JP2859669B2 - ５―アミノフラボン誘導体 - Google Patents
５―アミノフラボン誘導体Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗細胞活性を有する新規な５−アミノフラ
ボン誘導体に関する。
ボン誘導体に関する。
従来の技術 フラボン（２−フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オ
ン）の５位にアミノ基を有する誘導体としては、６位が
ヒドロキシルである化合物〔ケミカル・アブストラクツ
41,120f（1947）〕、抗ウイルス作用を有し３位がアル
コキシである化合物（特開昭62−223179号公報）および
抗アレルギー等の作用を有し、フェニル環にカルボン酸
あるいはその関連した基を有する化合物（特開昭50−52
070号公報）がそれぞれ開示されている。
ン）の５位にアミノ基を有する誘導体としては、６位が
ヒドロキシルである化合物〔ケミカル・アブストラクツ
41,120f（1947）〕、抗ウイルス作用を有し３位がアル
コキシである化合物（特開昭62−223179号公報）および
抗アレルギー等の作用を有し、フェニル環にカルボン酸
あるいはその関連した基を有する化合物（特開昭50−52
070号公報）がそれぞれ開示されている。
また、抗細胞活性を有するフラボン誘導体としては、
フラボンカルボン酸誘導体（特開昭62−215581号公
報）、5,7−ジヒドロキシ−３′,4′,6,8−テトラメト
キシフラボン（hymenoxin）〔Chem.Pharm.Bull.,36,484
9（1988）〕、3,5,3′−トリヒドロキシ−6,7,4′−ト
リメトキシフラボン（eupatin）および3,3′−ジヒドロ
キシ−5,6,7,4′−テトラメトキシフランボン（eupator
etin）〔J.Org.Chem.,34,1460（1969）〕、フラボン酢
酸誘導体〔Eur.J.Med.Chem.−Chim.Ther.,20,393（198
5）〕および４′,5,7−トリヒドロキシフラボン〔Res.C
ommun.Chem.Pathol.Pharmacol.,64,69（1989）〕等がそ
れぞれ知られているが、該化合物はいずれも５位にアミ
ノ基を有していない。
フラボンカルボン酸誘導体（特開昭62−215581号公
報）、5,7−ジヒドロキシ−３′,4′,6,8−テトラメト
キシフラボン（hymenoxin）〔Chem.Pharm.Bull.,36,484
9（1988）〕、3,5,3′−トリヒドロキシ−6,7,4′−ト
リメトキシフラボン（eupatin）および3,3′−ジヒドロ
キシ−5,6,7,4′−テトラメトキシフランボン（eupator
etin）〔J.Org.Chem.,34,1460（1969）〕、フラボン酢
酸誘導体〔Eur.J.Med.Chem.−Chim.Ther.,20,393（198
5）〕および４′,5,7−トリヒドロキシフラボン〔Res.C
ommun.Chem.Pathol.Pharmacol.,64,69（1989）〕等がそ
れぞれ知られているが、該化合物はいずれも５位にアミ
ノ基を有していない。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、５−アミノフラボン誘導体が抗細胞
活性を有するという知見のもとに、新規５−アミノフラ
ボン誘導体を提供することにある。
活性を有するという知見のもとに、新規５−アミノフラ
ボン誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） ｛式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、低
級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル、アミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルおよび−（C
H2）nX〔式中、Ｘは、ヒドロキシル、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベン
ジルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオ
キシ、−CONR3R4（式中、R3およびR4は同一または異な
って、水素または低級アルキルを表わす）および−NR3R
4（式中、R3およびR4は前記と同義である）からなる群
から選ばれる基を表わし、ｎは１〜６の整数である〕か
らなる群から選ばれる基を表わし、 Ｙは、−NR1aR2a（式中、R1aおよびR2aは、前記R1お
よびR2の同義である）、 （式中、ｍは１〜５の整数である）、 （式中、R5は水素、低級アルキル、低級アルカノイル
またはベンジルを表わす）からなる群から選ばれる基を
表わし、Ｑは同一または異なって、低級アルキル、ヒド
ロキシル、低級アルコキシル、低級アルカノイルオキシ
およびハロゲンからなる群から選ばれる基を表わし、 ｑは、０〜４の整数であり、 Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシルおよび低
級アルカノイルオキシからなる群から選ばれる基を表わ
す｝で表わされる５−アミノフラボン誘導体〔以下、化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である〕またはその薬理上許容される塩に関する。
級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル、アミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルおよび−（C
H2）nX〔式中、Ｘは、ヒドロキシル、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベン
ジルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオ
キシ、−CONR3R4（式中、R3およびR4は同一または異な
って、水素または低級アルキルを表わす）および−NR3R
4（式中、R3およびR4は前記と同義である）からなる群
から選ばれる基を表わし、ｎは１〜６の整数である〕か
らなる群から選ばれる基を表わし、 Ｙは、−NR1aR2a（式中、R1aおよびR2aは、前記R1お
よびR2の同義である）、 （式中、ｍは１〜５の整数である）、 （式中、R5は水素、低級アルキル、低級アルカノイル
またはベンジルを表わす）からなる群から選ばれる基を
表わし、Ｑは同一または異なって、低級アルキル、ヒド
ロキシル、低級アルコキシル、低級アルカノイルオキシ
およびハロゲンからなる群から選ばれる基を表わし、 ｑは、０〜４の整数であり、 Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシルおよび低
級アルカノイルオキシからなる群から選ばれる基を表わ
す｝で表わされる５−アミノフラボン誘導体〔以下、化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である〕またはその薬理上許容される塩に関する。
式（Ｉの各基の定義において、低級アルキル、低級ア
ルコキシル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボ
ニルおよび低級アルキルスルホニルオキシにおけるアル
キル部分は、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル
およびヘキシル等を包含する。シクロアルキルおよびシ
クロアルキルオキシにおけるシクロアルキル部分は、炭
素数３〜６の例えば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。低級
アルカノイル，低級アルカノイルオキシおよび低級アル
カノイルアミノにおけるアルカノイル部分は、直鎖もし
くは分岐状の炭素数１〜６の例えば、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソ
ブチリル，ピバロイル，バレリル，ヘキサノイルおよび
トリフルオロアセチル等を包含する。置換もしくは非置
換のアリールスルホニルオキシにおけるアリール部分は
フェニルおよびトリル等が例示され、ハロゲンはフッ
素，塩素，臭素およびヨウ素を包含する。
ルコキシル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボ
ニルおよび低級アルキルスルホニルオキシにおけるアル
キル部分は、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル
およびヘキシル等を包含する。シクロアルキルおよびシ
クロアルキルオキシにおけるシクロアルキル部分は、炭
素数３〜６の例えば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。低級
アルカノイル，低級アルカノイルオキシおよび低級アル
カノイルアミノにおけるアルカノイル部分は、直鎖もし
くは分岐状の炭素数１〜６の例えば、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソ
ブチリル，ピバロイル，バレリル，ヘキサノイルおよび
トリフルオロアセチル等を包含する。置換もしくは非置
換のアリールスルホニルオキシにおけるアリール部分は
フェニルおよびトリル等が例示され、ハロゲンはフッ
素，塩素，臭素およびヨウ素を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬理上許容さ
れる酸付加塩が包含され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩あるいはショウ酸
塩，酢酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，フマル酸塩，マ
レイン酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩等の有機酸塩があげ
られる。
れる酸付加塩が包含され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩あるいはショウ酸
塩，酢酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，フマル酸塩，マ
レイン酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩等の有機酸塩があげ
られる。
つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するか、または方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易
に実施することができる。
実施方法の条件下変化するか、または方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易
に実施することができる。
化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することが
できる。
できる。
（式中、R6は低級アルキルを表わし、Ｌはヒドロキシ
ルの保護基を意味し、R1，R2,Q,Y,Zおよびｑは前記と同
義である） ここで、R6で示される低級アルキルは前記した式
（Ｉ）の定義と同じであり、Ｌとして示されるヒドロキ
シルの保護基としては、一般にフェノール類の保護基と
して知られているものを用いることができるが、例えば
弱酸によって脱保護しうるテトラヒドロピラニルおよび
メトキシメチル等が好適に用いられる。
ルの保護基を意味し、R1，R2,Q,Y,Zおよびｑは前記と同
義である） ここで、R6で示される低級アルキルは前記した式
（Ｉ）の定義と同じであり、Ｌとして示されるヒドロキ
シルの保護基としては、一般にフェノール類の保護基と
して知られているものを用いることができるが、例えば
弱酸によって脱保護しうるテトラヒドロピラニルおよび
メトキシメチル等が好適に用いられる。
工程（１） 化合物（IV）は、化合物（II）と当量の化合物（II
I）とを１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮合
させることにより得ることができる。塩基としては、水
素化ナトリウム，水素化カリウム，ソジウムメトキシ
ド，ソジウムエトキシド，ポタシウムtert−ブトキシド
等が用いられ、適当な不活性溶媒としては、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン等のエーテル
類、メタノール，エタノール,tert−ブタノール等のア
ルコール類およびジメチルホルムアミド等が単独もしく
は混合して用いられる。反応は、通常加温して行われ、
好ましくは40℃から使用する溶媒の沸点で、１〜12時間
で終了する。
I）とを１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮合
させることにより得ることができる。塩基としては、水
素化ナトリウム，水素化カリウム，ソジウムメトキシ
ド，ソジウムエトキシド，ポタシウムtert−ブトキシド
等が用いられ、適当な不活性溶媒としては、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン等のエーテル
類、メタノール，エタノール,tert−ブタノール等のア
ルコール類およびジメチルホルムアミド等が単独もしく
は混合して用いられる。反応は、通常加温して行われ、
好ましくは40℃から使用する溶媒の沸点で、１〜12時間
で終了する。
なお、原料化合物（II）は、公知の方法（特開昭61−
78号公報）に準じて合成することができる。
78号公報）に準じて合成することができる。
工程（２） 次いで工程（１）で得られる化合物（IV）を脱保護反
応に付す。その際、化合物の種類あるいは反応条件によ
って化合物（Ｉ）および／または化合物（Ｖ）を生成す
る。
応に付す。その際、化合物の種類あるいは反応条件によ
って化合物（Ｉ）および／または化合物（Ｖ）を生成す
る。
保護基として、例えば前記したテトラヒドロピラニル
またはメトキシメチル等を用いた場合、反応は、化合物
（IV）をメタノール，エタノール，プロパノール，イソ
プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等のエーテル類およびジメチルホルムア
ミド等の不活性溶媒単独または水との混合溶媒中で、酸
あるいは水で希釈された酸を用い、０〜50℃で通常0.5
〜10時間処理することにより行われる。酸としては、塩
酸，硫酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，ギ酸，シュウ酸等
があげられ、溶媒中での濃度は0.1〜２規定が好まし
い。
またはメトキシメチル等を用いた場合、反応は、化合物
（IV）をメタノール，エタノール，プロパノール，イソ
プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等のエーテル類およびジメチルホルムア
ミド等の不活性溶媒単独または水との混合溶媒中で、酸
あるいは水で希釈された酸を用い、０〜50℃で通常0.5
〜10時間処理することにより行われる。酸としては、塩
酸，硫酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，ギ酸，シュウ酸等
があげられ、溶媒中での濃度は0.1〜２規定が好まし
い。
工程（３） 化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）への環化反応は、フラ
ボンの合成法として公知の方法〔Bull.Chem.Soc.Jap.,6
0,1919（1987）〕に準じ酸性樹脂（例えば、アンバーリ
スト15;ローム アンド ハース社）を用いて行うこと
ができる。
ボンの合成法として公知の方法〔Bull.Chem.Soc.Jap.,6
0,1919（1987）〕に準じ酸性樹脂（例えば、アンバーリ
スト15;ローム アンド ハース社）を用いて行うこと
ができる。
反応は、化合物（Ｖ）に対し0.2〜５倍重量の酸性樹
脂を用い、不活性溶媒中加熱して行われる。不活性溶媒
としては、ベンゼン，トルエン，クロロホルム，アセト
ニトリル，エタノール，イソプロパノール，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等が単
独または混合溶媒として用いられ、60℃から溶媒の沸点
で通常２〜20時間で反応は終了する。
脂を用い、不活性溶媒中加熱して行われる。不活性溶媒
としては、ベンゼン，トルエン，クロロホルム，アセト
ニトリル，エタノール，イソプロパノール，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等が単
独または混合溶媒として用いられ、60℃から溶媒の沸点
で通常２〜20時間で反応は終了する。
あるいは工程（２）と同様の酸あるいは水で希釈され
た酸を用い、同様の条件で化合物（Ｖ）から化合物
（Ｉ）への環化反応を行うこともできる。
た酸を用い、同様の条件で化合物（Ｖ）から化合物
（Ｉ）への環化反応を行うこともできる。
また、化合物（Ｉ）は次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。
ともできる。
（式中、R1，R2,Q,Y,Zおよびｑは前記と同義である） 工程（４） 化合物（VIII）は、化合物（VI）と１〜５当量の化合
物（VII）の反応性誘導体、例えば酸クロリドあるいは
酸無水物を１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮
合させるか、化合物（VI）と１〜５当量の化合物（VI
I）を適当な縮合剤の存在下、不活性溶媒中反応させる
ことにより得ることができる。塩基としては水素化ナト
リウム，水素化カリウム，ポタシウムtert−ブトキシ
ド，トリエチルアミン，ピリジン，キノリン等があげら
れる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメチルホルムアミド，ジメトキシエタン，ジ
クロロメタン，クロロホルム，ピリジン等が単独もしく
は混合して用いられる。縮合剤としては、無水トリフル
オロ酢酸，ジシクロヘキシルカルボジイミド，ヨウ化２
−クロロ−１−メチルピリジウム等があげられる。反応
は通常０℃から溶媒の沸点が行われ、１〜12時間で終了
する。
物（VII）の反応性誘導体、例えば酸クロリドあるいは
酸無水物を１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮
合させるか、化合物（VI）と１〜５当量の化合物（VI
I）を適当な縮合剤の存在下、不活性溶媒中反応させる
ことにより得ることができる。塩基としては水素化ナト
リウム，水素化カリウム，ポタシウムtert−ブトキシ
ド，トリエチルアミン，ピリジン，キノリン等があげら
れる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメチルホルムアミド，ジメトキシエタン，ジ
クロロメタン，クロロホルム，ピリジン等が単独もしく
は混合して用いられる。縮合剤としては、無水トリフル
オロ酢酸，ジシクロヘキシルカルボジイミド，ヨウ化２
−クロロ−１−メチルピリジウム等があげられる。反応
は通常０℃から溶媒の沸点が行われ、１〜12時間で終了
する。
工程（５） 次いで、化合物（VIII）の塩基の存在下、不活性溶媒
中転位反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を得ること
ができる。塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カ
リウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，炭酸カリ
ウム等があげられる。不活性溶媒としてはテトラヒドロ
フラン，ジメチルスルホキシド，ジオキサン，ジエチル
エーテル，ジクロロメタン，ジメチルホルムアミド，ジ
メトキシエタン等が単独もしくは混合して用いられる。
反応は通常０℃から溶媒の沸点で行われ、１〜12時間で
終了する。
中転位反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を得ること
ができる。塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カ
リウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，炭酸カリ
ウム等があげられる。不活性溶媒としてはテトラヒドロ
フラン，ジメチルスルホキシド，ジオキサン，ジエチル
エーテル，ジクロロメタン，ジメチルホルムアミド，ジ
メトキシエタン等が単独もしくは混合して用いられる。
反応は通常０℃から溶媒の沸点で行われ、１〜12時間で
終了する。
化合物（Ｖ）からは、前記した工程（３）の条件によ
り化合物（Ｉ）を得ることができる。
り化合物（Ｉ）を得ることができる。
工程（６） 工程（４）で得られる化合物（VIII）を、塩基の存在
下または非存在下に不活性溶媒中反応させることによ
り、化合物（Ｉ）を得ることが出来る。塩基としては、
水素化ナトリウム，水素化カリウム，炭酸カリウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム等があげられる。不活
性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホ
キシド，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ジメトキ
シエタン，ジグライム，ジクロロエタン，テトラクロロ
エタン，エチレングリコールメチルエーテル，エチレン
グリコール等が単独もしくは混合して用いられる。反応
は、通常100〜200℃で行われ、溶媒によっては所望によ
り加圧条件下に行うことも可能であり、１〜24時間で終
了する。
下または非存在下に不活性溶媒中反応させることによ
り、化合物（Ｉ）を得ることが出来る。塩基としては、
水素化ナトリウム，水素化カリウム，炭酸カリウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム等があげられる。不活
性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホ
キシド，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ジメトキ
シエタン，ジグライム，ジクロロエタン，テトラクロロ
エタン，エチレングリコールメチルエーテル，エチレン
グリコール等が単独もしくは混合して用いられる。反応
は、通常100〜200℃で行われ、溶媒によっては所望によ
り加圧条件下に行うことも可能であり、１〜24時間で終
了する。
ここに得られる化合物（Ｉ）の中には、これを合成中
間体としてさらに新規な誘導体（Ｉ）を得ることもでき
る。
間体としてさらに新規な誘導体（Ｉ）を得ることもでき
る。
例えば、化合物（Ｉ）において５位がアミノ基（R1＝
R2＝Ｈ）である化合物〔以下、化合物（Ia）という〕を
所望の場合、R1および／またはR2が低級アルカノイル基
である化合物（Ｉ）を常法により加水分解することによ
り得ることができる。例えばR1またはR2がピバロイル基
である化合物（Ｉ）の場合、該化合物と塩酸とを低級ア
ルコールもしくは水と混合しうる不活性溶媒中、０℃か
ら溶媒の沸点で通常0.1〜10時間で反応は終了する。低
級アルコールとしては工程（２）で記載したものがあげ
られ、水と混合しうる不活性溶媒としては、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，酢酸，ジメ
チルホルムアミド等があげられる。塩酸は、0.1〜10規
定のものが、溶媒の0.1〜１倍容量使用される。
R2＝Ｈ）である化合物〔以下、化合物（Ia）という〕を
所望の場合、R1および／またはR2が低級アルカノイル基
である化合物（Ｉ）を常法により加水分解することによ
り得ることができる。例えばR1またはR2がピバロイル基
である化合物（Ｉ）の場合、該化合物と塩酸とを低級ア
ルコールもしくは水と混合しうる不活性溶媒中、０℃か
ら溶媒の沸点で通常0.1〜10時間で反応は終了する。低
級アルコールとしては工程（２）で記載したものがあげ
られ、水と混合しうる不活性溶媒としては、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，酢酸，ジメ
チルホルムアミド等があげられる。塩酸は、0.1〜10規
定のものが、溶媒の0.1〜１倍容量使用される。
化合物（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aお
よび／またはR2aが低級アルキル，ベンジルまたは−(CH
2)nXa（式中、Xaは、Ｘの定義中の低級アルコキシル，
低級アルキルチオ，ハロゲン，カルボキシルまたは−NR
3R4を表わし、ｎは前記と同義である）である化合物
〔以下、化合物（Ib）という〕は、Ｙがアミノあるいは
アセチル，トリフルオロアセチル等で保護されたアミノ
である化合物（Ｉ）と１〜５当量の低級アルキルハライ
ド，ハロゲン化ベンジルまたは次式で示される化合物
（IX） Hal−(CH2)nXa （IX） （式中、Halは塩素，臭素，ヨウ素のハロゲンを表わ
し、Xaおよびｎは前記と同義である）もしくは場合によ
りその酸付加塩（例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩,p−トルエンスルホン
酸塩等。以下の記載においても同様の付加塩をいう）と
を当量〜過剰の塩基の存在下に不活性溶媒中、室温から
120℃で１〜24時間反応させることにより得ることがで
きる。ここで、低級アルキルハライドおよびハロゲン化
ベンジルにおけるハロゲンは、前記Halと同義である。H
alが塩素または臭素の場合、0.05〜１当量のヨウ化ナト
リウムもしくはヨウ化カリウムを触媒に用いることによ
って反応が促進される場合もある。塩基としては、水素
化ナトリウム，水素化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム等があげられ不活性溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジクロロメタン等があげられる。
よび／またはR2aが低級アルキル，ベンジルまたは−(CH
2)nXa（式中、Xaは、Ｘの定義中の低級アルコキシル，
低級アルキルチオ，ハロゲン，カルボキシルまたは−NR
3R4を表わし、ｎは前記と同義である）である化合物
〔以下、化合物（Ib）という〕は、Ｙがアミノあるいは
アセチル，トリフルオロアセチル等で保護されたアミノ
である化合物（Ｉ）と１〜５当量の低級アルキルハライ
ド，ハロゲン化ベンジルまたは次式で示される化合物
（IX） Hal−(CH2)nXa （IX） （式中、Halは塩素，臭素，ヨウ素のハロゲンを表わ
し、Xaおよびｎは前記と同義である）もしくは場合によ
りその酸付加塩（例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩,p−トルエンスルホン
酸塩等。以下の記載においても同様の付加塩をいう）と
を当量〜過剰の塩基の存在下に不活性溶媒中、室温から
120℃で１〜24時間反応させることにより得ることがで
きる。ここで、低級アルキルハライドおよびハロゲン化
ベンジルにおけるハロゲンは、前記Halと同義である。H
alが塩素または臭素の場合、0.05〜１当量のヨウ化ナト
リウムもしくはヨウ化カリウムを触媒に用いることによ
って反応が促進される場合もある。塩基としては、水素
化ナトリウム，水素化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム等があげられ不活性溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジクロロメタン等があげられる。
ここで、Ｙが前記したアセチルまたはトリフルオロア
セチルの保護基を有する場合、該生成物を低級アルコー
ルもしくは水と混合する不活性溶媒中、０℃から溶媒の
沸点で、通常0.1〜10時間、塩酸で処理することによ
り、脱アセチルまたは脱トリフルオロアセチルした目的
化合物を得ることができる。低級アルコールとしては、
工程（２）で記載したものがあげられ、水と混合する不
活性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド，酢酸等があげられる。塩酸は0.
1〜10規定のものが溶媒の0.1〜１倍容量使用される。
セチルの保護基を有する場合、該生成物を低級アルコー
ルもしくは水と混合する不活性溶媒中、０℃から溶媒の
沸点で、通常0.1〜10時間、塩酸で処理することによ
り、脱アセチルまたは脱トリフルオロアセチルした目的
化合物を得ることができる。低級アルコールとしては、
工程（２）で記載したものがあげられ、水と混合する不
活性溶媒としては、テトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド，酢酸等があげられる。塩酸は0.
1〜10規定のものが溶媒の0.1〜１倍容量使用される。
化合物（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aお
よび／またはR2aが−(CH2)nXb（式中、Xbは塩素，臭
素，ヨウ素を表わし、ｎは前記と同義である）で表わさ
れる化合物〔以下、化合物（Ic）という〕は、化合物
（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aおよび／ま
たはR2aが−(CH2)nOH（式中、ｎは前記と同義である）
で表わされる化合物〔以下、化合物（Id）という〕と当
量〜過剰のハロゲン化チオニルまたはハロゲン化リン
を、無溶媒または不活性溶媒中、０〜100℃で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。ハロゲン化
チオニルは、塩化チオニル，臭化チオニル等があげら
れ、ハロゲン化リンは三塩化リン，五塩化リン，三臭化
リン，五臭化リン，三ヨウ化リン等があげられる。不活
性溶媒としては、ジメチルホルムアミド，テトラヒドロ
フラン，ジエチルエーテル，ジオキサン，クロロホル
ム，ジクロロメタン，ピリジン等が単独もしくは混合し
て用いられる。
よび／またはR2aが−(CH2)nXb（式中、Xbは塩素，臭
素，ヨウ素を表わし、ｎは前記と同義である）で表わさ
れる化合物〔以下、化合物（Ic）という〕は、化合物
（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aおよび／ま
たはR2aが−(CH2)nOH（式中、ｎは前記と同義である）
で表わされる化合物〔以下、化合物（Id）という〕と当
量〜過剰のハロゲン化チオニルまたはハロゲン化リン
を、無溶媒または不活性溶媒中、０〜100℃で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。ハロゲン化
チオニルは、塩化チオニル，臭化チオニル等があげら
れ、ハロゲン化リンは三塩化リン，五塩化リン，三臭化
リン，五臭化リン，三ヨウ化リン等があげられる。不活
性溶媒としては、ジメチルホルムアミド，テトラヒドロ
フラン，ジエチルエーテル，ジオキサン，クロロホル
ム，ジクロロメタン，ピリジン等が単独もしくは混合し
て用いられる。
また、化合物（Ic）は、化合物（Ｉ）においてＹにお
ける−NR1aR2aのR1aおよび／またはR2aが−(CH2)nX
c（式中、XcはＸの定義中の低級アルキルスルホニルオ
キシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは置換
もしくは非置換のアリールスルホニルオキシを表わし、
ｎは前記と同義である）で表わされる化合物〔以下、化
合物（Ie）という〕と１〜５当量のハロゲン化アルカリ
またはハロゲン化テトラアルキルアンモニウムとを不活
性溶媒中、０〜100℃で１〜24時間反応させることによ
り得ることもできる。ハロゲン化アルカリとしては塩化
リチウム，臭化リチウム，臭化マグネシウム，臭化カル
シウム，ヨウ化ナトリウム等があげられ、ハロゲン化テ
トラアルキルアンモニウムとしては、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム，塩化テトラブチルアンモニウム，臭化
テトラブチルアンモニウム，ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム等があげられる。不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，エタノール，メ
タノール，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等が単独もしくは混合して用いられる。
ける−NR1aR2aのR1aおよび／またはR2aが−(CH2)nX
c（式中、XcはＸの定義中の低級アルキルスルホニルオ
キシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは置換
もしくは非置換のアリールスルホニルオキシを表わし、
ｎは前記と同義である）で表わされる化合物〔以下、化
合物（Ie）という〕と１〜５当量のハロゲン化アルカリ
またはハロゲン化テトラアルキルアンモニウムとを不活
性溶媒中、０〜100℃で１〜24時間反応させることによ
り得ることもできる。ハロゲン化アルカリとしては塩化
リチウム，臭化リチウム，臭化マグネシウム，臭化カル
シウム，ヨウ化ナトリウム等があげられ、ハロゲン化テ
トラアルキルアンモニウムとしては、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム，塩化テトラブチルアンモニウム，臭化
テトラブチルアンモニウム，ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム等があげられる。不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，エタノール，メ
タノール，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等が単独もしくは混合して用いられる。
化合物（Ie）は、化合物（Id）と１〜５当量のハロゲ
ン化スルホニルとを１〜５当量の塩基の存在下、不活性
溶媒中０〜100℃で0.5〜12時間反応させることにより得
ることができる。塩基としては、水素化ナトリウム，水
素化カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，トリエチルアミン，ピリジン等があげら
れる。ハロゲン化スルホニルとしてはｐ−トルエンスル
ホニルクロリド，メタンスルホニルクロリド，トリフル
オロメタンスルホニルクロリド，ベンゼンスルホニルク
ロリド等があげられる。不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジクロロメタン，ジエチルエーテル
等が単独もしくは混合して用いられる。
ン化スルホニルとを１〜５当量の塩基の存在下、不活性
溶媒中０〜100℃で0.5〜12時間反応させることにより得
ることができる。塩基としては、水素化ナトリウム，水
素化カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，トリエチルアミン，ピリジン等があげら
れる。ハロゲン化スルホニルとしてはｐ−トルエンスル
ホニルクロリド，メタンスルホニルクロリド，トリフル
オロメタンスルホニルクロリド，ベンゼンスルホニルク
ロリド等があげられる。不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジクロロメタン，ジエチルエーテル
等が単独もしくは混合して用いられる。
化合物（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aお
よび／またはR2aが−(CH2)nXd（式中、Xdは、Ｘの定義
中の低級アルコキシル，低級アルキルチオまたは−NR3R
4を表わし、ｎは前記と同義である）で表わされる化合
物〔以下、化合物（If）という〕は、化合物（Ic）また
は（Ie）と１〜５当量の相当する低級アルコール，低級
アルキルチオールまたはHNR3R4（式中、R3およびR4は前
記と同義である）で表わされるアミンとを、必要により
１〜５当量の塩基の存在下に、不活性溶媒中０〜100℃
で１〜24時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カリウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，ト
リエチルアミン，ピリジン等があげられる。不活性溶媒
としては、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジクロロメタ
ン，ジエチルエーテル等が単独もしくは混合して用いら
れる。
よび／またはR2aが−(CH2)nXd（式中、Xdは、Ｘの定義
中の低級アルコキシル，低級アルキルチオまたは−NR3R
4を表わし、ｎは前記と同義である）で表わされる化合
物〔以下、化合物（If）という〕は、化合物（Ic）また
は（Ie）と１〜５当量の相当する低級アルコール，低級
アルキルチオールまたはHNR3R4（式中、R3およびR4は前
記と同義である）で表わされるアミンとを、必要により
１〜５当量の塩基の存在下に、不活性溶媒中０〜100℃
で１〜24時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カリウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，ト
リエチルアミン，ピリジン等があげられる。不活性溶媒
としては、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジクロロメタ
ン，ジエチルエーテル等が単独もしくは混合して用いら
れる。
また、化合物（If）は、化合物（Id）または化合物
（Ｉ）においてＹにおける−NR1aR2aのR1aおよび／また
はR2aが−(CH2)nXe（式中、Xeは、Ｘの定義中のアミノ
またはメルカプトを表わし、ｎは前記と同義である）で
表わされる化合物と、１〜５当量の相当する低級アルキ
ルハライドまたは低級アルキルアルコールのスルホン酸
エステルを必要により１〜５当量の塩基存在下、不活性
溶媒中で０〜100℃で１〜24時間反応させることにより
得ることができる。スルホン酸エステルのスルホン酸部
分としては、ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン
酸等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム，
水素化カリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，トリエチルアミン，ピリジン等があげ
られる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，ジクロロメタン，ジクロロエタ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン等が単独もしくは
混合して用いられる。
（Ｉ）においてＹにおける−NR1aR2aのR1aおよび／また
はR2aが−(CH2)nXe（式中、Xeは、Ｘの定義中のアミノ
またはメルカプトを表わし、ｎは前記と同義である）で
表わされる化合物と、１〜５当量の相当する低級アルキ
ルハライドまたは低級アルキルアルコールのスルホン酸
エステルを必要により１〜５当量の塩基存在下、不活性
溶媒中で０〜100℃で１〜24時間反応させることにより
得ることができる。スルホン酸エステルのスルホン酸部
分としては、ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン
酸等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム，
水素化カリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，トリエチルアミン，ピリジン等があげ
られる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，ジクロロメタン，ジクロロエタ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン等が単独もしくは
混合して用いられる。
化合物（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2aのR1aお
よび／またはR2aが−(CH2)nCOOR3a（式中、R3aはR3の定
義中の低級アルキルを意味し、ｎは前記と同義である）
または−(CH2)nCONR3R4（式中、R3，R4およびｎは前記
と同義である）で表わされる化合物は、化合物（Ｉ）に
おいてＹにおける−NR1aおよび／またはR2aが−(CH2)nC
OOH（式中、ｎは前記と同義である）で表わされる化合
物と相当する低級アルコール，低級アルキルハライドま
たはHNR3R4（式中、R3およびR4は前記と同義である）で
表わされるアミンを、一般に有機合成化学で常用される
エステル化反応あるいはアミド化反応に付すことにより
得ることができる。
よび／またはR2aが−(CH2)nCOOR3a（式中、R3aはR3の定
義中の低級アルキルを意味し、ｎは前記と同義である）
または−(CH2)nCONR3R4（式中、R3，R4およびｎは前記
と同義である）で表わされる化合物は、化合物（Ｉ）に
おいてＹにおける−NR1aおよび／またはR2aが−(CH2)nC
OOH（式中、ｎは前記と同義である）で表わされる化合
物と相当する低級アルコール，低級アルキルハライドま
たはHNR3R4（式中、R3およびR4は前記と同義である）で
表わされるアミンを、一般に有機合成化学で常用される
エステル化反応あるいはアミド化反応に付すことにより
得ることができる。
化合物（Ｉ）において、Ｙが である化合物は、化合物（Ｉ）においてＹが−NH(CH2)2
Xbc（式中、Xbcは前記XbまたはXcの定義と同義である）
で表わされる化合物を、０〜100℃で１〜24時間、１〜
５当量の塩基で処理することにより得ることが出来る。
塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カリウム，炭
酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等が
あげられる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジクロロメタン，ジクロロエタン等が単独もし
くは混合して用いられる。
Xbc（式中、Xbcは前記XbまたはXcの定義と同義である）
で表わされる化合物を、０〜100℃で１〜24時間、１〜
５当量の塩基で処理することにより得ることが出来る。
塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カリウム，炭
酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等が
あげられる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジクロロメタン，ジクロロエタン等が単独もし
くは混合して用いられる。
一方、化合物（Ｉ）においてＹが−NH(CH2)2Xb（式
中、Xbは前記と同義である）である化合物は、上述した
Ｙが である化合物と当量から過剰量のハロゲン化水素とを不
活性溶媒中、加熱還流下反応させることにより得ること
ができる。ハロゲン化水素としては塩化水素，塩酸，臭
化水素酸およびヨウ化水素酸があげられる。不活性溶媒
としてはメタノール，エタノール，ジオキサン等が単独
もしくは混合して用いられる。
中、Xbは前記と同義である）である化合物は、上述した
Ｙが である化合物と当量から過剰量のハロゲン化水素とを不
活性溶媒中、加熱還流下反応させることにより得ること
ができる。ハロゲン化水素としては塩化水素，塩酸，臭
化水素酸およびヨウ化水素酸があげられる。不活性溶媒
としてはメタノール，エタノール，ジオキサン等が単独
もしくは混合して用いられる。
また、化合物（Ｉ）においてR1および／またはR2が低
級アルキル，ベンジルまたは−(CH2)nXa（式中、Xaおよ
びｎは前記と同義である）である化合物は、化合物（I
a）と低級アルキルハライド，ハロゲン化ベンジルまた
は化合物（IX）もしくは場合によりその酸付加塩とよ
り、前記した化合物（Ib）の製法における条件とほぼ同
様にして得ることができる。
級アルキル，ベンジルまたは−(CH2)nXa（式中、Xaおよ
びｎは前記と同義である）である化合物は、化合物（I
a）と低級アルキルハライド，ハロゲン化ベンジルまた
は化合物（IX）もしくは場合によりその酸付加塩とよ
り、前記した化合物（Ib）の製法における条件とほぼ同
様にして得ることができる。
化合物（Ｉ）においてR1およびR2の一方がアミノで他
方が水素である化合物〔以下、化合物（Ig）という〕
は、化合物（Ia）を酸性溶媒中冷却下に１〜２当量の亜
硝酸ナトリウムでジアゾ化し、引き続き適当な還元剤で
還元することにより得ることができる。酸性溶媒として
は酢酸，塩酸，硫酸等が単独もしくは水との混合溶媒と
して用いられ、適当な還元剤とてしては塩化第一スズ，
亜鉛末，鉄粉等があげられ、１〜５当量用いるのが好ま
しい。ジアゾ化反応は−15〜５℃で0.1〜２時間で、ま
た還元反応は０℃〜室温で１〜10時間でそれぞれ終了す
る。
方が水素である化合物〔以下、化合物（Ig）という〕
は、化合物（Ia）を酸性溶媒中冷却下に１〜２当量の亜
硝酸ナトリウムでジアゾ化し、引き続き適当な還元剤で
還元することにより得ることができる。酸性溶媒として
は酢酸，塩酸，硫酸等が単独もしくは水との混合溶媒と
して用いられ、適当な還元剤とてしては塩化第一スズ，
亜鉛末，鉄粉等があげられ、１〜５当量用いるのが好ま
しい。ジアゾ化反応は−15〜５℃で0.1〜２時間で、ま
た還元反応は０℃〜室温で１〜10時間でそれぞれ終了す
る。
また、化合物（Ｉ）において、Ｙが−NHNH2である化
合物も、Ｙがアミノである化合物より上記した反応にお
ける条件とほぼ同様にして得ることができる。
合物も、Ｙがアミノである化合物より上記した反応にお
ける条件とほぼ同様にして得ることができる。
化合物（Ｉ）においてR1および／またはR2低級アルカ
ノイルまたは低級アルカノイルアミノである化合物は、
対応する化合物（Ia）または（Ig）と相当する低級脂肪
族カルボン酸あるいは酸無水物，酸クロリド，酸ブロミ
ド等のカルボン酸の反応性誘導体とを必要により塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる。塩基
としては、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアミ
ノピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等があげら
れ、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等があ
げられ、またカルボン酸あるいはその反応性誘導体を溶
媒を兼ねて使用することもできる。反応は、氷冷下から
使用する溶媒またはカルボン酸あるいはその反応性誘導
体の沸点下で0.5〜10時間で終了する。
ノイルまたは低級アルカノイルアミノである化合物は、
対応する化合物（Ia）または（Ig）と相当する低級脂肪
族カルボン酸あるいは酸無水物，酸クロリド，酸ブロミ
ド等のカルボン酸の反応性誘導体とを必要により塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる。塩基
としては、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアミ
ノピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等があげら
れ、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等があ
げられ、またカルボン酸あるいはその反応性誘導体を溶
媒を兼ねて使用することもできる。反応は、氷冷下から
使用する溶媒またはカルボン酸あるいはその反応性誘導
体の沸点下で0.5〜10時間で終了する。
また、化合物（Ｉ）において、Ｙにおける−NR1aR2a
のR1aおよび／またはR2aが低級アルカノイルまたは低級
アルカノイルアミノである化合物は、対応する基がアミ
ノである化合物より上記した反応における条件とほぼ同
様にして得ることができる。
のR1aおよび／またはR2aが低級アルカノイルまたは低級
アルカノイルアミノである化合物は、対応する基がアミ
ノである化合物より上記した反応における条件とほぼ同
様にして得ることができる。
また、化合物（Ｉ）において、ＱあるいはＺが低級ア
ルカノイルオキシである化合物も、対応する基がヒドロ
キシルである化合物と相当する低級脂肪族カルボン酸あ
るいはその反応性誘導体とより上記した反応における条
件とほぼ同様にして得ることができる。
ルカノイルオキシである化合物も、対応する基がヒドロ
キシルである化合物と相当する低級脂肪族カルボン酸あ
るいはその反応性誘導体とより上記した反応における条
件とほぼ同様にして得ることができる。
化合物（Ｉ）において、ＱあるいはＺが低級アルコキ
シである化合物は、対応する基がヒドロキシルである化
合物と相当する低級アルキルハライドとを１〜５当量の
塩基存在下反応させることにより得ることができる。塩
基としては、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルア
ミノピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等があげ
られ、反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
があげられ、また、低級アルキルハライドを溶媒を兼ね
て使用することもできる。反応は、氷冷下から使用する
溶媒または低級アルキルハライドの沸点下で0.5〜10時
間で終了する。
シである化合物は、対応する基がヒドロキシルである化
合物と相当する低級アルキルハライドとを１〜５当量の
塩基存在下反応させることにより得ることができる。塩
基としては、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルア
ミノピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等があげ
られ、反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
があげられ、また、低級アルキルハライドを溶媒を兼ね
て使用することもできる。反応は、氷冷下から使用する
溶媒または低級アルキルハライドの沸点下で0.5〜10時
間で終了する。
化合物（Ｉ）において、R1またはR2、もしくはＹにお
ける−NR1aR2aのR1a／またはR2aがメチルである化合物
は、化合物（Ia）もしくはＹがアミノである化合物とホ
ルムアルデヒドを不活性溶媒中反応させた後に還元する
ことにより得ることができる。ここで、ホルムアルデヒ
ドとしては、ホルマリン水溶液，パラホルムアルデヒド
があげられる。還元に用いられる還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウム，
水素化シアノホウ素リチウム，水素化アルミニウムリチ
ウム等の還元剤があげられる。
ける−NR1aR2aのR1a／またはR2aがメチルである化合物
は、化合物（Ia）もしくはＹがアミノである化合物とホ
ルムアルデヒドを不活性溶媒中反応させた後に還元する
ことにより得ることができる。ここで、ホルムアルデヒ
ドとしては、ホルマリン水溶液，パラホルムアルデヒド
があげられる。還元に用いられる還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウム，
水素化シアノホウ素リチウム，水素化アルミニウムリチ
ウム等の還元剤があげられる。
不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，ジオキサン，テトラヒドロフラン，酢
酸，水等が単独または混合して用いられ、反応は、通常
０〜100℃で行われ、１〜24時間で終了する。
ルスルホキシド，ジオキサン，テトラヒドロフラン，酢
酸，水等が単独または混合して用いられ、反応は、通常
０〜100℃で行われ、１〜24時間で終了する。
以上に記載した方法等を適宜組み合わせて実施するこ
とにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物
（Ｉ）を得ることができる。
とにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物
（Ｉ）を得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は有機
合成化学で常用される精製法、例えば、過，抽出，洗
浄，乾燥，濃縮，再結晶，各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。
合成化学で常用される精製法、例えば、過，抽出，洗
浄，乾燥，濃縮，再結晶，各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、ま
た遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形
成させればよい。
塩の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、ま
た遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形
成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することも
あるが、これら付加物も本発明に包含される。
は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することも
あるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１
表に示す。
表に示す。
次に、本発明により得られる化合物の抗細胞活性につ
いて試験例を示す。
いて試験例を示す。
試験例１ 人結腸癌細胞（WiDr）生育阻害試験； 96穴マイクロタイタープレートの各穴にMEM培地（日
本製薬製）,2mMグルタミン,10％牛胎児血清および１％N
on essential amino acidsキット（大日本製薬製）から
なる培地（以下、培地Ａという）で６×104個/mlに調製
したWiDr細胞を0.1mずつ分注した。該プレートを炭酸ガ
スインキュベーター内で37℃、20時間培養後、培地Ａに
より適宜希釈した検体（試験化合物）を0.05mlずつ加
え、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養し
た。培養上清を除去後、残渣に0.02％ニュートラルレッ
ドを添加した培地Ａを0.1mlずつ加え、37℃で１時間炭
酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染色した。
培養上清を除去後、残渣を生理食塩水で１回洗浄した。
ついで、0.001規定塩酸/30％エタノールで色素を抽出
後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸光度を
測定した。無処理細胞と既知濃度の検体で処理した細胞
の吸光度を比較することにより細胞の増殖を50％阻害す
る検体濃度（IC50）を算出した。
本製薬製）,2mMグルタミン,10％牛胎児血清および１％N
on essential amino acidsキット（大日本製薬製）から
なる培地（以下、培地Ａという）で６×104個/mlに調製
したWiDr細胞を0.1mずつ分注した。該プレートを炭酸ガ
スインキュベーター内で37℃、20時間培養後、培地Ａに
より適宜希釈した検体（試験化合物）を0.05mlずつ加
え、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養し
た。培養上清を除去後、残渣に0.02％ニュートラルレッ
ドを添加した培地Ａを0.1mlずつ加え、37℃で１時間炭
酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染色した。
培養上清を除去後、残渣を生理食塩水で１回洗浄した。
ついで、0.001規定塩酸/30％エタノールで色素を抽出
後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸光度を
測定した。無処理細胞と既知濃度の検体で処理した細胞
の吸光度を比較することにより細胞の増殖を50％阻害す
る検体濃度（IC50）を算出した。
その結果を第２−１表に示す。
試験例２ 人乳癌細胞（MCF−７）生育阻害試験； 96穴マイクロタイタープレートの各穴にRPMI1640培地
に10％牛胎児血清，10-8Ｍエストラジオール（シグマ社
製）,100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレ
プトマイシンを添加した培地（以下、培地Ｂという）で
５×104個/mlに調製したMCF−７細胞を0.1mlずつ分注し
た。該プレートを炭酸ガスインキュベーター内で37℃、
20時間培養後、培地Ｂにより適宜希釈した検体（試験化
合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内
で37℃、72時間培養した。培養上清を除去後、残渣に0.
02％ニュートラルレッドを添加した培地Ｂを0.1mlずつ
加え、37℃で１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養
し、細胞を染色した。以下、試験例１と同様にしてIC50
を算出した。
に10％牛胎児血清，10-8Ｍエストラジオール（シグマ社
製）,100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレ
プトマイシンを添加した培地（以下、培地Ｂという）で
５×104個/mlに調製したMCF−７細胞を0.1mlずつ分注し
た。該プレートを炭酸ガスインキュベーター内で37℃、
20時間培養後、培地Ｂにより適宜希釈した検体（試験化
合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内
で37℃、72時間培養した。培養上清を除去後、残渣に0.
02％ニュートラルレッドを添加した培地Ｂを0.1mlずつ
加え、37℃で１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養
し、細胞を染色した。以下、試験例１と同様にしてIC50
を算出した。
その結果を第２−２表に示す。
試験例３ 人子宮癌細胞（HeLaS3生育阻害試験； 96穴マイクロタイタープレートの各穴にMEM培地,2mM
グルタミンおよび10％牛胎児血清からなる培地（以下、
培地Ｃという）で３×10-4個/mlに調製したHeLaS3細胞
を0.1mlずつ分注した。該プレートを炭酸ガスインキュ
ベーター内で37℃、20時間培養後、培地Ｃにより適宜希
釈した検体（試験化合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガス
インキュベーター内で37℃、72時間培養した。培養上清
を除去後、残渣に0.02％ニュートラルレッドを添加した
培地Ｃを0.1mlずつ加え、37℃で１時間炭酸ガスインキ
ュベーター内で培養し、細胞を染色した。以下、試験例
１と同様にしてIC50を算出した。
グルタミンおよび10％牛胎児血清からなる培地（以下、
培地Ｃという）で３×10-4個/mlに調製したHeLaS3細胞
を0.1mlずつ分注した。該プレートを炭酸ガスインキュ
ベーター内で37℃、20時間培養後、培地Ｃにより適宜希
釈した検体（試験化合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガス
インキュベーター内で37℃、72時間培養した。培養上清
を除去後、残渣に0.02％ニュートラルレッドを添加した
培地Ｃを0.1mlずつ加え、37℃で１時間炭酸ガスインキ
ュベーター内で培養し、細胞を染色した。以下、試験例
１と同様にしてIC50を算出した。
その結果を第２−３表に示す。
第２−１表〜第２−３表に見られるように、化合物
（Ｉ）は抗細胞活性を示し、例えば、乳癌、子宮癌、子
宮内膜癌、前立腺癌、結腸癌などをはじめとする種々の
癌の治療薬としての用途が期待される。
（Ｉ）は抗細胞活性を示し、例えば、乳癌、子宮癌、子
宮内膜癌、前立腺癌、結腸癌などをはじめとする種々の
癌の治療薬としての用途が期待される。
以下に、実施例を示し、得られた化合物（Ｉ）の物理
化学的性質は第３表に示す。
化学的性質は第３表に示す。
実施例１ ５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−〔４−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−
オン（化合物１） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.46gをジオキサン8
mlに懸濁し加熱還流下に２−エトキシカルボニル−Ｎ−
ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
アニリン2.0gおよび４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセ
トフェノン1.26gをジオキン8mlに溶かした溶液を滴下
し、さらに１時間加熱還流した。反応液を冷却した後水
を加え石油エーテルで水層を洗浄し、水層をされらに酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して1.89gの油状の1,3−ジケト
ン体を得た。
バロイル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−
オン（化合物１） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.46gをジオキサン8
mlに懸濁し加熱還流下に２−エトキシカルボニル−Ｎ−
ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
アニリン2.0gおよび４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセ
トフェノン1.26gをジオキン8mlに溶かした溶液を滴下
し、さらに１時間加熱還流した。反応液を冷却した後水
を加え石油エーテルで水層を洗浄し、水層をされらに酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して1.89gの油状の1,3−ジケト
ン体を得た。
このものは精製することなく次の還化反応に付した。
すなわち、上記化合物をエタノール15mlに熔解し、濃塩
酸1.5mlを加え、室温で50分攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し無色の
標記化合物1.02g（収率67％）を得た。
すなわち、上記化合物をエタノール15mlに熔解し、濃塩
酸1.5mlを加え、室温で50分攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し無色の
標記化合物1.02g（収率67％）を得た。
実施例２ ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−4H−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物２） 実施例１で得られる化合物1 1.02gをエタノール35ml
に溶解し、濃塩酸17.5mlを加え、４時間加熱還流した。
析出した結晶を取し、メタノール−ジエチルエーテル
から再結晶することにより淡黄色の標記化合物の塩酸塩
0.39g（収率63％）を得た。
ゾピラン−４−オン（化合物２） 実施例１で得られる化合物1 1.02gをエタノール35ml
に溶解し、濃塩酸17.5mlを加え、４時間加熱還流した。
析出した結晶を取し、メタノール−ジエチルエーテル
から再結晶することにより淡黄色の標記化合物の塩酸塩
0.39g（収率63％）を得た。
実施例３ ５−アミノ−２−〔４−（２−ジメチルアミノ）エチ
ルアミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化
合物３） 実施例２で得られる化合物2 46mgをジメチルホルムア
ミド2mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）43.
8mgおよび２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩78.
8mgを加え60〜70℃で４時間攪拌した。反応後減圧濃縮
した残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィーで粗精製した後、イソプロピルエーテル
から再結晶することにより淡黄色の標記化合物11.0mg
（収率19％）を得た。
ルアミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化
合物３） 実施例２で得られる化合物2 46mgをジメチルホルムア
ミド2mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）43.
8mgおよび２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩78.
8mgを加え60〜70℃で４時間攪拌した。反応後減圧濃縮
した残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィーで粗精製した後、イソプロピルエーテル
から再結晶することにより淡黄色の標記化合物11.0mg
（収率19％）を得た。
実施例４ ５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−〔３−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−
オン（化合物４） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.46gをジオキサン8
mlに懸濁し、加熱還流下に２−エトキシカルボニル−Ｎ
−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シアニリン2.0gおよび３−（Ｎ−ピバロイル）アミノア
セトフェノン1.26gをジオキサン8mlに溶解した溶液を滴
下し、さらに25分加熱還流した。以下実施例１と同様な
操作により油状物2.62gを得た。
バロイル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−
オン（化合物４） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.46gをジオキサン8
mlに懸濁し、加熱還流下に２−エトキシカルボニル−Ｎ
−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シアニリン2.0gおよび３−（Ｎ−ピバロイル）アミノア
セトフェノン1.26gをジオキサン8mlに溶解した溶液を滴
下し、さらに25分加熱還流した。以下実施例１と同様な
操作により油状物2.62gを得た。
これを精製することなく実施例１と同様な環化反応に
付した。すなわち、エタノール15mlに溶解し、濃塩酸を
1.5ml加え室温下35分攪拌した。反応液は実施例１と同
様の操作により無色の標記化合物1.03g（収率49％）を
得た。
付した。すなわち、エタノール15mlに溶解し、濃塩酸を
1.5ml加え室温下35分攪拌した。反応液は実施例１と同
様の操作により無色の標記化合物1.03g（収率49％）を
得た。
実施例５ ５−アミノ−２−（３−アミノ）フェニル−4H−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物５） 実施例４で得られる化合物4 1.03gをエタノール10ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、6.5時間加熱還流した。析
出した結晶を取し、冷エタノールおよび冷ジエチルエ
ーテルで順次洗浄することにより淡黄色の標記化合物0.
55g（収率88％）を得た。
ゾピラン−４−オン（化合物５） 実施例４で得られる化合物4 1.03gをエタノール10ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、6.5時間加熱還流した。析
出した結晶を取し、冷エタノールおよび冷ジエチルエ
ーテルで順次洗浄することにより淡黄色の標記化合物0.
55g（収率88％）を得た。
実施例６ ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−〔４−（Ｎ−アセ
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物６） 実施例２で得られる化合物2 200mgをピリジン1mlに溶
解しアセチルクロリド0.85mlを加え室温で25分間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、水、５％硫酸銅水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮した。残渣をクロロホルムでトリチレーション
することにより淡黄色の標記化合物76mg（収率29％）を
得た。
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物６） 実施例２で得られる化合物2 200mgをピリジン1mlに溶
解しアセチルクロリド0.85mlを加え室温で25分間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、水、５％硫酸銅水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮した。残渣をクロロホルムでトリチレーション
することにより淡黄色の標記化合物76mg（収率29％）を
得た。
実施例７ ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−５−メチルア
ミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物７） 実施例２で得られる化合物2 100mgをジメチルホルム
アミド8mlに溶解し、37％ホルマリン水溶液0.5mlおよび
水素化シアノホウ素ナトリウム118mgを加えた。さらに
酢酸30μｌを添加し、室温下18時間攪拌した。生成した
不溶物を除去したのち反応液を減圧濃縮し、分取用薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝20:1）により精製し、標記化合物5.2mg（収率４
％）を得た。
ミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物７） 実施例２で得られる化合物2 100mgをジメチルホルム
アミド8mlに溶解し、37％ホルマリン水溶液0.5mlおよび
水素化シアノホウ素ナトリウム118mgを加えた。さらに
酢酸30μｌを添加し、室温下18時間攪拌した。生成した
不溶物を除去したのち反応液を減圧濃縮し、分取用薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝20:1）により精製し、標記化合物5.2mg（収率４
％）を得た。
実施例８ ５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物８） 水素化ナトリウム（60％油状物）114mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−ジメチル
アミノアセトフェノン233mgを用い、実施例１と同様な
操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより油状の生成物434mgを得た。
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物８） 水素化ナトリウム（60％油状物）114mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−ジメチル
アミノアセトフェノン233mgを用い、実施例１と同様な
操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより油状の生成物434mgを得た。
上記化合物384mgを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン21
4mg（収率72％）を得た。
により２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン21
4mg（収率72％）を得た。
上記化合物214mgを用い、実施例２と同様の操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化
合物126mg（収率77％）を得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化
合物126mg（収率77％）を得た。
実施例９ ５−アミノ−２−（４−メチルアミノ）フェニル−4H
−ベンゾピラン−４−オン（化合物９） 水素化ナトリウム（60％油状物）159mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン696mgおよび４−メチルア
ミノアセトフェノン297mgを用い、実施例１と同様な操
作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付すことにより油状の生成物470mgを得た。
−ベンゾピラン−４−オン（化合物９） 水素化ナトリウム（60％油状物）159mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン696mgおよび４−メチルア
ミノアセトフェノン297mgを用い、実施例１と同様な操
作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付すことにより油状の生成物470mgを得た。
上記化合物534mgを用い、実施例１と同様な環化反応
に付し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶することに
より２−（４−メチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン171mg
（収率42％）を得た。
に付し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶することに
より２−（４−メチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン171mg
（収率42％）を得た。
上記化合物150mgを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノール−ヘキサン−ジエチルエーテル
から再結晶を行うことにより標記化合物50mg（収率42
％）を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノール−ヘキサン−ジエチルエーテル
から再結晶を行うことにより標記化合物50mg（収率42
％）を得た。
実施例10 ５−アミノ−２−（４−ピペリジノ）フェニル−4H−
ベンゾピラン−４−オン（化合物10） 水素化ナトリウム（60％油状物）114mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−ピペリジ
ノアセトフェノン291mgから溶媒としてトルエンを用い
実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物515m
gを得た。
ベンゾピラン−４−オン（化合物10） 水素化ナトリウム（60％油状物）114mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−ピペリジ
ノアセトフェノン291mgから溶媒としてトルエンを用い
実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物515m
gを得た。
上記化合物527mgを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−（４−ピペリジノ）フェニル−５−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン276mg
（収率55％）を得た。
により２−（４−ピペリジノ）フェニル−５−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン276mg
（収率55％）を得た。
上記化合物204mgを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶を
行うことにより標記化合物129mg（収率79％）を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶を
行うことにより標記化合物129mg（収率79％）を得た。
実施例11 ５−アミノ−２−（４−ピペラジノ）フェニル−4H−
ベンゾピラン−４−オン（化合物11） 水素化ナトリウム（60％油状物）229mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−（４−ア
セチル）ピペラジノアセトフェノン241mgから溶媒とし
てトルエンを用い実施例１と同様な操作を行い、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより
油状の生成物312mgを得た。
ベンゾピラン−４−オン（化合物11） 水素化ナトリウム（60％油状物）229mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン500mgおよび４−（４−ア
セチル）ピペラジノアセトフェノン241mgから溶媒とし
てトルエンを用い実施例１と同様な操作を行い、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより
油状の生成物312mgを得た。
上記化合物308mgを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（４−アセチル）ピペリジノ〕フェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン158mg（収率63％）を得た。
により２−〔４−（４−アセチル）ピペリジノ〕フェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン158mg（収率63％）を得た。
上記化合物158mgを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより、
標記化合物28mg（収率25％）を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより、
標記化合物28mg（収率25％）を得た。
実施例12 ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−（４−ジメチルア
ミノ）フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
12） 実施例８で得られる化合物8 50mgをピリジン2mlに溶
解し、19μｌのアセチルクロリドを加え室温下２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物を取し、
クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより標記化合物51mg（収率87％）を得た。
ミノ）フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
12） 実施例８で得られる化合物8 50mgをピリジン2mlに溶
解し、19μｌのアセチルクロリドを加え室温下２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物を取し、
クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより標記化合物51mg（収率87％）を得た。
実施例13 ２−〔４−（Ｎ−アセチル）アミノ〕フェニル−５−
アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物13） 実施例２で得られる化合物2 100mgをピリジン2mlに溶
解し、アセチルクロリド40μｌを加え０℃で20分間攪拌
した。反応液のクロロホルムに溶解し、10％クエン酸水
溶液、５％硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、次いで、クロロホルム−メ
タノール−ヘキサンから再結晶することにより標記化合
物44mg（収率37％）を得た。
アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物13） 実施例２で得られる化合物2 100mgをピリジン2mlに溶
解し、アセチルクロリド40μｌを加え０℃で20分間攪拌
した。反応液のクロロホルムに溶解し、10％クエン酸水
溶液、５％硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、次いで、クロロホルム−メ
タノール−ヘキサンから再結晶することにより標記化合
物44mg（収率37％）を得た。
実施例14 ５−アミノ−２−（４−アミノ−２−ヒドロキシ）フ
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物14） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.40mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン1.9gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−（メトキシメ
チル）オキシアセトフェノン1.3gを用い、実施例１と同
様な操作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すことにより油状の生成物0.58gを得た。
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物14） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.40mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン1.9gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−（メトキシメ
チル）オキシアセトフェノン1.3gを用い、実施例１と同
様な操作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すことにより油状の生成物0.58gを得た。
上記化合物0.58gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−ヒドロ
キシ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−
ベンゾピラン−４−オン0.18g（収率47％）を得た。
により２−〔４−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−ヒドロ
キシ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−
ベンゾピラン−４−オン0.18g（収率47％）を得た。
上記化合物70mgを用い、実施例２と同様の操作後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化
合物29mg（収率61％）を得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化
合物29mg（収率61％）を得た。
実施例15 ５−アミノ−２−（４−エチルアミノ）フェニル−4H
−ベンゾピラン−４−オン（化合物15） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.78g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバルイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.4gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−エチル）アミノアセトフェノン2.0gを用い、
実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物3.21g
を得た。
−ベンゾピラン−４−オン（化合物15） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.78g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバルイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.4gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−エチル）アミノアセトフェノン2.0gを用い、
実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物3.21g
を得た。
上記化合物3.11gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）−アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン1.75g（収率68％）を得た。
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）−アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン1.75g（収率68％）を得た。
上記化合物1.64gを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−イソプロピルエーテルにより再結晶を行う
ことにより標記化合物1.1g（収率72％）を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−イソプロピルエーテルにより再結晶を行う
ことにより標記化合物1.1g（収率72％）を得た。
実施例16 ２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物16） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.64g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン2.55gおよび４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−イソプロピル）アミノアセトフェノン1.28
gを用い、実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付することにより油状の
生成物2.26gを得た。
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物16） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.64g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン2.55gおよび４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−イソプロピル）アミノアセトフェノン1.28
gを用い、実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付することにより油状の
生成物2.26gを得た。
上記化合物2.25gを用い、実施例１と同様な環化反応
を行い、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより標記化合物0.59g（収率33％）を得た。
を行い、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより標記化合物0.59g（収率33％）を得た。
実施例17 ２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）アミ
ノ〕フェニル−５−アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オ
ン（化合物17） 実施例16で得られる化合物16 1.59gをエタノール13ml
に溶解し、濃塩酸6.5mlを加え加熱還流下２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄後、クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝30:1）に付し、次いで酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから再結晶することにより標記化合物32
4mg（収率61％）を得た。
ノ〕フェニル−５−アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オ
ン（化合物17） 実施例16で得られる化合物16 1.59gをエタノール13ml
に溶解し、濃塩酸6.5mlを加え加熱還流下２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄後、クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝30:1）に付し、次いで酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから再結晶することにより標記化合物32
4mg（収率61％）を得た。
実施例18 ５−アミノ−２−〔４−（イソプロピル）アミノ〕フ
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物18） 実施例17で得られる化合物17 250mgをエタノール3ml
に溶解し、47％臭化水素酸水溶液6mlを加え加熱還流下1
1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をク
ロロホルムに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗
浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝60:1）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサンか
らの再結晶により標記化合物80mg（収率37）を得た。
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物18） 実施例17で得られる化合物17 250mgをエタノール3ml
に溶解し、47％臭化水素酸水溶液6mlを加え加熱還流下1
1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をク
ロロホルムに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗
浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝60:1）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサンか
らの再結晶により標記化合物80mg（収率37）を得た。
実施例19 ５−アミノ−２−〔４−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物19） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.82g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.92gおよび４−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシエチル）アミノアセトフ
ェノン3.65gを用い、実施例１と同様な操作を行いさら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り油状の生成物5.77gを得た。
ル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物19） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.82g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.92gおよび４−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシエチル）アミノアセトフ
ェノン3.65gを用い、実施例１と同様な操作を行いさら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り油状の生成物5.77gを得た。
上記化合物5.71gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン2.25g（収率57％）を得た。
により２−〔４−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン2.25g（収率57％）を得た。
上記化合物1.12gを用い、実施例２と同様にした反応
液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後、残渣をク
ロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶を行うこ
とにより標記化合物0.66g（収率84％）を得た。
液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後、残渣をク
ロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶を行うこ
とにより標記化合物0.66g（収率84％）を得た。
実施例20 ２−〔４−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン（化合物20） 実施例19で得られる２−〔４−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）ア
ミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン1.0gをクロロホルム
20mlに溶解し、チオニクロリド10ml加え加熱還流下２時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル＝2.5:1）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶することにより標記化合物779mg（収率82
％）を得た。
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン（化合物20） 実施例19で得られる２−〔４−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）ア
ミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン1.0gをクロロホルム
20mlに溶解し、チオニクロリド10ml加え加熱還流下２時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル＝2.5:1）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶することにより標記化合物779mg（収率82
％）を得た。
実施例21 ５−アミノ−２−〔４−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
21） 実施例21で得られる化合物20 0.64gを実施例２と同様
な操作後、クロロホルム−メタノールから再結晶するこ
とにより標記化合物の塩酸塩105mg（収率18％）を得
た。
ミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
21） 実施例21で得られる化合物20 0.64gを実施例２と同様
な操作後、クロロホルム−メタノールから再結晶するこ
とにより標記化合物の塩酸塩105mg（収率18％）を得
た。
実施例22 ５−アミノ−２−（４−プロピルアミノ）フェニル−
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物22） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.38g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン4.5gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピル）アミノアセトフェノン1.88gを用
い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物
2.64gを得た。
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物22） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.38g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン4.5gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピル）アミノアセトフェノン1.88gを用
い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物
2.64gを得た。
上記化合物2.64gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オンの粗生成物を得た。
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オンの粗生成物を得た。
さらに精製することなく、上記化合物をそのまま用
い、実施例２と同様の操作後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、次いで酢酸エチル−イソプロパノ
ール中、塩化水素により塩酸塩とし、クロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより
標記化合物の塩酸塩0.43g（収率29％）を得た。
い、実施例２と同様の操作後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、次いで酢酸エチル−イソプロパノ
ール中、塩化水素により塩酸塩とし、クロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより
標記化合物の塩酸塩0.43g（収率29％）を得た。
実施例23 ５−アミノ−２−（４−ブチルアミノ）フェニル−4H
−ベンゾピラン−４−オン（化合物23） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.38g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.0gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ブチル）アミノアセトフエノン2.0gを用い、
実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物2.75
gを得た。
−ベンゾピラン−４−オン（化合物23） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.38g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.0gおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ブチル）アミノアセトフエノン2.0gを用い、
実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物2.75
gを得た。
上記化合物2.75gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン2.18g（収率95％）を得た。
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン2.18g（収率95％）を得た。
上記化合物2.18gを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢
酸エチルから再結晶を行うことにより標記化合物0.68g
（収率44％）を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢
酸エチルから再結晶を行うことにより標記化合物0.68g
（収率44％）を得た。
実施例24 ５−アミノ−２−（４−ベンジルアミノ）フェニル−
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物24） 実施例６で得られる化合物6 568mgをジメチルホルム
アミド50mlに溶解し、ポタシウムtert−ブトキシド379m
lおよび臭化ベンジル501μｌを加え室温下6.5時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに
溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝20:1）に付し５−アセチルアミノ−２−
〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル）フェニル〕−4H
−ベンゾピラン−４−オン225mg（収率31％）を得た。
4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物24） 実施例６で得られる化合物6 568mgをジメチルホルム
アミド50mlに溶解し、ポタシウムtert−ブトキシド379m
lおよび臭化ベンジル501μｌを加え室温下6.5時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに
溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝20:1）に付し５−アセチルアミノ−２−
〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル）フェニル〕−4H
−ベンゾピラン−４−オン225mg（収率31％）を得た。
上記化合物210mgを用い実施例２と同様の操作後クロ
ロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物の塩酸塩173mg（収率85％）を得た。
ロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物の塩酸塩173mg（収率85％）を得た。
実施例25 ５−アミノ−２−（４−カルボキシメチルアミノ）フ
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物25） 実施例41で得られる化合物41 700mgおよびブロモ酢酸
tert−ブチルエステル447μｌを用い、実施例24と同様
にして２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニルメチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン681mg
（収率77％）を得た。
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物25） 実施例41で得られる化合物41 700mgおよびブロモ酢酸
tert−ブチルエステル447μｌを用い、実施例24と同様
にして２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニルメチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン681mg
（収率77％）を得た。
上記化合物470mgを用い、実施例２と同様の操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチルによるスラリー化を行うことにより標記化合物55
mg（収率18％）を得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチルによるスラリー化を行うことにより標記化合物55
mg（収率18％）を得た。
実施例26 ５−アミノ−２−〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物26） 実施例25で得られる化合物25 500mgをエタノール50ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、60℃で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、次いでヘキサン−酢酸エチルから再
結晶することにより標記化合物485mg（収率89％）を得
た。
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物26） 実施例25で得られる化合物25 500mgをエタノール50ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、60℃で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、次いでヘキサン−酢酸エチルから再
結晶することにより標記化合物485mg（収率89％）を得
た。
実施例27 ５−アミノ−２−〔４−（Ｎ−メトキシカルボニルメ
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物27） 実施例25で得られる化合物25 500mgをメタノール50ml
に溶解し、実施例26と同様にして標記化合物449mg（収
率85％）を得た。
チル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物27） 実施例25で得られる化合物25 500mgをメタノール50ml
に溶解し、実施例26と同様にして標記化合物449mg（収
率85％）を得た。
実施例28 ５−アミノ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
28） 水素化ナトリウム（60％油状物）3.43g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン15gおよび４−〔Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチ
ル〕アミノアセトフエノン10.5gを用い、実施例１と同
様な操作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すことにより油状の生成物4.64gを得た。
ミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物
28） 水素化ナトリウム（60％油状物）3.43g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン15gおよび４−〔Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチ
ル〕アミノアセトフエノン10.5gを用い、実施例１と同
様な操作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すことにより油状の生成物4.64gを得た。
上記化合物4.64gを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕フ
ェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピ
ラン−４−オン5.20g（収率68％）を得た。
により２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕フ
ェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピ
ラン−４−オン5.20g（収率68％）を得た。
上記化合物1.0gを用い、実施例２と同様の操作後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物0.61g（収率78％）を得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物0.61g（収率78％）を得た。
実施例29 ５−アミノ−２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ）フ
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物29） 水素化ナトリウム（60％油状物）175mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン764mgおよび３−（メトキ
シメチル）オキシ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセ
トフェノン488mgを用い、実施例１と同様な操作を行
い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより油状の生成物545mgを得た。
ェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物29） 水素化ナトリウム（60％油状物）175mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン764mgおよび３−（メトキ
シメチル）オキシ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセ
トフェノン488mgを用い、実施例１と同様な操作を行
い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより油状の生成物545mgを得た。
上記化合物545mgを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔３−（メトキシメチル）オキシ−４−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン197mg（収率4
4％）および２−〔３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミ
ノ−4H−ベンゾピラン−４−オン215mg（収率52％）を
得た。
により２−〔３−（メトキシメチル）オキシ−４−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン197mg（収率4
4％）および２−〔３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミ
ノ−4H−ベンゾピラン−４−オン215mg（収率52％）を
得た。
上記両化合物をあわせて333mgを用い、実施例２と同
様の操作後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いでクロロホルム−メタノールから再結晶を行う
ことにより標記化合物70mg（収率36％）を得た。
様の操作後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いでクロロホルム−メタノールから再結晶を行う
ことにより標記化合物70mg（収率36％）を得た。
実施例30 ２−〔３−フルオロ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物30） 水素化ナトリウム（60％油状物）366mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.20gおよび３−フルオロ
−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフェノン1.09g
を用い、溶媒としてトルエンを用い実施例１と同様な操
作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すことにより油状の生成物0.53gを得た。
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物30） 水素化ナトリウム（60％油状物）366mg、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン3.20gおよび３−フルオロ
−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフェノン1.09g
を用い、溶媒としてトルエンを用い実施例１と同様な操
作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すことにより油状の生成物0.53gを得た。
上記化合物0.52gを用い実施例１と同様の環化反応に
付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより標記
化合物249mg（収率59％）を得た。
付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより標記
化合物249mg（収率59％）を得た。
実施例31 ５−アミノ−２−（４−アミノ−３−フルオロ）フェ
ニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物31） 実施例30で得られる化合物30 276mgを用い実施例２と
同様の操作後、メタノールから再結晶することにより標
記化合物の塩酸塩170mg（収率79％）を得た。
ニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物31） 実施例30で得られる化合物30 276mgを用い実施例２と
同様の操作後、メタノールから再結晶することにより標
記化合物の塩酸塩170mg（収率79％）を得た。
実施例32 ２−〔3,5−ジフルオロ−４−（Ｎ−ピバロイル）ア
ミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−
ベンゾピラン−４−オン（化合物32） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.23g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン5.39gおよび3,5−ジフルオ
ロ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフエノン1.97
gを用い、トルエン−ジオキサン混合溶媒中実施例１と
同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すことにより油状の生成物1.95gを得た。
ミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−
ベンゾピラン−４−オン（化合物32） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.23g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン5.39gおよび3,5−ジフルオ
ロ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフエノン1.97
gを用い、トルエン−ジオキサン混合溶媒中実施例１と
同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すことにより油状の生成物1.95gを得た。
上記化合物1.95gを用い、実施例１と同様の環化反応
に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより標
記化合物1.06g（収率77％）を得た。
に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより標
記化合物1.06g（収率77％）を得た。
実施例33 ５−アミノ−２−（４−アミノ−3,5−ジフルオロ）
フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物33） 実施例32で得られる化合物32 0.87gをジオキサン5ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、加熱還流下７時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち残渣をメタノールから再
結晶することにより標記化合物の塩酸塩273mg（収率36
％）得た。
フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物33） 実施例32で得られる化合物32 0.87gをジオキサン5ml
に溶解し、濃塩酸5mlを加え、加熱還流下７時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち残渣をメタノールから再
結晶することにより標記化合物の塩酸塩273mg（収率36
％）得た。
実施例34 ２−〔４−（２−メトキシエチル）アミノ〕フェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−
４−オン（化合物34） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）58
mgおよびヨウ化メチル2mlを加え50℃で１時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をクロロホルムに
溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）で精製し、標記化合物496mg（収
率96％）を得た。
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−
４−オン（化合物34） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）58
mgおよびヨウ化メチル2mlを加え50℃で１時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をクロロホルムに
溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）で精製し、標記化合物496mg（収
率96％）を得た。
実施例35 ５−アミノ−２−〔４−（２−メトキシエチル）アミ
ノ）フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物3
5） 実施例34で得られる化合物34 260mgを用い実施例２と
同様の操作後、シリカゲルカラムクロマトフラフィーに
付し、次いでヘキサン−酢酸エチルからの再結晶を行う
ことにより標記化合物184mg（収率90％）を得た。
ノ）フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物3
5） 実施例34で得られる化合物34 260mgを用い実施例２と
同様の操作後、シリカゲルカラムクロマトフラフィーに
付し、次いでヘキサン−酢酸エチルからの再結晶を行う
ことにより標記化合物184mg（収率90％）を得た。
実施例36 ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−８−メト
キシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物36） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.23g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４−メトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン5.56gお
よび４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフェノン3.21
gを用い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の
生成物6.86gを得た。
キシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物36） 水素化ナトリウム（60％油状物）1.23g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４−メトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン5.56gお
よび４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフェノン3.21
gを用い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の
生成物6.86gを得た。
上記化合物6.86gを用い、実施例１と同様の環化反応
により５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−〔４−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ〕フェニル−８−メトキシ−4H−
ベンゾピラン−４−オン3.60g（収率56％）を得た。
により５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−〔４−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ〕フェニル−８−メトキシ−4H−
ベンゾピラン−４−オン3.60g（収率56％）を得た。
上記化合物1.50gを用い、実施例２と同様の操作後中
和し、次いでエタノールから再結晶を行うことにより標
記化合物0.53g（収率56％）を得た。
和し、次いでエタノールから再結晶を行うことにより標
記化合物0.53g（収率56％）を得た。
実施例37 ５−アミノ−２−（４−メチルアミノ）フェニル−８
−メトキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物37） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.21g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４−メトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン1.0gおよ
び４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノアセトフェ
ノン0.50gを用い、実施例１と同様な操作を行い、さら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り油状の生成物0.70gを得た。
−メトキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物37） 水素化ナトリウム（60％油状物）0.21g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４−メトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン1.0gおよ
び４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノアセトフェ
ノン0.50gを用い、実施例１と同様な操作を行い、さら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り油状の生成物0.70gを得た。
上記化合物231mgを用い、実施例１と同様な環化反応
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−８−メ
トキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン135mg（収率12
％）を得た。
により２−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−８−メ
トキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン135mg（収率12
％）を得た。
上記化合物125mgを用い、実施例２と同様の操作を行
うことにより標記化合物の塩酸塩39mg（収率56％）を得
た。
うことにより標記化合物の塩酸塩39mg（収率56％）を得
た。
実施例38 ５−アミノ−２−〔４−（２−ブロモエチル）アミ
ノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物3
8） 実施例42で得られる化合物42 665mgをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド
802mgを加え加熱還流下30分攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
3:2）に付し、２−〔４−（２−ブロモエチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン476mg（収率78％）を得た。
ノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物3
8） 実施例42で得られる化合物42 665mgをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド
802mgを加え加熱還流下30分攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
3:2）に付し、２−〔４−（２−ブロモエチル）アミ
ノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン476mg（収率78％）を得た。
上記化合物326mgを用い、エタノール3mlに溶解し、48
％臭化水素酸溶液3mlを加え、加熱還流下３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶を行うことにより標記
化合物129mg（収率49％）を得た。
％臭化水素酸溶液3mlを加え、加熱還流下３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶を行うことにより標記
化合物129mg（収率49％）を得た。
実施例39 ５−アミノ−２−｛４−〔Ｎ−（２−クロロエチ
ル）〕アミノ｝フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物39） 実施例42で得られる化合物42 1gをテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）299m
gを加え加熱還流下２時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル50mlを加え水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝1:1）に付すことにより２−（４−アジリジ
ノ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン304mg（収率42％）を得た。
ル）〕アミノ｝フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物39） 実施例42で得られる化合物42 1gをテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）299m
gを加え加熱還流下２時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル50mlを加え水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝1:1）に付すことにより２−（４−アジリジ
ノ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベ
ンゾピラン−４−オン304mg（収率42％）を得た。
上記化合物294mgを用い実施例２と同様の操作後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化合物
149mg（収率57％）を得た。
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化合物
149mg（収率57％）を得た。
実施例40 ５−アミノ−２−（４−アジリジノ）フェニル−4H−
ベンゾピラン−４−オン（化合物40） 実施例38で得られる化合物38 93mgをジメチルホルム
アミド3mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）4
2mgを加え60℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後
ジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン溶
液を減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製
し、標記化合物46mg（収率64％）を得た。
ベンゾピラン−４−オン（化合物40） 実施例38で得られる化合物38 93mgをジメチルホルム
アミド3mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）4
2mgを加え60℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後
ジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン溶
液を減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製
し、標記化合物46mg（収率64％）を得た。
実施例41 ２−〔４−（Ｎ−アセチル）アミノ）フェニル−５−
（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オ
ン（化合物41） 水素化ナトリウム（60％油状物）3.71g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン16.2gおよび４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メトキシメチル）アミノアセトフエノン1
0.3gを用い、実施例１と同様の操作を行い、さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油状
の生成物7.08gを得た。
（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オ
ン（化合物41） 水素化ナトリウム（60％油状物）3.71g、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン16.2gおよび４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メトキシメチル）アミノアセトフエノン1
0.3gを用い、実施例１と同様の操作を行い、さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油状
の生成物7.08gを得た。
上記化合物7.08gを用い、実施例１と同様な環化反応
に付し、次いでクロロホルム−メタノールから再結晶す
ることにより標記化合物2.68g（収率52％）を得た。
に付し、次いでクロロホルム−メタノールから再結晶す
ることにより標記化合物2.68g（収率52％）を得た。
実施例42 ２−｛４−〔２−（４−メチルフェニルスルホニルオ
キシ）エチル〕アミノ｝フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物42） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン2.93gをテトラヒドロフ
ラン100mlに溶解し水素化ナトリウム（60％油状物）578
mgおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド3.0gを加え室
温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのちクロロ
ホルムに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製することにより標記化合物2.42g（収率59
％）を得た。
キシ）エチル〕アミノ｝フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物42） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン2.93gをテトラヒドロフ
ラン100mlに溶解し水素化ナトリウム（60％油状物）578
mgおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド3.0gを加え室
温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのちクロロ
ホルムに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製することにより標記化合物2.42g（収率59
％）を得た。
実施例43 ５−アミノ−２−｛４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
ベンジルオキシエチル）〕アミノ｝フェニル−4H−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物43） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）79
mgおよび臭化ベンジル470μｌを加え70〜80℃で５時間
攪拌した。反応液にクロロホルムを加え10％クエン酸水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルム溶液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：
酢酸エチル＝3:1）に付し、２−｛４−〔Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）〕アミノ｝フェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン（化合物ａ）341mg（収率64％）および２−
〔４−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ〕フェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−
４−オン（化合物ｂ）71mg（収率13％）を得た。
ベンジルオキシエチル）〕アミノ｝フェニル−4H−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物43） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）79
mgおよび臭化ベンジル470μｌを加え70〜80℃で５時間
攪拌した。反応液にクロロホルムを加え10％クエン酸水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルム溶液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：
酢酸エチル＝3:1）に付し、２−｛４−〔Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）〕アミノ｝フェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン
−４−オン（化合物ａ）341mg（収率64％）および２−
〔４−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ〕フェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−
４−オン（化合物ｂ）71mg（収率13％）を得た。
上記化合物a340mgを用い実施例２と同様な操作後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エ
チル−ジエチルエーテルからの再結晶を行うことにより
標記化合物84mg（収率30％）を得た。
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エ
チル−ジエチルエーテルからの再結晶を行うことにより
標記化合物84mg（収率30％）を得た。
実施例44 ５−アミノ−２−〔４−（２−ベンジルオキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物44） 実施例43で得られる化合物b 71mgを用い、実施例２と
同様の操作後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いで、ジエチルエーテルでスラリー化することに
より標記化合物8mg（収率14％）を得た。
ル）アミノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン
（化合物44） 実施例43で得られる化合物b 71mgを用い、実施例２と
同様の操作後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いで、ジエチルエーテルでスラリー化することに
より標記化合物8mg（収率14％）を得た。
実施例45 ５−アミノ−２−〔４−（２−エトキシエチル）アミ
ノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物4
5） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）57
mgおよびヨウ化エチル2mlを加え室温下５時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、10％クエン酸水溶液
および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）に付すことにより２−〔４−
（２−エトキシエチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−
ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン246m
g（収率46％）を得た。
ノ〕フェニル−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物4
5） 実施例28で得られる２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−4H−ベンゾピラン−４−オン500mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油状物）57
mgおよびヨウ化エチル2mlを加え室温下５時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、10％クエン酸水溶液
および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）に付すことにより２−〔４−
（２−エトキシエチル）アミノ〕フェニル−５−（Ｎ−
ピバロイル）アミノ−4H−ベンゾピラン−４−オン246m
g（収率46％）を得た。
上記化合物232mgを用い、実施例２と同様の操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチル−ジエチルエーテルからの再結晶することにより
標記化合物130mg（収率71％）を得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチル−ジエチルエーテルからの再結晶することにより
標記化合物130mg（収率71％）を得た。
実施例46 ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−｛４−〔Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（２−メトキシエチル）〕アミノ｝フェニル
−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物46） 実施例35で得られる化合物35 139mgをピリジン1mlに
溶解し、無水酢酸0.5mlおよび塩化アセチル47μｌを加
え、室温下２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加
え10％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム溶液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いで酢酸エチル−ジエチルエーテルからの再結晶
により標記化合物120mg（収率68％）を得た。
チル−Ｎ−（２−メトキシエチル）〕アミノ｝フェニル
−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物46） 実施例35で得られる化合物35 139mgをピリジン1mlに
溶解し、無水酢酸0.5mlおよび塩化アセチル47μｌを加
え、室温下２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加
え10％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム溶液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次いで酢酸エチル−ジエチルエーテルからの再結晶
により標記化合物120mg（収率68％）を得た。
実施例47 ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−８−ヒド
ロキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物47） 実施例36で得られる化合物36 286mgをジクロロメタン
25mlに溶解し、三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン溶液）
5.6mlをアルゴン雰囲気下、−70℃で加え1.5時間攪拌
し、さらに室温下で９時間攪拌した。反応液を氷水中に
そそぎ、ジクロロメタンを加え分液し、水層を分離し
た。水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを
9.0に調整した。生成した沈澱を取し、エチルアルコ
ール−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化合物
166mg（収率61％）を得た。
ロキシ−4H−ベンゾピラン−４−オン（化合物47） 実施例36で得られる化合物36 286mgをジクロロメタン
25mlに溶解し、三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン溶液）
5.6mlをアルゴン雰囲気下、−70℃で加え1.5時間攪拌
し、さらに室温下で９時間攪拌した。反応液を氷水中に
そそぎ、ジクロロメタンを加え分液し、水層を分離し
た。水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを
9.0に調整した。生成した沈澱を取し、エチルアルコ
ール−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化合物
166mg（収率61％）を得た。
発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容
される塩は抗細胞活性を有し、抗腫瘍剤としての利用が
期待される。
される塩は抗細胞活性を有し、抗腫瘍剤としての利用が
期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 (56)参考文献 特開 昭50−52070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−223179（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215581（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/74 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 ｛式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、低級
アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル、アミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルおよび−（C
H2）nX〔式中、Ｘは、ヒドロキシル、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシル、シクロアルキルオキシ、ベ
ンジルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオ
キシ、−CONR3R4（式中、R3およびR4は同一または異な
って、水素または低級アルキルを表わす）および−NR3R
4（式中、R3およびR4は前記と同義である）からなる群
から選ばれる基を表わし、ｎは１〜６の整数である〕か
らなる群から選ばれる基を表わし、 Ｙは、−NR1aR2a（式中、R1aおよびR2aは、前記R1およ
びR2の定義と同義である）、 （式中、ｍは１〜５の整数である）、 （式中、R5は水素、低級アルキル、低級アルカノイルま
たはベンジルを表わす）からなる群から選ばれる基を表
わし、Ｑは同一または異なって、低級アルキル、ヒドロ
キシル、低級アルコキシル、低級アルカノイルオキシお
よびハロゲンからなる群から選ばれる基を表わし、 ｑは、０〜４の整数であり、 Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシルおよび低
級アルカノイルオキシからなる群から選ばれる基を表わ
す｝で表わされる５−アミノフラボン誘導体またはその
薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1319243A JP2859669B2 (ja) | 1988-12-19 | 1989-12-08 | ５―アミノフラボン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32000088 | 1988-12-19 | ||
| JP63-320000 | 1988-12-19 | ||
| JP1319243A JP2859669B2 (ja) | 1988-12-19 | 1989-12-08 | ５―アミノフラボン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02256673A JPH02256673A (ja) | 1990-10-17 |
| JP2859669B2 true JP2859669B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=26569660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1319243A Expired - Fee Related JP2859669B2 (ja) | 1988-12-19 | 1989-12-08 | ５―アミノフラボン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2859669B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4547496A (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 5-aminoflavone derivatives |
-
1989
- 1989-12-08 JP JP1319243A patent/JP2859669B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02256673A (ja) | 1990-10-17 |
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