JPH02256673A - ５―アミノフラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗細胞活性を有する新規な５−アミノフラボ
ン誘導体に関する。

従来の技術 フラボン（２−フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン４−オン
）の５位にアミノ基を有する誘導体としては、６位がヒ
ドロキシルである化合物〔ケミカル・アブストラクツ　
４１　、１２Ｏｆ　（１９４７）］　、抗ウつルス作用
を有し３位がアルコキシルである化合物（特開昭６２−
２２３ｉ７９号公報）および抗アレルギー等の作用を有
し、フェニル環にカルボン酸あるいはその関連した基を
有する化合物（特開昭５０５２０７０号公報）がそれぞ
れ開示されている。

また、抗細胞活性を有するフラボン誘導体としては、フ
ラボンカルボン酸誘導体（特開昭６２２１５５８１号公
報）、５．７−シヒドロキシー３’　、４’　、６゜８
−テトラメトキシフラボン（ｈｙｍｅｎｏｘｉｎ）　　
［Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３６　、４８４９（１９
８８）　）　、３．５．３’トリヒドロキシ−６，７，
４’　−）リメトキシフラボン（ｅｕｐａｔｉｎ）およ
び３．３′−ジヒドロキシ−５，６，７，４’テトラメ
トキシフラボン（ｅｕｐａｔｏｒｅｔｉｎ）　　［Ｊ、
Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、３４．１４６０（１９６９）］　、フラボ
ン酢酸誘導体ＣＥｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　−
Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、、　２０　、３９３（１９８５
）］および４’、５．７−）リヒドロキシフラボ７　　
［Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐａｔｈｏ
ｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｌ　６Ｌ６９　（１９８９）　
〕等がそれぞれ知られているが、該化合物はいずれも５
位にアミノ基を有していない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、５−アミノフラボン誘導体が抗細胞活
性を有するという知見のもとに、新規５−アミノフラボ
ン誘導体を促供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） Ｙは、−ＮＲ”Ｒ”　（式中、Ｉｔ１４およびＲ１は、
前記Ｒ’およびＲ２の定義と同義である）、（式中、Ｒ
’およびＲ２は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルカノイル、アミノ、低級
アルカノイルアミノ、ベンジルおよび−（ＣＬ）ｎＸ　
Ｃ式中、Ｘは、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ
、低級アルコキシル、シクロアルキルオキシ、ベンジル
オキシ、メルカプト、低級アルキルチす、ハロゲン、カ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル
スルホニルオキシ、トリプルオロメタンスルホニルオキ
シ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、
−ＣＯＮＲ３Ｒ’　（式中、Ｒ″およびＲ４は同一また
は異なって、水素または低級アルキルを表わす）および
−ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義で
ある）からなる群から選ばれる基を表わし、ｎは１〜６
の整数である〕からなる群から選ばれる基を表わし、 低級アルキル、低級アルカノイルまたはベンジルを表わ
す）からなる群から選ばれる基を表わし、Ｏは同一また
は異なって、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコ
キシル、低級アルカノイルオキシおよびハロゲンからな
る群から選ばれる基を表わし、 ｑは、０〜４の整数であり、 Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシルおよび低
級アルカノイルオキシからなる群から選ばれる基を表わ
す）で表わされる５−アミノフラボン誘導体〔以下、化
合物（１）という。他の式番号の化合物についても同様
である〕またはその薬理上許容される塩に関する。

式（１）の各基の定義において、低級アルキル、低級ア
ルコキシル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボ
ニルおよび低級アルキルスルホニルオキシにおけるアル
キル部分は、直鎮もしくは分岐状の炭素数１〜６の例え
ば、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル。

５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシル等を包含する。シクロアルキルおよびシクロア
ルキルオキシにおけるシクロアルキル部分は、炭素数３
〜６の例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。低級アルカ
ノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイ
ルアミノにおけるアルカノイ２し部分は、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６の例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、インブチ
リル。

ピバロイル、バレリル、ヘキサノイルおよびトリフルオ
ロアセチル等を包含する。置換もしくは非置換のアリー
ルスルホニルオキシにおけるアリール部分はフェニルお
よびトリル等が例示され、ハロゲンはフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される塩は、薬理上許容され
る酸付加塩が包含され、例えば、塩酸塩。

臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩あるいは
シュウ酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられる。

つぎに化合物＜１）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易に
実施することができる。

化合物（１）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

Ｚ　　（旧 （ＩＩＩ） Ｚ　　　　　　　　（ＩＶ） （Ｖ） （式中、Ｒ６は低級アルキルを表わし、Ｌはヒドロキシ
ルの保護基を意味し、Ｒ’、　Ｒ２，口、　Ｙ、　Ｚお
よびｑは前記と同義である） ここで、Ｒ８で示される低級アルキルは前記した式（Ｉ
）の定義と同じであり、Ｌとして示されるヒドロキシル
の保護基としては、一般にフェノール類の保護基として
知られているものを用いることができるが、例えば弱酸
によって脱保護しうるテトラヒドロピラニルおよびメト
キシメチル等が好適に用いられる。

工程（１） 化合物（ＴＶ）は、化合物、（旧と当量の化合物（ＩＩ
Ｉ）とを１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮合
させることにより得ることができる。塩基としては、水
素化ナトリウム、水素化カリウム。

ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、ポタシウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド等が用いられ、適当な不活性溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、　
ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類およびジメチル
ホルムアミド等が単独もしくは混合して用いられる。反
応は、通常加温して行われ、好ましくは４０℃から使用
する溶媒の沸点で、１−１２時間で終了する。

なお、原料化合物（ｎ）は、公知の方法（特開昭６１−
７８号公報）に準じて合成することができる。

工程（２） 次いで工程（１）で得られる化合物（ｒＶ）を脱保護反
応に付す。その際、化合物の種類あるいは反応条件によ
って化合物（Ｉ）および／または化合物（Ｖ）を生成す
る。

保護基として、例えば前記したテトラヒドロピラニルま
たはメトキシメチル等を用いた場合、反応は、化合物（
ｒＶ）をメタノール、エタノール。

プロパツール、イソプロパツール等の低級アルコール類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類およ
びジメチルホルムアミド等の不活性溶媒単独または水と
の混合溶媒中で、酸あるいは水で希釈された酸を用い、
０〜５０℃で通常０．５〜１０時間処理することにより
行われる。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ギ酸、シュウ酸等があげられ、溶媒中での濃度
は０、１〜２規定が好ましい。

工程（３） 化合物（Ｖ）から化合物（１）への環化反応は、フラボ
ンの合成法として公知の方法ＣＢｕ　Ｉ　１．Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、Ｊａｐ、、　６０．１９１９（１９８７））に
準じ酸性樹脂（例エバ、アンバーリスト１５；　ローム
　アンド　ハース社）を用いて行うことができる。

反応は、化合物（Ｖ）に対し０．２〜５倍重量の酸性樹
脂を用い、不活性溶媒中加熱して行われる。

不活性溶媒としては、ベンゼン　トルエン、クロロホル
ム、アセトニトリル、エタノール、イソプロパツール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミド等が単独または混合溶媒として用
いられ、６０℃から溶媒の沸点で通常２〜２０時間で反
応は終了する。

あるいは工程（２）と同様の酸あるいは水で希釈された
酸を用い、同様の条件で化合物（Ｖ）から化合物（１）
への環化反応を行うこともできる。

また、化合物（Ｉ）は次の反応工程に従い製造すること
もできる。

（ＶＩ） （■） （■） （１）（Ｖ） （式中、Ｒ’、　Ｒ２，０，Ｙ、　Ｚおよびｑは前記と
同義である） 工程（４） 化合物（■）は、化合物（Ｖｌ）と１〜５当量の化合物
（■）の反応性誘導体、例えば酸クロリドあるいは酸無
水物とを１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮合
させるか、化合物（Ｖｌ）と１〜５当量の化合物（■）
を適当な縮合剤の存在下、不活性溶媒中反応させること
により得ることができる。塩基としては水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ポタシウム　ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン等があげら
れる。

不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン等が単独もしくは混合
して用いられる。縮合剤としては、無水トリフルオロ酢
酸、ジシクロへキシルカルボジイミド、ヨウ化　２−り
四〇−１−メチルピリジウム等があげられる。反応は通
常０℃から溶媒の沸点で行われ、１〜１２時間で終了す
る。

工程（５） 次いで、化合物（■）を塩基の存在下、不活性溶媒中転
位反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を得ることがで
きる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
等があげられる。不活性溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルエー
テル。

ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエ
タン等が単独もしくは混合して用いられる。

反応は通常０℃から溶媒の沸点で行われ、１〜１２時間
で終了する。

化合物（Ｖ）からは、前記した工程（３）の条件により
化合物（Ｉ）を得ることができる。

工程（６） 工程（４）で得られる化合物（■）を、塩基の存在下ま
たは非存在下に不活性溶媒中反応させるごとにより、化
合物（１）を得ることが出来る。塩基としては、水素化
ナトリウム、水素化カリウム。

炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
あげられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン。

ジグライム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、エ
チレングリコールメチルエーテル、エチレングリコール
等が単独もしくは混合して用いられる。反応は、通常１
００〜２００℃で行われ、溶媒によっては所望により加
圧条件下に行うことも可能であり、１〜２４時間で終了
する。

ここに得られる化合物（１）の中には、これを合成中間
体としてさらに新規な誘導体（１）を得ることもできる
。

例えば、化合物（Ｉ）において５位がアミノ基（Ｒ’＝
Ｒ２＝Ｈ）である化合物〔以下、化合物（Ｉ　ａ）とい
う〕を所望の場合、Ｒ１および／またはＲ３が低級アル
カノイル基である化合物（１）を常法により加水分解す
ることにより得ることができる。例えばＲ’またはＲ２
がピバロイル基である化合物（Ｉ）の場合、該化合物と
塩酸とを低級アルコールもしくは水と混合しつる不活性
溶媒中、０℃から溶媒の沸点で通常０．１〜１０時間で
反応は終了する。

低級アルコールとしては工程（２）で記載したものがあ
げられ、水と混合しつる不活性溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸、ジ
メチルホルムアミド等があげられる。塩酸は、０．１〜
１０規定のものが、溶媒の０．１−１倍容量使用される
。

化合物（１）におイテ、Ｙｌ：＃ける一ＮＲ”Ｒ”のＲ
ｌａおよび／またはＲ２Ｍが低級アルキル、ベンジルま
タハ−（ＣＬ）−Ｘ”　　（式中、Ｘ’ｌｔ、ｘの定義
中の低級アルコキシル、低級アルキルチす、ハロゲン、
カルボキシルまたは−ＮＲ’Ｒ’を表わし、ｎは前記と
同義である）である化合物〔以下、化合物（Ｉ　ｂ）と
いう〕は、Ｙがアミノあるいはアセチル、トリフルオロ
アセチル等で保護されたアミノである化合物（Ｉ）と１
〜５当量の低級アルキルハライド、ハロゲン化ベンジル
または次式で示される化合物（ＩＸ） Ｈａ　ｊ！　　（ＣＨｚ）ｎＸ’　　　　　（ＩＸ＞（
式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素のハロゲンを表わし
、ｘｌふよびｎは前記と同義である）もしくは場合によ
りその酸付加塩（例えば、塩酸塩。

臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリプルオロ酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩等。以下の記載においても同
様の付加塩をいう）とを当量〜過剰の塩基の存在下に不
活性溶媒中、室温から１２０℃で１〜２４時間反応させ
ることにより得ることができる。ここで、低級アルキル
ハライドおよびハロゲン化ベンジルにおけるハロゲンは
、前記Ｈａｌと同義である。Ｈａｌが塩素または臭素の
場合、０．０５〜１当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨ
ウ化カリウムを触媒に用いることによって反応が促進さ
れる場合もある。塩基としては、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム等があげられ不活性溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等が
あげられる。

ここで、Ｙが前記したアセチルまたはトリフルオロアセ
チルの保護基を有する場合、該生成物を低級アルコール
もしくは水と混合する不活性溶媒中、０℃から溶媒の沸
点で、通常０．１〜１０時間、塩酸で処理することによ
り、脱アセチルまたは脱トリフルオロアセチルした目的
化合物を得ることができる。低級アルコールとしては、
工程（２）で記載したものがあげられ、水と混合する不
活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、酢酸等があげられる。塩酸はＯ
，１〜１０規定のものが溶媒の０．１〜１倍容量使用さ
れる。

化合物（Ｉ）において、Ｙにおける一ＮＲ”Ｒ”ノＲ′
″オヨび／まりｔ！　Ｒ”カー（ＣＩ２）、Ｘｂ（式中
、ｘｂは塩素、臭素、ヨウ素を表わし、ｎは前記と同義
である）で表わされる化合物〔以下、化合物（ＩＣ）と
いう〕は、化合物（１）において、Ｙにおける一ＮＲ”
Ｒ”のＲｌａおよび／またはＲ２ａが（ＣＬ）、、ｏＨ
＜式中、ｎは前記と同義である）で表わされる化合物〔
以下、化合物（Ｉ　ｄ）という〕と当量〜過剰のハロゲ
ン化チオニルまたはハロゲン化リンを、無溶媒または不
活性溶媒中、０〜１００℃で１〜２４時間反応させるこ
とにより得ることができる。ハロゲン化チオニルは、塩
化チオニル、臭化チオニル等があげられ、ハロゲン化リ
ンは三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン
、三ヨウ化リン等があげられる。不活性溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン
、ピリジン等が単独もしくは混合して用いられる。

また、化合物（Ｉ　ｃ）は、化合物（Ｉ）においてＹに
おける一ＮＲ”Ｒ”のＩｔｌ＆および／またはＲ２ａが
−（ＣＨ，）、、Ｘｃ（式中、ＸｃはＸの定義中の低級
アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホ
ニルオキシを表わし、ｎは前記と同義である）で表わさ
れる化合物〔以下、化合物（Ｉ　ｅ）という〕と１〜５
当量のハロゲン化アルカリまたはハロゲン化テトラアル
キルアンモニウムとを不活性溶媒中、０〜１００℃で１
〜２４時間反応させることにより得ることもできる。ハ
ロゲン化アルカリとしては塩化リチウム、臭化リチウム
、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化ナトリウ
ム等があげられ、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウ
ムとしては、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テ
トラブチルアンモニウム。

臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム等があげられる。不活性溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール
、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等が単独もしくは混合して用いられる。

化合物（Ｉ　ｅ）は、化合物（Ｉｄ）と１〜５当量のハ
ロゲン化スルホニルとを１〜５当最の塩基の存在下、不
活性溶媒中０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させる
ことにより得ることができる。塩基としては、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。ハロゲン
化スルホニルとしてはｐ−トルエンスルホニルクロリド
、メタンスルホニルクロリド。

トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等があげられる。不活性溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド　テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン。

ジクロロメタン、ジエチルエーテル等が単独もしくは混
合して用いられる。

化合物（１）において、Ｙにおける一ＮＲ”Ｒ”のＲ”
ｋよび／’！：たはＲ”が−（ＣＨ２）、、Ｘ’　　（
式中、Ｘｄは、Ｘの定義中の低級アルコキシル、低級ア
ルキルチオまたは−ＮＲ３Ｒ’を表わし、ｎは前記と同
義である）で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｉｆ）
という〕は、化合物（Ｉｃ）または（ｒｅ）と１〜５当
量の相当する低級アルコール、低級アルキルチオールま
たは）ＩＮＲ３Ｒ’　　（式中、Ｒ３およびＲ４は前記
と同義である）で表わされるアミンとを、必要により１
〜５当量の塩基の存在下に、不活性溶媒中０〜１００℃
で１〜２４時間反応させることにより得ることができる
。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。不活性溶
媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル等が屯独もしくは混合して用いら
れる。

また、化合物（Ｉ　ｆ＞は、化合物（Ｉ　ｄ）または化
合物（１）においてＹにおける一ＮＲＩＡＲ”のＲｌｍ
および／またはＱ２ａが−（ＣＨ２）、、Ｘ＠（式中、
ｘ″は、Ｘの定義中のアミノまたはメルカプトを表わし
、ｎは前記と同義である）で表わされる化合物と、１〜
５当量の相当する低級アルキルハライドまたは低級アル
キルアルコールのスルホン酸エステルを必要により１〜
５当量の塩基存在下、不活性溶媒中で０〜１００℃で１
〜２４時間反応させることにより得ることができる。ス
ルホン酸エステルのスルホン酸部分としては、ｐ−）ル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸等があげられる。塩
基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム。

炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。不活性溶
媒としてはジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が単独もしくは
混合して用いられる。

化合物（Ｉ）において、Ｙにおける一ＮＲ”Ｒ”（７）
Ｒ”ｋよび／まりｌｔＲ”　カー（ＣＨ２）ｌｌＣＤＯ
Ｒ”　（式中、Ｒ３ａはＲ３の定義中の低級アルキルを
意味し、ｎは前記と同義である）または−（ＣＨ２）　
、、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’、　Ｒ’およびｎは前
記と同義である）で表わされる化合物は、化合物（１）
においてＹにおける一ＮＲ”Ｒ”のＲｌａおよび／また
はＲ２ａが−（ＣＬ）、、Ｃ０ＯＨ（式中、ｎは前記と
同義である）で表わされる化合物と相当する低級アルコ
ール、低級アルキルハライドまたはＨＮＲ’Ｒ’（式中
、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である）で表わされるア
ミンを、一般に有機合成化学で常用されるエステル化反
応あるいはアミド化反応に付すことにより得ることがで
きる。

化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｎ；である化合物は、化
合物（Ｉ）においてＹが−ＮＨ（ＣＨ，）　２Ｘｂｃ（
式中、Ｘ”は前記ｘｂまたはｘｃの定義と同義である）
で表わされる化合物を、０〜１００℃で１〜２４時間、
１〜５当量の塩基で処理することにより得ることが出来
る。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、炭酸ナトリウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられる。不
活性溶媒としてはジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が単独もしくは
混合して用いられる。

一方、化合物（１）においてＹが−ＮＯ（ＣＨ２）　＊
Ｘ’（式中、Ｘｂは前記と同義である）である化合物は
、上述したＹが−Ｎ口である化合物と当量から過剰量、
のハロゲン化水素とを不活性溶媒中、加熱還流上反応さ
せることにより得ることができる。

ハロゲン化水素としては塩化水素、塩酸、臭化水素酸お
よびヨウ化水素酸があげられる。不活性溶媒としてはメ
タノール、エタノール、ジオキサン等が単独もしくは混
合して用いられる。

また、化合物（Ｉ）においてＲ１および／またはＲ２が
低級アルキル、ベンジルまたは−（Ｃ）１．）　ｎＸ’
　（式中、ｘａおよびｎは前記と同義である）である化
合物は、化合物（Ｉ　ａ）と低級アルキルハライド。

ハロゲン化ベンジルまたは化合物（ＩＸ）もしくは場合
によりその酸付加塩とより、前記した化合物（Ｉ　ｂ）
の製法における条件とほぼ同様にして得ることができる
。

化合物（１）においてＲ１およびＲ２の一方がアミノで
他方が水素である化合物〔以下、化合物（Ｉｇ）という
〕は、化合物（Ｉ　ａ）を酸性溶媒中冷却下に１〜２当
量の亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、引き続き適当な還
元剤で還元することにより得ることができる。酸性溶媒
としては酢酸、塩酸、硫酸等が単独もしくは水との混合
溶媒として用いられ、適当な還元剤としては塩化第−ス
ズ、亜鉛末。

鉄粉等があげられ、１〜５当量用いるのが好ましい。ジ
アゾ化反応は一１５〜５℃で０．１〜２時間で、また還
元反応はＯ℃〜室温で１〜１０時間でそれぞれ終了する
。

また、化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＮＨＮＨ２である
化合物も、Ｙがアミノである化合物より上記した反応に
おける条件とほぼ同様にして得ることができる。

化合物（１）においてＲ１および／またはＲ２が低級ア
ルカノイルまたは低級アルカノイルアミノである化合物
は、対応する化合物（Ｉ　ａ）または（Ｉ　ｇ）と相当
する低級脂肪族カルボン酸あるいは酸無水物、酸クロリ
ド、酸プロミド等のカルボン酸の反応性誘導体とを必要
により塩基の存在下に反応させることにより得ることが
できる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等があげられ、反応溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等があげられ、またカルボン酸あるいはその反応
性誘導体を溶媒を兼ねて使用することもできる。反応は
、水冷下から使用する溶媒またはカルボン酸あるいはそ
の反応性誘導体の沸点下で０．５〜１０時間で終了する
。

また、化合物（１）において、Ｙにおける一１ｉＲ１″
１ｌｌｂのＲｌａおよび／またはＲ２ａが低級アルカノ
イルまたは低級アルカノイルアミノである化合物は、対
応する基がアミノである化合物より上記した反応に２け
る条件とほぼ同様にして得ることができる。

また、化合物（Ｉ）において、Ｑあるいは２が低級アル
カノイルオキシである化合物も、対応する基がヒドロキ
シルである化合物と相当する低級脂肪族カルボン酸ある
いはその反応性誘導体とより上記した反応における条件
とほぼ同様にして得ることができる。

化合物（ｉ）において、ＱあるいはＺが低級アルコキシ
ルである化合物は、対応する基がヒドロキシルである化
合物と相当する低級アルキルハライドとを１〜５当量の
塩基存在下反応させることにより得ることができる。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられ、反応溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、ま
た、低級アルキルハライドを溶媒を兼ねて使用すること
もできる。反応は、水冷下から使用する溶媒または低級
アルキルハライドの沸点下で０．５〜１０時間で終了す
る。

化合物（Ｉ）において、Ｒ’またはＲ２、もしくはＹに
おける一ＮＲ”１１”のＲ１″または８２ａがメチルで
ある化合物は、化合物（Ｉ　ａ）もしくはＹがアミノで
ある化合物とホルムアルデヒドを不活性溶媒中反応させ
た後に還元することにより得ることができる。ここで、
ホルムアルデヒドとしては、ホルマリン水溶液、バラホ
ルムアルデヒドがあげられる。還元に用いられる還元剤
としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウム、水素化シアノホウ素リチウム、水素化ア
ルミニウムリチウム等の還元剤があげられる。

不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸、水等が単独または混合して用いられ、反応は
、通常０〜１００℃で行われ、１〜２４時間で終了する
。

以上に記載した方法等を適宜組み合わせて実施すること
により、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（１
）４得ることができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特にｉ！Ｉｌｌ！することなく次の反応に供すること
も可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形成
させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

本発明によって得られる化合物（１）の具体例を第１表
に示す。

ＮＨＣＯＣ（ＣＨ−）　５ ＮＨ２ Ｎｌｌ。

Ｎ１（ＣＯＣ（ＣＨ３）　ｓ ＮＨ。

ＮＨＣＯＣＨｓ ＨＣＬ ＮＬ ＮＨ。

ＮＨ７ ＮＨ。

ＮＨＣＯＣ）Ｉ。

Ｎ１（。

第 表 ４’−ＮＨＣＯＣ（Ｃ１ｌｓ）　ｓ ４’−ＮＨ２ ４’−ＮＨＣＨｚＣＨＪ（Ｃ）Ｉｓ）　２３’−ＮＩＩ
ＣＯＣ（Ｃ１１，）　ｆｆ３’−Ｎｌｌ。

４’−ＮＨＣＯＣ）１５ ４’−Ｎ（ＣＨ３）２ ４’−Ｎ（ＣＨ３）　ａ ４’−ＮＨＣＨ３ ４’−Ｎ、Ｊ ４’−Ｎ　　　Ｈ −一ノ ４’−Ｎ（ＣＨ，）２ ４’−ＮＨＣＯＣＨ。

（ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝Ｏ） （ｑ＝０） （ｑ＝Ｏ） （ｑ＝Ｏ） （ｑ二〇） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝Ｏ）　　　）ｌ （ｑ＝Ｑ） （ｑ＝Ｏ） ■ ■ ＮＨ３ ＮＨ２ ＮＨＣＯＣ（ＣＩＩ３）。

ＮＬ ４′−ＮＬ ４’−Ｎ）ＩＣＨ，ＣＬ ４′−ＮＣｆｌ　（ＣＩ４３）　２ ＣＯＣ）Ｉ。

４’−ＮＣＨ（ＣＨｓ）　２ ＣＤＣＩＩ。

４’−ＮＨＣｆｌ　（ＣＬ）　ｘ ４”Ｎ　（ＣＬＣＨ２ＯＮ）　２ ４’−Ｎ（Ｃ）１．ｃＨ，ｃｊ！　）２４’−Ｎ（ＣＨ
，ＣＨ，Ｃｆ）２ ４’−ＮＩＩＣ＋（、ＣＨ２Ｃｌ。

４’−ＮＨ（Ｃ）１２）　３Ｃ１゜ ４’−ＮＨＢｚｌ ４’−ＮＨＣＨ２ＣＤ、ｌｌ ４’−ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ。

４’−ＮＨＣＩＩ２Ｃ０２Ｃ１１゜ ４’−ＮＨＣｌ１２ＣＨ２０Ｈ ４’−ＮＨ２ ４’−ＮＩＩＣＯＣ（Ｃ）Ｉ、）　３ ４’−ＮＨ。

２’−ＯＨＨ （ｑ、＝０）　　　Ｈ （ｑ＝０）　　　ｆｌ （（１＝ｏ） （ｑ＝Ｏ） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝Ｏ） （９・０） ＜ｑ＝Ｏ） （ｑ・０） （ｑ＝Ｏ） （Ｑ＝Ｏ） （ｑ＝Ｏ） ３’−０）１ ３′−Ｆ ３′−Ｆ ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）　。

ＮＬ Ｎ）Ｉ［’ＤＣ（Ｃ）Ｉｆｆ）　。

ＮＨ２ Ｈａ ＮＨ２ ＮＨ。

ＮＨ２ ＮＨＣＯＣ（ＣＨｓ）　− ＮＨ２ ４’−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）　！ ４’−ＮＨ２ ４’−Ｎ）ＩＣ）１２ｃ’）１．［ｌ［’）１３４’−
ＮＨＣ）１．ＣＨ２０ＣＬ ４’−ＮＨ。

４’−ＮＨＣＨｓ ４’　　ＮＨＣ）Ｉ２ＣＨ−Ｏｒ ４’−ＮＨＣＨ，ＣｌＩ２Ｃ１！ ４′−（ ４’−ＮＨＣ口Ｃｔ＋ａ ４’−ＮＨＣＨｓＣＴｏＯＢｚ１ ３’−Ｆ、　　５’−Ｐ　　Ｈ ３’−Ｆ、　　５’−Ｆ　　Ｈ （Ｑ＝口）　　　Ｈ （ｑ＝Ｏ）　　　Ｈ （ｑ＝０）　　　ロＣｔ＋ａ （ｑ＝Ｏ）　　ＯＣＨ。

（ｑ＝Ｏ）　　　Ｈ （ｑ＝Ｏ）　　　Ｈ （ｑ＝Ｏ）　　　Ｈ （ｑ＝Ｏ）　　　Ｈ （ｑ＝Ｏ） ■ 次に、本発明により得られる化合物の抗細胞活性につい
て試験例を示す。

試験例１ 人結腸癌細胞（Ｖ４１叶）生育阻害試験；９６穴マイク
ロタイタープレートの各式にＭＥＭ培地（日永製薬製）
、２ｍＭグルタミン、１０％牛脂児血清および１％Ｎｏ
ｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ａｍｉｎ。

ａｃｉｄｓキット　（大日本製薬製）からなる培地（以
下、培地へという）で６ＸＩＯ’個／ｍｌに調製したＷ
ｉ叶細胞を０．１＋＋＋Ｉずつ分注した。該プレートを
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２０時間培養後
、培地Ａにより適宜希釈した検体（試験化合物）を０．
０５ｍ１ずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で３７
℃、７２時間培養した。培養上清を除去後、残渣に０．
０２％ニュートラルレッドを添加した培地へを０．１ｍ
ｌずつ加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。ついで、０．００１規定
塩酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクｐプレ
ートリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。無
処理細胞と既知濃度の検体で処理した細胞の吸光度を比
較することにより細胞の増殖を５０％阻害する検体濃度
ＮＣ５゜）を算出した。

その結果を第２−１表に示す。

第２−１表 試験例２ 人乳癌細胞（ＭＣＦ−７）生育阻害試験；９６穴マイク
ロタイタープレートの各式にＲＰＭ１１６４０培地に１
０％牛脂児血清、１０−’Ｍエストラジオール（シグマ
社製）、１００単位／ｌ！１１２のペニシリンおよび１
００■／ｍｌのストレプトマイシンを添加した培地（以
下、培地Ｂという）で５Ｘ１０’個／−に調製したＭＣ
Ｆ−７細胞を０．１ｍずつ分注した。該プレートを炭酸
ガスインキュベーター内で３７℃、２０時間培養後、培
地已により適宜希釈した検体（試験化合物）を０．０５
７ずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７
２時間培養した。培養上清を除去後、残渣に０．０２％
ニュートラルレッドを添加した培地Ｂを０．１−ずつ加
え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養
し、細胞を染色した。以下、試験例１と同様にしてＩＣ
ｓ。を算出した。

その結果を第２−２表に示す。

第２−２表 た。該プレートを炭酸ガスインキュベーター内で３７℃
、２０時間培養後、培地Ｃにより適宜希釈した検体（試
験化合物）を０．０５ｍ１ｌずつ加え、炭酸ガスインキ
ュベーター内で３７℃、７２時間培養した。培養上清を
除去後、残渣に０．０２％ニュートラルレッドを添加し
た培地Ｃを０．１−ずつ加え、３７℃で１時間炭酸ガス
インキュベーター内で培養し、細胞を染色した。以下、
試験例１と同様にしてＩＣ！。を算出した。

その結果を第２−３表に示す。

試験例３ 人子宮癌細胞（ＨｅＬａＳｓ）生育阻害試験；９６穴マ
イクロタイタープレートの各式にＭＥＭ培地、　２ｍ１
Ｊグルタミンおよび１０％牛脂児血清からなる培地（以
下、培地Ｃという）で３Ｘ１０’個／１１ｉＩに調製し
たＨｅＬ＜ｌＳｓ細胞を０．１−ずつ分注し第２−３表 第２−１表〜第２−３表に見られるように、化合物（Ｉ
）は抗細胞活性を示し、例えば、乳癌、子宮癌、子宮内
膜癌、前立腺癌、結腸癌などをはじめとする種々の癌の
治療薬としての用途が期待される。

以下に、実施例を示し、得られた化合物（１）の物理化
学的性質は第３表に示す。

実施例１ ５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−Ｃ４−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン（化合物１） 水素化す）　Ｕラム（６０％油状物）０．４６ｇをジオ
キサン８ｍｌに懸濁し加熱還流下に２−エトキシカルボ
ニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシアニリン２．０ｇおよび４−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノアセトフェノン１、２６　ｇをジオキン８ｍ
ｌに溶かした溶液を滴下し、さらに１時間加熱還流した
。反応液を冷却した抜水を加え石油エーテルで水層を洗
浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して１．
８９　ｇの油状の１，３−ジケトン体を得た。

このものは精製することなく次の環化反応に付した。す
なわち、上記化合物をエタノール１５１１に溶解し、濃
塩酸１．５ｍｌを加え、室温で５０分攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹
水、水で順次洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し無色の標記化合物１．０２ｇ（収率６７％）を得た
。

実施例２ ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物２）実施例１で得られる化
合物１１．０２ｇをエタノール３５ｍ１に溶解し、１塩
Ｒ１１，５ｍｌを加え、４時間加熱還流した。析出した
結晶を戸数し、メタノール−ジエチルエーテルから再結
晶することにより淡黄色の標記化合物の塩酸塩０．３９
ｇ（収率６３％）を得た。

実施例３ ５−アミノ−２−［４−（２−ジメチルアミノ）エチル
アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化
合物３） 実施例２で得られる化合物２４６ｍｇをジメチルホルム
アミド２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状
物）４３．８■および２−ジメチルアミノエチルクロリ
ド塩酸塩７８．８　ｍｇを加え６０〜７０℃で４時間攪
拌した。反応後減圧濃縮した残渣をクロロホルムに溶解
し、水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、濃縮
した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで粗精製し
た後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより
淡黄色の標記化合物１１．０■（収率゛１９％）を得た
。

実施例４ ５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−〔３（Ｎ−ビ／＜
ロイ／Ｉ／）アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾピラン〜
４−オン（化合物４） 水素化す）ＩＪウム（６０％油状物）０．４６ｇをジオ
キサン８ｍｌに懸濁し、加熱還流下に２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシアニリン２．０ｇおよび３−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノアセトフェノン１．２６　ｇをジオキサン
８ｍｌに溶解した溶液を滴下し、さらに２５分加熱還流
した。以下実施例１と同様な操作により油状物２．６２
　ｇを得た。

これを精製することな〈実施例１と同様な環化反応に付
した。すなわち、エタノール１５ｍ１に溶解し、濃塩酸
を１．５ｍｌｍｌ室光室温下分攪拌した。反応液は実施
例１と同様の操作により無色の標記化合物１．０３ｇ（
収率４９％）を得た。

実施例５ ５−アミノ−２−（３−アミノ）フェニル−４Ｈ−ベン
ゾビラン−４−オン（化合物５　’）実施例４で得られ
る化合物４　１．０３ｇをエタノール１０＋ｎｌに溶解
し、濃塩酸５ｍｌを加え、６．５時間加熱還流した。析
出した結晶を戸数し、冷エタノールおよび冷ジエチルエ
ーテルで順次洗浄することにより淡黄色の標記化合物０
．５５ｇ（収率８８％）を得た。

実施例６ ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−Ｃ４−（Ｎ−アセチ
ル）アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
（化合物６） 実施例２で得られる化合物２２００■をピリジンｌｎｌ
に溶解しアセチルクロリド０．８５ｍ１を加え室温で２
５分間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水、５
％硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
）ＩＪウムで乾燥、濃縮した。残渣をクロロホルムでト
リチレーションすることにより淡黄色の標記化合物７６
■（収率２９％）を得た。

実施例７ ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−５−メチルアミ
ノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化合物７） 実施例２で得られる化合物２１００■をジメチルホルム
アミド８−に溶解し、３７％ホルマリン水溶液０．５　
ｍおよび水素化シアノホウ素ナトリウム１１８■を加え
た。さらに酢ｉ％！’３０ｔｉを添加し、室温下１８時
間攪拌した。生成した不溶物を除去したのち反応液を減
圧濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム：アセトン＝２０：１）により精製し、標
記化合物５．２■（収、１１１４％）を得た。

実施例８ ５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−４
Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化合ｍ　８　）水素化ナ
トリウム（６０％油状物）　１１４■、２−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−ピバロイル−３＝（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシアニリン５００ｍｇおよび４−ジメチル
アミノアセトフェノン２３３ｍｇを用い、実施例１と同
様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付すことにより油状の生成物４３４■を得た。

上記化合物３８４■を用い、実施例１と同様な環化反応
により２−（４−ジメチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン
２１４■（収率７２％）を得た。

上記化合物２１４ｍｇを用い、実施例２と同様の操作後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記
化合物１２６ｍｇ（収率７７％）を得た。

実施例９ ５−アミノ−２−（４−メチルアミノ）フェニル−４Ｈ
−ベンゾビラン−４−オン（化合物９）水素化ナトリウ
ム（６０％油状物）１５９ｍｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３＝（２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリン６９６■および
４−メチルアミノアセトフェノン２９７■を用い、実施
例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ寸すことにより油状の生成物４７０
■を得た。

上記化合物の５３４■を用い、実施例１と同様な環化反
応に付し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶すること
により２−（４−メチルアミノ）フェニル−５−（Ｎ−
ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ペンゾビラン−４−オン１
７１■（収率４２％）を得た。

上記化合物１５０■を用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノール−ヘキサン−ジエチルエーテル
から再結晶を行うことにより標記化合物５０■（収率４
２％）を得た。

実施例１０ ５−アミノ−２−（４−ピペリジノ）フェニル−４８−
ベンゾピラン−４−オン（化合物１０）水素化ナトリウ
ム（６０％油状物）１１４ｍｇ、２−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−ピバロイル−３（２−テトラヒドロピラニル）
オキシアニリン５００■および４−ピペリジノアセトフ
ェノン２９１■から溶媒としてトルエンを用い実施例１
と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付すことにより油状の生成物５１５ｍｇを
得た。

上記化合物５２７ｍｇを用い、実施例１と同様な環化反
応により２−（４−ピペリジノ）フェニル−５−（Ｎ−
ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２
７６ｍｇ（収率５５％）を得た。

上記化合物２０４ｍｇを用い、実施例２と同様の操作後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで
クロロホルム−ジエチルエーテルヘキサンから再結晶を
行うことにより標記化合物１２９ａ＋ｇ（収率７９％）
を得た。

実施例１１ ５−アミノ−２−（４−ピペラジノ）フェニル−４８−
ベンゾビラン−４−オン（化合物１１）水素化ナトリウ
ム（６０％油状物）２２９ｍｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシアニリン５００■および４
−（４−アセチル）ピペラジノアセトフェノン２４１　
ｍｇから溶媒としてトルエンを用い実施例１と同様な操
作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付すことにより、油状の生成物３１２＋ａｇを得た。

上記化合物３０８ｍｇを用い、実施例１と同様な環化反
応により２−　Ｃ４−（４−アセチル）ピペラジノ〕フ
ェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オン１５８■（収率６３％）を得た。

上記化合物１５８ｍｇを用い、実施例２と同様の操作後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付シ、次いで
クロロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより
、標記化合物２８■（収率２５％）を得た。

実施例１２ ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−（４−ジメチルアミ
ノ）フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物
１２） 実施例８で得られる化合物８５０■をピリジン２−に溶
解し、１９ｇのアセチルクロリドを加え室温下２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物を戸数し、
クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより標記化合物５１■（収率８７％）を得た。

実施例１３ ２−Ｃ４−（Ｎ−アセチル）アミノコフェニル５−アミ
ノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１３） 実施例２で得られる化合物２１００ｍｇをピリジン２−
に溶解し、アセチルクロリド４０〃を加え０℃で２０分
間攪拌した。反応液をクロロホルムに溶解し、１０％ク
エン酸水溶液、５％硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄後、クロロホルム層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、クロロホ
ルム−メタノール−ヘキサンから再結晶することにより
標記化合物４４■（収率３７％）を得た。

実施例１４ ５−アミノ−２−（４−アミノ−２−ヒドロキシ）フェ
ニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１４） 水素化ナトリウム（６０％油状物）０．４０ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリン１．９ｇおよび
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２
−（メトキシメチル）オキシアセトフェノン１．３ｇを
用い、実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物
０．５８ｇを得た。

上記化合物０．５８　ｇを用い、実施例１と同様な環化
反応により２−Ｃ４−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ〕フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン０．１８ｇ（収率４７％
）を得た。

上記化合物７０■を用い、実施例２と同様の操作後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化
合物２９ｍｇ（収率６１％）を得た。

実施例１５ ５−アミノ−２−（４−エチルアミノ）フェニル−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン（化１１５）水素化す）　Ｉ
Ｊウム（６０％油状物）０．７８ｇ、２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−ピバルイル−３−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシアニリン３．４ｇおよび４−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−エチル）アミノアセトフェノン２．０ｇを用い
、実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物３．
２１ｇを得た。

上記化合物３．１１ｇを用い、実施例１と同様な環化反
応により２−［：４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）−
アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン１．７５ｇ（収率６８％）
を得た。

上記化合物１．６４　ｇを用い、実施例２と同様の操作
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次い
でクロロホルム−イソプロピルエーテルによる再結晶を
行うことにより標記化合物１．１ｇ（収率７２％）を得
た。

実施例１６ ２−　Ｃ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）アミ
ノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン（化合物１６）水素化す）　Ｉ
Ｊウム（６０％油状物）０．６４ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシアニリン２、５５　ｇおよ
び４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）アミノアセ
トフェノン１．２８　ｇを用い、実施例１と同様な操作
を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
することにより油状の生成物２．２６　ｇを得た。

上記化合物２．２５　ｇを用い、実施例１と同様な環化
反応を行い、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
ることにより標記化合物０．５９ｇ（収率３３％）を得
た。

実施例１７ ２−　［：４−　（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）
アミノコフェニル−５−アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−
４−オン（化合物１７） 実施例１６で得られる化合物１６　１．５９ｇをエタノ
ール１３ｍ１に溶解し、濃塩酸６．５−を加え加熱還流
下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、飽和重曹水および水で洗浄後、クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧ａｗ１し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、次
いで酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶すること
により標記化合物３２４ｍｇ（収率６１％）を得た。

実施例１８ ５−アミノ−２−［４−（イソプロピル）アミノコフェ
ニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１８） 実施例１７で得られる化合物１７２５０ｍｇをエタノー
ル３−に溶解し、４７％臭化水素酸水溶液６Ｉ！Ｉ２を
加え加熱還流下１１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝６０　：　１）に付し、次いで酢酸エチル−へキサ
ンからの再結晶により標記化合物８０■（収率３７％）
を得た。

実施例１９ ５−アミノ−２−〔４−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノコフェニル−４８−ベンゾピラン−４−オン（化
合物１９） 水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）０．８２ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリン３、９２　ｇお
よび４−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル
）アミノアセトフェノン３．６５ｇを用い、実施例１と
同様な操作を行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付すことにより油状の生成物５．７７　ｇを得
た。

１配化合物５．７１ｇを用い、実施例１と同様な環化反
応により２−〔４−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−
ベンゾビラン−４−オン２．２５ｇ（収率５７％）を得
た。

上記化合物１．１２　ｇを用い、実施例２と同様にした
反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し
、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後、残渣
をクロロホルム−メタノール−へキサンから再結晶を行
うことにより標記化合物０．６６ｇ（収率８４％）を得
た。

実施例２０ ２−Ｃ４−ビス（２−クロロエチル）アミノコフェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ペンゾビラン
−４−オン（化合物２０）実施例１９で得られる２−〔
４−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノコフェニル−
５−（Ｎピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４
−オン１．０ｇをクロロホルム２０−に溶解し、チオニ
ルクロリド１０ｍ１加え加熱還流下２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。クロロホルム層を減圧濃縮後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２．５：１）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶することにより標記化合物？７９ａ＋ｇ（収
率８２％）を得た。

実施例２１ ５−アミノ−２−〔４−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕フェニルー４Ｈ−ベンゾピラン−４オン（化合物２
１） 実施例２０で得られる化合物２０　０．６４ｇを実施例
２と同様な操作後、クロロホルム−メタノールから再結
晶することにより標記化合物の塩酸塩１０５ｍｇ（収率
１８％）を得た。

実施例２２ ５−アミノ−２−（４−プロピルアミノ）フェニル−４
８−ベンゾビラン−４−オン（化合物２２）水素化ナト
ＩＪウム（６０％油状物）１．３８ｇ、２−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシアニリン４．５ｇおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピル）アミノアセトフェノン１．８８　
ｇを用い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の
生成物２、６４　ｇを得た。

上記化合物２．６４　ｇを用い、実施例１と同様な環化
反応により２−Ｃ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピル）
アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４
Ｈ−ベンゾビラン−４−オンの粗生成物を得た。

さらに精製することなく、上記化合物をそのまま用い、
実施例２と同様の操作後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、次いで酢酸エチル−イソプロパツール
中、塩化水素により塩酸塩とし、クロロホルム−メタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶することにより標記
化合物の塩酸塩０．４３ｇ（収率２９％）を得た。

実施例２３ ５−アミノ−２−（４−ブチルアミノ）フェニル−４Ｈ
−ベンゾビラン−４−オン（化合物２３）水素化す）　
ＩＪウム（６０％油状物）１．３８ｇ、２−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−ピバロイル−３＝（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシアニリン３．０ｇおよび４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ブチル）アミノアセトフェノン２．０ｇを用
い、実施例１と同様な操作を行い、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物
２、７５　ｇを得た。

上記化合物２．７５　ｇを用い、実施例１と同様な造化
反応により２−Ｃ４−ＣＮ−アセチル−Ｎ−ブチル）ア
ミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン２．１８ｇ（収率９５％）を
得た。

上記化合物２．１８　ｇを用い、実施例２と同様の操作
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次い
で酢酸エチルから再結晶を行うことにより標記化合物０
．６８ｇ（収率４４％）を得た。

実施例２４ ５−アミノ−２−（４−ベンジルアミノ）フェニル−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合ｍ２４）実施例６で
得られる化合物６５６８■をジメチルホルムアミド５０
−に溶解し、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド３７９−
および臭化ベンジル５０１ｍを加え室温下６．５時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム
に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）に付し５−アセチルアミ
ノ−２−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル）フェニ
ル）−４８−ベンゾピラン−４−オン２２５ｍｇ（収率
３１％）を得た。

上記化合物２１０ｍｇを用い実施例２と同様の操作後ク
ロロホルムーメタノールから再結晶を行うことにより標
記化合物の塩酸塩１７３■（収率８５％）を得た。

実施例２５ ５−アミノ−２−（４−カルボキシメチルアミノ）フェ
ニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物２５） 実施例４１で得られる化合物４１　７００ｍｇ＃よびブ
ロモ酢酸ｔａｒｔ−ブチルエステル４４７ｍを用い、実
施例２４と同様にして２−　Ｃ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノコフェ
ニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オン６８１■（収率７７％）を得た。

上記化合物４７０■を用い、実施例２と同様の操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチルによるスラリー化を行うことにより標記化合物５
５ｍｇ（収率１８％）を得た。

実施例２６ ５−アミノ−２−Ｃ４−＜Ｎ〜エトキシカルボニルメチ
ル）アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン
（化合物２６） 実施例２５で得られる化合物２５　５００ｍｇをエタノ
ール５０−に溶解し、濃塩酸５−を加え、６０℃で２時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン−酢酸
エチルから再結晶することにより標記化合物４８５ｍｇ
（収率８９％）を得た。

実施例２７ ５−アミノ−２−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ル）アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン
（化合物２７） 実施例２５で得られる化合物２５５００ｍｇをメタノー
ル５０ｍに溶解し、実施例２日と同様にして標記化合物
４４９ｍｇ（収率８５％）を得た。

実施例２８ ５−アミノ−２−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノコフェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物
２８） 水素化ナトリウム（６０％油状物）３．４３ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリン１５ｇおよび４
−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）エチルコアミノアセトフェノン１０．５ｇを用い
、実施例１と同様な操作を行いさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより油状の生成物４．
６４　ｇを得た。

上記化合物４．６４　ｇを用い、実施例１と同様な環化
反応により２−４：４−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノコフェニル−５−１Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン５．２０　ｇ（収率６８％）を
得た。

上記化合物１．０ｇを用い、実施例２と同様の操作後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いでク
ロロホルム−メタノールから再結晶を行うことにより標
記化合物０．６１ｇ（収率７８％）を得た。

実施例２９ ５−アミノ−２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ）フェ
ニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化合物２９） 水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）１７５ｍｇ、２
−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシアニリン７６４　ｍｇおよび
３−（メトキシメチル）オキシ−４−（Ｎ−ピバロイル
）アミノアセトフェノン４８８ｍｇを用い、実施例１と
同様な操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すことにより油状の生成物５４５ｍｇを得
た。

上記化合物５４５ｍｇを用い、実施例１と同様な環化反
応により２−　［３−（メトキシメチル）オキシ−４−
（Ｎ−ピバロイル）アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン１９７
■（収率４４％）および２−〔３−ヒドロキシ−４−（
Ｎ−ピバロイル）アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２１５ｍ
ｇ（収率５２％）を得た。

上記同化合物をあわせて３３３ｍｇを用い、実施例２と
同様の操作後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、次いでクロロホルム−メタノールから再結晶を行
うことにより標記化合物７０■（収率３６％）を得た。

実施例３０ ２−〔３−フルオロ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミノコ
フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミ／−４Ｈ−ベン
ゾビラン−４−オン（化合物３０）水素化ナトリウム（
６０％油状物）３６６ｍｇ、２−エトキシカルボニル−
Ｎ−ピバロイル−３＝（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシアニリン３、２０　ｇおよび３−フルオロ−４−（
Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフェノン１．０９ｇを用
い、溶媒としてトルエンを用い実施例１と同様な操作を
行いさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより油状の生成物０．５３　ｇを得た。

上記化合物０．５２　ｇを用い実施例１と同様の環化反
応に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより
標記化合物２４９■（収率５９％）を得た。

実施例３１ ５−アミノ−２−（４−アミノ−３−フルオロ）フェニ
ル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物３１） 実施例３０で得られる化合物３０２７６ｍｇを用い実施
例２と同様の操作後、メタノールから再結晶することに
より標記化合物の塩酸塩１？Ｏｍｇ（収率７９％）を得
た。

実施例３２ ２−Ｃ３，５〜ジフルオロ−４−（Ｎ−ピバロイル）ア
ミノコフェニル−５−（Ｎ〜ピバロイル）アミノ−４Ｈ
−ベンゾビラン−４−オン（化合物水素化ナトリウム（
６０％油状物）Ｌ２３ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリン５、３９　ｇお
よび３．５−ジフルオロ−４−（Ｎ−ピバロイル）アミ
ノアセトフェノン１．９７ｇを用い、トルエン−ジオキ
サン混合溶媒中実施例１と同様な操作を行い、さらにシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより油
状の生成物１．９５ｇを得た。

上記化合物１．９５　ｇを用い、実施例１と同様の環化
反応に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することによ
り標記化合物１．０６ｇ（収率７７％）を得た。

実施例３３ ５−アミノ−２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ）
フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物３３
） 実施例３２で得られる化合物３２　０．８７ｇをジオキ
サン５−に溶解し、濃塩酸５ｍｌを加え、加熱還流下７
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち残渣をメタノ
ールから再結晶することにより標記化合物の塩酸塩２７
３ｍｇ（収率３６％）を得た。

実施例３４ ２−　［４−（２−メトキシエチル）アミノコフェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン
−４−オン（化合物３４）実施例２８で得られる２−Ｃ
４−（２−ヒドロキシエチル）アミノコフェニル−５−
（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−
オン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０−に溶解し、
水素化ナトリウム（６０％油状物）５８ｍｇおよびヨウ
化メチル２−を加え５０℃で１時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮したのち、残渣をクロロホルムに溶解
し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮したのちシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢
酸エチル＝３　：　２）で精製し、標記化合物４９６ｍ
ｇ（収率９６％）を得た。

実施例３５ ５−アミノ−２−［４−（２’−メトキシエチル）アミ
ノコフェニル−４８−ベンゾビラン−４−オン（化合物
３５） 実施例３４で得られる化合物３４　２６０ｍｇを用い実
施例２と同様の操作後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、次いでヘキサン−酢酸エチルからの再結
晶を行うことにより標記化合物１８４ｍｇ（収率９０％
）を得た。

実施例３６ ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−８メトキシ
−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化合物３６） 水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）１．２３ｇ、２
−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４メトキシ−
３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン５．
５６　ｇおよび４−（Ｎ−ピバロイル）アミノアセトフ
ェノン３．２１　ｇを用い、実施例１と同様な操作を行
い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより油状の生成物６．８６　ｇを得た。

上記化合物６．８６　ｇを用い、実施例１と同様の環化
反応により５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−（４−
（Ｎ−ピバロイル）アミノコフェニル−８−メトキシ−
４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン３．６０ｇ（収率５６％
）を得た。

上記化合物１．５０ｇを用い、実施例２と同様の操作機
中和し、次いでエタノールから再結晶を行うことにより
標記化合物０．５３ｇ（収率５６％）を得た。

実施例３７ ５−アミノ−２〜（４−メチルアミノ）フェニル−８−
メトキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物３７
） 水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）０．２１ｇ。

２−エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−４−メトキ
シ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン
１．０ｇおよび４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミ
ノアセトフェノン０．５０ｇを用い、実施例１と同様な
操作を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより油状の生成物０．７０　ｇを得た。

上記化合物２３１　ｍｇ用い、実施例１と同様な造化反
応により２−　Ｃ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ア
ミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−８−
メトキシ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン１３５ｍｇ（
収率１２％）を得た。

上記化合物１２５ｍｇを用い、実施例２と同様の操作を
行うことにより標記化合物の塩酸塩３９ｍｇ（収率５６
％）を得た。

実施例３８ ５−７ミノー２−　Ｃ４−（２−ブロモエチル）アミノ
コフェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化合物３
８） 実施例４２で得られる化合物４２６６５ｍｇをテトラヒ
ドロフラン２０−に溶解し、テトラブチルアンモニウム
プロミド８０２ｍｇを加え加熱還流下３０分攪拌した。

反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄したのち、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキ
サン：酢酸エチル−３：２）に付し、２−　Ｃ４−（２
−ブロモエチル）アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン４７６ｍ
ｇ　（収率７８％）を得た。

上記化合物３２６ｍｇを用い、エタノール３−に溶解し
、４８％臭化水素酸水溶液３ｄを加え、加熱還流下３時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶解し、飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧濃縮した後残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メ
タノールジエチルエーテルから再結晶を行うことにより
標記化合物１２９ｍｇ（収率４９％）を得た。

実施例３９ ５−アミノ−２−（４−［Ｎ−（２−クロロエチル）〕
アミノ）フェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化
合物３９） 実施例４２で得られる化合物４２１ｇをテトラヒドロフ
ラン２０−に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状物
）２９９ｍｇを加え加熱還流下２時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル５０ｍ１を加え水および飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ヘキサン：酢酸エチル−１：１）に付すことにより２（
４−アジリジノ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）ア
ミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン３０４＋ｇ（収率
４２％）を得た。

上記化合物２９４ｍｇを用い実施例２と同様の操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶を行うことにより標記化合
物１４９ｍｇ（収率５７％）を得た。

実施例４０ ５−アミノ−２−（４−アジリジノ）フェニル−４８−
ベンゾビラン−４−オン（化合物４０）実施例３８で得
られる化合物３８９３ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍ
ｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状物）４２ｇ
ａｇを加え６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
後ジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン溶
液を減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：ｌ）
で精製し、標記化合物４６ｍｇ（収率６４％）を得た。

実施例４１ ２−［４−（Ｎ−アセチル）アミノコフェニル５−（Ｎ
−ｔ’バロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オ
ン（化合物４１） 水素化す）ＩＪウム（６０％油状物）３．７１ｇ、２−
エトキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシアニリン１６、２　ｇおよび４
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシメチル）アミノアセト
フェノン１０．３　ｇを用い実施例１と同様の操作を行
い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより油状の生成物７．０８　ｇを得た。

上記化合物７．０８　ｇを用い、実施例１と同様な環化
反応に付し、次いでクロロホルム−メタノールから再結
晶することにより標記化合物２．６８　ｇ（収率５２％
）を得た。

実施例４２ ２−　［４−Ｃ２−（４−メチルフェニルスルホニルオ
キシ）エチルコアミノ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−４Ｈ−ベンゾビラン４−オン（化合物４２
） 実施例２８で得られる２−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン２、９３　ｇをテトラ
ヒドロフラン１００−に溶解し水素化ナトリウム（６０
％油状物）５７８ａ＋ｇおよびｐ−）ルエンスルホニル
クロリド３．０ｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮したのちクロロホルムに溶解し、飽和重曹
水および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

クロロホルム層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することにより標記
化合物２．４２ｇ（収率５９％）を得た。

実施例４３ ５−アミノ−２−（４−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシエチル）〕アミノ）フェニル−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物４３）実施例２８で得られ
る２−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノコフェニ
ル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン５００■をテトラヒドロフラン１０−に溶
解し、水素化ナトリウム（６０％油状物）７９ｉ＋ｇお
よび臭化ベンジル４７０ｄを加え７０〜８０℃で５時間
攪拌した。反応液にクロロホルムを加え１０％クエン酸
水容液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　Ｕラ
ムで乾燥後、クロロホルム溶液を減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３＝１）に付し、２−［４−［Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ）
フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物ａ）３４１ｍｇ（収率６４
％）および２−　［４−（２−ベンジルオキシエチル）
アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物ｂ）７１■（収率
１３％）を得た。

上記化合物８３４０■を用い実施例２と同様な操作後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸
エチル−ジエチルエーテルからの再結晶を行うことによ
り標記化合物８４ＩＩ１ｇ（収率３０％）を得た。

実施例４４ ５−アミノ−２−Ｃ４−（２−ベンジルオキシエチル）
アミノコフェニル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン（化
合物４４） 実施例４３で得られる化合物ｂ　　７１■を用い、実施
例２と同様の操作後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、次いで、ジエチルエーテルでスラリー化する
ことにより標記化合物８ｍｇ（収率１４％）を得た。

実施例４５ ５−アミノ−２−（４−（２−エトキシエチル）アミノ
〕フェニルー４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物４
５） 実施例２８で得られる２−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノコフェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン５００■をテトラヒド
ロフラン１０−に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油
状物）５７■およびヨウ化工チル２−を加え室温下５時
間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：
酢酸エチル＝２　：　１）に付すことにより２−　Ｃ４
−（２−エトキシエチル）アミノコフェニル−５−（Ｎ
−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
２４６■（収率４６％）を得た。

上記化合物２３２ｍｇを用い、実施例２と同様の操作後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで酢
酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶することにより
標記化合物１３０ｍｇ（収率７１％）を得た。

実施例４６ ５−（Ｎ−アセチル）アミノ−２−（４−［Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−（２−メトキシエチル）〕アミノ）フェニル−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物４６） 実施例３５で得られる化合物３５　１３９ｍｇをピリジ
ンｌ−に溶解し、無水酢酸０．５ｍｌおよび塩化アセチ
ル４７ｄを加え、室温下２時間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加え１０％クエン酸水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
クロロホルム溶液を減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次
いで酢酸エチル−ジエチルエーテルからの再結晶により
標記化合物１２０ｍｇ（収率６８％）を得た。

実施例４７ ５−アミノ−２−（４−アミノ）フェニル−８ヒドロキ
シ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物４７） 実施例３６で得られる化合物３６　２８６ｍｇをジクロ
ロメタン２５−に溶解し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロ
メタン溶液）５．６−をアルゴン雰囲気下、−７０℃で
加え１．５時間攪拌し、さらに室温下で９時間攪拌した
。反応液を氷水中にそそぎ、ジクロロメタンを加え分液
し、水層を分離した。水層に２規定水酸化ナトリウム水
溶液を加え、ｐＨを９．０に調整した。生成した沈殿を
戸数し、エチルアルコール−へキサンから再結晶を行う
ことにより標記化合物１６６ｍｇ（収率６１％）を得た
。

発明の効果 本発明によれば、化合物（１）またはその薬理上許容さ
れる塩は抗細胞活性を有し、抗腫瘍剤としての利用が期
待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、水
   素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル
   、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルおよび−
   （ＣＨ＿２）ｎＸ〔式中、Ｘは、ヒドロキシル、低級ア
   ルカノイルオキシ、低級アルコキシル、シクロアルキル
   オキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、低級アルキルチ
   オ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
   ンスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールス
   ルホニルオキシ、−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は同一または異なって、水素または低級ア
   ルキルを表わす）および−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾
   ３およびＲ＾４は前記と同義である）からなる群から選
   ばれる基を表わし、ｎは１〜６の整数である〕からなる
   群から選ばれる基を表わし、 Ｙは、−ＮＲ＾１＾ａＲ＾２＾ａ（式中、Ｒ＾１＾ａお
   よびＲ＾２＾ａは、前記Ｒ＾１およびＲ＾２の定義と同
   義である）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、ｍは１〜５の整数である）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル、低級アルカノイル
   またはベンジルを表わす）からなる群から選ばれる基を
   表わし、Ｑは同一または異なって、低級アルキル、ヒド
   ロキシル、低級アルコキシル、低級アルカノイルオキシ
   およびハロゲンからなる群から選ばれる基を表わし、 ｑは、０〜４の整数であり、 Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシルおよび低
   級アルカノイルオキシからなる群から選ばれる基を表わ
   す）で表わされる５−アミノフラボン誘導体またはその
   薬理上許容される塩。