JP2843444B2 - ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶，該結晶を含む凍結乾燥製剤，およびその製造方法 - Google Patents
ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶，該結晶を含む凍結乾燥製剤，およびその製造方法Info
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、保存安定性、溶解性などにすぐれた、ピロ
リジルチオカルバペネム誘導体の結晶、該結晶を含む凍
結乾燥製剤、およびその製造方法に関する。
リジルチオカルバペネム誘導体の結晶、該結晶を含む凍
結乾燥製剤、およびその製造方法に関する。
背景技術 次式で示される構造を有する、（1R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5S）
−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−
３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸（以下、本明細書では、Ｓ−4661とい
う）は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体である。Ｓ
−4661は抗菌剤として有用な化合物であり、経口または
非経口で投与される。
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5S）
−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−
３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸（以下、本明細書では、Ｓ−4661とい
う）は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体である。Ｓ
−4661は抗菌剤として有用な化合物であり、経口または
非経口で投与される。
上記Ｓ−4661自体は特開平５−294970号公報に記載さ
れている。しかし、上記公報にはＳ−4661の結晶物につ
いての記載はない。従来、Ｓ−4661を製造する場合には
非晶質として製造する方法しか知られていなかった。し
かし、Ｓ−4661の非晶質の固体は保存中の安定性が不十
分であり、通常の保存条件下で長期間保存すると、変色
し、かつ純度の低下を起こすという問題があった。従っ
て、このＳ−4661を、非晶質の製剤にくらべて保存安定
性が高い結晶性の製剤とすることが望まれている。結晶
性の製剤の中でも特に分子内塩の結晶を含む製剤は、塩
形成のための添加剤を多量に使用する必要がないため、
より好ましいと考えられる。
れている。しかし、上記公報にはＳ−4661の結晶物につ
いての記載はない。従来、Ｓ−4661を製造する場合には
非晶質として製造する方法しか知られていなかった。し
かし、Ｓ−4661の非晶質の固体は保存中の安定性が不十
分であり、通常の保存条件下で長期間保存すると、変色
し、かつ純度の低下を起こすという問題があった。従っ
て、このＳ−4661を、非晶質の製剤にくらべて保存安定
性が高い結晶性の製剤とすることが望まれている。結晶
性の製剤の中でも特に分子内塩の結晶を含む製剤は、塩
形成のための添加剤を多量に使用する必要がないため、
より好ましいと考えられる。
さらに、上記のＳ−4661結晶性の製剤の中でも結晶性
の凍結乾燥剤が好ましい。なぜなら、一般に凍結乾燥製
剤は無菌性の確保および不溶性異物の除去が容易だから
である一般的な凍結乾燥製剤の製造法としては、従来種
々の方法が知られている。例えば、特開昭61−172878号
公報、特開昭63−174927号公報、および特開平４−5973
0号公報は、非晶質凍結乾燥製剤の溶解性および安定性
の向上のために、凍結乾燥前の溶液にNaClを添加するこ
とを開示し、そして特開平４−338332号公報は、不溶性
の遊離塩基が析出しないように、塩酸塩である薬物にNa
2CO3またはNaHCO3を添加することを開示している。
の凍結乾燥剤が好ましい。なぜなら、一般に凍結乾燥製
剤は無菌性の確保および不溶性異物の除去が容易だから
である一般的な凍結乾燥製剤の製造法としては、従来種
々の方法が知られている。例えば、特開昭61−172878号
公報、特開昭63−174927号公報、および特開平４−5973
0号公報は、非晶質凍結乾燥製剤の溶解性および安定性
の向上のために、凍結乾燥前の溶液にNaClを添加するこ
とを開示し、そして特開平４−338332号公報は、不溶性
の遊離塩基が析出しないように、塩酸塩である薬物にNa
2CO3またはNaHCO3を添加することを開示している。
結晶性の凍結乾燥製剤を得るための方法としては、次
のような方法が知られている。例えば、特公平４−6620
2号公報は、薬物の水溶液を凍結させずに過冷却状態と
し、この状態から結晶核を生成させる方法を開示し；特
公昭60−19758号公報は、アルコールを２〜25v/v％含有
する薬物水溶液を徐々に冷却して水を凍結させ、濃厚ア
ルコール溶液の状態で結晶核を生成させる方法を開示
し；そして特公昭60−19759号公報、特公平03−74643号
公報、および特開平５−271241号公報は、薬物水溶液を
所定温度で凍結後、所定温度まで昇温し、一定の温度で
保持することを開示している。
のような方法が知られている。例えば、特公平４−6620
2号公報は、薬物の水溶液を凍結させずに過冷却状態と
し、この状態から結晶核を生成させる方法を開示し；特
公昭60−19758号公報は、アルコールを２〜25v/v％含有
する薬物水溶液を徐々に冷却して水を凍結させ、濃厚ア
ルコール溶液の状態で結晶核を生成させる方法を開示
し；そして特公昭60−19759号公報、特公平03−74643号
公報、および特開平５−271241号公報は、薬物水溶液を
所定温度で凍結後、所定温度まで昇温し、一定の温度で
保持することを開示している。
凍結乾燥に適した条件は、凍結乾燥させる薬剤により
異なり、上記のような公知の方法は必ずしもＳ−4661の
結晶を含む凍結乾燥製剤の製造には適していない。例え
ば、Ｓ−4661を含有する水溶液を所定の温度で凍結させ
て一定温度で保持しながら凍結乾燥する方法は非常に長
時間かかるので工業的製法としては不適である。
異なり、上記のような公知の方法は必ずしもＳ−4661の
結晶を含む凍結乾燥製剤の製造には適していない。例え
ば、Ｓ−4661を含有する水溶液を所定の温度で凍結させ
て一定温度で保持しながら凍結乾燥する方法は非常に長
時間かかるので工業的製法としては不適である。
このように、Ｓ−4661の結晶、特に分子内塩結晶を得
るのに適した方法および結晶を含む凍結乾燥製剤を得る
のに適した凍結乾燥法はいまだ見いだされていない。
るのに適した方法および結晶を含む凍結乾燥製剤を得る
のに適した凍結乾燥法はいまだ見いだされていない。
発明の開示 本発明のＳ−4661の結晶は、次式で示されるピロリジ
ルチオカルバペネム誘導体Ｓ−4661の結晶である。
ルチオカルバペネム誘導体Ｓ−4661の結晶である。
上記結晶を含む凍結乾燥製剤もまた、本発明の範囲内
である。
である。
本発明の凍結乾燥製剤を製造する方法は、Ｓ−4661を
含有する水溶液を−20℃以下に冷却して凍結する工程；
上記凍結物を０〜−10℃まで昇温する工程；および上記
凍結物を、０〜−10℃の温度範囲内で少なくとも２回温
度昇降させる工程；を包含する。
含有する水溶液を−20℃以下に冷却して凍結する工程；
上記凍結物を０〜−10℃まで昇温する工程；および上記
凍結物を、０〜−10℃の温度範囲内で少なくとも２回温
度昇降させる工程；を包含する。
本発明によれば、保存安定性および溶解性にすぐれ、
工業的に利用価値の高い、Ｓ−4661の結晶が得られる。
さらに本発明によれば、このＳ−4661の結晶を含む、保
存安定性および再溶解性に優れた凍結乾燥製剤が得られ
る。
工業的に利用価値の高い、Ｓ−4661の結晶が得られる。
さらに本発明によれば、このＳ−4661の結晶を含む、保
存安定性および再溶解性に優れた凍結乾燥製剤が得られ
る。
図面の簡単な説明 図１は、実施例３で得られるＳ−4661の凍結乾燥品の
粉末Ｘ線回折チャートである。
粉末Ｘ線回折チャートである。
図２は、実施例８で得られるＳ−4661の凍結乾燥品の
粉末Ｘ線回折チャートである。
粉末Ｘ線回折チャートである。
図３は、実施例13で得られるＳ−4661の凍結乾燥品の
粉末Ｘ線回折チャートである。
粉末Ｘ線回折チャートである。
図４は、実施例14で得られるＳ−4661の凍結乾燥品の
粉末Ｘ線回折チャートである。
粉末Ｘ線回折チャートである。
発明を実施するための最良の形態 本発明のＳ−4661の結晶は、次式で示されるピロリジ
ルチオカルバペネム誘導体Ｓ−4661の結晶である。
ルチオカルバペネム誘導体Ｓ−4661の結晶である。
上記Ｓ−4661の結晶は、好ましくは分子内塩結晶であ
る。Ｓ−4661の分子内塩結晶は次式で示されるベタイン
構造であると考えられる。
る。Ｓ−4661の分子内塩結晶は次式で示されるベタイン
構造であると考えられる。
このような分子内塩結晶は、Na塩などの場合と異な
り、目的とする成分以外の対イオンが含まれない純粋な
形であるため、より好ましい。
り、目的とする成分以外の対イオンが含まれない純粋な
形であるため、より好ましい。
粉末Ｘ線回折での測定の結果から、Ｓ−4661の結晶と
して、２種類の異なる結晶形が存在することがわかっ
た。この２種類の結晶形を以下、各々Ｉ型およびII型と
いう。Ｉ型結晶およびII型結晶は、粉末Ｘ線回折で得ら
れる特徴的なピークにより識別される。以下に各結晶形
の特徴的な主ピークの回折角度（２θ）を示す。
して、２種類の異なる結晶形が存在することがわかっ
た。この２種類の結晶形を以下、各々Ｉ型およびII型と
いう。Ｉ型結晶およびII型結晶は、粉末Ｘ線回折で得ら
れる特徴的なピークにより識別される。以下に各結晶形
の特徴的な主ピークの回折角度（２θ）を示す。
Ｉ型:7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.
88、および29.76（度） II型:6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68 、24.38、24.06、25.88、および30.12（度） （Ｘ線回折測定条件:CuKα線、1.54オングストローム
（モノクロメーター）、管電圧40kV、管電流40mA）これ
らのＳ−4661の結晶製造は新規な知見である。
88、および29.76（度） II型:6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68 、24.38、24.06、25.88、および30.12（度） （Ｘ線回折測定条件:CuKα線、1.54オングストローム
（モノクロメーター）、管電圧40kV、管電流40mA）これ
らのＳ−4661の結晶製造は新規な知見である。
本発明の結晶を、水溶液として使用する用途、例えば
注射剤などに使用する場合は、II型結晶の方が、Ｉ型結
晶に比べて溶解速度が高いので好適である。
注射剤などに使用する場合は、II型結晶の方が、Ｉ型結
晶に比べて溶解速度が高いので好適である。
本発明のＳ−4661の結晶は、再結晶などの方法によっ
て得られ得るが、凍結乾燥製剤などに含まれた形でも得
られ得る。
て得られ得るが、凍結乾燥製剤などに含まれた形でも得
られ得る。
本発明のＳ−4661の結晶を再結晶によって得るために
は、Ｓ−4661を、アルコール、アセトンなどの有機溶
媒、水、あるいはその混合溶液から結晶化すればよい。
ここで用いられるアルコールとしては、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどがあげられる。有機溶
媒と水との混合溶媒を用いる場合には、その混合割合
は、水／有機溶媒が1:1〜1:5（v/v）であることが好ま
しい。本発明の結晶を得るために、Ｓ−4661を上記有機
溶媒、水、または混合溶媒に溶解して、Ｓ−4661溶液を
調製する。このＳ−4661溶液の濃度は、約５〜40重量％
であることが好ましい。Ｓ−4661の結晶をこの溶液中か
ら析出させるためには、冷却および／または撹拌など
の、任意の晶析操作を行い得る。好ましくは約０〜10℃
に冷却しながら、溶液を撹拌することにより、Ｓ−4661
の結晶が得られる。
は、Ｓ−4661を、アルコール、アセトンなどの有機溶
媒、水、あるいはその混合溶液から結晶化すればよい。
ここで用いられるアルコールとしては、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどがあげられる。有機溶
媒と水との混合溶媒を用いる場合には、その混合割合
は、水／有機溶媒が1:1〜1:5（v/v）であることが好ま
しい。本発明の結晶を得るために、Ｓ−4661を上記有機
溶媒、水、または混合溶媒に溶解して、Ｓ−4661溶液を
調製する。このＳ−4661溶液の濃度は、約５〜40重量％
であることが好ましい。Ｓ−4661の結晶をこの溶液中か
ら析出させるためには、冷却および／または撹拌など
の、任意の晶析操作を行い得る。好ましくは約０〜10℃
に冷却しながら、溶液を撹拌することにより、Ｓ−4661
の結晶が得られる。
本発明の結晶は結晶多形であってもよいが、晶析条件
をコントロールすることにより単一結晶としても得られ
る。Ｉ型結晶を得るためには、例えば、水または水／エ
タノール系からＳ−4661を結晶化する。他方、II型結晶
は、水からの結晶化によっても得られるが、好ましく
は、水／イソプロパノール系から結晶化され、より好ま
しくは、この水／イソプロパノールは1:3（v/v）の割合
の混合溶液である。
をコントロールすることにより単一結晶としても得られ
る。Ｉ型結晶を得るためには、例えば、水または水／エ
タノール系からＳ−4661を結晶化する。他方、II型結晶
は、水からの結晶化によっても得られるが、好ましく
は、水／イソプロパノール系から結晶化され、より好ま
しくは、この水／イソプロパノールは1:3（v/v）の割合
の混合溶液である。
本発明の結晶の水分含有量は、乾燥条件、保存条件に
より必ずしも一定ではないが、通常、Ｉ型結晶は、室温
下、約０〜5.0％の範囲で安定化する傾向にある。II型
結晶は、室温下で最高約10％の含水率で安定化すること
もある。しかしいずれの含水率の場合にもＸ線回折パタ
ーンにおける特徴的な回折角度（２θ）は変化せず、上
記の特徴的なピークを有する。結晶中の有機溶媒残存量
は、結晶化方法、乾燥条件などにより異なり、いずれの
結晶についても一定ではない。
より必ずしも一定ではないが、通常、Ｉ型結晶は、室温
下、約０〜5.0％の範囲で安定化する傾向にある。II型
結晶は、室温下で最高約10％の含水率で安定化すること
もある。しかしいずれの含水率の場合にもＸ線回折パタ
ーンにおける特徴的な回折角度（２θ）は変化せず、上
記の特徴的なピークを有する。結晶中の有機溶媒残存量
は、結晶化方法、乾燥条件などにより異なり、いずれの
結晶についても一定ではない。
本発明のＳ−4661の結晶は凍結乾燥製剤として得るこ
ともできる。このＳ−4661の結晶を含む凍結乾燥製剤を
以下、単に結晶性凍結乾燥製剤ともいう。本発明の結晶
性凍結乾燥製剤は、上記の２種の結晶、すなわちＩ型結
晶およびII型結晶の各々を、単独で、あるいはその混合
物として含有し得る。本発明の結晶性凍結乾燥製剤が２
種の結晶を混合物として含有する場合、各結晶は任意の
混合割合で含有され得る。
ともできる。このＳ−4661の結晶を含む凍結乾燥製剤を
以下、単に結晶性凍結乾燥製剤ともいう。本発明の結晶
性凍結乾燥製剤は、上記の２種の結晶、すなわちＩ型結
晶およびII型結晶の各々を、単独で、あるいはその混合
物として含有し得る。本発明の結晶性凍結乾燥製剤が２
種の結晶を混合物として含有する場合、各結晶は任意の
混合割合で含有され得る。
上記Ｓ−4661の結晶を含む凍結乾燥製剤は、好ましく
は、以下に示す方法により得られる。この方法は、Ｓ−
4661を含有する水溶液を−20℃以下に冷却して凍結する
工程；該凍結物を０〜−10℃まで昇温する工程；および
該凍結物を、０〜−10℃の温度範囲内で少なくとも２回
温度昇降させる工程；を包含する。この方法は本発明の
一態様である。
は、以下に示す方法により得られる。この方法は、Ｓ−
4661を含有する水溶液を−20℃以下に冷却して凍結する
工程；該凍結物を０〜−10℃まで昇温する工程；および
該凍結物を、０〜−10℃の温度範囲内で少なくとも２回
温度昇降させる工程；を包含する。この方法は本発明の
一態様である。
本発明の方法によりＳ−4661の結晶性凍結乾燥製剤を
得るには、まず、Ｓ−4661の水溶液を調製する。Ｓ−46
61は、公知の方法で合成された任意の状態のＳ−4661で
あり得、結晶、非結晶、水和物、溶媒和物、またはそれ
らの混合物などのいずれの状態であってもよい。Ｓ−46
61の水溶液はＳ−4661を約８〜17重量％の濃度で含有し
得る。この水溶液のpHは、Ｓ−4661の安定性の点から
は、約5.8〜6.2、好ましくは5.8〜6.0である。上記pH範
囲に調整するために、pH調整剤として任意の塩基および
／または塩基性塩を上記水溶液に添加し得る。この塩基
および／または塩基性塩は、好ましくは、NaOH、Na2C
O3、およびNaHCO3からなる群から選択される少なくとも
一種の化合物である。これらの添加量は、添加する化合
物およびＳ−4661の濃度などにより異なるが、例えばNa
2CO3の場合、Ｓ−4661に対して約0.1重量％（モル比で
約0.005）程度が適当であり、例えば500mgのＳ−4661に
対して約0.67mgである。
得るには、まず、Ｓ−4661の水溶液を調製する。Ｓ−46
61は、公知の方法で合成された任意の状態のＳ−4661で
あり得、結晶、非結晶、水和物、溶媒和物、またはそれ
らの混合物などのいずれの状態であってもよい。Ｓ−46
61の水溶液はＳ−4661を約８〜17重量％の濃度で含有し
得る。この水溶液のpHは、Ｓ−4661の安定性の点から
は、約5.8〜6.2、好ましくは5.8〜6.0である。上記pH範
囲に調整するために、pH調整剤として任意の塩基および
／または塩基性塩を上記水溶液に添加し得る。この塩基
および／または塩基性塩は、好ましくは、NaOH、Na2C
O3、およびNaHCO3からなる群から選択される少なくとも
一種の化合物である。これらの添加量は、添加する化合
物およびＳ−4661の濃度などにより異なるが、例えばNa
2CO3の場合、Ｓ−4661に対して約0.1重量％（モル比で
約0.005）程度が適当であり、例えば500mgのＳ−4661に
対して約0.67mgである。
前記水溶液はさらに無機塩を含有し得る。この無機塩
としては、NaCl、NaBr、KClなどのハロゲン化アルカリ
金属塩、Na2SO4などの硫酸化アルカリ金属塩などがあげ
られる。好ましくは、NaCl、Na2SO4であり、より好まし
くはNaClである。この無機塩は、好ましくは、Ｓ−4661
の１モルに対して約0.01〜0.22モル、より好ましくは約
0.02〜0.13モルとなるように、前記水溶液に添加され得
る。この無機塩がNaClの場合には、その添加量はＳ−46
61の100重量部に対して好ましくは約0.15〜５重量部、
より好ましくは約0.3〜約３重量部であり、例えば、500
mgのＳ−4661に対しては、好ましくは約0.75〜25mg、よ
り好ましくは約1.5〜約15mgのNaClを添加する。
としては、NaCl、NaBr、KClなどのハロゲン化アルカリ
金属塩、Na2SO4などの硫酸化アルカリ金属塩などがあげ
られる。好ましくは、NaCl、Na2SO4であり、より好まし
くはNaClである。この無機塩は、好ましくは、Ｓ−4661
の１モルに対して約0.01〜0.22モル、より好ましくは約
0.02〜0.13モルとなるように、前記水溶液に添加され得
る。この無機塩がNaClの場合には、その添加量はＳ−46
61の100重量部に対して好ましくは約0.15〜５重量部、
より好ましくは約0.3〜約３重量部であり、例えば、500
mgのＳ−4661に対しては、好ましくは約0.75〜25mg、よ
り好ましくは約1.5〜約15mgのNaClを添加する。
上記のように調製されたＳ−4661を含有する水溶液
を、−20℃以下、好ましくは、−30〜−40℃に冷却し
て、凍結する。冷却は、好ましくは１〜２時間かけて行
われる。この工程を本明細書中では一次凍結あるいは一
次凍結工程という。この一時凍結工程に先立って、調製
されたＳ−4661の水溶液を室温下で数時間、好ましくは
１〜２時間静置し得る。
を、−20℃以下、好ましくは、−30〜−40℃に冷却し
て、凍結する。冷却は、好ましくは１〜２時間かけて行
われる。この工程を本明細書中では一次凍結あるいは一
次凍結工程という。この一時凍結工程に先立って、調製
されたＳ−4661の水溶液を室温下で数時間、好ましくは
１〜２時間静置し得る。
上記の一次凍結工程により得られた凍結物を、次い
で、０〜−10℃、好ましくは−２〜−10℃、より好まし
くは−３〜−５℃まで昇温する。この温度は、好ましく
は、0.5〜1.5時間かけて行われる。次いで、昇温された
凍結物に対して、さらに冷却および昇温を繰り返し、凍
結物の温度を０〜−10℃の間で昇降させる。この温度昇
降の操作は、少なくとも２回、好ましくは２〜10回行わ
れる。ここで温度昇降させるという表現は、最初に昇温
し、次に冷却する場合のみをいうのではなく、最初に冷
却し、次に昇温する場合も包含する。この温度昇降させ
る温度幅は好ましくは１〜5K、より好ましくは１〜3Kで
ある。ここで昇温速度および冷却速度は、好ましくは、
８〜12K/時間である。この昇温および冷却の繰り返し
は、好ましくは、連続的に行われ、好ましくは５時間〜
10時間かけて行われる。好ましくは、この温度昇降の工
程の後、凍結物はさらに約−３〜−10℃、好ましくは−
５〜−10℃で、１〜10時間、好ましくは３〜８時間静置
され得る。これらの、昇温工程、温度昇降工程、および
任意に静置する工程により、Ｓ−4661の結晶が析出す
る。これらの、一次凍結後の工程をまとめて、本明細書
中では晶析あるいは晶析工程という。
で、０〜−10℃、好ましくは−２〜−10℃、より好まし
くは−３〜−５℃まで昇温する。この温度は、好ましく
は、0.5〜1.5時間かけて行われる。次いで、昇温された
凍結物に対して、さらに冷却および昇温を繰り返し、凍
結物の温度を０〜−10℃の間で昇降させる。この温度昇
降の操作は、少なくとも２回、好ましくは２〜10回行わ
れる。ここで温度昇降させるという表現は、最初に昇温
し、次に冷却する場合のみをいうのではなく、最初に冷
却し、次に昇温する場合も包含する。この温度昇降させ
る温度幅は好ましくは１〜5K、より好ましくは１〜3Kで
ある。ここで昇温速度および冷却速度は、好ましくは、
８〜12K/時間である。この昇温および冷却の繰り返し
は、好ましくは、連続的に行われ、好ましくは５時間〜
10時間かけて行われる。好ましくは、この温度昇降の工
程の後、凍結物はさらに約−３〜−10℃、好ましくは−
５〜−10℃で、１〜10時間、好ましくは３〜８時間静置
され得る。これらの、昇温工程、温度昇降工程、および
任意に静置する工程により、Ｓ−4661の結晶が析出す
る。これらの、一次凍結後の工程をまとめて、本明細書
中では晶析あるいは晶析工程という。
上記のようにして得られた結晶性の凍結物を常法に従
って真空乾燥し、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥製剤を得
る。
って真空乾燥し、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥製剤を得
る。
一般にＳ−4661を結晶化させずに凍結乾燥させる場
合、凍結相の崩壊点は約−15℃である。これに対して、
結晶を析出させた後、凍結乾燥を行う場合、凍結相の共
晶点は約−0.5℃である。つまり結晶化させることによ
り、より高温での凍結乾燥が可能である。得られた凍結
乾燥製剤の安定性を試験した結果、結晶性凍結乾燥製剤
は、非晶質凍結乾燥製剤と比較して高い安定性を有する
ことが確認された。
合、凍結相の崩壊点は約−15℃である。これに対して、
結晶を析出させた後、凍結乾燥を行う場合、凍結相の共
晶点は約−0.5℃である。つまり結晶化させることによ
り、より高温での凍結乾燥が可能である。得られた凍結
乾燥製剤の安定性を試験した結果、結晶性凍結乾燥製剤
は、非晶質凍結乾燥製剤と比較して高い安定性を有する
ことが確認された。
前述の通り、本発明の方法では、好ましくは、Ｓ−46
61を含有する水溶液のpHを約5.8〜6.2に調整する。この
ことにより、この水溶液中のＳ−4661の安定性を向上さ
せることができる。pH調整剤の添加量はＳ−4661の１モ
ルに対して約0.005〜0.01モル程度とかなり少量であ
る。従ってpH調整剤として塩基を添加しても、そのため
に4661がその塩基に対応する塩（例えばNaOHを添加した
場合のNa塩）になることはない、従って、Ｓ−4661の分
子内塩を所望する場合でもpH調整剤を添加し得る。上記
の特開平４−338332号公報は、Na2CO3またはNaHCO3の添
加を開示している。しかし、これらの塩基は、塩酸塩で
ある薬物に対しその薬物を遊離の塩基の形で析出させな
い目的で添加されるため、その添加量は該薬物に対して
0.5〜５当量と比較的多量である。従ってこの場合、薬
物はNa塩になっていると考えられ、本発明の方法の場合
のpH調整剤としての用途とは異なる。
61を含有する水溶液のpHを約5.8〜6.2に調整する。この
ことにより、この水溶液中のＳ−4661の安定性を向上さ
せることができる。pH調整剤の添加量はＳ−4661の１モ
ルに対して約0.005〜0.01モル程度とかなり少量であ
る。従ってpH調整剤として塩基を添加しても、そのため
に4661がその塩基に対応する塩（例えばNaOHを添加した
場合のNa塩）になることはない、従って、Ｓ−4661の分
子内塩を所望する場合でもpH調整剤を添加し得る。上記
の特開平４−338332号公報は、Na2CO3またはNaHCO3の添
加を開示している。しかし、これらの塩基は、塩酸塩で
ある薬物に対しその薬物を遊離の塩基の形で析出させな
い目的で添加されるため、その添加量は該薬物に対して
0.5〜５当量と比較的多量である。従ってこの場合、薬
物はNa塩になっていると考えられ、本発明の方法の場合
のpH調整剤としての用途とは異なる。
さらに、本発明によれば、Ｓ−4661を含有する水溶液
に、結晶化促進のために、好ましくは無機塩が添加され
る。上記のような温度昇降条件が設定されていない通常
の凍結乾燥法においては、このように無機塩を添加する
と、得られる凍結乾燥物の非晶質部分が増加し、結晶化
に悪影響を及ぼす。しかし本発明の方法では、無機塩を
添加しても結晶化に対してこのような悪影響を及ぼさな
い。この無機塩の添加量はかなり低濃度であり、Ｓ−46
61の無機塩への変換は起こらない。これに対して無機塩
の添加を開示している上記の特開昭61−172878号公報、
特開昭63−174927号公報および特開平４−59730号公報
では、その目的は、非晶質凍結乾燥製剤の溶解性および
安定性の向上であり、添加量はいずれもモル比で0.2以
上と高濃度である。なお、前記のpH調整剤も、pH調整の
ための機能のほかに、この無機塩と同様の作用をも有し
ていると考えられる。
に、結晶化促進のために、好ましくは無機塩が添加され
る。上記のような温度昇降条件が設定されていない通常
の凍結乾燥法においては、このように無機塩を添加する
と、得られる凍結乾燥物の非晶質部分が増加し、結晶化
に悪影響を及ぼす。しかし本発明の方法では、無機塩を
添加しても結晶化に対してこのような悪影響を及ぼさな
い。この無機塩の添加量はかなり低濃度であり、Ｓ−46
61の無機塩への変換は起こらない。これに対して無機塩
の添加を開示している上記の特開昭61−172878号公報、
特開昭63−174927号公報および特開平４−59730号公報
では、その目的は、非晶質凍結乾燥製剤の溶解性および
安定性の向上であり、添加量はいずれもモル比で0.2以
上と高濃度である。なお、前記のpH調整剤も、pH調整の
ための機能のほかに、この無機塩と同様の作用をも有し
ていると考えられる。
さらに、本発明では有機溶媒を用いずに凍結乾燥製剤
が得られるため、残留溶剤などの問題がなく、安全であ
る。
が得られるため、残留溶剤などの問題がなく、安全であ
る。
本発明の方法により、Ｓ−4661の２種の結晶、すなわ
ちＩ型結晶およびII型結晶を各々単独で、もしくは混合
物として含有する結晶性凍結乾燥製剤が得られる。いず
れの結晶を含有する凍結乾燥製剤が得られるか、あるい
はＩ型結晶とII型結晶を混合物として有する結晶性凍結
乾燥製剤混合物中にどのような割合で各結晶形が存在す
るのかは、pH調整剤、添加する無機塩の種類、濃度、各
工程の温度条件などの諸条件により決まる。II型結晶を
より選択的に得るためには、例えば、NaClを好ましくは
0.6重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらに
好ましくは３重量％以上添加し、−２℃〜−10℃、好ま
しくは−３℃以下の温度で温度昇降工程を行うことによ
り結晶を行う。あるいは、Ｓ−4661の水溶液を調製して
室温下で数時間放置したのち晶析を行う場合には、NaCl
を２重量％以上添加した水溶液を用い、−２℃以下で晶
析を行うことが好ましい。
ちＩ型結晶およびII型結晶を各々単独で、もしくは混合
物として含有する結晶性凍結乾燥製剤が得られる。いず
れの結晶を含有する凍結乾燥製剤が得られるか、あるい
はＩ型結晶とII型結晶を混合物として有する結晶性凍結
乾燥製剤混合物中にどのような割合で各結晶形が存在す
るのかは、pH調整剤、添加する無機塩の種類、濃度、各
工程の温度条件などの諸条件により決まる。II型結晶を
より選択的に得るためには、例えば、NaClを好ましくは
0.6重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらに
好ましくは３重量％以上添加し、−２℃〜−10℃、好ま
しくは−３℃以下の温度で温度昇降工程を行うことによ
り結晶を行う。あるいは、Ｓ−4661の水溶液を調製して
室温下で数時間放置したのち晶析を行う場合には、NaCl
を２重量％以上添加した水溶液を用い、−２℃以下で晶
析を行うことが好ましい。
Ｉ型結晶を所望する場合には、例えば、無機塩の代わ
りにマンニトールを添加するか、あるいは無機塩を添加
せずにリン酸緩衝液でpHを６付近に調整するなどの条件
を用い得る。
りにマンニトールを添加するか、あるいは無機塩を添加
せずにリン酸緩衝液でpHを６付近に調整するなどの条件
を用い得る。
本発明の凍結乾燥製剤は、注射剤などの用途に水溶液
として使用され得る。この場合前述のように、II型結晶
の方がＩ型結晶に比べて水への溶解速度が高いので好適
である。この溶解速度は製剤にマンニトールを添加する
ことでさらに向上し得る。マンニトールは凍結乾燥製剤
を調製するための水溶液中に、Ｓ−4661の100重量部あ
たり５重量部以上、好ましくは、10重量部以上、より好
ましくは15重量部以上、最も好ましくは15〜50重量部の
割合で添加される。
として使用され得る。この場合前述のように、II型結晶
の方がＩ型結晶に比べて水への溶解速度が高いので好適
である。この溶解速度は製剤にマンニトールを添加する
ことでさらに向上し得る。マンニトールは凍結乾燥製剤
を調製するための水溶液中に、Ｓ−4661の100重量部あ
たり５重量部以上、好ましくは、10重量部以上、より好
ましくは15重量部以上、最も好ましくは15〜50重量部の
割合で添加される。
［実施例］ 以下、本発明を実施例に基づき説明する。
（実施例１）Ｉ型結晶の調製 Ｓ−4661の25重量％水溶液を調製した。この水溶液を
氷冷下撹拌し、再結晶により目的物を得た。これをデシ
ケータ中、室温で20時間減圧乾燥した。粉末Ｘ線回折測
定の結果、得られた結晶はＩ型分子内塩結晶であること
が確認された。得られた結晶の元素分析、水分量測定
（カール・フィッシャー法）、およびIR測定を行った。
結果を以下に示す。
氷冷下撹拌し、再結晶により目的物を得た。これをデシ
ケータ中、室温で20時間減圧乾燥した。粉末Ｘ線回折測
定の結果、得られた結晶はＩ型分子内塩結晶であること
が確認された。得られた結晶の元素分析、水分量測定
（カール・フィッシャー法）、およびIR測定を行った。
結果を以下に示す。
元素分析（C15H24N4O6S2・1/2H2Oとして計算） 計算値:C,41.95％;H,5.87％;N,13.04％;S,14.93％ 実測値:C,41.94％;H,5.95％;N,13.14％;S,14.75％ H2O（KF法）:2.14％（計算値2.10％） IR（cm-1）（Nujol）:3460,3255,3120,1763,1620,155
5,1378,1325。
5,1378,1325。
（実施例２）II型結晶の調製 Ｓ−4661の10重量％水溶液に容積基準で約３倍量のイ
ソプロパノールを加えた。この溶液を氷冷下撹拌し、再
結晶により目的物を得た。これをデシケータ中、室温で
40時間減圧乾燥した。粉末Ｘ線回折測定の結果、得られ
た結晶はII型分子内塩結晶であることが確認された。得
られた結晶の元素分析、水分量測定（カール・フィッシ
ャー法）、およびIR測定を行った。結果を以下に示す。
ソプロパノールを加えた。この溶液を氷冷下撹拌し、再
結晶により目的物を得た。これをデシケータ中、室温で
40時間減圧乾燥した。粉末Ｘ線回折測定の結果、得られ
た結晶はII型分子内塩結晶であることが確認された。得
られた結晶の元素分析、水分量測定（カール・フィッシ
ャー法）、およびIR測定を行った。結果を以下に示す。
元素分析（C15H24N4O6S2・1.652Oとして計算） 計算値:C,40.00％;H,6.11％;N,12.44％;S,14.23％ 実測値:C,39.76％;H,6.15％;N,12.56％;S,14.16％ H2O（KF法）:6.65％（計算値6.60％） IR（cm-1）（Nujol）:3540,3465,3180,1748,1625,156
0,1457,1150。
0,1457,1150。
以下、実施例３〜14に、本発明の結晶性凍結乾燥製剤
の調製例を示す。
の調製例を示す。
（実施例３） Ｓ−4661の10重量％水溶液に、NaOHとNaClとを、Ｓ−
4661に対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるよ
うに添加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷
却し、凍結した（一次凍結工程）。凍結物を昇温し、−
3.5〜−６℃の温度範囲で４時間かけて温度昇降を４回
繰り返した。この温度昇降は約10K/時間の速度で行っ
た。温度昇降の後、この凍結物を−5.5℃で５時間静置
した（晶析工程）。晶析後、常法に従い真空乾燥を行
い、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物を得た。ここで真空乾
燥条件は、 １次乾燥条件：棚温度＋20℃、19時間、真空度0.4hPa ２次乾燥条件：棚温度＋40℃、５時間、真空度0.02hP
a とした。
4661に対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるよ
うに添加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷
却し、凍結した（一次凍結工程）。凍結物を昇温し、−
3.5〜−６℃の温度範囲で４時間かけて温度昇降を４回
繰り返した。この温度昇降は約10K/時間の速度で行っ
た。温度昇降の後、この凍結物を−5.5℃で５時間静置
した（晶析工程）。晶析後、常法に従い真空乾燥を行
い、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物を得た。ここで真空乾
燥条件は、 １次乾燥条件：棚温度＋20℃、19時間、真空度0.4hPa ２次乾燥条件：棚温度＋40℃、５時間、真空度0.02hP
a とした。
（実施例４） Ｓ−4661の８重量％水溶液に、NaOHとNaClとを、Ｓ−
4661に対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるよ
うに添加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷
却し、凍結した。凍結物を昇温し、−3.5〜−６℃の温
度範囲で５時間かけ温度昇降を５回繰り返した。この温
度昇降は約10K/時間の速度で行った。温度昇降の後、こ
の凍結物を−７℃で５時間静置した。晶析後、実施例３
と同様に真空乾燥を行い、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物
を得た。
4661に対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるよ
うに添加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷
却し、凍結した。凍結物を昇温し、−3.5〜−６℃の温
度範囲で５時間かけ温度昇降を５回繰り返した。この温
度昇降は約10K/時間の速度で行った。温度昇降の後、こ
の凍結物を−７℃で５時間静置した。晶析後、実施例３
と同様に真空乾燥を行い、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物
を得た。
（実施例５） Ｓ−4661の10％水溶液に、NaOHとNaClとをＳ−4661に
対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるように添
加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷却し凍
結した。凍結物を昇温し、−4.0〜−８℃の温度範囲で
５時間かけ温度昇降を５回繰り返した。この温度昇降は
約10K/時間の速度で行った。温度昇降の後、この凍結物
を−５℃で５時間静置した。晶析後、実施例３と同様に
真空乾燥を行い、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
対してそれぞれ0.07重量％と0.6重量％になるように添
加した。この水溶液を１時間かけて−30℃まで冷却し凍
結した。凍結物を昇温し、−4.0〜−８℃の温度範囲で
５時間かけ温度昇降を５回繰り返した。この温度昇降は
約10K/時間の速度で行った。温度昇降の後、この凍結物
を−５℃で５時間静置した。晶析後、実施例３と同様に
真空乾燥を行い、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
（実施例６〜14） 表１に示すＳ−4661の濃度、pH調整剤の種類および添
加量、無機塩の添加量、および晶析条件を採用したこと
以外は実施例３と同様にして、Ｓ−4661の結晶性凍結乾
燥物を得た。
加量、無機塩の添加量、および晶析条件を採用したこと
以外は実施例３と同様にして、Ｓ−4661の結晶性凍結乾
燥物を得た。
（比較例１） Ｓ−4661の８重量％水溶液に、NaClを、Ｓ−4661に対
して５重量％になるように添加した。この水溶液を１時
間かけて−30℃まで冷却し、凍結した。凍結後、常法に
従い真空乾燥を行い、Ｓ−4661の非晶質凍結乾燥物を得
た。ここで真空乾燥条件は、 １次乾燥条件：棚温度−20℃、83時間、真空度0.08hP
a ２次乾燥条件：棚温度60℃、５時間、真空度0.02hPa とした。
して５重量％になるように添加した。この水溶液を１時
間かけて−30℃まで冷却し、凍結した。凍結後、常法に
従い真空乾燥を行い、Ｓ−4661の非晶質凍結乾燥物を得
た。ここで真空乾燥条件は、 １次乾燥条件：棚温度−20℃、83時間、真空度0.08hP
a ２次乾燥条件：棚温度60℃、５時間、真空度0.02hPa とした。
（比較例２） NaClをＳ−4661に対して15重量％となるように添加し
たこと以外は比較例１と同様にして、Ｓ−4661の非晶質
凍結乾燥物を得た。
たこと以外は比較例１と同様にして、Ｓ−4661の非晶質
凍結乾燥物を得た。
（比較例３） NaClを添加しなかったこと以外は比較例１と同様にし
て、Ｓ−4661の非晶質凍結乾燥物を得た。
て、Ｓ−4661の非晶質凍結乾燥物を得た。
（比較例４） 酢酸エチルの３重量％水溶液に、20重量％となるよう
にＳ−4661を溶解した。この溶液をアセトン・ドライア
イスで急速冷却し、−70℃で凍結した。凍結後、−５℃
で10時間晶析し、晶析終了後、再度−70℃で凍結した。
凍結後、常法に従い真空乾燥を実施し、Ｓ−4661の凍結
乾燥物を得た。このときの乾燥は、棚温度を室温まで自
然昇温し、16時間、真空度0.02hPaで行った。
にＳ−4661を溶解した。この溶液をアセトン・ドライア
イスで急速冷却し、−70℃で凍結した。凍結後、−５℃
で10時間晶析し、晶析終了後、再度−70℃で凍結した。
凍結後、常法に従い真空乾燥を実施し、Ｓ−4661の凍結
乾燥物を得た。このときの乾燥は、棚温度を室温まで自
然昇温し、16時間、真空度0.02hPaで行った。
（比較例５） エタノールの２重量％水溶液を用いた他は、比較例３
と同様にして、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
と同様にして、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
（比較例６） イソプロパノールの２重量％水溶液を用いた他は、比
較例３と同様にして、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
較例３と同様にして、Ｓ−4661の凍結乾燥物を得た。
（実施例15）Ｘ線回折測定 実施例３〜14および比較例１〜６で得られた凍結乾燥
物の粉末Ｘ線回折測定を行った。実施例３、８、13およ
び14の結晶性凍結乾燥物のＸ線回折チャートを、図１、
図２、図３、および図４に示す。実施例３〜５および実
施例８で得られた凍結乾燥物のＸ線回折角を表２に示
す。実施例３〜５および14はII型結晶、実施例６〜13は
Ｉ型結晶であった。判別された結晶形を上記の表１に示
した。Ｉ型およびII型は以下に示す特徴的なピークで判
別した。
物の粉末Ｘ線回折測定を行った。実施例３、８、13およ
び14の結晶性凍結乾燥物のＸ線回折チャートを、図１、
図２、図３、および図４に示す。実施例３〜５および実
施例８で得られた凍結乾燥物のＸ線回折角を表２に示
す。実施例３〜５および14はII型結晶、実施例６〜13は
Ｉ型結晶であった。判別された結晶形を上記の表１に示
した。Ｉ型およびII型は以下に示す特徴的なピークで判
別した。
Ｉ型:2θ＝7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.1
8、23.88、および29.76（度） II型:2θ＝6.60、12.2、14.56、17.0、18.38、20.6
8、24.38、24.60、25.88、および30.12（度） これらのピークは、実施例１および２で合成されたＩ
型およびII型結晶のＸ線回折パターンと一致した。得ら
れた凍結乾燥物の結晶はすべて分子内塩結晶であった。
8、23.88、および29.76（度） II型:2θ＝6.60、12.2、14.56、17.0、18.38、20.6
8、24.38、24.60、25.88、および30.12（度） これらのピークは、実施例１および２で合成されたＩ
型およびII型結晶のＸ線回折パターンと一致した。得ら
れた凍結乾燥物の結晶はすべて分子内塩結晶であった。
（実施例16）pH調整剤および塩類添加量と結晶形との関
係 以下の表３〜５に示すように、pH調製剤および添加塩
類の種類および添加量を変化させてＳ−4661の結晶性凍
結乾燥物を得た。表３〜５中で、「添加濃度」はＳ−46
61の10重量％水溶液に対するモル濃度を表し、「添加
量」はＳ−4661に対する重量％を表す。晶析は、−３〜
−４℃で５時間かけて温度昇降し、さらに−５℃で５時
間静置することにより行った。得られた凍結乾燥物のＸ
線回折測定によりその結晶形を確認した。表中、例えば
II＞ＩはII型の方が多い混合物を示し、II＞＞Ｉは大部
分がII型である混合物を示し、II≧ＩはII型がやや多い
混合物を示す。このＩ型とII型との量の関係は、２θ＝
7.3と6.0の各々のピークの面積比から評価した。
係 以下の表３〜５に示すように、pH調製剤および添加塩
類の種類および添加量を変化させてＳ−4661の結晶性凍
結乾燥物を得た。表３〜５中で、「添加濃度」はＳ−46
61の10重量％水溶液に対するモル濃度を表し、「添加
量」はＳ−4661に対する重量％を表す。晶析は、−３〜
−４℃で５時間かけて温度昇降し、さらに−５℃で５時
間静置することにより行った。得られた凍結乾燥物のＸ
線回折測定によりその結晶形を確認した。表中、例えば
II＞ＩはII型の方が多い混合物を示し、II＞＞Ｉは大部
分がII型である混合物を示し、II≧ＩはII型がやや多い
混合物を示す。このＩ型とII型との量の関係は、２θ＝
7.3と6.0の各々のピークの面積比から評価した。
（実施例17）結晶の安定性試験 実施例１および２で得られた結晶および比較例３によ
り得られた非晶質凍結乾燥物に対して、50℃で加速試験
を行い、その後、絶対検量線法によるHPLC法でＳ−4661
の残存率を測定した。試料の結晶構造、試料量および加
速試験後（１〜６ヶ月後）のＳ−4661の残存率を表６に
示す。表中、RHは相対湿度を表し、luxは照度を表す。
非晶質の凍結乾燥品に比べて、本発明の結晶は保存後の
残存率が高く、保存安定性が良好であることが確認され
た。例えば、高温条件下では、本発明の結晶は、非晶質
の凍結乾燥品と比較して最高で約30％の残存率の差がみ
られた。さらに本発明の結晶は、加速試験後でもほとん
ど外観の変化は見られなかった。
り得られた非晶質凍結乾燥物に対して、50℃で加速試験
を行い、その後、絶対検量線法によるHPLC法でＳ−4661
の残存率を測定した。試料の結晶構造、試料量および加
速試験後（１〜６ヶ月後）のＳ−4661の残存率を表６に
示す。表中、RHは相対湿度を表し、luxは照度を表す。
非晶質の凍結乾燥品に比べて、本発明の結晶は保存後の
残存率が高く、保存安定性が良好であることが確認され
た。例えば、高温条件下では、本発明の結晶は、非晶質
の凍結乾燥品と比較して最高で約30％の残存率の差がみ
られた。さらに本発明の結晶は、加速試験後でもほとん
ど外観の変化は見られなかった。
（実施例18）安定性試験 実施例３〜８および10〜14で得られた結晶性凍結乾燥
物および比較例１〜３で得られた非晶質凍結乾燥物に対
して、50℃で加速試験を行い、その後、絶対検量線法に
よるHPLC法でＳ−4661の残存率を測定した。試料の結晶
構造、試料量および加速試験後（0.5ヶ月後および１ヶ
月後）の残存率を表７に示す。非晶質の凍結乾燥品に比
べて、本発明の凍結乾燥品は保存安定性が良好であるこ
とが確認された。
物および比較例１〜３で得られた非晶質凍結乾燥物に対
して、50℃で加速試験を行い、その後、絶対検量線法に
よるHPLC法でＳ−4661の残存率を測定した。試料の結晶
構造、試料量および加速試験後（0.5ヶ月後および１ヶ
月後）の残存率を表７に示す。非晶質の凍結乾燥品に比
べて、本発明の凍結乾燥品は保存安定性が良好であるこ
とが確認された。
（実施例19〜39）再溶解時間および保存安定性に対する
マンニトール添加の影響 実施例19〜39において、本発明の凍結乾燥製剤の再溶
解時間および保存安定性に対するマンニトールの添加の
影響を評価した。500mgのＳ−4661（10重量％水溶液）
を使用し、表８に示すようにマンニトール添加量を変化
させて、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物を得た。各実施例
において、NaClの添加量は15mg（Ｓ−4661に対して３重
量％）とした。NaOHは水溶液のpHが６になるように適量
添加した。一次凍結工程は１時間かけて＋５℃から−40
℃まで冷却することにより行った。晶析工程は−３〜−
５℃で５〜10時間かけて温度昇降を約10K/時間の速度で
２〜10回繰り返した後、−５℃または−10℃で５〜10時
間静置することにより行った。真空乾燥は実施例３と同
様に行った。
マンニトール添加の影響 実施例19〜39において、本発明の凍結乾燥製剤の再溶
解時間および保存安定性に対するマンニトールの添加の
影響を評価した。500mgのＳ−4661（10重量％水溶液）
を使用し、表８に示すようにマンニトール添加量を変化
させて、Ｓ−4661の結晶性凍結乾燥物を得た。各実施例
において、NaClの添加量は15mg（Ｓ−4661に対して３重
量％）とした。NaOHは水溶液のpHが６になるように適量
添加した。一次凍結工程は１時間かけて＋５℃から−40
℃まで冷却することにより行った。晶析工程は−３〜−
５℃で５〜10時間かけて温度昇降を約10K/時間の速度で
２〜10回繰り返した後、−５℃または−10℃で５〜10時
間静置することにより行った。真空乾燥は実施例３と同
様に行った。
得られた結晶性凍結乾燥物の再溶解時間を測定した。
再溶解時間の測定は、再溶解時間の測定は、試料を注射
用水10mlに添加し、200回／分で振とうし、試料が完全
に溶解するまでの時間を測定することにより行った。結
果を表８に示す。さらに、各試料について、実施例18と
同様に50℃における保存安定性試験を行った。結果を表
８に示す。表中、（ ）内に−20℃で保存した試料と比
較した各試料の外観変化を示した。−は変化なしを表
し、＋−はやや変化ありを表し、＋は変化ありを表し、
＋＋はかなり変化ありを表し、＋＋＋は極度に変化あり
を表す。マンニトールを添加すると溶解性が向上し、そ
して保存安定性は低下しないことが確認された。
再溶解時間の測定は、再溶解時間の測定は、試料を注射
用水10mlに添加し、200回／分で振とうし、試料が完全
に溶解するまでの時間を測定することにより行った。結
果を表８に示す。さらに、各試料について、実施例18と
同様に50℃における保存安定性試験を行った。結果を表
８に示す。表中、（ ）内に−20℃で保存した試料と比
較した各試料の外観変化を示した。−は変化なしを表
し、＋−はやや変化ありを表し、＋は変化ありを表し、
＋＋はかなり変化ありを表し、＋＋＋は極度に変化あり
を表す。マンニトールを添加すると溶解性が向上し、そ
して保存安定性は低下しないことが確認された。
産業上の利用可能性 本発明によれば、保存安定性および溶解性にすぐれ、
工業的に利用価値の高い、Ｓ−4661の結晶が得られる。
さらに、本発明によれば、この結晶を含む凍結乾燥製剤
が得られる。この凍結乾燥製剤は無菌性の確保および不
溶性異物の除去が容易であるのみならず、保存安定性お
よび溶解性にもすぐれている。Ｓ−4661は抗菌剤として
有用な化合物であり、経口または非経口で投与される。
本発明のＳ−4661の結晶およびこの結晶を含む凍結乾燥
製剤は、特に注射剤として有用である。
工業的に利用価値の高い、Ｓ−4661の結晶が得られる。
さらに、本発明によれば、この結晶を含む凍結乾燥製剤
が得られる。この凍結乾燥製剤は無菌性の確保および不
溶性異物の除去が容易であるのみならず、保存安定性お
よび溶解性にもすぐれている。Ｓ−4661は抗菌剤として
有用な化合物であり、経口または非経口で投与される。
本発明のＳ−4661の結晶およびこの結晶を含む凍結乾燥
製剤は、特に注射剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松原 文彦 兵庫県神戸市北区筑紫が丘１丁目５番15 号 (72)発明者 尾田 勝男 大阪府大阪市西区九条３丁目21番16号 (72)発明者 大屋 隆司 京都府綴喜郡田辺町花住坂２丁目７番11 号 (72)発明者 濱田 芳徳 兵庫県川西市萩原台西１丁目281番地 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 477/20 A61K 31/40 A61K 9/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】次式で示される（1R,5S,6S）−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5S）−５−
スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イ
ル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸の結晶。 - 【請求項２】粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折
角度（２θ）＝6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.6
8、24.38、24.60、25.88、および30.12（度）に主ピー
クを有する請求項１に記載の結晶。 - 【請求項３】粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折
角度（２θ）＝7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.
18、23.88および29.76（度）に主ピークを有する請求項
１に記載の結晶。 - 【請求項４】分子内塩を形成している請求項１に記載の
結晶。 - 【請求項５】請求項１、２、３または４に記載の結晶を
含む凍結乾燥製剤。 - 【請求項６】請求項５に記載の凍結乾燥製剤を製造する
方法であって、次式で示される（1R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5S）
−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−
３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸を含有する水溶液を−20℃以下に冷却
して凍結する工程； 該凍結物を０〜−10℃まで昇温する工程；および 該凍結物を、０〜−10℃の温度範囲内で少なくとも２回
温度昇降させる工程； を包含する、方法。 - 【請求項７】前記水溶液のpHが5.8〜6.2である、請求項
６に記載の方法。 - 【請求項８】前記水溶液が、NaOH、Na2CO3およびNaHCO3
からなる群から選択される少なくとも一種の化合物を含
有する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】前記水溶液がさらに無機塩を含有する、請
求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】前記無機塩が前記（1R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5S）
−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−
３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸１モルに対して0.02〜0.13モルの割合
で存在する、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】前記無機塩がNaClである請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１２】前記水溶液がさらにマンニトールを含有
する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１３】前記マンニトールが前記（1R,5S,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5
S）−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジ
ン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸100重量部に対して少なくとも15
重量部の割合で存在する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】前記マンニトールが前記（1R,5S,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（3S,5
S）−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジ
ン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸100重量部に対して15〜50重量部
の割合で存在する、請求項13に記載の方法。 - 【請求項１５】前記凍結物を温度昇降させる温度幅が１
〜3Kである、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１６】前記凍結物を２〜10回温度昇降させる、
請求項６に記載の方法。 - 【請求項１７】さらに前記凍結物を−３〜−10℃で１〜
10時間静置する工程を包含する、請求項６に記載の方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7527869A JP2843444B2 (ja) | 1994-05-02 | 1995-04-28 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶，該結晶を含む凍結乾燥製剤，およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-93537 | 1994-05-02 | ||
| JP9353794 | 1994-05-02 | ||
| JP6-108554 | 1994-05-23 | ||
| JP10855494 | 1994-05-23 | ||
| JP7527869A JP2843444B2 (ja) | 1994-05-02 | 1995-04-28 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶，該結晶を含む凍結乾燥製剤，およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO1995029913A1 JPWO1995029913A1 (ja) | 1996-12-24 |
| JP2843444B2 true JP2843444B2 (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=27307310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7527869A Expired - Lifetime JP2843444B2 (ja) | 1994-05-02 | 1995-04-28 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶，該結晶を含む凍結乾燥製剤，およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2843444B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160007679A (ko) | 2016-01-04 | 2016-01-20 | 제일약품주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정형 |
| KR20170094272A (ko) | 2014-12-05 | 2017-08-17 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정 및 안정된 동결 건조 제제의 제조법 |
| US10000492B2 (en) | 2013-09-24 | 2018-06-19 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Process for producing diazabicyclooctane derivative |
| US10023573B2 (en) | 2012-05-30 | 2018-07-17 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Beta-lactamase inhibitor and process for preparing the same |
| US10131665B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-11-20 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for producing diazabicyclooctane compounds |
| CN114506837A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-17 | 中南大学 | 一种调控碳气凝胶孔道取向的方法和碳气凝胶及应用 |
-
1995
- 1995-04-28 JP JP7527869A patent/JP2843444B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10556905B2 (en) | 2012-05-30 | 2020-02-11 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing a diazabicyclooctane compound |
| US12103928B2 (en) | 2012-05-30 | 2024-10-01 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing a diazabicyclooctane compound |
| US10023573B2 (en) | 2012-05-30 | 2018-07-17 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Beta-lactamase inhibitor and process for preparing the same |
| US11731971B2 (en) | 2012-05-30 | 2023-08-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing a diazabicyclooctane compound |
| US11117896B2 (en) | 2012-05-30 | 2021-09-14 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing a diazabicyclooctane compound |
| US10000492B2 (en) | 2013-09-24 | 2018-06-19 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Process for producing diazabicyclooctane derivative |
| US10000491B2 (en) | 2013-09-24 | 2018-06-19 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Process for producing diazabicyclooctane derivative and intermediate thereof |
| US10604522B2 (en) | 2013-10-08 | 2020-03-31 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for producing diazabicyclooctane compounds |
| US11414417B2 (en) | 2013-10-08 | 2022-08-16 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof |
| US10131665B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-11-20 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Processes for producing diazabicyclooctane compounds |
| US12221443B2 (en) | 2013-10-08 | 2025-02-11 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof |
| RU2732129C2 (ru) * | 2014-12-05 | 2020-09-11 | Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. | Способ производства кристаллов производного диазабициклооктана и стабильного лиофилизированного препарата |
| US10294224B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-05-21 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Lyophilized composition of a diazabicyclooctane compound and process of producing the same |
| US11117895B2 (en) | 2014-12-05 | 2021-09-14 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Process for producing crystals of a diazabicyclooctane derivative |
| KR20170094272A (ko) | 2014-12-05 | 2017-08-17 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정 및 안정된 동결 건조 제제의 제조법 |
| KR20160007679A (ko) | 2016-01-04 | 2016-01-20 | 제일약품주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정형 |
| CN114506837A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-17 | 中南大学 | 一种调控碳气凝胶孔道取向的方法和碳气凝胶及应用 |
| CN114506837B (zh) * | 2022-02-15 | 2023-12-15 | 中南大学 | 一种调控碳气凝胶孔道取向的方法和碳气凝胶及应用 |
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