JP2730281B2 - β▲下２▼−マイクログロブリンの吸着剤 - Google Patents
β▲下２▼−マイクログロブリンの吸着剤Info
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- JP2730281B2 JP2730281B2 JP2232541A JP23254190A JP2730281B2 JP 2730281 B2 JP2730281 B2 JP 2730281B2 JP 2232541 A JP2232541 A JP 2232541A JP 23254190 A JP23254190 A JP 23254190A JP 2730281 B2 JP2730281 B2 JP 2730281B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血液や血漿等の体液に過剰に含まれるβ2
−マイクログロブリンを除去するための吸着剤に関す
る。
−マイクログロブリンを除去するための吸着剤に関す
る。
人工透析患者が年々増加している中で、長期にわたっ
て人工透析を受けている患者の間に、手間根症候群と呼
ばれる疾患が多発している。この疾患においては、患部
にアミロイド物質であるβ−フィブリル状の物質の沈着
がみられるが、この原因物質としてβ2−マイクログロ
ブリンが注目されている。
て人工透析を受けている患者の間に、手間根症候群と呼
ばれる疾患が多発している。この疾患においては、患部
にアミロイド物質であるβ−フィブリル状の物質の沈着
がみられるが、この原因物質としてβ2−マイクログロ
ブリンが注目されている。
そこで、このβ2−マイクログロブリンを血液等の体
液から除去する方法が各種提案されてきた。
液から除去する方法が各種提案されてきた。
これらの方法には、β2−マイクログロブリンのみを
選択的に分離する膜を体液と接触させる方法がある。
選択的に分離する膜を体液と接触させる方法がある。
又、その他の除去方法としては、抗β2−マイクログ
ロブリン抗体をリガンドとして担体に吸着した吸着剤や
PMMA微粒体、或いはHEMAコーティング活性炭に吸着させ
る方法等が報告された。
ロブリン抗体をリガンドとして担体に吸着した吸着剤や
PMMA微粒体、或いはHEMAコーティング活性炭に吸着させ
る方法等が報告された。
しかし、これらの膜や、微粒体、活性炭等の吸着剤
は、β2−マイクログロブリンの吸着速度が、患者の体
内での産出量にくらべ少ないという問題があった。又、
吸着選択性も低く、アルブミン等の有用蛋白まで吸着す
るという問題があった。更に、リガンドを担体に固定し
た吸着剤においては、体液と接触させた時にリガンドが
遊離し、患者が重篤な免疫反応を起こすことがある等、
安全面でも問題があった。
は、β2−マイクログロブリンの吸着速度が、患者の体
内での産出量にくらべ少ないという問題があった。又、
吸着選択性も低く、アルブミン等の有用蛋白まで吸着す
るという問題があった。更に、リガンドを担体に固定し
た吸着剤においては、体液と接触させた時にリガンドが
遊離し、患者が重篤な免疫反応を起こすことがある等、
安全面でも問題があった。
本発明は、吸着選択性、吸着速度に優れ、安全性も高
いβ2−マイクログロブリンの吸着剤を提供することを
目的とする。
いβ2−マイクログロブリンの吸着剤を提供することを
目的とする。
本発明の、β2−マイクログロブリンの吸着剤は、ア
ガロースのような水酸基を有する高分子化合物に、２個
以上のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物
を結合させたものである。
ガロースのような水酸基を有する高分子化合物に、２個
以上のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物
を結合させたものである。
水酸基を有する高分子化合物は、アガロース、セルロ
ース、デキストランである。これらは単独でも２種以上
の混合物としても用いられる。又、これらの化合物の架
橋物も好ましい。
ース、デキストランである。これらは単独でも２種以上
の混合物としても用いられる。又、これらの化合物の架
橋物も好ましい。
これらの化合物の形状は、粒子状、繊維状、膜状、中
空糸状、チューブラー状、等、特に制限はない。しか
し、イソシアネート化合物との反応に好都合な点、及び
イソシアネート化合物と反応させて得られる吸着剤の取
扱が容易な点で、粒子状や繊維状のものが好ましい。
空糸状、チューブラー状、等、特に制限はない。しか
し、イソシアネート化合物との反応に好都合な点、及び
イソシアネート化合物と反応させて得られる吸着剤の取
扱が容易な点で、粒子状や繊維状のものが好ましい。
粒子状の場合は、得られる吸着剤をカラムに充填した
際に目詰まりしにくく且つβ2−マイクログロブリンの
吸着速度が高い点から、直径20〜5000μｍ、より好まし
くは20〜1000μｍの球状が好ましい。
際に目詰まりしにくく且つβ2−マイクログロブリンの
吸着速度が高い点から、直径20〜5000μｍ、より好まし
くは20〜1000μｍの球状が好ましい。
本発明で用いられるイソシアネート化合物は、分子中
に２個以上のイソシアネート基を有するものであればよ
い。このようなイソシアネート化合物の例としては、例
えば、 式、OCN-R-NCO （Ｒは炭素数１〜12の脂肪族鎖、又は端子数６〜15の芳
香族鎖を表す）で示される二官能性イソシアネートの
他、三官能性以上の多官能性イソシアネートが挙げられ
る。
に２個以上のイソシアネート基を有するものであればよ
い。このようなイソシアネート化合物の例としては、例
えば、 式、OCN-R-NCO （Ｒは炭素数１〜12の脂肪族鎖、又は端子数６〜15の芳
香族鎖を表す）で示される二官能性イソシアネートの
他、三官能性以上の多官能性イソシアネートが挙げられ
る。
二官能性イソシアネートとしては、具体的にはヘキサ
メチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシア
ネート、０−トリジンイソシアネート、トリレンジイソ
シアネート、ナフチレン−1,5−ジイソシアネート、4,
4′−ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられ
る。
メチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシア
ネート、０−トリジンイソシアネート、トリレンジイソ
シアネート、ナフチレン−1,5−ジイソシアネート、4,
4′−ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられ
る。
又、三官能性イソシアネートとしては、例えばトリフ
ェニルメタン4,4′,4″，トリイソシアネート、1,3,5−
トリイソシアナート−２−メチルベンゼン、1,3,6−ヘ
キサメチレントリイソシアナート、1,3,5−トリス（６
−ヒドロキシヘキシル）トリイソシアナート等が挙げら
れる。
ェニルメタン4,4′,4″，トリイソシアネート、1,3,5−
トリイソシアナート−２−メチルベンゼン、1,3,6−ヘ
キサメチレントリイソシアナート、1,3,5−トリス（６
−ヒドロキシヘキシル）トリイソシアナート等が挙げら
れる。
これらの化合物の内、ヘキサメチレンジイソシアネー
トが、得られる吸着剤の吸着活性が特に高い点で最も好
ましい。
トが、得られる吸着剤の吸着活性が特に高い点で最も好
ましい。
本発明の吸着剤は、例えば次のようにして製造するこ
とができる。
とができる。
水酸基を有する高分子化合物は、乾燥状態のものを使
用することがこのましい。もし、これらの化合物が水分
を含有する場合は、通常の手段により乾燥するか、又は
無水有機溶媒で置換処理を繰り返せばよい。置換に用い
る有機溶媒は、イソシアネート化合物との反応に用いる
溶媒と同一の物であればよく、例えば、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。
用することがこのましい。もし、これらの化合物が水分
を含有する場合は、通常の手段により乾燥するか、又は
無水有機溶媒で置換処理を繰り返せばよい。置換に用い
る有機溶媒は、イソシアネート化合物との反応に用いる
溶媒と同一の物であればよく、例えば、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。
イソシアネート化合物との反応は次のようにして行
う。即ち、水酸基を有するアガロース等の高分子化合物
を上記の有機溶媒に懸濁させ、イソシアネート化合物を
加え、10〜200℃、好ましくは30℃〜110℃で攪拌して反
応させる。水酸基を有する高分子化合物とイソシアネー
ト化合物の割合は特に制限はないが、当該高分子化合物
中の水酸基（−OH）とイソシアネート基（−NCO）との
割合が、−NCO/−OH＞１となるようにすることが好まし
い。反応は全て反応系に水が入らない条件で行う。指定
時間攪拌し水酸基とイソシアネート基とが反応した後、
得られた吸着剤を有機溶媒で反応物を繰り返し洗浄し、
未反応のイソシアネート化合物や副生成物を除去する。
次いで、この吸着剤を吸引濾過し水で繰り返し洗浄し
て、有機溶媒を除去する。この吸着剤は通常注射用蒸留
水中で無菌状態で保存する。
う。即ち、水酸基を有するアガロース等の高分子化合物
を上記の有機溶媒に懸濁させ、イソシアネート化合物を
加え、10〜200℃、好ましくは30℃〜110℃で攪拌して反
応させる。水酸基を有する高分子化合物とイソシアネー
ト化合物の割合は特に制限はないが、当該高分子化合物
中の水酸基（−OH）とイソシアネート基（−NCO）との
割合が、−NCO/−OH＞１となるようにすることが好まし
い。反応は全て反応系に水が入らない条件で行う。指定
時間攪拌し水酸基とイソシアネート基とが反応した後、
得られた吸着剤を有機溶媒で反応物を繰り返し洗浄し、
未反応のイソシアネート化合物や副生成物を除去する。
次いで、この吸着剤を吸引濾過し水で繰り返し洗浄し
て、有機溶媒を除去する。この吸着剤は通常注射用蒸留
水中で無菌状態で保存する。
本発明の吸着剤を患者の体液と接触させてβ2−マイ
クログロブリンを除去する方法の内、最も簡便なものと
しては、例えば患者の血液を体外に導出して血液バッグ
に貯め、これに吸着剤を混合してβ2−マイクログロブ
リンを吸着除去した後、血液をフィルターに通して吸着
剤を除去し、患者の体内に戻す方法がある。この方法は
複雑な装置を必要としない点で好ましい。他の方法に
は、吸着剤をカラムに充填し、体外循環装置にこのカラ
ムを組み込み、オンラインでβ2−マイクログロブリン
の吸着除去を行う等の方法がある。この方法においては
全血を直接灌流してもよく、血漿を血液から分離して血
漿のみをカラムに通してもよい。
クログロブリンを除去する方法の内、最も簡便なものと
しては、例えば患者の血液を体外に導出して血液バッグ
に貯め、これに吸着剤を混合してβ2−マイクログロブ
リンを吸着除去した後、血液をフィルターに通して吸着
剤を除去し、患者の体内に戻す方法がある。この方法は
複雑な装置を必要としない点で好ましい。他の方法に
は、吸着剤をカラムに充填し、体外循環装置にこのカラ
ムを組み込み、オンラインでβ2−マイクログロブリン
の吸着除去を行う等の方法がある。この方法においては
全血を直接灌流してもよく、血漿を血液から分離して血
漿のみをカラムに通してもよい。
以下、実施例により、本発明を更に詳しく説明する。
吸着剤の製造 架橋アガロース〔商品名セファロースCL-4B（ファル
マシア製）〕を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して
水を充分絞り切った。
マシア製）〕を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して
水を充分絞り切った。
このウェット状の架橋アガロース10.0g（絶乾状態で
0.77g）を脱水したジメチルスルホキシド（DMSO）50ml
中に加え、常温で２時間攪拌した。水分の入らない系で
DMSOを除去した後、新たに脱水DMSO30mlを加え、常温で
１時間攪拌した。以下同様に30ml（12.5時間）、30ml
（３時間）の操作を繰り返し、最後にDMSO20mlを加え
た。このときの系内のDMSO中の水分量をカールフィッシ
ャー法で分析すると約10ppmであった。
0.77g）を脱水したジメチルスルホキシド（DMSO）50ml
中に加え、常温で２時間攪拌した。水分の入らない系で
DMSOを除去した後、新たに脱水DMSO30mlを加え、常温で
１時間攪拌した。以下同様に30ml（12.5時間）、30ml
（３時間）の操作を繰り返し、最後にDMSO20mlを加え
た。このときの系内のDMSO中の水分量をカールフィッシ
ャー法で分析すると約10ppmであった。
この系にヘキサメチレンジイソシアネート（HMDI）1.
0gを脱水DMSO10mlに加えた溶液を仕込み、100℃で２時
間攪拌して反応を行った。反応溶液を除去後、新たなDM
SO25mlを仕込み、常温で1.5時間攪拌して洗浄を行っ
た。以後、同様に25ml（1.5時間）、20ml（1.5時間）、
20ml（1.5時間）、20ml（11.5時間）、20ml（2.5時間９
の条件で順次洗浄した。最後の洗浄液20ml中のイソシア
ネート基を滴定分析したがイソシアネート基は検出され
なかった。その後、水30mlを加えて反応を停止した。反
応物を吸引濾過し、DMSO20ml中で室温で一夜攪拌したの
ち、再び濾取し、大多量の水で繰り返し洗浄し、吸着剤
を得た。吸着剤の形状はビーズ状であり、粒径は20〜10
0μｍ、平均粒径は60μｍであった。この吸着剤を吸引
濾過後、注射用蒸留水に浸漬した。
0gを脱水DMSO10mlに加えた溶液を仕込み、100℃で２時
間攪拌して反応を行った。反応溶液を除去後、新たなDM
SO25mlを仕込み、常温で1.5時間攪拌して洗浄を行っ
た。以後、同様に25ml（1.5時間）、20ml（1.5時間）、
20ml（1.5時間）、20ml（11.5時間）、20ml（2.5時間９
の条件で順次洗浄した。最後の洗浄液20ml中のイソシア
ネート基を滴定分析したがイソシアネート基は検出され
なかった。その後、水30mlを加えて反応を停止した。反
応物を吸引濾過し、DMSO20ml中で室温で一夜攪拌したの
ち、再び濾取し、大多量の水で繰り返し洗浄し、吸着剤
を得た。吸着剤の形状はビーズ状であり、粒径は20〜10
0μｍ、平均粒径は60μｍであった。この吸着剤を吸引
濾過後、注射用蒸留水に浸漬した。
吸着試験は、吸引濾過により水を絞り切った吸着剤を
用いて行った。
用いて行った。
実施例１ 上記の方法で調整した吸着剤0.5ml（乾燥重量0.1g）
と、長期透析患者のβ2−マイクログロブリン高値血漿
1.5mlを、バイブレーターで混合した後、37℃で120分間
インキュベートした。この間、30分毎に振盪した。
と、長期透析患者のβ2−マイクログロブリン高値血漿
1.5mlを、バイブレーターで混合した後、37℃で120分間
インキュベートした。この間、30分毎に振盪した。
その後、遠心分離（3000rpm、15分）操作により、上
澄を採取し、RIA法でβ2−マイクログロブリンを定量
し、更にアルブミンについても定量した。その結果を表
１及び表２に示す。
澄を採取し、RIA法でβ2−マイクログロブリンを定量
し、更にアルブミンについても定量した。その結果を表
１及び表２に示す。
実施例２ 実施例１で用いたのと同様の吸着剤について、Recirc
ulation adsorption testを行った。テストは実際の1/4
0のスケールで、長期透析患者のβ2−マイクログロブリ
ン高値血漿について行った。流量Ｑa＝0.5ml/min、cabi
nへは80ml入れた。カラムは、内径10mmのものを用い、
カラム内に7.5mlの吸着剤を充填した。テスト前はβ2−
マイクログロブリンの濃度は35mg/lあったが、120分経
過後15mg/lまで低下し、絶対量で1600μｇのβ2−マイ
クログロブリンを吸着したことが判った。以下、表３に
結果を示す。
ulation adsorption testを行った。テストは実際の1/4
0のスケールで、長期透析患者のβ2−マイクログロブリ
ン高値血漿について行った。流量Ｑa＝0.5ml/min、cabi
nへは80ml入れた。カラムは、内径10mmのものを用い、
カラム内に7.5mlの吸着剤を充填した。テスト前はβ2−
マイクログロブリンの濃度は35mg/lあったが、120分経
過後15mg/lまで低下し、絶対量で1600μｇのβ2−マイ
クログロブリンを吸着したことが判った。以下、表３に
結果を示す。
比較例１〜３ セファロースCL-4B（ファルマシア製）（比較例１及
び２）、及びポリメチルメタクリレート（比較例３）に
ついても、長期透析患者のβ2−マイクログロブリン高
値血漿1.5mlにつき、吸着テストを行った。その結果を
第３表及び第４表に示す。
び２）、及びポリメチルメタクリレート（比較例３）に
ついても、長期透析患者のβ2−マイクログロブリン高
値血漿1.5mlにつき、吸着テストを行った。その結果を
第３表及び第４表に示す。
〔本発明の効果〕 本発明の吸着剤は、従来の吸着剤と比較しβ2−マイ
クログロブリンの吸着性能に優れる。又、リガンドを用
いていないので、使用中にリガンドが遊離することがな
く、安全性が高い。
クログロブリンの吸着性能に優れる。又、リガンドを用
いていないので、使用中にリガンドが遊離することがな
く、安全性が高い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−114661（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−181874（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−11167（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−186660（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】アガロース、セルロース、デキストランか
ら選ばれる水酸基を有する高分子化合物に、２個以上の
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合
させた、β2−マイクログロブリンの吸着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2232541A JP2730281B2 (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | β▲下２▼−マイクログロブリンの吸着剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2232541A JP2730281B2 (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | β▲下２▼−マイクログロブリンの吸着剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04114660A JPH04114660A (ja) | 1992-04-15 |
| JP2730281B2 true JP2730281B2 (ja) | 1998-03-25 |
Family
ID=16940946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2232541A Expired - Fee Related JP2730281B2 (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | β▲下２▼−マイクログロブリンの吸着剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2730281B2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6311167A (ja) * | 1986-01-31 | 1988-01-18 | 宇部興産株式会社 | 血漿中の免疫グロブリン除去用吸着剤 |
| JPS63186660A (ja) * | 1986-09-24 | 1988-08-02 | 宇部興産株式会社 | 体液浄化剤 |
| JPH0753177B2 (ja) * | 1988-01-12 | 1995-06-07 | 宇部興産株式会社 | β２―ミクログロブリンの吸着除去方法 |
-
1990
- 1990-09-04 JP JP2232541A patent/JP2730281B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04114660A (ja) | 1992-04-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |