JP2716533B2 - アノレキシゲニック作用及び血圧降下作用を持つペプタイド及び、該ペプタイドを含有する高血圧症候群並びに過食症及び肥満状態を治療するための医薬組成物 - Google Patents
アノレキシゲニック作用及び血圧降下作用を持つペプタイド及び、該ペプタイドを含有する高血圧症候群並びに過食症及び肥満状態を治療するための医薬組成物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は食欲不振をおこさせる（アノレキシゲニック
（anorexigenic））作用及び、血圧降下作用を有する新
規な生理活性ペプタイド類、その化学的製造及び治療上
投与するための薬学的製剤を製造するためのその使用に
関する。
（anorexigenic））作用及び、血圧降下作用を有する新
規な生理活性ペプタイド類、その化学的製造及び治療上
投与するための薬学的製剤を製造するためのその使用に
関する。
本発明のペプタイド類は、次記一般式 式中Ｘは、 からなる群から選ばれたペプタイド鎖であり、Ｗはアミ
ノ基であり、この際PYRはピログルタミル基を表わす。
ノ基であり、この際PYRはピログルタミル基を表わす。
特に好ましいペプタイド類は、Ｘが上記ペプタイド残
基（II）、（III）、（IV）及び（Ｖ）の一つであるも
のである。
基（II）、（III）、（IV）及び（Ｖ）の一つであるも
のである。
本発明のペプタイドは、次記薬学的性質を有してい
る。
る。
マウス、ラット、犬、猿及び人間における経皮、粘膜
経由又は吸入経路による本ペプタイドの有効量を軟膏、
クリーム、緩衝塗布剤、舌下用のマイクロカプセル、鼻
スプレー、チューインガム、砂糖ドロップ、注射薬とし
て投与することによるアノレキシゲニック（anorexigen
ic）活性； 同じ種類の動物での上記薬学的製薬としての血圧降下作
用 アノレキシゲニック（anorexigenic）活性は平均して
４〜６時間、血圧降下作用は約３〜５時間で終了する。
上記ペプタイドはヘマトエンセファリック・バリヤー
（hematoencephalic barrier）を有意に通過することが
ないので、両作用は末梢形のものである。従って人間の
患者への薬学的な使用は明白であり、高血圧症状群や各
種過食症及び肥満状態の治療に関与することが出来る。
経由又は吸入経路による本ペプタイドの有効量を軟膏、
クリーム、緩衝塗布剤、舌下用のマイクロカプセル、鼻
スプレー、チューインガム、砂糖ドロップ、注射薬とし
て投与することによるアノレキシゲニック（anorexigen
ic）活性； 同じ種類の動物での上記薬学的製薬としての血圧降下作
用 アノレキシゲニック（anorexigenic）活性は平均して
４〜６時間、血圧降下作用は約３〜５時間で終了する。
上記ペプタイドはヘマトエンセファリック・バリヤー
（hematoencephalic barrier）を有意に通過することが
ないので、両作用は末梢形のものである。従って人間の
患者への薬学的な使用は明白であり、高血圧症状群や各
種過食症及び肥満状態の治療に関与することが出来る。
本発明のペプタイド類は、重合体担体上に固相で製造
できる。その製造は−Ｃ−末端アミノ酸から出発し、第
１段階でメチルベンズヒドリルアミン、ベンズヒドリル
アミン又はクロロメチル化合成樹脂にグラフトする。そ
の他のアミノ酸をその側鎖を保護した後、一段一段グラ
フトする。Ser、Thr、Asp、Glu及びHis残基の側鎖用保
護基は当業者によく知られている。次いで、全体が保護
されたペプタイドを、クロルメチル化合成樹脂からアン
モノリシスによって分離し、保護されたアミドを得るか
或はメチルベンズヒドリルアミン又はベンズヒドリルア
ミン樹脂からフッ化水素酸で０℃で処理することによ
り、分離する。同時に樹脂から分離し、かつ保護基が取
れる。
できる。その製造は−Ｃ−末端アミノ酸から出発し、第
１段階でメチルベンズヒドリルアミン、ベンズヒドリル
アミン又はクロロメチル化合成樹脂にグラフトする。そ
の他のアミノ酸をその側鎖を保護した後、一段一段グラ
フトする。Ser、Thr、Asp、Glu及びHis残基の側鎖用保
護基は当業者によく知られている。次いで、全体が保護
されたペプタイドを、クロルメチル化合成樹脂からアン
モノリシスによって分離し、保護されたアミドを得るか
或はメチルベンズヒドリルアミン又はベンズヒドリルア
ミン樹脂からフッ化水素酸で０℃で処理することによ
り、分離する。同時に樹脂から分離し、かつ保護基が取
れる。
α−アミノ基を保護するために好ましくはｔ−ブトキ
シカルボニル（BOC）基が用いられる。側鎖用の保護基
を選択する原理は、その製造中に一段一段BOCをα−ア
ミノ基から除去するとき、該基は除去されてはならない
ことである。
シカルボニル（BOC）基が用いられる。側鎖用の保護基
を選択する原理は、その製造中に一段一段BOCをα−ア
ミノ基から除去するとき、該基は除去されてはならない
ことである。
下記例と試験を挙げるが、それらは単に本発明の幾つ
かのペプタイドの製造とその薬理学的性質を説明するも
のであり、本発明が下記実施例に限定されるものでない
ことは言うまでもない。
かのペプタイドの製造とその薬理学的性質を説明するも
のであり、本発明が下記実施例に限定されるものでない
ことは言うまでもない。
例１ 本発明のペプタイドのすべてに共通のアミノ酸配列 の製造法。
BOC-ILEアミノ酸（Ｃ−ターミナル）をグラフトする
ための、ベンズヒドリルアミン樹脂（6g）を固相の製造
に用い、その樹脂をジクロルメタン中の10％ジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解し、その際３倍過剰のBOC−誘導
体と活性化剤としてのジシクロヘキシルアミドを２時間
使用した。イソロイシン残基はこうしてアミド結合で樹
脂にグラフトした。THRアルコール残基を、そのアミノ
酸をペプタイド鎖にグラフトするに先立って、前もって
tert−ブチル基により保護した。各アミノ酸はベックマ
ン990B合成装置を用いて、固相でペプタイド鎖に次記プ
ログラムにより付加した。
ための、ベンズヒドリルアミン樹脂（6g）を固相の製造
に用い、その樹脂をジクロルメタン中の10％ジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解し、その際３倍過剰のBOC−誘導
体と活性化剤としてのジシクロヘキシルアミドを２時間
使用した。イソロイシン残基はこうしてアミド結合で樹
脂にグラフトした。THRアルコール残基を、そのアミノ
酸をペプタイド鎖にグラフトするに先立って、前もって
tert−ブチル基により保護した。各アミノ酸はベックマ
ン990B合成装置を用いて、固相でペプタイド鎖に次記プ
ログラムにより付加した。
1.ジクロロメタン80ml×２での洗浄、３分間 2.メタノール39ml×２での洗浄、３分間 3.ジクロロメタン３×80mlでの洗浄、３分間 4.ジクロロメタン中、50％TEA＋５％1,2エタンエチオー
ル（70ml）×２での洗浄、10分間 5.ジクロロメタン80ml×２での洗浄、３分間 6.ジクロロメタン中12.5％TEA70ml×２、５分間 7.メタノール40ml×２での洗浄、２分間 8.ジクロロメタン80ml×３での洗浄、３分間 9.ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド30ml中のBO
C−アミノ酸（10mmol）＋ジクロロメタン中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（10mmol）（50〜300分） 10.メタノール40ml×３での洗浄、３分間 11.ジクロロメタン中12.5％TEA（70ml）、３分間 12.メタノール30ml×２での洗浄、３分間 13.ジクロロメタン80ml×２での洗浄、３分間 ステップ13で、サンプルを抽出する。アミノ酸がドラ
フトされていれば、ニンヒドリンテストはマイナスでな
ければならない。その場合、配列は再びそれに続くアミ
ノ酸のグラフトのために行われる。もしテストがプラス
ならばサイクルは９〜13まで反復される。
ル（70ml）×２での洗浄、10分間 5.ジクロロメタン80ml×２での洗浄、３分間 6.ジクロロメタン中12.5％TEA70ml×２、５分間 7.メタノール40ml×２での洗浄、２分間 8.ジクロロメタン80ml×３での洗浄、３分間 9.ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド30ml中のBO
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ヘキシルカルボジイミド（10mmol）（50〜300分） 10.メタノール40ml×３での洗浄、３分間 11.ジクロロメタン中12.5％TEA（70ml）、３分間 12.メタノール30ml×２での洗浄、３分間 13.ジクロロメタン80ml×２での洗浄、３分間 ステップ13で、サンプルを抽出する。アミノ酸がドラ
フトされていれば、ニンヒドリンテストはマイナスでな
ければならない。その場合、配列は再びそれに続くアミ
ノ酸のグラフトのために行われる。もしテストがプラス
ならばサイクルは９〜13まで反復される。
配列が完了したとき、ペプタイドを樹脂から分離し、
15mlのHF/g樹脂−ペプタイド化合物で、あらかじめアニ
ソール（2.0ml）とメチルエチルスルフィッド（0.5ml）
/gを加えて−20℃で30分間、引き続いて０℃で40分間処
理することにより側鎖から保護基を外した。
15mlのHF/g樹脂−ペプタイド化合物で、あらかじめアニ
ソール（2.0ml）とメチルエチルスルフィッド（0.5ml）
/gを加えて−20℃で30分間、引き続いて０℃で40分間処
理することにより側鎖から保護基を外した。
HFを真空で除去し、樹脂をエーテルで洗い50％酢酸で
抽出した。粗ペプタイドを含む抽出物を凍結乾燥する。
精製は、先ずセファデックスG25カラム上でｎ−ブタノ
ール：酢酸：水＝5:1:4（容量）混合物を溶出剤として
用いて行い、次いで25cm×10mmスペロコジルSPLC18-08
カラム上で、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液中18％から4
5％へと量を変更したアセトニトリルを溶出剤として使
用して行った。
抽出した。粗ペプタイドを含む抽出物を凍結乾燥する。
精製は、先ずセファデックスG25カラム上でｎ−ブタノ
ール：酢酸：水＝5:1:4（容量）混合物を溶出剤として
用いて行い、次いで25cm×10mmスペロコジルSPLC18-08
カラム上で、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液中18％から4
5％へと量を変更したアセトニトリルを溶出剤として使
用して行った。
HPLCで精製した後、得られた純度は98％である。こう
して精製したノナペプタイドはHPLCで単一ピークを示
し、上述のシステムの中で12、７分なる保持時間そして
▲［α］23 D▼＝−52±１の光学活性を有している。
して精製したノナペプタイドはHPLCで単一ピークを示
し、上述のシステムの中で12、７分なる保持時間そして
▲［α］23 D▼＝−52±１の光学活性を有している。
例２−５ 例１に説明したものと、近縁した方法によって下記ペ
プタイドを得た。
プタイドを得た。
薬学的諸性質 本発明のペプタイドは、すべてのテスト動物（含人
間）で急速投与及び３か月の長期投与でアノレキシゲニ
ック（anorexigenic）性であり血圧降下的である。例と
してペプタイドIIに関するテストをそれぞれラット及び
モンキー（Macaca mulatta）で行い、下記に報告する。
間）で急速投与及び３か月の長期投与でアノレキシゲニ
ック（anorexigenic）性であり血圧降下的である。例と
してペプタイドIIに関するテストをそれぞれラット及び
モンキー（Macaca mulatta）で行い、下記に報告する。
ラットでのアノレキシゲニック（anorexigenic）作用及
び血圧降下作用 生理食塩水に溶かしたペプタイドIIを48時間断食した
雄ウィスターラット（平均体重200g）20匹に皮下注射し
た。同じ種、性、及び体重で同時間断食した他のラット
（コントロール）20匹に溶剤だけを皮下注射した。注射
に続く12時間に動物の採取した食物量をａ±0.1g精度で
測定した。
び血圧降下作用 生理食塩水に溶かしたペプタイドIIを48時間断食した
雄ウィスターラット（平均体重200g）20匹に皮下注射し
た。同じ種、性、及び体重で同時間断食した他のラット
（コントロール）20匹に溶剤だけを皮下注射した。注射
に続く12時間に動物の採取した食物量をａ±0.1g精度で
測定した。
第１図及び第２図はテストにより得られた用量効果関
係を示す。
係を示す。
血圧降下作用は意識的に28℃に保持した尾上に置かれ
たスリーブ状脈圧計（sphygmomanometric sleeve）を用
いて動脈圧のインクルエント（incruent）測定により測
定したものであり、15〜20μg/kg用量及び200μg/kg用
量での作用を証明する。それは約４時間の期間で最高圧
において60mmHgの減少が生じる。
たスリーブ状脈圧計（sphygmomanometric sleeve）を用
いて動脈圧のインクルエント（incruent）測定により測
定したものであり、15〜20μg/kg用量及び200μg/kg用
量での作用を証明する。それは約４時間の期間で最高圧
において60mmHgの減少が生じる。
食物摂取を50％阻止するペプタイド用量は５μg/kg体
重である。10μg/kg用量で食物摂取を阻止する作用は12
時間以上かけて終息する。第１図のグラフは、ラットで
の血圧降下作用に関連した用量効果を説明するものであ
る。
重である。10μg/kg用量で食物摂取を阻止する作用は12
時間以上かけて終息する。第１図のグラフは、ラットで
の血圧降下作用に関連した用量効果を説明するものであ
る。
モンキーでのアノレキシゲニック（anorexigenic）作用
及び血圧降下作用 ペプタイドIIを24時間断食した体重25kgの３匹のマカ
カムラタ（Macacamulatta）モンキーに皮下注射した。
同一動物をコントロールとして使用し、彼らがペプタイ
ド注射前の１週以内及びそれに続く１週間以内に断食24
時間の後に８時間で摂取した食物量を測定した。
及び血圧降下作用 ペプタイドIIを24時間断食した体重25kgの３匹のマカ
カムラタ（Macacamulatta）モンキーに皮下注射した。
同一動物をコントロールとして使用し、彼らがペプタイ
ド注射前の１週以内及びそれに続く１週間以内に断食24
時間の後に８時間で摂取した食物量を測定した。
第３図と第４図は、それぞれペプタイドの３用量（1
0,20,30μg/kg）の食物摂取に対する阻止効果、モンキ
ーでのペプタイドの50,100,200μg/kgの血圧降下作用を
示す。50％食物摂取を阻止するこの用量は20μg/kgであ
る。一方25mmHgの血圧低下は、200μg/kg用量で得られ
た。
0,20,30μg/kg）の食物摂取に対する阻止効果、モンキ
ーでのペプタイドの50,100,200μg/kgの血圧降下作用を
示す。50％食物摂取を阻止するこの用量は20μg/kgであ
る。一方25mmHgの血圧低下は、200μg/kg用量で得られ
た。
この血圧降下作用は、約４週間持続する。一方アノレ
キシゲニック（anorexigenic）作用は約12時間に達し
た。
キシゲニック（anorexigenic）作用は約12時間に達し
た。
第１図はラットでのペプタイドの血圧降下作用を示すグ
ラフ図であり、第２図はラットでのペプタイドのアノレ
キシゲニック作用を示すグラフ図である。第３図はモン
キーでのペプタイドの血圧降下作用を示すグラフ図であ
り、第４図はモンキーでのペプタイドのアノレキシゲニ
ック作用を示すグラフ図である。
ラフ図であり、第２図はラットでのペプタイドのアノレ
キシゲニック作用を示すグラフ図である。第３図はモン
キーでのペプタイドの血圧降下作用を示すグラフ図であ
り、第４図はモンキーでのペプタイドのアノレキシゲニ
ック作用を示すグラフ図である。
Claims (6)
- 【請求項１】 ［式中Ｘは、 からなる群から選ばれたペプタイド鎖であり、Ｗはアミ
ノ基であり、PYRはピログルタミル基を表わす］で示さ
れる一般式のペプタイド類。 - 【請求項２】血圧降下剤及びアノレキシゲニック（anor
exigenic）剤としての治療的使用のための請求項１に記
載のペプタイド類。 - 【請求項３】請求項１記載のペプタイド類を１種以上含
有する高血圧症候群を治療するための医薬組成物。 - 【請求項４】皮下、経皮、粘膜経由又は吸入経路で投与
するための請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】請求項１記載のペプタイド類を１種以上含
有する過食症及び肥満状態を治療するための医薬組成
物。 - 【請求項６】皮下、経皮、粘膜経由又は吸入経路で投与
するための請求項５記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21191A/88 | 1988-07-01 | ||
| IT8821191A IT1231255B (it) | 1988-07-01 | 1988-07-01 | Peptidi anoressizzanti e ipotensivi. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372498A JPH0372498A (ja) | 1991-03-27 |
| JP2716533B2 true JP2716533B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=11178146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1168254A Expired - Lifetime JP2716533B2 (ja) | 1988-07-01 | 1989-06-29 | アノレキシゲニック作用及び血圧降下作用を持つペプタイド及び、該ペプタイドを含有する高血圧症候群並びに過食症及び肥満状態を治療するための医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013721A (ja) |
| EP (1) | EP0348819B1 (ja) |
| JP (1) | JP2716533B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75486T1 (ja) |
| DE (1) | DE68901361D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032343T3 (ja) |
| GR (1) | GR3004880T3 (ja) |
| IT (1) | IT1231255B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1218472B (it) * | 1985-08-30 | 1990-04-19 | Alfio Bertolini | Composizioni farmaceutiche comprendenti acht (1-24) per il trattamento terapeutico degli stati di shock e dell'insufficienza respiratoria e cardiocircolatoria |
| JP6480309B2 (ja) | 2015-11-16 | 2019-03-06 | 信越化学工業株式会社 | 新規シリコーン化合物およびこれを含む化粧料 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613586A (en) * | 1984-04-19 | 1986-09-23 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Gastrin releasing peptide-like peptides |
-
1988
- 1988-07-01 IT IT8821191A patent/IT1231255B/it active
-
1989
- 1989-06-20 US US07/368,662 patent/US5013721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-22 EP EP89111358A patent/EP0348819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-22 AT AT89111358T patent/ATE75486T1/de active
- 1989-06-22 DE DE8989111358T patent/DE68901361D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-22 ES ES198989111358T patent/ES2032343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 JP JP1168254A patent/JP2716533B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401223T patent/GR3004880T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0348819A2 (en) | 1990-01-03 |
| EP0348819A3 (en) | 1990-01-24 |
| EP0348819B1 (en) | 1992-04-29 |
| US5013721A (en) | 1991-05-07 |
| IT8821191A0 (it) | 1988-07-01 |
| IT1231255B (it) | 1991-11-28 |
| ATE75486T1 (de) | 1992-05-15 |
| ES2032343T3 (es) | 1993-02-01 |
| JPH0372498A (ja) | 1991-03-27 |
| DE68901361D1 (de) | 1992-06-04 |
| GR3004880T3 (ja) | 1993-04-28 |
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