JP2662842B2 - パラサイロイドホルモンの安定化組成物 - Google Patents

パラサイロイドホルモンの安定化組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、パラサイロイドホルモ
ン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ；ＰＴ
Ｈ）の安定化法およびパラサイロイドホルモンを有効成
分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＴＨは、カルシトニン類やビタミンＤ
類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホル
モンであり、副甲状腺機能低下症の診断薬として用いら
れている。微量のＰＴＨを、用時溶解型凍結乾燥製剤と
して製剤化する場合、マンニトール等の糖類あるいはゼ
ラチン等の高分子物質を安定化剤として配合する方法
が、一般的に用いられている（特開昭６３−６０９４０
号公報、特開平２−１１１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド、蛋白質等の
用時溶解型凍結乾燥剤の安定化剤としては、マンニトー
ルが最も繁用されているが、マンニトールをＰＴＨの用
時溶解型凍結乾燥製剤の安定化剤として使用したとき、
その安定化効果については、充分に満足し難い。また、
ゼラチン等の高分子物質の場合は、安定化効果は高い
が、免疫学的な安全性に問題がある場合が多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような問題点を解決
すべく、安全で安定な製剤処方を得るため、種々研究を
続けた結果、意外にも、単糖類または二糖類に一定量の
塩化ナトリウムを配合して凍結乾燥することにより、糖
単独の場合より凍結乾燥製剤の安定性が著しく向上する
ことを見出した。この結果、ＰＴＨの凍結乾燥製剤の安
定化剤として単糖類または二糖類と塩化ナトリウムを併
用することにより、安全でしかも熱安定性に優れたＰＴ
Ｈの凍結乾燥製剤を調製することが可能となった。
【０００５】すなわち、本発明の目的は、ＰＴＨを有効
成分とし、有効量の単糖類または二糖類および塩化ナト
リウムを含有することを特徴とする凍結乾燥医薬組成物
を提供することである。
【０００６】また、本発明の目的は、ＰＴＨと有効量の
単糖類または二糖類および塩化ナトリウムを水性媒体に
溶解した後、凍結乾燥することを特徴とするＰＴＨの安
定化法を提供することである。
【０００７】まず、本発明の有効成分であるＰＴＨと
は、血清カルシウム上昇作用を有する分子量約４，００
０から１０，０００のペプチド類であって、３４〜８４
個のアミノ酸配列を有し、天然型ＰＴＨまたはその生物
学的に活性な類似体が知られている。例えばヒト−ＰＴ
Ｈ（ｈ−ＰＴＨ）（１−８４）〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ １７， ５７２３ （１９７８）〕、ｈ−ＰＴＨ
（１−３８）〔特開昭５７−８１４４８号公報〕、ｈ−
ＰＴＨ（１−３４）〔Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ
Ｚ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ， ３５５，
４１５ （１９７４）〕、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ
２ 〔特開昭５８−９６０５２号公報〕、〔Ｎｌｅ
８，１８〕ｈ−ＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌ
ｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ｈ−ＰＴＨ（１−３４）〔特
開昭５５−１１３７５３ 号公報〕、〔Ｎｌ
ｅ８，１８〕ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２ 〔特開昭
６１−２４５９８号公報〕、〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ
３４〕ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２ 〔特開昭６０−
２４９９６号公報〕、ラット−ＰＴＨ（１−８４）
〔Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５９（５），
３３２０ （１９８４） 〕、ラット−ＰＴＨ（１−３
４）〔Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １１７（３）， １
２３０ （１９８５）〕、ウシ−ＰＴＨ（１−８４）
〔Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ５０， ６３９（１９７
１） 〕、ウシ−ＰＴＨ（１−３４）、ウシ−ＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ２〔Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎ
ｕａｌ １１， ５３ （１９８１）〕等が挙げられ、
好適には分子量約４，４００の３４個のアミノ酸配列を
有するｈ−ＰＴＨ（１−３４）である。
【０００８】本発明において、単糖類としては、例えば
マンニトール、グルコース、ソルビトール、イノシトー
ル等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。また、
二糖類としては、例えばシュクロース、マルトース、ラ
クトース、トレハロース等が挙げられ、またこれらの糖
類は、単独または２種以上を併用して用いてもよく、さ
らにシュクロース、マルトース、ラクトースが特に好ま
しい。上記糖類の添加量は、ＰＴＨ１重量に対し、１重
量以上が好ましく、さらに好ましくは５０から１０００
重量添加すればよい。
【０００９】塩化ナトリウムの添加量は、糖類に対し多
い程ＰＴＨ類が安定であるが、糖類の２０％重量以上に
なると、凍結乾燥後のケーキに収縮が見られ、安定性も
低下する傾向にあるから、通常は糖類１重量に対し、１
／１０００重量から１／５重量、好ましくは１／１００
から１／１０重量添加すればよい。水性媒体としては、
例えば注射用蒸留水、生理食塩液や緩衝液が例示され
る。さらに上記の水性溶媒は毒性を示さない限り水溶性
有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよ
い。
【００１０】本発明の凍結乾燥医薬組成物を製造するに
は、例えば上記の組成のＰＴＨ、単糖類または二糖類お
よび塩化ナトリウムを、必要に応じて適宜公知のｐＨ調
製剤、等張化剤、安定化剤、増量剤、防腐剤等を混合
し、上記の水性媒体に溶解して無菌濾過し、常法に基づ
いて凍結乾燥すればよい。この凍結乾燥には、通常用い
られている条件下で、トレー凍結乾燥、スプレー凍結乾
燥、バイアル凍結乾燥などの公知の凍結乾燥法が採用で
きる。このようにして得られる組成物において、例えば
注射用凍結乾燥製剤において、１製剤当たり、例えば１
μｇ〜１５０ｐｇのＰＴＨ）好適にはｈ−（１−３４）
ＰＴＨを含有するものとして製剤設計してもよい。
【００１１】
【実施例】以下に本発明を実施例を挙げてさらに詳細に
説明する。
【００１２】
【実施例１】ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社
製）２．１６ｍｇとマンニトール３００ｍｇおよび塩化
ナトリウム３０ｍｇをとり、無菌蒸留水３０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換後、打栓、巻き締
めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（本発明品１）。
【００１３】
【実施例２】実施例１において、マンニトールの代わり
に次表の糖類を使用し、塩化ナトリウムを下記表１の量
を用いて、同様に処理し、各凍結乾燥製剤を得た。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【実施例３】ウシＰＴＨ（１−３４）（シグマ社製）
０．３ｍｇとマンニトール２４０ｍｇおよび塩化ナトリ
ウム２４ｍｇをとり、無菌蒸留水１２ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注
し、凍結乾燥後熔閉して用時溶解型製剤を得た。
【００１６】
【実施例４】ラットＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社
製）０．２ｍｇとトレハロース１６０ｍｇおよび塩化ナ
トリウム１０ｍｇをとり、無菌蒸留水８ｍｌを加え溶解
させた。次にガラスアンプルに０．１ｍｌずつ分注し、
凍結乾燥後熔閉し、含量測定用標準品を得た。
【００１７】
【実施例５】〔Ｎｌｅ8,18〕−ｈ−ＰＴＨ（１−３４）
（旭化成工業社製）０．６ｍｇとトレハロース１６０ｍ
ｇおよび塩化ナトリウム２４ｍｇをとり、無菌蒸留水２
４ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアル
に０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥後、打栓、巻き締め
し、用時溶解型乾燥製剤を得た。
【００１８】
【実施例６】ｈ−ＰＴＨ（１−８４）（シグマ社製）
０．１５ｍｇとトレハロース１００ｍｇおよび塩化ナト
リウム１０ｍｇをとり、無菌蒸留水１０ｍｌを加え溶解
させた。次にガラスアンプルに０．２ｍｌずつ分注し、
凍結乾燥後熔閉し、生物活性測定用標準品を得た。
【００１９】
【実施例７】ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社
製）０．５４ｍｇとグルコース７５ｍｇおよび塩化ナト
リウム７．５ｍｇをとり、無菌蒸留水１５ｍｌを加え溶
解させた。無菌濾過後、ガラスアンプルに１ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥後打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製
剤を得た。
【００２０】
【実施例８】ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社
製）１．０８ｍｇとソルビトール３００ｍｇおよび塩化
ナトリウム１５ｍｇをとり、無菌蒸留水１５ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥後打栓、巻き締めし、用時溶解型
乾燥製剤を得た。
【００２１】
【実施例９】ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社
製）１．０８ｍｇとイノシトール３００ｍｇおよび塩化
ナトリウム３０ｍｇをとり、無菌蒸留水１５ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥後打栓、巻き締めし、用時溶解型
乾燥製剤を得た。
【００２２】
【実施例１０】 ＰＴＨ安定性試験 〔対象製剤〕前述の実施例１および実施例２で得た本発
明品１〜９、および下記の通り製剤化された対照品１〜
７の各々を、安定性試験の対象製剤とした。
【００２３】〔対照品の調製〕 （１） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇと塩化ナトリウム３０ｍｇをとり、無菌蒸
留水３０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバ
イアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置
換後、打栓、巻き締めし、用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た（対照品１）。 （２） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとマンニトール３００ｍｇをとり、以下同
様に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
２）。 （３） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとシュクロース３００ｍｇをとり、以下同
様に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
３）。 （４） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとマルトース３００ｍｇをとり、以下同様
に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
４）。 （５） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとラクトース３００ｍｇをとり、以下同様
に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
５）。 （６） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとシュクロース６００ｍｇをとり、以下同
様に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
６）。 （７） ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（旭化成工業社製）
２．１６ｍｇとマンニトール６００ｍｇをとり、以下同
様に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
７）。
【００２４】〔試験方法〕前述の実施例１および実施例
２で得た本発明品１〜９および対照品１〜７の各々を４
０℃に保存し、経時的にサンプリングを行い、次の条件
による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い
てＰＴＨ含量を測定した。 ＨＰＬＣ測定条件 カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０３ ＯＤＳ Ｓ−５ １２
０Å（ＹＭＣ社製）内径４．６×２５０ｍｍ 移動相：０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル＝７３：２７
〜６８：３２（１７分） 流速：１．０ｍｌ／分 検出：ＵＶ ２８０ｎｍ
【００２５】〔結果〕各試料の組成と４０℃、３ヶ月間
保存のＰＴＨ残存率を表２に示した。
【００２６】
【表２】
【００２７】表２の結果よりわかるように、塩化ナトリ
ウム単独添加または糖類単独添加よりも、塩化ナトリウ
ムおよび糖類を併用した本発明品の方がいずれも安定で
あり、塩化ナトリウムおよび糖類の併用効果が認められ
た。ところが、糖類単独では、４０℃、３ヶ月後の安定
性が著しく低下した。また、塩化ナトリウム単独では、
凍結乾燥においてケーキが収縮し好ましくなく、かつ、
安定性も著しく低下した。
【００２８】
【発明の効果】上記の通り、有効量の単糖類または二糖
類および塩化ナトリウムをＰＴＨの安定化剤として用い
ることにより、安定で安全性の高いＰＴＨ凍結乾燥製剤
を得ることが可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ (72)発明者 大野 勝 静岡県田方郡大仁町三福632番地の１ 旭化成工業株式会社内 (72)発明者 榊原 秀夫 静岡県田方郡大仁町三福632番地の１ 旭化成工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−163313（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−60940（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115821（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−111（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−22233（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−247034（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−118325（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／11785（ＷＯ，Ａ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 パラサイロイドホルモンまたはその生物
    学的に活性な類似体を有効成分とし、有効量の単糖類ま
    たは二糖類および塩化ナトリウムを含有することを特徴
    とする凍結乾燥医薬組成物。
  2. 【請求項２】 単糖類がマンニトール、グルコース、ソ
    ルビトール、イノシトール、二糖類がシュクロース、マ
    ルトース、ラクトース、トレハロースからなる群より選
    ばれる請求項１記載の凍結乾燥医薬組成物。
  3. 【請求項３】 パラサイロイドホルモンがヒト−ＰＴＨ
    （１−３４）である請求項１または２記載の凍結乾燥医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 パラサイロイドホルモンがヒト−ＰＴＨ
    （１−３４）であり、単糖類または二糖類がシュクロー
    スである請求項１記載の凍結乾燥医薬組成物。
  5. 【請求項５】 パラサイロイドホルモンまたはその生物
    学的に活性な類似体と有効量の単糖類または二糖類およ
    び塩化ナトリウムを水性媒体に溶解した後、凍結乾燥す
    ることを特徴とするパラサイロイドホルモンの安定化
    法。
  6. 【請求項６】 単糖類がマンニトール、グルコース、ソ
    ルビトール、イノシトール、二糖類がシュクロース、マ
    ルトース、ラクトース、トレハロースからなる群より選
    ばれる請求項５記載の安定化法。
  7. 【請求項７】 パラサイロイドホルモンがヒト−ＰＴＨ
    （１−３４）である請求項５または６記載の安定化法。
  8. 【請求項８】 パラサイロイドホルモンがヒト−ＰＴＨ
    （１−３４）であり、単糖類または二糖類がシュクロー
    スである請求項５記載の安定化法。 」
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