JP2653387B2 - 局所用ヘマトポルフィリン - Google Patents

局所用ヘマトポルフィリン

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JP2653387B2
JP2653387B2 JP1508047A JP50804789A JP2653387B2 JP 2653387 B2 JP2653387 B2 JP 2653387B2 JP 1508047 A JP1508047 A JP 1508047A JP 50804789 A JP50804789 A JP 50804789A JP 2653387 B2 JP2653387 B2 JP 2653387B2
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Description

【発明の詳細な説明】 1. 発明の分野 本発明は光力学的治療法（photodynamic therapy）を
用いたヒトパピローマウイルス病の治療の分野に関す
る。特に、本発明は病気組織に吸収され、それにより局
所的皮膚および粘膜腫瘍の光療法を可能にする局所用ヘ
マトポルフィリン組成物及びその製造方法に関する。
2. 従来技術 光化学療法はヒトおよび動物の悪性病の治療を目的と
する急速に発展している方法である。光力学的治療（PD
T）は光感受性薬剤（photodynamic agent又はphotosens
itizing agent）を保持する組織に適当な波長、一般的
には625から635nmの赤色領域の光を照射することによる
その組織の破壊に関する。薬剤ヘマトポルフィリン誘導
体（HPD）、またはその活性成分ジヘマトポルフィリン
エーテル（DHE）は悪性腫瘍または乳頭腫のような異常
組織に選択的に局在化することが分っている。したがっ
てHPDまたはDHE（以後HPD/DHEと示す）を静脈注射し、
腫瘍部位に移動させることができる。つづいてその部位
に適当な波長の光を照射すると、おそらく脂質酸化およ
びたん白質のスルフィドリル酸化により細胞膜の破壊に
導く励起準安定分子状酸素及び毒性酸素ラジカルの生産
に関するプロセスによりその腫瘍を破壊する。
光力学的療法は転移性胸部腫瘍、子宮内膜がん腫、膀
胱腫瘍、悪性黒色腫、カポシ肉腫、基底細胞がん腫、軟
骨肉腫、鱗状細胞がん腫、前立腺がん腫、喉頭乳頭腫、
真菌性ポリープ、気管支の表在性がん及び皮膚／粘膜乳
頭腫の治療にうまく使用されてきているが、まだ欠点を
有している。最も大きい欠点は光感受性薬剤の全身注射
は患者が４〜６週間明光、特に日光を避ける必要がある
という事実である。結果的にHPD/DHEの使用は重大な病
気を持つ患者に限られている。
光感受性薬剤の静脈注射の代替物として様々な研究者
は腫瘍へのHPD/DHEの直接的注射を試みた。アマノ（Ama
no）等（ジャーナル オブ ウロロジー（Journal of U
rology）139、392（1982）はHPD注入組織における高レ
ベルのポルフィリンおよびその周囲組織における低レベ
ルのポルフィリンはそのような方法が直接アプローチし
得る単一の傷害がある場合の利用可能な代替物となるこ
とを示すと報告している。
しかし乳頭腫病はしばしば注射し難い多くの皮膚／粘
膜腫瘍と関連している。それゆえ適当な光治療を受ける
前におそらく患者自身により局所用に適用し得る組成物
はHPD/DHE治療法の有効性を有意に増進する。マクロー
（McCullough）等（ジャーナル・オブ・インベスチゲイ
ティブ・デルマトロジー（Journal of Investigative D
ermatology）81、528（1983））は、乾癬および他の皮
膚病の治病を目的とする局所用凍結乾燥ヘマトポルフィ
リン誘導体成型物の開発を報告した。アゾンおよびＮ−
メチルピロリドンと合せてHPDを用いることにより、彼
等はモルモットの皮膚の治療領域の赤色光による照射は
有意な紅斑および上波DNA合成の阻害を起こすことを示
した。
このような局所用ヘマトポルフィリン成型物は皮膚お
よび皮下病の治療に有効であるが、HPD/DHEは腫瘍の完
全な破壊を可能にするため十分に組織に浸入できないた
めパピローマウイルス病の治療に有効でないことが分っ
た。パピローマウイルス由来のイボに関する水溶液中の
HPDまたはDHEの使用は、その溶液がその障害部に浸透し
得ないため有効ではない。むしろそれらは単にその表面
を乾燥させる。HPD/DHEの凍結乾燥の結果としての活性
のロス、もしくはHPD/DHEは部分的にしか溶けず、かつ
その特別な部分が乳頭腫または正常皮膚に浸透しないた
め局所的適用を目的としての凍結乾燥HPDまたはDHEと市
販のキャリヤー試薬の組合せも失敗した。結果として静
脈内HPD誘導体を用いた光力学的療法は喉頭乳頭腫、皮
膚実験および天然障害および他の形の腫瘍に有効である
にもかかわらず、CO2レーザーの使用または外科切除に
よる除去などの現在用い得る治療が一般にアプローチ可
能な腫瘍に用いられている。
光力学療法の従来的使用に関連する上述の問題は腫瘍
部位に直接適用し得る局所用ヘマトポルフィリン誘導体
製剤の開発により本発明により克服された。HPD/DHEの
活性成分は腫瘍に転送され、腫瘍は625〜635nmの波長を
赤色光の照射で破壊される。
（本発明の概要） 本発明は、全身的光力学的療法の使用により引き起こ
される光感受性は腫瘍部位に局所的にHPDを用いること
により軽減されるという発見に基づいている。さらに本
発明は上皮悪性腫瘍または乳頭腫に自然に拡散し得ない
HPD/DHEは該拡散及びそれにつづくその部位の光療法を
可能にし毒性全身性光感受性の欠点なしにその治療腫瘍
を破壊する型に調合し得るという発見に基づいている。
（詳細な説明） 本発明は哺乳類の皮膚／粘膜に応用した時深い浸透が
可能なキャリヤーベヒクル中に分散した１つ以上のヘマ
トポルフィリンのような光感受性薬剤の溶液を浮む光力
学的療法のための組成物を提供する。“深い浸透”によ
り、キャリヤーベヒクルは光感受性薬剤の治療する特定
の腫瘍の破壊を可能にするために十分な病気組織への浸
透を可能することを意味する。皮膚へ浸透し得る許容可
能なキャリヤーベヒクルは当業者にはよく知られている
ものであり、かつ種々の親水性ゲルまたはクリームとし
て市販されている。
また本発明はHPD/DHEなどの１つ以上の光感受性薬剤
の水溶液を乾燥しない様に濃縮し、その後浸透性局所用
キャリヤーベヒクルに再希釈する光力学療法用の局所用
組成物の調製法に関する。
該水溶液の濃縮は、定常的冷却下定常的で緩やかに撹
拌しながらゆっくりエバポレーションすることにより行
うことが望ましい。このゆっくりしたエバポレーション
ステップ間の水溶液の撹拌は定常的で緩やかな撹拌がそ
の溶液にうず巻を起こすように行なわれることが最も好
ましい。“うず巻”は沈下が中心に形成される、すなわ
ち渦を作る溶液の渦巻き運動を意味する。好ましい実施
態様において、そのエバポレーションは該水溶液の体積
が最初の容積の約20〜25パーセントになるまで続けられ
る。また水溶液中の光感受性薬剤の元々の濃度が約１〜
約7.5g/mlであり、かつ最終的濃度がキャリヤーベヒク
ルで最初の容積とほぼ同一となるように希釈されること
が望ましい。
HPD/DHEは一般に2.5mg/ml水溶液で市販されている。
したがって最も好ましい実施態様においては、2.5mg/ml
のHPD/DHE溶液はその容積が元の容積の20〜25％となる
まで定常的冷却及び撹拌を用い減圧下でゆっくりエバポ
レートする。その後適当な局所用キャリヤーベヒクルに
よる希釈で元の容積となるようにする。生成した局所用
組成物は遮光容器に入れ冷蔵庫に保存する。その後治療
する哺乳類の皮膚または粘膜の一部に使用する。HPD/DH
E組成物は直接的または皮膚用包帯または布片を用いて
使用され得る。
つづいてその領域を好ましくは約625〜約635mの波長
を有する赤色スペクトル光を用いた従来法で照射する。
この光療法は病気領域を破壊する。上述の療法はパピロ
ーマウイルス病の治療に用いるのが好ましい。しかし広
範囲の障害、腫瘍等の治療にも使用し得る。このような
治療は本発明の範囲に関する。
哺乳類の皮膚／粘膜に適用した時深い浸透が可能な適
当な局所用キャリヤーベヒクルには処方箋に応じて調合
する製剤に種々の活性成分を包含させるための基質とし
て市販されている多くの従来の局所用ゲル、親水性軟こ
うまたはクリームが含まれる。このようなキャリヤーベ
ヒクルには一般にアルコール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコールのような比較的高分子量のエチ
レングリコールポリマー、ポリソルベート20、40およ
び、または80、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、
グリセリン、尿素、ラウリル硫酸ナトリウム、ワック
ス、ゴムなどが１種以上含まれる。本発明の使用に適す
る市販のキャリヤーベヒクルのほとんどは高濃度のアル
コールを含有している（すなわち、少なくとも25重量パ
ーセントのアルコール）。
本発明のヘマトポルフィリン組成物の使用に特に好ま
しい２つの適当なキャリヤーベヒクルはジメチルスルホ
キシド（DMSO）および54％のSD（Specially Denature
d）アルコールの他プロピレングリコール、精製水、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテルおよびジオクチルス
ルホスクシネートナトリウム塩を含みヤングファーマシ
ューティカル社（Young Pharmacentical Inc.）から市
販されているキャリヤーであるファーマソルブ（Pharma
solve）である。
他の適当な市販キャリヤーベヒクルには種々の会社か
ら市販されている親水性軟こうが含まれる。親水性軟こ
うは一般的に25％白ワセリン、25％ステアリルアルコー
ル、12％プロピレングリコールおよび１％ラウリル硫酸
ナトリウムの他、メチルパラベンおよびプロピルパラベ
ンを含む。本発明の使用に関する他の市販製品にはニュ
ートロゲナベヒクル/N、ニュートロゲナベヒクル/Nマイ
ルド、Ｅ−ソルブおよびＣ−ソルブ（シオセット（Syos
set））アクアフォー（ベイアーズドルフ）、コニベー
ス（パークデービス）、ポリソルブアンヒドラス（フォ
ーゲラ）、アゾーン（ネルソンリサーチ）または種々の
アルコール含有溶液、ベルバコール、デルモバンおよび
ナットラデルム（オーウェン）、ヘブクリームベース
（バーネスーハィンド）、コーセリン（ベイアーズドル
フ）及びこれらの混合物のようなローションが含まれ
る。上述の製品は単に例として提供されており、このリ
ストは排他的な意味を持つものではない。他の適当な局
所用キャリヤーを用いた上述の物質の多くの変更が、上
述した詳細な説明により当業者に自明である。これらの
全ての自明な変更も本発明の範囲内にあると考えられ
る。
（好ましい実施態様） 以下の例は本発明の実施態様を示しており、かつ説明
のみを目的として提示されている。これらの例は本発明
の請求範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
例 １ （局所用DHE組成物の調製） DHEの水溶液（2.5mg/ml）を2mlづつ分けとり、別々に
試験管に入れた。そのDHEを10±５℃に冷却し、20〜35m
mHgに減圧した。最終容積が元の容積の約20％になるま
でこの溶液を撹拌（Evapotac、ハーケバチラー社NJ州）
しつつ10±５℃に冷却しながら緩やかにエバポレートし
た。濃縮DHE溶液は一定の撹拌を行ないながら氷水浴水
でファーマソルブを用い元の容積となるように再希釈す
る。この溶液を遮光容器に入れ、冷蔵庫に保存した。
例 ２ （HPD/DMSO局所用組成物の吸収） ウサギの背中の毛を剃り、直径4cmの多数の領域のう
ち取りを行った。１つの領域はコントロール領域として
確保する。１つの領域は例１で述べたように調製したDH
E−ファーマソルブを受け、第２の領域はファーマソル
ブの代りにDMSOを用い例１と同様の方法で調製したDHE
−DMSOを受け、第３の領域はファーマソルブを受け、第
４の領域はDMSOのみを受けた。各領域は９ジュールのア
ルゴンポンプ色素レーザーからの630nmの光で照射し
た。これにつづいて各領域を観察した。正常な皮膚およ
び溶剤のみ（DMSOまたはファーマソルブ）の領域には変
化は観察されず、一方DHE−ファーマソルブまたはDHE−
DMSOで処理した領域は暗褐色に変色した。この領域の石
けん及び水またはアルコールによる洗浄によってはその
色を変化させることはできなかった。DHE組成物で処理
し、かつ光で照射した領域は48時間後有意な充血反応が
示された。これはさらに48時間以上続き、結果的に処理
から１週間後解消（消失）した。このことは局所用薬剤
の皮膚への吸収および反応を示している。
例 ３ （DHE局所用組成物の吸収） 第２の実験はウサギの背中の６つの領域を用いて行っ
た。DHE局所用組成物は先の例１の方法に従って調製し
た。この領域は以下のように処理した。
Ａ−DMSO−DHE＋光 Ｂ−DMSO−DHE 光なし Ｃ−DMSOのみ＋光 Ｄ−ファーマソルブ−DHE＋光 Ｅ−ファーマソルブ−DHE 光なし Ｆ−ファーマソルブのみ＋光 各溶液は３時間吸収させ、かつ例２で述べたように63
0nm赤色光で処理した。領域ＡおよびＤは直ちに暗褐色
に変色した。領域Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦには変化は起こら
なかった。48時間後領域ＡおよびＤには有意な充血があ
り、一方赤色光を受けないか、または溶剤のみの領域に
は充血反応は起きなかった。
例 ４ （乳頭腫の治療） 乳頭腫はダッチベルティドラビットの背中にテールラ
ビットパピローマウイルス（CRPV）を用いて誘導した。
２つはコントロールとして用い、また正常な皮膚の２つ
の領域をポジティブコントロールとして用いた。２つの
乳頭腫を例１の方法に従って調製したDHE−DMSOで処理
し、また他の２つはDHE−ファーマソルブ（例１に従っ
て調製した）を受けた。DHE−DMSOで処理した１つの乳
頭腫およびDHE−ファーマソルブで処理した１つの乳頭
腫をレーザー光（630nm）を照射した。他の２つはコン
トロールとして暗所に保存した。
DHE−ファーマソルブで処理し630nmの光で照射した乳
頭腫には完全な抑制が観察され、そしてDHE−DMSOで処
理し赤色光で照射した乳頭腫には部分的抑制が観察され
た。DHE組成物で処理したが光を受けなかった２つの乳
頭腫は変化を示さなかった。未処理の乳頭腫コントロー
ル皮膚領域は予期される紅斑を示した。
（比較例ＡおよびＢ） 凍結乾燥ヘマトポルフィリン誘導体の局所用製剤を調
合し、ダッチベルティドラビットの背中にコットンテー
ルラビットパピローマウイルス（CRPV）で誘導した乳頭
腫に対するその効果を以下のように評価した。
ジヘマトポルフィリンエーテル（DHE）の水溶液（2.5
mg/ml）を15本の試験管に1mlづつ分取し、“スピードヴ
ァクコンセントレーター”（サヴァント社（Savant））
による45分間の制御エバポレーションにより乾燥粉末と
なるまで凍結乾燥した。
比較例Ａでは凍結乾燥DHE粉末を合せ、一定の撹拌を
行ないながらジメチルスルホキシド（DMSO）で15mlの元
の容積となるように再希釈した。DHE再希釈液には中サ
イズの非溶解粒子物質を含んでいる。約45分間の一定の
撹拌にもかかわらずこれらの粒子は溶解しなかった。
比較例Ｂでは新鮮なDHE溶液（2.5mg/ml）を15本の試
験管に1mlづつ分取し、スピードヴァクコンセントレー
ターを用いた45分間の制御エバポレーションにより乾燥
粉末となるまで凍結乾燥した。この凍結乾燥DHE粉末を
合わせ一定に撹拌しながらファーマソルブを用いて元の
容積である15mlとなるように再希釈した。
凍結乾燥DHE粉末はDMSOよりもファーマソルブの方が
いくぶんよく溶解したが、約45分間の一定の撹拌にもか
かわらず小サイズから中サイズの非溶解粒子が存在し
た。
その後、コットンテールラビットパピローマウイルス
（CRPV）誘導の障害皮膚および正常皮膚に関し実験を繰
り返した。
ウサギの背中を剃り、直径4cmの領域をふち取った。
１つの領域は常にコントロールとして確保した。第２の
領域に凍結乾燥DHE−DMSOをフォームアプリケーターを
用いて塗った。第３の領域にはフォームアプリケーター
を用いて凍結乾燥DHE−ファーマソルブを塗った。第４
の領域はファーマソルブのみを受けた。第５の領域はDM
SOのみを受けた。凍結乾燥DHE/DMSOおよび凍結乾燥DHE/
ファーマソルブ溶液の粒子部分は乳頭腫または正常皮膚
に浸透せず、それらは容易にふき取ることができる。そ
れから乾燥させた。各領域を９ジュールのアルゴンポン
プ色素レーザーからの630nmの光で照射した。試験した
領域は臨床的または治療効果を示さなかった。
明らかにこれらの実験は本発明に従って調製した適当
な溶剤中のDHE（HPD）の溶液をパピローマウイルス由来
の病気の治療に局所的に使用する効果を示している。こ
の組成物の効果が示される各場合において、周囲の正常
皮膚は３カ月後まで有害な副作用を示さなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−83186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5985（ＪＰ，Ａ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳類の皮膚または粘膜に使用した場合に
    深く浸透し得るキャリヤーベヒクル中に分散した光感受
    性薬剤の溶液を含む、パピローマウイルス病に由来する
    組織異常増殖の光学的治療に用いる局所用組成物であっ
    て、調製工程において乾燥工程を含まない、前記組成
    物。
  2. 【請求項２】前記光感受性薬剤の濃度が約１〜約7.5mg/
    mlの範囲にある請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記光感受性薬剤の濃度が約2.5mg/mlであ
    る請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記光感受性薬剤がヘマトポルフィリン誘
    導体、ジヘマトポルフィリンエーテルまたはこれらの混
    合物を含む請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記キャリヤーベヒクルが親水性ゲルまた
    はクリームを含む請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記キャリヤーベヒクルが高い含量のアル
    コールを含む請求項４記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記キャリヤーベヒクルが約50％w/wのSD
    アルコールを含み、その残部がプロピレングリコール、
    精製水、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジオク
    チルスルホスクシネートナトリウム塩などを１種以上含
    む請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】前記キャリヤーが54重量％のSDアルコール
    を含み、その残部がプロピレングリコール、精製水、ポ
    リオキシエチレンラウリルエーテル、及びジオクチルス
    ルホスクシネートナトリウム塩を含む請求項６記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】前記キャリヤーベヒクルがジメチルスルホ
    キシドを含む請求項４記載の組成物。
  10. 【請求項１０】約625〜約635nmの波長の光を照射した場
    合に前記光感受性薬剤が異常組織増殖領域を破壊し得る
    請求項４記載の組成物。
  11. 【請求項１１】パピローマウイルス病に由来する組織異
    常増殖の光力学的治療に用いる局所用組成物の製造法で
    あって、 （ａ）光感受性薬剤の水溶液をその容積の約20〜約25％
    となるまで濃縮する工程、及び （ｂ）上記薬剤を浸透性局所用キャリヤーベヒクル中に
    再希釈する工程、 を含む方法。
  12. 【請求項１２】濃縮工程中に、さらに約５〜約15℃の温
    度で約20〜約35mmHgの減圧下に前記薬剤を置くことを含
    む請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】濃縮工程中に、さらに前記薬剤及びキャ
    リヤーの混合物を緩やかにかつ定常的に撹拌することを
    含む請求項11記載の方法。
  14. 【請求項１４】再希釈工程中にさらに前記薬剤およびキ
    ャリヤーベヒクルの混合物を緩やかにかつ定常的に撹拌
    することを含む請求項11記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記光感受性薬剤がヘマトポルフィリン
    誘導体、ジヘマトポルフィリンエーテルまたはこれらの
    混合物を含む請求項11記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記キャリヤーベヒクルが親水性ゲルま
    たはクリームである請求項15記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記キャリヤーベヒクルが約50％w/w SD
    アルコールを含み、かつ残部がプロピレングリコール、
    精製水、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジオク
    チルスルホスクシネートナトリウム塩などを１種以上含
    む請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記キャリヤーベヒクルがジメチルスル
    ホキシドである請求項17記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記キャリヤーベヒクルが54重量％のSD
    アルコールを含み、その残部がプロピレングリコール、
    精製水、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、及びジ
    オクチルスルホスクシネートナトリウム塩を含む請求項
    17記載の方法。
  20. 【請求項２０】約１〜約7.5mg/mlのヘマトポルフィリン
    水溶液をその容積の約20〜約25パーセントとなるまでゆ
    っくりエバポレートし、次いで、それによって得られた
    濃縮物を緩やかに撹拌しながら、哺乳類の皮膚または粘
    膜に深く浸透し得るキャリヤーベヒクル中に再希釈する
    ことを含む、パピローマウイルス病に由来する組織異常
    増殖の光力学的治療に用いる非凍結乾燥局所用組成物の
    製造法。
  21. 【請求項２１】前記水溶液を定常的に冷却しつつ減圧下
    で渦巻状に撹拌することをさらに含む請求項20記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】前記生成した濃縮物を再希釈前に氷浴中
    に入れることをさらに含む請求項21記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記生成した濃縮物を元の容積となるよ
    うに再希釈することをさらに含む請求項20記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記キャリヤーベヒクルがジメチルスル
    ホキシドを含み；組成物が54重量％のSDアルコールを含
    み、その残部がポリプロピレングリコール、精製水、ポ
    リオキシエチレンラウリルエーテル、及びジオクチルス
    ルホスクシネートナトリウム塩；又はこれらの混合物を
    含む請求項20記載の方法。
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