JP2651349B2 - 透明な測定管における流体相境界の検知装置および液量の正確な自動計量装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、透明な測定管における
流体相境界の検知装置、同様にこのような検知手段をそ
なえた少量の液体の正確な自動計量装置に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】測定
管における流体相境界の検知手段は頻繁に必要とされ
る。流体相境界は液体と光学的に識別可能な相との間の
すべての境界表面であると理解され、前記の相はガス
状、液状または固体状であってもよく、液体と相境界で
接触する。

【０００３】とくに一般的なものは、起立管（rising t
ube ）とよばれる、垂直の測定管における液体レベルの
検知手段である。このような手段はまた一般的な英語表
現によれば、ＬＬＤ（液体レベル検知器(Liquid Level
Detector) ）と称される。本発明は、試料または液体試
薬の流体相境界が検知されなければならないような体液
（とくに血液および尿）の分析装置への適用にとくに向
けられている。

【０００４】もし、液体が開放された容器に入っている
ばあい、その液体のレベルは上から沈められた、ほとん
どのばあい同時にピペットのチップである、プローブを
用いて検知されうる。このピペットにより試薬液または
試料液が供給または抜き取られるであろう。プローブの
またはピペットのチップに、液体への浸漬の際（いくつ
かのばあいには浸漬の直前に）シグナルを発生する、液
体検知器が設置される。これには種々の原理が知られて
おり、たとえばピペットの先端に取り付けられた２つの
電極のあいだの電気抵抗または電気キャパシタンスの測
定にもとづくものである。このような適用に対して光学
的な原理も論じられている（欧州特許第0250671 号明細
書参照）。これらの方法をもちいて、液体に浸漬の際の
プローブまたはピペットの位置が液体レベルの高さに対
する測定値をもたらす。

【０００５】本発明は、他のものを排除するものではな
いが、とくに上端が閉鎖された起立管における流体相境
界の測定に向けられている。光学的測定原理がこのよう
な適用に対して提案されており、ここでは起立管が少な
くとも１つの光源からなる照射デバイスで照射される。
少なくとも１つの光検知器をもつ受光デバイスは起立管
を通過する光を受取り、それを光の強度の空間的分布に
依存する電気シグナルに変換する。起立管における液体
レベルの高さについての所望の情報を引き出すために、
受光デバイスからのシグナルはデータプロセシングユニ
ットに供給される。

【０００６】この一見したところ単純な原理の導入はか
なりの問題、とくに非常に細い内口径をもつ毛細管にお
けるレベルを高精度で測定しなければならないばあい、
かなりの問題が生じる。

【０００７】ドイツ特許第2855651 号明細書には、種々
の公知の光学的な測定原理（着色された液体による暗化
または澄んだ液体による明化の測定；メニスカス走査；
反射または散乱光原理）が直面する問題が論じられてい
る。シグナルプロセシングにおける改良により光学的な
問題を補うために、特定の電子回路が提案されている。

【０００８】医療分析ユニットにおいて液体の検知の問
題は、試薬および試料が一般的にほんのわずかに着色し
ているという事実によって悪化する。さらに、着色は試
料ごと、試薬ごとに変化し、それにもかかわらず液体レ
ベルはこれらの相異に関係なく正確に測定されなければ
ならない。ドイツ特許第2855651 号明細書において、こ
の問題を解決する早期の提案として、起立管に入ってい
る液体の円柱レンズ効果を利用することが指摘されてい
る。たとえば、液体が満たされた管をへて焦点に集めら
れた光は絞り（ダイヤフラム）を用いて光電池から隔て
られうるが、もし、管の問題となる領域がからであるよ
うな程度まで起立管における液体レベルが下がっていれ
ば、この円柱レンズの焦点長さは変化し、光の一部が光
電池にあたってしまう。

【０００９】欧州特許出願公開第0185285 号明細書に
も、実質的に透明な医療液体の検知の問題が論じられて
いる。再度先に述べた原理が用いられ、このばあい液体
が満たされた起立管が（起立管に関連する）光源と反対
側の表面上に光の細い帯の焦点を合わせるためのレンズ
として働く。ここでは、起立管が特定な（円柱状の）形
状をもつこと、そして焦点合わせの幾何学上の条件が精
密に適合していることが重要である。１つの実施態様に
おいて、受光デバイスは光電池、フォトレジスター、フ
ォトダイオード、フォトトランジスターまたはその類似
物の形態の複数の光レシーバーからなる。これらの光レ
シーバーは互いの上に密接に配列された多数の光バリヤ
を形成するように、平行な配列で光送信器の反対側にそ
れぞれのケースにおいて配列される。この配列により液
体レベルの簡便な記録はできるが、レベル測定の分析お
よび精度について控えめな要求のみにあてはまる。感光
素子間のスペースを１mmにして、約100 μｍの起立管に
おける容量測定の正確さが達成された。これらのデータ
から明らかなことは、約５mmの内口径をもつ比較的太い
起立管が用いられたということであった。この欧州特許
出願の原理は、満たされた測定管とからの測定管の焦点
合わせの程度のちがいにもとづいており、たとえば１mm
未満の内口径をもつ毛細管の形状をした測定管における
相境界の検知には適当ではない。

【００１０】ドイツ特許出願公開第3605403 号明細書に
記載された装置における液体レベルの検知は、測定され
た光の強度の連続的な推移が液体レベルの領域において
達成されるという事実にもとづいている。このばあい、
起立管に直接的に配列された検知器の列と関連して起立
管に平行に設けられた直線状の光源が利用される。検知
される光の強度が起立管の液体が満たされた領域とガス
が満たされた領域とで異なることが絶対的に必須である
と考えられる。前記の相異は液体を着色することによっ
て、または（前記の手段を用いて）起立管を通る光の移
動の際の円柱レンズ効果によって、のいずれかで確実と
なる。

【００１１】エー ケー デビエス（A. K Davies ）ら
による科学論文「オプティカル デバイス フォー ザ
メジャーメント オブ スモール ボリューム チェ
ンジズ（Optical device for the measurement of smal
l volume changes）」、アプライド オプティクス（Ap
plied Optics）、1986、1245 f. において、50μｌ容量
の毛細管におけるレベル（およびしたがって容量）を記
録するために用いられる手段が記載されている。この提
案は複雑な設備を必要とする。光はフィルターがかけら
れ細い帯になる。光が毛細管にあたる入射角の特定の角
度（28°）が選択されなければならない。加えて、毛細
管の後部に設けられた光電池は複数の絞り（ダイヤフラ
ム）の特定の配列によって覆われなければならない。こ
れにもかかわらず、液体と空気のあいだの相境界の検知
は毛細管の全ての領域においては不可能である。もっと
正確に言えば、毛細管の中央の20％のみが用いられる。
類似シグナルの変動の分析にもとづくこの原理は精密な
較正を必要とする。

【００１２】本発明者らはこのような状況に鑑み、とく
に非常に小さい（毛細管状の）口径をもつ測定管におい
て（とくに相境界の両側の媒体の光学的な明るさがほと
んど異ならない、または全く異ならないばあいでも）、
相境界の位置について正確で信頼できる測定を許容する
装置を見出し、本発明を完成するにいたった。

【００１３】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、第
１および第２の主要な見地にしたがって、医学的な分析
システムにおける２０ｎｌ〜２０μｌの範囲の容量を有
する流体の自動で正確な計量装置であって、１ｍｍ未満
の内口径を有し、第１の端部において流体の吸引のため
の流体移送開口を含む毛細管からなる透明な測定管と、
前記測定管内で流体相境界を自動的に検知するための流
体相境界検知手段と、前記測定管からの流体の吸引およ
び排出を制御するための電子制御手段とからなり、前記
流体相境界検知手段において、前記流体相境界の位置に
対応する電気的位置信号が発生され、前記流体相境界検
知手段が、少なくとも１つの光源を含み前記測定管の検
知セクションに均等に分布された光を供給するための照
射装置と、該照射装置から光を受け取るための受光手段
とからなり、前記受光手段が、前記照射装置から前記測
定管を貫いて通過する光を検知し、前記受光手段が、像
平面において検知セクションの像を発生するための光学
的結像システムと、当該像平面においてたがいに近接し
て離間された複数の受光素子からなり、前記流体相境界
検知手段が、前記受光手段からの信号を前記測定管にお
ける流体相境界を表示する電気的位置信号に処理するた
めのデータプロセシング手段をさらに備え、前記電子制
御手段が前記測定管における流体相境界の位置に対応す
る前記電気的位置信号にもとづき正確に規定された量で
前記測定管からの流体の吸引および排出を制御し、前記
測定管の検知セクションにおける流体相境界の位置が受
け取られた光の強度の空間的分布に依存している前記複
数の受光素子の信号の信号曲線から前記データプロセシ
ング手段によって検知され、検知された前記流体相境界
が液体とガスとのあいだまたは液体と液体とのあいだの
接触面でありうることを特徴とする軽量装置を提供す
る。

【００１４】光学的結像システムは好ましくは光学的レ
ンズであり、感光素子は好ましくはＣＣＤであり、とく
に好ましいのはＣＣＤ素子（荷電結合デバイス(charged
coupled devices) ）の直線状のアレイである。感光素
子のスペースは好ましくは50μｍ未満である。

【００１５】本発明の検知装置における測定管の内口径
は１mm未満、とくに好ましくは0.5mm未満であり、本発
明によればこのような非常に小さい口径をもつ測定管に
おいてさえも流体相境界の位置は信頼でき正確に検知さ
れうる。

【００１６】また、本発明の検知装置において、照射デ
バイス15が拡散光をもちいて測定管９の検知セクション
８を照射するための光散乱デバイス13からなること、光
散乱デバイス13が起立管11と本質的に平行に設けられた
拡散表面14ａからなること、および拡散表面14ａがマッ
ト化照明板14であり、前記少なくとも１つの光源12が起
立管11から離れて面しているマット化照明板14の側部に
設置されることが好ましい。また、本発明の計量装置に
おいて、補助的な流体がガス、とくに空気であり、測定
管９が前記液体のための起立管11であり、相境界10が起
立管11におけるガス空間11ｂから液柱を区別する液体レ
ベルであり、精密に定められた量の液体を排出または吸
引するために前記ガスがガス空間11ｂに供給されまたは
ガス空間から放出されること、補助的な流体移送デバイ
スが、流体取出手段および流体供給手段と流体連通関係
にある、切り換え弁ユニット３からなること、切り換え
弁ユニット３が起立管11の上端部近くに配置されたしゃ
断弁25を含むこと、およびガスポンプ４が切り換え弁2
6、27をもちいて任意にその吸引側でおよびその送出側
で起立管の上端部に接続可能で、これにより組合わされ
たガス取出しおよびガス供給手段を形成することが好ま
しい。

【００１７】

【作用および実施例】本発明は部品を動かすことなくこ
の種の細い毛細管における流体相境界の位置測定をなし
うる。測定管における液柱がかなり長い検知セクション
において高分解能で検知されるという事実ゆえに、マイ
クロプロセッサ制御データプロセシングユニットによっ
て行なわれる検知アルゴリズムをもちいて、追加的に気
泡や不純物などのエラーの典型的なソースを除くことが
可能である。

【００１８】検知セクションの照射は、（光バリヤとは
反対に）照射強度の空間的分布における急激な変化がお
こらないという意味で空間的に安定でなければならな
い。この種の安定な照射は種々の公知の手段、たとえば
測定管と平行に設けられた縦方向に長く延びた（たとえ
ば管形状の）の光源、互いに密接にかつ測定管と平行に
配置された多数の光源、または単一の光源（たとえば、
ハロゲンランプ）からの光を適当な方法で広げる照射レ
ンズシステムを用いて達成されうる。しかしながら、主
要な好ましい例としては、照射デバイスが光散乱デバイ
ス、とくに測定管と平行に設けられたすりガラスディス
ク（または他の拡散表面）などのつや消照明板をもつ光
散乱デバイスからなる実施態様である。したがって、安
価な設計で光源の精密な位置決めをすることなく、とく
に相境界の正確な検知が達成される。

【００１９】本発明の装置の構造は比較的単純である。
複数の絞り（ダイアフラム）、複数のフィルターまたは
複数のシールドを必要としない。非常に高水準の正確さ
および精度が達成されうる。たとえば、±１nlの容量差
が本発明を用いて0.2 mmの内口径をもつ毛細管および25
μｍのＣＣＤ素子（ピクセル）のスペースにおいて信頼
度をもって検知されている。

【００２０】前記システムは部品を動かすことなくリア
ルタイムで作動する。相境界の位置の変動を早く正確に
記録すること、およびたとえば相境界の移動速度を測定
することが可能である。

【００２１】第２の主要な見地にしたがって、本発明は
少量の液体の正確な自動計量手段に向けられている。こ
の手段において、第１の主要な見地にしたがって、好ま
しくは組み立てられているが、必ずしもそうではない、
ＬＬＤ（または他の相境界検知器）が用いられる。

【００２２】本発明はまた少量の液体の正確な自動計量
装置にも向けられている。このような装置はまた（自
動）ピペッター（pipettor）としても記載される。前記
装置は体液の分析に関連して、とくに１つの容器から別
の容器への試料および試薬の移送のための分析機器に対
応して広く用いられる。一般的に液体の計量は精密管
（precision tube）におけるピストンの動きにもとづ
く。ピストンはステッピングモータによって動かされ
る。そのモータの動きは歯付きベルトをへてスピンドル
ドライブに伝えられる。前記スピンドルドライブはピス
トンに堅固に通常接続されるキャリッジを動かす。この
ようなピストンポンプをもちいる計量の精度はステッピ
ングモータの精度および移送エレメント（歯付きベル
ト、スピンドルドライブ）の正確さに依存する。高い精
度を確実にするためには、機械部品は非常に正確に製造
されなければならず、当然高価である。機械的に動きう
る部品は消耗しうるので、正確さを確保するためには、
規則正しく供給されなければならない。計量精度に関す
る追加的なエラーは計量される液体の濃度、粘度または
脂肪含量における差異に起因するかもしれない。このよ
うな差異は、タンパク質および他の巨大分子を含む、医
療分析に通常用いられる血液および試薬液のばあいにと
くに問題とされる。

【００２３】高度の正確さをもつ自動ピペッターを提給
するために、とくに非常に少量の試料容量の計量用に、
本発明は第２の主要な見地にしたがい、少量の液体を自
動的に直接計量する手段に向けられている。前記手段は
相境界検知手段（ＰＢＤＭ）からなり、これにより測定
管における流体相境界が自動的に検知され、測定管の検
知セクションにおける相境界の位置に対応する電気シグ
ナルを生じる。液体の吸引および排出のための液体移送
開口は測定管の第１の端部と流体連通関係にある。測定
管へのおよび測定管からの補助的な流体の精密に制御さ
れた供給および取出しのための補助的な流体移送手段
（ＡＦＴＭ）は測定管の第２の端部と流体連通関係にあ
る。前記ＡＦＴＭは補助的な流体供給手段（ＡＦＳＭ）
および補助的な流体取出手段（ＡＦＷＭ）からなる。電
子制御ユニットは、測定管に対して補助的な流体の取出
しまたは供給によって精密に定められた量の液体が吸引
または排出されるというような方法で、相境界検知手段
のシグナルの関数として、補助的な流体移送手段を作動
するために、備えられる。

【００２４】流体相境界検知手段は、好ましくは本発明
の第１の主要な見地にしたがって設計される。細い毛細
管は、液体に直接浸漬される測定管として用いてもよ
く、液体レベルの高さは、吸引開口より上の比較的短い
間隔で、本発明の第１の主要な見地にしたがったＬＬＤ
をもちいて精密に測定される。毛細管はピペッティング
チップとして働きうるので、試料容量はそこで直接測定
されてもよく、吸引された容量は直接かつただちに測定
される。空気圧、周囲温度または液体の粘度などの種々
の条件は計量の正確さにとくに影響を与えない。

【００２５】測定管はピペッターの自動マウンティング
に挿入される１回使用（使い捨て可能）の毛細管であっ
てもよい。このような方法において、計量される液体の
次の容量への液体残渣のキャリオーバーの危険性が完全
に回避される。既に知られている設計の自動ピペッター
上の使い捨て可能のピペットチップには、ピペッターの
カップリングにおける回避できないちがいに起因した、
非常に小容量のピペッティングにおける正確さに関する
大きな問題があった。

【００２６】しかしながら、原則として、本発明の第２
の主要な見地にしたがったピペッターもいくつかの他の
ＬＬＤとともに用いてもよい。それは上端部が閉ざされ
た起立管における液体のレベルを自動的に検知し、液体
の吸引および排出を精密にモニターするために制御ユニ
ットに伝えられる電気シグナルを生じる。この種の公知
の手段については前述している。

【００２７】補助的な流体はガスまたは液体であっても
よい。液体はピストンポンプにより精密に制御された方
法で供給されてもよいし、または取出されてもよい。補
助的な流体が計量されるべき液体と混合できないのであ
れば、直接的な接触が相境界で２つの液体のあいだに存
在しうる。補助的な液体と計量されるべき液体とのあい
だで気泡（ガスバブル）が吸引されるなら、混合できな
い液体も用いてもよい。気泡を用いた２つの異なる液体
の分離は分析手順において一般的である。このばあい気
泡（ガスバブル）を計量される液体または補助的な液体
とのあいだの相境界の１つが検知される。

【００２８】さらに好ましい実施態様において、補助的
な流体がガス、とくに空気であり、測定管が起立管とし
て実質的に垂直に設けられる。本明細書において相境界
とは、ガス状の補助的な流体が供給されるまたは取出さ
れる起立管における液柱を、その上に位置するガス空間
から区別する液体レベルである。補助的な流体のための
移送装置は好ましくは、多方向弁または個々別々の２方
向弁の複数からなってもよい、切り換え弁ユニットから
なる。それぞれのばあいにおいて、少なくともと１つの
しゃ断弁（すなわち、開放から閉鎖位置を迅速に変える
弁）は起立管の上端部の近くに配置されるべきである。

【００２９】本発明による自動ピペッターは（20nl〜20
μｌの範囲、すなわち、２×10^-8ｌ〜２×10^-5ｌの範囲
の）非常に少量の液体を充分に自動的にピペットで計量
するのにとくに適している。非常に高い精度はここで達
成される。100 nlの計量容量で最大変動系数（ＶＣ）は
たとえば１％（すなわち10^-9ｌ）である。測定管は0.1
mm〜0.3 mmの内口径をもつ細い毛細管であってもよく、
これはピペットで計量される液体に直接浸漬される（す
なわち、液体移送開口は測定管の一部である）。

【００３０】光学的なＬＬＤを用いて計量された液量の
モニタリングはドイツ特許第3515890 号明細書とは区別
される。前記特許明細書に記載された手段をもちいて比
較的多量の液体（0.3 ml＝300 μｌ）を計量しても比較
的低い精度しかえられない。操作が本明細書に記載され
た手段とは基本的に異なる。とくに液体は測定管の下流
に接続されたインジェクタースプレーノズル（injector
spray nozzle）をもちいて測定管から取出される。補
助用の流体の供給用の手段も取出し用の手段もどちらも
測定管に接続されない。公知の手段をもちいると臨床分
析ユニットのばあいに要求されるような、多量にキャリ
オーバーすることなく異なる複数の液体の吸引の迅速な
計量を行なうことができない。同様に、非常に少量しか
存在しない、したがって、実際にデッドボリュームなし
に計量されなければならない液体を公知の手段をもちい
て計量することは不可能である。

【００３１】本発明による自動ピペッターの操作は機械
的消耗によって影響を及ぼされない。弁はほんのわずか
しか消耗せず、それは長期の運用寿命の間それらの操作
に影響を及ぼさない。好ましい実施態様にしたがってガ
スポンプをガス吸引手段および／またはガス供給手段と
して用いれば、ガスポンプもまた機械的消耗にさらされ
るが、これは計量の精度にとって重要ではない。単純で
比較的安価なガスポンプを用いうる。

【００３２】さらに、吸引されたまたは排出された液量
が所望の所定の量に一致するかどうかを知るために永久
チェックが可能である。一方、通常の自動ピペッターを
用いれば、たとえばニードルの障害物を通じて、または
ステッピングモータが認識されないまたは高価な追加の
設備をもちいてのみ認識される個々のステップを「消
費」するために、エラーが起こりうる。

【００３３】本発明による手段に、異なる計量液体、と
くに血液、血清およびタンパク質含有試薬液をもちいて
も、たとえそれらの組成、粘度および親水性性質（表面
張力）がかなり異なるときでさえも、満足のゆくように
作動する。液体を変更することによりピペットで計量す
ることの正確さに実際上何ら効果はもたらされない。通
常のピペッターとは逆に、環境条件における変化（たと
えば温度変化）は制御アルゴリズムにおいて比較的容易
に考慮され、したがって排除されうる。

【００３４】つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はもとよりこれらに限られる
ものではない。

【００３５】図１に示される自動ピペッター１は主とし
て、測定管９の検知セクション８における流体相境界10
の検知用の検知手段２、および切り換え弁ユニット３お
よびガスポンプ４を含んでなる補助的な流体移送手段16
からなる。電子中央ユニット５は、検知手段２用のデー
タプロセシングユニット７に加えて、ガスポンプ４およ
び切り換え弁ユニット３用の制御ユニット６を含む。

【００３６】例示された実施態様において、検知手段２
は液体レベル検知器（ＬＬＤ）である、すなわち、相境
界10は垂直な起立管11として設計された測定管９におけ
る空気と液体との境界である。ＬＬＤは起立管11におけ
る液体レベル10の自動検知に利用される。このために起
立管11は光散乱デバイス13をへる光源12からの拡散光で
照射される。光散乱デバイス13は図示されたケースにお
いてすりガラスプレート14である。起立管11は光源12か
ら離れて面しているすりガラスプレート14の側部に設け
られる。すりガラスプレート14および起立管11は互いに
ほぼ平行に配置される。光源12および光散乱デバイス13
は一緒になって起立管11の照明用の照射デバイス15を形
成する。

【００３７】照射デバイス15と反対側の起立管11の側部
に受光デバイス17が設置される。前記受光デバイスは像
平面19に起立管の像を結像するための光学的結像システ
ム18、および好ましくはＣＣＤ素子（ピクセル）21であ
る、像平面19に配列された感光素子列20からなる。

【００３８】光源12は、１つまたはそれ以上の、たとえ
ばハロゲンランプ、タングステンランプまたはそれに類
似のランプからなっていてもよい。光散乱デバイスは好
ましくは後部側から照明されたマット化照明板（つや消
照明板）であるが、本発明に関連して好ましい起立管11
の拡散照明は、たとえば、好ましくは光源からの光が起
立管11に直接あたらないような方法で、側面から照明さ
れる拡散的に反射する表面をもちいて達成してもよい。
マット化照明板のばあいおよび拡散的に反射する表面の
ばあいの両方において、拡散表面14ａとして示されるば
あいもある、起立管11に面している表面は、起立管11か
ら一様な間隔で（すなわち、ほぼ平行に）設けられるべ
きである。

【００３９】起立管11は好ましくは内口径１mm未満、と
くに好ましくは0.5 mm未満の毛細管である。その底の端
部は、液体が吸引および排出されるであろう液体移送開
口11ａと流体連通する。本発明における「流体連通」と
いう用語は、液体移送開口11ａが（図示されるように）
起立管11自体における開口そのものであってもよいし、
そのほかに管またはホースを用いて起立管11と間接的に
連通するものであってもよいことを意味する。

【００４０】光学的結像システム18は便宜上または有利
には絞り22および（図面には単に１枚のレンズとして示
されている）写真レンズ23からなる。

【００４１】感光素子列はまたあるばあいにおいては、
起立管11に平行に延びるだけでなく、像平面19において
起立管11に直角に延びる、２次元のアレイの部分であっ
てもよい。しかしながら、50μｍ未満、好ましくは25μ
ｍ以下のスペースをもつ、ＣＣＤピクセルの完全に直線
状の配列で充分でありとくに好都合であることも判明し
ている。

【００４２】示された実施態様において、光源12、起立
管11およびＣＣＤピクセル21の列20は同一の平面に設置
される。前記の配列（および澄明な液体の計量）のばあ
い、毛細管の液体が満たされた領域が結像されるＣＣＤ
ピクセルは、毛細管の空気が満たされた領域が結像され
るピクセルよりも高い出力シグナルを供給する。

【００４３】この様相を図２に示す。図２には図１に対
応するＬＬＤの図のつぎに、結像される毛細管の起立管
11の位置Ｘに関連するＣＣＤピクセル21の出力シグナル
のグラフＡを示す。

【００４４】しかしながら、グラフＡは高度に単純化さ
れた形式における前記の関連を示している。実際はシグ
ナルの相異はかなり小さい。

【００４５】本発明のテストセットアップにおいて、内
口径が400 μｍである長さ12.5cmの毛細管を起立管11と
して用いた。ハロゲンランプを光源12として使用し、光
散乱デバイス13は、起立管11に７cmの間隔をあけて平行
に設けられたすりガラスディスクであった。感光素子列
20は0.025 mm×１mmの大きさの1024個のピクセルを有す
るＣＣＤラインセンサーからなるものであった。ｆ＝1.
8 で50mmの焦点距離のカメラレンズを光学的結像システ
ムとして用いた。光源12と像平面19のあいだの距離は約
20cmであり、起立管11をほぼ中央に配列した。

【００４６】ＣＣＤラインセンサーの出力シグナルはデ
ータプロセシングユニット７として使用された標準パー
ソナルコンピュータへインターフェースをへて送られ
た。ＣＣＤ出力シグナルの「毛細管が充填されている」
または「毛細管がからである」という値への帰属が適当
に設けられた閾値と比較することによって達成された。
インターフェースはデータの平行処理（parallel proce
ssing ）を可能とするので、リアルタイムの液体レベル
の検知を確実にする。

【００４７】このセットアップを用いれば、±１ピクセ
ルの正確さで起立管11における空気−液体変化を検知で
きた。

【００４８】さらなる実施例として、追加の最適化する
手段、とくに拡大光学的結像システム18をもちいて、よ
り狭いピクセル間隔をもつＣＣＤラインの使用によっ
て、起立管11の液体レベル10の検知の際の分解能をさら
により改良しうることが示されている。これは、図１お
よび図２に示されたセットアップ全体が用いられるばあ
い、内口径が0.2 mmの毛細管にも適用される。±１nl未
満の容積差を検知しうる。この都合のよい結果は、とく
に無色の液体レベルを検知する際の、困難な状況を考慮
すれば予測できないことと考えられなければならない。
これは、前記の従来技術において、えられる効果がかな
り悪いにもかかわらず、かなり高価な方法が用いられる
という事実によっても確認される。

【００４９】図３〜５のグラフＢ、ＣおよびＤは光源12
の角位置、および光散乱デバイス13の角位置にテストシ
グナルが依存することを示す。それぞれのケースについ
て平面図を示す。したがって、起立管11の軸は投影平面
に直角に延びる。図に示された（起立管11と直角をなす
平面に対する）方位角αを変えれば、起立管11の液体が
満たされたおよび空気が満たされたセクションに対応す
る、ピクセルの出力シグナルにおけるちがいは減少す
る。

【００５０】示されたケースにおいて、液体が満された
毛細管と空気が満たされた毛細管とのちがいは、10°よ
り大きい方位角αをもちいることによりかなり著しく減
少される。15°より大きい角度をもちいれば関係が逆転
する：起立管11の空気が満たされたセクションの像が結
像されるＣＣＤピクセルは、毛細管の液体が満たされた
セクションに対応する出力シグナルよりもより高い出力
シグナルをもつ。20°から30°の第２の角度範囲におい
て、図５に示されるように、再度シグナルのちがいが存
在する。しかしながら、図２にしたがった同一平面にお
ける配置のばあいにおけるよりもこの範囲においてシグ
ナルのちがいはいくぶん少ない。

【００５１】テストセットアップが、起立管11の測定セ
クションの液体が満たされたサブセクションの光度とガ
スが満たされたサブセクションの光度が著しく異なるよ
うに配置されたばあい（図２、３および５におけるよう
に）、感光素子21の列20の出力シグナルの分析はとくに
簡単である。前記したように、充填された毛細管に対応
する出力シグナルとからの毛細管に対応する出力シグナ
ルとのおそよ中央にあるように閾値を設けることで一般
的には充分である。非常に高度の正確さは構成要素を高
精度に調節することなくこの方法で達成されうる。図２
〜５に図式的に示されるように、比較的広い角度範囲に
わたりほんのわずかしか強度は変化しない。

【００５２】（図３〜５の投影平面に延びる）水平軸に
対して照射手段15を10°までわずかに傾斜しても、著し
い程度までに検知の品質に影響を与えない。これは位置
決めの不正確さについて記載されたシステムのトレラン
スのさらなる実例である。

【００５３】本発明の相境界検知手段（ＰＢＤＭ）の特
異な利点は、相境界付近の測定管の領域の明るさが異な
らない、またはほんのわずかしか異ならないばあいでさ
えも相境界の精密な位置決定を許容することである。

【００５４】図６はＣＣＤ上に結像される測定管９の測
定セクション８が水（Ｗ）、シラン油（Ｏ）そして再び
水（Ｗ）の連続サブセクションを含む実験におけるＣＣ
Ｄピクセルのシグナルを示す。シラン油は水と混ざらな
いので、相境界Ｗ／ＯおよびＯ／Ｗが水と油のあいだで
形成される。

【００５５】測定位置Ｘに対してプロットされた強度Ｉ
の曲線は図６においてわずかにカーブしている。これは
検知セクションの照射が、この図のもととなる実験にお
いて完全に一定ではなく、底面から先端へわずかに増加
したという事実に起因すると考えることができる。適当
なデータプロセシング方法（たとえば、以下に記載され
るような方法）を用いればわかるように、これは分析的
な正確さの有意性（significance）はない。しかしなが
ら、既に説明したように照射が空間的に安定であること
が必須である。

【００５６】図から、相境界周辺の油中および水中にお
いて実際に測定された強度は異ならないことが理解でき
る。相境界それ自体においてであっても、相境界のサイ
トを検知するためにデータプロセシングユニットによっ
て分析されるであろう、容易に検知されうる強度の最低
限度が見つけられる。このため、ＣＣＤピクセルの測定
された出力シグナルが、好ましくは初めにデジタル低域
通過フィルタリングに供される。たとえばハミング（Ha
mming ）、ブラックマン（Blackman）またはハンニング
ウインドウ関数（Hanning window function ）を用いた
このような方法が知られている。これらはシグナル曲線
をなめらかにする。このようにして、偶発のシグナルの
変動にもとづく相境界の誤った表示は回避される。

【００５７】フィルターを通したシグナル曲線におい
て、シグナルの最低限度を限界値によって再度決定して
もよい。限界値は、好ましくは定められた付近の（たと
えば10ピクセルの）平均シグナル値より下のピクセルシ
グナルの統計学にもとづく変動の範囲の倍数（multipl
e）によって設定される。前記の限界値より低い強度は
相境界として認識される。

【００５８】重要なケースにおける相境界の検知をさら
により改良するために、フィルターを通したシグナル曲
線を識別し、これからえられたシグナル曲線における
（すなわち、測定されたシグナル曲線の第１の派生物に
おける）相境界を認識するためにいき値（threshold ）
を設定することは得策であろう。

【００５９】記載したように、図１に示される自動ピペ
ッター１はＬＬＤ２に加えて、切り換え弁ユニット３、
ガスポンプ４および関連制御ユニット６を含む。切り換
え弁ユニット３は示された好ましい実施態様において、
迅速なしゃ断弁25および２つの二路スイッチング弁（tw
o-way switching valve ）26および27からなる。

【００６０】弁26、27のそれぞれは第１の側26ａ、27ａ
において１つのカップリングを、第２の側26ｂ、27ｂに
おいて２つのカップリングからなる。弁のスイッチング
によって適宜第１の側の１つのカップリングと第２の側
のカップリングの１つとのあいだを接続する。弁27の第
１の側27ａがガスポンプの吸引側４ｂに通じていると同
時に、弁26の第１の側26ａがガスポンプ４の送出側４ａ
に接続されている。

【００６１】弁26、27の第２の側の２つのカップリング
のそれぞれ１つをＹ−パイピングシステム28に連結し、
これによりしゃ断弁25のカップリングに接続される、す
なわち、起立管11とは離れて面しているカップリングに
接続される。弁26、27の第２の側26ｂ、27ｂの残りのカ
ップリングはそれぞれのケースにおいて外部の空気とつ
ながる。弁26、27は、（図に連続した線で示される）第
１の位置においてガスポンプ４の送出側がしゃ断弁25に
接続されるように、もう一方の（図にダッシュで示され
る）第２の位置において吸引側４ｂがしゃ断弁25に接続
されるように、同時にスイッチされる。ガスポンプ４に
よって生じる圧を制限するために、少なくとも１つの圧
力リリーフ弁30をもつバイパス29が備えられる。

【００６２】起立管11中へ液体移送開口11ａを通じて液
体を吸引するために、可逆弁（reversing valve ）26、
27をダッシュで示された位置に入れ、ガスポンプによっ
て生じた真空状態をしゃ断弁25に応用する。この弁が開
放されると、液体レベル10の上の起立管11のガス空間11
ｂにつながる。液体は吸引され、液体レベル10はＬＬＤ
２の管理下で上昇する。液体レベル10が所望の吸引容量
に対応する高さに達するやいなや、弁25が閉鎖される。
弁制御シグナルは、所望のレベルに対応する標的値と比
較して、データプロセシングユニットによって生じる、
液体レベル10の高さに対応する電気シグナルの関数とし
て、制御ユニット６によって生じる。

【００６３】驚くべきことに、このような配置をもちい
ると液体レベル10を非常に高度の精密さで定められた位
置に一致しうることがわかった。しかしながら、充分に
迅速なしゃ断弁25を用いることが重要である。2000Hzの
スイッチング周波数（switching frequency ）の迅速な
ソレノイド弁（リー(Lee) 弁）が実際に効果的であるこ
とが判明している。追うるに、しゃ断弁25は起立管の上
端部にできるだけ近く設けられるべきである。検知セク
ション８の上端部としゃ断弁25とのあいだのデッドボリ
ュームは好ましくは測定管９の検知セクション８の内部
容量よりも大きくすべきではない。

【００６４】切り換え弁ユニット３は、当業者が気づく
であろうように、また、別の方法で、たとえば四方向弁
を利用してまたは４つの一方向弁をもちいて構成されて
もよく、これらは所望の時間にガスがガス空間11ｂへ供
給されるようにまたガス空間11ｂから排出されるように
同時にスイッチされる。

【００６５】図１に示される実施態様において、測定管
９への吸引または測定管９の外への排出が補助的な流体
としてのガスの供給または放出によって制御される。相
境界10はここでは測定管９の底部にある液柱32とガス空
間11ｂに含まれる空気とのあいだの境界表面である。し
かしながら、二者択一的に、液体を、前記したように、
ガスのかわりに用いてもよい。このような計量手段にお
いて、液体ポンプ（たとえばピストンポンプ）はガスポ
ンプのかわりに備えられるであろう。この液体ポンプは
液体貯蔵タンクから液体を引き込み、その液体を同一ま
たは異なるタンクへ放出する。測定管９へ計量されるべ
き液体を取り込むためまたは測定管９から液体を排出す
るために補助的な流体として種々の流体（ガスまたは液
体）を用いてもよいが、ガス（とくに空気）をもちいる
実施態様はとくに簡単であり他の液体をもちいて計量さ
れるべき液体のいかなる接触も排除されるので、とくに
好ましい。

【００６６】図７に示される自動ピペッティング手段の
実際の実施態様においては、構成要素は共通のフレーム
33に確保される。照射手段15は光源（図示せず）が設置
される光閉鎖ケーシング（light-tight closed casing
）を有する。すりガラスディスク14は起立管11に面す
る照射手段15の側部に固定される。共通の光閉鎖ケーシ
ングに受光手段17も光学的結像システム18とともに設備
される。ガスポンプ４、切り換え弁26、27、圧リリーフ
弁30およびソレノイド弁25のあいだの接続ラインはホー
スによって形成される。起立管11はキャリア部34を用い
てフレーム33に固定されている非常に細い毛細管であ
る。

【００６７】示された実施態様において起立管11は固定
される。したがって、ピペッティングの作業中に上方お
よび下方に動かされえない。もし、このような動きが所
望されれば、本発明に関連して、正確にあらかじめ定め
られた測定可能な方法で、起立管11を上方および下方に
動かすことにより達成できる。この動きは起立管におけ
る高さ（および結果としてえられる容量）の計算におい
てデータプロセシングユニット７によって考慮される。
第２の可能性は固定された起立管を用い、可撓性のホー
スによって、個別に動きうるピペッティングニードルを
その底部の端部で液体移送開口に接続することである。

【００６８】

【発明の効果】本発明によれば、比較的安価に透明な測
定管における流体相境界を高精度に検知すること、さら
に少量の液体を自動で正確に計量することを可能とす
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】液体レベル検知手段をもつ自動ピペッターの線
図を示す。

【図２】本発明の液体レベル検知手段における、照射手
段と受光手段との配列の線図を示す。

【図３】本発明の液体レベル検知手段における、方位角
が10°である照射手段と受光手段との配列の線図を示
す。

【図４】本発明の液体レベル検知手段における、方位角
が15°である照射手段と受光手段との配列の線図を示
す。

【図５】本発明の液体レベル検知手段における、方位角
が20°〜90°である照射手段と受光手段との配列の線図
を示す。

【図６】像平面における感光素子の位置の関数として強
度分布の測定曲線を示す。

【図７】側面図における図１の装置の実際の実施態様を
示す。

【符号の説明】

７ データプロセシング手段 ８ 検知セクション ９ 測定管 １０ 流体相境界 １２ 光源 １５ 照射デバイス １７ 受光デバイス １８ 光学的結像システム １９ 像平面 ２０ 列

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−30742（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−214058（ＪＰ，Ａ) 実開 昭61−99021（ＪＰ，Ｕ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 医学的な分析システムにおける２０ｎｌ
   〜２０μｌの範囲の容量を有する流体の自動で正確な計
   量装置であって、 １ｍｍ未満の内口径を有し、第１の端部において流体の
   吸引のための流体移送開口を含む毛細管からなる透明な
   測定管と、 前記測定管内で流体相境界を自動的に検知するための流
   体相境界検知手段と、 前記測定管からの流体の吸引および排出を制御するため
   の電子制御手段とからなり、 前記流体相境界検知手段において、前記流体相境界の位
   置に対応する電気的位置信号が発生され、 前記流体相境界検知手段が、少なくとも１つの光源を含
   む前記測定管の検知セクションに均等に分布された光を
   供給するための照射装置と、該照射装置から光を受け取
   るための受光手段とからなり、 前記受光手段が、前記照射装置から前記測定管を貫いて
   通過する光を検知し、 前記受光手段が、像平面において検知セクションの像を
   発生するための光学的結像システムと、当該像平面にお
   いてたがいに近接して離間された複数の受光素子からな
   り、 前記流体相境界検知手段が、前記受光手段からの信号を
   前記測定管における流体相境界を表示する電気的位置信
   号に処理するためのデータプロセシング手段をさらに備
   え、 前記電子制御手段が前記測定管における流体相境界の位
   置に対応する前記電気的位置信号にもとづき正確に規定
   された量で前記測定管からの流体の吸引および排出を制
   御し、 前記測定管の検知セクションにおける流体相境界の位置
   が前記受け取られた光強度の空間的分布に依存して前記
   複数の感光素子の信号の信号曲線から前記データプロセ
   シング手段によって検知され、 前記検知された流体相境界が液体とガスとのあいだまた
   は液体と液体とのあいだの接触面でありうることを特徴
   とする計量装置。