JP2650039B2 - インターロイキン−1の放出を抑制する組成物 - Google Patents
インターロイキン−1の放出を抑制する組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上のの利用分野〕 インターロイキン−(IL−1)は多数の生物学的効果
を持っている分子の一つの種類の名称である。インター
ロイキン−1という名称は1979年に提唱されており、初
期の文献はいくつかの別の名で呼んでいる。マーフィ
(Murphy)、ブリティッシュ ジャーナル オブ リュ
ーマトロジー(British Journal of Rheumatology)198
5年、24巻(付録1)6〜9頁及びオッペンハイム(Opp
enheim)等、イミュノロジー トゥディ(Immunology T
odey)2巻、45〜55頁(1986年)。IL−1は刺激された
大食細胞により分泌され、T−リンパ球増殖の媒介、及
び発熱性と炎症を起こすという作用を様な数種の重要な
生物学的作用を持っている。
を持っている分子の一つの種類の名称である。インター
ロイキン−1という名称は1979年に提唱されており、初
期の文献はいくつかの別の名で呼んでいる。マーフィ
(Murphy)、ブリティッシュ ジャーナル オブ リュ
ーマトロジー(British Journal of Rheumatology)198
5年、24巻(付録1)6〜9頁及びオッペンハイム(Opp
enheim)等、イミュノロジー トゥディ(Immunology T
odey)2巻、45〜55頁(1986年)。IL−1は刺激された
大食細胞により分泌され、T−リンパ球増殖の媒介、及
び発熱性と炎症を起こすという作用を様な数種の重要な
生物学的作用を持っている。
IL−1の活性については、二つの上記文献に要約され
ている。IL−1は炎症に於ける急性期の応答を媒介し、
発熱性と炎症を起こす作用を持つことが記載されてい
る。IL−1は結合組織の変化を誘引し、関節リウマチの
様な炎症を起こした病気の状態で、骨質の浸食の場所に
存在する間葉細胞から、退行性の酵素の放出を誘発する
ことが実証されている。ビリンガム(Billingham)ブリ
ティッシュ ジャーナル オブ リューマトロジー 19
85年、24巻(付録1)25〜28頁。デイヤー(Dayer)ブ
リティッシュ ジャーナル オブ リューマトロジー、
1985年、24巻(付録1)15〜20頁。炎症の急性期の間、
肝細胞中の急性期の蛋白質の製造はIL−1によって媒介
される。ウィチャー(Whicher)ブリティッシュ ジャ
ーナル オブ リューマトロジー 1985年、24巻(付録
1)21〜24頁。
ている。IL−1は炎症に於ける急性期の応答を媒介し、
発熱性と炎症を起こす作用を持つことが記載されてい
る。IL−1は結合組織の変化を誘引し、関節リウマチの
様な炎症を起こした病気の状態で、骨質の浸食の場所に
存在する間葉細胞から、退行性の酵素の放出を誘発する
ことが実証されている。ビリンガム(Billingham)ブリ
ティッシュ ジャーナル オブ リューマトロジー 19
85年、24巻(付録1)25〜28頁。デイヤー(Dayer)ブ
リティッシュ ジャーナル オブ リューマトロジー、
1985年、24巻(付録1)15〜20頁。炎症の急性期の間、
肝細胞中の急性期の蛋白質の製造はIL−1によって媒介
される。ウィチャー(Whicher)ブリティッシュ ジャ
ーナル オブ リューマトロジー 1985年、24巻(付録
1)21〜24頁。
IL−1は又、炎症を起こす皮膚病、乾癬に於ける媒介
物質としても関係している。キャンプ(Camp)等、ジャ
ーナル オブ イミュノロジー(J.Immunology)1986
年、137巻3469〜3474頁及びリストウ(Ristow)、プロ
シーディングス ナショナル アカデミー サイエンス
(Proc.Natl.Acad.Sci.)U.S.A.1987年、84巻1940〜194
4頁。それは膵臓中のインシュリンを製造するβ−細胞
にとって細胞毒であり、この様に真性糖尿病の発生に於
ける原因となる要素でもある。ベンドツェン(Bendtze
n)等、サイエンス(Science)1986年、232巻1545〜154
7頁、及びマルクス(Marx)サイエンス 1988年、239
巻、257〜258頁。IL−1は又アテローム性動脈硬化症又
はアテローム性動脈硬化斑の発生においても関係してい
るのは明らかである。内因的なプロスタグランジンの不
在又は抑制下で、IL−1は血管の平滑筋細胞の生長と増
殖を刺激し、アテローム発生に於いて起こる様に血管壁
の肥大を導く。リビィ(Libby)等、フェデラル プロ
シーディング(Fed.Porc.)3月1日号1987年、46巻3
号975頁、抄録3837頁。
物質としても関係している。キャンプ(Camp)等、ジャ
ーナル オブ イミュノロジー(J.Immunology)1986
年、137巻3469〜3474頁及びリストウ(Ristow)、プロ
シーディングス ナショナル アカデミー サイエンス
(Proc.Natl.Acad.Sci.)U.S.A.1987年、84巻1940〜194
4頁。それは膵臓中のインシュリンを製造するβ−細胞
にとって細胞毒であり、この様に真性糖尿病の発生に於
ける原因となる要素でもある。ベンドツェン(Bendtze
n)等、サイエンス(Science)1986年、232巻1545〜154
7頁、及びマルクス(Marx)サイエンス 1988年、239
巻、257〜258頁。IL−1は又アテローム性動脈硬化症又
はアテローム性動脈硬化斑の発生においても関係してい
るのは明らかである。内因的なプロスタグランジンの不
在又は抑制下で、IL−1は血管の平滑筋細胞の生長と増
殖を刺激し、アテローム発生に於いて起こる様に血管壁
の肥大を導く。リビィ(Libby)等、フェデラル プロ
シーディング(Fed.Porc.)3月1日号1987年、46巻3
号975頁、抄録3837頁。
IL−1の放出を調節し、そしてIL−1の媒介する作用
を処理できることは好都合である。抗炎症ステロイドや
非ステロイド系の抗炎症在の使用に伴うことが知られて
いる付随の副作用を起こすことなく、IL−1で媒介され
る炎症を調節したり、処理することも又都合が良いこと
である。
を処理できることは好都合である。抗炎症ステロイドや
非ステロイド系の抗炎症在の使用に伴うことが知られて
いる付随の副作用を起こすことなく、IL−1で媒介され
る炎症を調節したり、処理することも又都合が良いこと
である。
ある製薬学的に受け入れられる化合物類がIL−1の放
出を抑制し、この様にIL−1に媒介される症状を抑制
し、あるいは処理する為に用いられることができること
が、本発明で発見された。本発明の方法を行なうのに有
用な化合物類は、ジスルフィラム、テトラキス[3−
(2,6−ジ−第三級−ブチル−4−ヒドロキシフェニ
ル)プロピオニロキシメチル]メタン及び2,4−ジ−イ
ソブチル−6−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェ
ノールを含む。化合物類は異なった構造を持つけれど
も、化合物はすべて抗酸化活性を持っている。テトラキ
ス[3−(2,6−ジ−第三級−ブチル−4−ヒドロキシ
フェニル)プロピオニロキシメチル]メタン{イルガノ
クス(Irganox)1010として、あるいは、3,5−ビス(1,
1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシベンゼンプロパ
ン酸の2,2−ビス(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパン
ジオールとのテトラエステルとしても呼ばれている}
は、一般に抗酸化剤として用いられている。化合物の抗
酸化活性と、IL−1放出抑制に対するそれらの能力との
間の、いかなる関係の原因となるメカニズムもまだ知ら
れていない、そして本発明はどの特別の論理上のメカニ
ズムにも限定されるものではない。
出を抑制し、この様にIL−1に媒介される症状を抑制
し、あるいは処理する為に用いられることができること
が、本発明で発見された。本発明の方法を行なうのに有
用な化合物類は、ジスルフィラム、テトラキス[3−
(2,6−ジ−第三級−ブチル−4−ヒドロキシフェニ
ル)プロピオニロキシメチル]メタン及び2,4−ジ−イ
ソブチル−6−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェ
ノールを含む。化合物類は異なった構造を持つけれど
も、化合物はすべて抗酸化活性を持っている。テトラキ
ス[3−(2,6−ジ−第三級−ブチル−4−ヒドロキシ
フェニル)プロピオニロキシメチル]メタン{イルガノ
クス(Irganox)1010として、あるいは、3,5−ビス(1,
1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシベンゼンプロパ
ン酸の2,2−ビス(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパン
ジオールとのテトラエステルとしても呼ばれている}
は、一般に抗酸化剤として用いられている。化合物の抗
酸化活性と、IL−1放出抑制に対するそれらの能力との
間の、いかなる関係の原因となるメカニズムもまだ知ら
れていない、そして本発明はどの特別の論理上のメカニ
ズムにも限定されるものではない。
この様な化合物はIL−1の分泌を抑制する為に、IL−
1の媒介による作用を抑制又は処理する為に、及びIL−
1の媒介による炎症を抑制又は処理する為に動物(人を
含む)に投与することができる。
1の媒介による作用を抑制又は処理する為に、及びIL−
1の媒介による炎症を抑制又は処理する為に動物(人を
含む)に投与することができる。
本発明の方法に於いて、1種又はそれ以上の化合物が
IL−1分泌の抑制、IL−1の媒介による作用の抑制、あ
るいはIL−1媒介による炎症の抑制を必要とする動物、
典型的には哺乳類に、その様な抑制を導くのに有効な量
で投与される。化合物を、炎症、乾癬、アテローム性動
脈硬化症、及び糖尿病の様な症状でのIL−1の媒介作用
を抑制又は処理する為に投与することができる。
IL−1分泌の抑制、IL−1の媒介による作用の抑制、あ
るいはIL−1媒介による炎症の抑制を必要とする動物、
典型的には哺乳類に、その様な抑制を導くのに有効な量
で投与される。化合物を、炎症、乾癬、アテローム性動
脈硬化症、及び糖尿病の様な症状でのIL−1の媒介作用
を抑制又は処理する為に投与することができる。
化合物類は通常の方法により投与できるが、経口が望
ましい。用いられるべき投薬量は種類、年齢、体重及び
処理される特定の動物の状態、そして使われる特定の化
合物によって様々であろう。特定な場合の最適の投薬量
は通常の投薬範囲発見技術により決定することができ
る。
ましい。用いられるべき投薬量は種類、年齢、体重及び
処理される特定の動物の状態、そして使われる特定の化
合物によって様々であろう。特定な場合の最適の投薬量
は通常の投薬範囲発見技術により決定することができ
る。
一般に、IL−1放出を抑制する為に化合物を使用する
場合の投薬水準は、通常の範囲決定研究によって確かめ
ることができる。化合物類は、動物の体重キログラム当
り、活性成分約1〜約300ミリグラムの毎日の投薬で経
口投与が好ましい。IL−1放出の抑制に於いて有益な結
果が、動物の体重キログラム当り100ミリグラム(mg/k
g)の毎日の経口投薬で得られている。
場合の投薬水準は、通常の範囲決定研究によって確かめ
ることができる。化合物類は、動物の体重キログラム当
り、活性成分約1〜約300ミリグラムの毎日の投薬で経
口投与が好ましい。IL−1放出の抑制に於いて有益な結
果が、動物の体重キログラム当り100ミリグラム(mg/k
g)の毎日の経口投薬で得られている。
ジスルフィラムのような、本発明の方法の化合物のい
くつかはIL−1放出と無関係な薬理作用を生じることが
知られているけれども、それらはその様な別の薬理作用
を必要でない動物に対して、本発明の方法を有効に用い
ることができる。ある場合には、望むべき結果がIL−1
放出の抑制である場合に、別の薬理作用が望ましくない
副作用とみなされるかもしれない。この様に、ジスルフ
ィラムでは、例えば、エタノールとの同時の投与は良く
知られたアルコールへの反応を避ける為に、避けるべき
である。
くつかはIL−1放出と無関係な薬理作用を生じることが
知られているけれども、それらはその様な別の薬理作用
を必要でない動物に対して、本発明の方法を有効に用い
ることができる。ある場合には、望むべき結果がIL−1
放出の抑制である場合に、別の薬理作用が望ましくない
副作用とみなされるかもしれない。この様に、ジスルフ
ィラムでは、例えば、エタノールとの同時の投与は良く
知られたアルコールへの反応を避ける為に、避けるべき
である。
本発明に用いられる化合物は、投与に都合の良い単位
投薬形状を提供する為に典型的な製薬学的に受け入れら
れる担体で処方される。一般に、よく知られた投薬形状
及び担体物質を用いることができる。
投薬形状を提供する為に典型的な製薬学的に受け入れら
れる担体で処方される。一般に、よく知られた投薬形状
及び担体物質を用いることができる。
本発明はさらに次の実施例に例示される。
実施例 CD−1はつかねずみから得られた腹膜の大食細胞を回
収し、ペニシリン100units/ml、ストレプトマイシン100
μg/ml、及びフンジゾーン25μg/ml(ニューヨーク グ
ランド アイランドのギブコ:BIBCO,Grand Island N.
Y.)を含有するRPMI−1640媒地で一度洗浄した。細胞を
ml当り6×106セルの割合で懸濁させ、1mlアリコートを
6つのウェルの平底プレート中にプレートした。5%の
CO2を含有する湿った空気の部屋の中で37℃で1時間培
養後、非粘着性細胞を取り除き、1mlのRPMI媒地(リポ
ポリサッカライド(LPS)−100μg/ウェルと共に、ある
いはなしで)を各ウェル中に注いだ、LPSはIL−1を放
出するように大食細胞を刺激する。培養は6時間続けら
れ、その後培養上澄み液を回収し、0.22ミクロメーター
のアクロディスク(Acrodisc)フィルター(Gelman,Ann
Arbor,MI)を通してろ過した。この液は、IL−1の活
性を分析するまで、−70℃の温度で保管した。
収し、ペニシリン100units/ml、ストレプトマイシン100
μg/ml、及びフンジゾーン25μg/ml(ニューヨーク グ
ランド アイランドのギブコ:BIBCO,Grand Island N.
Y.)を含有するRPMI−1640媒地で一度洗浄した。細胞を
ml当り6×106セルの割合で懸濁させ、1mlアリコートを
6つのウェルの平底プレート中にプレートした。5%の
CO2を含有する湿った空気の部屋の中で37℃で1時間培
養後、非粘着性細胞を取り除き、1mlのRPMI媒地(リポ
ポリサッカライド(LPS)−100μg/ウェルと共に、ある
いはなしで)を各ウェル中に注いだ、LPSはIL−1を放
出するように大食細胞を刺激する。培養は6時間続けら
れ、その後培養上澄み液を回収し、0.22ミクロメーター
のアクロディスク(Acrodisc)フィルター(Gelman,Ann
Arbor,MI)を通してろ過した。この液は、IL−1の活
性を分析するまで、−70℃の温度で保管した。
IL−1の活性は、ミゼル(Mizel)通、ジャーナル
オブ イミュノール(J.Immunol)120巻1497頁(1978
年)のC3H/HeJ胸腺細胞増殖分析により決定された。こ
の手順で、C3H/HeJはつかねずみの胸腺細胞は血球凝集
素の存在下で大食細胞培養基上澄み液で培養され、3H−
チミジンとの培養によって活性化する。次いで細胞は取
り出され、放射能が液体シンチレーション計数により決
定される。IL−1活性はミゼル通、J.Immunol 120巻149
7頁(1978年)によって定義された単位で表した。
オブ イミュノール(J.Immunol)120巻1497頁(1978
年)のC3H/HeJ胸腺細胞増殖分析により決定された。こ
の手順で、C3H/HeJはつかねずみの胸腺細胞は血球凝集
素の存在下で大食細胞培養基上澄み液で培養され、3H−
チミジンとの培養によって活性化する。次いで細胞は取
り出され、放射能が液体シンチレーション計数により決
定される。IL−1活性はミゼル通、J.Immunol 120巻149
7頁(1978年)によって定義された単位で表した。
化合物は、腹膜の大食細胞を回収する40、24及び16時
間前にCD−1はつかねずみに経口投与することにより、
この手順によって試験された。使用した投薬量は100mg/
kgであった。化合物と得られた結果を次の表に並べる。
間前にCD−1はつかねずみに経口投与することにより、
この手順によって試験された。使用した投薬量は100mg/
kgであった。化合物と得られた結果を次の表に並べる。
上記結果はIL−1放出の重要な抑制が試験化合物で得
られたことを示している。
られたことを示している。
Claims (8)
- 【請求項1】ジスルフィラム、2,4−ジ−イソブチル−
6−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェノール、及
びテトラキス[3−(2,6−ジ−第三級−ブチル−4−
ヒドロキシフェニル)プロピオニロキシメチル]メタン
から成る群から選ばれる有効量の化合物を含む、ヒト又
はヒト以外の動物中のインターロイキン−1(IL−1)
の放出を抑制する組成物。 - 【請求項2】化合物が2,4−ジ−イソブチル−6−(N,N
−ジメチルアミノメチル)−フェノールである特許請求
の範囲第1項の組成物。 - 【請求項3】化合物がジスルフィラムである特許請求の
範囲第1項の組成物。 - 【請求項4】化合物がテトラキス[3−(2,6−ジ−第
三級−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオニロ
キシメチル]メタンである特許請求の範囲第1項の組成
物。 - 【請求項5】炎症を緩和するのに充分な量の上記化合物
を含む特許請求の範囲第1項の組成物。 - 【請求項6】乾癬を緩和するのに充分な量の上記化合物
を含む特許請求の範囲第1項の組成物。 - 【請求項7】糖尿病を緩和するのに充分な量の上記化合
物を含む特許請求の範囲第1項の組成物。 - 【請求項8】アテローム性動脈硬化症を緩和するのに充
分な量の上記化合物を含む特許請求の範囲第1項の組成
物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2658787A | 1987-03-17 | 1987-03-17 | |
US26587 | 1988-02-18 | ||
US07/151,521 US4870101A (en) | 1987-03-17 | 1988-02-18 | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US151521 | 1988-02-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63258410A JPS63258410A (ja) | 1988-10-25 |
JP2650039B2 true JP2650039B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=26701422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63062073A Expired - Lifetime JP2650039B2 (ja) | 1987-03-17 | 1988-03-17 | インターロイキン−1の放出を抑制する組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0284879A3 (ja) |
JP (1) | JP2650039B2 (ja) |
AU (1) | AU601554B2 (ja) |
DK (1) | DK143688A (ja) |
PH (1) | PH26427A (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5783596A (en) * | 1992-10-30 | 1998-07-21 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
IL122891A0 (en) | 1998-01-11 | 1998-08-16 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising a thiocarbamate |
IL122892A0 (en) * | 1998-01-11 | 1998-08-16 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising a thiocarbamate |
US7816403B2 (en) | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
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