JP2573933B2 - 光度測定方法、光度計および細胞のｈｌａタイプの測定方法 - Google Patents

光度測定方法、光度計および細胞のｈｌａタイプの測定方法

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JP2573933B2 JP61258706A JP25870686A JP2573933B2 JP 2573933 B2 JP2573933 B2 JP 2573933B2 JP 61258706 A JP61258706 A JP 61258706A JP 25870686 A JP25870686 A JP 25870686A JP 2573933 B2 JP2573933 B2 JP 2573933B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、液体試料の特性を光学的に測定するための
器具に関する。より詳細には、本発明は、光学的測定を
使用する液体試料の光学濃度を決定するための方法及び
装置に関する。
〔技術的背景〕
種々の医学的及び化学的試験において、液体試料中で
反応が起こるか起こらないかを決定することが望ましい
ことがある。例えば医学の分野では、器官移植の前に供
与組織のホスト組織に対する適合性を予め決定すること
は非常に望ましいことがある。現在では、組織のタイプ
の決定は細胞毒性アッセイを使用して達成されている。
これは、供与体（及び分離された決定ではホスト）から
の細胞を、組織適合抗原として知られる特定の細胞表面
抗原に対する抗血清と、補体源の存在下反応させること
が含まれる。細胞表面上で抗体を抗原に結合させると、
細胞の補体で伝達される溶菌に導かれる。試験媒体中に
更に生体染料が存在すると、それらの着色に基いて生き
ている細胞を死んだ細胞から区別することが可能であ
る。従って特定の個々の細胞を表す組織適合抗原のレパ
ートリーを決定することが可能になる。技術者はプレー
ト上の各凹部を視覚的に調べて死んだ細胞を測定し反応
の程度を決定する。このようなプレートの読みと解釈
は、プレートの凹部の数と読む人間の技能に依存して、
完了するのに約10分間を要する。
分子生物学の最近の発展は、抗原抗体反応の程度を液
体試料中の着色生成物の生成を決定することのできる新
しい技術を提供した。該液体に生ずる着色は、細胞の生
存度が生体染料を用いる着色により評価される上記した
操作に比べて非常に容易に読み取ることができ、更に非
常に主観的でなくなる。該新規技術は反応の強度の定量
的測定をも与え、一方以前に使用された方法では最良で
も半定量的情報を与えるのみであった。この改良された
技術は、縦方向の光学濃度測定を使用して多数の凹部を
有するプレートの読みの自動化の機会を与えることがで
きる。しかしながらその中に液体試料が含まれる凹部の
サイズと幾何的配置が小さいことに起因して種々の問題
が、この方法の自動化を従来から妨害してきた。
第１の問題は、微凹部プレート中の現在使用できる微
凹部の直径が小さいことにより生ずる。テラサキ・プレ
ート中の典型的な微凹部は、逆向きの截頭円錐の形状を
有している。該凹部の底部（最狭部）は、実質的に透明
である直径が約0.047インチしかない窓部を有してい
る。該凹部の開口する上端（最広部）は、典型的には約
0.16インチしかない直径を有している。従って実質的な
液体のメニスカスが、典型的には該凹部中の液体試料の
上端表面上に形成される。該メニスカスは湾曲が１つの
凹部から隣の凹部まで変化し、これにより調べるための
光ビーム上のメニスカスの屈折効果を光学的に補償する
試みを挫折させることになる。光学濃度測定の精度は、
前記液体試料を通って検出器に達する繰り返し正確な光
ビームの経路を与えることに依存する。このタイプの濃
度測定の基本的な仮定は、系の検出器端で受け取られな
かった光は液体により吸収されているということであ
る。メニスカスによる屈折されることなどにより生ずる
離れ離れの光ビームは液体により吸収されたような系に
より不正確に読み取られる。従って不正確な測定が行わ
れる。メニスカスの屈折効果を光学的に補償するために
該メニスカスの位置と湾曲を予測する試みは、メニスカ
スの湾曲と微凹部中の位置の多様性により挫折される。
小さなサイズの微凹部に関する微凹部プレート中の濃
度測定の自動化における第２の重要な問題は、直径が0.
047インチである凹部の底部を調べるための光ビームの
真下に正確に位置させる能力である。該凹部を含むプレ
ートは典型的にはプラスチック成型法で大量生産され
る。該凹部は常にそれらのそれぞれのマトリックスの位
置の中心に完全に位置しているわけではない。プレート
の側壁に関するマトリックス自身の位置の大きな変化も
ある。
現在の微凹部デザインで遭遇する第３の重要な問題
は、それを通過する光ビームも屈折させることのできる
凹部の底部中のプラスチック表面のプラスチック規則性
から生ずる。
本発明は、微凹部プレート中の液体試料の光学濃度を
測定するための自動的な系中における上記した従来解決
されなかった問題を解決する。
〔発明の開示〕
基本的には、本発明は、縦方向の光学測定系中の液体
試料上のメニスカスの光学効果を最小にするため及び各
液体凹部中の調べるための光ビームを中心に位置させる
ための方法と装置から成る。
光源から発生された光ビームは、光軸に沿って焦点に
集められる。焦点に集められた光ビームは、実質的に減
少した直径部を有する円錐状の光を規定する。液体試料
のメニスカスは光軸上の中心に位置している。該メニス
カスは実質的に円錐状の光の最狭部に軸に沿って位置
し、メニスカスの中心部のみが照射される。メニスカス
の部分における光ビームの直径は、該メニスカスの湾曲
半径よりも実質的に小さい。従ってメニスカスによる光
線の屈折は最小とされ、そしてメニスカスの湾曲度の変
化は液体試料を通る光ビームの経路に対し最小の影響を
有する。
好ましい態様では、微凹部の透明な底部は光軸に対し
て実質的に垂直に位置している。光ビームは、凹部の底
部における該ビームの直径が該凹部の底部を完全に通過
できる程度に十分小さくなるよう焦点に集められる。従
って光ビームの減衰度は液体試料の光学濃度のみに起因
する。該凹部の壁部からの光ビームの散逸は、液体メニ
スカスの影響が最小であることと、光ビームの直径が該
凹部の底部を完全に通過できる程度に十分に小さいた
め、実質的に防止できる。
該凹部が、光ビームが液体試料を最小の屈折で透過す
るように位置させることを確実にするために、該凹部を
大ざっぱに位置させ、そしてビームを通して凹部を進め
る方法が考案された。該凹部は、凹部の底部の直径の半
分の光源の像が通過する経路より凹部の底部の光ビーム
の半径だけ少ない横方向の許容誤差内で、光ビームの光
源の像が通過する経路上に位置している。典型的な微凹
部プレートの製造時の食い違いはこの値内であることが
見出された。次に該凹部は、放射状経路上の光ビームを
通って直線的に進む。凹部が光ビームを通り抜けるとき
に、試料を透過し検出器上へ達する光の強度が測定され
る。最大の光強度は光軸から放射状にある位置で測定さ
れ、ここでは全光ビームが液体試料と凹部の底部を透過
して検出器に達する。この測定は、光ビームの減衰が液
体試料によるビームの吸収にのみ起因するような読みに
対応する。光ビームの部分が液体凹部の側壁へ入射する
他の位置では、検出器に受け入れられる光の強度は相対
的に最大にはならない。
好ましい態様では、凹部を含む微凹部プレートは、別
々のステップ中の光ビームを通して増えながら進む。ビ
ームの強度は各ステップで測定される。各連続するステ
ップの測定値を先行するステップの測定値と比較する。
大きな値を有する測定は保存し、一方小さい値は捨て
る。凹部が各ステップにおいて横切られた後、残ってい
る保存された値は、全光ビームが液体試料を透過して検
出器に達し、そしてビームの減衰が液体による吸収のみ
に起因する位置に対応する最大値である。
このタイプの吸収測定では、光ビームの強度出力を、
液体試料の波長スペクトルに対してマッチさせることも
好ましい。つまり、液体試料中の吸収バンド幅中の最大
吸収波長に対応する波長バンド幅中の最大強度出力波長
を有する光源を選択することが好ましい。測定されるべ
き吸収が化学反応を受けた液体の吸収であるときは、光
ビームの強度出力は、化学反応の間の光学濃度変化が該
化学反応の度合を表す波長とマッチする。
〔発明を実施するための最良の態様〕
本発明による自動化された光濃度計は一般に参照符号
20で示されている。第１図に示されているように、該光
濃度計はその中に微凹部プレート26を受け入れるために
適合された収容部24を有する可動のキャリッジ22を具備
している。該キャリッジは光濃度計の光学系中に動くこ
とができ、前記プレート中に並んで配置された微凹部中
に含まれる液体試料の濃度を決定する。濃度計とともに
作動するコンピューター30は、濃度計の操作と読み出し
32上に濃度計により得られるディスプレイを制御する。
該濃度計20には外カバー34が装着されている。
第２図においては、光濃度計20の該外カバー34は除去
されてその中の種々のサブアセンブリーを見ることがで
きるようにしてある。典型的な微凹部プレート26も第２
図中により明確に例示されている。該プレートは、６個
の縦列と12個の横列を有するマトリックス配列中に配置
された72個の独立した微凹部28を有している。
静止した光学系シャーシ36は、専用の光源と、プレー
ト26中の横列の凹部中の各凹部を結果的に照射するため
の各縦列のためのそれに伴う光学系を支持している。静
止した検出配列シャーシ38は、照射を検出するための光
検出系を支持する。凹部を照射しその結果として混乱を
防止することが好ましい。光学系シャーシ36及び検出配
列シャーシ38は、枠部材40により連結されかつ離間した
関係を維持され、微凹部プレート26を含む可動キャリッ
ジ22がその間を移動できるようにしてある。該可動キャ
リッジ22は、一端が枠部材40で支持され、他端が枠部材
41で支持された１対のレール42上に摺動自在に載置され
ている。ステッピングモーター44が、歯駆動ベルト47を
含むベルトとプーリーの配置46を通してキャリッジ22を
駆動する。ベルトとプーリーの配置のための種々の好適
な機械的な置換物が当業者には容易に明らかになるであ
ろう。いくつかの模範的なモデルでは、モーターで駆動
さる回転スクリューと従動部がキャリッジ22を進めるた
めに使用された。
第２図に示す態様では、クランプ48がキャリッジ22を
歯駆動ベルト47に連結している。前記ステッピングモー
ターは、該キャリッジを不連続なステップで0.0018イン
チ直線的に変位させ進めることができる。該モーターは
従来のデザインである。モーター自身の駆動シャフト
は、全ステップ当たり0.9度のステップ中で動くことが
できる。本発明では、該モーターはエネルギーを与えら
れて半ステップ増加中に動いてベルトの望ましい直線的
な動きを達成する。
第３図で最も良く分かるように、該キャリッジ22はレ
ール42に摺動自在に係合されたサポート50に固定して装
着されている。電子光学的な原位置検出器54はコンピュ
ーター30に、キャリッジが第１図及び第６図に示す元の
位置にあることを伝える。元の位置ではプレート26は、
キャリッジ22の収容部24中に位置するか、それから移動
した箇所に位置している。
以下により詳細に説明するように、光源及び光学系シ
ャーシー36の光学系は、６個の光ビームを作り出しそし
てプレート26中の６個の凹部の全部の横列中の凹部を照
射する。前記コンピューター30は、キャリッジが光学系
シャーシ36の下の位置に向かって動くにつて光ビームを
分割するキャリッジ22の案内リップ56により、前記プレ
ートが光ビームに入るところであることが伝達される。
読み出し位置にあるキャリッジ22が第３図に示されてい
る。
光学系シャーシ36は、それぞれがプレート中の１つの
縦列の凹部とともに並んでいる６個の水平方向の孔58を
有している。該孔58はそれぞれ第７図及び第９図に詳細
に示された光学系を含み、光学系シャーシ36中に載置さ
れた独立した光源から発生する光に向き、該光を焦点に
集める。光源により発生され焦点に集められた光ビーム
は、前記孔58の一端に位置する角度を有する方向に置か
れた鏡62により下方向に向きが変えられ、微凹部プレー
ト26を通って検出器配列シャーシ38中の対応する光検出
器64に達する。６個の検出器64が、プレート中の凹部の
各縦列に対して１つずつ設けられている。好ましい態様
では、第４図及び第５図に示されるような光発生ダイオ
ード（LED）66が、光学系シャーシ36中に載置された光
源として利用される。
第６図は、ベース72を除去した光濃度計20の平面図
で、原位置にある可動キャリッジ22を例示している。原
位置検出器54はサポート50に付設されたタブ67の存在を
検出する光学的な検出器−発生器対であり、キャリッジ
が原位置にあるときにその間に位置するようにしてあ
る。当業者は図示された原位置検出器の他の好適な置換
物を認識するであろう。
クランプ48はベルト47をサポート50の１つに固定して
連結し、キャリッジ22をベルトとともに移動させる。ベ
ルトとプーリーの配置46は、空転プーリーとして機能す
る第１のプーリー68と、両プーリー上を動くベルト47と
ともにモーター44の駆動シャフト上に載置された第２の
プーリー69を含んでいる。モーター44、第１及び第２の
プーリー68及び69及び枠部材40及び41はベース72上に支
持されている。
光学系シャーシ36中に含まれる光学系のため、及び検
出配列シャーシ38中に含まれる検出器64のための第１の
態様が第７図中に概略的に例示されている。LED66の光
発生表面80が平滑に研磨され、光源用の制御された光学
的表面を与えている。第１の孔82がLEDと離間して設け
られ光学系へ入る光ビームのエッヂ84を限定している。
平行光線束を得るためのレンズ86が第１の孔82の外側に
設けられ、第１の孔を透過した光を集め、仮想線89で示
された光軸を有する平行にされた光ビーム88を作り出
す。焦点レンズ90が平行光線束を得るためのレンズ86の
外側に位置して、第２の孔94により規定される端部を有
する円錐形の光92を作り出し、そして円錐形の光96で規
定される凹部を与える。
微凹部28は光学系に対して軸方向に位置し、光軸89上
にある。このような方法では、凹部中に液体試料により
形成される凹部の液体メニスカス100は、その交点にお
いて実質的に光ビーム96に対して垂直方向を向く、ほぼ
凹部の底部の直径に等しい直径を有する中心部102を有
している。従って液体メニスカスの湾曲に起因する光ビ
ームの屈折は実質的に最小になる。異なった屈折率を有
する２つの媒体間の表面の界面への光ビームの入射は、
表面の通常のラインから測定されたときに入射角が小さ
ければ僅かに屈折するにすぎないことは周知である。別
に述べられているように、メニスカスの中央区域を、円
錐形がその最小の直径（最狭のビーム幅）を有する位置
の円錐形の光の経路中に位置させて、スネルの法則に従
って光ビームの屈折を最小にすることは非常に望ましい
ことである。この効果は、ビームの直径がメニスカスの
湾曲半径と比較して小さければ達成することができる。
しかしながら、光ビームの最小のビーム幅を生ずる位置
に照射される微凹部の実質的に透明な底部110を位置さ
せ、凹部の底部における光ビームの直径を凹部の底部の
直径と比較して小さくすることも望ましいので、妥協が
必要になる。凹部の底部における光ビームの直径が大き
すぎると光が凹部の内壁部から屈折して外へ逃げ、濃度
の読み取りに誤りが生ずることが注目される。１つの態
様では、焦点レンズ90が平行にされた光ビーム88を焦点
に集めるように位置し、円錐形の光96が光ビームと液体
メニスカス100のほぼ交わる部分に光源LED66の像を有す
る。一般に、上記したパラメータは、それぞれの界面の
点における液体メニスカスの湾曲に比較して小さい直径
を有する、焦点に集められたビームを提供することによ
り、更に同時に微凹部28の底部110を通して逃げる比較
的小さい直径の光ビームを提供することにより満足させ
ることができる。
前記検出器64は微凹部の透明な底部110に十分近く位
置して、それを透過してきた実質的に全ての光を受け入
れる。該検出器はビームが検出器表面に突き当たったと
きのビームの直径よりも面積の大きい感光性表面112を
有している。該検出器は、該検出器により受け入れられ
た光の強度に対応して電気信号を発生する。１対の検出
導線114は、該電気信号を検出配列シャーシ38上に載置
された印刷された回路板（図示略）に伝達し、次にそれ
が該信号を印刷された回路板120に伝達する。
光濃度計20中に位置する該印刷された回路板120は、
各検出器64から受け入れた信号を調節し、ステッピング
モーター44を駆動しかつ１対の光源導線122を通してLED
66にエネルギーを与えるために使用される電気信号を発
生するための電気回路（図示略）を含んでいる。該回路
は、アナログからデジタルへの変換器及びデジタルから
アナログへの変換器を含みコンピューター30と濃度計20
間の伝達を許容してもよい。
第９図、第10図及び第11図、第４図及び第５図に示し
たタイプの光発生ダイオードを使用して所望の大きさの
光ビームを作り出すための光学系シャーシ36の孔58中に
含まれる光学系の第２実施例を例示する。化学反応の間
の光学濃度の変化が該化学反応の度合を示すものである
最大の吸収周波数（波長）に対応する周波数（波長）に
おいて最大の出力強度を有する光源を利用することは非
常に好ましいことである。いくつかの市販の光発生ダイ
オードは、それらの光の出力の多くが約40ナノメーター
である電力波長バンドの半値幅を有している。色原体OP
Dを使用する比色アッセイの吸収測定のようなある一定
の適用には、好ましい波長バンド幅は約560ナノメータ
ーにその中心がある。
このタイプのダイオードは第４図中にその断面が概略
的に例示されている。該ダイオード66は、球状又は放射
状の反射体132上に支持されたダイオード素子130を有し
ている。該ダイオード素子130で発生した光の一部は、
ダイオードハウジング134を直接透過し、仮想線136で示
されている。該ダイオード素子で発生した光の他の部分
は、反射体132から反射されて仮想線138で示すようにハ
ウジング134を透過する。
第５図は、第４図のダイオード66により発生した光の
パターンの平面図である。ライン138に沿った経路を進
む光源は、ダイオード素子130の像142を囲む環状のかさ
を形成する。前述の通り、非常に狭い光ビームを凹部28
中の液体メニスカス100の中心部102に焦点させるように
することは非常に望ましいことである。しかしながら第
４図及び第５図に示されたダイオードにより作り出され
る焦点に集められた像は点源ではない。むしろそれは、
環状のかさ140により囲まれたダイオード素子142の小さ
な中心像である。該かさは、他の望ましくない２次的な
光学効果を生じさせることなくそのサイズを小さくする
ことは困難である。
第９図中に示された光学系は、第７図の光学系には存
在しない中間孔150と、前記かさを除去する異なった光
学的配置とを有している。
第10図は、第５図中の像142により示されるダイオー
ド素子130の直接透過する部分136の光線のダイアグラム
である。第７図の平行にするためのレンズ86は、参照記
号“F"で示された面におけるダイオード素子130の像142
を焦点に集めるための第１焦点レンズ144で置換されて
いる。
第11図は、第５図に示されたかさ140の光線のダイア
グラムである。環状のかさの像は同様に面Ｆの焦点に集
められている。第11図の面Ｆに示されたかさの内容は、
面Ｆのダイオード素子像142の直接より大きいことが注
目される。中間孔150は面Ｆに位置し、焦点に集められ
たダイオード素子像142がそれを透過することを許容す
るサイズとされた中央開口部152を有し、そしてかさの
像140の脅威を阻止する。従って、液体メニスカス110の
中央部102に入射する光源の像は点源に近似している。
焦点レンズ146は、第７図の焦点レンズ90と同じ機能を
果たす。
孔58に含まれる光学系の第３の実施例（図示略）で
は、光軸で規定される光学的経路の長さが増加し、単一
の焦点レンズのみが使用される。
上記説明と対応する図面を再読した当業者は、液体メ
ニスカスにおける光ビームの直径を減少させるための他
の方法を容易に認識するであろう。
第８図は、光ビームの光学的経路が凹部の底部110を
完全に通るようにされた、光軸から置換された位置の微
凹部を透過する光の強度を測定するための好ましい方法
を例示するダイアグラムを示すものである。一般に微凹
部28は、分離されたステップの光ビームを通して進めら
れる。検出器により受け入れられる光強度の測定は、各
ステップで行われる。濃度測定値の決定方法を以下に説
明する。
最外方の環158は凹部の底部110の周囲を表している。
内方の同心状の環160は、光ビーム（環162により表され
ている）の中心により規定された幾何的区画の限界を表
し、ここで光ビーム162の中心が環160上又はその中にあ
ると、全光ビームは凹部の底部158中にある。プレート
上に凹部のマトリックス、及び該マトリックスの各縦列
中の凹部を配置する際の製造上の食い違いに起因して、
凹部は該凹部がビームを通って段々と移動しながら光ビ
ームの光軸に関してそれを横切って位置することがあ
る。光ビームを凹部の側壁に衝突させることが望ましく
なく、更に強度の読み取りは凹部の底部を完全に透過し
た光ビームで行われるべきであるが、製造上の食い違い
に起因して、簡単で安価な機械的系により凹部をそのよ
うに位置させることは可能ではない。
好ましい方法は、凹部がそれを通して移動する際にあ
る許容誤差を有して凹部を通る中心の経路に間違って配
列されても、依然として強度の正確な読み取りを許容す
る。
トラックＡ及びＣは、プレートが矢印164で示された
方向にビームを通って移動する際に、凹部の縦列のため
の発生した光ビーム162の中心が凹部の中心を通って反
対に延びる中心経路Ｂに関して有することのできる最大
の横方向の位置を表すものである。トラックＡとＣの間
のビームの中心のための任意のトラックは、該トラック
に沿っていずれかの点で光ビーム162が環158で示された
凹部の底部110中に完全にあることを保証する。別に述
べられているように、光ビーム162の中心が内部の環160
により規定される区画上又はその中にあるときは常に、
光ビームの減衰は液体試料による吸収に起因し凹部28の
側壁からのビームの逸散に起因しない。
トラックを形成する複数の点170は、ビームが凹部の
縦列を走査する際に、モーター44が微凹部をビームを通
して段階的に移動させるために駆動ベルト47を進める際
のビーム162の中心が段階的に移動する位置を表してい
る。各移動段階では、検出器64により受け入れられた光
ビームの強度が測定される。トラックＡ及びＣで示され
たビームの最大の横方向の位置、及びトラックＢにより
示されたビームの中心位置のために測定される典型的な
光強度のプロットは、第８図の右側に例示されている。
各強度ダイアグラム中で、光ビームの横切る位置がどこ
であろうと、全光ビーム162が環158で示される凹部の底
部110中にあるときは、最大強度値が受け入れられるこ
とが分かる。コンピューター30は、光ビームが凹部のた
めに読み取られる有効な濃度に対応する値として走査し
たトラックのための最大値を選択する。
多数の方法の任意の変形をこのような最大値をコンピ
ューターにより選択するために採用することができる。
好ましい態様では、利用される１つの方法は、各引き続
くステップにおいて得られる強度測定を先行するステッ
プで得られた強度測定と比較する。引き続くステップの
強度測定が先行するステップの測定よりも大きいとき
は、引き続くステップの値を保存し、先行する値を捨て
る。この比較方法を、凹部の最後を横切るまで各ステッ
プで繰り返す。コンピューターは、行われるステップの
数を計数しステップ増加の大きさと凹部の直径を知るこ
とにより、モーターを制御しかつ光ビームを横切る可動
キャリッジを駆動するようプログラムされることができ
る。例えば、凹部の上端における凹部の直径が0.16イン
チで各ステップの増加が0.0018インチであるとすると、
凹部を横切るためには25ステップが行われる必要があ
る。この時点でコンピューターは、凹部間の平均距離を
知ることにより、ステッピングモーター44に、走査され
るために迅速に次の凹部に移動するよう指示を出すこと
ができる。
最大強度値を選択するための種々の他の方法を上記し
た方法と置換できることは当業者にとって容易に明らか
になろう。例えばコンピューターは、各凹部について測
定された各値を記憶し、次いで最大値を選択するための
分類の機械的操作を利用できるであろう。
光ビームがトラックＢ又はトラックＡ及びＣ間の任意
の他の中間トラックに沿って走査すると、一度全光ビー
ム162が凹部の底部110を横切ると、最大値のプラトーが
達成されることが評価されるであろう。上記した比較方
法は、第１の最大値を、凹部の底部110中の光ビーム162
の位置に対応する読み取りとして選択する。従って複数
の最大値は誤った読み取りを生じさせない。
トラックＡ及びＢ間及びトラックＢ及びＣ間の距離
は、微凹部プレートマトリックス内の微凹部28の位置及
び微凹部プレート26の外壁に関するマトリックスの位置
の製造時の食い違いよりも大きい。それぞれの光学系の
光源の像が移動する経路上にあるように微凹部28の縦列
を大ざっぱに位置させると、凹部の縦列は第８図に例示
されるようにトラックＡ及びＣの間のどこかの光軸の下
を通る。これらの許容誤差内で、信頼できる読み取りが
実質的に確保されることができる。その中で凹部の縦列
の中心線が光軸の半径とともに光軸を横切るように配列
されなければならない許容誤差が、トラックＡ及びＣ
間、又はトラックＢ及びＣ間の距離に等しくなることが
評価されるであろう。この許容誤差は、凹部の直径から
凹部の底部における光ビームの半径を引いたものに等し
い。従ってビームの直径を十分に小さくして、ビームの
経路の凹部を通る中心経路との横方向の誤った配列が該
誤って配列された経路上のいずれかの点で、ビームが凹
部を完全に貫通することを妨げないようにしなければな
らない。
上記した通り、器官移植の前に供与組織のホスト組織
に対する適合性を予め決定しておくことは非常に望まし
いことである。HLA抗原への応答は移植された組織への
免疫学的反応より優先するので、供与HLAタイプを受容H
LAタイプにマッチさせてこれにより拒絶を回避すること
が望ましい。本発明の好ましい装置と方法は、下記する
技術とともに利用される受容体／ホストHLA適合性を決
定するのに特に便利に使用できる。更にHLAタイプの決
定は父系試験で使用されることができるであろう。
個体のHLAタイプは、単一の染色体上の遺伝子により
コード化された抗原により決定される。４つの基本的な
HLA抗原の位置が染色体上で同定され、６つが、A,B,C及
びＤ（緊密に関連するDR及びDO位置）と名付けられた。
そして本発明の特別に有利な適用は、HLAタイプを決定
する便利な方法である。
１つのそのようなアッセイを次に一般的に説明する。
微トレイ凹部は、ペプチドの溶液中でゆるやかに昇温
された温度（30℃から50℃）で約0.1から２時間インキ
ュベートされることにより、ペプチド例えばポリ−Ｌ−
リシンで被覆され、溶液をデカンテーションし、凹部を
洗浄する。ヒト白血球を凹部中へ導入し、トレイを遠心
分離し１％BSAのような希釈された緩衝蛋白液を加え、
トレイを例えば４℃の低温室で１から48時間貯蔵する。
該プレートは次いで完全に洗浄する。
間接的として参照される方式では、抗原に対するモノ
クロナール抗体を加え、混合物をインキュベートし、続
いて完全に洗浄して非特異的に結合した抗体を除去す
る。特にＦ（ab′）2として酵素標体に接合している。
モノクロナール抗体（抗IgX、ここでＸは通常Ｍ又は
Ｇ）に対する抗体を加え、続いて室温でインキュベーシ
ョンする。通常0.2から２時間のインキュベートで十分
である。直接アッセイでは、モノクロナール抗体は酵素
標体に接合し、抗IgXの付加を回避している。標識され
た抗体がPBS中の0.1％BSAのような阻止剤を有する好適
な緩衝媒体中で好適な濃度で使用される。
抗体は、組織適合性のタイプの目的に依存して、パネ
ル中へ分類されることができる。例えば父系試験では、
HLA−Ａ及び−Ｂ対立遺伝子をカバーする25−30のモノ
クロナール抗体のパネルは、90％より大きい確からしさ
で父系を排除することを可能にする（例えば、Family L
aw Quarterly,第10巻３頁（1976年）及びジャネット
ら、Vox Sang,第23巻第197頁（1972年参照）。移植のた
めには、抗血清のパネルが、クラスＩ（HLA−A,B）及び
クラスII（HLA−DR,DQ）の両者のためのタイプに使用さ
れる。
より詳細には、微酵素連結された免疫吸収アッセイ
（ELISA）をHLA抗原に結合したモノクロナール抗体を検
出するために使用することができる。このアッセイは、
ヒト細胞のHLAタイプを決定する既知のモノクロナール
抗体を使用する直接又は間接方式中で使用されることが
でき、下記のように行う。
テラサキ微トレイを、各凹部に、リン酸緩衝塩水（PB
S）中１μg/mlのポリ−Ｌ−リシン溶液の５μｌを加え
て調製する。プレートを37℃で１時間インキュベート
し、PBSを使用して浸漬及びデカンテーションにより洗
浄する。ヒト白血球をリンパ液のないPRMI−1640媒体の
ml当たり１から５×106細胞の懸濁液１μｌから成る各
凹部中に分配する。プレートは90gで３分間遠心分離す
る。0.2％のアジドを有するPBS中の１％ウシリンパアル
ブミンの溶液を４℃で１から48時間貯蔵されているプレ
ートに加える。抗体を加える前に、プレートを３回洗浄
する。
間接アッセイでは、凹部当たり１μｌのモノクロナー
ル抗体を加える。室温１時間の後、プレートを５回洗浄
し、セイヨウワサビペルオキダーゼ（HRP）とカップリ
ングした抗−免疫グロブリンのＦ（ab′）2に溶液を凹
部あたり５μｌ加える。次いで該プレートを室温で30か
ら60分間インキュベートする。直接アッセイでは、HRP
をモノクロナール抗体とカップリングさせ、従って第２
ステップは不要である。HRPにカップリングされた抗体
は、アジドを含まないPBS中の0.1％のBSAの溶液中で希
釈される。
抗体との処理の後、トレイを５回洗浄する。凹部中の
HRP抗体複合物の存在は、0.1Mのクエン酸ナトリウム/0.
2Mのリン酸ナトリウム中の基質、過酸化水素及びクロマ
ゲン、OPD（ニュージャージー州ウエストオレンジのオ
ルガノン・ディアノスティック）又はABTS（インディア
ナ州インディアナポリスのベーリンガー・マンハイム）
の溶液を加えることにより視覚化される。室温における
30分から60分のインキュベーション後の凹部中の色の変
化は、これらの凹部中でモノクロナール抗体が白血球に
結合していることを示している。
凹部中の反応の強度の相対測定として機能する色の変
化は特定の波長における吸収極大を有する液体試料を生
じさせ、ここで該液体試料のこの波長における光学濃度
は、反応の度合、この場合には抗原／抗体複合物の形成
に比例する。
上記した技術が組み入れられたアッセイは、微凹部プ
レート26中の使用のために調製されることができる。各
微凹部28中で起こる反応の度合を示す濃度測定は、コン
ピューター読みだし32によりオペレーターへ報告され
る。
開示されたもの以外の本発明の態様及び変形が考慮さ
れるべきことが評価されるであろう。例えば液体試料中
のメニスカスの光学的効果を最小にするために開示され
た方法は、光学的蛍光及び光学的濃度の分布を含むがそ
れに限定されない濃度読みだし以外の測定に適用される
ことができる。従って本発明の範囲は上記説明に限定さ
れず、特許請求の範囲により決定される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、そこで使用されるコンピューターとディスプ
レイを有する本発明による微凹部プレートのための自動
化された光学濃度計の斜視図、 第２図は、本発明の種々のサブアセンブリーを例示する
ために外側のカバーを除去した第１図の光濃度計の斜視
図、 第３図は、ほぼ第２図の３−３線に沿う光濃度計の拡大
縦断側面図、 第４図は、本発明で光源として使用できる光発生ダイオ
ードの概略図、 第５図は、第４図の光発生ダイオードの平面図、 第６図は、第２図に示す光濃度計の拡大底面図、 第７図は、本発明で使用できる光学系の一態様の概略
図、 第８図は、本発明のミクロステッピング法の概略図、 第９図は、第４図及び第５図の光発生ダイオードととも
に使用できる本発明の光学系の変形例の拡大断面図、 第10図は、光発生ダイオードからの光発生の光学経路を
例示する第９図の光学系の光線のダイアグラム、 第11図は、光発生ダイオード中の屈折部により生ずるか
さのための光学経路を例示する第10図の光学系の光線の
ダイアグラムである。 20…光濃度計、22…キャリッジ、24…収容部、26…微凹
部プレート、28…微凹部、30…コンピューター、32…読
みだし、34…外カバー、36…光学計シャーシ、38…検出
配列シャーシ、40,41…枠部材、42…レール、44…モー
ター、47…ベルト、48…クランプ、50…サポート、54…
原位置検出器、56…リップ、58…孔、62…鏡、64…検出
器、66…ダイオード、67…タブ、68,69…プーリー、72
…ベース、80…表面、82…孔、84…エッヂ、86…レン
ズ、88…ビーム、89…仮想線、90…レンズ、92…円錐形
の光、94…孔、96…円錐形の光、100…メニスカス、102
…中心部、110…底部、112…感光性表面、114…導線、1
20…回路板、130…ダイオード素子、132…反射体、134
…ハウジング、136…仮想線、138…ライン、142…像、1
44…レンズ、150…中間孔、152…開口部、158,160,162
…環、170…点。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジーン ディー．ラッセル アメリカ合衆国，ワシントン 98133, シアトル，ホイットマン アベニュ ノ ース 10529 (72)発明者 スティーブン アール．デイ アメリカ合衆国，ワシントン 98012, ボーゼル，ボーゼル ウエイ エス．イ ー．18913 (72)発明者 ジェロルド ディー．リーバーマン アメリカ合衆国，ワシントン 98112, シアトル，シックスティーンス アベニ ュ イースト−1214 (56)参考文献 特開 昭56−2562（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−182651（ＪＰ，Ａ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】光源から光を発生させ、 該発生光を集めて中心光軸を有する光ビームを形成し、 該光ビームを集めて縦方向の円錐形の光を形成し、そし
    て、 該円錐形の光の実質的な最狭部に液体試料のメニスカス
    の中心部分を光軸に対して実質的に垂直に位置させて、
    前記円錐形の光の実質的な最狭部により照射されるメニ
    スカスの中心部分が前記光ビームに対する最小の屈折効
    果を有するようにする、 各工程から成る、液体試料上のメニスカスの光学的効果
    を最小にするための光度測定方法。
  2. 【請求項２】円錐形の光の最狭部が、メニスカスの湾曲
    半径よりも実質的に小さい直径を有している特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】液体試料が、開口する上端部と実質的に透
    明である底部を有する凹部中に含まれ、該凹部の底部が
    実質的に光軸に垂直であり、更に光検出器を凹部の底部
    の下方に位置させて、前記液体試料を通って透過する吸
    収されていない実質的に全ての光を受け入れる工程を含
    む特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】光ビームの直径が凹部の底部において該凹
    部の底部を完全に通過できる程度に小さくなるように該
    光ビームを焦点に集めるようにした特許請求の範囲第３
    項に記載の方法。
  5. 【請求項５】検出器が、凹部の底部を通る検出表面への
    光ビームの入射面積よりも大きい検出表面を有している
    特許請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】光ビームを光源の像が実質的にメニスカス
    の軸位置に位置するように、集束させるようにした特許
    請求の範囲第３項に記載の方法。
  7. 【請求項７】凹部を、予め定められた許容誤差内で光源
    の像が移動する経路を横切るよう大ざっぱに位置させ、 凹部と光ビームとを相互に相対的に前記経路に沿って移
    動させ、これにより光ビームが凹部の底部の少なくとも
    一部を横切り、そして経路のいずれかの点で、メニスカ
    スの液体に入射する実質的にビーム光の全部が凹部の底
    部を透過して検出器に達し、 ビームと凹部が相対移動する際に検出器により受け入れ
    られる光ビームの強度を測定し、そして、 ビーム光の全部が凹部の底部を透過する位置に対応する
    測定値を表す最大値を選択する、 各工程を含む特許請求の範囲第３項に記載の方法。
  8. 【請求項８】光源の像が移動する経路を横切るように大
    ざっぱに位置させるための予め定められた許容誤差が、
    凹部の底部を横切る大きさの半分から凹部の底部におけ
    る光ビームの半径を引いたものより小さくなるようにし
    た特許請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. 【請求項９】光ビームと凹部とを横方向に相互に相対的
    に移動させる工程が、光ビームを横切って凹部を段階的
    に移動させることにより達成され、かつ光ビームの強度
    の測定の工程が、各別々の移動段階における強度を測定
    することにより達成される特許請求の範囲第７項に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】最大の測定値を選択する工程が、先行す
    る段階で先行して測定した強度値と続く段階で続いて測
    定した強度値とを比較し、各段階において該２つの値の
    うち大きいものを保存し小さいものを捨てて、保存され
    た値が常に任意の先行する段階において行われた任意の
    先行する測定の最大値であり、これにより凹部の最後の
    測定に対応する段階における保存された値が検出器に受
    け入れられた最大の強度値であるようにした特許請求の
    範囲第７項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】光源と、 該光源からの光を集めて光軸を規定する光ビームを形成
    する手段と、液体試料上のメニスカスの中心部分を、該
    光軸に対して実質的に垂直に位置させる手段と、 前記光ビームを集めて、メニスカスの中心部に実質的に
    最狭直径部分を有する円錐形の光を規定して、メニスカ
    スによるビームの屈折を最小にするようにした焦点形成
    手段と、 を有する、メニスカスを有する液体試料の光学的特性を
    測定しかつ該メニスカスの光学的効果を最小にするため
    の縦型の光度計。
  12. 【請求項１２】前記光度計が光検出器を有し、該光検出
    器が光軸上に位置し、該検出器と円錐形の光の最狭直径
    部分との間に十分な間隔がありその間に液体試料を置く
    ことができ、該検出器が検出表面への光ビームの入射面
    積よりも大きい光検出表面を有している特許請求の範囲
    第11項に記載の光度計。
  13. 【請求項１３】前記光度計が光検出器を有し、該光検出
    器が光軸上の光源の像を形成する部分より後に位置し、
    ビーム光の実質上すべてを受け入れ、そして前記焦点形
    成手段と光検出器との間に液体試料を含有する凹部を受
    け入れるようにされている、特許請求の範囲第11項に記
    載の光度計。
  14. 【請求項１４】前記焦点形成手段により、光ビームが検
    出器の位置において、検出器の面積より小さい面積をも
    つようにした特許請求の範囲第13項に記載の光度計。
  15. 【請求項１５】前記光度計が液体試料配置手段を有し、
    該液体試料配置手段が、開口する上端部と実質的に透明
    な底部を有する、液体試料を収容するための凹部を受け
    入れるために適合される凹部収容部を有する可動の凹部
    キャリッジであり、該キャリッジは収容部中の凹部を焦
    点形成手段と検出器との間に位置させることができ、更
    に該光度計は光ビームを通して凹部を移動させるための
    光源の像が通過する経路上で凹部キャリッジを移動させ
    るための手段を含んでいる特許請求の範囲第14項に記載
    の光度計。
  16. 【請求項１６】前記凹部キャリッジ移動手段が、光源の
    像が通過する経路を横切る予め定められた許容誤差内で
    そこに受け入れられる凹部を大ざっぱに位置させるよう
    にした特許請求の範囲第15項に記載の光度計。
  17. 【請求項１７】前記凹部収容部が横列及び縦列の配列中
    に配置された複数の凹部を有する微凹部プレートを受け
    入れるように適合され、光源の像が通過する経路を横切
    る大ざっぱな位置の許容誤差が、ほぼ凹部の底部の直径
    の半分から凹部の底部における光ビームの半径を引いた
    ものである特許請求の範囲第16項に記載の光度計。
  18. 【請求項１８】前記凹部キャリッジ移動手段が、光ビー
    ムを通して凹部を段階的に移動させ、１段階の移動距離
    が凹部の底部の直径よりも小さい特許請求の範囲第17項
    に記載の光度計。
  19. 【請求項１９】各段階で検出器により受け入れられた光
    の強度を測定し、最大強度値を選択して測定を表示する
    ための手段を含み、メニスカス上に入射する光ビームの
    光の経路が凹部の底部を通して液体を完全に貫通するよ
    うにした特許請求の範囲第18項に記載の光度計。
  20. 【請求項２０】ヒトの白血球懸濁物を、開口上端と実質
    的に透明な底部を有し白血球の該凹部への結合を被覆に
    よって高めた複数の凹部へ導入し、 細部を含む凹部を遠心分離して上澄液を形成し、 該上澄液を除去して細胞を含む凹部を洗浄し、 アロ抗原に特異的なモノクローナル抗体を少なくとも１
    つの凹部に加え、ここでは異なったモノクローナル抗体
    は異なった凹部に入れてモノクローナル抗体／細胞の複
    合物が形成するようにし、 凹部を洗浄して非特異的に結合しているモノクローナル
    抗体を除去し、 前記モノクローナル抗体に対する抗体であって酵素に接
    合しているもの、又は前記モノクローナル抗体／細胞複
    合体に結合する酵素接合受容体を加え、 前記酵素に対する色原基質を凹部に加えて特定の波長の
    吸収極大を有する液体試料を与え、ここで該液体試料の
    該波長における光学濃度は抗原−抗体複合物の形成の程
    度に比例するものとし、 実質的に該波長にある光源から光を発生させ、 発生した光を集めかつ中心光軸を有する光ビームを形成
    し、 該光ビームを集めて縦方向の円錐形の光を形成し、 該円錐形の光の実質的に最狭部に液体試料のメニスカス
    の中心部分を位置させ、これにより該円錐形の光の最狭
    部により照射された該メニスカスの中心部が光ビーム上
    で最小の屈折効果を有するようにし、 光ビームと凹部の透明な底部を経路に沿って相互に相対
    的に移動させてビーム光の全部が経路の或る点において
    前記透明な底部を透過するようにし、 前記透明な部分を透過した光の強度を測定し、そして 液体試料を透過した光を検出してそれから細胞のHLAタ
    イプを決定する、 各ステップから成る細胞のHLAタイプの測定方法。
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