JP2558023C - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 本発明は、活性要素粒状物の製造方法に関し、より詳細には、反すう動物の栄
養補給もしくは治療のための活性要素粒状物の製造に関する。 【０００２】 例えば、米国特許番号4,181,708、4,181,709および4,181,710に従い、活性物
質のコアと、疎水性物質および第一胃の中性ｐＨに対して抵抗性を示しそして第
四胃の酸性ｐＨで劣化可能なポリマーを基とするコーティングとから成る、反す
う動物への投与に適切な粒状物の製造は公知である。 【０００３】 該活性要素を有するこれらの粒状物のコアは粒子状である。これは、該活性物
質と、１種以上の結合剤とを、適宜中和剤と一緒に乾燥混合することによって得
られる。次に、この得られた混合物に、１０〜２０％の水を添加することによっ
て湿らせた後、ペースト状の塊に変え、これを周囲温度で押出しそして球状に変
換することによって粒状化する。この湿った粒状物を、オーブンもしくは流動床
中で乾燥させる。 【０００４】 上述した特許中に記載されているように、湿った塊を用いる場合、押出しそし
て球状に変換させた後得られる粒状物は、乾燥後完全な球形を有しておらず、常
に、ざらざらしているか或は不規則な表面を有しており、また高度の多孔性を有 しており、これによって、次のコーティング操作をより難しくしている。 【０００５】 再び、上述した特許に従って、このコーティング操作は、ポリマーおよび疎水
性物質から成る混合物を用いて乾燥した後、得られる粒状物上に直接行われる。
このようなコーティング用混合物は、有機溶媒中に溶解させた後、該粒状物上に
噴霧される。 【０００６】 該活性要素の正確な保護を得るためには、粒状化させた活性物質１００ｇ当た
り少なくとも２５ｇのポリマーおよび脂肪酸混合物を噴霧する必要があり、従っ
てこのコーティング層は約１５０μｍの厚さを有している（米国特許番号4,181,
710の実施例１参照）。 【０００７】 本発明は、活性要素のコアを製造するための、湿った混合物の押出しを回避す
る手段を提供する。この目的は、コートすべき活性要素を含有しているコアとし
て、溶融状態の固着剤を含有している混合物を押出すことによって製造される粒
状物を用いることによって達成された。この活性要素のコアは、好適には固体状
の、７５重量％を越える量の活性要素と、ダイスを通過させるのを可能にするの
に充分な量の溶融可能固着剤とを含有している混合物を押出すことによって得ら
れる。この量は、好適には、該粒状物の２５重量％未満である。 【０００８】 用いられる溶融可能固着剤は、好適には、ポリエチレンワックス、パラフィン
、油または任意に水素添加されていてもよい動物性脂肪、１０〜３２個の炭素原
子を有する脂肪酸、または相当するエステルもしくはアルコールであり、より詳
細にはステアリン酸である。実際上、後者は食物製品である利点を有しており、
そしてこれは該コーティング層の好適な構成要素の１つである。 【０００９】 押出し中の固着剤の滲出を防止するため、しばしば、この塊にポリマーを添加
することが有利であり、そしてこのポリマーは、好適には、該固着剤に可溶であ
り、例えばビニルピリジンとスチレンとを基とするポリマー類、アルキルセルロ ース（エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピ
ルセルロース）、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレンである。ビニルピリ
ジンとスチレンとを基とする共重合体を用いるのがより特に好適であり、これは
また、該コーティング層、或はエチルセルロースとしても働く。 【００１０】 該粒状物の密度を上昇させる目的で、充填剤、特に無機充填剤（例えば、シリ
カまたはタルク）を添加するのが時には有利である。 【００１１】 この粒状物のコアを製造するための好適な重量組成は下記の通りである： 活性要素 ９５〜８０％ 溶融可能固着剤 ５〜２０％ ポリマー ２％またはそれ以下。 【００１２】 より好適な組成物は下記のものからなっている： 活性要素 ９０〜８４％ 溶融可能固着剤 １０〜１６％ ポリマー １％またはそれ以下。 【００１３】 本発明の方法によって得られる粒状物は母体形態である、即ち、該活性要素の
粒子は固着剤によって互いに結び合っており、従って、これらの粒子は垂れ下が
った綱状でありそしてキャピラリー状態の限界にある（Granulation Sherringto
n & R．Oliver、Heyden & Son、7〜18頁、1981）。 【００１４】 １つの遂行方法に従って、押出しすべき塊を、該固着剤の融点以上に加熱した
後、所望の最終粒状物の直径を有する１つ以上のダイスが取り付けてある押出し
機を通して押出す。このダイスの出口で押出された製品を、必要ならば、ロータ
リーカッターを用いて切断する。 【００１５】 溶融ルートでの押出しは、従来技術の方法に比べて、水中の活性要素の少なく とも部分的な溶解（この溶解性は、押出し中の塊の挙動を改質させる傾向にある
）を防止する利点を有している。本発明に従う方法によって得られた粒状物を球
状に変換させるのもまた容易である、何故ならば、この粒状物の表面は該固着剤
の表面溶融による可塑性（この特徴は、該湿潤ルートで得られる粒状物中には存
在していない）を有しているからである。この得られた粒状物は、球状に変換さ
れた後、規則正しい滑らかな表面を有しており、従って、同等の効果を得るため
に必要なコーティング用ポリマーの量はごく少量である。 【００１６】 湿潤ルート方法を用いている従来技術に比較して、本発明の方法はまた、乾燥
操作（これはミクロ多孔性を生じさせるため、粒状物の密度を低下させる）を回
避させる利点を有している（本発明の粒状物は１.２ｇ／ｍＬであるのに比較し
て１.０〜１.１ｇ／ｍＬである）。密度の上昇は重要である、何故ならば、そし
ゃく中に活性要素が損失を受けるのを避けるためには、最低１．２の密度を有す
るのが有利であることが示されているからである。 【００１７】 湿潤ルート方法はまた、押出し前の混合操作、特に温度および混合時間に対し
て非常に敏感であるが、本発明に従う溶融ルート方法は、このような欠点を有し
ていない。 【００１８】 該活性要素は、アミノ酸類、例えばメチオニン、リジンまたはその塩、フェニ
ルアラリン、ヒスチジン、アルギニン、チロシンおよびトリプトファン、薬剤、
例えばビタミン類、抗生物質、および抗寄生虫剤、或は蛋白質であってもよい。 【００１９】 球状に変換させた後得られる粒状物を、必要ならば、２００〜４０００μｍ、
好適には５００〜２５００μｍの粒子分布を維持するためふるいにかける。 【００２０】 次に、上述した米国特許に記述されている技術に従って、第一胃中での保護を
与えるコーティング層を噴霧する。 【００２１】 このコーティングは、ポリマー類、共重合体または塩基性混合物（ここで、窒
素の比率は２〜１４％であり、そして分子量は５０,０００〜５００,０００であ
る）から選択される少なくとも１種の構成要素を含有している。 【００２２】 ポリマー類および共重合体の定義に関しては、米国特許番号4,181,710のコラ
ム７中の定義を参照のこと。 【００２３】 この共重合体の中で、スチレン／２−ビニルピリジン共重合体（５０〜８０重
量％の２−ビニルピリジンと２０〜５０重量％のスチレンとを含有している）の
使用が好適である。 【００２４】 該コーティングはまた、１２〜３２個の炭素原子を有する脂肪酸から選択され
る疎水性物質を含有している。これらもまた、米国特許番号4,181,710に記述さ
れている。好適な疎水性物質はステアリン酸である。 【００２５】 本発明に従う好適なコーティングは下記の重量組成を有している： １０〜３０％の２−ビニルピリジン／スチレン共重合体 ７０〜９０％のステアリン酸。 【００２６】 該共重合体および疎水性物質を含有しているコーティング混合物を、ハロゲン
化溶媒、アルコール、エーテル、ケトン、或はこれらの溶媒の混合物中に溶解さ
せる。エタノール／１，２−ジクロロエタン、エタン／塩化メチレンまたはエタ
ノール／アセトン混合物の使用がより特に有利である。 【００２７】 流動床または他のいずれかの噴霧装置の助けで、本発明の方法で得られる活性
要素のコア上に、該コーティング混合物溶液を噴霧する。噴霧に関して、例えば
WURSTERセルの取り付けてあるUNIGLATTタイプの、スプレーコーティングの名前
で知られている装置の使用が好適である。 【００２８】 粒状物のコアに対する固体として表されるところの、使用されるコーティング
剤の量は、特に１０〜３０％、好適には１５〜２５％であり、これは、５００μ
ｍ〜１,６００μｍの平均直径を有する粒状物に関して２０〜７０μｍのコーテ
ィング厚を表している。 【００２９】 下記の実施例を用いて本発明の説明を行う。 【００３０】 【実施例】実施例１ １） 使用装置 DITO SAMAプラネタリーミキサー WYSS単軸押出し機、直径３５ｍｍ PHARMEX 35 T K TRONスクリューによる押出し機の仕込み ４枚の柔軟ブレード（これは、ダイスのプレートをこすりそしてその軸は
スクリューの軸上にある）を有する可変造粒機カッター WYSSスフェロナイザー（spheroniser）、直径３００ｍｍ、SPHAEROMAT 30
0 ２） 操作条件 押出し： 二重壁の温度 １３０℃ スクリューの回転速度 １５０回転／分 ダイス： オリフィスの直径 １．５ｍｍ 入口チャンファの角度 ６０度 筒状チャネルの長さ ３．５ｍｍ 全厚 ５ｍｍ オリフィスの数 ８４ 仕込み： 押出しデリバリーに適合させたK-Tronスクリューからの送出し 切断： 軸方向４枚ブレードのロータリーカッターの回転速度 ５００回転／分 球状物への変換： 二重壁の温度 １２０℃ プレートの回転速度 １１５０回転／分 ３） 混合物の製造 固着剤を、純粋なステアリン酸（UNICHEMA Prifrac 2981）およびエチルセル
ロース（DOW 100）から製造する。最初の混合物を、プラネタリーミキサー（DIT
O SAMA）中に１キロ入れ、周囲温度で１５分間撹拌することによって製造する。
種々の成分、メチオニンおよび固着剤を別々に導入する。 【００３１】 平均押出しデリバリーは６.２５ｋｇ／時であり、そして球状物に変換した後
の製品の粒子サイズ分布は以下の通りである： 直径＞１．６ｍｍ １％ １．６＞直径＞１ ９２％ 直径＜１ｍｍ ７％。 【００３２】 ４） 固着剤の比率の変化 最終粒状物中の固着剤の比率を１０〜１１％の間で変化させ、この固着剤は、
（９４／６）のステアリン酸／エチルセルロース混合物から成る。その結果を表
Ｉに示す。 【００３３】 【表１】 ５） 固着剤組成の変化 メチオニンに対する固着剤の比率を１１重量％に保ちながら、エチルセルロー
スに対するステアリン酸の相対的比率を変化させる。その結果を表ＩＩに示す。 【００３４】 【表２】 【００３５】 ６） 球状物への変換 球状物への変換に関する試験を、９５％のステアリン酸と５％のエチルセルロ
ースとから成る固着剤の比率を１１％にして粒状化させたメチオニンを用いて行
っ た；その結果を表ＩＩＩに示す。 【００３６】 【表３】 実施例２ 活性材料として種々の比率のメチオニンとリジンとから成る数種の混合物を用
いる以外は、同様の装置、同様の操作条件および同様の固着剤を用い、重量比が
９４／６のステアリン酸／エチルセルロースを用いて実施例１を繰り返す。この
実験結果を表ＩＶに示す。 【００３７】 【表４】 実施例３ 溶融可能固着剤の性質を変化させて実施例１を繰り返す。押出しを行った組成
物の性質を表Ｖに示す。いかなる問題もなく、この得られた生成物の全てを球状
物に変換した。 【００３８】 【表５】 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。 【００３９】 １． 塊がダイスを通過するのを可能にするような量の溶融可能固着剤の存在下
、活性要素の塊を押出すことを含む、栄養もしくは治療学的活性要素の粒状化方
法。 【００４０】 ２． 該活性要素が反すう動物に栄養補給するための薬剤もしくはアミノ酸であ
る第１項記載の方法。 【００４１】 ３． 該活性要素がメチオニンまたは塩酸リジンである第１項記載の方法。 【００４２】 ４． 該溶融可能固着剤がポリエチレンワックス、パラフィン、油または脂肪（
これらは水素添加されていてもよい）、１０〜３２個の炭素原子を有する脂肪酸
、または相当するエステルもしくはアルコール、或はそれらの混合物である第１
、２または３項記載の方法。 【００４３】 ５． 該溶融可能固着剤がステアリン酸である第４項記載の方法。 【００４４】 ６． 該ダイスを正確に通過することを可能にしそして押出し中滲出現象を生じ
させない充分な量のポリマーを添加する第１、２または３項記載の方法。 【００４５】 ７． 使用する該ポリマーがスチレンとビニルピリジンとの共重合体、アルキル
セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリ
エチレンである第６項記載の方法。 【００４６】 ８． 該ポリマーがスチレン／ビニルピリジン共重合体である第７項記載の方 法。 【００４７】 ９． 該ポリマーがエチルセルロースである第７項記載の方法。 【００４８】 １０． ７５重量％を越える量の１種以上のアミノ酸と、２５重量％未満の溶融
可能固着剤と、任意にポリマーと、から成る母体混合物を含有する粒状物。 【００４９】 １１． 重量で、−９５〜８０％の１種以上の活性要素、 − ５〜２０％の溶融可能固着剤、および −多くとも２％のポリマー を含有する第１０項記載の粒状物。 【００５０】 １２． −９０〜８４％の１種以上の活性要素、 −１０〜１６％の溶融可能固着剤、および −多くとも１％のポリマー を含有する第１１項記載の粒状物。 【００５１】 １３． メチオニンおよび／または塩酸リジン、ステアリン酸およびスチレン／
ビニルピリジン共重合体から成る母体混合物を含有する第１０、１１または１２
項記載の粒状物。 【００５２】 １４． メチオニンおよび／または塩酸リジン、ステアリン酸およびエチルセル
ロースから成る母体混合物を含有する第１０、１１または１２項記載の粒状物。 【００５３】 １５． 少なくとも１．２ｇ／ｃｍ³の密度を有することを特徴とする第１０、
１１または１２項記載の粒状物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 反すう動物用の栄養もしくは治療学的活性要素の粒状物の製造
   方法であって、第一段階で、９５ないし８０重量％の前記活性要素と、ポリマー
   を含有する粒状物のコアを、該活性要素を含有する塊がダイスを通過するのを可
   能にするような量の溶融可能固着剤の存在下で押出すことにより調製し、第二段
   階で、前記コアを、コアに対する乾物重量基準で１０〜３０％のポリマー含有コ
   ーテイング剤の噴霧によりコーテイングする、ことを特徴とする方法。