JP2545592B2 - 粘稠溶液の凍結乾燥方法及び装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、凍結乾燥棚の間に活性熱シールド形成手段
を備える凍結乾燥方法および装置に関するものである。

［従来の技術］ 凍結乾燥は、凍結および次いで凍結物品に含まれ水の
昇華を用いる乾燥技術である。

高価につくが、この方法は多くの物質をその性質を変
化させることなく乾燥しうるので、ますます発展しつつ
ある。その主たる用途は次の通りである： −生物由来の脆弱物品の保存； −食品の保存および貯蔵（これらの食品は次いで極めて
容易に溶解することができ、凍結乾燥は溶剤との接触表
面を極めて大きくする著しい通気構造をこれら食品に与
える）； −極めて少量の固体物質をフラスコ中に導入することが
望ましい場合、充填問題の解決（この場合は物質の溶液
を容器中へ導入し、次いで凍結乾燥し、充分な希釈はこ
の溶液を極めて容易に秤量することを可能にする）； −或る種の物質の固化をもたらすガレノスの問題の解決
（本発明に直接用いられる）。

凍結乾燥のサイクルは３工程からなっている： −凍結、すなわち乾燥すべき物品を全体的固化の温度ま
たは共融温度に至らしめる操作； −昇華、すなわち水が固相から気相まで直接に移行しか
つ冷却壁部に固相で捕えられる現象。この操作の間、物
品の上方における蒸気分圧は同温度における氷の蒸気圧
よりも低くせねばならず、物品の温度は共融温度よりも
低く保たれる； −二次的乾燥。この工程は物品中に残留する微量の水を
除去することを目的とする。この目的で、物品のできる
だけ低い分圧とできるだけ高い温度とを、その変性点よ
りも低くすることが必要である。

上記から結論されるように、物品の形状は凍結工程の
間に決定され、かつこの形状は凍結乾燥が終了するまで
変化せずに保たれる。さらに、物品の温度を共融温度よ
りも低く保つことが絶対不可欠である。

凍結乾燥は２種の装置で行なうことができる：第１の
種類は、大気中のフラスコよりなりかつトラップを内蔵
した減圧エンクロージャに接続される。このシステムに
おいては、物質を凍結機内にこの目的で設置されたフラ
スコにて予め凍結させる。このシステムにおいては、昇
華に必要な熱量は大気によって与えられる。第２の種類
の装置は、凍結乾燥すべき物品を載置する棚で構成され
る。物品を棚上にてその場で予備凍結したり或いは凍結
することができる。凍結が終了した後、凍結乾燥を同じ
棚で行ない、これらの棚は水の昇華に必要な熱量を物品
に与えるべく加熱される。

現在、後者の種類の装置が工業規模で使用される唯一
のものである。この場合には、物品が粘稠でありかつし
たがって熱交換が困難である際、その場での凍結は重大
な因難性を生ぜしめる。この場合、２つの現象が生じう
る：一方では凍結に際し氷丘が出現し、また他方では凍
結乾燥に際し物品の残部よりも緻密である薄膜が表面上
に形成する。これは得られる物質を不均質にし、すなわ
ち凍結乾燥を成形手段として用いる場合この物質を使用
しえなくするような欠点を生ぜしめる。これらの現象
は、凍結乾燥すべき厚さが大きくなる程一層明らかとな
る。

第１の現象は、物質を入れたプレートの底部（すなわ
ち壁部）並びに物品の表面に形成した氷のエンベロプ間
に或る量の液体が閉込められることから生ずる。底部お
よび壁部における負の熱量は凍結乾燥棚からの伝導によ
って与えられる一方、物品の表面にて上方の棚からの輻
射により主として与えられる。閉込められた液体が凍結
し始めると、容積が増大しかつ液体が表面の凍結壁部を
通過して、凍結する氷丘を形成する（第１図）。

第２の現象（すなわち物品の表面における薄膜の形
成）は、凍結乾燥プレートの直ぐ上に位置する凍結乾燥
装置の棚の輻射による加熱並びに物品内への充分な熱伝
導の欠如に基づく解凍によって惹起される。このような
解凍は物品における水の液化をもたらし、この水はもは
や昇華せずに蒸発する。この結果、物品の表面上に一層
緻密な薄膜が形成され、凍結乾燥物質を不均質にする。

さらに、この薄膜は比較的不透過性である。或る種の
場合には、これはガスと凍結物品の深部層との間の交換
を遅延させることにより凍結乾燥時間を長期化させるよ
う作用しうる。

米国特許第4501719号は、凍結乾燥すべき溶液16を配
置する穴部12を設けた積層板14からなる凍結乾燥装置に
関するものである。その第２欄、第62〜68行および第４
欄、第50〜58行には、穴部12に配置された凍結乾燥溶液
を含むプレート14の上方に絶縁体43を配置して用いるこ
とが記載されている（第３図参照）。この絶縁体43はス
チレンフォームで作成され、中間のプレキシガラスシー
ト44を備える。これは好ましくはアルミニウム箔に包封
されて、その絶縁特性を発揮させる（第４欄、第50〜53
行参照）。

この米国特許公報によれば、不働性熱シールドの使用
が与えられる。しかしながら、実際には、この種の不働
性熱シールドは上記技術問題を解決せず、したがって同
じ欠点を示すと思われる。さらに不働性熱シールドの使
用は、粘稠溶液の場合、特にこれらが極めて密な配置に
ある場合、均質かつ平たい物品を得ることができない。

［発明が解決しようとする課題］ したがって本発明の目的は、凍結乾燥により均質であ
り或いは従来公知の凍結乾燥法および装置により得られ
る物品と対比して著しく向上した均質性を有する凍結乾
燥物品を得るための解決策を与えるという新たな技術的
課題を解決することにある。

さらに本発明の主たる目的は、凍結乾燥が極めて困難
な各種の粘稠物品もしくは溶液を凍結乾燥して、極めて
均質かつ平たい物品を得ることを可能にする方法および
装置を提供するという新たな技術的課題を解決すること
にある。

さらに本発明の主たる目的は、極めて密な配置におい
ても各種の物品もしくは溶液、特に粘性溶液を凍結乾燥
して均質な凍結乾燥物品をもたらす方法および装置を提
供するという新たな技術的課題を解決することにある。

さらに本発明の他の目的は、極めて密な配置であって
もよい各種の物品もしくは溶液、特に粘稠溶液を凍結乾
燥して均質な物品を生ぜしめ、極めて簡単な設計であ
り、製造コストが低くかつ工業規模で使用するのに適し
た方法および装置を提供という新たな技術的課題を解決
することにある。

これら新たな技術的課題は全て、簡単かつ工業規模で
用いうる本発明によって初めて解決される。

［課題を解決するための手段］ 上記目的を達成するために、本願の粘稠溶液の凍結乾
燥方法は、凍結乾燥エンクロージャ内に配置された凍結
乾燥棚の上に載置された開放容器に収容した粘稠溶液の
凍結乾燥方法であって、前記凍結乾燥棚は凍結を行うた
めに冷却媒体を循環させると共に真空乾燥を行うために
加熱媒体を循環させる第１の回路を含み、前記凍結乾燥
棚の下に前記凍結段階の間加熱するための第２の回路を
設置し、真空乾燥段階の間前記第２の回路の温度を前記
第１の回路において供給される加熱媒体の温度よりも低
い温度に維持することを特徴とする。

ここで、前記第２の回路は電気の供給により作動する
加熱抵抗体からなり、電気の供給は前記乾燥段階の間停
止されるようにするとよい。また、前記第２の回路は、
前記凍結段階の間に加熱媒体が循環する前記凍結乾燥棚
の下に配置された中空板として構成してもよく、前記真
空乾燥段階の間に凍結された物品の温度が徐々に上がる
ように監視して前記中空板に媒体が循環しないようにす
るかまたは冷却媒体を循環させるようにする。

前記粘稠溶液として開放容器に注ぎ入れたコラーゲン
ゲルが挙げられる。

前記真空乾燥段階は、0.3mbの減圧下で前記第１の回
路の加熱媒体を凍結物品の温度が−25℃となるように約
16時間維持すると共にこの期間中第２の回路はオフとす
る第１の段階と、10^-2mb以下の減圧下で前記第１の回路
の加熱媒体を凍結物品の温度が40℃となるように約３時
間維持するようにするとよい。

また、本願の粘稠溶液の凍結乾燥装置は、凍結乾燥エ
ンクロージャ内に配置される凍結乾燥棚と前記乾燥凍結
棚に載置されて粘稠溶液を収容する開放容器とを備えた
粘稠容器の凍結乾燥装置であって、前記凍結乾燥棚は凍
結を行うために冷却媒体を循環させると共に真空乾燥を
行うために加熱媒体を循環させる第１の回路を含み、さ
らに、前記凍結乾燥装置は前記凍結段階の間加熱を行う
ために前記凍結乾燥棚の下に配置された第２の回路を備
え、前記第２の回路は、真空乾燥段階の間前記第２の回
路の温度を前記第１の回路の温度よりも低い温度に維持
するための手段を含むことを特徴とする。

ここで、前記第２の回路は電気の供給により作動する
加熱抵抗体からなり、前記第２の回路の温度を前記第１
の回路の温度よりも低い温度に維持するための手段は前
記乾燥段階の間前記加熱抵抗体への電気の供給を停止す
る手段を含む。また、前記第２の回路は中空板として構
成してもよく、前記第２の回路の温度を前記第１の回路
の温度よりも低い温度に維持するための手段は前記乾燥
段階の間前記中空板に冷却媒体を循環させる手段を含む
ようにしてもよい。

本発明の方法および装置により、例として後記の実施
例に示されるように、均質特性を有する凍結乾燥物品が
得られる。

［実施例］ 以下、添付図面を参照して本発明を一層詳細に説明す
る。

図面を参照するに、第１図は一般的に参照符号１を有
する凍結乾燥装置を示し、これは従来通り棚２を備え
て、この上にできれば開放容器６に入れた凍結乾燥すべ
き各種の物品もしくは溶液４を載置する。

これらの棚２は従来通り加熱および冷却手段を装着し
て凍結工程を行ない、次いで凍結物品に含まれた水の昇
華工程を行なう。

実用上、これらの棚２は中空であって、物品を凍結す
るのに必要な温度または水を昇華させるのに必要な温度
のいずれかにしうる熱交換媒体を前記中空棚に循環させ
る。

従来技術によるこの種の凍結乾燥装置を用いれば、物
品４中に閉込められた液体が凍結し始めると、この液体
は表面の凍結壁部を通過して容器６の開口部７より上方
に氷丘８を形成し、第１図に明らかに見られるように、
この開口部７の上方で凍結する物品４が得られる。

同様に物品の表面上に薄膜が形成され、この薄膜は物
品が載置された凍結乾燥皿の直ぐ上に位置する凍結乾燥
装置の棚の輻射による加熱、並びに物品内への充分な熱
伝導の欠如に基づく解凍によって惹起される。

この種の解凍は物品の液化を生ぜしめ、この物品はも
はや昇華せずに蒸発する。

次いで物品の表面上に一層緻密な薄膜が形成されて、
凍結乾燥物品を不均質にする。

従来公知の凍結乾燥装置におけるこの主たる欠点は、
第２図に示した本発明による凍結乾燥装置によって解消
される。

第２図は参照符号10を有する本発明による凍結乾燥装
置を示し、これは同様に凍結乾燥棚12を備え、これらの
棚は第１図に示した凍結乾燥装置の棚２と同一にするこ
とができ、冷却および加熱手段（第１の回路）を有し
て、凍結工程を行ない、次いで凍結物品に含まれた水の
昇華工程を行なう。

しかしながら、本発明によれば、この凍結乾燥装置10
は第２図に容易に見られるように棚12の間に配置される
活性熱シールド形成手段14を備える。

実用上、これらの活性シールド形成手段14は棚12の下
に固定するのが容易である。

これらの活性シールド形成手段14は棚12の寸法に成形
することができる。

特定改変実施例によれば、これらの活性シールド形成
手段は、したがってプレートの形状とすることができ
る。

第１具体例によれば、活性シールド形成手段を構成す
るプレートは加熱手段および／または冷却手段（第２の
回路）を備える。

これらの加熱手段は単純な加熱抵抗体によって形成す
ることができる。

シールド形成手段14の加熱および／または冷却手段
は、この場合には中空状に作成されたプレートに循環さ
せる熱交換流体によって構成することができる。

この装置は上記方法にしたがって操作される：すなわ
ち加熱が凍結の間にシールド形成手段の内側で行なわれ
る。これは有利には物品の表面と棚内に入れた凍結乾燥
装置の冷却部材との間の熱交換を凍結工程の際に遅延さ
せることができる。

有利な実施例によれば、活性シールド形成手段は凍結
乾燥工程自身の際に冷却を行ない、これは凍結物品の温
度が徐々に上昇するよう監視される。

以下、本発明の方法を実施する実用例につき説明す
る。

実施例 手術における止血目的のコラーゲンパッドの作成。

0.7％の蛋白質を含有するコラーゲンゲルを皿中に注
ぎ込み、ゲルの厚さを12mmとする。凍結を−60℃にて３
時間を行なう。この時間にわたり、加熱抵抗体で構成さ
れかつ225w/m²の出力を有する活性シールド形成手段14
の加熱手段に220Vの電圧を供給する。この期間の終了
後、給電を停止し、かつ凍結乾燥を開始させる。この目
的で0.3mbの減圧を凍結乾燥エンクロージャ内に生ぜし
め、かつ棚を加熱して凍結物品の温度を−25℃に維持す
る。この期間を約16時間持続させる。次いで二次乾燥を
行ない、その間に減圧を10^-2mbまで降下させかつ物品の
温度を40℃にする。この操作は約３時間を要する。

得られた物質の相対的な均質性を決定するために、回
転鋸によってその物質から厚さ2mmの２つの層を切り取
る。２つの層のうち、一方の層（上側層）は、生体材料
の凍結乾燥の間に上方の棚に面する側から切り取り、他
方の層（下側層）は、冷却及び加熱棚上に配置した皿と
接触する側から切り取る。これら２つの層を５個の異な
る凍結乾燥品につき秤量した。

これらの結果を、本発明による活性シールド形成手段
を装着しない同じ凍結乾燥装置で得られた結果と比較す
る： これら第１の結果を、絶縁材によってのみ構成された
不働性シールド手段を装着した同じ凍結乾燥装置により
得られた結果と比較する。

下表に示す結果は、独立気泡を有し、厚さ2cmであ
り、凍結乾燥皿の間に設けうる最大間隔を有するホルム
−フェノールフォームによって構成された不働性シール
ドを用いて得られたものである。

上記した３種の表から直ちに示されるように、凍結乾
燥物品における２つの外側の層（上側層と下側層）の相
対的重量差は、在来の凍結乾燥または不働性シールド手
段での凍結乾燥の場合よりも、本発明のシールド手段
（14）を用いる場合にずっと小さい。

本発明は、一方では対流による熱交換が極めて困難な
粘稠溶液を凍結乾燥する場合に特に有利であり、他方で
は凍結乾燥装置の棚に接触する物品の面と表面との間の
急速な熱交換を妨げるような大きい厚さを凍結乾燥する
場合に有利である。

シールドが加熱抵抗体を有するプレートで形成される
場合、或いはそこに熱交換流体を通過させる場合、プレ
ートを構成する材料は伝熱性材料、有利には金属、たと
えば陽極酸化アルミニウムまたはステンレス鋼である。

本発明の凍結乾燥装置における改変実施例によれば、
この装置は活性シールド形成プレートの内側で循環する
熱交換流体の熱量が凍結乾燥皿を加熱しかつ冷却するシ
ステムから得られ、使用熱量が凍結操作における冷却の
間に冷凍装置によって供給されるのに対し、凍結乾燥の
期間には負の熱量が活性シールド形成プレートに移送さ
れかつ熱量が凍結乾燥皿に移送されることを特徴とす
る。

本発明の凍結乾燥装置における他の改変実施例によれ
ば、この装置は活性シールド形成プレートの内側で循環
する熱交換流体の熱量が凍結乾燥装置の内部もしくは外
部における独立加熱システムから得られることを特徴と
する。

発明の効果 上記のように構成された本発明によれば、開放容器に
入れた粘稠溶液を凍結乾燥させる場合であっても氷丘や
物品表面における薄膜を形成させることなく極めて均質
な凍結乾燥物品を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来技術による凍結乾燥装置の２つの連続した
棚を示す本発明による凍結乾燥装置の部分断面図であ
り、 第２図は本発明によるシールド形成手段を装着した凍結
乾燥装置の数枚の棚の部分断面斜視図である。 １……凍結乾燥装置、２……棚 ４……物品もしくは溶液、６……容器

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】凍結乾燥エンクロージャ内に配置された凍
   結乾燥棚の上に載置された開放容器に収容した粘稠溶液
   の凍結乾燥方法であって、前記凍結乾燥棚は凍結を行う
   ために冷却媒体を循環させると共に真空乾燥を行うため
   に加熱媒体を循環させる第１の回路を含み、前記凍結乾
   燥棚の下に前記凍結段階の間加熱するための第２の回路
   を設置し、真空乾燥段階の間前記第２の回路の温度を前
   記第１の回路において供給される加熱媒体の温度よりも
   低い温度に維持することを特徴とする粘稠溶液の凍結乾
   燥方法。
2. 【請求項２】前記第２の回路は電気の供給により作動す
   る加熱抵抗体からなり、電気の供給は前記乾燥段階の間
   停止されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】前記第２の回路は、前記凍結段階の間に加
   熱媒体が循環する前記凍結乾燥棚の下に配置された中空
   板からなり、前記真空乾燥段階の間に凍結された物品の
   温度が徐々に上がるように監視して前記中空板に媒体が
   循環しないようにするかまたは冷却媒体を循環させるこ
   とを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】前記粘稠溶液は開放容器に注ぎ入れたコラ
   ーゲンゲルであることを特徴とする請求項１ないし請求
   項３のいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】前記真空乾燥段階は、0.3mbの減圧下で前
   記第１の回路の加熱媒体を凍結物品の温度が−25℃とな
   るように約16時間維持すると共にこの期間中第２の回路
   はオフとする第１の段階と、10^-2mb以下の減圧下で前記
   第１の回路の加熱媒体を凍結物品の温度が40℃となるよ
   うに約３時間維持することを特徴とする請求項１、請求
   項２または請求項４のいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】凍結乾燥エンクロージャ内に配置される凍
   結乾燥棚と前記乾燥凍結棚に載置されても粘稠溶液を収
   容する開放容器とを備えた粘稠容器の凍結乾燥装置であ
   って、前記凍結乾燥棚は凍結を行うために冷却媒体を循
   環させると共に真空乾燥を行うために加熱媒体を循環さ
   せる第１の回路を含み、さらに、前記凍結乾燥装置は前
   記凍結段階の間加熱を行うために前記凍結乾燥棚の下に
   配置された第２の回路を備え、前記第２の回路は、真空
   乾燥段階の間前記第２の回路の温度を前記第１の回路の
   温度よりも低い温度に維持するための手段を含むことを
   特徴とする粘稠溶液の凍結乾燥装置。
7. 【請求項７】前記第２の回路は電気の供給により作動す
   る加熱抵抗体からなり、前記第２の回路の温度を前記第
   １の回路の温度よりも低い温度に維持するための手段は
   前記乾燥段階の間前記加熱抵抗体への電気の供給を停止
   する手段を含むことを特徴とする請求項６に記載の装
   置。
8. 【請求項８】前記第２の回路は中空板からなり、前記第
   ２の回路の温度を前記第１の回路の温度よりも低い温度
   に維持するための手段は前記乾燥段階の間前記中空板に
   冷却媒体を循環させる手段を含むことを特徴とする請求
   項６に記載の装置。