JP2540633B2 - マクロライド化合物 - Google Patents
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- JP2540633B2 JP2540633B2 JP1139373A JP13937389A JP2540633B2 JP 2540633 B2 JP2540633 B2 JP 2540633B2 JP 1139373 A JP1139373 A JP 1139373A JP 13937389 A JP13937389 A JP 13937389A JP 2540633 B2 JP2540633 B2 JP 2540633B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマクロライド化合物、その製法および
該化合物を含有する組成物に関するものである。
該化合物を含有する組成物に関するものである。
本発明者等の英国特許出願明細書2166436において、
本発明者等は、新規なストレプトミセス菌株の醗酵生成
物から単離することができる抗生物質S541と称する級の
物質の製造方法を開示した。英国特許明細書2176182お
よび欧州特許明細書215654において、本発明者等は化学
的および生化学的手段によつて抗生物質S541から製造し
た抗生物質S541誘導体を開示した。本発明者等は更に、
前述した英国特許明細書に記載した化合物から製造する
ことのできる他の群の化合物を見出した。本発明による
化合物は、以下に記載するような抗生物質活性（antibi
otic activity）を有しそしてまた特に抗生物質活性を
有する他の化合物の製造における中間体として使用する
ことができる。
本発明者等は、新規なストレプトミセス菌株の醗酵生成
物から単離することができる抗生物質S541と称する級の
物質の製造方法を開示した。英国特許明細書2176182お
よび欧州特許明細書215654において、本発明者等は化学
的および生化学的手段によつて抗生物質S541から製造し
た抗生物質S541誘導体を開示した。本発明者等は更に、
前述した英国特許明細書に記載した化合物から製造する
ことのできる他の群の化合物を見出した。本発明による
化合物は、以下に記載するような抗生物質活性（antibi
otic activity）を有しそしてまた特に抗生物質活性を
有する他の化合物の製造における中間体として使用する
ことができる。
そのように、本発明の一見地によれば、本発明者等
は、式（１） の化合物およびその塩を提供する。
は、式（１） の化合物およびその塩を提供する。
上記式において、 R1は、それぞれがヒドロキシル基によって置換された
メチル、エチルまたはイソプロピル基であるかまたはR1
は基−（CH2）nR7または基−CH（CH3）R7（式中ｎは０
または１でありそしてR7はCHOまたはCO2Hから選択され
る基である）であり、 Y1は、−CH2−であり、Y2は−CH−でありそしてＸは 〔式中R2は水素原子または基OR8（式中OR8はヒドロキシ
ル基または25個までの炭素原子を有する置換されたヒド
ロキシル基である）を示しそしてR3は水素原子を示すか
またはR2およびR3はこれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝CH2またはＣ＝NOR9（式
中R9は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはＣ３〜８ア
ルケニル基を示す）を示しそして基Ｃ＝NOR9はＥ配置
にある〕であるかまたは−Y1−Ｘ−Y2−は−CH＝CH−CH
−または−CH2−CH＝Ｃ−を示し、 R4は、前述したような基OR8でありそしてR5は水素原
子を示すかまたはR4およびR5はこれらが結合している炭
素原子と一緒になつてＣ＝ＯまたはＣ＝NOR9a（式
中R9aはR9に対して上述した通りである）を示し、そし
て R6は、水素原子またはヒドロキシル基を示す。
メチル、エチルまたはイソプロピル基であるかまたはR1
は基−（CH2）nR7または基−CH（CH3）R7（式中ｎは０
または１でありそしてR7はCHOまたはCO2Hから選択され
る基である）であり、 Y1は、−CH2−であり、Y2は−CH−でありそしてＸは 〔式中R2は水素原子または基OR8（式中OR8はヒドロキシ
ル基または25個までの炭素原子を有する置換されたヒド
ロキシル基である）を示しそしてR3は水素原子を示すか
またはR2およびR3はこれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝CH2またはＣ＝NOR9（式
中R9は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはＣ３〜８ア
ルケニル基を示す）を示しそして基Ｃ＝NOR9はＥ配置
にある〕であるかまたは−Y1−Ｘ−Y2−は−CH＝CH−CH
−または−CH2−CH＝Ｃ−を示し、 R4は、前述したような基OR8でありそしてR5は水素原
子を示すかまたはR4およびR5はこれらが結合している炭
素原子と一緒になつてＣ＝ＯまたはＣ＝NOR9a（式
中R9aはR9に対して上述した通りである）を示し、そし
て R6は、水素原子またはヒドロキシル基を示す。
式（１）の化合物において存在する場合、基R8は、ア
シル基例えば式R10CO−またはR10OCO−またはR10OCS−
（式中、R10は脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基例え
ばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アルアルキルまたはアリール基である）の基、ホル
ミル基、R10に対して上述したような基R11、基R12SO2−
（式中R12は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ６〜10アリー
ル基である）、シリル基、環式または非環式アセタール
基、基−CO（CH2）nCO2R13（式中R13は水素原子またはR
10に対して上述したような基でありそしてｎは０、１ま
たは２を示す）または基R14R15NCO−（式中、R14および
R15はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基を示す）を示すことができる。
シル基例えば式R10CO−またはR10OCO−またはR10OCS−
（式中、R10は脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基例え
ばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アルアルキルまたはアリール基である）の基、ホル
ミル基、R10に対して上述したような基R11、基R12SO2−
（式中R12は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ６〜10アリー
ル基である）、シリル基、環式または非環式アセタール
基、基−CO（CH2）nCO2R13（式中R13は水素原子またはR
10に対して上述したような基でありそしてｎは０、１ま
たは２を示す）または基R14R15NCO−（式中、R14および
R15はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基を示す）を示すことができる。
R10またはR11がアルキル基である場合は、これらは、
例えばＣ１〜８アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチルまたはｎ−ヘプチルでありそしてこれらのア
ルキル基はまた置換されていてもよい。R10が置換され
たアルキル基である場合は、それは例えば１個またはそ
れ以上例えば２個または３個のハロゲン原子（例えば塩
素または臭素原子）またはカルボキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ）、フエノキシまたは
シリルオキシ基によつて置換されることができる。R11
が置換されたアルキル基である場合は、それはシクロア
ルキル例えばシクロプロピル基によつて置換されること
ができる。
例えばＣ１〜８アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチルまたはｎ−ヘプチルでありそしてこれらのア
ルキル基はまた置換されていてもよい。R10が置換され
たアルキル基である場合は、それは例えば１個またはそ
れ以上例えば２個または３個のハロゲン原子（例えば塩
素または臭素原子）またはカルボキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ）、フエノキシまたは
シリルオキシ基によつて置換されることができる。R11
が置換されたアルキル基である場合は、それはシクロア
ルキル例えばシクロプロピル基によつて置換されること
ができる。
R10およびR11がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、これらは好適には２〜８個の炭素原子を有しそ
してR10およびR11がシクロアルキル基である場合は、こ
れらは例えばＣ３〜７シクロアルキル例えばシクロペン
チル基のようなＣ３〜12シクロアルキルである。
場合は、これらは好適には２〜８個の炭素原子を有しそ
してR10およびR11がシクロアルキル基である場合は、こ
れらは例えばＣ３〜７シクロアルキル例えばシクロペン
チル基のようなＣ３〜12シクロアルキルである。
R10およびR11がアルアルキル基である場合は、これら
は好適にはアルキル部分において１〜６個の炭素原子を
有しそしてアリール基は好適には４〜15個の炭素原子を
含有する炭素環式または複素環式基例えばフエニルであ
る。このような基の例は、フエンＣ１〜６アルキル例え
ばベンジル基を包含する。
は好適にはアルキル部分において１〜６個の炭素原子を
有しそしてアリール基は好適には４〜15個の炭素原子を
含有する炭素環式または複素環式基例えばフエニルであ
る。このような基の例は、フエンＣ１〜６アルキル例え
ばベンジル基を包含する。
R10およびR11がアリール基である場合は、これらは好
適には４〜15個の炭素原子を有する炭素環式または複素
環式基例えばフエニルである。
適には４〜15個の炭素原子を有する炭素環式または複素
環式基例えばフエニルである。
R8が基R12SO2−である場合は、それは例えばメチルス
ルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基である。
ルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基である。
R8が環式アセタール基を示す場合は、それは例えばテ
トラヒドロピラニル基におけるように５〜７個の環員を
有する。
トラヒドロピラニル基におけるように５〜７個の環員を
有する。
R8がシリル基を示すかまたはR10がシリルオキシ置換
分を含有する場合は、シリル基は、同一または異なりて
そしてアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアル
キル、アルアルキル、アリールおよびアリールオキシ基
から選択された３個の基を有する。このような基は、上
述した通りであつてそして特にメチル、ｔ−ブチルおよ
びフエニル基を包含する。このようなシリル基の特定の
例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリ
ルである。
分を含有する場合は、シリル基は、同一または異なりて
そしてアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアル
キル、アルアルキル、アリールおよびアリールオキシ基
から選択された３個の基を有する。このような基は、上
述した通りであつてそして特にメチル、ｔ−ブチルおよ
びフエニル基を包含する。このようなシリル基の特定の
例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリ
ルである。
R8が基−CO（CH2）nCO2R13を示す場合は、それは例え
ば基−COCO2R13または−COCH2CH2CO2R13（式中、R13は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基例えばメチルまたは
エチルを示す）である。
ば基−COCO2R13または−COCH2CH2CO2R13（式中、R13は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基例えばメチルまたは
エチルを示す）である。
R8が基R14R15NCO−を示す場合は、R14およびR15は、
例えば独立してそれぞれ水素原子またはメチルまたはエ
チル基である。
例えば独立してそれぞれ水素原子またはメチルまたはエ
チル基である。
R9またはR9aがＣ１〜８アルキル基を示す場合は、そ
れは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルであるこ
とができそして好適にはメチル基である。
れは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルであるこ
とができそして好適にはメチル基である。
R9またはR9aがＣ３〜８アルケニル基を示す場合は、
それは例えばアリル基である。
それは例えばアリル基である。
基R1は、例えば−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH（OH）C
H3、−CH（CH3）CH2OH、 −CO2H、−CH2CO2Hまたは−CH（CH3）CO2Hである。
H3、−CH（CH3）CH2OH、 −CO2H、−CH2CO2Hまたは−CH（CH3）CO2Hである。
酸性基を含有する式（１）の化合物は、適当な塩基を
使用して塩を形成することができる。このような塩の例
は、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属
塩を包含する。
使用して塩を形成することができる。このような塩の例
は、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属
塩を包含する。
式（１）の化合物において、R1は好適には、−CH（CH
3）CH2OH、 または−CH（CH3）CO2Hを示す。
3）CH2OH、 または−CH（CH3）CO2Hを示す。
R4は、好適にはアシルオキシ基（例えばアセチルオキ
シ基）またはメトキシ基またはより好適にはヒドロキシ
ル基を示す。
シ基）またはメトキシ基またはより好適にはヒドロキシ
ル基を示す。
式（１）の化合物の重要な群は、Y1が−CH2−であ
り、Y2が−CH−でありそしてＸが を示す化合物である。この型の特に重要な化合物はR2が
水素原子またはヒドロキシ、エトキシまたはアセチルオ
キシ基でありそしてR3が水素原子であるかまたはR2およ
びR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になつて
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝CH2またはＣ＝NOCH3を示す化合物であ
る。
り、Y2が−CH−でありそしてＸが を示す化合物である。この型の特に重要な化合物はR2が
水素原子またはヒドロキシ、エトキシまたはアセチルオ
キシ基でありそしてR3が水素原子であるかまたはR2およ
びR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になつて
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝CH2またはＣ＝NOCH3を示す化合物であ
る。
さらにまた式（１）の化合物の重要な群は、R1が−CH
（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが−CR2R3
−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子である）で
あり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であり、
R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であるか、 R1が−Ｃ（OH）（CH3）２でありY1が−CH2−であり、
Ｘが−CR2R3−（式中R2はOHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であ
るか、 R1が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、
Ｘが−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原
子である）であり、Y2が−CH−であり、R4がメトキシ基
であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である
か、 R1が−CH（CH3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘ
が−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であ
るか、または R1が−CH（CH3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘ
が−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6がヒドロキシル
基である 化合物である。
（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが−CR2R3
−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子である）で
あり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であり、
R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であるか、 R1が−Ｃ（OH）（CH3）２でありY1が−CH2−であり、
Ｘが−CR2R3−（式中R2はOHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であ
るか、 R1が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、
Ｘが−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原
子である）であり、Y2が−CH−であり、R4がメトキシ基
であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である
か、 R1が−CH（CH3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘ
が−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子であ
るか、または R1が−CH（CH3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘ
が−CR2R3−（式中R2は−OHでありそしてR3は水素原子
である）であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル
基であり、R5が水素原子でありそしてR6がヒドロキシル
基である 化合物である。
前述したように本発明の化合物は、抗生物活性例えば
線虫に対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫および抗
外寄生虫活性を有する。
線虫に対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫および抗
外寄生虫活性を有する。
式（１）の化合物の抗生物活性は、例えば、シノラブ
ジチス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）のよう
な寄生線虫に対する活性によつて証明することができ
る。
ジチス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）のよう
な寄生線虫に対する活性によつて証明することができ
る。
外部寄生虫および内部寄生虫は、ヒトおよび種々な動
物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽（例
えばにわとりおよびしちめんちよう）、馬、うさぎ、猟
鳥、かごに飼われているとりのような農場で飼育されて
いる動物および犬、猫、モルモツト、アレチネズミおよ
びハムスターのような家庭内飼育動物に流行している。
貧血、栄養不良および体重損失を招く家畜類の寄生虫感
染は、世界中の経済的損失の大きな原因である。
物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽（例
えばにわとりおよびしちめんちよう）、馬、うさぎ、猟
鳥、かごに飼われているとりのような農場で飼育されて
いる動物および犬、猫、モルモツト、アレチネズミおよ
びハムスターのような家庭内飼育動物に流行している。
貧血、栄養不良および体重損失を招く家畜類の寄生虫感
染は、世界中の経済的損失の大きな原因である。
このような動物および（または）ヒトに感染する内部
寄生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、
アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、
アスピキユラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugi
a）、ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capil
laria）、チヤベルチア（Chabertia）、クーピリア（Co
operia）、ジクチオカウラス（Dictyocaulus）、ジロフ
イラリア（Dirofilaria）、ドラキユンキユラス（Dracu
nculas）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチ
ユス（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア
（Loa）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nema
todirus）、ネマトスピロイデス（ヘリゴモロイデス）
（Nematospiroides）（Heligomoroides）、ニポストロ
ンギルス（Nippostrongylus）、オエソフアゴストマム
（Oesophagostomum）、オンチヨセルカ（Onchocerc
a）、オステルタギア（Ostertagia）、オキシウリス（O
xyuris）、パラスカリス（Parascaris）、ストロンギル
ス（Strongylus）、ストロンギロイデス（Strongyloide
s）、シフアシア（Syphacia）、トキサスカリス（Toxas
caris）、トキソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trich
onema）、トリコストロンギルス（Trichostrongylu
s）、トリチネラ（Trichinella）、トリチユリス（Tric
huris）、トリオドントホラス（Triodontophorus）、ウ
ンシナリア（Uncinaria）およびウチエレリア（Wuchere
ria）である。
寄生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、
アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、
アスピキユラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugi
a）、ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capil
laria）、チヤベルチア（Chabertia）、クーピリア（Co
operia）、ジクチオカウラス（Dictyocaulus）、ジロフ
イラリア（Dirofilaria）、ドラキユンキユラス（Dracu
nculas）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチ
ユス（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア
（Loa）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nema
todirus）、ネマトスピロイデス（ヘリゴモロイデス）
（Nematospiroides）（Heligomoroides）、ニポストロ
ンギルス（Nippostrongylus）、オエソフアゴストマム
（Oesophagostomum）、オンチヨセルカ（Onchocerc
a）、オステルタギア（Ostertagia）、オキシウリス（O
xyuris）、パラスカリス（Parascaris）、ストロンギル
ス（Strongylus）、ストロンギロイデス（Strongyloide
s）、シフアシア（Syphacia）、トキサスカリス（Toxas
caris）、トキソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trich
onema）、トリコストロンギルス（Trichostrongylu
s）、トリチネラ（Trichinella）、トリチユリス（Tric
huris）、トリオドントホラス（Triodontophorus）、ウ
ンシナリア（Uncinaria）およびウチエレリア（Wuchere
ria）である。
動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸虫、マダ
ニおよび他の双翅類害虫のような節足外部寄生虫であ
る。
は、刺虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸虫、マダ
ニおよび他の双翅類害虫のような節足外部寄生虫であ
る。
動物および（または）ヒトに感染するこのような外部
寄生虫の属の例は、アムビロマ（Ambylomma）、ブーフ
イルス（Boophilus）、コリオプテス（Chorioptes）、
クリホアー（Culliphore）、デモデツクス（Demode
x）、ダマリニア（Damalinia）、デルマトビア（Dermat
obia）、ガストロフイルス（Gastrophilus）、ハエマト
ビア（Haematobia）、ハエマトピナス（Haematopinu
s）、ハエモフイサリス（Haemophysalis）、ヒアロマ
（Hyaloma）、ハイポデルマ（Hypoderma）、イキソデス
（Ixodes）、リノグナサス（Linognathus）、ルシリア
（Lucilia）、メロフアグス（Melophagus）、オエスト
ラス（Oestrus）、オトビウス（Otobius）、オトデクテ
ス（Otodectes）、プソレルゲーテス（Psorergates）、
プソロプテス（Psoroptes）、リピセフアルス（Rhipice
phalus）、サルコプテス（Sarcoptes）、ストモキシス
（Stomoxys）およびタバナス（Tabanus）である。
寄生虫の属の例は、アムビロマ（Ambylomma）、ブーフ
イルス（Boophilus）、コリオプテス（Chorioptes）、
クリホアー（Culliphore）、デモデツクス（Demode
x）、ダマリニア（Damalinia）、デルマトビア（Dermat
obia）、ガストロフイルス（Gastrophilus）、ハエマト
ビア（Haematobia）、ハエマトピナス（Haematopinu
s）、ハエモフイサリス（Haemophysalis）、ヒアロマ
（Hyaloma）、ハイポデルマ（Hypoderma）、イキソデス
（Ixodes）、リノグナサス（Linognathus）、ルシリア
（Lucilia）、メロフアグス（Melophagus）、オエスト
ラス（Oestrus）、オトビウス（Otobius）、オトデクテ
ス（Otodectes）、プソレルゲーテス（Psorergates）、
プソロプテス（Psoroptes）、リピセフアルス（Rhipice
phalus）、サルコプテス（Sarcoptes）、ストモキシス
（Stomoxys）およびタバナス（Tabanus）である。
更に、式（１）の化合物は、また、農業、園芸、林
業、公衆衛生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線
虫害虫を駆除するのに使用される。穀類（例えば、小
麦、大麦、とうもろこしおよび米）、野菜（例えば大
豆）、果物（例えばりんご、ぶどうおよびみかん）なら
びに需根作物（例えばてんさい、ばれいしよ）を包含す
る土壌および植物作物の害虫を有利に処理することがで
きる。このような害虫の具体的な例は、アフイスフエバ
エ（Aphis fabae）、アウラコルサムサーカムフレツク
スウム（Aulacorthum circumflexum）、ミザスパーシカ
エ（Myzus persicae）、ネホテテイツクスシンクチセプ
ス（Nephotettix cincticeps）、ニルパルバタルゲンス
（Nilparvatalugens）、パノニチユスウルミ（Panonych
us ulmi）、ホロドンヒユムリ（Phorodon humuli）、フ
イロコプトルタオレイボラ（Phyllocoptruta oleivor
a）、テトラニチユスウルチカエ（Tetranychus urtica
e）およびトリアロイロイデス（Trialeuroides）属の種
のような果物ダニおよびアブラムシ、アフエレンコイデ
ス（Aphelencoides）、グロボデラ（Globodera）、ヘト
ロデラ（Heterodera）、メロイドギン（Meloidogyne）
およびパナグレルス（Panagrellus）属の種のような線
虫、ヘリオジス（Heliothis）、プルテラ（Plutella）
およびスポドプテラ（Spodoptera）のような鮮翅類、ア
ントノマスグランジス（Anthonomus grandis）およびシ
トフイルスグラナリウス（Sitophilus granarius）のよ
うな穀ゾウムシ、トリボリウムカスタネウム（Triboliu
m castaneum）のような小麦につく甲虫、ムスカドメス
チカ（Musca domestica）のようなハエ、フシアリ、葉
モグリ虫、ピアープシラ（Pear psylla）、スリプスタ
バシ（Thrips tabaci）、ブラテラゲルマニカ（Blatell
a germanica）およびペリプラネタアメリカナ（Peripla
neta americana）のようなゴキブリ、アエデスアエジプ
チ（Aedes aegypti）のような蚊である。
業、公衆衛生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線
虫害虫を駆除するのに使用される。穀類（例えば、小
麦、大麦、とうもろこしおよび米）、野菜（例えば大
豆）、果物（例えばりんご、ぶどうおよびみかん）なら
びに需根作物（例えばてんさい、ばれいしよ）を包含す
る土壌および植物作物の害虫を有利に処理することがで
きる。このような害虫の具体的な例は、アフイスフエバ
エ（Aphis fabae）、アウラコルサムサーカムフレツク
スウム（Aulacorthum circumflexum）、ミザスパーシカ
エ（Myzus persicae）、ネホテテイツクスシンクチセプ
ス（Nephotettix cincticeps）、ニルパルバタルゲンス
（Nilparvatalugens）、パノニチユスウルミ（Panonych
us ulmi）、ホロドンヒユムリ（Phorodon humuli）、フ
イロコプトルタオレイボラ（Phyllocoptruta oleivor
a）、テトラニチユスウルチカエ（Tetranychus urtica
e）およびトリアロイロイデス（Trialeuroides）属の種
のような果物ダニおよびアブラムシ、アフエレンコイデ
ス（Aphelencoides）、グロボデラ（Globodera）、ヘト
ロデラ（Heterodera）、メロイドギン（Meloidogyne）
およびパナグレルス（Panagrellus）属の種のような線
虫、ヘリオジス（Heliothis）、プルテラ（Plutella）
およびスポドプテラ（Spodoptera）のような鮮翅類、ア
ントノマスグランジス（Anthonomus grandis）およびシ
トフイルスグラナリウス（Sitophilus granarius）のよ
うな穀ゾウムシ、トリボリウムカスタネウム（Triboliu
m castaneum）のような小麦につく甲虫、ムスカドメス
チカ（Musca domestica）のようなハエ、フシアリ、葉
モグリ虫、ピアープシラ（Pear psylla）、スリプスタ
バシ（Thrips tabaci）、ブラテラゲルマニカ（Blatell
a germanica）およびペリプラネタアメリカナ（Peripla
neta americana）のようなゴキブリ、アエデスアエジプ
チ（Aedes aegypti）のような蚊である。
それ故に、本発明によれば抗生物質として使用し得る
前述したような式（１）の化合物が提供される。特に、
化合物は内部寄生虫、外部寄生虫および（または）かび
感染にかかつた動物およびヒトの治療にそして特に昆
虫、ダニおよび線虫害虫を駆除するために農業、園芸ま
たは林業において農薬として使用することができる。化
合物は、また、一般に他の環境例えば貯蔵所、建物、ま
たは他の公衆の場所または害虫の場所における害虫を駆
除または防除するために殺虫剤として使用することもで
きる。一般に、化合物は宿主（動物またはヒトまたは植
物または他の草木）にまたは害虫それ自体またはその場
所に施用することができる。
前述したような式（１）の化合物が提供される。特に、
化合物は内部寄生虫、外部寄生虫および（または）かび
感染にかかつた動物およびヒトの治療にそして特に昆
虫、ダニおよび線虫害虫を駆除するために農業、園芸ま
たは林業において農薬として使用することができる。化
合物は、また、一般に他の環境例えば貯蔵所、建物、ま
たは他の公衆の場所または害虫の場所における害虫を駆
除または防除するために殺虫剤として使用することもで
きる。一般に、化合物は宿主（動物またはヒトまたは植
物または他の草木）にまたは害虫それ自体またはその場
所に施用することができる。
本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬に使用する
ために何れかの有利な方法で投与のために製剤化するこ
とができそしてそれ故に、本発明は、その範囲内に、家
畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合
物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組成
物は、１種またはそれより多くの適当な担体または賦形
剤を用いることによって、在来の方法での使用に供する
ことができる。本発明の組成物は非経口的（乳腺内投与
を包含する）、経口的、直腸的、局所的、移植的、眼
的、鼻的または尿生殖器的使用のために特に製剤化した
ものを包含する。
ために何れかの有利な方法で投与のために製剤化するこ
とができそしてそれ故に、本発明は、その範囲内に、家
畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合
物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組成
物は、１種またはそれより多くの適当な担体または賦形
剤を用いることによって、在来の方法での使用に供する
ことができる。本発明の組成物は非経口的（乳腺内投与
を包含する）、経口的、直腸的、局所的、移植的、眼
的、鼻的または尿生殖器的使用のために特に製剤化した
ものを包含する。
式（１）の化合物は、英国特許明細書2166436に記載
されている一般的方法によつて家畜、またはヒトの医薬
に使用するために製剤化することができる。
されている一般的方法によつて家畜、またはヒトの医薬
に使用するために製剤化することができる。
家畜およびヒトの医薬に使用される本発明の化合物の
１日当りの総投与量は、好ましくは体重1kg当り１〜200
0μｇ好適には50〜1000μｇでありそしてこれらの投与
量は分割した投与量で例えば１日当り１〜４回与えられ
る。
１日当りの総投与量は、好ましくは体重1kg当り１〜200
0μｇ好適には50〜1000μｇでありそしてこれらの投与
量は分割した投与量で例えば１日当り１〜４回与えられ
る。
本発明の化合物は、園芸または農業的使用のために何
れかの有利な方法で製剤化することができそしてそれ故
に、本発明は、その範囲内に園芸的または農業的使用に
適した本発明の化合物を含有する組成物を包含する。こ
のような製剤は、乾燥または液状型のもの、例えば粉剤
基剤または原液を包含する粉剤、可溶性または湿潤性散
剤を包含する散剤、微粒剤および分散性粒剤を包含する
粒剤、ペレツト、流動物、乳剤希釈液または乳剤原液の
ような乳剤、根浸液および種子浸液のような浸液、種子
ドレツシング、種子ペレツト、油剤原液、油剤、注入液
例えば幹注入液、散布液、くん煙剤およびミストを包含
する。
れかの有利な方法で製剤化することができそしてそれ故
に、本発明は、その範囲内に園芸的または農業的使用に
適した本発明の化合物を含有する組成物を包含する。こ
のような製剤は、乾燥または液状型のもの、例えば粉剤
基剤または原液を包含する粉剤、可溶性または湿潤性散
剤を包含する散剤、微粒剤および分散性粒剤を包含する
粒剤、ペレツト、流動物、乳剤希釈液または乳剤原液の
ような乳剤、根浸液および種子浸液のような浸液、種子
ドレツシング、種子ペレツト、油剤原液、油剤、注入液
例えば幹注入液、散布液、くん煙剤およびミストを包含
する。
一般に、このような製剤は適当な担体または希釈剤と
一緒に化合物を含有する。このような担体および希釈剤
は、英国特許明細書2166436に記載されているようなも
のである。
一緒に化合物を含有する。このような担体および希釈剤
は、英国特許明細書2166436に記載されているようなも
のである。
これらの製剤において、活性物質の濃度は、一般に0.
01〜99重量％そしてより好適には0.01〜40重量％であ
る。
01〜99重量％そしてより好適には0.01〜40重量％であ
る。
商業的製品は、一般に例えば使用に際して0.001〜0.0
001重量％のような適当な濃度に希釈される濃厚な組成
物として与えられる。
001重量％のような適当な濃度に希釈される濃厚な組成
物として与えられる。
化合物が施用される割合は害虫の種類および侵入の程
度などの多数の要因によつて決まる。しかしながら、一
般に10g〜10kg/haの施用割合、好適にはダニおよび昆虫
の防除に対しては10g〜1kg/haそして線虫の防除に対し
ては50g〜10kg/haの施用割合が適当である。
度などの多数の要因によつて決まる。しかしながら、一
般に10g〜10kg/haの施用割合、好適にはダニおよび昆虫
の防除に対しては10g〜1kg/haそして線虫の防除に対し
ては50g〜10kg/haの施用割合が適当である。
獣の医薬に使用するためにはまたは園芸および農業的
使用に対しては、活性化合物源として全醗酵ブロスを使
用することが望ましい。また、乾燥ブロス（菌糸を含有
する）、またはブロスから分離して低温殺菌し、または
より好適には例えばスプレー乾燥、凍結乾燥またはロー
ラー乾燥によつて乾燥した菌糸を使用することが適当で
ある。所望ならば、ブロスまたは菌糸を、前述したよう
な通常の不活性担体、賦形剤または希釈剤を含有する組
成物に製剤化することができる。
使用に対しては、活性化合物源として全醗酵ブロスを使
用することが望ましい。また、乾燥ブロス（菌糸を含有
する）、またはブロスから分離して低温殺菌し、または
より好適には例えばスプレー乾燥、凍結乾燥またはロー
ラー乾燥によつて乾燥した菌糸を使用することが適当で
ある。所望ならば、ブロスまたは菌糸を、前述したよう
な通常の不活性担体、賦形剤または希釈剤を含有する組
成物に製剤化することができる。
本発明の抗生物質様化合物は、他の活性成分と組み合
わせて投与または使用することができる。
わせて投与または使用することができる。
特に、本発明の抗生物質様化合物は、他の抗生物質と
一緒に使用することができる。これは例えば、本発明の
化合物を前もつて分離することなしに全醗酵ブロスを使
用する場合または前もつてのまたは次の分離なしに粗製
醗酵生成物を本発明の醗酵法によつて反応させる場合に
起る。これは、例えば、低生産費を維持することが重要
である場合の化合物の農業的使用において好適である。
一緒に使用することができる。これは例えば、本発明の
化合物を前もつて分離することなしに全醗酵ブロスを使
用する場合または前もつてのまたは次の分離なしに粗製
醗酵生成物を本発明の醗酵法によつて反応させる場合に
起る。これは、例えば、低生産費を維持することが重要
である場合の化合物の農業的使用において好適である。
本発明の化合物は、以下に記載する多数の方法によつ
て製造することができる。以下において、特に別に説明
しない限りは、R1、R4、R5、R6、Ｘ、Y1およびY2は一般
式（１）に定義した通りである。これらの方法のある方
法においては本明細書に記載した反応を行う前に、出発
物質中に存在する１またはそれより多くの何れかのヒド
ロキシル基を保護することが必要である。このような場
合においては、本発明の所望の化合物を得る反応が起つ
た後に、同じヒドロキシル基を脱保護することが必要で
ある。例えばTheodora W.Greeneによつて“Protective
Groups in Organic Synthesis"（1981,New York,Wiley
−Interscience）およびJ.F.W.McOmieによつて“Protec
tive Groups in Organic Chemistry"（1973年London,Pl
enum Press）に記載されているような在来の保護および
脱保護法を使用することができる。このように、例え
ば、アセチル基のようなアシル基は、塩基性加水分解に
よつて例えばメタノールのような水性アルコール中で水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはアンモニア
を使用して除去することができる。
て製造することができる。以下において、特に別に説明
しない限りは、R1、R4、R5、R6、Ｘ、Y1およびY2は一般
式（１）に定義した通りである。これらの方法のある方
法においては本明細書に記載した反応を行う前に、出発
物質中に存在する１またはそれより多くの何れかのヒド
ロキシル基を保護することが必要である。このような場
合においては、本発明の所望の化合物を得る反応が起つ
た後に、同じヒドロキシル基を脱保護することが必要で
ある。例えばTheodora W.Greeneによつて“Protective
Groups in Organic Synthesis"（1981,New York,Wiley
−Interscience）およびJ.F.W.McOmieによつて“Protec
tive Groups in Organic Chemistry"（1973年London,Pl
enum Press）に記載されているような在来の保護および
脱保護法を使用することができる。このように、例え
ば、アセチル基のようなアシル基は、塩基性加水分解に
よつて例えばメタノールのような水性アルコール中で水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはアンモニア
を使用して除去することができる。
このように、本発明の他の見地によれば、微生物また
はそれから誘導された酵素または変換を行うことができ
る酵素を含有する微生物から誘導された製剤の存在下に
おいて適当な培地中で式（２） （式中、Ｘ、Y1、Y2、R4およびR5は前述した通りであり
そしてR1′はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
る）の化合物を培養することからなる式（１）の化合物
の製造方法が提供される。
はそれから誘導された酵素または変換を行うことができ
る酵素を含有する微生物から誘導された製剤の存在下に
おいて適当な培地中で式（２） （式中、Ｘ、Y1、Y2、R4およびR5は前述した通りであり
そしてR1′はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
る）の化合物を培養することからなる式（１）の化合物
の製造方法が提供される。
本発明の方法に使用される適当な微生物およびその抽
出液は、式（２）の化合物を式（１）の化合物に変換す
る微生物またはその抽出液の能力を証明するために企図
された予備的な小規模な試験によつて確認することがで
きる。式（１）の化合物の形成は、反応混合物の適当な
クロマトグラフイー分析（例えば高速液体クロマトグラ
フイー）によつて確認することができる。
出液は、式（２）の化合物を式（１）の化合物に変換す
る微生物またはその抽出液の能力を証明するために企図
された予備的な小規模な試験によつて確認することがで
きる。式（１）の化合物の形成は、反応混合物の適当な
クロマトグラフイー分析（例えば高速液体クロマトグラ
フイー）によつて確認することができる。
本発明者等は、ストレプトミセス属の菌およびその抽
出液が本発明の方法に使用するのに特に適当であること
を見い出した。
出液が本発明の方法に使用するのに特に適当であること
を見い出した。
本発明の方法に使用される特定のストレプトミセス菌
は、ストレプトミセスアベルミチリス（Streptomyces a
vermitilis）、ストレプトミセスシラタス（Streptomyc
es cirratus）、ストレプトミセスハルステジ（Strepto
myces halstedii）、ストレプトミセスアンチバイオテ
イカス（Streptomyces antibioticus）、ストレプトミ
セスラベンジユラエ（Streptomyces lavendulae）、ス
トレプトミセスアルボニガー（Streptomyces albonige
r）、ストレプトミセスフイムブリアタス（Streptomyce
s fimbriatus）、ストレプトミセスフエレウス（Strept
omyces felleus）、ストレプトミセスオイリテルムス
（Streptomyces eurythermus）、ストレプトミセスルテ
オグリセウス（Streptomyces luteogriseus）、ストレ
プトミセスリモサス（Streptomyces rimosus）、ストレ
プトミセスカトレー（Streptomyces cattley）、ストレ
プトミセスアルブス変種ギエー（Streptomyces albus v
ar.ghye）、ストレプトミセスグリセウス（Streptomyce
s griseus）、ストレプトミセスプリカタス（Streptomy
ces plicatus）ストレプトミセスオガノネンシス（Stre
ptomyces oganonensis）、ストレプトミセスロゼオクロ
モゲンス（Streptomyces roseochromogenes）およびス
トレプトミセスプラテンシス（Streptomyces platensi
s）の菌株およびこれらの菌株の突然変異体を包含す
る。
は、ストレプトミセスアベルミチリス（Streptomyces a
vermitilis）、ストレプトミセスシラタス（Streptomyc
es cirratus）、ストレプトミセスハルステジ（Strepto
myces halstedii）、ストレプトミセスアンチバイオテ
イカス（Streptomyces antibioticus）、ストレプトミ
セスラベンジユラエ（Streptomyces lavendulae）、ス
トレプトミセスアルボニガー（Streptomyces albonige
r）、ストレプトミセスフイムブリアタス（Streptomyce
s fimbriatus）、ストレプトミセスフエレウス（Strept
omyces felleus）、ストレプトミセスオイリテルムス
（Streptomyces eurythermus）、ストレプトミセスルテ
オグリセウス（Streptomyces luteogriseus）、ストレ
プトミセスリモサス（Streptomyces rimosus）、ストレ
プトミセスカトレー（Streptomyces cattley）、ストレ
プトミセスアルブス変種ギエー（Streptomyces albus v
ar.ghye）、ストレプトミセスグリセウス（Streptomyce
s griseus）、ストレプトミセスプリカタス（Streptomy
ces plicatus）ストレプトミセスオガノネンシス（Stre
ptomyces oganonensis）、ストレプトミセスロゼオクロ
モゲンス（Streptomyces roseochromogenes）およびス
トレプトミセスプラテンシス（Streptomyces platensi
s）の菌株およびこれらの菌株の突然変異体を包含す
る。
本発明の方法に使用される特に好適なストレプトミセ
ス菌は、ストレプトミセスアベルミチリスおよびストレ
プトミセスオイリテルムスの菌株例えばストレプトミセ
スアベルミチリスATCC 31272およびストレプトミセスオ
イリテルムスATCC14975（＝ISP5014）およびそれらの突
然変異体を包含する。
ス菌は、ストレプトミセスアベルミチリスおよびストレ
プトミセスオイリテルムスの菌株例えばストレプトミセ
スアベルミチリスATCC 31272およびストレプトミセスオ
イリテルムスATCC14975（＝ISP5014）およびそれらの突
然変異体を包含する。
上述した菌株の突然変異体は自然に生ずるかまたは英
国特許明細書2166436に記載されている方法を包含する
種々な方法によつて得ることができる。
国特許明細書2166436に記載されている方法を包含する
種々な方法によつて得ることができる。
使用し得る他の細菌は、ノカルジアオリエンタリス
（Nocardia orientalis）、シユードモナスプチダ（Pse
udomonas putida）、シユードモナスエールギノサ（Pse
udomonas aeruginosa）、シユードモナスフルオレスセ
ンス（Pseudomonas fluorescens）、シユードモナスオ
レオバランス（Pseudomonas oleovarans）、ミコバクテ
リウムロードチユロウス（Mycobacterium rhodochrou
s）、ミクロコツカスフラボロセウス（Micrococcus fla
voroseus）、エーロバクターエーロゲネス（Aerobacter
aerogenes）およびコリネバクテリウムシンプレツクス
（Corynebacterium simplex）を包含する。
（Nocardia orientalis）、シユードモナスプチダ（Pse
udomonas putida）、シユードモナスエールギノサ（Pse
udomonas aeruginosa）、シユードモナスフルオレスセ
ンス（Pseudomonas fluorescens）、シユードモナスオ
レオバランス（Pseudomonas oleovarans）、ミコバクテ
リウムロードチユロウス（Mycobacterium rhodochrou
s）、ミクロコツカスフラボロセウス（Micrococcus fla
voroseus）、エーロバクターエーロゲネス（Aerobacter
aerogenes）およびコリネバクテリウムシンプレツクス
（Corynebacterium simplex）を包含する。
本発明の方法に使用することのできる他の微生物は、
真菌および植物細胞製剤を包含する。
真菌および植物細胞製剤を包含する。
本発明の方法に使用される特定のカビの例は、ペニシ
リウムオキサリウム（Penicillium oxalicum）、アスペ
ルギルスクラバタス（Aspergillus clavatus）、リゾプ
スニグリカンス（Rhizopus nigricans）、カロネクトリ
アデコラ（Calonectria decora）、アスペルギルスオク
ラセウス（Aspergillus ochraceus）、クニングハメラ
エレガンス（Cunninghamella elegans）、ギムノアスカ
スレーシー（Gymnoascus reesii）、リゾプスアルヒザ
ス（Rhizopus arrhizus）、リゾクトニアムネラチー（R
hizoctonia muneraii）、カルデリエラアシドフイラ（C
alderiella acidophila）、カーバラリアクラバタ（Cur
vularia clavata）、ギベレラフジクロイ（Gibcrella f
ujikuroi）、アブシジアオルキジス（Absidia orchidi
s）、アブシジアシリンドロスポラ（Absidia cylindros
pora）NRRL2796、シンセフアラストラムラセモサム（Sy
ncephslastrum racemosum）、クニングハメラブレーケ
スリーアナ（Cunninghamella blakesleeana）、クニン
グハメラエチヌラタ（Cunninghamella echinulata）、
ムコールハエムリス（Mucor hiemlis）、クラドスポリ
ウムヘルバラム（Cladosporium herbarum）、ヘリコス
チラムピリホルメ（Helicostylum piriforme）、ボトリ
オジプロイジアテオブロマエ（Botryodiploidia theobr
omae）、カーバラリアルナタ（Curvalaria lunata）、
クロストリジウムアブソナム（Clostridium absonu
m）、ボトリオジプロイジアマロラム（Botryodiploidia
malorum）、ペニシリウムヤンチネラム（Penicillium
janthinellum）、ペリキユラリアフイラメントサ（Pell
icularia filamentosa）、アスペルギルスフミガタス
（Aspergillus fumigatus）、ハイホデルマロゼウム（H
yphoderma roseum）、アスペルギルスホエニシス（Aspe
rgillus phoenicis）、アスペルギルスニーガー（Asper
gillus niger）、アスペルギルスギガンテウス（Asperg
illus giganteus）、グロメルルスシングラタ（Glomeru
lus cingulata）、コレトトリクムリニ（Colletotrichu
m lini）、コクリオボルスルナタス（Cochliobolus lun
atus）、チーグヘメラオルキジス（Tieghemellaorchidi
s）、セレオスポラカキ（Cereospora kaki）、フサリウ
ムシリアタム（Fusarium ciliatum）、フサリウムリニ
（Fusarium lini）、フサリウムオキシスポラム（Fusar
ium oxysporu）、コレトトリウムホモイデス（Colletot
richum phomoides）、ヘルミントスポリウムサチバム
（Helminthosporium sativum）、ギベレラゼアエ（Gibe
rella zeae）、レプトポルスフイシリス（Leptoporus f
issilis）、ペニシリウムリラシナム（Penicillium lil
acinum）およびニグロスポラスフエリカ（Nigrospora s
phaerica）を包含する。本発明の方法に使用される特に
好適な菌は、アブシジアシリンドロスポラである。
リウムオキサリウム（Penicillium oxalicum）、アスペ
ルギルスクラバタス（Aspergillus clavatus）、リゾプ
スニグリカンス（Rhizopus nigricans）、カロネクトリ
アデコラ（Calonectria decora）、アスペルギルスオク
ラセウス（Aspergillus ochraceus）、クニングハメラ
エレガンス（Cunninghamella elegans）、ギムノアスカ
スレーシー（Gymnoascus reesii）、リゾプスアルヒザ
ス（Rhizopus arrhizus）、リゾクトニアムネラチー（R
hizoctonia muneraii）、カルデリエラアシドフイラ（C
alderiella acidophila）、カーバラリアクラバタ（Cur
vularia clavata）、ギベレラフジクロイ（Gibcrella f
ujikuroi）、アブシジアオルキジス（Absidia orchidi
s）、アブシジアシリンドロスポラ（Absidia cylindros
pora）NRRL2796、シンセフアラストラムラセモサム（Sy
ncephslastrum racemosum）、クニングハメラブレーケ
スリーアナ（Cunninghamella blakesleeana）、クニン
グハメラエチヌラタ（Cunninghamella echinulata）、
ムコールハエムリス（Mucor hiemlis）、クラドスポリ
ウムヘルバラム（Cladosporium herbarum）、ヘリコス
チラムピリホルメ（Helicostylum piriforme）、ボトリ
オジプロイジアテオブロマエ（Botryodiploidia theobr
omae）、カーバラリアルナタ（Curvalaria lunata）、
クロストリジウムアブソナム（Clostridium absonu
m）、ボトリオジプロイジアマロラム（Botryodiploidia
malorum）、ペニシリウムヤンチネラム（Penicillium
janthinellum）、ペリキユラリアフイラメントサ（Pell
icularia filamentosa）、アスペルギルスフミガタス
（Aspergillus fumigatus）、ハイホデルマロゼウム（H
yphoderma roseum）、アスペルギルスホエニシス（Aspe
rgillus phoenicis）、アスペルギルスニーガー（Asper
gillus niger）、アスペルギルスギガンテウス（Asperg
illus giganteus）、グロメルルスシングラタ（Glomeru
lus cingulata）、コレトトリクムリニ（Colletotrichu
m lini）、コクリオボルスルナタス（Cochliobolus lun
atus）、チーグヘメラオルキジス（Tieghemellaorchidi
s）、セレオスポラカキ（Cereospora kaki）、フサリウ
ムシリアタム（Fusarium ciliatum）、フサリウムリニ
（Fusarium lini）、フサリウムオキシスポラム（Fusar
ium oxysporu）、コレトトリウムホモイデス（Colletot
richum phomoides）、ヘルミントスポリウムサチバム
（Helminthosporium sativum）、ギベレラゼアエ（Gibe
rella zeae）、レプトポルスフイシリス（Leptoporus f
issilis）、ペニシリウムリラシナム（Penicillium lil
acinum）およびニグロスポラスフエリカ（Nigrospora s
phaerica）を包含する。本発明の方法に使用される特に
好適な菌は、アブシジアシリンドロスポラである。
本発明の方法に使用される植物細胞製剤の例は、フア
セオルスブルガリスＬ（Phaseolus vulgaris L）、シト
ラスパラジシ（Citrus paradisi）、ニコチアナタバク
ムＬ（Nicotiana tabacum L）、コプチスヤポニカ（Cop
tis japonica）、ジギタリスパープレア（Digitalis pu
rpurea）、およびジオスコレアトコロ（Dioscorea toko
ro）を包含する。
セオルスブルガリスＬ（Phaseolus vulgaris L）、シト
ラスパラジシ（Citrus paradisi）、ニコチアナタバク
ムＬ（Nicotiana tabacum L）、コプチスヤポニカ（Cop
tis japonica）、ジギタリスパープレア（Digitalis pu
rpurea）、およびジオスコレアトコロ（Dioscorea toko
ro）を包含する。
生変換はまた、式（１）の化合物の合成に関与する前
述した微生物の１種である遺伝子物質を含有する生物を
使用して行うこともできる。このような生物は、D.A.Ho
pwoodによつて“ストレプトミセスSpp.の抗生物質生合
成のためのクローニング遺伝子：ハイブリツド抗生物質
の生産”〔Microbiology（1985年）p409〜413、Ed.L.Li
eve、American Society of Microbiology、Washington
D.C.1985〕に述べられている技術を包含する遺伝子操作
技術を使用して得ることができる。このような技術は、
アクチノロジン〔Malpartida F.およびHopwood D.A.:19
84,Nature 309 p462〜464〕、エリスロマイシン〔Stanz
ak R等:1986,Biotechnology ４ p229〜232〕およびアク
レモニウムクリソゲナム（Acremonium chrysogenum）の
ペニシリンおよびセフアロスポリン生産に関与する重要
な酵素〔Sansom S.M.等:1985,Nature 318,p191〜194〕
の生合成遺伝子を包含する前述したクローニング抗生物
質生合成遺伝子について記載されている方法と同様な方
法で使用することができる。
述した微生物の１種である遺伝子物質を含有する生物を
使用して行うこともできる。このような生物は、D.A.Ho
pwoodによつて“ストレプトミセスSpp.の抗生物質生合
成のためのクローニング遺伝子：ハイブリツド抗生物質
の生産”〔Microbiology（1985年）p409〜413、Ed.L.Li
eve、American Society of Microbiology、Washington
D.C.1985〕に述べられている技術を包含する遺伝子操作
技術を使用して得ることができる。このような技術は、
アクチノロジン〔Malpartida F.およびHopwood D.A.:19
84,Nature 309 p462〜464〕、エリスロマイシン〔Stanz
ak R等:1986,Biotechnology ４ p229〜232〕およびアク
レモニウムクリソゲナム（Acremonium chrysogenum）の
ペニシリンおよびセフアロスポリン生産に関与する重要
な酵素〔Sansom S.M.等:1985,Nature 318,p191〜194〕
の生合成遺伝子を包含する前述したクローニング抗生物
質生合成遺伝子について記載されている方法と同様な方
法で使用することができる。
本発明の方法に使用される適当な酵素は、非常に広範
囲な源から誘導することができる。しかしながら、前述
したストレプトミセス菌は、式（２）の化合物を式
（１）の化合物に変換することのできる酵素の特に好適
な源を示す。
囲な源から誘導することができる。しかしながら、前述
したストレプトミセス菌は、式（２）の化合物を式
（１）の化合物に変換することのできる酵素の特に好適
な源を示す。
本発明の方法の一実施態様においては、式（１）の化
合物への式（２）の化合物の変換は、同化性の炭素、窒
素および鉱物性塩源の存在下において前述した微生物を
含有する醗酵培地に例えば適当な溶剤中の式（２）の化
合物を供給することによつて行うことができる。同化性
の炭素、窒素および鉱物質源は単一または複合の栄養素
によつて与えられる。炭素源は一般に、グルコース、マ
ルトース、澱粉、グリセロール、糖蜜、デキストリン、
ラクトース、シユクロース、フラクトース、カルボン
酸、アミノ酸、グリセリド、アルコール、アルカンおよ
び植物油を包含する。炭素源は、一般に、醗酵培地の0.
5〜10重量％を含有する。
合物への式（２）の化合物の変換は、同化性の炭素、窒
素および鉱物性塩源の存在下において前述した微生物を
含有する醗酵培地に例えば適当な溶剤中の式（２）の化
合物を供給することによつて行うことができる。同化性
の炭素、窒素および鉱物質源は単一または複合の栄養素
によつて与えられる。炭素源は一般に、グルコース、マ
ルトース、澱粉、グリセロール、糖蜜、デキストリン、
ラクトース、シユクロース、フラクトース、カルボン
酸、アミノ酸、グリセリド、アルコール、アルカンおよ
び植物油を包含する。炭素源は、一般に、醗酵培地の0.
5〜10重量％を含有する。
窒素源は一般に、大豆粉、とうもろこし浸出液、デイ
スチラーズソリユーブルス（distillers solubles）、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、粉砕した堅果粉、麦芽
エキス、糖蜜、カゼイン、アミノ酸混合物、アンモニア
（ガスまたは溶液）、アンモニウム塩または硝酸塩を包
含する。尿素および他のアミドもまた使用することがで
きる。窒素源は一般に、醗酵培地の0.1〜10重量％を含
有する。
スチラーズソリユーブルス（distillers solubles）、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、粉砕した堅果粉、麦芽
エキス、糖蜜、カゼイン、アミノ酸混合物、アンモニア
（ガスまたは溶液）、アンモニウム塩または硝酸塩を包
含する。尿素および他のアミドもまた使用することがで
きる。窒素源は一般に、醗酵培地の0.1〜10重量％を含
有する。
培養培地に混合することのできる栄養鉱物性塩は、ナ
トリウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウ
ム、亜鉛、ニツケル、コバルト、マンガン、バナジウ
ム、クロム、カルシウム、銅、モリブデン、硼素、ホス
フエート、サルフエート、クロライドおよびカーボネー
トイオンを与えることのできる一般に使用されている塩
を包含する。
トリウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウ
ム、亜鉛、ニツケル、コバルト、マンガン、バナジウ
ム、クロム、カルシウム、銅、モリブデン、硼素、ホス
フエート、サルフエート、クロライドおよびカーボネー
トイオンを与えることのできる一般に使用されている塩
を包含する。
泡止め剤を、過剰の泡立ちを抑制するために存在させ
ることができそして必要に応じてときどき添加すること
ができる。
ることができそして必要に応じてときどき添加すること
ができる。
水混和性有機溶剤（例えばメタノールまたはプロパン
−２−オールのようなアルコール、プロパン−1,2−オ
ールまたはブタン−1,3−オールのようなジオール、ア
セトンのようなケトン、アセトニトリルのようなニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエー
テル、ジメチルホルムアミドのような置換アミドまたは
ジメチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシ
ド）のような溶剤中の式（２）の化合物を、培養のはじ
めにまたはより普通には微生物を例えば培養の開始後２
〜４日成長させたときに添加することができる。
−２−オールのようなアルコール、プロパン−1,2−オ
ールまたはブタン−1,3−オールのようなジオール、ア
セトンのようなケトン、アセトニトリルのようなニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエー
テル、ジメチルホルムアミドのような置換アミドまたは
ジメチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシ
ド）のような溶剤中の式（２）の化合物を、培養のはじ
めにまたはより普通には微生物を例えば培養の開始後２
〜４日成長させたときに添加することができる。
微生物の培養は、一般に、20〜50℃好適には25〜40℃
の温度で行われそして望ましくは例えば振盪または撹拌
することによつて通気および撹拌下で行われる。はじめ
に、胞子形成した微生物の懸濁液の少量を培地に接種す
ることができる。しかしながら、成長のおくれを避ける
ために、胞子形態の生物を含有する培養培地の少量を接
種することによつて生物の成長接種体を製造しそして得
られた成長接種体を醗酵培地にまたはより好適には主醗
酵培地に移す前に更に成長を行う１またはそれより多く
の種子段階培地に移すことができる。醗酵は一般に、ス
トレプトミセス菌を使用する場合は4.0〜9.5好適には5.
5〜8.5のpH範囲そして他の細菌または菌を使用する場合
は好適には4.0〜8.5のpH範囲で実施される。
の温度で行われそして望ましくは例えば振盪または撹拌
することによつて通気および撹拌下で行われる。はじめ
に、胞子形成した微生物の懸濁液の少量を培地に接種す
ることができる。しかしながら、成長のおくれを避ける
ために、胞子形態の生物を含有する培養培地の少量を接
種することによつて生物の成長接種体を製造しそして得
られた成長接種体を醗酵培地にまたはより好適には主醗
酵培地に移す前に更に成長を行う１またはそれより多く
の種子段階培地に移すことができる。醗酵は一般に、ス
トレプトミセス菌を使用する場合は4.0〜9.5好適には5.
5〜8.5のpH範囲そして他の細菌または菌を使用する場合
は好適には4.0〜8.5のpH範囲で実施される。
式（２）の化合物を培地に添加したら、通常おだやか
な混合下において、所望の生成物が蓄積されるように培
養をつづける。醗酵ブロス中の生成物の存在は、ブロス
の抽出液を高速液体クロマトグラフイーおよび238nmに
おけるUV分光分析により監視することによつて測定する
ことができる。
な混合下において、所望の生成物が蓄積されるように培
養をつづける。醗酵ブロス中の生成物の存在は、ブロス
の抽出液を高速液体クロマトグラフイーおよび238nmに
おけるUV分光分析により監視することによつて測定する
ことができる。
生成物は英国特許明細書2166436および2176182に記載
されているような通常の単離および分離技術によつて全
醗酵ブロスから単離することができる。
されているような通常の単離および分離技術によつて全
醗酵ブロスから単離することができる。
植物細胞を醗酵方法の一部として使用する場合は、イ
ンドール酢酸、ナフタレン酢酸、インドール酪酸、2,4
−ジクロロフエノキシ酢酸、カイネチンまたはベンジル
アミノプリンのような植物細胞生長調節剤を含有する植
物培地を使用して、pHを5.0〜7.5の範囲に維持して15〜
35℃の温度で培養を実施することが好適である。アンモ
ニウム塩および硝酸塩もまた、醗酵培地中に存在する好
適な窒素源を構成する。シユクロース、フラクトースお
よびグルコースもまた、醗酵培地中に存在する好適な炭
素源を構成する。
ンドール酢酸、ナフタレン酢酸、インドール酪酸、2,4
−ジクロロフエノキシ酢酸、カイネチンまたはベンジル
アミノプリンのような植物細胞生長調節剤を含有する植
物培地を使用して、pHを5.0〜7.5の範囲に維持して15〜
35℃の温度で培養を実施することが好適である。アンモ
ニウム塩および硝酸塩もまた、醗酵培地中に存在する好
適な窒素源を構成する。シユクロース、フラクトースお
よびグルコースもまた、醗酵培地中に存在する好適な炭
素源を構成する。
本発明の方法の別の実施態様においては、式（１）の
化合物への式（２）の化合物の変換は、望ましくは、例
えば０〜60℃好適には20〜40℃例えば約28℃の緩衝剤溶
液中で例えば適当な溶剤（例えば前述したような水混和
性有機溶剤）中の式（２）の化合物を変換を行うことの
できる酵素の製剤と合しそして培養することによつて行
われる。反応は一般に、3.5〜8.5例えば5.5〜7.5のpH範
囲で実施される。所望ならば、反応は、NADHまたはNADP
Hのようなコフアクターの存在下において実施すること
ができる。反応が完了したとき即ち式（２）の化合物が
もはや本発明の化合物に変換されなくなつたとき（高速
液体クロマトグラフイーおよび238nmにおけるUV分光分
析による反応混合物の抽出液の監視によつて決定され
る）は、生成物を英国特許明細書2166436および2176182
に記載されているような通常の単離および分離技術によ
つて採取する。
化合物への式（２）の化合物の変換は、望ましくは、例
えば０〜60℃好適には20〜40℃例えば約28℃の緩衝剤溶
液中で例えば適当な溶剤（例えば前述したような水混和
性有機溶剤）中の式（２）の化合物を変換を行うことの
できる酵素の製剤と合しそして培養することによつて行
われる。反応は一般に、3.5〜8.5例えば5.5〜7.5のpH範
囲で実施される。所望ならば、反応は、NADHまたはNADP
Hのようなコフアクターの存在下において実施すること
ができる。反応が完了したとき即ち式（２）の化合物が
もはや本発明の化合物に変換されなくなつたとき（高速
液体クロマトグラフイーおよび238nmにおけるUV分光分
析による反応混合物の抽出液の監視によつて決定され
る）は、生成物を英国特許明細書2166436および2176182
に記載されているような通常の単離および分離技術によ
つて採取する。
本発明の方法に使用される酵素は、例えば栄養培地中
で酵素を生成する微生物を培養することによつて製造す
ることができる。酵素を製造するための適当な栄養培地
および醗酵条件は、微生物の存在下において式（２）の
化合物から式（１）の化合物を製造する場合について前
述した培地および条件を包含する。必要な酵素活性が最
高に達する時間は、もちろん使用される微生物によつて
変化しそしてそれ故に最適の培養時間は望ましくは使用
されるそれぞれの菌株について別個に決定される。
で酵素を生成する微生物を培養することによつて製造す
ることができる。酵素を製造するための適当な栄養培地
および醗酵条件は、微生物の存在下において式（２）の
化合物から式（１）の化合物を製造する場合について前
述した培地および条件を包含する。必要な酵素活性が最
高に達する時間は、もちろん使用される微生物によつて
変化しそしてそれ故に最適の培養時間は望ましくは使用
されるそれぞれの菌株について別個に決定される。
酵素が細胞外のものである微生物の場合においては、
液状培養培地または全細胞の除去後の液を、酵素源と
して使用することができる。酵素が細胞結合している場
合は、それは適当な緩衝液中に細胞を懸濁した後の超音
波処理、ガラスビードによる粉砕、均質化、溶解酵素に
よる処理または洗浄剤による処理のような普通の方法に
よつて使用のために放出することができる。
液状培養培地または全細胞の除去後の液を、酵素源と
して使用することができる。酵素が細胞結合している場
合は、それは適当な緩衝液中に細胞を懸濁した後の超音
波処理、ガラスビードによる粉砕、均質化、溶解酵素に
よる処理または洗浄剤による処理のような普通の方法に
よつて使用のために放出することができる。
細胞残屑を除去してまたは除去しないで得られた製剤
を、酵素源として使用することができる。しかしなが
ら、普通の手段によつて更に酵素を精製することが好ま
しい。イオン−交換セルロースまたは親和性の吸着剤ま
たは他の吸着剤例えばヒドロキシルアパタイトを使用し
たバツチまたはカラムクロマトグラフイーを、有利に使
用することができる。更に、酵素は濃縮するかまたは更
に分子ふるい技術例えば限外過または塩析によつて精
製することができる。一般に、精製操作中、pHを３〜11
の範囲内に維持することが望ましい。
を、酵素源として使用することができる。しかしなが
ら、普通の手段によつて更に酵素を精製することが好ま
しい。イオン−交換セルロースまたは親和性の吸着剤ま
たは他の吸着剤例えばヒドロキシルアパタイトを使用し
たバツチまたはカラムクロマトグラフイーを、有利に使
用することができる。更に、酵素は濃縮するかまたは更
に分子ふるい技術例えば限外過または塩析によつて精
製することができる。一般に、精製操作中、pHを３〜11
の範囲内に維持することが望ましい。
酵素は、固定された形態で例えば適当なマトリツクス
上またはマトリツクス中で不溶性化またはトラツプする
ことによつて使用することができる。このように、酵素
の抽出液は他の不活性な無機または有機重合体に結合さ
せ、繊維上（中）または膜上（中）またはポリアクリル
アミドゲルのような重合体にトラツプさせ、イオン−交
換樹脂上に吸着させ、グルタルアルデヒドのような試薬
と交叉結合させまたはビードのようエンベロープの中に
吸蔵させることができる。固定された酵素は、バツチ法
（後で酵素を再使用し得る）および基質を固定された酵
素を含有するカラムに通す連続流動法に有利に使用する
ことができる。
上またはマトリツクス中で不溶性化またはトラツプする
ことによつて使用することができる。このように、酵素
の抽出液は他の不活性な無機または有機重合体に結合さ
せ、繊維上（中）または膜上（中）またはポリアクリル
アミドゲルのような重合体にトラツプさせ、イオン−交
換樹脂上に吸着させ、グルタルアルデヒドのような試薬
と交叉結合させまたはビードのようエンベロープの中に
吸蔵させることができる。固定された酵素は、バツチ法
（後で酵素を再使用し得る）および基質を固定された酵
素を含有するカラムに通す連続流動法に有利に使用する
ことができる。
更に他の方法においては、OR8が置換されたヒドロキ
シル基である式（１）の化合物は、一般に、もし必要な
らば存在する保護基を除去した後に、相当する５−およ
び（または）23−ヒドロキシ化合物を置換されたヒドロ
キシル基を形成するのに役立つ試薬と反応させることに
よつて製造することができる。
シル基である式（１）の化合物は、一般に、もし必要な
らば存在する保護基を除去した後に、相当する５−およ
び（または）23−ヒドロキシ化合物を置換されたヒドロ
キシル基を形成するのに役立つ試薬と反応させることに
よつて製造することができる。
反応は、一般に、アシル化、スルホニル化、エーテル
化、シリル化またはアセタール化であつてそして反応は
英国特許明細書2176182に記載されている一般的方法に
よつて実施することができる。
化、シリル化またはアセタール化であつてそして反応は
英国特許明細書2176182に記載されている一般的方法に
よつて実施することができる。
更に他の方法においては、R4およびR5がこれらが結合
している炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを示す式
（１）の化合物は、R4がヒドロキシル基である相当する
５−ヒドロキシ化合物の酸化によつて製造することがで
きる。
している炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを示す式
（１）の化合物は、R4がヒドロキシル基である相当する
５−ヒドロキシ化合物の酸化によつて製造することがで
きる。
反応は、アリル系第２級ヒドロキシル基をオキソ基に
変換しそれによつて式（１）の化合物を生成するのに役
立つ酸化剤を使用して行うことができる。
変換しそれによつて式（１）の化合物を生成するのに役
立つ酸化剤を使用して行うことができる。
適当な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンのような遷
移金属酸化物および微粉状金属例えば白金のような適当
な触媒の存在下における大気の酸素を包含する。
移金属酸化物および微粉状金属例えば白金のような適当
な触媒の存在下における大気の酸素を包含する。
酸化剤は、一般に、化学量論的な量より過剰に使用さ
れる。
れる。
反応は、有利には、ケトン例えばアセトン、エーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはエステ
ル例えば酢酸エチルから選択することのできる適当な溶
剤中で行うことができる。単独または水と一緒にしたこ
のような溶剤の組み合わせもまた使用することができ
る。
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはエステ
ル例えば酢酸エチルから選択することのできる適当な溶
剤中で行うことができる。単独または水と一緒にしたこ
のような溶剤の組み合わせもまた使用することができ
る。
反応は、−50℃〜＋50℃好適には０〜30℃の温度で実
施することができる。
施することができる。
本発明による他の方法においては、Ｘが基Ｃ＝NOR9
を示しそしてR4が基OR8であるかまたはR4およびR5がこ
れらが結合している炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを
示すか、または、Ｘが （式中、R2は水素原子または基OR8でありそしてR3は水
素原子であるかまたはR2およびR3はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9を示す）を示すか
または、−Y1−Ｘ−Y2−が−CH＝CH−CH−または−CH2
−CH＝Ｃ−を示しそしてR4およびR5がこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9aを示す式
（１）の化合物（R7が基CHOである化合物を除く）は、
試薬H2NOR9（式中R9は前述した通りである）との反応に
よつて式（１）の相当する５および（または）23−ケト
化合物から製造することができる。
を示しそしてR4が基OR8であるかまたはR4およびR5がこ
れらが結合している炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを
示すか、または、Ｘが （式中、R2は水素原子または基OR8でありそしてR3は水
素原子であるかまたはR2およびR3はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9を示す）を示すか
または、−Y1−Ｘ−Y2−が−CH＝CH−CH−または−CH2
−CH＝Ｃ−を示しそしてR4およびR5がこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9aを示す式
（１）の化合物（R7が基CHOである化合物を除く）は、
試薬H2NOR9（式中R9は前述した通りである）との反応に
よつて式（１）の相当する５および（または）23−ケト
化合物から製造することができる。
オキシム化反応は、有利には、−20〜＋100℃例えば
−10〜＋50℃の範囲の温度で行うことができる。塩の形
態例えば塩酸塩のような酸付加塩の形態の試薬H2NOR9を
使用することが有利である。このような塩を使用する場
合は、反応は酸結合剤の存在下において実施することが
できる。
−10〜＋50℃の範囲の温度で行うことができる。塩の形
態例えば塩酸塩のような酸付加塩の形態の試薬H2NOR9を
使用することが有利である。このような塩を使用する場
合は、反応は酸結合剤の存在下において実施することが
できる。
使用し得る溶剤は、アルコール（例えばメタノールま
たはエタノール）、アミド（例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメ
チルホスホラミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのような環式エーテルおよびジメ
トキシエタンまたはジエチルエーテルのような非環式エ
ーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、スルホ
ン（例えばスルホラン）および炭化水素例えばハロゲン
化炭化水素（例えば塩化メチレン）ならびに２種または
それより多くのこのような溶剤の混合物を包含する。水
もまた共溶剤として使用することができる。
たはエタノール）、アミド（例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメ
チルホスホラミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのような環式エーテルおよびジメ
トキシエタンまたはジエチルエーテルのような非環式エ
ーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、スルホ
ン（例えばスルホラン）および炭化水素例えばハロゲン
化炭化水素（例えば塩化メチレン）ならびに２種または
それより多くのこのような溶剤の混合物を包含する。水
もまた共溶剤として使用することができる。
水性条件を使用する場合は、反応は有利には適当な
酸、塩基または緩衝剤で緩衝化することができる。
酸、塩基または緩衝剤で緩衝化することができる。
適当な酸は、塩酸または硫酸のような鉱酸および酢酸
のようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は、アルカ
リ金属の炭酸塩および重炭酸塩例えば重炭酸ナトリウ
ム、水酸化物例えば水酸化ナトリウムおよびアルカリ金
属のカルボン酸塩例えば酢酸ナトリウムを包含する。適
当な緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。
のようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は、アルカ
リ金属の炭酸塩および重炭酸塩例えば重炭酸ナトリウ
ム、水酸化物例えば水酸化ナトリウムおよびアルカリ金
属のカルボン酸塩例えば酢酸ナトリウムを包含する。適
当な緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。
ＸがＣ＝NOR9を示しそしてR4およびR5がこれらが結
合している炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9aを示す
式（１）の化合物を相当する5,23−ジケトン〔即ち、Ｘ
がＣ＝Ｏを示しそしてR4およびR5がこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になつて＝Ｏを示す式（１）の化
合物〕から製造する場合は、基Ｃ＝NOR9およびＣ＝
NOR9aは同じであることを理解されたい。
合している炭素原子と一緒になつてＣ＝NOR9aを示す
式（１）の化合物を相当する5,23−ジケトン〔即ち、Ｘ
がＣ＝Ｏを示しそしてR4およびR5がこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になつて＝Ｏを示す式（１）の化
合物〕から製造する場合は、基Ｃ＝NOR9およびＣ＝
NOR9aは同じであることを理解されたい。
更に本発明の他の方法においては、Ｘが基Ｃ＝Ｏを
示す式（１）の化合物（R7がCHOである化合物を除く）
は、もし必要ならば存在する何れかの保護基を除去した
後に、Ｘが （式中R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子で
ある）を示す式（１）の化合物を酸化することによつて
製造することができる。反応は、第２級ヒドロキシル基
をオキソ基に変換しそれによつて式（１）の化合物を生
成するのに役立つ酸化剤を使用して行うことができる。
示す式（１）の化合物（R7がCHOである化合物を除く）
は、もし必要ならば存在する何れかの保護基を除去した
後に、Ｘが （式中R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子で
ある）を示す式（１）の化合物を酸化することによつて
製造することができる。反応は、第２級ヒドロキシル基
をオキソ基に変換しそれによつて式（１）の化合物を生
成するのに役立つ酸化剤を使用して行うことができる。
適当な酸化剤は、水の存在下におけるキノン例えば2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンまた
は2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン、クロム
（VI）酸化剤例えばピリジン中のピリジニウムジクロメ
ートまたは三酸化クロム、マンガン（VI）酸化剤例えば
ジクロロメタン中の二酸化マンガン、Ｎ−ハロスクシン
イミド例えばＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロ
モスクシンイミド、ジアルキルスルホキシド例えばN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような活性化
剤またはアシルハライド例えば塩化オキサリルの存在下
におけるジメチルスルホキシド、またはピリジン−三酸
化硫黄複合体を包含する。
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンまた
は2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン、クロム
（VI）酸化剤例えばピリジン中のピリジニウムジクロメ
ートまたは三酸化クロム、マンガン（VI）酸化剤例えば
ジクロロメタン中の二酸化マンガン、Ｎ−ハロスクシン
イミド例えばＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロ
モスクシンイミド、ジアルキルスルホキシド例えばN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような活性化
剤またはアシルハライド例えば塩化オキサリルの存在下
におけるジメチルスルホキシド、またはピリジン−三酸
化硫黄複合体を包含する。
反応は、有利には、ケトン例えばアセトン、エーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはエステ
ル例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えばジメチルホ
ルムアミドから選択することのできる適当な溶剤中で行
うことができる。単独または水と一緒にしたこのような
溶剤の組み合わせもまた使用することができる。
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはエステ
ル例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えばジメチルホ
ルムアミドから選択することのできる適当な溶剤中で行
うことができる。単独または水と一緒にしたこのような
溶剤の組み合わせもまた使用することができる。
反応は、−80℃〜＋50℃の温度で実施することができ
る。
る。
本発明の他の方法においては、ＸがＣ＝CH2を示す
式（１）の化合物（R7が基CHOまたはCOOHである化合物
を除く）は、もし必要ならば存在する何れかの保護基を
除去した後に、相当する23−ケト化合物（即ち、Ｘが
Ｃ＝Ｏを示す式（１）の化合物）を適当なウイテイツヒ
試薬例えば式（Ra）3P＝CH2（式中RaはＣ１〜６アルキ
ルまたはアリール例えばフエニルのような単環式アリー
ルである）のホスホランと反応させることによつて製造
することができる。適当な反応溶剤は、テトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのようなエーテルまたはジ
メチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶剤を
包含する。反応は、何れかの適当な温度例えば０℃で実
施することができる。
式（１）の化合物（R7が基CHOまたはCOOHである化合物
を除く）は、もし必要ならば存在する何れかの保護基を
除去した後に、相当する23−ケト化合物（即ち、Ｘが
Ｃ＝Ｏを示す式（１）の化合物）を適当なウイテイツヒ
試薬例えば式（Ra）3P＝CH2（式中RaはＣ１〜６アルキ
ルまたはアリール例えばフエニルのような単環式アリー
ルである）のホスホランと反応させることによつて製造
することができる。適当な反応溶剤は、テトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのようなエーテルまたはジ
メチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶剤を
包含する。反応は、何れかの適当な温度例えば０℃で実
施することができる。
本発明の他の方法においては、Ｘが−CH2−を示す式
（１）の化合物は、英国特許明細書2176182に記載され
ている一般的方法によつて相当する23−OH化合物〔即ち
Ｘが （式中、R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子
である）を示す式（１）の化合物〕から製造することが
できる。
（１）の化合物は、英国特許明細書2176182に記載され
ている一般的方法によつて相当する23−OH化合物〔即ち
Ｘが （式中、R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子
である）を示す式（１）の化合物〕から製造することが
できる。
更に本発明の他の方法においては、−Y1−Ｘ−Y2−が
−CH＝CH−CH−または−CH2−CH＝Ｃ−を示す式（１）
の化合物は、例えば欧州特許明細書215654に記載されて
いるような慣用の方法を使用して式（１）の相当する23
−OH化合物から製造することができる。
−CH＝CH−CH−または−CH2−CH＝Ｃ−を示す式（１）
の化合物は、例えば欧州特許明細書215654に記載されて
いるような慣用の方法を使用して式（１）の相当する23
−OH化合物から製造することができる。
式（１）の酸の塩は、慣用の方法によつて例えば酸を
塩基で処理するかまたはイオンの交換により１つの塩を
他の塩に変換することによつて製造することができる。
塩基で処理するかまたはイオンの交換により１つの塩を
他の塩に変換することによつて製造することができる。
Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−でありそしてＸが （式中、R2は水素原子または基OR8を示しそしてR3は水
素原子を示すかまたはR2およびR3はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを示す）を示すかま
たは−Y1−Ｘ−Y2−が、−CH＝CH−CH−または−CH2−C
H＝Ｃ−を示す、式（２）の中間体化合物は、英国特許
明細書2166436および2176182および欧州特許明細書2156
54に記載されている既知化合物であるかまたは前述した
操作を使用してこのような既知化合物から製造すること
ができる。
素原子を示すかまたはR2およびR3はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてＣ＝Ｏを示す）を示すかま
たは−Y1−Ｘ−Y2−が、−CH＝CH−CH−または−CH2−C
H＝Ｃ−を示す、式（２）の中間体化合物は、英国特許
明細書2166436および2176182および欧州特許明細書2156
54に記載されている既知化合物であるかまたは前述した
操作を使用してこのような既知化合物から製造すること
ができる。
Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−でありそしてＸが
Ｃ＝CH2またはＣ＝NOR9を示す式（２）の中間体化合
物は、式（１）の相当する化合物の製造に対して前述し
た方法を使用して、英国特許明細書2166436および21761
82に記載されている式（２）の既知化合物から製造する
ことができる。
Ｃ＝CH2またはＣ＝NOR9を示す式（２）の中間体化合
物は、式（１）の相当する化合物の製造に対して前述し
た方法を使用して、英国特許明細書2166436および21761
82に記載されている式（２）の既知化合物から製造する
ことができる。
本発明を、以下の実施例によつて更に説明する。R1が
イソプロピルであり、Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−
であり、Ｘが （式中R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子で
ある）を示し、R4がヒドロキシル基でありそしてR5が水
素原子である式（２）の化合物は、“フアクターA"と称
する。本発明の化合物は、フアクターＡに関して命名さ
れる。温度は、すべて℃である。
イソプロピルであり、Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−
であり、Ｘが （式中R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子で
ある）を示し、R4がヒドロキシル基でありそしてR5が水
素原子である式（２）の化合物は、“フアクターA"と称
する。本発明の化合物は、フアクターＡに関して命名さ
れる。温度は、すべて℃である。
実施例 １ 滅菌水（5ml）をストレプトミセスオイリテルムスATC
C14975（＝ISP5014）の斜面培養基（slope）に加えそし
てその一部分1mlを使用して培地Ａ（25ml）を含有する2
50mlの振盪フラスコに接種する。
C14975（＝ISP5014）の斜面培養基（slope）に加えそし
てその一部分1mlを使用して培地Ａ（25ml）を含有する2
50mlの振盪フラスコに接種する。
gL-1 Ｄ−グルコース 2.5 麦芽デキストロースMD30E 25.0 アルカソイ50 12.5 糖 蜜 1.5 KH2PO4 0.125 炭酸カルシウム 1.25 〔３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸〕21.0 蒸溜水 必要な量 オートクレーブ処理前に、pHをH2SO4で6.5に調整す
る。
る。
フラスコを、回転振盪器（250rpm）上で28゜で２日培
養しそしてこの２日経過した培養菌（100ml）を使用し
て培地Ａ（５）を含有する７の醗酵器に接種する。
通気（２／分）および攪拌（250rpm）しながら培養を
28゜でつづけそして２日後にメタノール（50ml）中のフ
アクターＡ（2.5g）の溶液を加える。醗酵を更に７日つ
づけそして細胞を遠心分離によつて除去しそしてメタノ
ールで抽出する。細胞の除去後の水性上澄液を濃塩酸で
pH2.0に調整しそして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を蒸発して油を得、細胞からのメタノール抽出
液に加え蒸発する。
養しそしてこの２日経過した培養菌（100ml）を使用し
て培地Ａ（５）を含有する７の醗酵器に接種する。
通気（２／分）および攪拌（250rpm）しながら培養を
28゜でつづけそして２日後にメタノール（50ml）中のフ
アクターＡ（2.5g）の溶液を加える。醗酵を更に７日つ
づけそして細胞を遠心分離によつて除去しそしてメタノ
ールで抽出する。細胞の除去後の水性上澄液を濃塩酸で
pH2.0に調整しそして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を蒸発して油を得、細胞からのメタノール抽出
液に加え蒸発する。
残留物を、メタノール（50ml）で抽出しそして得られ
た溶液を、メタノールのセフアデツクスLH20（130cm×5
cm）のカラム上の800mlの前流の後に、分別（45ml）す
る。フラクシヨン18〜26を合しそして蒸発しそして残留
物をメタノール／アセトニトリル/0.1M燐酸二水素アン
モニウム（10:2:2、12ml）で抽出しそして過する。次
に溶液を、スフエリソルブSSODS2（250mm×20mm）（1.9
mlづつとつて255nmで検出）に適用する。アセトニトリ
ル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（1:1）を25ml/分の一
定の流速で溶離剤として使用しそしてそれぞれの注入か
ら12.2〜12.8分の間および14.6〜15.6分の間で溶離する
ピークを集め、そして同一溶離時間でのフラクシヨンを
一緒にする。
た溶液を、メタノールのセフアデツクスLH20（130cm×5
cm）のカラム上の800mlの前流の後に、分別（45ml）す
る。フラクシヨン18〜26を合しそして蒸発しそして残留
物をメタノール／アセトニトリル/0.1M燐酸二水素アン
モニウム（10:2:2、12ml）で抽出しそして過する。次
に溶液を、スフエリソルブSSODS2（250mm×20mm）（1.9
mlづつとつて255nmで検出）に適用する。アセトニトリ
ル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（1:1）を25ml/分の一
定の流速で溶離剤として使用しそしてそれぞれの注入か
ら12.2〜12.8分の間および14.6〜15.6分の間で溶離する
ピークを集め、そして同一溶離時間でのフラクシヨンを
一緒にする。
溶離時間12.2〜12.8分の集められた物質を、等容量の
水でうすめそしてカラムにポンプで逆輸送し、アセトニ
トリルで溶離し、蒸発しそして残留物をアセトン／シク
ロヘキサンから凍結乾燥してR1が−CH（CH3）CH2OHであ
り、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（19mg）を無色の固体として得る。
水でうすめそしてカラムにポンプで逆輸送し、アセトニ
トリルで溶離し、蒸発しそして残留物をアセトン／シク
ロヘキサンから凍結乾燥してR1が−CH（CH3）CH2OHであ
り、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（19mg）を無色の固体として得る。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 628において分
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてフラ
グメントイオンを有している。
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてフラ
グメントイオンを有している。
250MHz1H NMR（CDCl3）は約δ0.82（d7;3H）、1.01
（d7;3H）、1.09（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.68（s;3
H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.27（m;1H）、3.3
−3.6（m;2H）、3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、5.16
（d9;1H）においてシグナルを有している。
（d7;3H）、1.09（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.68（s;3
H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.27（m;1H）、3.3
−3.6（m;2H）、3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、5.16
（d9;1H）においてシグナルを有している。
25.05MHz13C NMR（CDCl3）は約 δ173.2（ｓ） 76.4（ｄ） 142.6（ｄ） 68.9（ｄ） 139.2（ｓ） 68.4（？） 137.6（ｓ） 68.2（？） 137.3（ｓ） 67.4（？） 134.8（ｓ） 48.2（ｔ） 131.6（ｄ） 45.5（ｄ） 123.2（ｄ） 40.8（ｔ） 120.1（ｄ） 40.5（ｔ） 119.9（ｄ） 35.7（？） 117.8（ｄ） 35.0（ｄ） 99.6（ｓ） 34.5（ｔ） 80.0（ｓ） 22.1（ｑ） 79.1（ｄ） 19.7（ｑ） 16.6（ｑ） 15.3（ｑ） 13.9（ｑ） 11.6（ｑ） においてシグナルを有している。
同様な方法によつて、溶離時間14.6〜15.6分の集めら
れた物質は、R1が であり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（23.5mg）を無色の固体として与える。
れた物質は、R1が であり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（23.5mg）を無色の固体として与える。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 628において分
子イオンおよび610、592、574、482、464、446、425、3
81、354、314、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有している。
子イオンおよび610、592、574、482、464、446、425、3
81、354、314、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有している。
250MHz1H NMR（CDCl3）は約δ0.82（d7;3H）、1.00
（d7;3H）、1.52（s;3H）、1.59（s;6H）、1.84（s;3
H）、1.88（s;3H）、3.28（m;1H）、3.73（d11;1H）、
3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、5.56（s;1H）において
シグナルを有している。
（d7;3H）、1.52（s;3H）、1.59（s;6H）、1.84（s;3
H）、1.88（s;3H）、3.28（m;1H）、3.73（d11;1H）、
3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、5.56（s;1H）において
シグナルを有している。
25.05MHz13C NMR（CDCl3）は約δ173.0（ｓ）、142.5
（ｄ）、139.1（ｓ）、137.4（ｓ）、137.2（ｓ）、13
6.0（ｄ）、134.4（ｓ）、123.1（ｄ）、119.9（ｄ）、
117.8（ｄ）、99.5（ｓ）、79.9（ｓ）、79.1（ｄ）、7
7.0（ｄ）、70.6（ｓ）、68.9（ｄ）、68.3（？）、68.
1（？）、67.4（ｄ）、48.1（ｔ）、45.4（ｄ）、40.7
（ｔ）、40.4（ｔ）、35.7（？）、34.5（ｔ）、31.3
（ｑ）、30.1（ｑ）、22.0（ｑ）、19.6（ｑ）、15.3
（ｑ）、13.7（ｑ）、11.5（ｑ）においてシグナルを有
している。
（ｄ）、139.1（ｓ）、137.4（ｓ）、137.2（ｓ）、13
6.0（ｄ）、134.4（ｓ）、123.1（ｄ）、119.9（ｄ）、
117.8（ｄ）、99.5（ｓ）、79.9（ｓ）、79.1（ｄ）、7
7.0（ｄ）、70.6（ｓ）、68.9（ｄ）、68.3（？）、68.
1（？）、67.4（ｄ）、48.1（ｔ）、45.4（ｄ）、40.7
（ｔ）、40.4（ｔ）、35.7（？）、34.5（ｔ）、31.3
（ｑ）、30.1（ｑ）、22.0（ｑ）、19.6（ｑ）、15.3
（ｑ）、13.7（ｑ）、11.5（ｑ）においてシグナルを有
している。
実施例 ２ ジメチルスルホキシド（50ml）中のフアクターＡ（2.
5g）を、前記の実施例１に記載した方法によつて発育し
たストレプトミセスアベルミチリスATCC 31272の培養液
に加える。醗酵を更に５日間つづけそして細胞を遠心分
離によつて除去する。
5g）を、前記の実施例１に記載した方法によつて発育し
たストレプトミセスアベルミチリスATCC 31272の培養液
に加える。醗酵を更に５日間つづけそして細胞を遠心分
離によつて除去する。
（ｉ） 細胞をメタノール中に16時間保持しそして次に
過して液800mlを得る。水を液に加え（比重0.9
0）そして混合物をヘキサンで洗滌し次に蒸発してメタ
ノールを除去する。水性残留物を酢酸エチルで抽出しそ
して合した酢酸エチル抽出液を水で洗滌し次に蒸発して
油を得る。この油をメタノール／アセトニトリル／水
（2:1:1、7.5ml）に溶解し、過し次に液をスフエリ
ソルブS5 ODS−２のカラム（250mm×20mm）（2.5mlづつ
とつて238nmで検出）に適用する。アセトニトリル／水
（1:1）を30ml/分の一定の流速で溶離剤として使用しそ
してそれぞれの注入から10.5〜12.5分の間および25.8〜
26.7分の間で溶離するピークを集めそして同一溶離時間
でのフラクシヨンを合する。
過して液800mlを得る。水を液に加え（比重0.9
0）そして混合物をヘキサンで洗滌し次に蒸発してメタ
ノールを除去する。水性残留物を酢酸エチルで抽出しそ
して合した酢酸エチル抽出液を水で洗滌し次に蒸発して
油を得る。この油をメタノール／アセトニトリル／水
（2:1:1、7.5ml）に溶解し、過し次に液をスフエリ
ソルブS5 ODS−２のカラム（250mm×20mm）（2.5mlづつ
とつて238nmで検出）に適用する。アセトニトリル／水
（1:1）を30ml/分の一定の流速で溶離剤として使用しそ
してそれぞれの注入から10.5〜12.5分の間および25.8〜
26.7分の間で溶離するピークを集めそして同一溶離時間
でのフラクシヨンを合する。
溶離時間10.5〜12.5分の合したフラクシヨンを蒸発し
てアセトニトリルを除去しそして水性残留物を酢酸エチ
ルで抽出し次に酢酸エチル抽出液を蒸発乾涸する。残留
物をアセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥してR1が−
CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（29.6mg）を、無色の固体として得る。
このものは、HPLC分析によつて、15.6〜17分の間で溶離
した以下の実施例２（ii）で得られた化合物と同一であ
ることを示す。
てアセトニトリルを除去しそして水性残留物を酢酸エチ
ルで抽出し次に酢酸エチル抽出液を蒸発乾涸する。残留
物をアセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥してR1が−
CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（29.6mg）を、無色の固体として得る。
このものは、HPLC分析によつて、15.6〜17分の間で溶離
した以下の実施例２（ii）で得られた化合物と同一であ
ることを示す。
溶離時間25.8〜26.7分の合したフラクシヨンを、等容
量の水でうすめそしてスフエリソルブS5 ODS−２（100m
m×4.6mm）にポンプで逆輸送し、アセトニトリルで溶離
する。溶離液を蒸発しそして残留物をアセトン／シクロ
ヘキサンから凍結乾燥してR1が−CH（CH3）CH2OHであ
り、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がメトキシ基であり、R5
が水素原子でありそしてR6が水素原子である式（１）の
化合物（4.4mg）を固体として得る。
量の水でうすめそしてスフエリソルブS5 ODS−２（100m
m×4.6mm）にポンプで逆輸送し、アセトニトリルで溶離
する。溶離液を蒸発しそして残留物をアセトン／シクロ
ヘキサンから凍結乾燥してR1が−CH（CH3）CH2OHであ
り、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がメトキシ基であり、R5
が水素原子でありそしてR6が水素原子である式（１）の
化合物（4.4mg）を固体として得る。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 642において分
子イオンおよび624、606、482、464、439、354、314、2
81、313、263、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有している。
子イオンおよび624、606、482、464、439、354、314、2
81、313、263、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有している。
250MHz1H NMR（CDCl3）は、約δ0.81（d7;3H）、1.01
（d7;3H）、1.07（d7;3H）、1.52（s;3H）、1.66（s;3
H）、1.80（s;3H）、2.71（m;1H）、3.31（m;1H）、3.5
0（s;3H）、3.96（d6;1H）、4.02（d6;1H）、4.95（m;1
H）、5.39（m;1H）においてシグナルを有している。
（d7;3H）、1.07（d7;3H）、1.52（s;3H）、1.66（s;3
H）、1.80（s;3H）、2.71（m;1H）、3.31（m;1H）、3.5
0（s;3H）、3.96（d6;1H）、4.02（d6;1H）、4.95（m;1
H）、5.39（m;1H）においてシグナルを有している。
（ii） 細胞の除去後の水性上澄液を、酢酸エチルで抽
出しそして抽出液を蒸発して油を得る。この油をアセト
ニトリル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（2:1、15ml）に
溶解し、過し次に液をスフエリソルブS5 ODS−２の
カラム（250mm×20mm）（4.5mlづつとつて238nmで検
出）に適用する。アセトニトリル/0.1M燐酸二水素アン
モニウム／水（5:5:1）を30ml/分の一定の流速で溶離剤
として使用しそしてそれぞれの注入から11.2〜12.6分の
間および15.6〜17分の間で溶離するピークを集めそして
同一溶離時間のフラクシヨンを一緒にする。
出しそして抽出液を蒸発して油を得る。この油をアセト
ニトリル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（2:1、15ml）に
溶解し、過し次に液をスフエリソルブS5 ODS−２の
カラム（250mm×20mm）（4.5mlづつとつて238nmで検
出）に適用する。アセトニトリル/0.1M燐酸二水素アン
モニウム／水（5:5:1）を30ml/分の一定の流速で溶離剤
として使用しそしてそれぞれの注入から11.2〜12.6分の
間および15.6〜17分の間で溶離するピークを集めそして
同一溶離時間のフラクシヨンを一緒にする。
溶離時間11.2〜12.6分の集められた物質を、蒸発して
アセトニトリルを除去しそして水性残留物を酢酸エチル
で抽出する。合した酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、乾
燥し、蒸発しそして残留物を凍結乾燥してR1が−CH（CH
3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（13mg）を無色の固体として得る。
アセトニトリルを除去しそして水性残留物を酢酸エチル
で抽出する。合した酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、乾
燥し、蒸発しそして残留物を凍結乾燥してR1が−CH（CH
3）CO2Hであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（13mg）を無色の固体として得る。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 642において分
子イオンおよび624、606、514、496、478、442、425、3
54、327、314、295、277、151および95質量単位におい
てフラグメントイオンを有している。
子イオンおよび624、606、514、496、478、442、425、3
54、327、314、295、277、151および95質量単位におい
てフラグメントイオンを有している。
IR（CHBr3溶液）は、約3500（OH）、1720（CO2H）、
および1696（CO2R）cm-1において吸収帯を示す。
および1696（CO2R）cm-1において吸収帯を示す。
250MHz1H NMR（CDCl3）は、約δ0.79（d7;3H、1.00
（d7;3H）、1.36（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.68（s;3
H）、1.86（s;3H）、3.27（m,1H）、3.46（m;1H）、3.9
4（d6;1H）、4.29（d6;1H）、4.96（m;1H）においてシ
グナルを有している。
（d7;3H）、1.36（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.68（s;3
H）、1.86（s;3H）、3.27（m,1H）、3.46（m;1H）、3.9
4（d6;1H）、4.29（d6;1H）、4.96（m;1H）においてシ
グナルを有している。
同様に、溶離時間15.6〜17分の集められた物質は、R1
が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（23mg）を無色の固体として与える。
が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（23mg）を無色の固体として与える。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 628において分
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてシグ
ナルを有している。
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてシグ
ナルを有している。
250MHz1H NMRスペクトルは、約δ0.81（d7;3H）、1.0
0（d7;3H）、1.08（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.69（s;3
H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.27（m;1H）、3.3
−3.6（m;2H）、3.96（d6;1H）、4.29（d6;1H）、5.16
（d9;1H）においてシグナルを有している。
0（d7;3H）、1.08（d7;3H）、1.53（s;3H）、1.69（s;3
H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.27（m;1H）、3.3
−3.6（m;2H）、3.96（d6;1H）、4.29（d6;1H）、5.16
（d9;1H）においてシグナルを有している。
参考例 ３ メタノール（50ml）中のフアクターＡ（2.5g）を、次
の培地を使用するほかは実施例１の方法によつて発育し
たアブシジアシリンドロスポラNNRL2796の培養液に加え
る。
の培地を使用するほかは実施例１の方法によつて発育し
たアブシジアシリンドロスポラNNRL2796の培養液に加え
る。
gL-1 とうもろこし浸出液 20.0 メリトース 10.0 大豆油 1.0 蒸溜水 必要な量 オートクレーブ処理前に、pHを水酸化カリウムによつ
て4.8〜5.0に調整する。
て4.8〜5.0に調整する。
醗酵を、同じ条件下において更に５日間つづけそして
次に細胞を遠心分離によつて除去する。次に細胞をメタ
ノール（400ml）で抽出する。
次に細胞を遠心分離によつて除去する。次に細胞をメタ
ノール（400ml）で抽出する。
培養液からの上澄液を蒸発して約900mlとなしそして
酢酸エチルで抽出する。合した酢酸エチル抽出液を蒸発
しそして残留物をメタノール（約100ml）に溶解する。
得られた懸濁液を過し次に液を蒸発乾涸する。
酢酸エチルで抽出する。合した酢酸エチル抽出液を蒸発
しそして残留物をメタノール（約100ml）に溶解する。
得られた懸濁液を過し次に液を蒸発乾涸する。
メタノール性細胞抽出液を蒸発して油を得、これを水
に溶解しそして酢酸エチルで抽出する。次に、合した酢
酸エチル抽出液を上澄液残留物に加えそして混合物を乾
燥する。
に溶解しそして酢酸エチルで抽出する。次に、合した酢
酸エチル抽出液を上澄液残留物に加えそして混合物を乾
燥する。
残留物を、クロロホルム／酢酸エチル（3:1、約30m
l）に溶解しそしてキーゼルゲル60（Merck 5734、100m
l）のカラムに充填しそして同じ溶剤で分別（20ml）す
る。フラクシヨン11〜32を合しそして蒸発乾涸する。次
にカラムを、酢酸エチルで溶離しそしてこの溶液を蒸発
して固体を得る。フラクシヨン11〜32からの残留物は、
溶離剤として30ml/分の流速のアセトニトリル／水（1:
1）を使用しそして238nmで検出されるスフエリソルブS5
ODS−２のカラムの分取様高速液体クロマトグラフイー
によつて４回精製する。それぞれの注入から19.8〜21.3
分の間で溶離するピークを集めそして一緒にする。
l）に溶解しそしてキーゼルゲル60（Merck 5734、100m
l）のカラムに充填しそして同じ溶剤で分別（20ml）す
る。フラクシヨン11〜32を合しそして蒸発乾涸する。次
にカラムを、酢酸エチルで溶離しそしてこの溶液を蒸発
して固体を得る。フラクシヨン11〜32からの残留物は、
溶離剤として30ml/分の流速のアセトニトリル／水（1:
1）を使用しそして238nmで検出されるスフエリソルブS5
ODS−２のカラムの分取様高速液体クロマトグラフイー
によつて４回精製する。それぞれの注入から19.8〜21.3
分の間で溶離するピークを集めそして一緒にする。
溶離時間19.8〜21.3分の一緒にした物質を等容量の水
でうすめ、カラム上にポンプで逆輸送しそしてアセトニ
トリルで溶離する。この溶離液を蒸発して固体を得、こ
の固体をアセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥してR1
が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（96.8mg）を得る。
でうすめ、カラム上にポンプで逆輸送しそしてアセトニ
トリルで溶離する。この溶離液を蒸発して固体を得、こ
の固体をアセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥してR1
が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6が水素原子である式
（１）の化合物（96.8mg）を得る。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 628において分
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてフラ
グメントイオンを有す。
子イオンおよび610、592、500、482、464、425、354、3
14、313、281、263、151および95質量単位においてフラ
グメントイオンを有す。
250MHz1H NMR（CDCl3）は、約δ0.82（d7;3H）、0.98
（d7;3H）、1.01（d7;3H）、1.54（s;3H）、1.58（s;3
H）、1.68（s;3H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.2
6（m;1H）、3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、4.97（m;1
H）、5.20（d9;1H）においてシグナルを有す。
（d7;3H）、1.01（d7;3H）、1.54（s;3H）、1.58（s;3
H）、1.68（s;3H）、1.88（s;3H）、2.71（m;1H）、3.2
6（m;1H）、3.96（d6;1H）、4.29（t6;1H）、4.97（m;1
H）、5.20（d9;1H）においてシグナルを有す。
25ml/分のアセトニトリル：水（4:6）の展開溶剤を使
用するほかは、シリカからの酢酸エチル溶離液の同様な
処理によつて、20.0〜22.6分の間で溶離するピークを
得、それを採取した後R1が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1
が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6がヒドロキシル基であ
る式（１）の化合物（33.6mg）を得る。
用するほかは、シリカからの酢酸エチル溶離液の同様な
処理によつて、20.0〜22.6分の間で溶離するピークを
得、それを採取した後R1が−CH（CH3）CH2OHであり、Y1
が−CH2−であり、Ｘが であり、Y2が−CH−であり、R4がヒドロキシル基であ
り、R5が水素原子でありそしてR6がヒドロキシル基であ
る式（１）の化合物（33.6mg）を得る。
低分解能E.I.質量スペクトルは、m/z 644において分
子イオンおよび626、608、590、516、498、480、462、4
25、354、314、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有す。
子イオンおよび626、608、590、516、498、480、462、4
25、354、314、151および95質量単位においてフラグメ
ントイオンを有す。
250MHz1H NMR（CDCl3）は約δ0.84（d7;3H）、1.01
（d6;6H）、1.53（s;3H）、1.87（s;3H）、3.24（m;1
H）、3.94（d6;1H）、4.03（d10;1H）、4.14（d11;1
H）、4.24（d11;1H）、5.01（m;1H）、5.18（m;1H）に
おいてシグナルを有す。
（d6;6H）、1.53（s;3H）、1.87（s;3H）、3.24（m;1
H）、3.94（d6;1H）、4.03（d10;1H）、4.14（d11;1
H）、4.24（d11;1H）、5.01（m;1H）、5.18（m;1H）に
おいてシグナルを有す。
62.5MHz13C NMR（CDCl3）は、約 δ172.8（ｓ） 68.1（？） 142.6（ｄ） 67.5（？） 139.2（ｓ） 67.0（？） 137.6（ｓ） 66.7（ｔ） 137.4（ｄ） 57.2（ｔ） 137.1（ｓ） 48.3（ｔ） 123.3（ｄ） 45.6（ｄ） 120.3（ｄ） 40.8（ｔ） 119.9（ｄ） 40.7（ｔ） 117.9（ｄ） 36.5（ｄ） 99.8（ｓ） 35.8（？） 80.1（ｓ） 35.7（？） 79.3（ｄ） 35.2（ｄ） 76.5（ｄ） 34.5（ｔ） 73.2（ｔ） 22.1（ｑ） 72.8（ｔ） 19.6（ｑ） 69.0（ｄ） 17.2（ｑ） 68.6（ｄ） 15.3（ｑ） 14.0（ｑ） においてシグナルを与える。
以下は、本発明による製剤例である。以下に使用され
る“活性成分”なる語は、本発明の化合物を意味する。
る“活性成分”なる語は、本発明の化合物を意味する。
多数回投与用の非経口的注射液 製剤例１ 活性成分をポリソルベート80およびグリセロールホル
マルに溶解する。ベンジルアルコールを加えそして注射
用水で所定の容量にする。生成物を慣用の方法例えば滅
菌過によつてまたはオートクレーブ中で加熱すること
によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
マルに溶解する。ベンジルアルコールを加えそして注射
用水で所定の容量にする。生成物を慣用の方法例えば滅
菌過によつてまたはオートクレーブ中で加熱すること
によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
製剤例２ 活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリ
アセテートに溶解する。プロピレングリコールを加えそ
して所定の容量にする。生成物を慣用の薬学的方法例え
ば滅菌過によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
アセテートに溶解する。プロピレングリコールを加えそ
して所定の容量にする。生成物を慣用の薬学的方法例え
ば滅菌過によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
製剤例３ 活性成分をエタノールおよび表面活性剤に溶解しそし
て所定の容量にする。生成物を慣用の薬学的方法例えば
滅菌過によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
て所定の容量にする。生成物を慣用の薬学的方法例えば
滅菌過によつて滅菌しそして滅菌的に包装する。
＊ ICIの商標名 製剤例４ 活性成分をミグリオール840に溶解する。非イオン性
表面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶
解する。通常の手段を使用して均質化しながら、油性溶
液を水溶液に加えることによつて乳濁液を製造する。所
定の容量にする。滅菌的に製造しそして滅菌的に包装す
る。
表面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶
解する。通常の手段を使用して均質化しながら、油性溶
液を水溶液に加えることによつて乳濁液を製造する。所
定の容量にする。滅菌的に製造しそして滅菌的に包装す
る。
＊ ICIの商標名 ＊＊ ダイナミツトノーベルの商標名 活性成分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル
容器に充填する。頂部空間をガス状噴射剤で一掃しそし
てバルブを所定の位置にクリンプする。必要な重量の液
状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチユ
エーターおよびダスト−キヤツプを固定する。
容器に充填する。頂部空間をガス状噴射剤で一掃しそし
てバルブを所定の位置にクリンプする。必要な重量の液
状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチユ
エーターおよびダスト−キヤツプを固定する。
錠 剤 製法−湿式造粒法 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 とうもろこし澱粉 22.5 ナトリウムスターチグリコレート 9.0 硫酸ラウリルナトリウム 4.5 微小結晶性セルロース 450mgの錠剤芯重量にする量 造粒化用の適当な湿性練薬を製造するのに十分な量の
10％澱粉ペーストを活性成分に加える。顆粒剤を製造し
そしてトレーまたは流動床乾燥機を使用して乾燥する。
ふるいを通してふるいにかけ、残りの成分を加えそして
次に圧搾して錠剤を製造する。
10％澱粉ペーストを活性成分に加える。顆粒剤を製造し
そしてトレーまたは流動床乾燥機を使用して乾燥する。
ふるいを通してふるいにかけ、残りの成分を加えそして
次に圧搾して錠剤を製造する。
もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用して
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様な
フイルム−形成物質を用いて、錠剤の核をフイルムコー
チングする。可塑剤および適当な色素をフイルム−コー
チング溶液中に含有させることができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様な
フイルム−形成物質を用いて、錠剤の核をフイルムコー
チングする。可塑剤および適当な色素をフイルム−コー
チング溶液中に含有させることができる。
小さな／家庭用動物に使用する家畜用錠剤 製法−乾式造粒法 mg 活性成分 50.0 ステアリン酸マグネシウム 7.5 微小結晶性セルロース 7.50の錠剤核重量にする量 活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶
性セルロースと混合する。混合物を圧縮してスラツグに
する。このスラツグを回転造粒機を通して通過させるこ
とによつて破壊して自由流動性顆粒剤を製造する。圧搾
して錠剤を製造する。
性セルロースと混合する。混合物を圧縮してスラツグに
する。このスラツグを回転造粒機を通して通過させるこ
とによつて破壊して自由流動性顆粒剤を製造する。圧搾
して錠剤を製造する。
次に、錠剤核は、所望ならば前述したようにしてフイ
ルム−コーチングすることができる。
ルム−コーチングすることができる。
家畜用乳腺内注射液 落花生油、白みつろうおよびポリソルベート60を、攪
拌しながら160℃に加熱する。160℃に２時間維持し次に
攪拌しながら室温に冷却する。滅滅的に活性成分をベヒ
クルに加えそして高速混合機を使用して分散する。コロ
イドミルに通すことによつて精製する。滅菌的に、生成
物を滅菌プラスチツク注射器に充填する。
拌しながら160℃に加熱する。160℃に２時間維持し次に
攪拌しながら室温に冷却する。滅滅的に活性成分をベヒ
クルに加えそして高速混合機を使用して分散する。コロ
イドミルに通すことによつて精製する。滅菌的に、生成
物を滅菌プラスチツク注射器に充填する。
家畜用徐放性巨丸薬 適当な部分混合技術によつて活性成分をコロイド状二
酸化珪素および微小結晶セルロースと混合して担体全体
中の活性成分の満足な分布を達成する。徐放性デバイス
に入れて（１）活性成分の連続放出または（２）活性成
分のパルス放出を与えるようにする。
酸化珪素および微小結晶セルロースと混合して担体全体
中の活性成分の満足な分布を達成する。徐放性デバイス
に入れて（１）活性成分の連続放出または（２）活性成
分のパルス放出を与えるようにする。
家畜用経口的飲み薬 活性成分を、ポリソルベート85、ベンジルアルコール
およびプロピレングリコールに溶解する。水の一部を加
えそしてもし必要ならば燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5に
調整する。水で最終容量となす。生成物を飲み薬容器に
充填する。
およびプロピレングリコールに溶解する。水の一部を加
えそしてもし必要ならば燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5に
調整する。水で最終容量となす。生成物を飲み薬容器に
充填する。
家畜用経口的ペースト ジステアリン酸アルミニウムを分別ココヤシ油および
ポリソルベート85中に加熱によつて分散する。室温に冷
却しそしてサツカリンナトリウムを油性ベヒクル中に分
散する。活性成分を基剤中に分散する。プラスチツク注
射器に充填する。
ポリソルベート85中に加熱によつて分散する。室温に冷
却しそしてサツカリンナトリウムを油性ベヒクル中に分
散する。活性成分を基剤中に分散する。プラスチツク注
射器に充填する。
家畜飼料内投与用の顆粒剤 活性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式造粒法を
使用して顆粒剤を製造する。トレーまたは流動床乾燥機
を使用して乾燥する。適当な容器に充填する。
使用して顆粒剤を製造する。トレーまたは流動床乾燥機
を使用して乾燥する。適当な容器に充填する。
家畜用パウアーオン（pour−on） 活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブ
チルケトンに溶解する。ピグメントを加えそしてプロピ
レングリコールで所定の容量にする。パウアーオン容器
に充填する。
チルケトンに溶解する。ピグメントを加えそしてプロピ
レングリコールで所定の容量にする。パウアーオン容器
に充填する。
乳剤原液 活性成分 50g 陰イオン性乳剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX） 非イオン性乳剤 60g （例えばシンペロニツクNP13）＊ 芳香族溶剤（例えばソルベン100） １にする量 すべての成分を混合しそして溶解するまで攪拌する。
＊ ICIの商標名 顆粒剤 （ａ） 活性成分 50g ウツドレジン 40g 石膏顆粒（20−60メツシユ） 1Kgにする量 （例えばアグソルブ100A） （ｂ） 活性成分 50g シンペロニツク NP13＊ 40g 石膏顆粒（20−60メツシユ） 1Kgにする量 すべての成分を揮発性溶剤例えば塩化メチレンに溶解
し、顆粒剤を混合機に加える。乾燥して溶剤を除去す
る。
し、顆粒剤を混合機に加える。乾燥して溶剤を除去す
る。
＊ ICIの商標名
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 デイビツド・ノウブル イギリス国エイルズベリー．ストウクマ ンデビル．ウエンドウバーロード130 (72)発明者 リチヤード・エイ・フレツトン イギリス国ミドルセツクス州ライスリツ プ．セント エドマンズアベニユー12 (72)発明者 ステイーブン・ジヨゼフ・レイン イギリス国ミドルセツクス州ピナー．イ ースト コウト．バウンダリーロード14
Claims (3)
- 【請求項１】式（１） の化合物およびその塩。 上記式において、 R1は、それぞれがヒドロキシル基によって置換されたメ
チル、エチルまたはイソプロピル基であるかまたはR1は
基−（CH2）nR7または基−CH（CH3）R7（式中ｎは０ま
たは１でありそしてR7はCHOまたはCO2Hである）であ
り、 Y1は、−CH2−であり、Y2は−CH−であり、そしてＸは 〔式中R2は水素原子または基OR8（式中OR8はヒドロキシ
ル基または25個までの炭素原子を有する置換されたヒド
ロキシル基である）でありそしてR3は水素原子であるか
またはR2およびR3はこれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝CH2またはＣ＝NOR9（式
中R9は水素原子またはＣ１〜８アルキル基またはＣ
３〜８アルケニル基である）を示しそして基Ｃ＝NOR9
はＥ配置にある〕であるかまたは−Y1−Ｘ−Y2−は−CH
＝CH−CH−または−CH2−CH＝Ｃ−を示し、R4は、前述
したような基OR8でありそしてR5は水素原子であるかま
たはR4およびR5はこれらが結合している炭素原子と一緒
になってＣ＝ＯまたはＣ＝NOR9a（式中R9aはR9に対
して上述した通りである）を示し、そして R6は、水素原子またはヒドロキシル基である。 - 【請求項２】請求項１記載の少なくとも１種の化合物の
殺虫的に有効な量並びに薬学的、獣医学的または殺虫的
に許容し得る担体を含有する殺虫組成物。 - 【請求項３】ストレプトミセス属の微生物の存在下にお
いて適当な培地中で式（２） （式中、Ｘ、Y1、Y2、R4およびR5は請求項１に定義した
通りでありそしてR1′はメチル、エチルまたはイソプロ
ピル基である）の化合物を培養することからなる請求項
１記載の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8813150.3 | 1988-06-03 | ||
| GB888813150A GB8813150D0 (en) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0285289A JPH0285289A (ja) | 1990-03-26 |
| JP2540633B2 true JP2540633B2 (ja) | 1996-10-09 |
Family
ID=10638007
Family Applications (1)
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