JP2025529136A

JP2025529136A - キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法

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Publication number: JP2025529136A
Application number: JP2025512642A
Authority: JP
Inventors: チェホシム
Original assignee: Korea University Research and Business Foundation
Current assignee: Korea University Research and Business Foundation
Priority date: 2022-08-31
Filing date: 2023-08-31
Publication date: 2025-09-04
Also published as: EP4582412A1; WO2024049236A1; EP4582412A4; US20260076939A1

Abstract

本発明は、有機キラル触媒化合物を用いたキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法、および前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防、改善、または治療用組成物に関する。本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＭＡＯ－Ｂ、ＭＳＴＮ抑制効能を有し、Ｄ１－ｍＣｌｕ５をターゲットとし、筋減少症をはじめとする筋肉疾患、鬱病をはじめとする精神疾患、パーキンソン病をはじめとする退行性神経疾患などの予防、改善、または治療に活用することができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防、改善、または治療用組成物などに関する。

世界的に６５歳以上の高齢者の８０％以上が１つ以上の慢性疾患を患っており、６８％以上は２つ以上の慢性疾患を患っている。前記慢性疾患の代表的な例としてパーキンソン病がある。

パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）は、ゆっくりとした運動、停止時の震え、筋肉の硬直、引きずるような歩行、曲がった姿勢などのような症状を特徴とする進行型退行性神経疾患であり、パーキンソン病は、脳の黒質（ＳｕｂｓｔａｎｔｉａＮｉｇｒａ）に存在するドーパミン性脳細胞が特異的に死滅する形態学的特徴を示す。活性細胞腫（ＲＯＳ）の生成、酸化的ストレス、タンパク質の異常な構造形成、ミトコンドリアの損傷などが原因として明らかになっているが、まだ正確な原因は解明されていない。

したがって、パーキンソン病を治療する際には、患者の年齢、症状の程度、および薬物の副作用などを考慮して治療薬を選択しなければならない。初期パーキンソン病の治療には、ドーパミンアゴニスト（ｄｏｐａｍｉｎｅａｇｏｎｉｓｔ）であるＭｉｒａｐｅｘやＲｅｑｕｉｐ、ＭＡＯ－Ｂ阻害薬を投与し、運動動揺症状のある後期パーキンソン病の治療には、ｌｅｖｏｄｏｐａ成分薬と併用してドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ－Ｂ阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬を投与することが知られている。

グローバル製薬会社によってパーキンソン病治療薬の開発が進められているが、臨床試験の段階でほとんど脱落している。他の代案として、これらに対する受容体や転写因子レベルで調節しようとする試みが行われているが、その結果はまだ微々たる水準である。現在使用されている抗パーキンソン薬の場合、いくつかの根本的な限界を持っている。主に、パーキンソン病症状の主な原因であるドーパミン不足を単純に量的に補充したり（ｄｏｐａｔｈｅｒａｐｙ）、副作用の大きいドーパミンアゴニストを使用したりする程度であり、ほとんどの薬物が治療の概念ではなく、症状の悪化を遅らせる程度に留まっている。

パーキンソン病の根本的な病理現象は、中脳黒質の神経細胞が死滅する現象であるため、根本的な治療のためには、ドーパミン神経細胞の死滅を抑制してドーパミン生成経路を正常化（神経細胞の正常化）することが最も根本的かつ完全な治療方法である。一方、既存の薬物の場合、運動異常症および様々な形態の精神疾患の副作用を持続的に示している。結果として、ドーパミン神経系に対する根本的な治療法にはならない限界点を有していることが分かる。

すなわち、従来、パーキンソン病治療剤は、ドーパミンアゴニストおよびＭＡＯ－Ｂ阻害薬のメカニズムを中心に開発されてきたが、パーキンソン病の運動障害によって誘発される筋萎縮発生については全く研究が行われておらず、前記筋萎縮を回復させるメカニズムの治療剤は国内外でほとんどないのが現状である。

パーキンソン病患者は、世界的に約６３０万人に達しており、市場規模は約４兆ウォンにも達している。韓国でも患者数は１０万人を超えており、市場規模は約３０００億ウォンと推定されている。特に６０歳以上の高齢者での発症率が高く（約１～２％）、高齢化社会に入るほどその影響の大きい疾患の一つであり、保健社会の実現のためには必ず克服しなければならない課題となっている。

一方、ラクタム（ｌａｃｔａｍ）は、高い生体活性を持つ医薬品や素材化学の主原料として、医学、素材、材料化学、合成化学などにおいて非常に重要な中間体として使用されている。例えば、ベータラクタムとして人間が初めて発見したペニシリンと心血管疾患に優れた効能を示すゼチーアがあり、ガンマラクタム骨格からなるレビチラセタムはエピレプシーに使用されており、血管形成を抑制する効能が知られているアザスピレンは、子宮癌治療剤として応用されている。このように、ラクタムは生理活性を持っており、実際の薬として広く使われており、新薬開発の主要原料として活用されている。

ラクタムは、複雑な有機分子の核心構成成分であって、医薬品、合成化学、素材などに幅広く活用される基本骨格であるが、ラクタム化合物の製造に必要な触媒反応に関する研究開発はしばらく止まっていた。炭化水素からラクタム化合物にするための反応において、核心中間体であるカルボニルニトレン（ｃａｒｂｏｎｙｌｎｉｔｒｅｎｅ）が常温で副産物に分解され安すぎるためである。すなわち、クルチウス転位過程（Ｃｕｒｔｉｕｓｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）は、ラクタム製造の最も大きな障害であった。したがって、これを解決できる新しい触媒の開発が切望されている。

このような背景下、本発明者は、前述のような従来技術の問題点を解決するために鋭意努力した結果、特定の構造を有する有機キラル触媒化合物を利用する場合、少量の触媒でガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を高純度で大量に製造できることを確認し、神経細胞死滅の抑制、神経保護、ドーパミン経路の正常化、運動性増加、抗けいれん、筋肉増加を同時に可能にする治療剤として活用が可能であることを確認し、本発明を完成した。

本発明の目的は、キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。

本発明の他の目的は、前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防、改善、または治療のための組成物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することである。

しかしながら、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に限定されるものではなく、言及されていない他の課題は、以下の記載から当該技術分野の通常の技術者に明確に理解されるであろう。

前記課題を解決するために、本発明は、下記［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；下記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；下記［化学式１ｃ］で示されるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか一つ以上を有効成分として含む筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供することができる。この際、誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、そのラセミ体、溶媒化物などを含む。

［化学式１ａ］

［化学式１ｂ］

［化学式１ｃ］

本発明の一具現例として、下記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、スズ酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。好ましくは塩酸塩であってもよく、より好ましくは下記［化学式１ｄ］で示される塩であってもよい。

［化学式１ｄ］

本発明の他の具現例として、前記筋肉疾患は、無緊張症（ａｔｏｎｙ）、筋萎縮症（ｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ）、筋ジストロフィー（ｍｕｓｃｕｌａｒｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、筋無力症、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、硬直性脊椎症候群（ｒｉｇｉｄｓｐｉｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病、ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈｄｉｓｅａｓｅ）、筋肉減少症（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これらに限定されない。

本発明の他の具現例として、前記精神疾患は、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、躁病（ｍａｎｉａ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、譫妄（ｄｅｌｉｒｉｕｍ）、パニック障害（ｐａｎｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠如・多動症（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－ＤｅｆｉｃｉｔＨｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙＤｉｓｏｒｄｅｒ、ＡＤＨＤ）、認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）、不安障害（ａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃＳｔｒｅｓｓＤｉｓｏｒｄｅｒ、ＰＴＳＤ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか一つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の他の具現例として、前記退行性神経疾患は、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンティントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（ｐｉｃｋ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳変性症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脊髄小脳運動失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ）、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓａｔａｘｉａ）、マシャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ）、ジストニア（ｄｙｓｔｏｎｉａ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＬｅｗｙｂｏｄｉｅｓ）、前頭側頭葉型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管性認知症（ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルコール痴呆（ａｌｃｏｈｏｌｒｅｌａｔｅｄｄｅｍｅｎｔｉａ）、初老性痴呆（ｐｒｅ－ｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、側頭葉てんかん（ｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅｅｐｉｌｅｐｓｙ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳アミロイド血管症（ｃｅｒｅｂｒａｌａｍｙｌｏｉｄａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、全身性アミロイド病（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか一つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

また、本発明は、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療用薬剤の製造のための前記［化学式１ａ］で示されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上の用途を提供することができる。

さらに、本発明は、前記［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上を個体に投与する段階を含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療方法を提供することができる。

また、本発明は、前記［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の化粧品学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の化粧品学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体またはその化粧品学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または改善用の化粧料組成物を提供することができる。

また、本発明は、前記［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の食品学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の食品学的に許容可能な塩；前記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体またはその食品学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または改善用の食品組成物を提供することができる。

また、本発明は、以下の段階を含む、［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法を提供する。

（１）［化学式２］で示される触媒化合物を用いて、［化学式３ａ］で示される化合物から［化学式４ａ］で示される化合物を製造する段階；

（２）［化学式４ａ］で表される化合物から［化学式５ａ］で表される化合物を製造する段階；

（３）［化学式５ａ］で表される化合物から［化学式６ａ］で表される化合物を製造する段階；および

（４）［化学式６ａ］で表される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびアンモニア（ＮＨ_３）を処理して、［化学式１ａ］で表される化合物を製造する段階；

［化学式１ａ］

［化学式２］

［化学式３ａ］

［化学式４ａ］

［化学式５ａ］

［化学式６ａ］

前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、前記化学式５ａにおいて、Ｒ_４は水素またはハロゲン基であってもよい。

本発明の一具現例として、前記［化学式２］で表される触媒化合物は、下記表１に記載の触媒化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の他の具現例として、前記［化学式５ａ］で表される化合物は、下記表２に記載の化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

また、本発明は、以下の段階を含む、［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法を提供することができる。

（１）［化学式２］で示される触媒化合物を用いて、［化学式３ｂ］で示される化合物から［化学式４ｂ］で示される化合物を製造する段階；

（２）［化学式４ｂ］で表される化合物から［化学式５ｂ］で表される化合物を製造する段階；

（３）［化学式５ｂ］で表される化合物から［化学式６ｂ］で表される化合物を製造する段階；および

（４）［化学式６ｂ］で示される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびアンモニア（ＮＨ_３）を処理して、［化学式１ｂ］で表される化合物を製造する段階；

［化学式１ｂ］

［化学式２］

［化学式３ｂ］

［化学式４ｂ］

［化学式５ｂ］

［化学式６ｂ］

前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、前記化学式５ｂにおいて、Ｒ_４は水素またはハロゲン基であり、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ６のアルキル基またはベンジル基であってもよい。

本発明の一具現例として、前記［化学式２］で表される触媒化合物は、前記表１に記載の触媒化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の他の具現例として、前記［化学式５ｂ］で表される化合物は、下記表３に記載の化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

また、本発明は、以下の段階を含む、［化学式１ｄ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法を提供することができる。

（４）［化学式６ｂ］で表される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびヒドラジン水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｈｙｄｒａｔｅ）を処理して、［化学式１ｄ］で表される化合物を製造する段階；

［化学式１ｄ］

［化学式２］

［化学式３ｂ］

［化学式４ｂ］

［化学式５ｂ］

［化学式６ｂ］

前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、前記化学式５ｂにおいて、Ｒ_４は水素またはハロゲン基であり、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６のアルキル基またはベンジル基であってもよい。

本発明の他の具現例として、前記［化学式５ｂ］で表される化合物は、前記表３に記載の化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。

本発明において、用語「置換」は、化合物の分子中に含まれる原子または原子団を他の原子または原子団に置き換える反応である。

本発明において、「アルキル基」という用語は、特定の数の炭素原子を有し、少なくとも１つの原子価を有する直鎖、分岐鎖、または環状飽和脂肪族炭化水素に由来する基を指す。このようなアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２－ブチル基、３－ブチル基、ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

本発明において、用語「アリール基」は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する炭素原子数６～２０の不飽和芳香族環状化合物を意味する。このようなアリールの例としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明において、用語「アルコキシ基」は、アルキル基に酸素原子が結合して構成された原子団ＣｎＨ２ｎ＋１Ｏ－を意味するものであり、このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはフトキシなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。

本発明において、用語「ハロゲン基」は、周期率表の１７族に属する元素であり、フッ素（Ｆ）、塩化物（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）などであってもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＭＡＯ－Ｂ、ＭＳＴＮ抑制効能を有し、Ｄ１－ｍＣｌｕ５をターゲットとし、筋減少症をはじめとする筋肉疾患、うつ病をはじめとする精神疾患、パーキンソン病をはじめとする退行性神経疾患などの予防、改善、または治療に活用することができる。特に、薬学的に許容可能な塩は、誘導体と比較してはるかに優れたパーキンソン病制御効能を示すことができる。

本発明の一実施例による前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法は、キラル性小分子化合物ベースのアプローチであり、ドーパミンアゴニストに集中していた従来の標的とは異なり、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患に対する新規の治療薬のパラダイムを先制的にリードすることができる。

本発明の一実施例による前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法は、適量の有機触媒基盤を利用して、高い立体選択性を有するキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造が可能である。また、前記キラルガンマラクタム誘導体は、核心バイオ素材として、グローバルバイオ医薬品の源泉核心素材として発掘することができる。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法の効果は、以上に言及されたものに限定されず、言及されていない他の効果は、以下の記載から通常の技術者に明確に理解されるであろう。

共焦点レーザースキャニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）を用いて、本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－３０（化学式１ｂ）のカルシウム放出量を確認した結果である。

対照群であるラザギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）と比較例である（Ｒ）－フェニルピラセタム（Ｐｈ－ｐｉｒａｃｅｔａｍ）のカルシウム放出速度を確認した結果である。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）のカルシウム放出速度を確認した結果である。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）がＧＤＦ－８／Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ発現レベルに及ぼす影響を示したものである（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１．＊＊＊ｐ＜０．００１）。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）がＳＭＡＤ２（図５の（ａ））およびＳＭＡＤ３（図５の（ｂ））の発現レベルに及ぼす影響を示すものである（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１）。

ヒト神経芽細胞腫であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株に本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）を処理した結果である。図６の（ａ）は、ＳＹＰ、ＧＡＰ－４３、ＭＡＯ－Ｂ、およびｉＮＯＳの発現レベルを確認したものであり、図６の（ｂ）は、カルシウム放出と超酸化物アニオン（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅａｎｉｏｎ）の生産を確認したものである。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を処理してオープンフィールド検査（ｏｐｅｎｆｉｅｌｄｔｅｓｔ、ＯＦＴ）を行った結果を示したものである。図７の（ａ）は、Ｐｈ－３０（化学式１ｂ）を濃度別に処理した場合、移動した距離を示したものであり、図７の（ｂ）は、Ｐｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）を処理した場合、移動した距離を示したものである（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１．＊＊＊ｐ＜０．００１）。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）を処理して強制水泳検査（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｔｅｓｔ、ＦＳＴ）を実施した結果を示すものである（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１．＊＊＊ｐ＜０．００１）。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）を処理してロタロッド検査（ｒｏｔａｒｏｄｔｅｓｔ）を行った結果を示したものである。図９の（ａ）は、加速されたロタロッド（ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇｒｏｔａｒｏｄ、ＡＲＲ）から落下する時間がどれだけ遅くなったかを示したものであり、図９の（ｂ）は、前脛骨筋（ｔｉｂｉａｌｉｓａｎｔｅｒｉｏｒ、ＴＡ）の筋肉の重量を表したものであり、図９の（ｃ）は、長趾伸筋（ｅｘｔｅｎｓｏｒｄｉｇｉｔｏｒｕｍｌｏｎｇｕｓ、ＥＤＬ）の筋肉の重量を表したものである（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１．＊＊＊ｐ＜０．００１）。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）を処理した場合、痙攣発作（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅｓｅｉｚｕｒｅ）の回数を分析したものである（＊＊ｐ＜０．０１）。

本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）が、マウス血清内のＧＤＦ－８／Ｍｙｏｓｔａｔｉｎの発現レベルに及ぼす影響を示す（＊ｐ＜０．０５．＊＊ｐ＜０．０１）。

本発明者らは、従来のキラル触媒によるガンマラクタム誘導体の合成において、キラル触媒合成の難しさ、キラル触媒の過剰な使用量の問題などを解決し、反応時間の短縮を介して大量生産の問題を解決した。

具体的には、本発明者らは、立体選択性に優れた二官能性有機キラル触媒化合物を用いて、ニトロ化合物から高い立体選択性を有する非天然ガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造した。また、前記合成されたキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩のＭＡＯ－Ｂ、ＭＳＴＮ抑制効能、および行動実験、脳活性変化の研究を通じて、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防、改善、または治療効果を確認した。

前記結果から、本発明は、下記表４に記載のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療用薬剤の製造のためのキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供することができる。

また、本発明は、前記キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する段階を含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療方法を提供することができる。

本発明において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性と物性を損なわない化合物の剤形を意味する。前記薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物を塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、カプリン酸、イソブタン酸、マロン酸、琥珀酸、フタル酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸と反応させて得ることができる。また、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸塩を形成することにより得ることもできる。また、薬学的に許容される塩だけでなく、通常の方法で製造できるすべての塩、水和物および溶媒和物のいずれもを含んでもよい。

本発明において、用語「予防」は、本発明の組成物の投与により、筋疾患、うつ病、パーキンソン病などの老人性疾患の発生、拡散または再発を抑制または遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により、前記疾患の症状が改善または有益に変化するあらゆる行為を意味する。

本発明において、用語「薬学的組成物」は、前記疾患の予防または治療を目的として製造されたものを意味し、それぞれ通常の方法に従って様々な形態に製剤化して使用されることができる。例えば、酸剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップなどの経口型剤形に剤形化することができ、外用剤、坐剤および滅菌注射液の形で剤形化して使用することができる。

本発明において、「有効成分として含む」とは、所望の生物学的効果を実現するために必要または十分な量で当該成分が含まれることを意味する。実際の適用において、有効成分として含まれる量の決定は、対象疾患を治療するための量であり、他の毒性を引き起こさない事項を考慮して決定することができ、例えば、治療される疾患または病態、投与される組成物の形態、被験体の大きさ、または疾患または病態の重症度などのような様々な要因によって変化することができる。本発明が属する分野で通常の技術を有する技術者であれば、過度の実験を伴わずに個々の組成物の有効量を経験的に決定することができる。

また、本発明の薬学的組成物は、それぞれの剤形に応じて、前記記載の有効成分の他に、さらに薬学的に許容可能な担体を１種以上含んでもよい。

前記薬学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の１つ以上の混合物であってもよく、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤をさらに含んでもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸剤、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することもできる。さらに、当分野の適当な方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ＥａｓｔｏｎＰＡ）に開示されている方法を用いて、各疾患に応じて、または成分に応じて好ましく製剤化することもできる。

本発明の組成物は、目的とする方法に応じて、薬学的に有効な量で経口投与または非経口投与することができ、本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスクの比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を引き起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出率、治療期間、配合または同時に使用される薬物を含む要素、およびその他の医学分野でよく知られている要素に基づいて決定することができる。

本発明において、用語「個体」は、前記疾患の予防、治療、および／または診断を必要とする家畜、ヒトなどの哺乳類であれば限定されないが、好ましくはヒトであり得る。

本発明の薬学的組成物は、個体に投与するための様々な形態に剤形化することができ、非経口投与用剤形の代表的なものは注射用剤形であり、等張性水溶液または懸濁液が好ましい。注射用剤形は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当業界に公知の技術に従って製造することができる。例えば、各成分を生理食塩水または緩衝液に溶解して注射用に剤形化することができる。また、経口投与用の剤形としては、例えば、摂取型錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップおよびウエハなどがあるが、これらの剤形は、有効成分の外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含んでもよい。前記錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含んでもよく、場合によっては、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩などのような崩解剤、吸収剤、着色剤、香味剤および／または甘味剤をさらに含んでもよい。前記剤形は、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造されてもよい。

さらに、本発明の薬学的組成物は、防腐剤、水和剤、乳化促進剤、浸透圧調節のための塩または緩衝剤のような補助剤とその他の治療上有用な物質をさらに含んでもよく、通常の方法に従って製剤化することができる。

本発明による薬学的組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含む様々な経路を介して投与することができ、活性成分の投与量は、投与経路、患者の年齢、性別、体重および患者の重症度などの様々な因子に応じて適切に選択することができる。また、本発明の組成物は、目的とする効果を上昇させることのできる公知の化合物とも併用して投与することができる。

本発明による薬学的組成物の投与経路としては、経口的に、または静脈内、皮下、鼻腔内、腹腔内などの非経口的に、人や動物に投与することができる。経口投与には、舌下投与も含まれる。非経口投与は、皮下注射、筋肉内注射および静脈注射などの注射法および点滴法を含む。

また、本発明による薬学的組成物は、本発明の効果を発揮する限り、その剤形、投与経路および投与方法に特に限定されず、本発明の薬学的組成物は、有効成分として前記キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の以外に公知の薬剤をさらに含んでもよく、これらの疾患の治療のために公知の他の治療と併用してもよい。

実施例で使用される用語は、説明のために使用されるものであり、限定する意図で解釈されるべきではない。単数の表現は、文脈上明らかに異なる意味でない限り、複数の表現を含む。本明細書において、「含む」または「有する」などの用語は、明細書上に記載の特徴、数字、段階、動作、構成要素、部品、またはそれらの組み合わせが存在することを指定することを意図するものであって、１つまたはそれ以上の他の特徴や、数字、段階、動作、構成要素、部品、またはそれらを組み合わせたものの存在または付加の可能性を事前に排除するものではないと理解されるべきである。

他に定義されない限り、技術的または科学的な用語を含め、ここで使用されるすべての用語は、実施例が属する技術分野において通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。一般的に使用される辞書に定義されているような用語は、関連技術の文脈上持つ意味と一致する意味を持つと解釈されるべきであり、本出願で明確に定義されない限り、理想的または過度に形式的な意味に解釈されない。

実施例の構成要素を説明するに際して、第１、第２、Ａ、Ｂ、（ａ）、（ｂ）などの用語を使用することがある。このような用語は、その構成要素を他の構成要素と区別するためのものであり、その用語によって該当構成要素の本質や順番または順序などが限定されるものではない。ある構成要素が他の構成要素に「連結」、「結合」または「接続」されると記載されている場合、その構成要素は、その他の構成要素に直接連結または接続されてもよいが、各構成要素の間に別の構成要素が「連結」、「結合」または「接続」されることもできると理解されるべきである。

以下、添付の図面を参照して実施例を詳細に説明する。しかし、実施例には様々な変更が加えられることがあり、特許出願の権利範囲がこのような実施例によって制限されたり、限定されるものではない。実施例に対する全ての変更、等価物または代替物が権利範囲に含まれるものと理解されるべきである。

また、添付の図面を参照して説明する際に、図面の符号に関係なく、同一の構成要素には同一の参照符号を付与し、これに対する重複する説明は省略するものとする。実施例を説明するにあたり、関連する公知技術に関する具体的な説明が実施例の要旨を不要に曖昧にする可能性があると判断される場合、その詳細な説明を省略する。

本発明は、様々な変形を加えることができ、様々な実施例を有することができるため、以下、特定の実施例を図面に例示し、詳細な説明にて詳しく説明する。しかし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定するものではなく、本発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変形、均等物または代替物を含むものと理解されるべきである。本発明を説明するにあたり、関連する公知技術に対する具体的な説明が本発明の要旨を曖昧にすることがあると判断される場合、その詳細な説明を省略する。

実施例１．本発明の有機キラル触媒化合物の製造

本発明の一実施例による有機キラル触媒化合物、すなわち、アリール化された（ａｒｙｌａｔｅｄ）チオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａ）触媒の製造方法を下記反応式１に示した。

［反応式１］

トルエン（０．５Ｍ）内の（Ｒ，Ｒ）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（１．０当量）の懸濁液にチオ尿素（０．９５当量）を０℃で添加し、その混合物を３０秒間攪拌した。生成物を真空濃縮し、エチル（メタノール／メチレンクロライド１：２０）を含むシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ）内のチオ尿素置換されたＤＰＥＮ（１．０当量）にアルキルケトン（１．１当量）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ_４（２．０当量）およびエタノールを０℃で添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。生成物をセライトフィルターでろ過し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、真空濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（メタノール／メチレンクロライド１：２０）でクロマトグラフィーにて精製し、褐色の発泡固体として、純粋なアミド生成物（定量的収率）を収得した。

前記有機キラル触媒化合物の具体的な実施例は下記表５のとおりである。

（１）１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３，５－ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－３－（３，５－ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ａ、化学式２－１）

９３％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋０．４５（ｃ＝０．１１、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６１（ｂｒ、３Ｈ）、７．３９～７．２９（ｍ、１６Ｈ）、４．５４（ｓ、４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１７１．５８、１５７．９９、１４２．１２、１３１．４６、１３４．１４、１２９．１７、１２７．２８、１２５．６７、１２２．９６、１１２．２９、８９．５９、８９．０５、８４．７８；ＩＲ（ＫＢｒ）３０３２．６、２８７１．３、１６６３．５、１３８６．６、１２７５．９、１１１７．５、９３０．２、７００．２ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_３２Ｈ_２３Ｆ_１２Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：７０９．１４２１、Ｆｏｕｎｄ：７０９．１４２８

（２）１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（Ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］－３－（ｐ－ｔｏｌｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｂ、化学式２－２）

８６％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋０．１９（ｃ＝１．００、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．１８（ｍ、１４Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、１Ｈ）、１．２０～１．０６（ｍ、４Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８１．０４、１４１．８３、１４１．５５、１３６．７１、１３４．８８、１３０．０３、１２８．６７、１２８．５１、１２７．４９、１２７．４０、１２４．６７、６４．２８、６３．７７、５５．８４、２６．７１、２４．０２、２１．２０、１０．９４、８．３０；ＩＲ（ＫＢｒ）３１８０．２、２９５８．４、１９４８．８、１５１０．１、１２４０．１、８２１．６、７００．１、５６５．１ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２７Ｈ_３４Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４３２．２４７３、Ｆｏｕｎｄ：４３２．６５３７、ｐａｔｔｅｒｎ４３２．５、３４５．３、２６６．４、１７６．３、１０６．０１

（３）１－［３，５－Ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｃ、化学式２－３）

９０％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋０．３１（ｃ＝０．１１、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．１９（ｍ、１０Ｈ）、５．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２４～１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８１．１０、１４２．４９、１４０．８８、１３０．９６、１３０．６４、１２８．７０、１２８．５９、１２８．５６、１２７．６０、１２５．２２、１２２．５２、１２２．１９、１１６．７０、６４．３４、６３．６２、５６．４８、２６．６４、２３．９０、１０．９８、８．５４；ＩＲ（ＫＢｒ）３２３９．９、２９６４．２、１４７１．５、１２７８．６、１１３５．９、８８５．２、７００．１ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２８Ｈ_３０Ｆ_６Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：５５４．２０６５、Ｆｏｕｎｄ：５５４．２０６５

（４）１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（Ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］－３－［４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｄ、化学式２－４）

８８％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋４５．５（ｃ＝０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５～７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３０～１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８０．９１、１４３．９７、１４１．１８、１２８．６４、１２８．５２、１２７．６９、１２７．４８、１２６．２９、１２２．４１、６４．４３、６３．７１、５６．３２、２６．６８、２３．９８、１０．９８、８．５３；ＩＲ（ＫＢｒ）３２０５．３、２９６２．３、１９４５．９、１７４１．５、１５１７．８、１３２４．９、１２４５．９、１０６６．５、８４０．９、７００．１、５９７．９ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２７Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４８６．２１９１、Ｆｏｕｎｄ：４８６．２１９０

（５）１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（Ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］－３－（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｅ、化学式２－５）

８９％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋８０．４（ｃ＝０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３０～７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ、１Ｈ）、１．３０～１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８３．６３、１４５．８２、１４３．４３、１４１．９０、１４０．７７、１３９．０１、１３８．８４、１３６．５６、１２９．３９、１２８．６１、１２８．４３、１２７．６８、１２７．６０、１１５．９３、６４．７７、６４．５３、５６．３７、２６．７２、２４．１６、１０．８６、８．５８；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９９．８、２９６４．２、１５２５．５、１３４４．２、１１４５．６、９９１．３、９１２．２、７００．１、６０５．６ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２６Ｈ_２７Ｆ_５Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：５０８．１８４６、Ｆｏｕｎｄ：５０８．１８４８

（６）１－（４－Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｆ、化学式２－６）

８９％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋３７．７（ｃ＝０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３０～１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８０．５１、１４６．９５、１４２．４６、１４１．９２、１４０．９２、１２８．６８、１２８．５６、１２７．７２、１２５．１６、１２０．９２、６４．３５、６３．８０、５６．３５、５５．５９、２６．７０、２３．９６、１１．０３、８．６１；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０．５、２９６０．２、２５９９．６、２４５６．４、２３４５．０、１９５１．６、１７４３．３、１４９６．５、１３４６．１、１１１０．８、１０７２．２、８５２．４、７００．０、５８６．３ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２６Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４６３．２１６８、Ｆｏｕｎｄ：４６３．２１６５

（７）１－（４－Ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｇ、化学式２－７）

６９％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋５５．５（ｃ＝０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４～７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．１７（ｍ、１０Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８０．６２、１４４．８３、１４１．９２、１４１．０５、１３３．４０、１２８．６７、１２８．３３、１２７．６８、１２７．６４、１２７．５１、１２１．７６、１１９．７６、１０５．４１、６４．４１、６３．７２、６０．４３、５６．３３、２６．７４、２３．９８、２１．４２、１４．７４、１１．０２、８．５６；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７．０、２９６０．２、２３６０．４、２２２５．５、１９４９．７、１７３９．５、１５０８．１、１３１５．２、１１７６．４、１０７２．２、８３７．０、７００．０、５４５．８ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２７Ｈ_３１Ｎ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４４３．２２６９、Ｆｏｕｎｄ：４４３．２２７１

（８）１－（４－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｐｅｎｔａｎ－３－ｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｈ、化学式２－８）

８４％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋１７．９（ｃ＝０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．１６（ｍ、１１Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝１０．１、３Ｈ）、０．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８１．４２、１６１．０３、１５８．６２、１４１．９０、１４１．４４、１３５．９７、１２８．６５、１２８．５１、１２７．５７、１２７．４２、１２６．４９、１１６．１３、１１５．９０、６４．３９、６３．７６、５６．０３、２６．７２、２４．０２、１０．９８、８．３９；ＩＲ（ＫＢｒ）３１９３．７、２９６２．３、１８８９．９、１５１１．９、１２１８．８、８４８．６、７０１．９、５５５．４２ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２６Ｈ_３１ＦＮ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４３６．６１７２、Ｆｏｕｎｄ：４３６．２２２３．ｐａｔｅｒｎ４３６．５、３４９．３、２６６．４、１７６．３、１０６．１

（９）１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－３－（３，５－ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｉ、化学式２－９）

９５％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋０．３９（ｃ＝０．１６、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８２～７．０９（ｍ、２３Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１８１．０６、１５６．６３、１５３．３５、１４３．３６、１４２．０３、１４１．３１、１３８．６８、１２９．４８、１２９．３４、１２６．９０、１２５．５９、１２３．６５、１２２．５５、１２２．１４、７０．８３、６５．１４、５５．５０；ＩＲ（ＫＢｒ）３２３９．９、２９６４．２、１４７１．５、１２７８．６、１１３５．９、８８５．２、７００．１ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_２８Ｈ_３０Ｆ_６Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：６４９．１９８６、Ｆｏｕｎｄ：６４９．１９３２

（１０）１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｊ、化学式２－１０）

８９％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋１２４（ｃ０．１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７～７．１０（ｍ、２６Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６７９．５、３３５２．２、２９８５．３、１４０２．４、１２６５．９、１０６５．７、７２６．８ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_３５Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：５８１．２１１３、Ｆｏｕｎｄ：５８１．２１３３

（１１）１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－１，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ（１ｋ、化学式２－１１）

８９％ｙｉｅｌｄ；［α］_Ｄ ^２０＝＋１１２（ｃ０．１３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３８（ｔ、６Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、４Ｈ）、７．００（ｓ、４Ｈ）、４．５４（ｓ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、１２Ｈ）、１．２５（ｂｒ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６７．０８、１５７．７１、１５６．９５、１４３．０７、１３８．０５、１３１．２２、１２９．００、１２８．９３、１２７．０９、１２７．０３、１２３．４３、１１８．６４、１１２．６３、７０．２８、６８．０５、６７．３８、２１．６３；ＩＲ（ＫＢｒ）３１５５．０、２９６０．２、２３６０．４、１９５１．６、１７３５．６、１４６９．５、１２９４．０、１２４１．９、１００６．７、８３７．０、７００．０、５７２．８ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｆｏｒＣ_２６Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４５４．２１２９、Ｆｏｕｎｄ：４５４．２１３３．

実施例２．（Ｓ）－フェニルピラセタム塩酸塩（化学式１ａ）の製造

本発明の一実施例による（Ｓ）型キラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩である（Ｓ）－フェニルピラセタム塩酸塩（化学式１ａ）の製造方法を下記反応式２に示した。

［反応式２］

実施例１で製造した有機キラル触媒化合物のうち１ａを用いて、溶媒として水の存在下で、ニトロエチルエステルとマイケル付加反応を行い、α，β不飽和ケトン化合物の反応時間および収率を確認した。具体的には、水（０．４ｍＬ）にα，β不飽和ケトン（１．０当量）、ニトロエチルエステル（２．０当量）および０．１～０．００１ｍｏｌ％の有機キラル触媒化合物１ａを添加し、反応混合物を室温（ｒｔ）で攪拌した。その後、ＴＬＣで反応変換をモニターした。反応完了後、水酸化ナトリウム（１．０当量）、エタノールを加え、常温で１２時間攪拌した。その後、減圧濃縮して、目的生成物を収得した。生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／エチレンアセテート、１０：１）でクロマトグラフィーにより精製した。

実施例２．１．（Ｓ）－４－Ｎｉｔｒｏ－１、３－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－ｂｕｔａｎ－１－ｏｎｅ（３ａ、化学式４ａ）

［α］_Ｄ ^２０－１８．５（ｃ１．０、ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９１～７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５９～７．２６（ｍ、８Ｈ）、４．８５～４．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．７１～４．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５～３．４０（ｄｄ、１Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１９６．８７、１３９．１５、１３６．３９、１３３．６０、１２９．０９、１２８．７７、１２８．０４、１２７．９０、１２７．４８、７９．５８、４１．５４、３９．３０ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５８、３０２９、２９２０、１６８７、１５４４、１４４０、１３６７、１２６８、１２２４、１０８４、９８８、７６４、７０３、６２３、５５９ｃｍ^－１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１６Ｈ_１５ＮＯ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃａｌｃｄ：２９２．１、Ｆｏｕｎｄ：２９２．１；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９０／１０、ｆｌｏｗｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１２．８ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）１７．４ｍｉｎ］；Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１／５）＝０．４０

実施例２．２．（Ｓ）－フェニル－４－ニトロブタノエート誘導体（化学式５ａ）

（１）（Ｓ）－Ｐｈｅｎｙｌ４－ｎｉｔｒｏ－３－ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ（４ａ、化学式５ａ－１）

［α］_Ｄ ^２０＋７．７（ｃ１．０、ＣＨＣｌ_３）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８～７．１６（ｍ、８Ｈ）、６．８７～６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７５～４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８～４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９～２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６９．３３、１５０．３３、１３７．９６、１２９．５０、１２９．２２、１２８．２９、１２７．５５、１２６．１２、１２１．３９、７９．３８、４０．３８、３７．８７ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１６Ｈ_１５ＮＯ_４［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃａｌｃｄ：３０８．１、Ｆｏｕｎｄ：３０８．１；Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１／５）＝０．４０

（２）（Ｓ）－Ｐｈｅｎｙｌ３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｕｔａｎｏａｔｅ（４ｂ、化学式５ａ－２）

［α］_Ｄ ^２０＋２０．８（ｃ１．０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５～７．２２（ｍ、７Ｈ）、６．９２～６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．７９～４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１～４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０８～３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１～２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６９．０１、１５０．１７、１３６．３７、１３４．２３、１２９．５３、１２９．４３、１２８．８８、１２６．２０、１２１．２６、７９．０８、３９．７０、３７．６７ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１６Ｈ_１４ＣｌＮＯ_４［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃａｌｃｄ：３４２．１、Ｆｏｕｎｄ：３４２．１；Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１／５）＝０．３１

実施例２．３．（Ｓ）－４－Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ（４ｃ、化学式６ａ）

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３７～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５～３．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４～２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７７．９３、１４２．１４、１２８．８８、１２７．１３、１２６．７９、４９．６０、４０．３１、３８．０２ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１０Ｈ_１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：１６２．１、Ｆｏｕｎｄ：１６２．２；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９０／１０、ｆｌｏｗｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍｉｎｏｒ）１５．２ｍｉｎ、（ｍａｊｏｒ）１９．４ｍｉｎ］；Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）＝０．３０

実施例２．４（Ｓ）－２－（２－ｏｘｏ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（５ａ、化学式１ａ）

１、４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の４－フェニル－２－ピロリジノン（１．０当量）の溶液を１、４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１当量）懸濁液に加えた。混合物を９０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。エチルブロモアセテート（１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間還流した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合物１：１を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ－エトキシカルボニルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノンを収得した。メタノール（３０ｍｌ）中のＮ－エトキシカルボニルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノン（２５０ｍｇ、１．０１ｍＭ）の溶液を気体アンモニアストリームにて５時間飽和させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合物１：１シリカゲルでたカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下で濃縮した。濃縮物を６ＮＨＣｌに加えて、攪拌して溶解し、再度減圧濃縮してＮ－カルバモイルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノン塩化物（８５％）を収得した。

^１ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、δ、ｐｐｍ：２．４１ｄ．ｄ（１Ｈ、３－Ｈ）、２．７２ｄ．ｄ（１Ｈ、３－Ｈ）、３．４２ｍ（１Ｈ、５－Ｈ）、３．５９ｍ（１Ｈ、４－Ｈ）、３．７９ｍ（１Ｈ、５－Ｈ）、４．００ｄ．ｄ（２Ｈ、ＮＣＨ_２ＣＯ）；７．２４－７．３６ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）。^１３ＣＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）、δＣ、ｐｐｍ：３７．０１、３８．４８、４４．０４、５４．５５、１２７．１６、１２７．３５、１２９．０８、１４３．３５、１７０．６４、１７３．８４ｐｐ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１０Ｈ_１４ＣｌＮＯ_２［Ｍ］^＋Ｃａｌｃｄ：２５４、Ｆｏｕｎｄ：２５４；

実施例３．（Ｒ）－フェニルピラセタム塩酸塩（化学式１ｂ）の製造

本発明の一実施例による（Ｒ）型キラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩である（Ｒ）－フェニルピラセタム塩酸塩（化学式１ｂ）および（Ｒ）－フェニルピラセタムヒドラジド塩酸塩（化学式１ｄ）の製造方法を下記反応式３に示した。

［反応式３］

ａ）触媒化合物１ａ（０．０００１ｍｏｌ％）、水、室温、４８時間；ｂ）Ｍａｇｎｅｓｉｕｍｍｏｎｏｐｅｒｏｘｙｐｈｔｈａｌａｔｅｈｅｘａｈｙｄｒａｔｅ（ＭＭＰＰ）、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ、０℃、１時間；ｃ）ＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ／ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、室温、６時間；ｄ）（１）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温、０．５時間、（２）Ｔｏｌｕｅｎｅ、ｒｅｆｌｕｘ、０．５時間。

実施例３．１．（Ｒ）－マロネート誘導体（化学式５ｂ）

前記（Ｒ）型キラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩の製造のために、中間体である（Ｒ）－マロネート誘導体の製造方法を下記反応式４に示した。

［反応式４］

α，β不飽和ニトロ化合物をマロニトリル（２．０当量）と実施例１で製造した有機キラル触媒化合物１ａ（０．００１ｍｏｌ％）の存在下で、水（０．４ｍＬ）を溶媒として用い、トランス－β－ニトロスチレン（１．０当量）、マロノニトリル（２．０当量）と混合して、反応混合物を室温で攪拌した。反応転換はＴＬＣでモニターし、反応完了後、６ＮＨＣｌを添加し、２時間６５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ジアルキルカーボネート（１．５当量）を添加し、溶液を１００℃で３時間攪拌しながら加熱した。その後、均質な反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（０．２ｍｌ）を反応混合物に加えた。この溶液を水（２×１．０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して目的の生成物を収得した。その後、生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／メチレンクロライド２：１）上でクロマトグラフィーにて精製した。

アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）内の前記収得されたマイケル付加反応生成物（１．０当量、＞９９％ｅｅ）とＮｉＣｌ_２－６Ｈ_２Ｏ（１．０当量）の懸濁液にＮａＢＨ_４（１０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で７．５時間攪拌した後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌで焼入れ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）し、ＣＨＣｌ_３で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４でろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（溶剤として、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１：２０）でクロマトグラフィーにより、無色粉末として目的生成物を収得した。

（１）（Ｒ）－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ２－（２－ｎｉｔｒｏ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ａ、化学式５ｂ－１）

［α］_Ｄ ^２０＝－１．９８（ｃ１．３３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０～７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．１５～５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８～４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔｄ、Ｊ＝４．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．１、１６６．４、１３６．３、１２８．９、１２８．３、１２８．２、７７．９、６９．９、６９．５、５５．１、４２．９、２１．５、２１．４、２１．１９、２１．１７ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０３０、２９８５、１７２７、１５５７ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１３Ｈ_１６Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：２８２．０９７２１、Ｆｏｕｎｄ：２８２．０９７２６；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）２３．３ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）３８．０ｍｉｎ］．

（２）（Ｒ）－Ｄｉｅｔｈｙｌ２－（２－ｎｉｔｒｏ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｂ、化学式５ｂ－２）

［α］_Ｄ ^２０＝－４．６１（ｃ０．２３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０～７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９８～３．９７（ｑ、２Ｈ）、３．８１～３．７９（ｄ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．４、１６６．８、１３６．２、１２８．８、１２８．２、７７．４、７７．０、７６．７６２．１、６１．８、５４．９、４２．９、１３．９、１３．７ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８９、２９３８、１７３１、１５５７ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１５Ｈ_２０Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３１０．１２８５１、Ｆｏｕｎｄ：３１０．１２９３６；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ＝９０／１０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１１．５ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）１５．３ｍｉｎ］．

（３）（Ｒ）－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ２－（２－ｎｉｔｒｏ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｃ、化学式５ｂ－３）

［α］_Ｄ ^２０＝－１．２４（ｃ１．００、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３２～７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１～４．９７９（ｍ、３Ｈ）、４．２１～４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．２７、１６６．５４、１３６．４７、１２９．０７、１２８．３４、１２７．９、７８．１５、７０．１５、６９．７５、５５．３５、４３．１４、２１．８０、２１．６７、２１．４８ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０２９、２９５６、１７３７、１５５８ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２４Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３３８．１５９８１Ｆｏｕｎｄ：３３８．１６３３６；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１４．８ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）３４．４ｍｉｎ］．

（４）（Ｒ）－Ｄｉｐｒｏｐｙｌ２－（２－ｎｉｔｒｏ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｄ、化学式５ｂ－４）

［α］_Ｄ ^２０＝－１．７３（ｃ０．１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３１～７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．９２～４．８７（ｔ、Ｊ＝５．０、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１５～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８３（ｄｄ、ｓ、Ｊ＝６．６９．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９３～０．８８（ｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２～０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．７９、１６７．１７、１３６．４６、１２９．１４、１２８．５２、１２８．１７、７７．８５、６７．８６、６７．６５、５５．１７、４３．１６、２１．９７、２１．８１、１０．４８ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０２９、２９５６、１７３７、１５５８ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２４Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３３８．１５９８１Ｆｏｕｎｄ：３３８．１６３３６；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１８．４ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）３８．９ｍｉｎ］．

（５）（Ｒ）－Ｂｅｎｚｙｌ－２－ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏ－３－ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ（２ｅ、化学式５ｂ－５）

［α］_Ｄ ^２０＝－３．２５（ｃ０．１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３３－７．２５（ｍ、１０Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、ＪＡＢ＝１２．２Ｈｚ）、４．９３（Ｓ、１Ｈ）、４．８４－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２８～４．２２（ｑ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、９．３Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．３９、１６６．７８、１３６．１４、１３４．８５、１２９．２５、１２８．９０、１２８．１５、７７．６３、６８．０４、６７．８６、５５．１４、４３．１６ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６８、３０３６、２９６３、１７３６、１５５８、１４９８、１４５６、１３７８、１３２６、１２８６、１２１７、１１５６、１００３、９７５、９０８、５６２ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｆｏｒＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：４３３．１５２５Ｆｏｕｎｄ：４３３．１５２５；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝７０／３０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）２６．０ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）２４．１ｍｉｎ］．

（６）（Ｒ）－ｄｉｂｕｔｙｌ２－（２－ｎｉｔｒｏ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｆ、化学式５ｂ－６）

［α］_Ｄ ^２０＝－２．５５（ｃ０．１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３１～７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．９２～４．８７（ｔ、Ｊ＝５．０、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１５～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８３（ｄｄ、ｓ、Ｊ＝６．６９．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９３～０．８８（ｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２～０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．７９、１６７．１７、１３６．４６、１２９．１４、１２８．５２、１２８．１７、７７．８５、６７．８６、６７．６５、５５．１７、４３．１６、２１．９７、２１．８１、１０．４８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２４Ｎ_１Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３３８．１５９８１Ｆｏｕｎｄ：３３８．１６３３６；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１８．４ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）３８．９ｍｉｎ］．

（７）（Ｒ）－Ｄｉｅｔｈｙｌ２－［１－（４－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）－２－ｎｉｔｒｏｅｔｈｙｌ］ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｇ、化学式５ｂ－７）

［α］_Ｄ ^２０＝－３．５６（ｃ２．３３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４～７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３～７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８～４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０４～３．９７（ｑ、Ｊ＝７．１、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８～３．７５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６～１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８～１．０３（ｔ、Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．４２、１６６．８３、１３５．５２、１３２．２９、１３０．００、１２２．６２、７７．５５、６２．５０、６２．２６、５４．８６、４２．６０、１４．１７、１３．９９ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８３、２９５０、１７３２、１５５６、１４９０、１４４５ｃｍ^－１ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１９Ｎ_１Ｏ_６Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３８８．０３９０３Ｆｏｕｎｄ：３８８．０４４９５；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）３５．９ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）４４．４ｍｉｎ］．

（８）（Ｒ）－ｄｉｅｔｈｙｌ２－（１－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－２－ｎｉｔｒｏｅｔｈｙｌ）ｍａｌｏｎａｔｅ（２ｈ、化学式５ｂ－８）

［α］_Ｄ ^２０＝－０．２４（ｃ０．４３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９～７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、８．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．８８～４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２３～４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０４～３．９７（ｑ、Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８～３．７５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６～１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８～１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２、６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６７．４４、１６６．８３、１３４．９８、１３４．４６、１２９．６９、１２９．３２、７７．６３、６２．４９、６２．２３、５４．９２、４２．５５、１４．１５、１３．９７ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８４、１７３３、１５５７、１４７８、１４４５、１３７１ｃｍ^－１ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１９Ｎ_１Ｏ_６Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：３４４．０８９５４Ｆｏｕｎｄ：３４４．０９１１９；ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ－Ｈ、ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ＝９０／１０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ、ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅｓ：（ｍａｊｏｒ）１７．９ｍｉｎ、（ｍｉｎｏｒ）２４．１ｍｉｎ］．

実施例３．２．（Ｒ）－４－Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ（４ｄ、化学式６ｂ）

実施例３．３（Ｒ）－２－（２－ｏｘｏ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（５ｂ、化学式１ｂ）

実施例２．４．と同様の方法で合成し、Ｎ－カルバモイルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノン塩化物（８５％）を収得した。

実施例４．（Ｒ）－フェニルピラセタムヒドラジド塩酸塩（化学式１ｄ）の製造

本発明の一実施例による（Ｒ）型キラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩である（Ｒ）－フェニルピラセタムヒドラジド塩酸塩（化学式１ｄ）の製造方法は、前記反応式３と同様であり、実施例３と同様の方法で、（Ｒ）－４－Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ（４ｄ、化学式６ｂ）を収得した。

その後、１、４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の４－フェニル－２－ピロリジノン（１．０当量）の溶液を、１、４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１当量）懸濁液に添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。エチルブロモアセテート（１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間還流した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合物１：１を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ－エトキシカルボニルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノンを収得した。メタノール（３０ｍｌ）中のＮ－エトキシカルボニルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノン（２５０ｍｇ、１．０１ｍＭ）の溶液を気体アンモニアストリームにて５時間飽和させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合物１：１シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下で濃縮した。濃縮物をヒドラジン水和物（１．１当量）と一緒にエタノール（３０ｍｌ）に溶解した後、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。濃縮物を６ＮＨＣｌに加えて攪拌して溶解した後、再び減圧濃縮してＮ－カルバモイルメチル－４－フェニル－２－ピロリジノンヒドラジン塩化物（８７％）を収得した。

^１ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、δ、ｐｐｍ：２．５１ｄ．ｄ（１Ｈ、３－Ｈ）、２．７０ｄ．ｄ（１Ｈ、３－Ｈ）、３．４３ｍ（１Ｈ、５－Ｈ）、３．６２ｍ（１Ｈ、４－Ｈ）、３．７７ｍ（１Ｈ、５－Ｈ）、３．８７ｄ．ｄ（２Ｈ、ＮＣＨ_２ＣＯ）、４．２６ｂｒ．ｓ（２Ｈ、ＮＨ－ＮＨ_２）、７．２４－７．３４ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）、９．１９ｂｒ．ｓ（１Ｈ、ＣＯＮＨ）。^１３ＣＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、δＣ、ｐｐｍ：３６．４７、３７．９９、４３．５４、５４．０７、１２６．６８、１２６．９０、１２８．６１、１４２．８８、１７０．２０、１７３．３０ｐｐ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｆｏｒＣ_１２Ｈ_１６ＣｌＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃａｌｃｄ：２７０、Ｆｏｕｎｄ：２７０；

実験例１．本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の生体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）効能分析

ヒト腎臓、骨格筋、神経細胞株を利用して、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の筋肉疾患、精神疾患、および退行性神経疾患症制御効能を分析した。キラル性調節および誘導体化を通じてカルシウム排出制御機序効果に優れていることを確認し、細胞毒性分析を通じて天然アミノ酸と差異がないことを確認した。細胞内作用機序（ｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎ）を確認した結果、本発明の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｄ１－ｍＧｌｕ５ターゲットとしてＭＡＯ－Ｂを阻害し、カルシウムチャネルを調節することを確認した。また、筋減少症マーカーであるＭｙｏｓｔａｔｉｎ調節因子（ＴＮＦ－β）制御およびタンパク質発現抑制を確認した。

実験例１．１．共焦点レーザースキャニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）を利用した細胞内Ｃａ^２＋濃度測定

細胞内Ｃａ^２＋レベルを感知するために、ヒト腎臓上皮細胞であるＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を実験２４時間前に直径３５ｍｍの共焦点皿に播種し、４０～６０％まで培養した。３７℃で３０分間、細胞に５ｍＭの蛍光放射性カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ－３－ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ（Ｆｌｕｏ－３－ＡＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をローディングした。Ｃａ^２＋濃度はＣＬＳＭ（ＺｅｉｓｓＬＳＭ７００Ｍｅｔａ；Ｚｅｉｓｓ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。培地で洗浄した後、培養プレートを温度調節された顕微鏡ステージに置き、２００倍の顕微鏡倍率で観察した。信号検出のための励起および放出波長は、それぞれ４８８および５１５ｎｍであった。細胞内カルシウムの強度分析は、Ｚｅｎソフトウェア（ＣａｒｌＺｅｉｓｓ）を用いて行った。

その結果、細胞内カルシウムの強度は１８秒のときに最も高く、その後、カルシウムが放出されながら徐々に減少した（図１）。対照群であるラザギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）と比較例である（Ｒ）－フェニルピラセタム（Ｐｈ－ｐｉｒａｃｅｔａｍ）と比較して、本発明の一実施例によるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩であるＰｈ－１０（化学式１ｄ）、Ｐｈ－２０（化学式１ａ）、およびＰｈ－３０（化学式１ｂ）のＣａ２＋放出性能がはるかに優れていた（図２および図３）。特に、（Ｒ）型であるＰｈ－３０の場合、（Ｓ）型であるＰｈ－２０と比較して約２倍以上の性能差を示し、塩酸塩が置換された場合、約１．５～３倍以上のカルシウム放出性能の差があることを確認した。これは、Ｐｈ－１０、２０、３０化合物の場合、フェニルピラセタムよりも分極性、双極子モーメントが増加するにつれて分子極性の特性が向上し、薬物－受容体複合体で非結合相互作用を促進する効果による結果と予想される。

実験例１．２．ヒト骨格筋芽細胞（ＨＳｋＭ）分化誘導試験

ヒト骨格筋芽細胞（ＨｕｍａｎＳｋｅｌｅｔａｌＭｙｏｂｌａｓｔｓ、ＨＳｋＭ）分化誘導試験のために、２４－ｗｅｌｌｐｌａｔｅに用意されたヒト骨格筋芽細胞（３ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に試験物質を処理し、３７℃ ＣＯ_２インキュベーターで４８時間培養した。２４時間および４８時間培養後、細胞培養上清液をＥ－ｔｕｂｅに採取してｄｅｅｐｆｒｅｅｚｅｒに保管し、ＥＬＩＳＡ分析時に上清液を溶かして試験を行った。ＥＬＩＳＡ分析は、ＥＬＩＳＡｋｉｔで提示する試験法に基づいて分析を行った。

その結果、ＧＤＦ－８／Ｍｙｏｓｔａｔｉｎｌｅｖｅｌを最も減少させたのはＰｈ－３０化合物であり、ＩＧＦ－１処理群と（Ｒ）－フェニルピラセタム（Ｐｈ－ｐｉｒａ）処理群と比較して、Ｐｈ－１０、２０化合物の場合、同等以上の性能を示した（図４）。また、Ｐｈ－３０化合物がＳＭＡＤ２、３ｌｅｖｅｌを最も下げることを確認し、（Ｒ）－フェニルピラセタム処理群と比較してＰｈ－１０、２０化合物も有効な性能を示した（図５）。

実験例１．３．神経炎症および細胞死滅に関連するｍＲＮＡ発現変化の確認

ヒト神経芽細胞腫であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株にＭＰＴＰ（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌ－１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）２．５ｍＭを処理して炎症反応を誘発した後、ＳＹＰ（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）、ＧＡＰ－４３（Ｇｒｏｗｔｈ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ－４３）、ＭＡＯ－Ｂ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ－Ｂ）、およびｉＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ）のｍＲＮＡ発現をリアルタイムＰＣＲで確認した。

ＳＹＰｍＲＮＡ発現を確認した結果、ＭＰＴＰ単独処理群に比べて、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（Ｐｈ－１０、２０、３０）を処理した場合、ｍＲＮＡ発現が有意に増加した。ＧＡＰ－４３ｍＲＮＡ発現を確認した結果、ＭＰＴＰ単独処理群に比べてＰｈ－１０化合物処理群でｍＲＮＡ発現が有意に増加した。ｉＮＯＳとＭＡＯ－Ｂの場合、ＭＰＴＰ単独処理群に比べて、Ｐｈ－１０、３０化合物処理群でｍＲＮＡ発現が有意に減少した（図６の（ａ））。特に、Ｐｈ－３０化合物の場合、ＭＰＴＰ処理後、増加したＣａ^２＋と過酸化物アニオン（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅａｎｉｏｎ）を有意に減少させることを蛍光顕微鏡を介して確認した（図６の（ｂ））。

実験例２．本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の生体内（ｉｎｖｉｖｏ）効能分析

６ヶ月齢の正常マウスを１週間適応させ、行動テストのために訓練させた後、ランダムにグループ分けした。パーキンソン病マウスＭＰＴＰモデルを構成するために、３日間マウスに本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を処理（０．９％生理食塩水に溶解、腹腔内注射（ｉｐ））し、その後、連続５日間ＭＰＴＰ（０．９％生理食塩水に溶解、ｉｐ）を行った。ＭＰＴＰ処理時、小脳が損傷し、筋肉の緊張低下および運動調節に障害が発生する。対照群の場合、同じ容量の生理食塩水（ｉｐ）を提供した。最後の注射の２日後、オープンフィールド検査（ｏｐｅｎｆｉｅｌｄｔｅｓｔ、ＯＦＴ）、強制水泳検査（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｔｅｓｔ、ＦＳＴ）、ロタロッド検査（ｒｏｔａｒｏｄｔｅｓｔ）、Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ－誘導発作評価を通じて効能を確認した。

また、血液分析を通じて、筋減少症関連マーカーである血液内のＭｙｏｓｔａｔｉｎの量が減少することを確認し、肝機能、腎機能、心筋機能に毒性がないことを確認した。骨格筋組織分析、カルシウム量、運動性、血液検査を通じて作用機序を確認した。

実験例２．１．オープンフィールド検査（ＯＦＴ）

一般的な運動活動レベルと行動不安を測定するために、オープンフィールド検査を実施した。（１）まず、オープンフィールド検査を行う３０分前に、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびビークル（ｓａｌｉｎｅ、試験薬物）を腹腔内注射し、１０分間ビデオで記録した。（２）ビデオ分析により、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）がないかを確認し、移動した距離を測定した。

Ｐｈ－３０化合物を５、１０、１５ｍｇ／ｋｇの濃度別に処理した結果、すべての濃度で対照群より移動した距離が増加した。総移動距離には濃度別に差があったが、あまりにも低い濃度では効果がない可能性があるため、以降の実験では１０ｍｇ／ｋｇを使用した（図７の（ａ））。

陰性対照群としてＭＰＴＰ単独処理群、陽性対照群としてセリギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）処理群を使用し、ＭＰＴＰ単独処理群、Ｓｅｌｅ処理群はもちろん、（Ｒ）－フェニルピラセタム（Ｐｈ－ｐｉｒａ）処理群と比較して、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（Ｐｈ－１０、２０、３０）を処理した場合、総移動距離が増加した。特に、Ｐｈ－３０処理群の場合、ＭＰＴＰ単独処理群に比べて約３倍以上高い数値を示した（図７の（ｂ））。これは、本発明の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が運動性を増加させ、抗不安障害効果を有することを示唆する。

実験例２．２．強制水泳検査（ＦＳＴ）

マウスの抑うつ行動を誘発するために、強制水泳検査（ＦＳＴ）を実施した。（１）まず、２Ｌのビーカーに水（２５±１℃）を１０ｃｍ程度満たし、マウスを泳がせ、６分後に飼育ケージに戻した。（２）拘束ストレス（ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓｔｒｅｓｓ）がある群は、強制水泳検査を行う６０分前まで拘束チューブ（ｒｅｓｔｒａｉｎｔｔｕｂｅ）に９０分間閉じ込め、その後、（１）と同様にマウスを泳がせてから、飼育ケージに戻した。（３）この際、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、強制水泳検査を行う３０分前に腹腔内に注射した（ｓａｌｉｎｅ、試験薬物）。６分中４分の不動行動時間（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙｔｉｍｅ）を測定し、群間比較を行った。

その結果、ＭＰＴＰ単独処理群は、何も処理しない対照群（ｓａｌｉｎｅ）と比較して、平均で約２倍以上の不動行動時間を示した。フェニルピラセタム処理群の場合、ＭＰＴＰ単独処理群より不動行動時間が減少したが、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（Ｐｈ－１０、２０、３０）を処理した場合、それより低い不動行動時間を示した。これは、統計的に有意な差であり、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、抗うつ効果があることが分かる。特に、Ｐｈ－３０化合物の場合、何も処理しない対照群よりも低い不動行動時間を示す傾向があり、抗うつ効果が特に優れていると判断される（図８）。

実験例２．３．ロタロッド検査

下肢の歩行および運動能力を評価するために、５週間、ロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）検査を実施した。回転する棒の上にマウスを乗せて落ちるまでの時間（ｌａｔｅｎｃｙｔｏｆａｌｌ）を測定することで、運動調整（ｍｏｔｏｒｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）とバランス（ｂａｌａｎｃｅ）を評価した。ＭＰＴＰを連続５日間、３０ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスの腹腔内に注射した。ＭＰＴＰ注入１週間後、直径７ｃｍであり、１５ｃｍ間隔の６つの仕切りを含む高さ６０ｃｍの回転可能な円筒状の棒で構成されたロタロッドで週２回薬物を（１５ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後、１８０秒間、速度を５ｒｐｍ～５０ｒｐｍ（最大速度）の速度で回転するロッドの上にマウスを乗せ、落下するまでの時間を測定した。この際、マウスを十分に訓練して実験期間中に適応できるようにした。

その結果、対照群とＭＰＴＰ単独処理群と比較して、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（Ｐｈ－１０、２０、３０）を処理した場合、いずれも運動性が増加した（図９の（ａ））。また、５週間後、前脛骨筋（ｔｉｂｉａｌｉｓａｎｔｅｒｉｏｒ、ＴＡ）と長趾屈筋（ｅｘｔｅｎｓｏｒｄｉｇｉｔｏｒｕｍｌｏｎｇｕｓ、ＥＤＬ）の筋肉重量は、いずれも統計的に有意なレベルで増加した（図９の（ｂ）および図９の（ｃ））。特に、Ｐｈ－３０化合物の場合、Ｐｈ－２０化合物と比較して約２倍の有効性を示し、これはキラル性の違いによる効果と判断される。

実験例２．４．ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）－誘導発作の評価

脳活性の変化を研究するために、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）－誘導発作マウスモデルを製作した。ピロカルピンは、神経細胞にあるムスカリン性コリン受容体（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合して細胞活性を増加させるアゴニストであって、近心側頭葉てんかん（ＭｅｓｉａｌＴｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅｅｐｉｌｅｐｓｙ）モデルが製作に利用される。

手術された雄マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊを対象に、一定環境を維持した状態（２４～２５℃、５０～６０％湿度、１２時間ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋｃｙｃｌｅ）で実験を行った。前処置として、ピロカルピンの副作用を抑制するために、ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ－ｂｒｏｍｉｄｅ（１ｍｇ／ｋｇ）をピロカルピン注射の３０分前に腹腔内注射し、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（１５ｍｇ）は、ピロカルピン注射の２５分前に腹腔内注射した。ピロカルピン（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を１回に３３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、２４時間、行動上および電気生理学上の発作様相を観察した。数回のけいれんの後、てんかん持続症（ｓｔａｔｕｓｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ、ＳＥ、てんかんの重複）が始まった。

発作の様相は次のように５つに分類し、（４）、（５）の場合を痙攣性発作（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅｓｅｉｚｕｒｅ）と規定し、回数および期間を分析した。（０）痙攣性行動（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒ）がない場合；（１）顔面てんかん（ｆａｃｉａｌｃｌｏｎｕｓ）；（２）頷き（ｈｅａｄｎｏｄｄｉｎｇ）；（３）前肢クローヌス（ｆｏｒｅｌｉｍｂｃｌｏｎｕｓ）；（４）直立（ｒｅａｒｉｎｇ；ａｎｉｍａｌｉｎａｓｔａｎｄｉｎｇｐｏｓｔｕｒｅａｉｄｅｄｂｙｔａｉｌａｎｄｔｈｅｌａｔｅｒａｌｌｙｓｐｒｅａｄｈｉｎｄｌｉｍｂｓｓｈｏｗｉｎｇｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｏｎｅ）；（５）直立（ｒｅａｒｉｎｇ）および後退（ｆａｌｌｉｎｇｂａｃｋ）。

その結果、図１０に示すように、Ｐｈ－３０化合物の場合、痙攣性発作（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅｓｅｉｚｕｒｅ）の総回数が対照群に比べて著しく少なく、Ｐｈ－１０化合物も同様の有効性を示した。Ｐｈ－２０化合物の場合、それよりは高い回数を示したが、対照群や（Ｒ）－フェニルピラセタム処理群と比較して回数が有効に減少することを確認した。

実験例２．５．筋減少症関連マーカー発現の変化を確認

ＭＰＴＰを３０ｍｇ／ｋｇの濃度で５日間連続してマウスの腹腔に注射した。ＭＰＴＰ注入１週間後、マウスに５週間、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（Ｐｈ－１０、２０、３０）を１５ｍｇ／ｋｇで週２回腹腔内投与し、マウス血清での筋減少症関連マーカーであるＧＤＦ－８／Ｍｙｏｓｔａｔｉｎｅの発現数値の変化を確認した。

マウス血清内のＧＤＦ－８／Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ発現レベルは、ＩＧＦ－１処理群、（Ｒ）－フェニルピラセタム処理群と比較して、Ｐｈ－１０、２０、３０化合物のいずれも統計的に有意なレベルで比較的低く観察された。マウス実験でも、細胞実験（実験例１．３．）と同様に、キラル性による違いを確認することができ、Ｐｈ－３０化合物の発現レベルが最も低いことを確認した（図１１）。これは、本発明のキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、筋減少症のような筋肉疾患の治療剤として活用できることを示唆している。

以上のように、実施例が限定された図面によって説明されたが、当該技術分野において通常の知識を有する者であれば、前記を基礎として様々な技術的修正および変形を適用することができる。例えば、説明された技術が説明された方法とは異なる順序で実行されるか、および／または説明されたシステム、構造、装置、回路などの構成要素が説明された方法とは異なる形で結合または組み合わせられるか、他の構成要素または均等物により代替されるか、置換されても、適切な結果を達成することができる。

したがって、他の具現、他の実施例、および特許請求の範囲と均等な物も、後述の特許請求の範囲に含まれる。

Claims

下記［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；
下記［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩；
下記［化学式１ｃ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物：
［化学式１ａ］
［化学式１ｂ］
［化学式１ｃ］
下記［化学式１ｃ］で示されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、下記［化学式１ｄ］で示される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物：
［化学式１ｄ］
前記筋肉疾患は、無緊張症（ａｔｏｎｙ）、筋萎縮症（ｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ）、筋ジストロフィー（ｍｕｓｃｕｌａｒｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、筋無力症、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、硬直性脊椎症候群（ｒｉｇｉｄｓｐｉｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病、ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈｄｉｓｅａｓｅ）、筋肉減少症（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記精神疾患は、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、躁病（ｍａｎｉａ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、譫妄（ｄｅｌｉｒｉｕｍ）、パニック障害（ｐａｎｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠如・多動症（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－ＤｅｆｉｃｉｔＨｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙＤｉｓｏｒｄｅｒ、ＡＤＨＤ）、認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）、不安障害（ａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃＳｔｒｅｓｓＤｉｓｏｒｄｅｒ、ＰＴＳＤ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記退行性神経疾患は、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンティントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（ｐｉｃｋ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳変性症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脊髄小脳運動失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ）、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓａｔａｘｉａ）、マシャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ）、ジストニア（ｄｙｓｔｏｎｉａ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＬｅｗｙｂｏｄｉｅｓ）、前頭側頭葉型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管性認知症（ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルコール痴呆（ａｌｃｏｈｏｌｒｅｌａｔｅｄｄｅｍｅｎｔｉａ）、初老性痴呆（ｐｒｅ－ｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ）、側頭葉てんかん（ｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅｅｐｉｌｅｐｓｙ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳アミロイド血管症（ｃｅｒｅｂｒａｌａｍｙｌｏｉｄａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、全身性アミロイド病（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項１に記載の薬学的組成物。
下記段階を含む、［化学式１ａ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法：
（１）［化学式２］で示される触媒化合物を用いて、［化学式３ａ］で示される化合物から［化学式４ａ］で示される化合物を製造する段階；
（２）［化学式４ａ］で表される化合物から［化学式５ａ］で表される化合物を製造する段階；
（３）［化学式５ａ］で表される化合物から［化学式６ａ］で表される化合物を製造する段階；および
（４）［化学式６ａ］で表される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびアンモニア（ＮＨ_３）を処理して、［化学式１ａ］で表される化合物を製造する段階；
［化学式１ａ］
［化学式２］
［化学式３ａ］
［化学式４ａ］
［化学式５ａ］
［化学式６ａ］
前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、
前記化学式５ａにおいて、Ｒ_４は、水素またはハロゲン基である。
前記［化学式２］で表される触媒化合物は、下記［化学式２－１］～［化学式２－１１］で表される触媒化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項６に記載の製造方法：
［化学式２－１］
［化学式２－２］
［化学式２－３］
［化学式２－４］
［化学式２－５］
［化学式２－６］
［化学式２－７］
［化学式２－８］
［化学式２－９］
［化学式２－１０］
［化学式２－１１］
前記［化学式５ａ］で表される化合物は、下記［化学式５ａ－１］および［化学式５ａ－２］で表される化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項６に記載の製造方法：
［化学式５ａ－１］
［化学式５ａ－２］
下記段階を含む、［化学式１ｂ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法：
（１）［化学式２］で示される触媒化合物を用いて、［化学式３ｂ］で示される化合物から［化学式４ｂ］で示される化合物を製造する段階；
（２）［化学式４ｂ］で表される化合物から［化学式５ｂ］で表される化合物を製造する段階；
（３）［化学式５ｂ］で表される化合物から［化学式６ｂ］で表される化合物を製造する段階；および
（４）［化学式６ｂ］で示される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびアンモニア（ＮＨ_３）を処理して、［化学式１ｂ］で表される化合物を製造する段階；
［化学式１ｂ］
［化学式２］
［化学式３ｂ］
［化学式４ｂ］
［化学式５ｂ］
［化学式６ｂ］
前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、
前記化学式５ｂにおいて、Ｒ_４は、水素またはハロゲン基であり、Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基またはベンジル基である。
前記［化学式５ｂ］で表される化合物は、下記［化学式５ｂ－１］～［化学式５ｂ－８］で表される化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項９に記載の製造方法：
［化学式５ｂ－１］
［化学式５ｂ－２］
［化学式５ｂ－３］
［化学式５ｂ－４］
［化学式５ｂ－５］
［化学式５ｂ－６］
［化学式５ｂ－７］
［化学式５ｂ－８］
下記段階を含む、［化学式１ｄ］で表されるキラルガンマラクタム誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、筋肉疾患、精神疾患、または退行性神経疾患の予防または治療のための薬学的組成物の製造方法：
（１）［化学式２］で示される触媒化合物を用いて、［化学式３ｂ］で示される化合物から［化学式４ｂ］で示される化合物を製造する段階；
（２）［化学式４ｂ］で表される化合物から［化学式５ｂ］で表される化合物を製造する段階；
（３）［化学式５ｂ］で表される化合物から［化学式６ｂ］で表される化合物を製造する段階；および
（４）［化学式６ｂ］で表される化合物を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルブロモアセテート（ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＥｔ）、およびヒドラジン水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｈｙｄｒａｔｅ）を処理して、［化学式１ｄ］で表される化合物を製造する段階；
［化学式１ｄ］
［化学式２］
［化学式３ｂ］
［化学式４ｂ］
［化学式５ｂ］
［化学式６ｂ］
前記化学式２において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ同一あるいは異なり、それぞれ水素、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり、Ｒ_３は、Ｃ_３－Ｃ_８のアリール基であり、前記アリール基の１以上の水素は、非置換であるか、Ｃ_１－Ｃ_６のアルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか１つ以上で置換されたものであり、
前記化学式５ｂにおいて、Ｒ_４は水素またはハロゲン基であり、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６のアルキル基またはベンジル基である。