JP2024527599A - 新規のピリミジン－２，４－ジアミン誘導体、その調製方法、ならびにそれを癌の予防または処置のための有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体、その調製方法、ならびにそれを有効成分として含む、癌を予防または処置するための医薬組成物に関する。ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異に対して高い阻害能を示すため、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異が生じた癌の処置に有利に用いることができる。さらに、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体は、併用投与した場合に有意な相乗効果を示すため、併用療法に有利に用いることができる。

Description

本発明は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体、その調製方法、ならびにそれを有効成分として含む、癌を予防または処置するための医薬組成物に関する。

癌の発症は、化学物質、放射線、およびウイルスを含む様々な環境因子、ならびに癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、およびアポトーシスおよびＤＮＡ修復に関連する遺伝子の変化に関連する。最近、癌のこれらの分子機構の理解により、新しい処置方法、標的化抗癌療法が可能になった。

標的化治療剤は、一般に、癌細胞が特徴的に有する分子を標的化することによってその効果を発揮するように作製される。分子標的には、癌細胞のシグナル伝達経路、血管新生、マトリックス、細胞周期調節因子、およびアポトーシスに関連する遺伝子が含まれる。現在、処置に使用される重要な標的治療剤には、チロシンキナーゼ阻害剤を含む「シグナル伝達経路阻害剤」および「血管新生阻害剤」が含まれる。

タンパク質チロシンキナーゼは、多くの悪性腫瘍において重要な役割を果たすことが見出されている。特に、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、大腸癌、直腸腺癌、頭頸部癌、胃癌、および前立腺癌を含む多くの上皮細胞腫瘍において異常活性化し、ＥＧＦＲ－チロシンキナーゼの活性化が持続的な細胞増殖、周囲組織への浸潤、遠隔転移、血管形成を引き起こし、細胞生存率を増加させることが知られている。

具体的には、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリー（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の１つであり、細胞外リガンド結合ドメインを含む細胞内ドメインと、チロシンキナーゼドメインとを有する膜貫通型チロシンキナーゼである。ホモ二量体またはヘテロ二量体受容体にリガンドが結合すると、細胞内チロシンキナーゼが活性化され、ＥＧＦＲにより刺激されたシグナルがホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達経路を活性化する（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９－８１）。

特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の半数を超えてＥＧＦＲが過剰発現しており、処置標的として多くの研究が行われている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害するＥＧＦＲ ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）が開発されており、代表的な薬物には、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、およびラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標）、ＴＹＶＥＲＢ（商標））が含まれる。

一方、２００４年には、ＥＧＦＲの活性化変異が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブ治療に対する反応性と相関することが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］Vol．３０４，１４９７－５００ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］
Ｖｏｌ．３５０，２１２９－２１３９）。

具体的には、ＥＧＦＲ変異は、感作性変異と耐性変異とに大きく分けられる。エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異は、約８５～９０％を占める最も重要な感作性変異であり、エクソン１９欠失変異は、ＴＫＩに対してより良好な感作性を有することが知られている。一方、エクソン２０におけるＴ７９０Ｍ点変異は最も重要な耐性変異であり、後天性耐性患者の５０％超に見られることが分かっている（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；１２：６４９４－６５０１）。

これまでに同定された体細胞変異には、発現されたタンパク質内で単一のヌクレオチド残基が修飾されている点変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）、ならびにエクソン１９におけるインフレーム欠失またはエクソン２０における挿入が含まれる（Ｆｕｋｕｏｋａら、ＪＣＯ ２００３；Ｋｒｉｓら、ＪＡＭＡ ２００３およびＳｈｅｐｈｅｒｄら、ＮＥＪＭ ２００４）。

ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブ／エルロチニブの初期臨床的有効性にもかかわらず、ほとんどの患者は、これらの薬剤による治療を受けている間に最終的に進行性癌を発症する。再発検体の初期研究により、ゲフィチニブおよびエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤として無効にする二次ＥＧＦＲ変異、Ｔ７９０Ｍが同定された（Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、ＮＥＪＭ ２００５およびＰａｏら、ＰＬＯＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５）。その後の研究は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異が、ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を獲得した患者に由来する腫瘍の約５０％（２４／４８）において見出されたことを実証した（Ｋｏｓａｋａら、ＣＣＲ ２００６；Ｂａｌａｋら、ＣＣＲ ２００６およびＥｎｇｅｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７）。これらの二次遺伝子改変は、キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬ中のＴ３１５Ｉ）で処置された患者において「ゲートキーパ」残基およびそれらに関連する二次耐性対立遺伝子に類似する位置で起こる。

ＥＧＦＲ変異であるＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒは、非小細胞肺癌および頭頸部癌の主な原因であることが長い間知られており、それらを処置するための薬物であるイレッサおよびタルセバが開発され、現在臨床的に使用されている。しかしながら、これらの薬物を患者に使用した場合、薬物の構造に基づいてＥＧＦＲの二次変異が生じる獲得耐性が観察され、これが実際の薬物耐性の主因であることも明らかとなった。第１世代のＥＧＦＲ阻害剤を平均１０ヶ月間使用すると、ＥＧＦＲキナーゼのゲートキーパに位置するＴ７９０Ｍ変異と呼ばれる獲得耐性が生じ、第１世代のＥＧＦＲ阻害剤は無効になる。換言すれば、ＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９＿Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ＿Ｌ ８５８Ｒ＿Ｔ７９０Ｍの二重変異が生じ、従来の治療剤を無効にする。

これらの事実に基づいて、優れた有効性および新しい構造を有する第２および第３世代薬物を開発する必要性が出てきた。

過去１０年間にわたって、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ二重変異に対する有効性が示されている様々な第３世代薬物には、多国籍製薬会社であるＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社のＡＺＤ９２９１（オシメルチニブ、タグリッソ）が含まれる。しかしながら、ＡＺＤ９２９１に対する耐性が約１０ヶ月で再び発生し、ＡＺＤ９２９１の有効性が失われることが報告されている。特に、Ｃ７９７Ｓを含む三重変異により耐性が生じることが報告されている（Ｔｈｒｅｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５）。

したがって、比較的低いＷＴ ＥＧＦＲに対する阻害を示すと同時に、ＥＧＦＲの特異的活性化または様々な耐性変異形態に対するより高い阻害を示す阻害剤の開発が必要とされている。

ＥＧＦＲ ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）であるゲフィチニブ、エルロチニブ、およびアファチニブは、ＥＧＦＲキナーゼに活性化変異を有する非小細胞肺癌のための承認された治療剤である。しかしながら、これらの薬物に対する耐性が急速に発生し、受容体のＡＴＰ部位のＴ７９０Ｍ変異が頻繁に起こるという問題がある。したがって、最近開発された不可逆的な変異選択的阻害剤は、Ｔ７９０Ｍ変異に対して高い活性を示すが、その有効性は、重要な共有結合を形成するシステイン残基であるＣ７９７の獲得変異によって無効にされる可能性がある。

ＨＥＲ２／ｎｅｕまたはＥｒｂＢ２として知られる細胞内ヒトＥＧＦＲ２は、ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ／ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体である。それは、通常、シグナル伝達経路に関与し、細胞の成長および分化を誘導する。ＨＥＲ２は、他の３つのＥＧＦＲファミリーメンバー（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４）と非常に高い構造類似性を示す。

しかしながら、他の抗癌標的とは異なり、ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子２）の場合、それに結合するリガンドはまだ知られておらず、リガンドに結合する他のＨＥＲ受容体と組んで、ヘテロ二量体を形成し、様々なシグナル経路を介して細胞周期の増加、細胞増殖調節、分化および生存に関与している。ＨＥＲ２を標的とする抗体の場合、ＩｇＧ２型の抗体治療剤が開発されており、市販されている。主な治療作用は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）ではなく、抗体による中和活性である。

したがって、本発明者らは、ＥＧＦＲの多重変異を阻害する癌治療剤の開発を試みているが、本発明に係るピリミジン－２，４－ジアミン誘導体は、野生型ＥＧＦＲに対する阻害が比較的低く、ＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異に対する阻害能が高いため、癌の予防または処置に有利に使用できることが分かった。以上のことから、本発明者らは、本発明を完成するに至った。

本発明の目的は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を提供することである。

本発明の別の目的は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の調製方法を提供することである。

本発明の別の目的は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を有効成分として含有する、癌を予防または改善するための健康機能食品を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明の一態様によれば、下記式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される：

上記式１中、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニルであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ニトリル、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^２は、－ＯＲ_ａまたは－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、
Ｒ_ａは、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、式中、ｍは、１～３の整数であり、
Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２は、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシ、または非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
Ｒ^４は、－ＮＨ_２、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
ｎは、０～３の整数であり、
ｐおよびｑは、各々独立して、１～３の整数である。

さらに、本発明は、請求項１に記載の式１で表される化合物を調製する方法であって、下記反応スキーム１に示すように、式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を調製することを含む方法を提供する：

上記反応スキーム１において、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１に記載の式１で定義されるとおりである。

本発明の別の態様によれば、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物が提供される。

本発明の別の態様によれば、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または改善するための健康機能食品が提供される。

本発明の別の態様によれば、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物または健康機能食品を、癌の予防または処置を必要とする対象に投与することを含む、癌を予防または処置するための方法が提供される。

本発明の別の態様によれば、式１で示される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物または健康機能食品の、癌の予防または処置のための使用が提供される。

本発明のピリミジン－２，４－ジアミン誘導体は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異に対して高い阻害能を示すため、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異が生じた癌の処置に有利に用いることができる。さらに、ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体は、併用投与した場合に有意な相乗効果を示すため、併用療法に有利に用いることができる。
発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の一態様では、下記式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される：

上記式１中、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニルであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ニトリル、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^２は、－ＯＲ_ａまたは－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、
Ｒ_ａは、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、式中、ｍは、１～３の整数であり、
Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２は、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくはは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシ、または非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
Ｒ^４は、－ＮＨ_２、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
ｎは、０～３の整数であり、
ｐおよびｑは、各々独立して、１～３の整数である。

さらに、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－６アルコキシカルボニルであってもよく、
Ｒ^２は、－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であってもよく、
Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２は、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよいか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、置換された５～６員ヘテロシクロアルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよく、
Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよいか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、置換された５～６員ヘテロシクロアルキルの置換基は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよく、
Ｒ^３およびＲ^５は、各々独立して、水素、または非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよく、
Ｒ^４は、－ＮＨ_２、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキル、またはＣ_４－６シクロアルキルであってもよく、
Ｒ^６は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルコキシであってもよく、
ｎは、１～３の整数であってもよい。

さらに、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－２アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルコキシカルボニルであってもよく、
Ｒ^２は、－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であってもよく、
Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２は、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換されたＣ_１－２アルキルであってもよいか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、置換されたＣ_１－２アルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、置換された６員ヘテロシクロアルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２またはＣ_１－２アルキルであってもよく、
Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよいか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、置換された６員ヘテロシクロアルキルの置換基はＣ_１－２アルキルであってもよく、
Ｒ^３およびＲ^５は、各々独立して、水素またはＣ_１－２アルキルであってもよく、
Ｒ^４はＣ_１－２アルキルであってもよく、
Ｒ^６はメトキシであってもよく、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素またはＣ_１－２アルキルであってもよく、
ｎは、１または２であってもよく、
ｐおよびｑは、各々独立して、１～３の整数であってもよい。

さらに、Ｒ^１は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、

であり、
Ｒ^２は、

であってもよく、
Ｒ^３は水素であってもよく、
Ｒ^４は、メチルまたはエチルであってもよく、
Ｒ^５は水素であってもよく、
Ｒ^６はメトキシであってもよく、
Ｒ^７は水素であってもよく、
Ｒ^８は水素であってもよく、
ｎは、１または２であってもよく、
ｐおよびｑは、各々独立して、１～３の整数であってもよい。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を含む１～３つの環からなる一価飽和部分を含む。２つまたは３つの環は、架橋、縮合またはスピロヘテロシクロアルキルを含んでもよく、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、またはモルホリンであってもよい。

本発明に係る式１で表される化合物の例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる：
＜１＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜２＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜３＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜４＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜５＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜６＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜７＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜８＞５－フルオロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜９＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜１０＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピル；
＜１１＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル；
＜１２＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オン；
＜１３＞５－クロロ－Ｎ４－（１－（エチルスルホニル）インドリン－７－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
＜１４＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オン；
＜１５＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン；
＜１６＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；および
＜１７＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン。

本発明の式１で表される化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができ、薬学的に許容され得る遊離酸によって形成される酸付加塩が塩として有用である。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸など、非毒性有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、ならびに有機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸塩、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などから得られる。これらの薬学的に非毒性の塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１、４－ジオエート、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩などが含まれる。

本発明に係る酸付加塩は、従来の方法により調製することができる。本発明に係る酸付加塩は、例えば、式１の誘導体をメタノール、有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなどに溶解し、有機酸または無機酸を添加し、得られた沈殿物を濾過および乾燥することにより調製してもよいし、溶媒および過剰の酸を減圧留去し、次いで乾燥し、有機溶媒中で結晶化することにより調製してもよい。

さらに、塩基を用いて、薬学的に許容され得る金属塩を調製してもよい。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は、例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解させ、未溶解の化合物塩を濾過し、濾液を蒸発乾燥させることにより得られる。この場合、金属塩としてナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩を調製することが薬学的に適している。さらに、対応する塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適切な負の塩（例えば、硝酸銀）と反応させることによって得られる。

さらに、本発明には、式１で表される化合物およびその薬学的に許容され得る塩だけでなく、それらから調製され得る溶媒和物、立体異性体、水和物なども含まれる。

「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。本発明の式１で表される化合物の水和物は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水を含有していてもよい。水和物は、１当量を超える水、好ましくは１～５当量の水を含有していてよもい。水和物は、本発明の式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容され得る塩を、水または水を含む溶媒から結晶化させることにより調製することができる。

「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。そのための好ましい溶媒には、揮発性、非毒性、および／またはヒトへの投与に適した溶媒が含まれる。

「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を指す。これらの異性体には、互変異性体などの構造異性体、不斉炭素中心を有するＲまたはＳ異性体などの立体異性体、幾何異性体（トランス、シス）、および光学異性体（エナンチオマー）が含まれる。これらの異性体およびそれらの混合物もすべて本発明の範囲内に含まれる。

本発明の別の態様では、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物が提供される。

この場合、癌は、偽粘液腫、肝内胆道癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、乳癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、音響神経腫、膵癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺癌、扁平上皮癌、肺腺癌、肺癌、肺の扁平上皮癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群より選択される少なくとも１つであり、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、およびＰＬＫ４からなる群より選択される少なくとも１つに変異を発現する癌であってもよい。

さらに、該化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）変異を阻害し得、ここで、ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８ＲおよびＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異からなる群より選択される少なくとも１つであってもよく、好ましくは、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶおよびＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤなどからなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

さらに、該化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＥＲ２変異を阻害してもよく、ＨＥＲ２変異は、ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、ＨＥＲ２ Ｇ７７６＿ｄｅｌｉｎｓＶＣなどからなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

さらに、式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物は、個々の治療剤として投与されてもよいし、使用される他の抗癌剤と組み合わせて投与されてもよい。

さらに、式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物は、抗癌剤と併用して投与することにより、抗癌効果を高めることができる。

本発明の式１で表される化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して比較的弱いＥＧＦＲ活性阻害効果を示す一方、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異に対して高い選択的阻害効果を示し、特にＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓの三重変異、およびＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異、および／またはＨＥＲ２変異に対して高い阻害能を示す。

本発明の式１で表される化合物は、単独で投与した場合、ＥＧＦＲ三重変異を有するＢａ／Ｆ３ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対して、従来の薬物よりも細胞生存率が低いことが分かる。さらに、本発明の式１で表される化合物は、従来の薬物と併用して投与した場合、単独で投与した場合と比較して、細胞生存率が有意に低下する。したがって、本発明の式１で表される化合物は、単独で投与した場合、ＥＧＦＲ三重変異、ＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異、ＨＥＲ２変異を有する細胞株に対して優れた癌細胞殺傷能を有するだけでなく、従来の薬物と併用して投与した場合、抗癌効果が有意に増大することが分かる。

したがって、本発明に係る式１で表される化合物は、野生型ＥＧＦＲよりもＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異に対して高い阻害能を示し、特に、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳのＥＧＦＲ変異に対して有意に優れた阻害効果を示し、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭＳ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤなどのＥＧＦＲ変異を発現する癌の処置に有利に用いることができる。特に、本発明に係る式１で表される化合物は、三重変異ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対する有意に優れた阻害能を有するため、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶおよびＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤを発現する癌の処置にも有利に用いることができる。

さらに、本発明に係る式１で表される化合物は、従来の薬物と併用して投与した場合、相乗効果を示すため、従来の薬物と併用して有利に用いることができる。

式１によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、臨床投与中に様々な経口剤形および非経口剤形で投与され得る。製剤化される場合、それは、希釈剤または賦形剤、例えば一般的に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤および界面活性剤を使用して調製される。経口投与用の固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれる。これらの固形製剤は、１つ以上の化合物を少なくとも１つ以上の賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどと混合することによって調製される。単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの潤滑剤も用いられる。経口投与のための液体製剤には、懸濁液、内用液、乳剤、およびシロップ剤が含まれる。一般的に使用される水および流動パラフィンなどの単純な希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味料、香料、および保存料などの様々な賦形剤が含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液および乳剤が挙げられる。非水性溶媒および懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能なエステル、例えばオレイン酸エチルを含み得る。

式１で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物は、非経口投与されてもよく、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または胸腔内注射によるものである。

この場合、非経口投与のための製剤を製剤化するために、式１で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を安定剤または緩衝剤と共に水と混合して、アンプルまたはバイアル単位剤形で調製され得る溶液または懸濁液を調製する。組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化促進剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝剤、ならびに他の治療的に有用な物質を含有していてもよく、混合、造粒またはコーティングなどの従来の方法に従って製剤化されてもよい。

経口投与用の製剤には、例えば、錠剤、丸剤、ハード／ソフトカプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などが含まれる。有効成分に加えて、これらの製剤は、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有する。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリジンを含有してもよく、場合によっては、崩壊剤または発泡性混合物、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味料を含有してもよい。

本発明の別の態様では、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または改善するための健康機能食品が提供される。

癌は、偽粘液腫、肝内胆道癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、乳癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、音響神経腫、膵癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺癌、扁平上皮癌、肺腺癌、肺癌、肺の扁平上皮癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、および胸腺癌からなる群より選択される少なくとも１つであってもよく、癌は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２に変異を発現する癌であってもよい。

本発明に係る式１で表される化合物は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異に対する高い阻害能を示すことから、癌を予防または改善するための健康機能食品組成物として、飲食品などの健康機能食品に添加してもよい。

本発明に係る式１で表される化合物は、そのまま食品に添加してもよいし、他の食品または食品成分とともに使用してもよく、従来の方法に従って適宜使用してもよい。有効成分の配合量は、使用目的（予防または改善）に応じて適宜決定してもよい。一般に、健康食品中の上記化合物の量は、食品の総重量に対して０．１～９０重量部の量で添加してもよい。しかしながら、保健衛生または健康管理を目的とした長期間摂取の場合は上記範囲を下回ることがあり、安全性の面で問題ないことから上記範囲を上回る量で有効成分を使用してもよい。

さらに、本発明の健康機能性飲料組成物は、上記化合物を有効成分として表示割合で含有する以外の他の成分については特に制限はなく、通常の飲料と同様に、各種香味剤または天然糖質を添加成分として含有してもよい。上記天然糖質の例としては、単糖類、例えばグルコース、フルクトースなど；二糖類、例えばマルトース、スクロースなど；多糖類、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどの一般的な糖、および糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられる。上述のものに加えて、天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど））および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を香味剤として有利に使用することができる。天然糖質の割合は、一般に、本発明の組成物１００ｇ当たり約１～２０ｇ、好ましくは約５～１２ｇである。

さらに、本発明に係る式１で表される化合物は、上記以外にも、各種栄養素、ビタミン類、ミネラル類（電解質）、合成および天然香料などの香味剤、着色剤および増強剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定剤、保存剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有してもよい。さらに、本発明の式１で表される化合物は、天然果汁、果汁飲料、および野菜飲料を製造するためのパルプを含有してもよい。

本発明の別の態様では、式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物または健康機能食品を、癌の予防または処置を必要とする対象に投与することを含む、癌を予防または処置するための方法が提供される。

本発明の別の態様では、式１で示される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物または健康機能食品の、癌の予防または処置のための使用が提供される。

本発明の医薬組成物は、「薬学的有効量」で投与される。本明細書で使用される場合、「薬学的有効量」という用語は、医学的処置または改善に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で疾患を処置するのに十分な量を指し、有効用量レベルは、対象の種類および重症度、年齢、性別、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排泄率、処置期間、同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の他の要因を含む要因に基づいて決定することができる。例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～５００ｍｇ／ｋｇの有効量が含まれる。本発明の医薬組成物の上限は、当業者によって適切な範囲内で選択され、実施され得る。

発明の詳細な説明

以下、実施例および実験例により本発明を詳細に説明する。

しかしながら、以下の実施例および実験例は本発明の例示に過ぎず、本発明の内容が以下の実施例および実験例に限定されるものではない。

上記反応スキームＡに従って、調製例１～３の化合物を得た。

＜調製例１＞１－（メチルスルホニル）－７－ニトロインドリンの調製

７－ニトロインドリン（２．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、ＮａＨ（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および塩化メシル（４．７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチした。析出した固体を濾過、水洗、乾燥して、１－（メチルスルホニル）－７－ニトロインドリン（８７％）を純粋な黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２＞１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製

１－（メチルスルホニル）－７－ニトロインドリン（２．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール中撹拌溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１ａｔｍの水素ガス下で室温にて４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（９０％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例３＞Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製

１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（５１８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質を濾過し、ｎ－ＢｕＯＨで洗浄して、Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンをオフホワイトの固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５９．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＢに従って、調製例４および５の化合物を得た。

＜調製例４＞（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンの調製

４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（７．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．８ｇ、１１６．８モル）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、減圧下で濃縮して、１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１４．０ｇ、８５％）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例５＞１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンの調製

１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１４．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１気圧の水素ガス下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１１．２ｇ、９０％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．８９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＣに従って、調製例６および７の化合物を得た。

＜調製例６＞Ｎ１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミンの調製

調製例４と同様の方法を行って、Ｎ１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（８４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例７＞Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，４－ジアミンの調製

調製例５と同様の方法を行って、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，４－ジアミン（９６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＤに従って、調製例８～１０の化合物を得た。

＜調製例８＞１－（メチルスルホニル）－８－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製

調製例１と同様の方法を行って、１－（メチルスルホニル）－８－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（６９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｑ，Ｊ＝７．４，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例９＞１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの調製

調製例２と同様の方法を行って、１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミン（９２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例１０＞Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの調製

調製例３と同様の方法を行って、Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミン（７７％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、調製例１１の化合物を得た。

＜調製例１１＞Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製
調製例３と同様の方法を行って、Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（２９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｑ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３８．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、調製例１２の化合物を得た。

＜調製例１２＞Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製
調製例３と同様の方法を行って、Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（８２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、調製例１３の化合物を得た。

＜調製例１３＞Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製
調製例３と同様の方法を行って、Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（２４％）を得て、これをＨＰＬＣを用いて分離した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｃｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｑ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ^２＋］．

以下の反応スキームに従って、調製例１４の化合物を得た。

＜調製例１４＞２－クロロ－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピルの調製
調製例３と同様の方法を行って、２－クロロ－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピル（８４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｑ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１１．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、調製例１５の化合物を得た。

＜調製例１５＞２－クロロ－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチルの調製
調製例３と同様の方法を行って、２－クロロ－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（８８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＥに従って、調製例１６～１８の化合物を得た。

＜調製例１６＞１－（７－ニトロインドリン－１－イル）エタン－１－オンの調製

調製例１と同様の方法を行って、１－（７－ニトロインドリン－１－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例１７＞１－（７－アミノインドリン－１－イル）－エタン－１－オンの調製

１－（メチルスルホニル）－７－ニトロインドリン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）２０ｍＬ撹拌溶液に、鉄粉（１．３ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．３ｇ ２４．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、１－（７－アミノインドリン－１－イル）－エタン－１－オン（９０％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１７７．８［Ｍ＋Ｈ＋］．

＜調製例１８＞１－（７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オンの調製

１－（７－アミノインドリン－１－イル）－エタン－１－オン（１．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の調製例３と同様の方法を行って、１－（７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オン（８０％）を濃緑色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３２４．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＦに従って、調製例１９～２１の化合物を得た。

＜調製例１９＞１－（エチルスルホニル）－７－ニトロインドリンの調製

調製例１と同様の方法を行って、１－（エチルスルホニル）－７－ニトロインドリン（５９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２５７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２０＞１－（エチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製

調製例１７と同様の方法を行って、１－（エチルスルホニル）インドリン－７－アミン（９２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２１＞Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（エチルスルホニル）インドリン－７－アミンの調製

調製例３と同様の方法を行って、Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（エチルスルホニル）インドリン－７－アミン（７１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７４．０［Ｍ＋２Ｈ^＋］．

上記反応スキームＧに従って、調製例２２～２４の化合物を得た。

＜調製例２２＞１－（７－ニトロインドリン－１－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例１と同様の方法を行って、１－（７－ニトロインドリン－１－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２２０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２３＞１－（７－アミノインドリン－１－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例２と同様の方法を行って、１－（７－アミノインドリン－１－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５０（ｍ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１９０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２４＞１－（７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例３と同様の方法を行って、１－（７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３３７．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＨに従って、調製例２５～２７の化合物を得た。

＜調製例２５＞１－（８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－エタン－１－オンの調製

８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリンを用いて調製例１６と同様の方法を行って、１－（８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：２２０．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２６＞１－（８－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－エタン－１－オンの調製

調製例２と同様の方法を行って、１－（８－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：１９０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２７＞１－（８－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンの調製

調製例３と同様の方法を行って、１－（８－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．３１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９１－１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３３７．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

上記反応スキームＩに従って、調製例２８～３０の化合物を得た。

＜調製例２８＞１－（８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例１と同様の方法を行って、１－（８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２３４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例２９＞１－（８－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例２と同様の方法を行って、１－（８－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２０４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

＜調製例３０＞１－（８－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの調製

調製例３と同様の方法を行って、１－（８－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３５１．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例１の化合物を得た。

＜実施例１＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
Ｎ－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）インドリン－７－アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＴＦＡ中ｎ－ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中撹拌溶液に、１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（８１．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃に１４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続けて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５～１０％メタノール）を用いて精製して、５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４９％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例２の化合物を得た。

＜実施例２＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（５４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．５７（ｍ，９Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２７．９［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例３の化合物を得た。

＜実施例３＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４６．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例４の化合物を得た。

＜実施例４＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（５５％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５８６．９［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例５の化合物を得た。

＜実施例５＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．５２（ｍ，１１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例６の化合物を得た。

＜実施例６＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（３４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６４（ｂｓ，２Ｈ），３．６２－３．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例７の化合物を得た。

＜実施例７＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（５４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）３．２７－３．０６（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，５Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６０６．９［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例８の化合物を得た。

＜実施例８＞５－フルオロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－フルオロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４５％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１０．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例９の化合物を得た。

＜実施例９＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例１０の化合物を得た。

＜実施例１０＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピルの調製
実施例１と同様の方法を行って、２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピル（５２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，５Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例１１の化合物を得た。

＜実施例１１＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチルの調製
実施例１と同様の方法を行って、２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（４４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

以下の反応スキームに従って、実施例１２の化合物を得た。

＜実施例１２＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オンの調製
実施例１と同様の方法を行って、１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．

以下の反応スキームに従って、実施例１３の化合物を得た。

＜実施例１３＞５－クロロ－Ｎ４－（１－（エチルスルホニル）インドリン－７－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、５－クロロ－Ｎ４－（１－（エチルスルホニル）インドリン－７－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，５Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

以下の反応スキームに従って、実施例１４の化合物を得た。

＜実施例１４＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オンの調製
実施例１と同様の方法を行って、１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オンを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

以下の反応スキームに従って、実施例１５の化合物を得た。

＜実施例１５＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンの調製
実施例１と同様の方法を行って、１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，５Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ）．

以下の反応スキームに従って、実施例１６の化合物を得た。

＜実施例１６＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの調製
実施例１と同様の方法を行って、１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－０．９８（ｍ，３Ｈ）．

以下の反応スキームに従って、実施例１７の化合物を得た。

＜実施例１７＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
実施例１と同様の方法を行って、中間体化合物４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。次に、４Ｎ ＨＣｌを用いて脱保護反応を行って、表題化合物５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ）．

以下の表１は、実施例１～１７で調製した化合物の構造式をまとめたものである。

＜実験例１＞本発明に係る式１で表される化合物の野生型ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ変異体に対する阻害能の測定

本発明に係る式１で表される化合物の種々のＥＧＦＲ変異に対する阻害能を確認するため、以下の実験を行った。結果を下記の表２に示す。

ＥＧＦＲ変異体酵素に対する本発明の化合物の活性を測定するための実験を、Ｃｉｓｂｉｏ社が販売するＨＴＲＦシステムを用いて以下のように行った。ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ変異体酵素は、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社が提供する組換えタンパク質を購入して使用し、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異体酵素は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社が提供するタンパク質を購入し、酵素源として使用した。

活性測定に用いたアッセイバッファーの組成は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ＴｗｅｅＮ２０、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴであった。ここでは、５０ｍＭ濃度のＡＴＰと、０．５ｍＭ濃度のビオチンで標識したペプチド基質とを用いて酵素反応を行った。以下の分析反応レシピに従って、ＥＧＦＲ活性に対する化合物の阻害効果の分析を行った。
成分１：４μＬのＥＧＦＲ変異酵素
成分２：２μＬの化合物溶液
成分３：４μＬのＡＴＰおよびビオチンで標識したペプチド

まず成分１と成分２とを混合し、次いで成分３を添加して酵素反応を開始した。３７℃で２時間反応させた後、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５およびＣｉｓｂｉｏ社が提供するユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体からなる測定溶液１０ｍＬを酵素反応液に添加し、室温で１時間反応させた。最後に、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社製Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光値の比を求めて酵素活性を定量的に測定し、化合物の阻害能を確認した。７つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

上記の表２に示されるように、本発明の例示化合物は、ＥＧＦＲ二重および三重変異であるＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対する高い阻害能を示すことが分かる。

したがって、本発明の式１で表される化合物は、ＥＧＦＲ二重変異および三重変異であるＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して優れた阻害効果を有するため、ＥＧＦＲ変異に関連する疾患である癌の処置に有利に使用することができ、特に、それはＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現する癌の処置に有利に使用することができる。

＜実験例２＞本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３細胞株におけるＥＧＦＲ変異阻害能の測定
本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３細胞株におけるＥＧＦＲ変異に対する阻害能を確認するため、以下の実験を行った。結果を下記の表３に示す。

Ｐｒｏｍｅｇａ社が販売するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏシステムを用いて、変異体Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ細胞株に対する本発明の化合物の活性を測定する実験を以下のように行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイは、細胞培養中の細胞に存在するＡＴＰを測定することによって細胞生存率を確認する方法である。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異細胞株は、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社が提供する細胞株を購入し、使用した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異細胞株を、１μｇのピューロマイシンを含む１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ中、３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターにおいて培養した。

以下の分析反応レシピに従って、ＥＧＦＲに対する化合物の阻害能効果の分析を行った。

９６ウェル細胞培養プレートにおいて２５００細胞／９０μＬを継代培養し、２４時間後に、式１で表される化合物を０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、および１０（μＭ）の濃度で処理した。７２時間反応させた後、化合物で処理したプレートを室温で３０分間放置し、次いで、さらに試薬１００μｌで処理し、室温で１０分間振とうした。最後に、装置を用いて５７０ｎｍでの蛍光値の比を求め、化合物の阻害能を定量的に測定し、確認した。８つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

表３に示されるように、本発明に係る例示化合物は、三重変異ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを含む種々のＥＧＦＲ変異に対して高い阻害能を示すことが確認された。

＜実験例３＞本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３細胞株におけるＥＧＦＲ変異阻害能の測定２
本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３細胞株におけるＥＧＦＲ変異に対する阻害能を確認するために、さらに以下の実験を行った。結果を下記の表４に示す。

Ｐｒｏｍｅｇａ社が販売するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏシステムを用いて、変異体Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ細胞株に対する本発明の化合物の活性を測定する実験を以下のように行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイは、細胞培養中の細胞に存在するＡＴＰを測定することによって細胞生存率を確認する方法である。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異細胞株を使用した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、およびＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異細胞株を、１μｇのピューロマイシンを含む１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ中、３７℃および５％ ＣＯ_２のインキュベーターにおいて培養した。

以下の分析反応レシピに従って、ＥＧＦＲに対する化合物の阻害能効果の分析を行った。

９６ウェル細胞培養プレートにおいて２５００細胞／９０μｌを継代培養し、２４時間後に、式１で表される化合物を０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、および１０（μＭ）の濃度で処理した。７２時間反応させた後、化合物で処理したプレートを室温で３０分間放置し、次いで、さらに試薬１００μｌで処理し、室温で１０分間振とうした。最後に、装置を用いて５７０ｎｍでの蛍光値の比を求め、化合物の阻害能を定量的に測定し、確認した。８つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

表４に示されるように、本発明に係る例示化合物は、三重変異Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを含む種々のＥＧＦＲ変異に対して高い阻害能を示すことが確認された。

したがって、本発明に係る式１で表される化合物は、ＥＧＦＲ変異に対して高い阻害能を示すため、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭＳ、およびＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳなどのＥＧＦＲ変異を発現する癌の処置に有利に使用することができる。特に、これらの化合物は、三重変異ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して有意に優れた阻害能を示す。したがって、本発明に係る式１によって表される化合物は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現する癌の処置にも有利に使用することができる。

さらに、本発明に係る式１で表される化合物は、従来の薬物と併用して投与した場合、相乗効果を示すため、従来の薬物と併用して有利に用いることができる。

＜実験例４＞本発明に係る式１で表される化合物のＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異酵素に対する阻害能の測定
本発明に係る式１で示される化合物のＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異体に対する阻害能を確認するため、以下の実験を行った。結果を表５に示す。

ＥＧＦＲ変異体酵素に対する本発明の化合物の活性を測定するための実験を、Ｃｉｓｂｉｏ社が販売するＨＴＲＦシステムを用いて以下のように行った。ＥＧＦＲ変異酵素であるＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ酵素は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社が提供する組換えタンパク質を購入し、使用した。

活性測定に用いたアッセイバッファーの組成は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ＴｗｅｅＮ２０、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴであった。ここでは、５０ｍＭ濃度のＡＴＰと、０．５ｍＭ濃度のビオチンで標識したペプチド基質とを用いて酵素反応を行った。以下の分析反応レシピに従って、ＥＧＦＲ活性に対する化合物の阻害効果の分析を行った。
成分１：４μＬのＥＧＦＲ変異酵素
成分２：２μＬの化合物溶液
成分３：４μＬのＡＴＰおよびビオチンで標識したペプチド

まず成分１と成分２とを混合し、次いで成分３を添加して酵素反応を開始した。３７℃で２時間反応させた後、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５およびＣｉｓｂｉｏ社が提供するユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体からなる測定溶液１０ｍＬを酵素反応液に添加し、室温で１時間反応させた。最後に、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社製Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光値の比を求めて酵素活性を定量的に測定し、化合物の阻害能を確認した。７つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

表５に示されるように、本発明に係る例示化合物は、ＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異であるＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ変異に対して高い阻害能を示すことが確認された。

＜実験例５＞本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異体細胞成長に対する阻害能の測定
本発明に係る式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異体細胞成長に対する阻害能を確認するため、以下の実験を行った。結果を下記の表６に示す。

Ｐｒｏｍｅｇａ社が販売するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏシステムを用いて、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異体細胞株に対する本発明の化合物の活性を測定する実験を以下のように行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイは、細胞培養中の細胞に存在するＡＴＰを測定することによって細胞生存率を確認する方法である。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異細胞株は、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社が提供する細胞株を購入し、使用した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異細胞株を、１μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含む１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ中、３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターにおいて培養した。

以下の分析反応レシピに従って、ＥＧＦＲ変異細胞成長に対する化合物の阻害能効果の分析を行った。

９６ウェル細胞培養プレートにおいて１０００細胞／１００μＬを継代培養し、２４時間後に、式１で表される化合物を０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、および１０（μＭ）の濃度で処理した。７２時間反応させた後、化合物で処理したプレートを室温で３０分間放置し、次いで、さらに試薬１００μＬで処理し、室温で１０分間振とうした。最後に、装置を用いて５７０ｎｍでの蛍光値の比を求め、化合物の細胞成長阻害能を定量的に測定し、確認した。８つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の細胞成長阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

表６に示されるように、本発明に係る例示化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異細胞成長に対して高い阻害能を示すことが確認された。

＜実験例６＞本発明に係る式１で表される化合物のＨＥＲ２変異に対する阻害能の測定
本発明に係る式１で表される化合物のＨＥＲ２変異に対する阻害能を確認するため、以下の実験を行った。結果を下記の表７に示す。

ＨＥＲ変異体酵素に対する本発明の化合物の活性を測定するための実験を、Ｃｉｓｂｉｏ社が販売するＨＴＲＦシステムを用いて以下のように行った。ＨＥＲ２変異体酵素であるＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異体酵素は、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社の組換えタンパク質を購入し、使用した。

活性測定に用いたアッセイバッファーの組成は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ＴｗｅｅＮ２０、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴであった。ここでは、５０ｍＭ濃度のＡＴＰと、０．５ｍＭ濃度のビオチンで標識したペプチド基質とを用いて酵素反応を行った。以下の分析反応レシピに従って、ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異体活性に対する化合物の阻害効果の分析を行った。
成分１：４μＬのＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異酵素
成分２：２μＬの化合物溶液
成分３：４μＬのＡＴＰおよびビオチンで標識したペプチド

まず成分１と成分２とを混合し、次いで成分３を添加して酵素反応を開始した。３７℃で２時間反応させた後、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５およびＣｉｓｂｉｏ社が提供するユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体からなる測定溶液１０ｍＬを酵素反応液に添加し、室温で１時間反応させた。最後に、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社製Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光値の比を求めて酵素活性を定量的に測定し、化合物の阻害能を確認した。７つの化合物濃度で測定した測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．社）を用いて解析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

表７に示されるように、本発明に係る例示化合物は、ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異に対して高い阻害能を示すことが確認された。したがって、本発明に係る式１で表される化合物は、ＥＧＦＲ変異に対して高い阻害能を示すため、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶおよびＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤなどのＥＧＦＲ変異を発現する癌の処置に有利に用いることができる。

さらに、本発明に係る式１で表される化合物は、ＨＥＲ２変異に対して高い阻害能を示すため、ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２ Ｇ７７６＿ｄｅｌｉｎｓＶＣなどのＨＥＲ２変異を発現する癌の処置にも有利に用いることができる。

以上の結果から、本発明に係るピリミジン－２，４－ジアミン誘導体化合物は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異を効果的に阻害することができるため、癌を予防または処置するための医薬組成物として有利に使用できることが分かる。

Claims (12)

1. 下記式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩：
   

   

   （上記式１中、
   Ｘは、スルホニルまたはカルボニルであり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ニトリル、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^２は、－ＯＲ_ａまたは－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、
   Ｒ_ａは、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、式中、ｍは、１～３の整数であり、
   Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２は、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、前記置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
   Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであるか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの置換基は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであってもよく、
   Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルコキシ、または非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
   Ｒ^４は、－ＮＨ_２、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
   Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－１０アルキルであり、
   ｎは、０～３の整数であり、
   ｐおよびｑは、各々独立して、１～３の整数である）。
2. Ｒ^１が、水素、ハロゲン、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^２が、－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、
   Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２が、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであるか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、前記置換された５～６員ヘテロシクロアルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよく、
   Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２が、各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよいか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換された５～６員ヘテロシクロアルキルの置換基は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであってもよく、
   Ｒ^３およびＲ^５が、各々独立して、水素、または非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキルであり、
   Ｒ^４が、－ＮＨ_２、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルキル、またはＣ_４－６シクロアルキルであり、
   Ｒ^６が、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１－３アルコキシであり、
   ｎが、１～３の整数である、
   請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩。
3. Ｒ^１が、水素、ハロゲン、非置換であるかもしくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１－２アルキル、またはＣ_１－３アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^２が、－ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２であり、
   Ｒ_ｂ１およびＲ_ｂ２が、各々独立して、水素、非置換であるかもしくは置換されたＣ_１－２アルキルであるか、またはＲ_ｂ１とＲ_ｂ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換されたＣ_１－２アルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２であってもよく、前記置換された６員ヘテロシクロアルキルの置換基は－ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２またはＣ_１－２アルキルであってもよく、
   Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２が、各々独立して、水素、Ｃ_１－２アルキルであるか、またはＲ_ｃ１とＲ_ｃ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるかもしくは置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記置換された６員ヘテロシクロアルキルの置換基はＣ_１－２アルキルであってもよく、
   Ｒ^３およびＲ^５が、各々独立して、水素またはＣ_１－２アルキルであってもよく、
   Ｒ^４がＣ_１－２アルキルであり、
   Ｒ^６がメトキシであり、
   Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１－２アルキルであり、
   ｎが、１または２である、
   請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩。
4. Ｒ^１が、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、
   

   

   であり、
   Ｒ^２が、
   

   

   であり、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^５が水素であり、
   Ｒ^６がメトキシであり、
   Ｒ^７が水素であり、
   Ｒ^８が水素であり、
   ｎが、１または２である、
   請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容され得る塩。
5. 式１で表される前記化合物が、以下の化合物からなる群より選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩：
   ＜１＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜２＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜３＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜４＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜５＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜６＞５－クロロ－Ｎ２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜７＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜８＞５－フルオロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜９＞Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜１０＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピル；
   ＜１１＞２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル；
   ＜１２＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オン；
   ＜１３＞５－クロロ－Ｎ４－（１－（エチルスルホニル）インドリン－７－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
   ＜１４＞１－（７－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）インドリン－１－イル）プロパン－１－オン；
   ＜１５＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン；
   ＜１６＞１－（８－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；および
   ＜１７＞５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）インドリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン。
6. 請求項１に記載の式１で表される化合物を調製する方法であって、下記反応式１に示すように、式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を調製することを含む方法：
   

   

   （上記反応スキーム１において、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１に記載の式１で定義されるとおりである）。
7. 請求項１に記載の式１で表される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、癌を予防または処置するための医薬組成物。
8. 請求項１に記載の式１で示される化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容され得る塩がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）またはＨＥＲ２変異を阻害する、医薬組成物。
9. 前記ＥＧＦＲ変異が、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｅｘ２０挿入変異、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶおよびＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤなどからなる群より選択される少なくとも１つであり、
   前記ＨＥＲ２変異が、ＨＥＲ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、ＨＥＲ２ Ｇ７７６＿ｄｅｌｉｎｓＶＣなどからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記癌が、偽粘液腫、肝内胆道癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、乳癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、音響神経腫、膵癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺癌、扁平上皮癌、肺腺癌、肺癌、肺の扁平上皮癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、および胸腺癌からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項７に記載の医薬組成物。
11. 前記化合物がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）およびＨＥＲ２変異を阻害する、請求項７に記載の医薬組成物。
12. 前記医薬組成物を抗癌剤と併用して投与することにより、抗癌効果が増強される、請求項７に記載の医薬組成物。