JP2024527577A - 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン及び関連する幻覚剤ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載されるのは、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)の誘導体(例えば、プロドラッグ)である化合物である。MDMAのレベルの増加が有益である疾患、障害、または状態を治療または予防するための、本明細書に提供される化合物の使用もまた、本明細書に記載される。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年7月7日に出願された米国仮特許出願第63/219,322号、2021年8月20日に出願された米国仮特許出願第63/235,539号、2021年11月19日に出願された米国仮特許出願第63/281,488号、2021年12月13日に出願された米国仮特許出願第63/289,024号、及び2022年4月26日に出願された米国仮特許出願第63/335,108号の利益を主張し、各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年7月7日に出願された米国仮特許出願第63/219,322号、2021年8月20日に出願された米国仮特許出願第63/235,539号、2021年11月19日に出願された米国仮特許出願第63/281,488号、2021年12月13日に出願された米国仮特許出願第63/289,024号、及び2022年4月26日に出願された米国仮特許出願第63/335,108号の利益を主張し、各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
米国の成人の5人にほぼ1人が精神疾患に罹患しており、米国人の50%超が生涯のある時点で精神障害と診断されるであろう。米国人の25人に1人は、大うつ病、統合失調症、または双極性障害などの重度の精神疾患に罹患している。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I’)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
Lは、結合、-O-、またはNR’であり、
R及びR’は、各々、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
Lは、結合、-O-、またはNR’であり、
R及びR’は、各々、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、R1は、置換アルキルである。
特定の実施形態において、R1は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールの各々は、非置換または置換されている。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式(I-1)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
特定の実施形態において、式(I-1)の化合物は、式(I-1a)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
特定の実施形態において、式(I-1)の化合物は、式(I-1b)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(II)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々水素である。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、アルキルである。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、メチルである。
特定の実施形態において、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態において、R1及びR2は、各々水素である。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素である。
特定の実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、水素である。
特定の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されている。
特定の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(III)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、R1は、非置換アルキルである。
特定の実施形態において、R1は、置換アルキルである。
特定の実施形態において、R1は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールの各々は、非置換または置換されている。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(IV)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(V)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5及びR6の各々は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5及びR6の各々は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々水素である。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、アルキルである。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、メチルである。
特定の実施形態において、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態において、R1及びR2は、各々水素である。
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素である。
特定の実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、水素である。
特定の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されている。
特定の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
特定の実施形態において、R6は、水素またはアルキルである。
特定の実施形態において、R6は、水素である。
特定の実施形態において、R6は、アルキルである。
特定の実施形態において、R6は、メチルである。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(VI)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1は、水素であるか、またはR1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成し、
R2は、水素、または1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであり、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
R1は、水素であるか、またはR1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成し、
R2は、水素、または1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであり、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI-1)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、RAは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、その各々は、置換または非置換であり、R2は、置換または非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
式中、RAは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、その各々は、置換または非置換であり、R2は、置換または非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
特定の実施形態において、RAは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
特定の実施形態において、RAは、メチルである。
特定の実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI-2)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、RX及びRYの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルは、置換もしくは非置換であるか、またはRX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環を形成し、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
式中、RX及びRYの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルは、置換もしくは非置換であるか、またはRX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環を形成し、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
特定の実施形態において、RX及びRYの各々は、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、または-CH2cPrである。
特定の実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI-3)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、R4は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ酸側鎖であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
式中、R4は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ酸側鎖であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、式(VIII)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
R1は、水素であるか、またはR1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成する。
R1は、水素であるか、またはR1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成する。
特定の実施形態において、R1は、水素である。
特定の実施形態において、R1は、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである。
特定の実施形態において、R1は、任意に置換されたアルキルである。
特定の実施形態において、R1は、非置換アルキルである。
特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、またはn-ペンチルである。
特定の実施形態において、Lは、結合である。
特定の実施形態において、Lは、-O-である。
特定の実施形態において、Lは、-NR’-である。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Rは、1つ以上のQで任意に置換されたアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、1つ以上のQで置換されたアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、ヘテロシクリルアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルであるか、またはRは、置換メチルである。
特定の実施形態において、Rは、エチル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
である。
である。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたアルキルであり、R’は、水素または非置換アルキルである。
特定の実施形態において、R’は、水素またはメチルである。
特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物(例えば、式(I’)の化合物)は、表1の化合物である。
特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物(例えば、式(I’)の化合物)は、表2~7の化合物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物(例えば、式(I’)の化合物)、またはその立体異性体、水和物、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む、薬学的組成物である。
さらに別の態様において、本明細書に提供されるのは、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)のレベルの増加が有益である疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I’)の化合物)もしくはその立体異性体、水和物、薬学的に許容される塩、または本明細書に提供される薬学的組成物(例えば、式(I’)の化合物の化合物を含む薬学的組成物)を投与することを含む方法である。
特定の実施形態において、疾患、障害、または状態は、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、認知症、レビー体認知症、多系萎縮症、または薬物乱用を含む。
特定の実施形態において、疾患、障害、または状態は、線維筋痛、筋肉痛、関節こわばり、変形性関節症、関節リウマチ、筋けいれんを含む筋骨格系疼痛障害を含む。
本明細書では、特定の実施形態において、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)の誘導体の合成に関する組成物及び方法が記載される。MDMAは、キラル中心を含み、MDMAの2つの鏡像異性体は、既知の(R)-及び(S)-鏡像異性体である。MDMAの個々の鏡像異性体のプロドラッグが、他の鏡像異性体またはラセミ混合物よりも利点を有し得ることも可能である。
本開示の化合物。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、MDMAと比較して改善された薬物動態特性(例えば、より長い半減期、より長いtmax、及び/またはより長いtlastなど)を有する幻覚剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、MDMAと比較して改善された薬物動態特性(例えば、より長い半減期、より長いtmax、及び/またはより長いtlastなど)を有する幻覚剤である。
MDMA様活性を、必要とする対象への投与時に提供するMDMAの誘導体を同定する必要がある。MDMAのアミノ酸誘導体が所望の活性を示す(例えば、投与時に治療関連量のMDMAを提供する)という見解があるが、本明細書では、データがそのような見解を支持しないことを示す。代わりに、MDMAのどの誘導体が、MDMA様活性を、必要とする対象への投与時に提供するかを理解するために、慎重に構築された実験設計に基づいて構造活性関係研究を実施した。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I’)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
Lは、結合、-O-、またはNR’であり、
R及びR’は、各々、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Lは、結合である。特定の実施形態において、Lは、-O-である。特定の実施形態において、Lは、-NR’-である。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
式中、
Lは、結合、-O-、またはNR’であり、
R及びR’は、各々、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Lは、結合である。特定の実施形態において、Lは、-O-である。特定の実施形態において、Lは、-NR’-である。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaは、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Rは、1つ以上のQで任意に置換されたアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1つ以上のQで置換されたアルキルである。特定の実施形態において、Rは、ヘテロシクリルアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルであるか、またはRは、置換メチルである。
特定の実施形態において、Rは、エチル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
である。
である。
特定の実施形態において、Rは、任意に置換されたアルキルであり、R’は、水素または非置換アルキルである。
特定の実施形態において、R’は、水素またはメチルである。
一態様において、本開示は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールの各々は、非置換または置換されている。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはアミノで置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、アミノ、アミノアルキル、または窒素含有複素環で置換されているシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、もしくは(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1が非置換アルキルである場合、R1は、tert-ブチルではない。
いくつかの実施形態において、式(I-1)の構造を有する式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(I-1a)の構造を有する式(I)もしくは(I-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(I-1b)の構造を有する式(I)もしくは(I-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
式中、
は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(I-1-1)の構造を有する式(I)もしくは(I-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(I-1-1a)の構造を有する式(I)、(I-1)、もしくは(I-1-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(I-1-1b)の構造を有する式(I)、(I-1)、もしくは(I-1-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Rx及びRyの各々は、アルキルもしくは水素であるか、またはRx及びRyは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキル環を形成する。
別の態様において、本開示は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、置換もしくは非置換であるか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成する。
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、置換もしくは非置換であるか、またはR5は、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成する。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルである。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、R1及びR2は、各々水素である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R1、R2、R3、及びR4の各々は、水素である。
別の態様において、本開示は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、置換もしくは非置換であるか、またはR1及びR1が結合しているカルボニル原子は、アミノ酸残基を形成する。
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、該化合物は、以下であり、
式中、各nは、独立して、1、2、3、4、5、または6であり、各Xは、独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、または-N(R2)-であり、各R2は、独立して、アルキルまたはヘテロアルキルであり、それらの各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(III)もしくは(IIIa)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、該化合物は、以下であり、
式中、各nは、独立して1、2、3、4、5、または6であり、各Xは、独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、または-N(R2)-であり、各R2は、独立して、アルキルまたはヘテロアルキルであり、それらの各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(III)もしくは(IIIb)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、該化合物は、以下であり、
式中、各nは、独立して、1、2、3、4、5、または6であり、各Xは、独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、または-N(R2)-であり、各R2は、独立して、アルキルまたはヘテロアルキルであり、それらの各々は、置換または非置換である。
別の態様において、本開示は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルである。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、R1及びR2は、各々水素である。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R1、R2、R3、及びR4の各々は、水素である。
別の態様において、本開示は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5及びR6の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
R1及びR2の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であるか、あるいはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5及びR6の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルである。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2は、各々水素であり、R6は、アルキルまたは水素である。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、R1及びR2は、各々水素である。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、R1及びR2は、各々水素であり、R6は、アルキルまたは水素である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R1、R2、R3、及びR4の各々は、水素である。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、R6は、置換または非置換の、水素である。
別の態様において、本開示は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々が、置換もしくは非置換であるか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成し、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、R1が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成する。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のアルキルまたはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルで置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで置換されているヘテロアルキルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルは、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、アルキルで置換されているヘテロシクリルアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、または水素である。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。
いくつかの実施形態において、式(VI-1)の構造を有する式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、RAは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、その各々は、置換または非置換であり、R2は、置換または非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VI-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RAは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、式(VI-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RAは、メチルである。
いくつかの実施形態において、式(VI-2)の構造を有する式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、RX及びRYの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルは、置換もしくは非置換であるか、またはRX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環を形成し、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VI-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、RX及びRYの各々は、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、または-CH2cPrである。
いくつかの実施形態において、式(VI-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはピロリジン環を形成し、その各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(VI-2.2)の構造を有する式(VI)もしくは(VI-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルは、置換または非置換であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VI-2.2)またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、または-CH(Et)2である。いくつかの実施形態において、式(VI-2.2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、水素である。
いくつかの実施形態において、式(VI-3)の構造を有する式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R4、は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ酸側鎖であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
いくつかの実施形態において、式(VI-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、アミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、式(VI-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、水素である。いくつかの実施形態において、式(VI-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、メチル、イソプロピル、-CH(Me)Et、-CH2CH(Me)2、または-CH2Phである。
いくつかの実施形態において、式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、もしくは(VI-3b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。いくつかの実施形態において、式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、もしくは(VI-3b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、または-CH(Et)2である。
いくつかの実施形態において、式(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、もしくは(VI-2.2b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、nは、1である。
別の態様において、本開示は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々が、置換もしくは非置換であるか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成し、R2及びR3の各々は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、R1が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成する。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のアルキルまたはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルで置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで置換されているヘテロアルキルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルは、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、アルキルで置換されているヘテロシクリルアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2及びR3の各々は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、または水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、メチルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、水素である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、式(VII-1)の構造を有する式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、RAは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、その各々は、置換または非置換であり、R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VII-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RAは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、式(VII-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RAは、メチルである。
いくつかの実施形態において、式(VII-2)の構造を有する式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、RX及びRYの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルは、置換もしくは非置換であるか、またはRX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環を形成し、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VII-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RX及びRYの各々は、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、または-CH2cPrである。
いくつかの実施形態において、式(VII-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RX及びRYは、それらが結合している原子と一緒になって、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはピロリジン環を形成し、その各々は、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(VII-2.2)の構造を有する式(VII)もしくは(VII-2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルであり、アルキル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルは、置換または非置換であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素であり、nは、1、2、3、4、5、または6である。
いくつかの実施形態において、式(VII-2.2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、または-CH(Et)2である。いくつかの実施形態において、式(VII-2.2)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R3は、水素である。
いくつかの実施形態において、式(VII-3)の構造を有する式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R4、は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ酸側鎖であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
いくつかの実施形態において、式(VII-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、アミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、式(VII-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、水素である。いくつかの実施形態において、式(VII-3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、メチル、イソプロピル、-CH(Me)Et、-CH2CH(Me)2、または-CH2Phである。
いくつかの実施形態において、式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、もしくは(VII-3b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、もしくは(VII-3b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、または-CH(Et)2である。
いくつかの実施形態において、式(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、もしくは(VII-2.2b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、nは、1である。
別の態様において、本開示は、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、置換もしくは非置換であるか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルは、アミノ酸残基を形成する。
いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のアルキルまたはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルで置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで置換されているヘテロアルキルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルは、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、アルキルで置換されているヘテロシクリルアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、-CH2CH2OMe、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
別の態様において、本開示は、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり、R2は、置換もしくは非置換のアルキル、または水素である。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のアルキルまたはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルで置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで置換されているヘテロアルキルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルは、置換または非置換である。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、アルキルで置換されているヘテロシクリルアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、または水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチルである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、-CH2CH2OMe、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、水素である。いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、または-CH(Et)2である。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、表1の化合物である。
特定の実施形態において、式(I’)の化合物は、表2~7の化合物である。
本明細書に提供される化合物は、その全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、ラセミ体、アトロプ異性体、及び互変異性体を含むことができる。
任意の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、尿素基、エポキシ基、及びエステル基が挙げられる。
アルキル基の非限定的な例としては、直鎖、分枝、及び環状アルキル基及びアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換のC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
アルキル基は、分枝及び非分枝アルキル基を含むことができる。直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
分枝アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基を含む。分枝アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルが挙げられる。
置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1-クロロエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジフルオロエチル、及び3-カルボキシプロピルが挙げられる。
シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられる。シクロアルキル基には、縮合二環、架橋二環、及びスピロ二環、ならびにより高い縮合系、架橋系、及びスピロ系も含まれる。シクロアルキル基は、任意の数の直鎖、分枝、または環状アルキル基で置換され得る。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロプ-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブタ-1-イル、シクロブタ-2-エン-1-イル、シクロペンチル、シクロペンタ-2-エン-1-イル、シクロペンタ-2,4-ジエン-1-イル、シクロヘキシル、シクロヘキシ-2-エン-1-イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、2,5-ジメチルシクロペンタ-1-イル、3,5-ジクロロシクロヘキサ-1-イル、4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-イル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル(octahydropentalenyl)、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a、4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
アルケニル基の非限定的な例としては、直鎖、分枝、及び環状アルケニル基が挙げられる。アルケニル基の1つまたは複数のオレフィンは、例えば、E、Z、シス、トランス、末端、またはエキソ-メチレンであり得る。アルケニル基は、例えば、置換または非置換のC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。アルケニル基及びアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ-1-エン-1-イル、イソプロペニル、ブタ-1-エン-4-イル;2-クロロエテニル、4-ヒドロキシブテン-1-イル、7-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-4-エン-2-イル、及び7-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-3,5-ジエン-2-イルが挙げられる。
アルキニル基の非限定的な例としては、直鎖、分枝、及び環状アルキニル基が挙げられる。アルキルニル基の三重結合は、内部または末端であり得る。アルキニル基またはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換のC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ-2-イン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、及び2-メチル-ヘキサ-4-イン-1-イル;5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサ-3-イン-1-イル、6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタ-3-イン-2-イル、及び5-ヒドロキシ-5-エチルヘプタ-3-イン-1-イルが挙げられる。
ハロ-アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロ-アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロ-アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
複素環は、炭素ではない環原子、例えば、N、O、S、P、Si、B、または任意の他のヘテロ原子を含有する任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基及びハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、及びテトラヒドロピランが挙げられる。
複素環の非限定的な例としては、1つ以上のヘテロ原子を含有する単環を有する複素環式単位(その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン-2-オンイル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンが挙げられる)、ならびにii)2つ以上の環(そのうちの1つは、複素環式環である)を有する複素環式単位(その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、及びデカヒドロ-1H-シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる)が挙げられる。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、i)単環を含有するヘテロアリール環(その非限定的な例としては、1,2,3,4-テトラゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、2-フェニルピリミジニル、ピリジニル、3-メチルピリジニル、及び4-ジメチルアミノピリジニルが挙げられる)、ならびにii)2つ以上の縮合環(そのうちの1つは、ヘテロアリール環である)を含有するヘテロアリール環(その非限定的な例としては、7H-プリニル、9H-プリニル、6-アミノ-9H-プリニル、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8-ヒドロキシ-キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる)が挙げられる。
「アルキル」は、1~約10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、または任意に置換された分枝鎖飽和炭化水素を指し、アルキル残基のsp3-ハイブリダイゼーション炭素は、単結合によって分子の残りに結合される。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-アミル、及びヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れるときはいつでも、「C1-C6アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子または6個の炭素原子からなることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態において、アルキルは、C1-C10アルキル、C1-C9アルキル、C1-C8アルキル、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C1-C5アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、またはC1アルキルである。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、2~約10個の炭素原子、より好ましくは2~約6個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、または任意に置換された分枝鎖炭化水素を指し、アルケニル残基のsp2-ハイブリダイゼーション炭素は、単結合によって分子の残りに結合される。基は、二重結合(複数可)についてのシスまたはトランスコンフォメーションのいずれかであり得、両方の異性体を含むと理解されるべきである。例としては、エテニル(-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル[-C(CH3)=CH2]、ブテニル、1,3-ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れるときはいつでも、「C2-C6アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、C2-C10アルケニル、C2-C9アルケニル、C2-C8アルケニル、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C5アルケニル、C2-C4アルケニル、C2-C3アルケニル、またはC2アルケニルである。本明細書で特に明記しない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、2~約10個の炭素原子、より好ましくは2~約6個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、または任意に置換された分枝鎖炭化水素を指す。例としては、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、1,3-ブタジイニル(butadiynyl)などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れるときはいつでも、「C2-C6アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、C2-C10アルキニル、C2-C9アルキニル、C2-C8アルキニル、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C5アルキニル、C2-C4アルキニル、C2-C3アルキニル、またはC2アルキニルである。本明細書で特に明記しない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルキニルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「アルコキシ」は、式-ORaのラジカルを指し、式中、Raは、定義されるアルキルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルコキシは、ハロゲンで任意に置換されている。
「アミノアルキル」は、1つ以上のアミンによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つのアミンで置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、または3つのアミンで置換されている。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは、アミノメチルである。
「アリール」は、水素、6~30個の炭素原子、及び少なくとも1つの芳香族環を含む炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合(シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキル環と縮合した場合、アリールは芳香族環原子を介して結合する)または架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得る。いくつかの実施形態において、アリールは、6~10員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは、6員のアリールである。アリールラジカルとしては、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されたアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。本明細書で特に明記しない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲンで任意に置換されている。
「シクロアルキル」は、縮合(アリールもしくはヘテロアリール環と縮合した場合、シクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合される)、架橋、またはスピロ環系を含み得る、安定した、部分的または完全に飽和した単環式または多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキルとしては、3~15個の炭素原子(C3-C15シクロアルキル)、3~10個の炭素原子(C3-C10シクロアルキル)、3~8個の炭素原子(C3-C8シクロアルキル)、3~6個の炭素原子(C3-C6シクロアルキル)、3~5個の炭素原子(C3-C5シクロアルキル)、または3~4個の炭素原子(C3-C4シクロアルキル)を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、3~6員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、5~6員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルまたは炭素環として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、シス-デカリン、トランス-デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、及びビシクロ[3.3.2]デカン、及び7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和したシクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「重水素アルキル」は、1つ以上の重水素によって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つの重水素で置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、または3つの重水素で置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの重水素で置換されている。重水素アルキルとしては、例えば、CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D、またはCH2CHD2が挙げられる。いくつかの実施形態において、重水素アルキルは、CD3である。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、または3つのハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのハロゲンで置換されている。ハロアルキルとしては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロである。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの1つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素(例えば、-NH-、-N(アルキル)-)、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。一態様において、ヘテロアルキルは、C1-C6ヘテロアルキルであり、該ヘテロアルキルは、1~6個の炭素原子、及び炭素以外の1個以上の原子、例えば、酸素、窒素(例えば、-NH-、-N(アルキル)-)、硫黄、またはそれらの組み合わせで構成され、該ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。そのようなヘテロアルキルの例は、例えば、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、または-CH(CH3)OCH3である。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシルによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つのヒドロキシルで置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、または3つのヒドロキシルで置換されている。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
「ヘテロシクリルアルキル」は、2~23個の炭素原子、ならびに窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される1~8個のヘテロ原子を含む安定な3~24員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、これは、縮合(アリール環もしくはヘテロアリール環と縮合した場合、ヘテロシクリルアルキルは、非芳香族環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得、ヘテロシクリルアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得る。
代表的なヘテロシクリルアルキルとしては、2~15個の炭素原子(C2-C15ヘテロシクリルアルキル)、2~10個の炭素原子(C2-C10ヘテロシクリルアルキル)、2~8個の炭素原子(C2-C8ヘテロシクリルアルキル)、2~6個の炭素原子(C2-C6ヘテロシクリルアルキル)、2~5個の炭素原子(C2-C5ヘテロシクリルアルキル)、または2~4個の炭素原子(C2-C4ヘテロシクリルアルキル)を有するヘテロシクリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルアルキルは、3~6員のヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、5~6員のヘテロシクリルアルキルである。そのようなヘテロシクリルアルキルラジカルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル、及び2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキルという用語には、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない、炭水化物の全ての環形態も含まれる。ヘテロシクリルアルキルの炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクリルアルキルの炭素原子の数は、ヘテロシクリルアルキル(すなわち、ヘテロシクリルアルキル環の骨格原子)を構成する原子(ヘテロ原子を含む)の総数と同じではないことが理解される。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルアルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。
「ヘテロアリール」は、水素原子;1~13個の炭素原子;窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子;ならびに少なくとも1つの芳香環を含む5~14員環系基を指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、これは、縮合(シクロアルキルもしくはヘテロシクリルアルキル環と縮合した場合、ヘテロアリールは、芳香環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、5~10員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、5~6員のヘテロアリールである。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意に置換されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の化合物の重水素化類似体を提供する。重水素化類似体は、1つ以上の1H原子が重水素原子と置き換えられる本明細書の化合物を含むことができる。化合物1の重水素化類似体:
であり得る。
本明細書における任意の化合物を精製することができる。本明細書における化合物は、少なくとも1%純粋、少なくとも2%純粋、少なくとも3%純粋、少なくとも4%純粋、少なくとも5%純粋、少なくとも6%純粋、少なくとも7%純粋、少なくとも8%純粋、少なくとも9%純粋、少なくとも10%純粋、少なくとも11%純粋、少なくとも12%純粋、少なくとも13%純粋、少なくとも14%純粋、少なくとも15%純粋、少なくとも16%純粋、少なくとも17%純粋、少なくとも18%純粋、少なくとも19%純粋、少なくとも20%純粋、少なくとも21%純粋、少なくとも22%純粋、少なくとも23%純粋、少なくとも24%純粋、少なくとも25%純粋、少なくとも26%純粋、少なくとも27%純粋、少なくとも28%純粋、少なくとも29%純粋、少なくとも30%純粋、少なくとも31%純粋、少なくとも32%純粋、少なくとも33%純粋、少なくとも34%純粋、少なくとも35%純粋、少なくとも36%純粋、少なくとも37%純粋、少なくとも38%純粋、少なくとも39%純粋、少なくとも40%純粋、少なくとも41%純粋、少なくとも42%純粋、少なくとも43%純粋、少なくとも44%純粋、少なくとも45%純粋、少なくとも46%純粋、少なくとも47%純粋、少なくとも48%純粋、少なくとも49%純粋、少なくとも50%純粋、少なくとも51%純粋、少なくとも52%純粋、少なくとも53%純粋、少なくとも54%純粋、少なくとも55%純粋、少なくとも56%純粋、少なくとも57%純粋、少なくとも58%純粋、少なくとも59%純粋、少なくとも60%純粋、少なくとも61%純粋、少なくとも62%純粋、少なくとも63%純粋、少なくとも64%純粋、少なくとも65%純粋、少なくとも66%純粋、少なくとも67%純粋、少なくとも68%純粋、少なくとも69%純粋、少なくとも70%純粋、少なくとも71%純粋、少なくとも72%純粋、少なくとも73%純粋、少なくとも74%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも76%純粋、少なくとも77%純粋、少なくとも78%純粋、少なくとも79%純粋、少なくとも80%純粋、少なくとも81%純粋、少なくとも82%純粋、少なくとも83%純粋、少なくとも84%純粋、少なくとも85%純粋、少なくとも86%純粋、少なくとも87%純粋、少なくとも88%純粋、少なくとも89%純粋、少なくとも90%純粋、少なくとも91%純粋、少なくとも92%純粋、少なくとも93%純粋、少なくとも94%純粋、少なくとも95%純粋、少なくとも96%純粋、少なくとも97%純粋、少なくとも98%純粋、少なくとも99%純粋、少なくとも99.1%純粋、少なくとも99.2%純粋、少なくとも99.3%純粋、少なくとも99.4%純粋、少なくとも99.5%純粋、少なくとも99.6%純粋、少なくとも99.7%純粋、少なくとも99.8%純粋、または少なくとも99.9%純粋であり得る。
薬学的に許容される塩。
本開示は、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
本開示は、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対合した金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。いくつかの実施形態において、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、アンモニアまたは有機アミンを本開示の化合物に添加することから生じ得る。いくつかの実施形態において、有機アミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、またはピラジンである。
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N-メチルピペリジン塩、N-エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピリダジン塩、ピリミジン塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの実施形態において、酸は、有機である。いくつかの実施形態において、酸は、無機である。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
薬学的組成物。
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む、組成物を提供する。組成物中の化合物の量は、それを必要とする患者における関連する疾患、障害、または状態を治療するのに有効な量(「有効量」)である。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む、組成物を提供する。組成物中の化合物の量は、それを必要とする患者における関連する疾患、障害、または状態を治療するのに有効な量(「有効量」)である。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが製剤化される薬剤の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウムなどのステアリン酸塩、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、経腸的に、嚢内に、腹腔内に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的、腹腔内、または静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、経粘膜製剤である。本開示の組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能製剤は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液としてもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に用いられる。
組成物の送達を助けるために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用されてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Tween、Span、及び他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティ強化剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
薬学的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水溶性懸濁液または溶液を含む、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加され得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水溶性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加され得る。
代替的に、薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような物質は、カカオバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物とともに、または食物なしで投与してもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、及び治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することもまた、理解されるべきである。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン(com)油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタンなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液、懸濁剤、または乳剤であり得る。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、U.S.P.及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用され得る。
注射可能製剤は、例えば、細菌保持濾過器に通して濾過することにより、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射可能培養液中に溶解または分散され得る無菌固体組成物の形態で無菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
本開示の化合物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、その溶出速度によって異なり、この溶出速度は、結晶サイズ及び結晶形態によって異なり得る。代替的に、非経口投与された化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射可能デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、化合物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することにより調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本開示の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与のための固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒剤を含む。そのような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶液遅延剤(solution retarding agent)、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、薬学的製剤分野において既知の腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、活性成分(複数可)のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分に、任意に、遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
治療剤はまた、上述の1つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、薬学的製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されてもよい。常法のように、そのような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、活性成分(複数可)のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分に、任意に、遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本開示の範囲内にあることが企図される。さらに、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な培地内に化合物を溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより、制御され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、表1から選択される化合物である。
別の態様において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、もしくは(IXb)のうちのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
本開示の薬学的組成物は、本明細書に記載の任意の化合物のラセミ、スカレミック(scalemic)、またはジアステレオマー的に(diasteromerically)濃縮された混合物を含むことができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%は、((S)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%は、((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の約50%は、((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の約48%~約52%は、((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の約55%~約99.99%、約60%~約99.99%、約70%~約99.99%、約80%~約99.99%、約90%~約99.99%、約95%~約99.99%、約98%~約99.99%、約99%~約99.99%、約99.5%~約99.99%、または約99.9%~約99.99%は、((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)、もしくは(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含む薬学的組成物を提供し、混合物中の分子の約55%~約99.99%、約60%~約99.99%、約70%~約99.99%、約80%~約99.99%、約90%~約99.99%、約95%~約99.99%、約98%~約99.99%、約99%~約99.99%、約99.5%~約99.99%、または約99.9%~約99.99%は、((S)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ部分を含む。
治療の方法。
さらに別の態様において、本開示は、MDMAなどのフェネチルアミン幻覚剤のレベルの増加が有益である疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、もしくは(IXb)、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、状態は、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、認知症、レビー体認知症、多系萎縮症、または薬物乱用を含む。いくつかの実施形態において、状態は、線維筋痛、筋肉痛、関節こわばり、変形性関節症、関節リウマチ、筋けいれんを含む筋骨格系疼痛障害を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、月経前不整脈(PMDD)、月経前症候群(PMS)、分娩後うつ病、及び閉経期を含む女性の生殖的健康の疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、任意の脳疾患を治療するために使用することもできる。
さらに別の態様において、本開示は、MDMAなどのフェネチルアミン幻覚剤のレベルの増加が有益である疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、もしくは(IXb)、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、状態は、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、認知症、レビー体認知症、多系萎縮症、または薬物乱用を含む。いくつかの実施形態において、状態は、線維筋痛、筋肉痛、関節こわばり、変形性関節症、関節リウマチ、筋けいれんを含む筋骨格系疼痛障害を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、月経前不整脈(PMDD)、月経前症候群(PMS)、分娩後うつ病、及び閉経期を含む女性の生殖的健康の疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、任意の脳疾患を治療するために使用することもできる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、5-HT2A調節剤としての活性を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、5-HT2A受容体を活性化することによって生物学的応答を誘発する(例えば、5-HT2A受容体を活性化する生物学的標的のアロステリック調節または調節)。5-HT2Aアゴニズムは、神経可塑性の促進と相関している。5-HT2Aアンタゴニストは、5-HT2Aアゴニスト活性を有する幻覚誘発性化合物、例えば、DMT、LSD、及びDOIの神経突起生成及びスパイン形成効果を無効にする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、5-HT2A調節剤であり、神経可塑性(例えば、皮質構造可塑性)を促進する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、選択的5-HT2A調節剤であり、神経可塑性(例えば、皮質構造可塑性)を促進する。神経可塑性の促進は、例えば、増加した樹状突起スパイン成長、増加したシナプスタンパク質の合成、強化されたシナプス応答、増加した樹状突起棘の複雑性、増加した樹状突起分枝含有量、増加したスパイン形成、増加した神経突起生成、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、増加した神経可塑性は、脳の前部における増加した皮質構造可塑性を含む。
いくつかの実施形態において、5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、非幻覚誘発性である。いくつかの実施形態において、非幻覚誘発性5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、調節剤が解離性副作用を誘発しない神経疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の幻覚誘発能は、インビトロで評価される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物のインビトロで評価された幻覚誘発能は、幻覚誘発性相同体のインビトロで評価された幻覚誘発能と比較される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、幻覚誘発性相同体よりもインビトロでより少ない幻覚誘発能を誘発する。
いくつかの実施形態において、セロトニン受容体2Aの調節剤(5-HT2A調節剤、例えば、5-HT2Aアゴニスト)などのセロトニン受容体調節剤は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、5-HT2Aアゴニストとして単独で、または5-HT2A調節剤でもある第2の治療剤と組み合わせて機能する。そのような場合、第2の治療剤は、アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。いくつかの場合において、潜在的な幻覚誘発効果などの5-HT2Aアゴニズムの望ましくない効果を軽減するために、5-HT2Aアンタゴニストを本開示の化合物と組み合わせて投与することが有用であり得る。本明細書に記載の併用療法のための第2の治療剤として有用なセロトニン受容体調節剤は、当業者に既知であり、限定されないが、MDL-11,939、エプリバンセリン(SR-46,349)、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、アセプロマジン、ミアンセリン、ミルタザピン、ケチアピン、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、ブロナンセリン、SB200646、RS102221、ネファゾドン、MDL-100,907、ピマバンセリン、フリバンセリン、ネロタンセリン、及びロルカセリンが挙げられる。いくつかの実施形態において、第2の治療剤として使用されるセロトニン受容体調節剤は、ピマバンセリンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、セロトニン受容体調節剤は、本明細書に開示される化合物の投与前、例えば、化合物の投与の約3時間前または約数時間前に投与される。いくつかの実施形態において、セロトニン受容体調節剤は、化合物の約1時間前までに投与される。いくつかの実施形態において、第2の治療剤は、セロトニン受容体調節剤である。いくつかの実施形態において、セロトニン受容体調節剤は、約10mg~約350mgの用量で提供される。いくつかの実施形態において、セロトニン受容体調節剤は、約20mg~約200mgの用量で提供される。いくつかの実施形態において、セロトニン受容体調節剤は、約10mg~約100mgの用量で提供される。特定のそのような実施形態において、本開示の化合物は、約10mg~約100mg、または約20~約200mg、または約15~約300mgの用量で提供され、セロトニン受容体調節剤は、約10mg~約100mgの用量で提供される。
いくつかの実施形態において、非幻覚誘発性5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、神経疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、神経疾患は、低下した神経可塑性、低下した皮質構造可塑性、減少した5-HT2A受容体含有量、低下した樹状突起棘の複雑性、樹状スパインの喪失、減少した樹状分枝含有量、低下したスパイン形成、低下した神経突起生成、神経突起の後退、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、非幻覚誘発性5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、神経可塑性を増加させるために使用される。いくつかの実施形態において、非幻覚誘発性5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、非幻覚誘発性5-HT2A調節剤(例えば、5-FIT2Aアゴニスト)は、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させるために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書における化合物は、顕著な幻覚作用を生じる場合よりも低いが、治療上の利益を提供するのに十分な高用量で患者に与えられる。この用量範囲は、200μg(マイクログラム)~2mgの間であると予測される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、神経疾患を治療するために使用される。例えば、本明細書に提供される化合物は、抗依存性特性、抗うつ性特性、抗不安性特性、またはそれらの組み合わせを示すことができる。いくつかの実施形態において、神経疾患は、神経精神疾患である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患は、気分障害または不安障害である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、片頭痛、頭痛(例えば、群発性頭痛)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、不安、うつ病、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理的障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、及び依存症(例えば、物質使用障害)である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、片頭痛または群発性頭痛である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、神経変性障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、心理的障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、依存症(例えば、物質使用障害)、うつ病、または不安である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患は、心理的障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、依存症(例えば、物質使用障害)、うつ病、または不安である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、依存症(例えば、物質使用障害)、統合失調症、うつ病、または不安である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、依存症(例えば、物質使用障害)である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、うつ病である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、不安である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、心的外傷後ストレス障害(PTSD)である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、脳卒中または外傷性脳損傷である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患または神経疾患は、統合失調症である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、神経可塑性を増加させるために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌を増加させるために使用される。
本明細書に開示される化合物はまた、対象における神経可塑性を増加させるのにも有用であり得る。本明細書で使用される場合、「神経可塑性」は、対象の生涯にわたって構造及び/または機能を変化させる脳の能力を指すことができる。新しいニューロンを産生し、対象の生涯を通じて中枢神経系に組み込むことができる。神経可塑性を増加させることには、神経細胞成長を促進すること、神経突起生成を促進すること、シナプス生成を促進すること、樹状突起生成を促進すること、樹状突起棘の複雑性を増加させること、樹状スパイン密度を増加させること、及び脳内の興奮性シナプスを増加させることが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、神経可塑性を増加させることは、神経細胞成長を促進すること、神経突起生成を促進すること、シナプス生成を促進すること、樹状突起生成を促進すること、樹状突起棘の複雑性を増加させること、及び樹状スパイン密度を増加させることを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物で対象を治療することによって神経可塑性を増加させることは、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理的障害、うつ病、依存症、不安、心的外傷後ストレス障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、または物質使用障害を治療することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経細胞を本開示の化合物と接触させることを含む、神経可塑性を増加させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、神経可塑性を増加させることは、本明細書に記載の脳障害を改善する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、神経可塑性を増加させるために使用され、例えば、抗依存性特性、抗うつ性特性、抗不安性特性、またはそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、低下した神経可塑性は、神経精神疾患に関連する。いくつかの実施形態において、神経精神疾患は、気分障害または不安障害である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患は、例えば、片頭痛、群発性頭痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、不安、うつ病、及び依存症(例えば、薬物乱用障害)を含む。脳障害は、例えば、片頭痛、依存症(例えば、物質使用障害)、うつ病、及び不安を含むことができる。
いくつかの実施形態において、本開示の任意の化合物の投与に由来する神経可塑性の増加を決定するための実験またはアッセイは、表現型アッセイ、樹状突起生成アッセイ、スパイン形成アッセイ、シナプス生成アッセイ、ショール分析、濃度応答実験、5-HT2Aアゴニストアッセイ、5-HT2Aアンタゴニストアッセイ、5-HT2A結合アッセイ、または5-HT2A遮断実験(例えば、ケタンセリン遮断実験)である。いくつかの実施形態において、本開示の任意の化合物の幻覚誘発能を決定するための実験またはアッセイは、マウス首振り運動反応(HTR)アッセイである。
いくつかの実施形態において、状態は、線維筋痛、筋肉痛、関節こわばり、変形性関節症、関節リウマチ、筋けいれんを含む筋骨格系疼痛障害である。いくつかの実施形態において、本開示は、月経前不整脈(PMDD)、月経前症候群(PMS)、分娩後うつ病、及び閉経期を含む女性の生殖的健康の疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脳障害を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脳障害を併用療法で治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物と、少なくとも1つの追加の治療剤とを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、抗依存性特性、抗うつ性特性、抗不安性特性、またはそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、脳障害は、神経精神疾患である。いくつかの実施形態において、神経精神疾患は、気分障害または不安障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、例えば、片頭痛、群発性頭痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、不安、うつ病、パニック障害、自殺傾向、統合失調症、及び依存症(例えば、薬物乱用障害)を含む。いくつかの実施形態において、脳障害は、例えば、片頭痛、依存症(例えば、物質使用障害)、うつ病、及び不安を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、脳障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、脳障害は、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理的障害、うつ病、依存症、不安、心的外傷後ストレス障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、または物質使用障害である。
いくつかの実施形態において、脳障害は、神経変性障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、脳障害は、心理的障害、うつ病、依存症、不安、または心的外傷後ストレス障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、うつ病である。いくつかの実施形態において、脳障害は、依存症である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷または物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、または物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、脳卒中または外傷性脳損傷である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、または物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、統合失調症である。いくつかの実施形態において、脳障害は、アルコール使用障害である。
いくつかの実施形態において、方法は、1つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む。本開示の化合物との投与に好適な追加の治療薬の非限定的な例としては、リチウム、オランザピン(Zyprexa)、クエチアピン(Seroquel)、リスペリドン(Risperdal)、アリピプラゾール(Abilify)、ジプラシドン(Geodon)、クロザピン(Clozaril)、ジバルプロエックスナトリウム(Depakote)、ラモトリギン(Lamictal)、バルプロ酸(Depakene)、カルバマゼピン(Equetro)、トピラメート(Topamax)、レボミルナシプラン(Fetzima)、デュロキセチン(Cymbalta、Yentreve)、ベンラファキシン(Effexor)、シタロプラム(Celexa)、フルボキサミン(Luvox)、エスシタロプラム(Lexapro)、フルオキセチン(Prozac)、パロキセチン(Paxil)、セルトラリン(Zoloft)、クロミプラミン(Anafranil)、アミトリプチリン(Elavil)、デシプラミン(Norpramin)、イミプラミン(Tofranil)、ノルトリプチリン(Pamelor)、フェネルジン(Nardil)、トラニルシプロミン(Parnate)、ジアゼパム(Valium)、アルプラゾラム(Xanax)、GHBもしくはガンマヒドロキシブチラートもしくはナトリウムオキシベート、またはクロナゼパム(Klonopin)を挙げることができる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、本明細書に記載の神経疾患に対する標準治療と組み合わせて使用される。標準治療の非限定的な例としては、例えば、リチウム、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、アリプラゾール、ジプラシドン、クロザピン、ジバルプロエックスナトリウム、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン、トピラメート、レボミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボキサミン、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。うつ病の標準治療の非限定的な例は、セルトラリン、フルオキセチン、エスシタロプラム、ベンラファキシン、またはアリピプラゾールである。うつ病の標準治療の非限定的な例は、シトラロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ジアゼパム、またはセルトラリンである。標準治療の追加の例は、当業者に既知である。
神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させる方法。
本明細書で使用される場合、「神経栄養因子」という用語は、発生しているニューロン及び成熟したニューロンの生存、成長、及び分化をサポートする可溶性ペプチドまたはタンパク質のファミリーを指すことができる。神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させることは、例えば、神経可塑性を増加させる、神経細胞成長を促進する、神経突起生成を促進する、シナプス生成を促進する、樹状突起生成を促進する、樹状突起棘の複雑性を増加させる、樹状スパイン密度を増加させる、及び脳内の興奮性シナプスを増加させるために有用であり得る。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させることは、神経可塑性を増加させる。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させることは、神経細胞成長を促進する、神経突起生成を促進する、シナプス生成を促進する、樹状突起生成を促進する、樹状突起棘の複雑性を増加させる、及び/または樹状スパイン密度を増加させる。
いくつかの実施形態において、5-HT2A調節剤(例えば、5-HT2Aアゴニスト)は、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌のうちの少なくとも1つを増加させるために使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌を増加させるために使用される。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌を増加させることは、片頭痛、頭痛(例えば、群発性頭痛)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、不安、うつ病、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理的障害、治療抵抗性うつ病、自殺念慮、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、または依存症(例えば、物質使用障害)の治療に十分である。
実験またはアッセイを使用して、例えば、ELISA、ウエスタンブロット、免疫蛍光アッセイ、プロテオミクス実験、及び質量分析を含むことができる、神経栄養因子の翻訳の増加を検出することができる。いくつかの実施形態において、増加した神経栄養因子の転写を検出するために使用される実験またはアッセイは、遺伝子発現アッセイ、PCR、またはマイクロアレイである。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の分泌の増加を検出するために使用される実験またはアッセイは、ELISA、ウエスタンブロット、免疫蛍光アッセイ、プロテオミクス実験、または質量分析アッセイである。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経栄養因子の翻訳、転写、または分泌を増加させるための方法を提供し、この方法は、神経細胞を本明細書に開示される化合物と接触させることを含む。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、それを限定するものとして解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示される。特に明記しない場合、全ての蒸発は、真空中、好ましくは約15mmHg~100mmHg(=20~133mbar)で行われる。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準分析方法、例えば、MS及びNMRによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において従来のものである。定義されていない場合、用語は、一般に受け入れられている意味を有する。
特性評価のための一般条件:
質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用して、LC-MSシステム上で実行した。これらは、PDA及びSQ質量検出を伴うWaters Acquity Classic UPLC、またはPDA及びQDA質量検出を伴うWaters Acquity H-Class UPLCを使用して実行した。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用して、LC-MSシステム上で実行した。これらは、PDA及びSQ質量検出を伴うWaters Acquity Classic UPLC、またはPDA及びQDA質量検出を伴うWaters Acquity H-Class UPLCを使用して実行した。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
NMRスペクトルを、Bruker Ultrashield 400MHzまたは500MHz NMRスペクトロメーター上で実行した。別段の記載がない限り、スペクトルを298Kで記録し、溶媒ピークを使用して参照した。
以下の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載の方法、または当該技術分野で知られている他の方法を使用して合成された。
好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来技術を使用して単離及び精製され得る。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から調製してもよい。別段の記載がない限り、全ての出発物質は、商業的な供給業者から入手し、さらに精製することなく使用する。合成に必要なより具体的な化合物を以下に列挙する。
Sigma Aldrich(カタログ番号SY3H3D678586)から購入した5-(tert-ブトキシ)-5-オキソペンタン酸(CAS番号:63128-51-8)
BLDpharm(カタログ番号BD00759729)から購入した6-(tert-ブトキシ)-6-オキソヘキサン酸(CAS番号:52221-07-5)
Sigma Aldrich(カタログ番号756377)から購入した3-(2-アセトキシ-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチル酪酸(CAS番号:134098-68-3)
Enamine(カタログ番号EN300-222696)から購入した2-メトキシエチルクロロホルメート(CAS番号:628-12-6)
Enamine(カタログ番号EN300-371)から購入した[(クロロカルボニル)オキシ]メチル2,2-ジメチルプロパノエート(CAS番号:133217-74-0)
一般的な合成方法
スキーム1に示されるように、本明細書に記載の3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン誘導体は、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンまたはその塩を、塩基性条件下で適切な酸塩化物またはクロロホルメートでアシル化することによって合成することができる。代替的に、本明細書に開示される化合物は、酸(カルボン酸RCOO2H)を、DCC、EDCI、HATU、COMU、T3P、BOP、BOP-Clなどの周知のカップリング(活性化)試薬を用いて、標準アミドカップリング条件下で、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンまたはその塩と反応させることによって合成することができる。そのような反応のための溶媒は、DMF、DCM、1,2-DCE、ACN、THFなどであり得る。
スキーム1に示されるように、本明細書に記載の3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン誘導体は、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンまたはその塩を、塩基性条件下で適切な酸塩化物またはクロロホルメートでアシル化することによって合成することができる。代替的に、本明細書に開示される化合物は、酸(カルボン酸RCOO2H)を、DCC、EDCI、HATU、COMU、T3P、BOP、BOP-Clなどの周知のカップリング(活性化)試薬を用いて、標準アミドカップリング条件下で、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンまたはその塩と反応させることによって合成することができる。そのような反応のための溶媒は、DMF、DCM、1,2-DCE、ACN、THFなどであり得る。
実施例1:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアセトアミド(化合物49)
DIPEA(180mg、1.39mmol、243μL)を、DCM(5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩(1A、97mg、0.42mmol)、AcOH(51mg、0.84mmol、48μL)、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(EDCl、121mg、0.63mmol)及びDMAP(5mg、0.04mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、室温で2分間かけて滴下添加した。混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物をDCM(45mL)で希釈し、次いで有機相を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0~60%EtOAc)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアセトアミド(化合物49、80mg、79%)を油状物として得た。表題化合物の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.31分;MS m/z 236.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.65 - 6.53 (m, 1.5H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.94 (app. h, J = 6.9 Hz, 0.5H), 4.04 - 3.93 (m, 0.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.79 (s, 1.5H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.01 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H).
表2に列挙される以下の化合物を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩を使用し、酢酸の代わりに適切なカルボン酸を使用して、化合物49を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例2:N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N,2-ジメチル-プロパンアミド(化合物51)
2-メチルプロパノイルクロリド(57mg、0.54mmol、56μL)を、DCM(5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩(1A、103mg、0.45mmol)及びDIPEA(127mg、0.99mmol、172μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、次いで15分間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液(20mL)に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0~60%EtOAc)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N,2-ジメチル-プロパンアミド(化合物51、110mg、91%)を油状物として得た。表題化合物の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2B):rt=1.45分;MS m/z 264.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 - 6.67 (m, 1.5H), 6.67 - 6.49 (m, 1.5H), 5.90 (s, 2H), 4.98 (app. h, J = 6.9 Hz, 0.5H), 4.22 - 3.96 (m, 0.5H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2.5H), 2.60 - 2.43 (m, 0.5H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H).
表3に列挙される以下の化合物を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩を使用し、2-メチルプロパノイルクロリドの代わりに適切な酸塩化物を使用して、化合物51を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例3:エチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物16)
エチルクロロホルメート(68mg、0.63mmol、60μL)を、DCM(10mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩(120mg、0.52mmol)及びDIPEA(149mg、1.15mmol、200μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、次いで15分間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液(20mL)に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0~20% EtOAc)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物16、110mg、77%)を油状物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.62分;MS m/z 266.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (br. d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 6H).
表4に列挙される以下の化合物を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩を使用し、エチルクロロホルメートの代わりに適切なクロロホルメートを使用して、化合物16を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例4:tert-ブチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物18)
ジ-tert-ブチルジカーボネート(101mg、0.46mmol)を、DCM(5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩(1A、106mg、0.46μmol)及びDIPEA(60mg、0.46mmol、80μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、次いで15分間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液(20mL)に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0~20%EtOAc)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物18、92mg、66%)を油状物として得た。化合物18の分光データを、298Kで2つの回転異性体の混合物として得て、これは343Kで共融した。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.80分;MS m/z 238.0=[M-tBu+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 298 K) δ 6.79 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (br. s, 3.5H), 1.23 (br. s, 5.5H), 1.12 - 1.01 (m, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 343 K) δ 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.24 (app. h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例5:1-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-1,3,3-トリメチルウレア(化合物312)
N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(59mg、0.55mmol、51μL)を、DCM(5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩(1A、105mg、0.46mmol)、DMAP(6mg、0.05mmol)及びDIPEA(130mg、1.01mmol、175μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温まで温め、次いで15分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(石油エーテル中0~100% EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-1,3,3-トリメチルウレア(化合物312、101mg、83)を油状物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.44分;MS m/z 265.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.08 (app. h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.61 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
表5に列挙される化合物25を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩を使用し、N,N-ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに適切なカルバモイルクロリドを使用して、化合物24を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例6:3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}プロピオン酸(化合物314)
tert-ブチル3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}プロピオネート(314A、187mg、0.54mmol)をギ酸(3.05g、66.3mmol、2.50mL)中に溶解させ、得られた混合物を、N2の雰囲気下、室温で4時間撹拌した。混合物を45℃で真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に溶解させ、混合物を45℃で真空中で濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返して、3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}プロピオン酸(化合物314、150mg、93%)をガムとして得た。化合物314の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.30分;MS m/z 294.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.65 (m, 1.5H), 6.62 - 6.52 (m, 1.5H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91 (app. h, J = 7.0 Hz, 0.5H), 4.11 - 3.96 (m, 0.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 2.5H), 2.22 - 2.10 (m, 0.5H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H).CO2Hプロトンは観察されなかった。
表6に列挙される以下の化合物を、tert-ブチル3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}プロピオネート(314A)の代わりに適切なtert-ブチルエステルを使用して、化合物314を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例7:(2S)-2-アミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-プロパンアミド塩酸塩(化合物317)
ジオキサン(1.96mL)中の4N HClを、DCM(5mL)中のtert-ブチル((2S)-1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(317A、166mg、0.46mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、室温で添加した。混合物を、40℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、(2S)-2-アミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-プロパンアミド塩酸塩(化合物317、96mg、69%)を固体として得た。化合物317の分光データを、回転異性体及びジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS(LC-MS-2:方法2A):rt=1.02分;MS m/z 265.0=[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br. s, 3H), 6.97 - 6.58 (m, 3H), 6.02 - 5.87 (m, 2H), 4.92 - 4.82 (m, 0.3H), 4.55 (app. h, J = 7.0 Hz, 0.2H), 4.31 - 3.96 (m, 1.5H), 2.89 - 2.56 (m, 5H), 1.30 - 0.85 (m, 6H).
表7に列挙される以下の化合物を、tert-ブチル((2S)-1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(317A)の代わりに適切なBoc保護アミンを使用して、化合物317を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例8:tert-ブチルN-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物323)
HATU(1.89g、4.96mmol)及び次いでBoc-Sar-OH(323A、1.25g、6.62mmol)を、各試薬について、DMF(25mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、760mg、3.31mmol)及びDIPEA(2.14g、16.5mmol、2.88mL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、室温で一度に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc(125mL)で希釈した。有機相を、90%ブライン水溶液(125mL)、次いで50%ブライン水溶液(3×125mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(イソヘキサン中のEtOAc、0:1~1:0)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ガムを得た。粗物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、0:1~5:95)によりさらに精製して、tert-ブチルN-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物323、797mg、63)をガムとして得た。化合物323の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.56分;MS m/z 365.1=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.66 - 6.54 (m, 1.5H), 5.95 - 5.86 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 0.5H), 4.28 - 3.79 (m, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 0.5H), 2.87 - 2.57 (m, 8H), 1.48 - 1.38 (m, 9H), 1.27 - 1.19 (m, 1.5H), 1.14 - 1.07 (m, 1.5H).
実施例9:N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-2-(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩(化合物324)
1,4-ジオキサン(5.24mL)中の4M HCl中のtert-ブチルN-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-カルバメート(323、795mg、2.09mmol)の混合物を、N2の雰囲気下、0℃で1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をクロロホルム(3×10mL)及びEt2O(3×10mL)と共蒸発させた。固体を高真空下で乾燥させて、N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-2-(メチルアミノ)アセトアミドHCl(化合物324、644mg、97%)を固体として得た。表題化合物の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 0.97分;MS m/z 265.0=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 2H), 4.72 (app. h, J = 6.9 Hz, 0.5H), 4.05 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 0.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H).
実施例10:tert-ブチル[({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)-N-メチルカルバモイル]アセテート(化合物325)
HATU(362mg、0.95mmol)を、DMF(7mL)中のN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-2-(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩(324、201mg、0.63mmol)、3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロパン酸(325A、203mg、1.27mmol)及びDIPEA(492mg、3.81mmol、663μL)の撹拌溶液に、N2の雰囲気下、室温で一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。有機相を、90%ブライン水溶液(50mL)、次いで50%ブライン水溶液(3×50mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中0~2% MeOHの勾配で溶出する)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル[({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)-N-メチルカルバモイル]アセテート(化合物325、220mg、84%)を得た。化合物325の分光データを、回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.47分;MS m/z 429.0=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.66 (m, 1.5H), 6.66 - 6.50 (m, 1.5H), 5.98 - 5.83 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 0.6H), 4.51 (d, J = 15.7 Hz, 0.4H), 4.27 - 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1.5H), 3.18 - 3.06 (m, 0.5H), 2.96 - 2.59 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.46 (s, 4.5H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H).
表8に列挙した以下の化合物を、化合物324を使用して、また3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロパン酸(325A)の代わりに適切なカルボン酸を使用して、化合物325を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例11:アンモニウム3-[[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-3-オキソ-プロピオネート(化合物328)
ギ酸(3.66g、79.5mmol、3.00mL)中のtert-ブチル[({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)-N-メチルカルバモイル]アセテート(325、166mg、0.40mmol)の混合物を、N2の雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をクロロホルム(3×5mL)及びDCM(3×5mL)で共沸した後、真空下、45℃で一晩乾燥させた。残渣をMeOH(2mL)中の7M NH3中に溶解させ、次いで逆相クロマトグラフィー(0.1%のアンモニア水溶液を含む水中で10~50%のMeCNの勾配で溶出する)により精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥させて、アンモニウム3-[[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-3-オキソ-プロピオネート(化合物328、93mg、63%)をガラス質固体として得た。化合物328の分光データを、回転異性体の混合物として、及びケトエノール互変異性体として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.16分;MS m/z 351.2=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 - 6.57 (m, 3H), 5.99 - 5.87 (m, 2H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 4.36 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (br. s, 4H), 3.30 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.58 (m, 8H), 1.22 - 1.12 (m, 1.5H), 1.10 - 0.98 (m, 1.5H).
実施例12:(2S)-2-アミノ-N-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-3-フェニル-プロパンアミド塩酸塩(328A)
1,4-ジオキサン(2mL)中の4M HCl中の(S)-1-[({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)-N-メチルカルバモイル]-2-フェニルエチルアミノ-tert-ブチルホルミレート(326、164mg、0.31mmol)の混合物を、N2の雰囲気下、0℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をクロロホルム(3×5mL)及びDCM(3×5mL)と共蒸発させた後、真空下、45℃で一晩乾燥させて、(2S)-2-アミノ-N-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-3-フェニル-プロパンアミドHCl(化合物328A、143mg、99%)を固体として得た。化合物328の分光データを、回転異性体及びジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.16分;MS m/z 412.1=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br. s, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.91 - 6.54 (m, 3H), 6.03 - 5.67 (m, 2H), 4.82 - 3.38 (m, 4H), 3.23 - 2.52 (m, 10H), 1.24 - 1.02 (m, 3H).
実施例13:クロロメチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物329)
クロロメチルクロロホルメート(569mg、4.41mmol、393μL)を、DCM(4.5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、507mg、2.21mmol)及びEt3N(670mg、6.62mmol、728μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、-10℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を-10℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(EtOAc/PE、0:1~1:3)上のクロマトグラフィーにより精製して、クロロメチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物329、520mg、82%)を油状物として得た。化合物329の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.75分;MS m/z 286.0及び288.0=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H), 2.78 - 2.59 (m, 3.5H), 1.19 - 1.14 (m, 3H).
実施例14:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルスクシネート(化合物330)
酸化銀(I)(253mg、1.09mmol)及び4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブタン酸(330A、190mg、1.09mmol)を、各試薬について、トルエン(20mL)中のクロロメチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(329、260mg、910μmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、室温で一度に添加した。混合物を、65℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(EtOAc/PE、0:1~1:0)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルスクシネート(化合物330、235mg、60)を油状物として得た。化合物330の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.92分;MS m/z 446.2=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.66 (m, 1.5H), 6.66 - 6.52 (m, 1.5H), 5.92 (br. s, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 9H), 1.44 (br. s, 9H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
表9に列挙した以下の化合物を、化合物329を使用して、また4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブタン酸(330A)の代わりに適切なカルボン酸を使用して、化合物330を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例15:4-[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメトキシ]-4-オキソ-ブタン酸(化合物333)
ギ酸(10.88g、236.4mmol、8.92mL)中の{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルスクシネート(330、179mg、423μmol)の混合物を、N2の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでクロロホルム(5mL)を残渣に添加した。混合物を真空中で濃縮して、4-[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメトキシ]-4-オキソ-ブタン酸(化合物333、153mg、98%)を油状物として得た。化合物333の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.58分;MS m/z 368.1=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 - 6.66 (m, 1.6H), 6.66 - 6.53 (m, 1.4H), 5.97 - 5.88 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 2H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
実施例16:(1-メチル-4-ピペリジル)N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物336)
トリクロロメチルクロロホルメート(893mg、4.51mmol、545μL)を、MeCN(5mL)中の1-メチルピペリジン-4-オール(0.40g、3.47mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、1-メチル-4-ピペリジニルクロロホルメートHCl(中間体336A、744mg、100%と仮定)を油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、250mg、1.09mmol)を、DCM(5mL)中の1-メチル-4-ピペリジニルクロロホルメートHCl(336A、292mg、1.36mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で10分間かけて数回添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、ピリジン(237mg、3.00mmol、242μL)を10分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフ(0.1%w/wアンモニアを含む水中0~50%MeCNの勾配で溶出する)により精製して、(1-メチル-4-ピペリジル)N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物336、125mg、34)を油状物として得た。化合物336の分光データを、298Kで2つの回転異性体の混合物として得て、これは343Kで共融した。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.11分;MS m/z 335.2=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 298 K) δ 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.94 (br. s, 2H), 4.43 (br. s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 5H), 1.78 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 343 K) δ 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 5H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例17:テトラヒドロピラン-4-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物337)
トリクロロメチルクロロホルメート(581mg、2.94mmol、354μL)を、MeCN(5mL)中のテトラヒドロピラン-4-オール(0.20g、1.96mmol、187μL)及びDIPEA(557mg、4.31mmol、750μL)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、322mg(100%収率と仮定)のテトラヒドロ-2H-ピラニル-4-クロロホルメート(中間体337A)を油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、250mg、1.09mmol)を、DCM(5mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラニル-4-クロロホルメート(337A、211mg、1.28mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で10分間かけて数回添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、ピリジン(237mg、3.00mmol、242μL)を10分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温に加温し、次いで1時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%w/wアンモニアを含む水中0~50% MeCNの勾配で溶出する)により精製して、テトラヒドロピラン-4-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物337、305mg、68%)を油状物として得た。化合物337の分光データを、298Kで2つの回転異性体の混合物として得て、これは343Kで共融した。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.61分;MS m/z 322.2=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 298 K) δ 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (br. s, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 343 K) δ 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.65 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 5H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例18:[3-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシ-2,2-ジメチル-プロピル]2,2-ジメチルプロパノエート(化合物338)
(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)2,2-ジメチルプロパノエート(338A)
ピバロイルクロリド(2.00g、16.6mmol、2.03mL)を、DCM(50mL)中の2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(5.18g、49.8mmol)、ピリジン(2.62g、33.2mmol、2.68mL)及びDMAP(405mg、3.32mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で15分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで1M HCl(50mL)を添加した。層を分離し、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/PE、0:1~2:3)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)2,2-ジメチルプロパノエート(中間体338A、2.57g、82%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).
ピバロイルクロリド(2.00g、16.6mmol、2.03mL)を、DCM(50mL)中の2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(5.18g、49.8mmol)、ピリジン(2.62g、33.2mmol、2.68mL)及びDMAP(405mg、3.32mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で15分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで1M HCl(50mL)を添加した。層を分離し、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/PE、0:1~2:3)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)2,2-ジメチルプロパノエート(中間体338A、2.57g、82%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).
トリクロロメチルクロロホルメート(775mg、3.92mmol、473μL)を、MeCN(2mL)中の(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)2,2-ジメチルプロパノエート(338A、177mg、0.94mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、236mg(収率100%と仮定)の3-クロロホルメート-2,2-ジメチルプロピル2,2-ジメチルプロピオネート(中間体338B)を油状物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、180mg、0.78mmol)を、MeCN(3mL)中の3-クロロホルメート-2,2-ジメチルプロピル2,2-ジメチルプロピオネート(338B、236mg、0.94mmol)の撹拌混合物に、N2の雰囲気下、0℃で10分間かけて数回添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、ピリジン(310mg、3.92mmol、317μL)を10分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を、EtOAc(25mL)で希釈し、1M HCl(2×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/イソヘキサン、0:1~1:3)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、[3-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシ-2,2-ジメチル-プロピル]2,2-ジメチルプロパノエート(化合物338、224mg、69%)を油状物として得た。化合物338の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2B):Rt 1.91分;MS m/z 408.3=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 - 6.55 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 0.5H), 4.37 - 4.23 (m, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H).
実施例19:テトラヒドロフラン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物339)
テトラヒドロフラン-3-オール(91mg、1.04mmol、83μL)及びDIPEA(441mg、3.42mmol、595μL)を、各試薬について、DCM(5mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(中間体339A、209mg、1.04mmol)の撹拌溶液に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて逐次に滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温に加温し、次いで1時間撹拌した。1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl塩(1A、300mg、1.31mmol)を一度に添加し、続いてDIPEA(441mg、3.42mmol、595μL)を2分間かけて混合物に滴下添加した。混合物を40℃に加温し、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(EtOAc/PE、0:1~1:0)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、テトラヒドロフラン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物339、63mg、19%)を油状物として得た。化合物339の分光データを、2つの回転異性体及びジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法1B):Rt 1.29分;MS m/z 330.1=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 - 6.50 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 3.5H), 3.70 (d, J = 10.6 Hz, 0.25H), 3.47 (d, J = 10.6 Hz, 0.25H), 2.80 - 2.55 (m, 5H), 2.15 - 1.87 (m, 1.75H), 1.75 - 1.68 (m, 0.25H), 1.19 - 1.05 (m, 3H).
実施例20:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチル-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(化合物340)
HATU(745mg、1.96mmol)を一度に添加し、続いてDIPEA(557mg、4.31mmol、751μL)を、DMF(5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、300mg、1.31mmol)、4-メチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸(207mg、1.44mmol)及びDMAP(16mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、N2下、室温で5分間かけて滴下添加した。混合物を40℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中0~10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(化合物340、86mg、収率20%)を油状物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.90分;MS m/z 320.2=[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (br. s, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.89 (m, 2H), 4.75 (br. s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
表11に列挙される以下の化合物を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩及び適切なカルボン酸を使用し、化合物340を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例21:1-クロロエチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物342)
1-クロロエチルクロロホルメート(188mg、1.32mmol、142μL)を、DCM(10mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(252mg、1.10mmol)及びEt3N(333mg、3.29mmol、459μL)の撹拌溶液に、N2の雰囲気下、0℃で2分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、石油エーテル中の0~100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、1-クロロエチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物342、151mg、収率46%)をガムとして得た。化合物342の分光データを、回転異性体及びジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.64分;MS m/z 300.1及び302.2=[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.45 (m, 4H), 5.95 - 5.88 (m, 2H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 5H), 1.82 - 1.77 (m, 1.9H), 1.69 (d, J = 5.7 Hz, 0.7H), 1.53 - 1.49 (m, 0.4H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).
実施例22:1-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(化合物343)
MeOH(0.75mmol、751μL)中の1M Bu4NOHの溶液を、MeOH(2mL)中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸(98mg、0.75mmol)の撹拌溶液に、N2の雰囲気下、室温で2分間かけて滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。THF(3mL)中の1-クロロエチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(342、150mg、0.50mmol)の溶液を残渣に添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)中に溶解させた。有機相をH2O(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の0~50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(化合物343、136mg、収率68%)をガムとして得た。化合物343の分光データを、回転異性体及びジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.61分;MS m/z 416.2=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 - 6.51 (m, 4H), 5.99 - 5.85 (m, 2H), 4.47 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.45 (m, 6H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2.3H), 1.36 (d, J = 5.5 Hz, 0.7H), 1.20 - 1.10 (m, 3H).
表12に列挙される以下の化合物を、1-クロロエチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート及び適切なカルボン酸を使用し、化合物343を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例23:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(化合物345)
MeOH(1.32mmol、1.32mL)中の1M Bu4NOHの溶液を、MeOH(3.5mL)中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸(172mg、1.32mmol)の撹拌溶液に、N2下、室温で2分間かけて滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。THF(5mL)中のクロロメチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(329、252mg、0.88mmol)の溶液を残渣に添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をEtOAc(25mL)中に溶解させた。有機相を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の0~50%EtOAcの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(化合物345、242mg、収率70%)をガムとして得た。化合物345の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2B):Rt 1.44分;MS m/z 380.0=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.54 (m, 1.5H), 5.95 - 5.89 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (app. h, J = 7.0 Hz, 0.5H), 4.31 (app. h, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (s, 1.5H), 2.76 - 2.53 (m, 4.5H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 3H).
表13に列挙される以下の化合物を、クロロメチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート及び適切なカルボン酸を使用し、化合物345を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例24:オキセタン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物347)
オキセタン-3-オール(99mg、1.33mmol、85μL)を、DCM(4mL)中のビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(407mg、1.33mmol)及びDMAP(15mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、N2の雰囲気下、室温で2分間かけて滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、323mg、1.21mmol)を、混合物に室温で一度に添加し、続いてDIPEA(157mg、1.21mmol、211μL)を5分間かけて滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、H2O(5mL)及びDCM(5mL)を混合物に添加した。分離した水相をDCM(5mL)で抽出し、合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の40~50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オキセタン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート(化合物347、62mg、収率17%)を油状物として得た。化合物347の分光データを、2つの回転異性体の混合物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.30分;MS m/z 293.9=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 5.31 (app. p, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.20 (app. p, J = 6.0 Hz, 0.5H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 0.5H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 0.5H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
表14に列挙される以下の化合物を、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン塩酸塩及び適切なアルコールを使用し、化合物345を調製するための手順と同様の手順を使用して調製した。
実施例25:N-({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノ}メチル)ベンズアミド(化合物349)
酢酸ベンジルアミノメチル(349A)
Ac2O(2.70g、26.5mmol、2.50mL)を、DCM(50mL)中のN-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド(2.00g、13.2mmol)及びEt3N(4.02g、39.7mmol、5.53mL)の撹拌懸濁液に、N2の雰囲気下、室温で10分間かけて滴下添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、有機相をH2O(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンズアミドメチルアセテート(中間体349A、1.27g、収率49%)を油状物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.04分;MS m/z 216.1=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (br. s, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ac2O(2.70g、26.5mmol、2.50mL)を、DCM(50mL)中のN-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド(2.00g、13.2mmol)及びEt3N(4.02g、39.7mmol、5.53mL)の撹拌懸濁液に、N2の雰囲気下、室温で10分間かけて滴下添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、有機相をH2O(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンズアミドメチルアセテート(中間体349A、1.27g、収率49%)を油状物として得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 1.04分;MS m/z 216.1=[M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (br. s, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
アセチルアミノメチルアセテート(349B)
アセチルアミノメチルアセテート(349B)を、N-(ヒドロキシメチル)ベンズアミドの代わりにN-(ヒドロキシメチル)アセトアミドを使用して、ベンジルアミノメチルアセテート(349A)と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (br. s, 1H), 5.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
アセチルアミノメチルアセテート(349B)を、N-(ヒドロキシメチル)ベンズアミドの代わりにN-(ヒドロキシメチル)アセトアミドを使用して、ベンジルアミノメチルアセテート(349A)と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (br. s, 1H), 5.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
MeCN(7.5mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミンHCl(1A、253mg、1.10mmol)、ベンズアミドメチルアセテート(349A、255mg、1.32mmol)及び炭酸カリウム(381mg、2.75mmol)の懸濁液を、N2の雰囲気下、40℃で密閉チューブ内で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでMeCN(20mL)で溶出するセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をDCM中のアンモニアで0~2%MeOHの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物内に含有される固体を得た。混合物をMeOH(2mL)中に溶解させ、SCX-2カートリッジを使用して再精製して、N-({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノ}メチル)ベンズアミド(化合物349、85mg、収率22%)をガムとして得た。LC-MS(LCMS2:方法2A):Rt 0.99分;MS m/z 327.0=[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例A:ラットにおける単回静脈内または経口投与後の選択された化合物の薬物動態。
本明細書に記載の3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)及びその誘導体を、1mg/kg(IV)または10mg/kg(PO)で静脈内(IV)または経口(PO)投与した後、3匹の雄Sprague-Dawley(SD)ラットにおいて薬物動態(PK)試験を行った。
本明細書に記載の3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)及びその誘導体を、1mg/kg(IV)または10mg/kg(PO)で静脈内(IV)または経口(PO)投与した後、3匹の雄Sprague-Dawley(SD)ラットにおいて薬物動態(PK)試験を行った。
インビボ方法。
ラット系統。
Sprague-Dawleyラットは、Charles River(Margate UK)によって供給され、特異的病原体を含まなかった。雄ラットは、受領時に175~225gの重さであり、投与前に5~7日間順応させた。
ラット系統。
Sprague-Dawleyラットは、Charles River(Margate UK)によって供給され、特異的病原体を含まなかった。雄ラットは、受領時に175~225gの重さであり、投与前に5~7日間順応させた。
動物収容。
ラットは、滅菌された個々の換気ケージに収容され、常にHEPA濾過滅菌空気に曝露された群であった。動物は、食物と水(滅菌)及び滅菌アスペンチップ寝具(少なくとも週に1回交換)に自由にアクセスした。室温を22℃+/-1℃に維持し、相対湿度を60%、最大バックグラウンドノイズを56dBとした。ラットを12時間の明/暗サイクルに曝露した。
ラットは、滅菌された個々の換気ケージに収容され、常にHEPA濾過滅菌空気に曝露された群であった。動物は、食物と水(滅菌)及び滅菌アスペンチップ寝具(少なくとも週に1回交換)に自由にアクセスした。室温を22℃+/-1℃に維持し、相対湿度を60%、最大バックグラウンドノイズを56dBとした。ラットを12時間の明/暗サイクルに曝露した。
治療。
各試験化合物及び対照(MDMA)を10%v/v DMSO、40%v/v PEG-400、50%v/v水で希釈した。試験化合物または対照(MDMA)を、静脈内投与(IV)の場合は2mL/kg、経口投与(PO)の場合は5mL/kgの用量体積で投与した。
各試験化合物及び対照(MDMA)を10%v/v DMSO、40%v/v PEG-400、50%v/v水で希釈した。試験化合物または対照(MDMA)を、静脈内投与(IV)の場合は2mL/kg、経口投与(PO)の場合は5mL/kgの用量体積で投与した。
ラットにおける単回IV/PO用量薬物動態研究。
各試験化合物を、投与経路当たり3匹のラットのコホートにおいて、単回IVボーラス(側方尾静脈を介して)または単回強制経口投与で投与した。用量投与後、100μLの全血試料(EDTA)を、表16に記載の時点で尾静脈を介して収集した。血液試料を遠心分離して、血漿を分離した。およそ40μLの分離された血漿を、時点ごとに、96ウェルプレート中で、ラットごとに分配し、分析まで凍結した。分離した血漿試料について、生体分析を実行した。
各試験化合物を、投与経路当たり3匹のラットのコホートにおいて、単回IVボーラス(側方尾静脈を介して)または単回強制経口投与で投与した。用量投与後、100μLの全血試料(EDTA)を、表16に記載の時点で尾静脈を介して収集した。血液試料を遠心分離して、血漿を分離した。およそ40μLの分離された血漿を、時点ごとに、96ウェルプレート中で、ラットごとに分配し、分析まで凍結した。分離した血漿試料について、生体分析を実行した。
生体分析方法。
MDMA-ストック調製。
2.4mLのDMSOを、2.4mgの無塩MDMAを含有する琥珀色のバイアルにピペットした。内容物をボルテックスにより混合して、DMSO中の約1000μg/mLの標準溶液を得た。
MDMA-ストック調製。
2.4mLのDMSOを、2.4mgの無塩MDMAを含有する琥珀色のバイアルにピペットした。内容物をボルテックスにより混合して、DMSO中の約1000μg/mLの標準溶液を得た。
較正及び品質管理標準の調製。
分析中の多重反応モニタリング(MRM)クロストークの可能性を最小限に抑えるために、個々の標準から別個の較正曲線及びQC標準を調製した。表17に詳述したように希釈を行った。
分析中の多重反応モニタリング(MRM)クロストークの可能性を最小限に抑えるために、個々の標準から別個の較正曲線及びQC標準を調製した。表17に詳述したように希釈を行った。
全ての試料を、個々の1.5mLのエッペンドルフ管中で50:50のメタノール/水(v/v)の体積に希釈し、ボルテックスにより混合した。
対照マトリックスは、ラット血漿(雄Sprague Dawley、EDTA)であった。較正及び品質管理(QC)標準は、MDMAを含有する標準溶液を用いて対照マトリックスをスパイクすることにより調製した。
用量製剤試料。
用量製剤試料を、50:50(v/v)のメタノール/水で2段階で適切な濃度に希釈し、次いで血漿中の較正標準に一致するように、対照マトリックスで10:90(v/v)希釈した。
用量製剤試料を、50:50(v/v)のメタノール/水で2段階で適切な濃度に希釈し、次いで血漿中の較正標準に一致するように、対照マトリックスで10:90(v/v)希釈した。
試料抽出手順。
較正及びQC標準、発生した試料、ブランクマトリックス、ならびに用量製剤試料を、メトプロロール及びロスバスタチンを含む化合物を含有するオーダーメイドのアセトニトリル(CH3CN)ベースの内部標準(IS)溶液の添加を介して、タンパク質沈殿により抽出し、これらはいずれも分析中に監視した。遠心分離後、40μLのアリコートの上清を、80μLの水を添加することにより希釈した。調製した試料抽出物を、LC-MS/MSにより分析した。
例示的な生体分析方法及びアッセイ手順。
較正及びQC標準、発生した試料、ブランクマトリックス、ならびに用量製剤試料を、メトプロロール及びロスバスタチンを含む化合物を含有するオーダーメイドのアセトニトリル(CH3CN)ベースの内部標準(IS)溶液の添加を介して、タンパク質沈殿により抽出し、これらはいずれも分析中に監視した。遠心分離後、40μLのアリコートの上清を、80μLの水を添加することにより希釈した。調製した試料抽出物を、LC-MS/MSにより分析した。
例示的な生体分析方法及びアッセイ手順。
化合物のIVまたは経口投与後のMDMAの濃度の測定
ラットモデルにおけるIVまたは経口投与後の合成されたMDMA誘導体化合物の薬物動態特性を評価した。ラットへの合成されたMDMA誘導体化合物のIVまたは経口投与後、様々な試料採取時点で各ラットにおけるMDMAの濃度を測定した。
ラットモデルにおけるIVまたは経口投与後の合成されたMDMA誘導体化合物の薬物動態特性を評価した。ラットへの合成されたMDMA誘導体化合物のIVまたは経口投与後、様々な試料採取時点で各ラットにおけるMDMAの濃度を測定した。
用量製剤を、化合物の分子量を調整した活性化合物(MDMA)の等価濃度で作製した。合成されたMDMA誘導体化合物を、それぞれ1mg/kg IV及び10mg/kg POの公称用量で投与した。IV用量製剤は、透明な溶液であり、PO用量製剤は、白色の均質な懸濁液であった。公称用量は、PKパラメータの決定に使用される。
実施例2~実施例58の結果を比較すると、本明細書に記載のMDMAの様々な誘導体形態が非常に異なる薬物動態特性を有することが明らかになる。実施例2~実施例58で試験した化合物の経口投与は、異なるMDMA誘導体化合物を比較したときに、数桁の範囲にわたるMDMAへの総測定体内血漿曝露をもたらした。これらの結果は予期せぬものであり、化合物の構造的知識のみに基づいて予測可能ではなかった。
実施例2-1.MDMA親化合物
化学名:MDMA 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-メチル-プロパン-2-アミン]
構造クラス:親薬剤
機構的クラス:n/a
図1.雄SDラットへのMDMA(1及び10mg/kg)のIV及び経口投与後のMDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-2.MDMAのN-メチルピペリジン-4-イルカルバメートプロドラッグ
化学名:(1-メチル-4-ピペリジル)N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-1.MDMA親化合物
構造クラス:親薬剤
機構的クラス:n/a
実施例2-2.MDMAのN-メチルピペリジン-4-イルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
図2.雄SDラットへのMDMAのN-メチルピペリジン-4-イルカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-3.MDMAのピラン-4-イルカルバメートプロドラッグ
化学名:テトラヒドロピラン-4-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
図3.雄SDラットへのMDMAのピラン-4-イルカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-4.MDMAのtert-ブチル-グルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルグルタレート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+分子内環化+化学分解
図4.雄SDラットへのMDMAのtert-ブチル-グルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-5.MDMAのテトラヒドロフラン-3-イルアミドプロドラッグ
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-テトラヒドロ-3-フラミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-6.MDMAのグルタレートプロドラッグ
化学名:4-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}酪酸
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-7.MDMAのピラン-アシルオキシ-置換メチレンプロドラッグ((テトラヒドロピラン-4-カルボキシ)-1-エチレンオキシカルバメート)
化学名:1-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
図5.雄SDラットへのMDMA((テトラヒドロピラン-4-カルボキシ)-1-エチレンオキシカルバメート)のピラン-アシルオキシ-置換メチレンプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-8.MDMAのエチルカルバメートプロドラッグ
化学名:エチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-9.MDMAのイソブチルカルバメートプロドラッグ
化学名:イソブチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-10.MDMAのリジンプロドラッグ
化学名:(2S)-2,6-ジアミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-ヘキサンアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼまたはアミノペプチダーゼ
図6.雄SDラットへのMDMAのリジンプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後のMDMAのリジンプロドラッグ及びMDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-11.MDMAのメチルアミド(アセチル)プロドラッグ
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアセトアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-12.MDMAの(カルバモイルオキシ)メチルピバレートプロドラッグ
化学名:[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメチル-2,2-ジメチルプロパノエート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
図7.雄SDラットへのMDMAの(カルバモイルオキシ)メチルピバレートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-13.MDMAのグルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:5-[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメトキシ]-5-オキソ-ペンタン酸
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
図8.雄SDラットへのMDMAのグルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-14.MDMAのトリメチルロックプロドラッグ
化学名:2-(2-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルカルバモイル}-1,1-ジメチルエチル)-3,5-キシリルアセテート
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+分子内環化
図9.雄SDラットへのMDMAのトリメチルロックプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-15.MDMAの2,2-ジメチルプロピルピバレートカルバメートプロドラッグ
化学名:[3-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシ-2,2-ジメチル-プロピル]2,2-ジメチルプロパノエート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
実施例2-16.MDMAのSarcPheプロドラッグ
化学名:(2S)-2-アミノ-N-[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-N-メチル-3-フェニル-プロパンアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:pH依存性環化
実施例2-17.MDMAのジメチル尿素プロドラッグ
化学名:1-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-1,3,3-トリメチルウレア
構造クラス:尿素
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-18.MDMAのバリンプロドラッグ
化学名:(2S)-2-アミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N,3-ジメチル-ブタンアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-19.MDMAのイソプロピルカルバメートプロドラッグ
化学名:イソプロピルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-20.MDMAのプロピルカルバメートプロドラッグ
化学名:プロピルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-21.MDMAのメトキシエチルカルバメートプロドラッグ
化学名:2-メトキシエチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
図10.雄SDラットへのMDMAのメトキシエチルカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-22.MDMAのメチレンオキシアジペートカルバメートプロドラッグ
化学名:6-[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメトキシ]-6-オキソ-ヘキサン酸
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
図11.雄SDラットへのMDMAのメチレンオキシアジペートカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-23.MDMAのメチレンオキシスクシネートカルバメートプロドラッグ
化学名:4-[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-カルバモイル]オキシメトキシ]-4-オキソ-ブタン酸
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
図12.雄SDラットへのMDMAのメチレンオキシスクシネートカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-24.MDMAのジメチルグリシンプロドラッグ
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル(ジメチルアミノ)アセトアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
図13.雄SDラットへのMDMAのジメチルグリシンプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-25.MDMAのtert-ブチルアミドプロドラッグ
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-2,2-ジメチルプロピオンアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-26.MDMAのピランアミドプロドラッグ
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-27.MDMAのスクシネートプロドラッグ
化学名:3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}プロピオン酸
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化
図14.雄SDラットへのMDMAのスクシネートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-28.MDMAのフェニルアラニンプロドラッグ
化学名:(2S)-2-アミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-3-フェニル-プロパンアミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
図15.雄SDラットへのMDMAのフェニルアラニンプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-29.MDMAのTHFカルバメートプロドラッグ
化学名:テトラヒドロフラン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-30.MDMAの4-アセトキシ-3,3-ジメチルブタン酸アミドプロドラッグ
化学名:(3-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルカルバモイル}-2,2-ジメチルプロピルアセテート
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
実施例2-31.MDMAのSarcヒドロキシ酢酸ピバレートプロドラッグ
化学名:[({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルカルバモイル}メチル)-N-メチルカルバモイル]メチル2,2-ジメチルプロピオネート
構造クラス:アミド。
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
図16.雄SDラットへのMDMAのSarcヒドロキシ酢酸ピバレートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-32.MDMAのtert-ブチルカルバメートプロドラッグ
化学名:tert-ブチルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-33.MDMAのピランアミドプロドラッグ((4-メチルテトラヒドロピラン)-4-イル-アミド)
化学名:N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチル-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-34.MDMAのベンズアミドアミナルプロドラッグ
化学名:N-({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノ}メチル)ベンズアミド
構造クラス:マンニッヒ塩基
機構的クラス:推定アミダーゼ+化学分解
図17.雄SDラットへのMDMAのベンズアミドアミナルプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-35.MDMAのオキセタン-3-イルカルバメートプロドラッグ
化学名:オキセタン-3-イルN-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-36.MDMAの(テトラヒドロピラン-4-カルボキシ)-メチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
図18.雄SDラットへのMDMAの(テトラヒドロピラン-4-カルボキシ)-メチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-37.MDMAのtert-ブチル-アジペートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルアジペート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+pH依存性環化+化学分解
図19.雄SDラットへのMDMAのtert-ブチル-アジペートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-38.MDMAのアセトアミドアミナルプロドラッグ
化学名:N-({[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノ}メチル)アセトアミド
構造クラス:マンニッヒ塩基
機構的クラス:推定アミダーゼ+化学分解
図20.雄SDラットへのアセトアミドアミナルMDMAプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-39.MDMAのメチレンオキシスクシネート(保護)カルバメートプロドラッグ
化学名:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチルtert-ブチルスクシネート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+pH依存性環化+化学分解
図21.雄SDラットへのMDMAのメチレンオキシスクシネート(保護)カルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-40.MDMAのアジペートプロドラッグ
化学名:5-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルカルバモイル}吉草酸
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化
実施例2-41.MDMAのアラニンプロドラッグ
化学名:(2S)-2-アミノ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-プロパンアミド塩酸塩
構造クラス:アミノ酸
機構的クラス:推定アミダーゼまたはペプチダーゼ
図22.雄SDラットへのMDMAのアラニンプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-42.MDMAの3-メチル-オキセタン-3-イルカルバメートプロドラッグ
化学名:(3-メチルオキセタン-3-イル)N-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-カルバメート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
図23.雄SDラットへのMDMAの3-メチル-オキセタン-3-イルカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-43.MDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-1-エチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:1-{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}エチル3-オキセタンカルボキシレート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
図24.雄SDラットへのMDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-1-エチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-44.MDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-メチレンオキシカルバメートプロドラッグ
化学名:{[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-N-メチルアミノカルボニルオキシ}メチル3-オキセタンカルボキシレート
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
図25.雄SDラットへのMDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-メチレンオキシカルバメートプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-45.MDMAのSarcMalプロドラッグ
化学名:アンモニウム3-[[2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-3-オキソ-プロピオネート
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化及び/または推定アミダーゼ
図26.雄SDラットへのMDMAのSarcMalプロドラッグ(10mg/kg)の経口投与後の代謝物MDMAの平均濃度-時間プロファイル
実施例2-3.MDMAのピラン-4-イルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-4.MDMAのtert-ブチル-グルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+分子内環化+化学分解
実施例2-5.MDMAのテトラヒドロフラン-3-イルアミドプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
実施例2-8.MDMAのエチルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼまたはアミノペプチダーゼ
実施例2-11.MDMAのメチルアミド(アセチル)プロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
実施例2-13.MDMAのグルタレートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
実施例2-14.MDMAのトリメチルロックプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+分子内環化
実施例2-15.MDMAの2,2-ジメチルプロピルピバレートカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
構造クラス:アミド
機構的クラス:pH依存性環化
構造クラス:尿素
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-22.MDMAのメチレンオキシアジペートカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
実施例2-23.MDMAのメチレンオキシスクシネートカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定pH依存性環化+化学分解
実施例2-24.MDMAのジメチルグリシンプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-25.MDMAのtert-ブチルアミドプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化
実施例2-28.MDMAのフェニルアラニンプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
実施例2-29.MDMAのTHFカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
構造クラス:アミド。
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+環化
実施例2-32.MDMAのtert-ブチルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定アミダーゼ
構造クラス:マンニッヒ塩基
機構的クラス:推定アミダーゼ+化学分解
実施例2-35.MDMAのオキセタン-3-イルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
実施例2-37.MDMAのtert-ブチル-アジペートメチレンオキシカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+pH依存性環化+化学分解
実施例2-38.MDMAのアセトアミドアミナルプロドラッグ
構造クラス:マンニッヒ塩基
機構的クラス:推定アミダーゼ+化学分解
実施例2-39.MDMAのメチレンオキシスクシネート(保護)カルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+pH依存性環化+化学分解
実施例2-40.MDMAのアジペートプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化
構造クラス:アミノ酸
機構的クラス:推定アミダーゼまたはペプチダーゼ
実施例2-42.MDMAの3-メチル-オキセタン-3-イルカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ
実施例2-43.MDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-1-エチレンオキシカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
実施例2-44.MDMAの(オキセタン-3-カルボキシ)-メチレンオキシカルバメートプロドラッグ
構造クラス:カルバメート
機構的クラス:推定カルボキシエステラーゼ+化学分解
実施例2-45.MDMAのSarcMalプロドラッグ
構造クラス:アミド
機構的クラス:推定pH依存性環化及び/または推定アミダーゼ
本開示の好ましい実施形態を示し、本明細書に記載しているが、そのような実施形態が、例示として提供されるにすぎないことは当業者に明らかである。当業者は、多数の変化形、変更、及び置換を本開示から逸脱することなく想定するであろう。本明細書に記載される本開示の実施形態に対する種々の代替手段が、本開示の実施において採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法及び構造、ならびにそれらの均等物が、それにより包含されることが意図される。
Claims (84)
- 式(I’)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Lが、結合、-O-、またはNR’であり、
R及びR’が、各々、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、前記式(I’)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記式(I’)の化合物が、式(I)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1が、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、置換アルキルである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールの各々が、非置換または置換されている、請求項2~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項2~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項7に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項7に記載の化合物。
- 前記式(I’)の化合物が、式(II)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R3及びR4の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
R5が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5が、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R3及びR4が、各々水素である、請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、アルキルである、請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、メチルである、請求項17に記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する、請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、各々水素である、請求項13~19のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2が、各々水素である、請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4の各々が、水素である、請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されている、請求項13~22のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項13~22のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式(I’)の化合物が、式(III)の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1が、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、非置換アルキルである、請求項25~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、置換アルキルである、請求項25~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールの各々が、非置換または置換されている、請求項25~27及び29のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項25~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項31に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、-CH2cPr、ビニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項31に記載の化合物。
- 前記式(I’)の化合物が、式(IV)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR5が、R5が結合しているカルボニルと一緒になって、アミノ酸残基を形成し、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - 前記式(I’)の化合物が、式(V)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1及びR2の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R3及びR4の各々が、独立して、水素、もしくは1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであるか、またはR3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
R5及びR6の各々は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R3及びR4が、各々水素である、請求項37~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、アルキルである、請求項37~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、メチルである、請求項41に記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する、請求項37~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、各々水素である、請求項37~43のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が、各々独立して、アルキルであり、R1及びR2が、各々水素である、請求項37~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4の各々が、水素である、請求項37~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されている、請求項37~46のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、または6-ピリミジルである、請求項37~46のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素またはアルキルである、請求項37~48のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項49に記載の化合物。
- R6が、アルキルである、請求項49に記載の化合物。
- R6が、メチルである、請求項51に記載の化合物。
- 前記式(I’)の化合物が、式(VI)の構造、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
R1が、水素であるか、またはR1が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されているか、またはR1及びR1が結合しているカルボニルが、アミノ酸残基を形成し、
R2が、水素、または1つ以上のQで任意に置換されたアルキルであり、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - RAが、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項54に記載の化合物。
- RAが、メチルである、請求項55に記載の化合物。
- RX及びRYの各々が、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、-CH2CF3、または-CH2cPrである、請求項57に記載の化合物。
- R1が、アルキルまたはヘテロアルキルで任意に置換されている、請求項60に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R1が、非置換アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、またはn-ペンチルである、請求項63に記載の化合物。
- Lが、結合である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、-O-である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、-NR’-である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々が、1つ以上のQで任意に置換されており、
各置換基Qが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)、ならびに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルアルキル(その各々がさらに、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか、または(iii)Rb及びRcが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキルを形成し、これがさらに、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで任意に置換されており、
各Qaが、独立して、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、及びRhが、独立して、(i)水素、(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または(iii)Rf及びRgが、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。 - Rが、1つ以上のQで任意に置換されたアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、1つ以上のQで置換されたアルキルである、請求項69に記載の化合物。
- Rが、ヘテロシクリルアルキルである、請求項69に記載の化合物。
- Rが、任意に置換されたメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、任意に置換されたエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルであるか、またはRが、置換メチルである、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、エチル、n-プロピル、i-プロピル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
である、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。 - Rが、任意に置換されたアルキルであり、R’が、水素または非置換アルキルである、請求項65~67のいずれか1項に記載の化合物。
- R’が、水素またはメチルである、請求項75に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1Aの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、表2~15の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、水和物、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、薬学的組成物。
- 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)のレベルの増加が有益である疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその立体異性体、水和物、薬学的に許容される塩、または請求項81に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、認知症、レビー体認知症、多系萎縮症、または薬物乱用を含む、請求項82に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、線維筋痛、筋肉痛、関節こわばり、変形性関節症、関節リウマチ、筋けいれんを含む筋骨格系疼痛障害を含む、請求項82に記載の方法。
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