JP2024525428A - 抗ｃｄ４７－ｓｉｒｐα治療剤と組み合わせたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害のための方法及び組成物 - Google Patents

抗ｃｄ４７－ｓｉｒｐα治療剤と組み合わせたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害のための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

ＤＨＯＤＨ阻害剤と抗ＣＤ４７抗体などの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤とを含む薬学的組み合わせを対象に投与することによって、臨床状態、例えば、ＡＭＬを治療する薬学的組み合わせ及び方法が開示される。本薬学的組み合わせは、１つ以上の追加の治療剤を更に含むことができる。本要約は、特定の技術分野内で検索するためのスキャニングツールとして意図されており、本開示を限定するようには意図されていない。【選択図】図１１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２１７，１５４号の利益を主張する。
細胞を増殖させるには、ＤＮＡの複製及びＲＮＡへの遺伝子の転写のため、並びに様々な他の代謝プロセスのために、ヌクレオチドの供給が必要とされる。細胞は、デノボヌクレオチド合成経路によってそのようなヌクレオチドを供給することができる。ピリミジンヌクレオチドのデノボ合成経路における重要なステップは、オロト酸を形成するためのジヒドロオロト酸の酸化である。その反応は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）によって触媒され、そのステップは、ピリミジンヌクレオチド合成経路における律速ステップの１つである。ＤＨＯＤＨは、ミトコンドリア膜内に細胞下の場所を有し、オロト酸へのジヒドロオロト酸の酸化ための電子受容体として電子伝達系でシトクロムＣを使用する。
正常な状況下では、ピリミジンヌクレオチドの細胞内プールは、ピリミジンヌクレオチドが再利用されるサルベージ経路によって補充され得る。このＤＨＯＤＨ非依存性機構は、休止リンパ球にとっては十分であるが、「活性化」及び増殖リンパ球は、利用可能なピリミジンを相当に増加させる必要があり、そのため、デノボピリミジン合成に依存するようになる。オロト酸はピリミジンヌクレオチド合成に必要な中間体であり、ピリミジンヌクレオチドはＤＮＡ複製、遺伝子発現、及び炭水化物代謝に必要であることから、ＤＨＯＤＨ酵素の阻害により、細胞増殖を阻害することができる。
更に、急速に増殖する細胞は、細胞成長だけでなく、タンパク質グリコシル化、膜脂質生合成、及び鎖切断修復のためにもピリミジンを必要とする（例えば、Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２９６８２－２９６８９（１９９５）を参照）。そのような条件下では、増加した要求を満たすため、急速に増殖する細胞内で相当な量のピリミジンヌクレオチドが産生されなければならない。したがって、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、増殖性障害を治療するための魅力的な候補であり（例えば、Ｌｉｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ８：２５－３１（２０００）を参照）、様々な研究により、ＤＨＯＤＨ阻害剤がいくつかの状況で腫瘍細胞の増殖を止めることができることが示されている（例えば、Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２０７－２１５（１９８０）を参照）。
ＤＨＯＤＨ阻害剤が急速な細胞分割を臨床的に制御するための候補として特定されているその他の状況としては、活性化免疫細胞、病的な皮膚細胞、がん、及び感染病原体が挙げられる。増殖性障害のために使用又は開発されているＤＨＯＤＨ阻害剤の例としては、ブレキナル、レフルノミド、及びテリフルノミドが挙げられる。ＤＨＯＤＨの阻害剤は更に、自己免疫疾患、免疫及び炎症疾患、血管形成関連障害、ウイルス性、細菌性、及び原虫性疾患の治療又は予防のために開示されている。
ＤＨＯＤＨは、がんを含む様々な臨床的状態に対する治療介入のための魅力的な標的であるが、現在説明されている化合物については重大な問題が残存している。例えば、これらの化合物の多くは、不十分な水溶性及びＧＩ摂取に一部起因する、不良なバイオアベイラビリティとの関連に悩まされる。しかしながら、これらの化合物が良好なバイオアベイラビリティを有する場合であっても、それらは、その臨床使用を限定する属性を有することがあり、例えば、ブレキナルは、狭い治療指数に起因して、固形腫瘍における臨床試験で不振であった。他の場合では、テリフルノミド及びレフルノミドなどの現在入手可能なＤＨＤＯＨ阻害剤は、がん細胞に対して十分な活性を有さず、臨床ツールとしての制限を有する。したがって、現在説明されているＤＨＯＤＨ阻害剤は、バイオアベイラビリティの問題及びバイオアベイラビリティではない問題により、薬学的有効性が限定的であり得る。
有効で治療的に有用なＤＨＯＤＨ阻害剤に対する研究が進んでいるにもかかわらず、有効でありかつ適切なバイオアベイラビリティ特性を有する化合物が依然として不足している。本開示によって、これら及び他のニーズが満たされる。
本開示の目的（複数可）によると、本明細書で具体化され、広く記載されるように、本開示は、一態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７抗体を含む薬学的組み合わせを対象に投与することによって、臨床状態、例えば、ＡＭＬを治療する薬学的組み合わせ及び方法に関する。薬学的組み合わせは、１つ以上の追加の治療剤を更に含むことができる。開示される医薬組成物、すなわち、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７抗体を含む併用療法、並びに併用療法の開示される方法によって治療され得る他の臨床状態には、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、結節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発性浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、及び固形腫瘍の免疫変調が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の非悪性臨床状態もまた、開示される医薬組成物及び治療方法によって治療されることができ、これには、再生不良性貧血、悪性骨髄由来抑制細胞の枯渇、及び免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、並びに自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、炎症性腸疾患、ＮＡＳＨ、胆汁性肝硬変、及び他の自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ４７を特異的に認識する抗体及び本明細書に開示される少なくとも１つのＤＨＯＤＨ阻害剤化合物と、その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組み合わせが本明細書に開示され、ＣＤ４７を特異的に認識する抗体は、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ４７＋細胞を殺傷することが可能である。
様々な態様において、開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／３８６２２号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得る。そこに開示される例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下である。
Figure 2024525428000002

２－（４’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ３）。
様々な態様において、開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６７０７４号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得る。そこに開示される例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下である。
Figure 2024525428000003

２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）。
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000004

式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：

－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000005

式中、
Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000006

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５つの基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
また、治療有効量の開示された薬学的組み合わせを哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における疾患又は障害の治療のための方法も開示される。
また、哺乳動物における開示される疾患又は傷害の治療、例えば、哺乳動物における、がん、又はＴ細胞増殖と関連付けられる疾患若しくは障害の治療に使用するための開示される薬学的組み合わせを含む製品も開示される。
また、治療有効量の少なくとも１つの治療有効量の開示される薬学的組み合わせを哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるがんの治療のための方法も開示される。
また、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるＴ細胞増殖と関連付けられる疾患又は障害の治療のための方法も開示される。
また、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される医薬組成物と、（ａ）がん、宿主対移植片病、及び／又はＴ細胞増殖に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤と、（ｂ）がん、宿主対移植片病、及び／又はＴ細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書とを備える、キットも開示される。
また、治療有効量の開示された薬学的組み合わせを薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造するための方法も開示される。
本開示の態様は、システム法令分類などの特定の法令分類で説明され特許請求され得るが、これは便宜上に過ぎないものであり、当業者であれば、本開示の各態様が任意の法令分類で説明され特許請求され得ることを理解するであろう。特に明記されない限り、本明細書に示される任意の方法又は態様が、そのステップが特定の順序で実施されることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求項は、特許請求の範囲又は明細書で、ステップが特定の順序に限定されることを具体的に記載するものではなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。これは、ステップ又は操作フローの配置、文法的な構成若しくは句読点に由来する明白な意味、又は明細書に記載される態様の数若しくはタイプに関する論理事項を含む、解釈のための任意の可能な非明示的根拠について保持される。
本特許又は出願書類には、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラーの図面を含む本特許又は特許出願公開の複写は、請求及び必要な料金の支払いに応じて、庁によって提供されるであろう。
添付の図面は、本明細書に組み込まれその一部を構成するものであり、いくつかの態様を例示し、説明とともに本開示の原理を説明する機能を果たす。
ウリジンあり又はなしで、ＤＨＯＤＨｉで７２時間処置したＭＶ４－１１細胞におけるＣＡＬＲの表面発現についての代表的なデータを示す。データは、ＣＡＬＲ発現がＤＨＯＤＨ阻害に応答して上方調節されることを示し、この上方調節は、ウリジンの補充によって可逆的であることが見出された。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、データは、ＣＡＬＲの観察された上方調節が、デノボピリミジン合成経路において重要な酵素であるＤＨＯＤＨの阻害に起因したことを示唆する。図面では、以下の略語が使用される。ＢＲＱは、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるブレキナルを示し、Ｃｐｄ４は、ＤＨＯＤＨ阻害剤であり（更なる合成及び構造情報については実施例を参照されたい）、ＢＡＹは、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるＢＡＹ ２４０２２３４を示す。ＤＨＯＤＨ阻害剤の濃度は、図面に示すとおりである。 ウリジンあり又はなしで、ＤＨＯＤＨｉで７２時間処置したＭＶ４－１１細胞におけるＣＤ４７の表面発現についての代表的なデータを示す。データは、ＣＤ４７発現がＤＨＯＤＨ阻害に応答して上方調節されることを示し、この上方調節は、ウリジンの補充によって可逆的であることが見出された。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、データは、ＣＤ４７の観察された上方調節が、デノボピリミジン合成経路において重要な酵素であるＤＨＯＤＨの阻害に起因したことを示唆する。図面では、以下の略語が使用される。ＢＲＱは、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるブレキナルを示し、Ｃｐｄ４は、ＤＨＯＤＨ阻害剤であり（更なる合成及び構造情報については実施例を参照されたい）、ＢＡＹは、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるＢＡＹ ２４０２２３４を示す。ＤＨＯＤＨ阻害剤の濃度は、図面に示すとおりである。 本明細書に記載の研究に使用した抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）アッセイのフロー図を示す（実施例を参照）。 図３で説明し、実施例で更に説明するアッセイを使用して得られた代表的な撮像データを示す。簡潔に述べると、２時間の共培養の後、ＣＴＶで染色した（暗灰色）ＭＶ４－１１懸濁細胞を吸引により除去し、ウェルをＰＢＳですすいで、残った暗灰色の標的細胞を除去した。接着性のＣＦＤＡで染色した（明灰色）ＢＭＤＭエフェクター細胞を撮像して、明灰色のＢＭＤＭによって接着／融合／飲み込まれる暗灰色の細胞によって示される、ＭＶ４－１１標的細胞を飲み込んだＣＴＶ（暗灰色）の存在を決定した。アイソタイプ（ＩｇＧ１）対照の存在下でのＭＶ４－１１細胞のＤＭＳＯ前処置を示す。 図３で説明し、実施例で更に説明するアッセイを使用して得られた代表的な撮像データを示す。簡潔に述べると、２時間の共培養の後、ＣＴＶで染色した（暗灰色）ＭＶ４－１１懸濁細胞を吸引により除去し、ウェルをＰＢＳですすいで、残った暗灰色の標的細胞を除去した。接着性のＣＦＤＡで染色した（明灰色）ＢＭＤＭエフェクター細胞を撮像して、明灰色のＢＭＤＭによって接着／融合／飲み込まれる暗灰色の細胞によって示される、ＭＶ４－１１標的細胞を飲み込んだＣＴＶ（暗灰色）の存在を決定した。抗ＣＤ４７抗体Ｂ６Ｈ１２の存在下でのＭＶ４－１１細胞のＤＭＳＯ前処置を示す。 図３で説明し、実施例で更に説明するアッセイを使用して得られた代表的な撮像データを示す。簡潔に述べると、２時間の共培養の後、ＣＴＶで染色した（暗灰色）ＭＶ４－１１懸濁細胞を吸引により除去し、ウェルをＰＢＳですすいで、残った暗灰色の標的細胞を除去した。接着性のＣＦＤＡで染色した（明灰色）ＢＭＤＭエフェクター細胞を撮像して、明灰色のＢＭＤＭによって接着／融合／飲み込まれる暗灰色の細胞によって示される、ＭＶ４－１１標的細胞を飲み込んだＣＴＶ（暗灰色）の存在を決定した。アイソタイプ（ＩｇＧ１）対照の存在下でのＭＶ４－１１細胞のＤＨＯＤＨ阻害剤（Ｃｐｄ４）前処置を示す。 図３で説明し、実施例で更に説明するアッセイを使用して得られた代表的な撮像データを示す。簡潔に述べると、２時間の共培養の後、ＣＴＶで染色した（暗灰色）ＭＶ４－１１懸濁細胞を吸引により除去し、ウェルをＰＢＳですすいで、残った暗灰色の標的細胞を除去した。接着性のＣＦＤＡで染色した（明灰色）ＢＭＤＭエフェクター細胞を撮像して、明灰色のＢＭＤＭによって接着／融合／飲み込まれる暗灰色の細胞によって示される、ＭＶ４－１１標的細胞を飲み込んだＣＴＶ（暗灰色）の存在を決定した。抗ＣＤ４７抗体Ｂ６Ｈ１２の存在下でのＭＶ４－１１細胞のＤＨＯＤＨ阻害剤（Ｃｐｄ４）前処置を示す。 ＣＦＤＡ＋Ｆ４／８０＋ＣＴＶ＋集団のパーセンテージとして決定した食作用を有するフローサイトメトリーによって得られた代表的な食作用データを示す。このアッセイは、図３で説明し、実施例で更に説明するように行った。図面では、以下の略語が使用される。Ｃｐｄ４は、ＤＨＯＤＨ阻害剤であり（更なる合成及び構造情報については実施例を参照されたい）、ＢＡＹは、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるＢＡＹ ２４０２２３４を示す。ＤＨＯＤＨ阻害剤の濃度は、図面に示すとおりである。挿入図は、アッセイに使用した抗体治療についてのキーを示す。図に示されるように、標的ＭＶ４－１１細胞を３日間ＤＨＯＤＨｉで前処置したときに、食作用の全体的パーセンテージが増加した。これは、ＤＨＯＤＨｉ前処置により、標的細胞がＣＤ４７抗体媒介性食作用に対して感作され、その結果、全体的な抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）の増加が生じたことを示唆する。このため、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤とのＤＨＯＤＨｉの組み合わせは、いずれかの単剤療法に相乗効果及び持続的な抗白血病活性を提供し得る。 ＤＨＯＤＨｉに対するＰ５３変異体ＭＶ４－１１サブクローンの感受性についての代表的なデータを示す。ＭＶ４－１１細胞株は、Ｒ２４８Ｗ ＴＰ５３ホットスポット変異を保有することが報告された（Ｙａｎ Ｂ，Ｃｈｅｎ Ｑ，Ｘｕ Ｊ，Ｌｉ Ｗ，Ｘｕ Ｂ，Ｑｉｕ Ｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０２０ ｄｏｉ １０．１０３８／ｓ４１３７５－０２０－０７１０－７）。したがって、ＭＶ４－１１細胞株を、単一細胞選別してＰ５３変異体サブクローンを分離し、Ｐ５３野生型、Ｐ５３ヘテロ接合、及びＰ５３ホモ接合の３つのクローンを生成して、ＤＨＯＤＨｉ活性に対するＰ５３変異の可能性のある役割を調べた。示されるように、Ｐ５３野生型クローンは、ＤＨＯＤＨｉに対して感受性を示したが、Ｐ５３変異を保有するクローンは、ＤＨＯＤＨｉの細胞傷害特性に対して耐性であるように見える。０．１ｍＭの外因性ウリジンを加えて、ＤＨＯＤＨ酵素阻害に対する選択性を示唆するＤＨＯＤＨｉの効果をウリジンが無効化したかどうかを調べた。このデータは、ＤＨＯＤＨｉの有効性がＰ５３の状態によって影響を受ける可能性があることを示唆しており、併用戦略の必要性が強調される。 ＭＶ４－１１ Ｐ５３クローンにおけるＣＤ４７表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の代表的なデータを示す。細胞を７２時間処置し、フローサイトメトリーを使用してＣＤ４７レベルを決定し、ＣＤ４７レベルがＰ５３変異体クローンにおいて異なるかどうかを決定した。示されるように、Ｐ５３変異体クローンは、ＣＤ４７のレベルがより高いように見え、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、Ｐ５３の状態にかかわらず有利であり得ることが示唆される。 示された処置の後のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）についての代表的なデータを示す。示されるように、ＭＶ４－１１ Ｐ５３クローンにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の代表的なデータを示す。簡潔に述べると、細胞を７２時間処置し、フローサイトメトリーを使用してＳＩＲＰαレベルを決定し、ＳＩＲＰαレベルがＰ５３変異体クローンにおいて異なるかどうかを決定した。示されるように、ＳＩＲＰαレベルは、ヘテロ接合性Ｐ５３ ＭＶ４－１１クローンにおいてわずかに高いように見える。 示された処置の後のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）についての代表的なデータを示す。ＤＨＯＤＨｉ処置後のウリジンの存在下又は非存在下でのＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の代表的なデータを示す。簡潔に述べると、ＭＶ４－１１細胞をウリジンあり又はなしでＤＨＯＤＨｉにより７２時間処置して、ＤＨＯＤＨｉ療法後のＳＩＲＰα表面発現を測定した。示されるように、ＳＩＲＰα発現は、ＤＨＯＤＨ阻害に応答して上方調節される。この上方調節は、ウリジンの補充によって逆転され、観察された上方調節が、デノボピリミジン合成経路に必須であるＤＨＯＤＨ酵素との干渉に起因したことを示唆する。 ＣＤ４７表面発現に対するＤＨＯＤＨｉの効果の代表的なデータを示す。ＤＨＯＤＨｉがＣＤ４７標的化療法を向上させ得るかどうかを決定するために、ＤＨＯＤＨｉがＣＤ４７発現を調節することができるかどうかを評価した。細胞を７２時間処置して、フローサイトメトリーを使用してＣＤ４７表面レベルを決定した。示されるように、ＤＨＯＤＨｉ、ＢＲＱ（ブレキナル）、又はＣｐｄ４は、Ｐ５３変異状態にかかわらず、表面ＣＤ４７発現を上方調節することができた。ＣＤ４７の上方調節は、０．１ｍＭの外因性ウリジンを加えることによって逆転され、これにより、この調節がＤＨＯＤＨ酵素阻害の結果であることが示唆された。このデータは、ＤＨＯＤＨｉがＣＤ４７－ＳＩＲＰα標的化療法と相乗作用し得ることを示唆する。この機序の関連には、がんと自己免疫疾患との両方が含まれる。これらは、貧血の発症を回避することができるため、治療上の利点を有する。 ＳＩＲＰα表面発現に対するＤＨＯＤＨｉの効果の代表的なデータを示す。ＤＨＯＤＨｉがＳＩＲＰα標的化療法を向上させ得るかどうかを決定するために、ＤＨＯＤＨｉがＳＩＲＰα発現を調節することができるかどうかを評価した。細胞を７２時間処置して、フローサイトメトリーを使用してＳＩＲＰα表面レベルを決定した。示されるように、ＤＨＯＤＨｉ、ＢＲＱ（ブレキナル）、又はＣｐｄ４は、Ｐ５３変異状態にかかわらず、表面ＳＩＲＰα発現を上方調節することができた。この上方調節は、０．１ｍＭの外因性ウリジンを加えることによって逆転され、これにより、この調節がＤＨＯＤＨ酵素阻害の結果であることが示唆された。このデータは、ＤＨＯＤＨｉがＳＩＲＰα標的化抗体療法と相乗作用し得ることを示唆する。 異種移植片におけるＭＯＬＭ－１３細胞を使用した異なる処置条件下での、以下の実施例５に記載するマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。示される処置についての生存率（４ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。８０日目に、全てのＣｐｄ４＋ＣＤ４７抗体（Ｂ６．Ｈ１２）組み合わせコホートが研究に残った。治療を中断し、マウスの半数を安楽死させて、フローサイトメトリー分析（実線の矢印）を使用して残存疾患を調査した。残りのマウスを更に２５日間モニタリングして、何らかの疾患が休薬によって再発するかどうかを決定した。１０６日目（点線の矢印）に、一切の残りのマウスを、フローサイトメトリー分析を使用する残存疾患検出のために安楽死させた。 異種移植片におけるＭＯＬＭ－１３細胞を使用した異なる処置条件下での、以下の実施例５に記載するマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。示される処置についての生存率（１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。８０日目に、全てのＣｐｄ４＋ＣＤ４７抗体（Ｂ６．Ｈ１２）組み合わせコホートが研究に残った。治療を中断し、マウスの半数を安楽死させて、フローサイトメトリー分析（実線の矢印）を使用して残存疾患を調査した。残りのマウスを更に２５日間モニタリングして、何らかの疾患が休薬によって再発するかどうかを決定した。１０６日目（点線の矢印）に、一切の残りのマウスを、フローサイトメトリー分析を使用する残存疾患検出のために安楽死させた。 異種移植片におけるＭＯＬＭ－１３細胞を使用した異なる処置条件下での、以下の実施例５に記載するマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。示される処置についての生存率（凡例では「Ｂａｙｅｒ」と示される１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ２４０２２３４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。８０日目に、全てのＣｐｄ４＋ＣＤ４７抗体（Ｂ６．Ｈ１２）組み合わせコホートが研究に残った。治療を中断し、マウスの半数を安楽死させて、フローサイトメトリー分析（実線の矢印）を使用して残存疾患を調査した。残りのマウスを更に２５日間モニタリングして、何らかの疾患が休薬によって再発するかどうかを決定した。１０６日目（点線の矢印）に、一切の残りのマウスを、フローサイトメトリー分析を使用する残存疾患検出のために安楽死させた。 異種移植片中のＭＯＬＭ－１３細胞を使用した、図１１Ａ～図１１Ｃ及び実施例５で説明するマウス異種移植研究における動物に関する代表的な体重データを示す。投薬レベルは、グラフの右側の凡例に示すとおりである。データは、示されるように、所与の時点での平均であり、エラーバーは標準偏差を表す。 異なる処置条件下での、実施例６に記載するＭＯＬＭ－１３細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。グラフの上に示される投薬レジメン当たりの示される処置についての生存率（４ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。 異なる処置条件下での、実施例６に記載するＭＯＬＭ－１３細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。グラフの上に示される投薬レジメン当たりの示される処置についての生存率（４ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。 異なる処置条件下での、実施例６に記載するＭＯＬＭ－１３細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。グラフの上に示される投薬レジメン当たりの示される処置についての生存率（１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。 異なる処置条件下での、実施例６に記載するＭＯＬＭ－１３細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた代表的な生存データを示す。グラフの上に示される投薬レジメン当たりの示される処置についての生存率（１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４、Ｂ６．Ｈ１２抗体、又は示される組み合わせ）を示す。 実施例７に記載するように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。図１４は、示される処置条件についての腫瘍体積対時間のデータを示す（３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４；５００μｇのＢ６．Ｈ１２抗体又は組み合わせ；Ｂ６．Ｈ１２抗体の対照はアイソタイプ対照であった）。 実施例７に記載し、図１４に平均したデータとして示すように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。各線は、研究中の個々の動物についてのデータを示す。ビヒクル処置群にいた個々の動物の腫瘍体積を示す。 実施例７に記載し、図１４に平均したデータとして示すように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。各線は、研究中の個々の動物についてのデータを示す。３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４処置群にいた個々の動物の腫瘍体積を示す。 実施例７に記載し、図１４に平均したデータとして示すように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。各線は、研究中の個々の動物についてのデータを示す。５００μｇのＢ６．Ｈ１２抗体処置群にいた個々の動物の腫瘍体積を示す。 実施例７に記載し、図１４に平均したデータとして示すように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。各線は、研究中の個々の動物についてのデータを示す。併用処置群（３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４及び５００μｇのＢ６．Ｈ１２抗体）にいた個々の動物の腫瘍体積を示す。 実施例７に記載し、図１４に平均したデータとして示すように、多発性骨髄腫細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積データを示す。各線は、研究中の個々の動物についてのデータを示す。図１５Ｄと同じデータを示すが、ｙ軸スケーリングが異なる。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定した細胞生存率を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に使用して決定したＣＤ４７陽性であった細胞のパーセンテージを示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７蛍光強度中央値を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７抗体結合能を示す。治療条件についてのキーを、各グラフの右側に示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中によって決定した細胞生存率を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７陽性であった細胞のパーセンテージを示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７蛍光強度中央値を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９の代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７抗体結合能を示す。治療条件についてのキーを、各グラフの右側に示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓの代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定した細胞生存率を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓの代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７陽性であった細胞のパーセンテージを示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓの代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７蛍光強度中央値を示す。 実施例８で更に説明する、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓの代表的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリー中に決定したＣＤ４７抗体結合能を示す。治療条件についてのキーを、各グラフの右側に示す。 実施例９に記載するように、小細胞肺がん細胞株であるＨ８２細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積を示す。示されるように時間の関数としての示される処置条件についての腫瘍体積対時間のデータを示す（１ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４；３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４；５００μｇのＢ６．Ｈ１２抗体又は組み合わせ；Ｂ６．Ｈ１２抗体の対照はアイソタイプ対照であった）。 実施例９に記載するように、小細胞肺がん細胞株であるＨ８２細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積を示す。示される処置群についての１６日目からの腫瘍体積データを示す。データは各時点の平均結果である。矢印は、Ｃｐｄ４を研究の２日目に３ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇに低減させた併用群のみにおける用量低減を示す。 実施例９に記載するように、小細胞肺がん細胞株であるＨ８２細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積を示す。示されるように時間の関数としての示される処置条件についての腫瘍体積対時間のデータを示す（１ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４；５００μｇのＢ６．Ｈ１２抗体又は組み合わせ；Ｂ６．Ｈ１２抗体の対照はアイソタイプ対照であった）。 実施例９に記載するように、小細胞肺がん細胞株であるＨ８２細胞を用いたマウス異種移植研究において得られた異なる処置条件下での代表的な腫瘍体積を示す。示される処置群についての１６日目からの腫瘍体積データを示す。データは各時点の平均結果である。矢印は、Ｃｐｄ４を研究の２日目に３ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇに低減させた併用群のみにおける用量低減を示す。
本開示の更なる利点は、この後の発明を実施するための形態に記載され、一部は発明を実施するための形態から明らかになるか、又は本開示を実施することによって知ることができる。本開示の利点は、特許請求の範囲で具体的に指摘する要素及び組み合わせによって、実現し達成することができる。以上の概要及び以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求されるように、本開示を制限するものではないことを理解されたい。
本明細書で開示される多くの修正及びその他の態様が、上記の説明及び関連する図面で提示された教示内容の利益を有する開示組成物及び方法が属する技術分野の当業者には想起されよう。したがって、開示が開示される特定の態様に限定されるものではなく、修正及び他の態様が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形形態及び適応形態を認識するであろう。これらの変形形態及び適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
特定の用語が本明細書で採用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定の目的では使用されない。
本開示を読めば当業者には明らかとなるように、本明細書で説明及び例示がなされている個々の実施形態は、別々の構成要素及び特徴を有し、これらは、本開示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されるか、又はそれらと組み合わせられ得る。
任意の詳述された方法は、詳述されたイベントの順序、又は論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。すなわち、別段の明記がない限り、本明細書に記載されたいかなる方法も態様も、そのステップが特定の順序で実施されることを要件として解釈されるようには決して意図されていない。したがって、方法の特許請求項は、特許請求の範囲又は明細書で、ステップが特定の順序に限定されることを具体的に記載するものではなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。これは、ステップ又は操作フローの配置、文法的な構成若しくは句読点に由来する明白な意味、又は明細書に記載される態様の数若しくはタイプに関する論理事項を含む、解釈のための任意の可能な非明示的根拠について保持される。
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、それらの刊行物が関連して引用される方法及び／又は材料を開示及び説明するために引用される。全てのかかる刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。そのような参照による組み込みは、引用された刊行物及び特許に記載されている方法及び／又は材料に明示的に限定され、引用された刊行物及び特許からのいかなる語彙的定義にも及ばない。本出願においても明示的に反復されていない、引用された刊行物及び特許内の任意の辞書的定義は、そのように扱われるべきではなく、また、添付の請求項で出現する任意の用語を定義するものとして解釈されるべきではない。任意の刊行物の引用は、出願日以前のその開示のためのものであり、本開示が、先行開示のためにそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。更に、提供した公開日は実際の公開日とは異なる可能性があり、これらは独立して確認する必要があり得る。
本開示の態様は、システム法令分類などの特定の法令分類で説明され特許請求され得るが、これは便宜上に過ぎないものであり、当業者であれば、本開示の各態様が任意の法令分類で説明され特許請求され得ることを理解するであろう。
本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することが意図されないことも理解されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、開示される組成物及び方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。更に、用語、例えば、一般的に使用されている辞書で定義されている用語は、本明細書及び関連技術の文脈での意味と矛盾しない意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化された又は過度に正式な意味で解釈されるべきではないことも理解されたい。
本開示の態様は、別段の指示がない限り、当業者の技能範囲内の分子生物学、微生物学、有機化学、生化学、細胞生物学、血管生物学などの技法を用いる。そのような技法は文献で十分に説明されている。
本開示の様々な態様を説明する前に、別段の指示がない限り、以下の定義が提供され、使用されるものとする。追加の用語が、本開示の他の箇所で定義され得る。
定義
本明細書で使用される場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及されるような述べられた特徴、整数、ステップ、又は構成要素の存在を明記するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴、整数、ステップ、若しくは構成要素、又はそれらの群の存在又は追加を妨げるものではない。更に、「～による」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～から構成された」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「～を伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「～を伴う（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」、「～を伴った（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）」、及び「～などの」という用語の各々は、オープンで非限定的な意味で使用され、同義的に使用され得る。更に、「～を含む」という用語は、「～から本質的になる」及び「～からなる」という用語に包含される例及び態様を含むように意図されている。同様に、「～から本質的になる」という用語は、「～からなる」という用語に包含される例を含むように意図されている。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「単分子ナノ粒子」、「ナノクラスター」、又は「バイオミメティックベシクル」が言及された場合、限定されるものではないが、単分子ナノ粒子、ナノクラスター、又はバイオミメティックベシクルの組み合わせを含む、２つ以上のこのような単分子ナノ粒子、ナノクラスター、又はバイオミメティックベシクルが含まれるが、これらに限定されない。
比率、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では範囲形式で表すことができることに留意されたい。更に、範囲の各終点は、他の終点と関連して、及び他の終点とは独立して、両方とも重要であることが理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値は、値自体に加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。本明細書では、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値まで、のように表現され得る。同様に、前に「約」を使用することにより値が近似値として表現される場合、特定の値が更なる態様を形成することを理解されたい。例えば、「約１０」という値が開示される場合、「１０」も開示される。
範囲が表現される場合、更なる態様は、一方の特定の値及び／又は他方の特定の値を含む。値の範囲が提供される場合、文脈が明確にそうでないことを指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値と、その記述された範囲内の任意の他の記述された値又は介在値が、本開示内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立して、より小さな範囲に含まれてもよく、また、記述された範囲内の任意の明確に除外された限定を前提として、本開示内に包含される。記述された範囲が、限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれた限界の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示に含まれる。例えば、記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの含まれた限界値の一方又は両方を除く範囲も本開示に含まれ、例えば、「ｘ～ｙ」という表現は、「ｘ」から「ｙ」までの範囲に加えて「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。範囲はまた、上限、例えば、「約ｘ、約ｙ、約ｚ、又はそれ以下」として表すことができ、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」という特定の範囲と、「ｘ未満」、「ｙ未満」、及び「ｚ未満」という範囲とを包含すると解釈されるべきである。同様に、語句「約ｘ、ｙ、ｚ、又はそれ以上」は、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲、並びに「ｘより大きい」、「ｙより大きい」、及び「ｚより大きい」の範囲を含むと解釈されるべきである。加えて、「約『ｘ』～『ｙ』」（『ｘ』及び『ｙ』は数値である）という語句は、「約『ｘ』～約『ｙ』」を含む。
比率、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では範囲形式で表すことができることに留意されたい。更に、範囲の各終点は、他の終点と関連して、及び他の終点とは独立して、両方とも重要であることが理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値は、値自体に加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。本明細書では、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値まで、のように表現され得る。同様に、前に「約」を使用することにより値が近似値として表現される場合、特定の値が更なる態様を形成することを理解されたい。例えば、「約１０」という値が開示される場合、「１０」も開示される。
そのような範囲形式は、利便性及び簡潔性のために使用され、よって、範囲の限界として明示的に列挙された数値だけでなく、各数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は部分範囲も含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「約０．１％～５％」の数値範囲は、明示的に挙げられる約０．１％～約５％の値だけでなく、示された範囲内の個別の値（例えば、約１％、約２％、約３％、及び約４％）並びに部分的範囲（例えば、約０．５％～約１．１％、約５％～約２．４％、約０．５％～約３．２％、及び約０．５％～約４．４％、並びに他の考えられる部分的範囲）も含むように解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」、「実質的に」、及び同等物は、数値変数と関連して使用される場合、概して、変数の値、及び実験誤差内（例えば、平均値の９５％信頼区間内）又は指示値の＋／－１０％内のいずれか大きい方の変数の全ての値を指し得る。本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」、「～前後（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）」、及び「実質的に」という用語は、問題となる量又は値が、正確な値、又は請求項で挙げられる又は本明細書で教示されるものと同等の結果又は効果をもたらす値であり得ることを意味し得る。すなわち、量、サイズ、製剤、パラメーター、並びに他の量及び特性は、正確なものではなく、かつ正確である必要はないが、同等の結果又は効果が得られるように、許容度、変換係数、四捨五入、測定誤差、及び同等物、並びに当業者に知られている他の因子を反映して、所望に応じて近似し、かつ／又はより大きく、若しくはより小さくあり得ることを理解されたい。状況によっては、同等の結果又は効果をもたらす値が、合理的に決定されることができない。概して、量、サイズ、製剤、パラメーター、又は他の量若しくは特性は、そのように明示的に記載されているかどうかにかかわらず、「約」、「およそ」、又は「～前後」である。「約」、「およそ」、又は「～前後」が定量的値の前に使用される場合、別段の明記がない限り、パラメーターは特定の定量的値そのものも含むことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が生じ得るか、又は生じ得ないこと、及びその記載が当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ」及び「ＤＨＯＤＨ」は同義的に使用することができ、これらは、１６ｑ２２．２の細胞遺伝学的位置及び染色体１６上の塩基対７２，００８，７４４～７２，０２５，４１７の分子的位置を有するヒトの遺伝子によってコードされる酵素を指す（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ Ｒｅｌｅａｓｅ １０９，ＧＲＣｈ３８．ｐ１２）。ヒトの遺伝子構造は、９個のエクソンを含む。ＤＨＯＤＨは、ＥＣ分類１．３．１．１であり、ミトコンドリア内の細胞内にあり、デノボピリミジン生合成における第４の酵素段階を触媒する。また、ＤＨＯＤＨは、ＤＨＯｄｅｈａｓｅ、ミトコンドリアのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ、ジヒドロオロト酸オキシダーゼ、酵母ＵＲＡ１のヒト補体、ＰＯＡＤＳ、ＰＹＲＤ＿ＨＵＭＡＮ、及びＵＲＡ１とも称されている。
本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＰα」及び「ＳＩＲＰα」は同義的に使用することができ、これらは、２０ｐ１３の細胞遺伝学的位置及び染色体２０上の塩基対１，８９４，１６７～１，９４０，５９２の分子的位置を有するヒトの遺伝子によってコードされる免疫グロブリンタンパク質を指す（Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅによるＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９）。ＳＩＲＰα遺伝子及びタンパク質は、以下のデータベース識別子と関連付けられる：ＨＧＮＣ：９６６２、ｍＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１４０８８５、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８０５３、ＯＭＩＭ（登録商標）：６０２４６１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ：Ｐ７８３２４。このタンパク質は、５０４個のアミノ酸及び５４，９６７Ｄａの分子量を有し、Ａｓｎ１１０、Ａｓｎ２４５、Ａｓｎ２７０、Ａｓｎ２９２、及びＡｓｎ３１９のうちの１つ以上でＮグリコシル化され、ドッキングタンパク質として機能することができ、ＰＴＰＮ ６、ＰＴＰＮ １１、及び他の結合パートナーのサイトゾルから細胞膜への転移を誘導し、小脳神経細胞の接着、神経突起の伸長、及びグリア細胞の接着を支持することができる。ＳＩＲＰαはまた、シグナル調節タンパク質アルファ、ＳＨＰＳ１、ＳＩＲＰ、ＢＩＴ、ＭＦＲ、Ｐ８４、チロシン－タンパク質ホスファターゼ非受容体型基質、ＣＤ１７２抗原様ファミリーメンバーＡ、阻害受容体ＳＨＰＳ－１、マクロファージ融合受容体、ＰＴＰＮＳ１、ＳＨＰＳ－１、ＭＹＤ－１、チロシンベースの活性化モチーフを有する脳免疫グロブリン様分子、チロシンベースの活性化モチーフを有する脳Ｉｇ様分子、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型基質、チロシンホスファターゼＳＨＰ基質、シグナル調節タンパク質アルファ－１も参照している。
本明細書で使用される場合、様々な文脈でＩＡＰ、ＭＥＲＧ、及び０Ａ３とも称される「ＣＤ４７」。ヒトＣＤ４７には、例示的な受託番号ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１及びＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０８７２２が割り当てられている。
本明細書で使用される場合、ＤＨＯＤＨを「阻害する」、「阻害すること」、又はＤＨＯＤＨの「阻害剤」という用語は、別段の指定がない限り、酵素ＤＨＯＤＨの阻害を意味する。
本明細書で使用される場合、「相乗効果」、「相乗作用」又は「相乗的」は、組み合わせの予期される付加効果よりも大きい効果を指す。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療薬が、混合物中で、単一の薬剤として同時に、又は任意の順序で単一の薬剤として順次、一緒に対象に投与され得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセス、酵素反応、又は生物学的プロセス若しくは酵素的プロセスの構成要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物又は薬物）の濃度を指すことを意図している。例えば、ＩＣ５０は、好適なアッセイで決定されるような物質の最大の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ＤＨＯＤＨ活性のためのＩＣ５０は、本明細書に記載の方法を使用して、インビトロ酵素アッセイにおいて決定されることができる。代替的に、活性は、標的プロセス又は酵素の阻害に関連する活性又は機能の測定を含む、細胞ベースのアッセイで決定されることができる。すなわち、ＤＨＯＤＨ活性は、細胞増殖の細胞ベースのアッセイにおいて間接的に決定されることができる。ＤＨＯＤＨ阻害は、好適な細胞型で成長抑止又は阻害をもたらし得ると考えられている。ＤＨＯＤＨ活性は、初代ＡＭＬ細胞又はＡＭＬ細胞株などの好適な細胞において、本明細書に記載されるようなＭＴＳアッセイ、又は本明細書に記載されるような細胞コロニー形成アッセイなどの細胞増殖アッセイを使用して決定されることができる。好適な細胞株については本明細書で後述する。
本明細書で使用される場合、「免疫」という用語は、限定されるものではないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、プラズマ細胞、白血球、抗原提示細胞、及びナチュラルキラー細胞などの免疫系の細胞及び免疫応答における機能又は活性を実行する細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「ＤＨＯＤＨ阻害剤」という用語は、ジヒドロオロト酸をオロト酸に変換する際のＤＨＯＤＨの正常な酵素機能を阻害する化合物を意味する。代替的に、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＤＨＯＤＨ遺伝子の転写又は翻訳を阻害する。特定の態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、例えば、ＤＨＯＤＨ核酸（すなわち、ＤＮＡ又はｍＲＮＡ）に結合し、阻害することによって、ＤＨＯＤＨ遺伝子発現又は生成物活性を抑制するオリゴヌクレオチドである。特定の態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、オリゴヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、又はアプタマーである。ある態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＤＨＯＤＨ酵素機能に結合し、変調する小分子である。ＤＨＯＤＨ阻害剤の例としては、ブレキナル、レフルノミド、レドキサール、ビドフルジマス、Ｓ－２６７８、２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られる）、及びテリフルノミドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ブレキナル」及び「ＢＱＲ」は、同義的に使用されることができ、以下の式によって表される構造を有する化合物を指す。
Figure 2024525428000007

また、ブレキナルは、ＩＵＰＡＣ化学名、すなわち６－フルオロ－２－（２’－フルオロ－１，１’－ビフェニル－４－イル）－３－メチル－４－キノリンカルボン酸と称されることもできる。一般的な塩形態は、ブレキナルカリウム及びブレキナルナトリウム（本明細書ではＢＱＲ Ｎａとも称される）であり、これらはカルボン酸の共役塩基のアルカリ金属塩である。ブレキナルは、ＤｕＰ－７８５又はＮＳＣ－３６８３９０と称されることがある。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、経口、局所、静脈内、皮下、経皮、経皮、筋肉内、関節内、非経口、動脈内、皮内、心室内、骨内、眼内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、心臓内、関節内、海綿体内、くも膜下腔内、硝子体内、脳内、脳室内、鼓室内、蝸牛内、直腸、腟内、吸入による、カテーテルによる、ステントによる、又は血管周囲空間及び外膜に組成物を能動的又は受動的のいずれかで（例えば、拡散により）投与する埋め込み型リザーバー若しくは他のデバイスを介した、投与を指すことができる。例えば、ステントなどの医療デバイスは、その表面上に配置された組成物又は製剤を含有することができ、これは次いで、溶解されるか、又は別の方法で周囲の組織及び細胞に分配されることができる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技法を含むことができる。投与は、連続的又は間欠的であり得る。様々な態様において、調製物は、治療的に投与することができる、すなわち、既存の疾患又は状態を治療するために投与される。更なる様々な態様において、調製物は、予防的に投与され得る、すなわち、疾患又は状態の予防のために投与される。
本明細書で使用される場合、「治療剤」とは、生物学的に活性であり得るか、又はそうでなければ局所及び／又は全身作用によってそれが投与される対象に薬理学的、免疫原性、生物学的、及び／又は生理学的効果を誘導し得る、任意の物質、化合物、分子、及び同等物を指し得る。「治療剤」は、一次活性薬剤、又は言い換えると、組成物の効果の全体又は一部に寄与する組成物の構成要素であり得る。「治療剤」は、二次活性薬剤、又は言い換えると、組成物の追加の部分及び／又は他の効果に寄与する組成物の構成要素であり得る。したがって、用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などのような分子を含む、薬物、ワクチン、及びバイオ医薬品と従来みなされている化合物又は化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ），ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）などの周知の参考文献で説明されており、このような例としては、限定されるものではないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患若しくは病気の治療、予防、診断、治癒、若しくは軽減に使用される物質、身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又はプロドラッグが挙げられ、これらは、生理学的環境に置かれた後に、生物学的に活性又は更に活性になる。例えば、「治療剤」という用語は、限定されるものではないが、アジュバント、抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染症薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、神経遮断剤、抗コリン剤及びコリン様作用剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン薬、抗不整脈薬、降圧薬、ホルモン、並びに栄養素、抗関節炎薬、抗喘息剤、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤、鎮痙薬、心血管調製物（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ベータアゴニスト、及び抗不整脈薬を含む）、降圧薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪用調製物、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨成長刺激薬及び骨吸収阻害剤、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神刺激薬、鎮静薬、精神安定薬、タンパク質、ペプチド、及びそれらの断片（自然発生、化学合成、組換え産生を問わない）、並びに核酸分子（２つ以上のヌクレオチドの多量体形態、２本鎖及び１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子、並びに同等物を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、並びにタンパク質及び酵素などの他の生物学的に活性の巨大分子を含む、全ての主要な治療領域で使用するための化合物又は組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む、医学的用途、及び植物などの農業、並びに他の領域で使用される生物学的に活性な薬剤であり得る。また、治療剤という用語は、限定されるものではないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患又は病気の治療、予防、診断、治癒、若しくは軽減のために使用される物質、又は身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又は所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性若しくは更に活性になるプロドラッグが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合体を意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能ユニットを構成する。個々のメンバー構成要素は、物理的に一緒に又は別々に包装され得る。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々のメンバー構成要素での説明書を物理的に含んでもよく、又は含まなくてもよい。代わりに、説明書は、紙形態、又はコンピュータ可読メモリデバイス上で供給され得るか、若しくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得るか、若しくは記録されたプレゼンテーションとしての、電子形態のいずれかで、別個のメンバー構成要素として供給することができる。
本明細書で使用される場合、「説明書」は、キットに関連する関連資料又は方法論を記載する文書を意味する。これらの資料は、以下：背景情報、構成要素のリスト及びそれらの入手可能性情報（購入情報など）、キットを使用するための簡単な又は詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、テクニカルサポート、並びに任意の他の関連文書の任意の組み合わせを含み得る。説明書は、紙形態、又はコンピュータ可読メモリデバイス上で供給され得るか、若しくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得るか、若しくは記録されたプレゼンテーションとしての、電子形態のいずれかとして、キットとともに又は別個のメンバー構成要素として供給することができる。説明書は、１つ又は複数の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「結合している」とは、２つ以上の分子間の共有結合又は非共有結合性相互作用を指し得る。非共有結合性相互作用としては、イオン結合、静電気的相互作用、ファンデルワールス力、双極子間相互作用、双極子誘導双極子相互作用、ロンドン分散力、水素結合、ハロゲン結合、電磁相互作用、π－π相互作用、カチオン－π相互作用、アニオン－π相互作用、極性π相互作用、及び疎水効果を挙げることができる。
本明細書で同義的に使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの脊椎動物生物を指し得る。また、「対象」は、細胞、細胞集団、組織、器官、又は生体、好ましくはヒト及びその構成要素も指し得る。脊椎動物は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、又は両生類であり得ることを理解されたい。よって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、又は齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。更に、成体及び新生仔の対象並びに胎仔は、雄又は雌にかかわらず網羅されることを意図している。患者とは、臨床的状態、疾患、又は障害に罹患した対象を指す。「患者」という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む。
本明細書で使用される場合、「治療すること」及び「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを一般的に指し得る。効果は、がん、Ｔ細胞増殖に関連する障害若しくは疾患、又は移植片対宿主病疾患などの疾患、又はその症状若しくは状態を予防又は部分的に予防するという観点からは予防的であり得るが、必ずしもそうである必要はない。効果は、疾患、状態、症状、又は疾患、障害、若しくは状態に起因する有害作用の部分的又は完全な治癒の観点からは治療的であり得る。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、対象、特にヒトにおけるがん、Ｔ細胞増殖に関連する障害若しくは疾患、又は移植片対宿主病の任意の治療を含むことができ、以下：（ａ）疾患の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない対象における疾患の発生を予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を抑止すること、及び（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患及び／又はその症状若しくは状態を軽減又は改善することのうちのいずれか１つ以上を含むことができる。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、療法的治療のみ、予防的治療のみ、又は療法的治療及び予防的治療の両方を指し得る。治療を必要とする者（それを必要とする対象）には、障害を既に有する者及び／又は障害が予防されるべき者が含まれ得る。本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、疾患、障害、又は状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げることと、疾患、障害、又は状態を緩和すること、例えば、疾患、障害、及び／又は状態の軽減をもたらすこととを含むことができる。疾患、障害、又は状態を治療することは、例えば、鎮痛剤が疼痛の原因を治療するわけではないが、鎮痛剤の投与によって対象の疼痛を治療することなど、根底にある病態生理が影響を受けない場合であっても、特定の疾患、障害、又は状態の少なくとも１つの症状を改善することを含むことができる。
本明細書で使用される場合、「用量」、「単位用量」、又は「投薬量」とは、対象における使用に好適な物理的に別個の単位を指し得、各単位は、その投与に関連して１つ又は複数の所望の応答を生じるように計算された開示される化合物及び／又はその医薬組成物の所定量を含有する。
本明細書で使用される場合、「療法的」とは、疾患、障害、状態、若しくは副作用を治療、治癒、及び／又は改善すること、又は疾患、障害、状態、若しくは副作用の進行速度を低下させることを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、細胞、組織、システム、動物、又はヒトの有益な又は所望の生物学的、感情的、医学的、又は臨床的応答をもたらすために十分である、本明細書で提供される開示される化合物又は医薬組成物の量を指し得る。有効量は、１回以上の投与、適用、又は投薬量で投与されることができる。また、この用語は、その範囲内において、実質的に正常な生理学的機能の強化又は回復に有効な量を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療結果を達成するため、又は所望されない症状に対する効果を有するために十分であるが、概して有害な副作用を引き起こすためには不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の治療的有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、用いられる特定の化合物の排泄率、治療持続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに健康分野の専門家の知識及び技術の範囲内であり、医学分野で周知され得る類似の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。特定の疾患又は状態を治療する場合において、いくつかの場合では、所望の応答は、疾患又は状態の進行を阻害することであり得る。これは、単に疾患の進行を一時的に遅くすることを伴い得る。但し、他の場合には、疾患の進行を恒久的に停止することが望ましいこともある。これは、任意の特定の疾患について、当業者に知られている通例の診断方法によって監視されることができる。疾患又は状態の治療に対する所望の応答は、疾患又は状態の発症を遅延させること、又はその発症を予防することでさえあり得る。
例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることは、十分に当該技術分野の技術の範囲内である。所望であれば、有効な１日用量は、投与のために複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するためにそのような量又はその約数を含有することができる。任意の禁忌の事象では、個々の医師によって投与量が調整され得る。概して、本開示の薬理学的薬剤（単独で、又は他の治療剤と組み合わせて）の最大用量、すなわち、妥当な医学的判断に従う最大の安全な用量が使用されることが好ましい。但し、患者が医学的理由、心理学的理由、又は他のほぼ全ての理由によって、より低い用量又は許容できる用量を要求する場合があることが当業者に理解されるであろう。
開示される化合物及び／又は医薬組成物の治療的有効用量に対する応答は、例えば、治療又は薬理学的薬剤の投与後の疾患の症状の減少又は欠如などの治療又は投薬の生理学的効果を決定することにより、測定されることができる。他のアッセイも当業者に知られており、応答のレベルを測定するために用いられ得る。治療の量は、例えば、開示される化合物及び／又は医薬組成物の量の増加又は減少させることにより、投与される開示される化合物及び／又は医薬組成物を変更することにより、投与経路を変更することにより、投薬タイミングを変更することなどにより、変動され得る。投与量は、異なってもよく、１日又は数日間、１日１回以上の用量投与で投与することができる。ガイダンスは、所与のクラスの医薬品の適切な投与量についての文献に見出すことができる。
本開示では、場合によっては、開示される化合物の有効量又は用量は、ＤＨＯＤＨを阻害し、ＤＨＯＤＨ阻害の結果として、疾患の徴候、症状、若しくは原因における臨床的に有意義な減少、又は生体系の他の任意の所望される改変を提供することが可能な組成物の量であることを理解されたい。例えば、治療使用にとっての「有効量」。いくつかの態様では、任意の個別の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定される。
本明細書で使用される場合、「予防的有効量」という用語は、疾患又は状態の発症又は開始を防止するために有効な量を指す。
本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」又は「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、特に事前の行為によって、何かが起こるのを妨げる、回避する、排除する、未然に防ぐ、阻止する、又は妨害することを指す。減少させる、阻害する、又は予防するが本明細書で使用される場合、具体的に別段の指示がない限り、他の２つの語の使用も明示的に開示される。
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的に又は他の方法で望ましくないものではない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすか、又は有害な方法で相互作用することのない、材料を記載する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、治療有効量で投与されたときに、生体系に忍容されるか、若しくは対象に忍容されるか、又は生体系に忍容され、かつ対象に忍容される、酸又は塩基で調製される活性の主要薬剤の塩を意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩、リチウム塩、ストロンチウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同等物のような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及び同等物のような比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。更に、アルギニン酸及び同等物などのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同等物のような有機酸の塩も含まれる。
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する本開示の化合物のエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。本開示の薬学的に許容される無毒性のエステルの例としては、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル及びＣ５－Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１－Ｃ４アルキルエステルが好ましい。開示される化合物のエステルは、従来的な方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、ヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物をトリエチルアミン及びアルキルハロゲン化物などの塩基と、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル、又はアルキルトリフレートと反応させることによって、調製される。また、これらは、化合物を塩酸などの酸及びエタノール又はメタノールなどのアルコールと反応させることによって、調製されることもできる。
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、及び２級Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミンに由来する本開示の無毒性のアミドを指す。２級アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５又は６員の複素環の形態をとることもできる。２級アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５又は６員複素環の形態をとることもできる。開示される化合物のアミドは、従来的な方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、１級又は２級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、アシルハロゲン化物、又はアロイルハロゲン化物と反応させることにより、調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるアミドは、カルボン酸基を含有する化合物から、化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、及びピペリジンと反応させることにより、調製される。また、これらは、化合物を、分子篩が添加されたものなどの脱水条件下で、硫酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることにより、調製されることもできる。組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態で本開示の化合物を含有することができる。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び同等物を伴わずに、ヒト及びより下等の動物の組織と接触した使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合い、意図された使用に有効な本開示の化合物のプロドラッグを表す。本開示のプロドラッグは、例えば、血中での加水分解により、インビボで急速に、開示される化合物の構造を有する親化合物に変換されることができる。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）で提供されている。
本明細書で使用される場合、「接触すること」という用語は、直接的に、すなわち、細胞、標的タンパク質、若しくは他の生物学的実体自体と相互作用することにより、又は間接的に、すなわち、細胞、標的タンパク質、若しくはその他の生物学的実体自体の活性が依存する別の分子、補因子、若しくはタンパク質と相互作用することにより、開示される化合物又は医薬組成物が細胞、標的タンパク質、又はその他の生物学的実体の活性に影響を及ぼし得る方式で、開示される化合物又は医薬組成物を細胞、標的タンパク質、又は他の生物学的実体に近づけることを指す。
別段の指定がない限り、本明細書で言及される温度は、大気圧（すなわち、１気圧）に基づくものと理解されたい。
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名は、一般名、命名に関するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、又はＣＡＳ勧告を用いて与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学のためのＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則を用いて、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ仕様、及び同等物を指定することができる。当業者は、命名規則を使用して化合物構造を全身的に還元するか、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアのいずれかによって、名前が与えられている場合、化合物の構造を容易に確認することができる。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むように企図されている。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、以下で説明されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対し、１つ以上であり、かつ同じであるか、又は異なり得る。本開示の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容される有機化合物の置換基を有し得る。本開示は、いかなる形においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図していない。また、「置換」又は「で置換される」という用語は、このような置換が置換された原子及び置換基の許容原子価に従い、かつ置換が安定した化合物、例えば、再配列、環化、除去などにより変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある特定の態様では、反対の内容が明示的に示されない限り、個々の置換基は、更に任意選択で置換され得る（すなわち、更に置換されるか、又は置換されない）こともまた企図される。
様々な用語を定義する際に、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、及び「Ａ４」が、様々な特定の置換基を表すための一般的な記号として本明細書で使用される。同様に、「Ａｒ１」、「Ａｒ２」、「Ａｒ３」、及び「Ａｒ４」は、種々の特定のアリール置換基を表すための一般記号として本明細書で使用される。これらの記号は、本明細書で開示されるものに限定されない、任意の置換基であり得、ある場合にこれらがある特定の置換基であるように定義されているときに、別の場合には何らかの他の置換基として定義されることができる。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、又は環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であり得る炭化水素部分を示し、完全に飽和し得るか、又は１つ以上の不飽和の（但し、芳香族ではない）単位を含有し得る。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖状又は分枝状のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基、並びに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｓ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル、及び同等物などの１～２４個の炭素原子の分岐又は非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は、環状又は非環状であり得る。アルキル基は、分枝状又は非分枝状であり得る。また、アルキル基は、置換されるか、又は非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書で説明されるように、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含む、１つ以上の基で置換されることができる。「低級アルキル」基は、１～６個（例えば、１～４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。また、アルキル基という用語は、Ｃ１－Ｃ２４アルキルまでを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及び同等物であり得る。
本明細書全体において、「アルキル」は概して、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基は、アルキル基上の特定の置換基を同定することによって本明細書で具体的に言及もされる。例えば、「ハロゲン化アルキル」又は「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素で置換されたアルキル基を指す。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、具体的には、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素で置換されるアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的には、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されるアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、また、ハロゲン化物置換基の複数の事例が同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下で説明されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のアミノ基で置換されるアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を意味する。「アルキル」がある場合に使用され、「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の場合に使用される場合、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」及び同等物などの特定の用語も指さないことを含意するようには意図されていない。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、少なくとも１つの水素が、アミノ基、一般的には１～３つのアミノ基で置き換えられる、直鎖又は分枝状鎖アルキル基を指す。アミノアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＣＨＣＨ３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＮＨ２などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置き換えられた少なくとも１つの水素を有するアミノ基を指す。したがって、アルキルアミノは、基－ＮＲａＲａを指し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、但し、Ｒａ又はＲｂのうちの少なくとも１つがアルキルであることを条件とする。アミノアルキル基の非限定的な例としては、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つの水素が、ヒドロキシ基、一般的には１～３つのヒドロキシ基で置き換えられる、直鎖又は分枝状鎖アルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨＣＨ３ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＯＨなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルカンジイル」という用語は、別段の指示がない限り、炭素原子を有する二価の直鎖及び分枝状鎖飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルカンジイル」は、例えば、メチレン、１，２－エタンジイル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロパンジイル又は１，３－プロパンジイル（－（ＣＨ２）３－）、ブタンジイル又は１，４－ブタンジイル（－（ＣＨ２）４－）、ペンタンジイル又は１，５－ペンタンジイル（－（ＣＨ２）５－）、ヘキサンジイル又は１，６－ヘキサンジイル（－（ＣＨ２）６－）、及びそれらの分岐異性体（例えば、イソプロパンジイル（－ＣＨＣＨ３ＣＨ２－））などの１～６個の炭素原子を有する二価の直鎖及び分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを指す。アルカンジイル基は、更に置換されることができ、例えば、アミノアルカンジイル又はヒドロキシアルカンジイルであり得る。
本明細書で使用される場合、「アミノアルカンジイル」とは、少なくとも１つの水素が、アミノ基、一般的には１～３つのアミノ基で置き換えられる、直鎖又は分枝状鎖アルカンジイル基を指す。アミノアルカンジイル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２ＮＨ－、－（ＣＨ２）２ＮＨ－、－ＣＨＣＨ３ＮＨ－、－（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ３ＮＨ－、－（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＣＨＮＨ２（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２－、－ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２ＮＨ－などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルカンジイル」とは、少なくとも１つの水素が、ヒドロキシ基、一般的には１～３つのヒドロキシ基で置き換えられる、直鎖又は分枝状鎖アルカンジイル基を指す。ヒドロキシアルカンジイル基の非限定的な例としては、－ＣＨＯＨ－、－ＣＨ２ＣＨＯＨ－、－ＣＣＨ３ＯＨ－、－（ＣＨ２）２ＣＣＨ３ＯＨ－、－（ＣＨ２）２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２－、－ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）２－、－ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨＯＨ－などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を通して結合されたアルキル又はシクロアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、Ａ１が上記に定義されるようなアルキル又はシクロアルキルである、－ＯＡ１として定義されることができる。「アルコキシ」には、先に記載されたアルコキシ基のポリマーも含まれ、すなわち、アルコキシは、「ａ」が、１～２００の整数であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、アルキル及び／又はシクロアルキル基である、－ＯＡ１－ＯＡ２又は－ＯＡ１－（ＯＡ２）ａ－ＯＡ３などのポリエーテルであり得る。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」という用語は、分子の平面の上下に非局在化π電子の環状雲を有する環構造を指し、π雲は、（４ｎ＋２）π電子を含有する。芳香族性の更なる考察は、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ １３，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ，”４７７～４９７頁に見出される。「芳香族基」という用語は、アリール基及びヘテロアリール基の両方を含む。
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換又は非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、－ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単一の環構造であり得るか、又は縮合環構造であるか、若しくは炭素－炭素結合などの１つ以上の架橋基を介して結合しているかのいずれかである複数の環構造を含むことができる。例えば、２つのアリール基に対するビアリールは、ナフタレンの場合のように縮合環構造を介して一緒に結合されるか、又はビフェニルの場合のように１つ以上の炭素間結合を介して結合している。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、及び同等物が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記に定義されるシクロアルキル基のタイプであり、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、又はリンなどのヘテロ原子で置き換えられる、「シクロアルキル」という用語の意味に含まれる。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されるか、又は非置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換されることができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ及びＳが挙げられるが、これらに限定されず、窒素、リン、及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上で定義されるように置換されることができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定されず、Ｎ－酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。ヘテロアリール基は、単環式、又はあるいは縮合環系であり得る。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ－メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の更なる非限定的な例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及びピリド［２，３－ｂ］ピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、同義的に使用されることができ、環部材のうちの少なくとも１つが炭素以外である、単一及び多環式芳香族又は非芳香族環系を指す。したがって、この用語は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」、及び「多環式複素環」を含むが、これらに限定されない。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、及び１，３，４－オキサジアゾールを含む、オキサゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、及び１，３，４－チアジアゾールを含む、チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，３，４－トリアゾールを含む、トリアゾール、１，２，３，４－テトラゾール及び１，２，４，５－テトラゾールを含む、テトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４－トリアジン及び１，３，５－トリアジンを含む、トリアジン、１，２，４－テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリジン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び同等物などが含まれる。ヘテロシクリル基という用語はまた、Ｃ２－Ｃ１８ヘテロシクリルまでを含む、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ１１ヘテロシクリル、及び同等物であり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニル、及び同等物を含むが、これらに限定されない、２つの炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を含む。代替的に、例えば、Ｃ５ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニル、及び同等物を含むが、これらに限定されない、５つの炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクリル基は、化学的に可能である場合、環内のヘテロ原子、又はヘテロシクリル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを通して結合され得ることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「二環式複素環」という用語は、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香族環が別の芳香族環と縮合しているか、又は芳香族環が非芳香族環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が、１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環に縮合しているか、又はピリジン環が、１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環に縮合している環系を包含する。二環式複素環基としては、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３－ベンゾジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル、及び１Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～８個の原子の単環並びに二環式及び三環式環系を含む、脂肪族で部分的不飽和又は完全飽和の３～１４員環系を指す。ヘテロシクロアルキル環系は、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は、任意選択で置換されることができる。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アミン」又は「アミノ」という用語は、式－ＮＡ１Ａ２によって表され、Ａ１及びＡ２は、独立して、本明細書に記載されるように、水素、又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、若しくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体例は、－ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン化物」という用語は、同義的に使用されることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、式－ＯＨによって表される。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、式－ＮＯ２によって表される。
本明細書で使用される場合、「ニトリル」又は「シアノ」という用語は、式－ＣＮによって表される。
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、．．．「Ｒｎ」は、独立して、上記に列挙される基のうちの１つ以上を保有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで任意選択で置換されてもよい。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基内に組み込まれることができるか、代替的に、第１の基は、第２の基に対するペンダント基であり得る（すなわち、結合している）。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句を用いると、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれることができる。代替的に、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合することができる。選択される基の性質により、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、又は結合するかを決定するであろう。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有してもよい。概して、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するどうかにかかわらず、指示された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであるか、又は異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定性の又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。また、ある特定の態様では、反対の内容が明示的に示されない限り、個別の置換基が更に任意選択で置換され得る（すなわち、更に置換されるか、又は非置換である）ことも企図される。
本明細書で使用される場合、「安定性の」という用語は、その産生、検出、及びある特定の態様では、その回収、精製、並びに本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、限定されないが、上記で定義された炭素含有基、残基、又はラジカルが含まれる。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、又は酸素、窒素、硫黄、リン、及び同等物を含む、ヘテロ原子を通して別の分子に結合されることができる。有機残基の例としては、限定されないが、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ置換アルコキシ、一若しくは二置換アミノ、アミド基などが挙げられる。有機残基は、好ましくは、１～１８個の炭素原子、１～１５個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を含むことができる。更なる態様では、有機残基は、２～１８個の炭素原子、２～１５個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～４個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を含むことができる。
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、明細書及び最後の請求項で使用される場合、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書で説明される分子の断片、群、又は部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４－チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、構造：
Figure 2024525428000008

を有する。いくつかの態様では、ラジカル（例えば、アルキル）は、それに結合された１つ以上の「置換基ラジカル」を有することにより、更に修飾されることができる（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル内の原子の数は、本明細書の他の箇所で反対の内容が示されない限り、本開示にとって決定的なものではない。
本明細書で定義及び使用される場合、「有機ラジカル」という用語は、１つ以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１～２６個の炭素原子、１～１８個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を有することができる。更なる態様では、有機ラジカルは、２～２６個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチルラジカルである。いくつかの態様では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン、及び同等物を含む、それに結合された、又はその中に結合された１～１０個の無機ヘテロ原子を含有することができる。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル、及び同等物が挙げられる。
本明細書で定義及び使用される場合、「無機ラジカル」は、炭素原子を含有せず、そのため、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、並びにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合した組み合わせを含み、これらは、個別に存在し得るか、又は化学的に安定した組み合わせでともに結合されることができる。無機ラジカルは、ともに結合された、１０個以下、又は好ましくは、１～６個若しくは１～４個の上記に列挙されるような無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸、リン酸、及び一般的に知られている同等物が挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された周期表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、又はアクチニド金属）を有していないが、そのような金属イオンは、場合によって、硫酸塩、リン酸塩、又は類似のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルに対する薬学的に許容されるカチオンとしての機能を果たすことができる。無機ラジカルは、本明細書の他の箇所で具体的に別途示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、若しくはテルルなどのメタロイド元素、又は希ガス元素を含まない。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって特許請求される化合物と同じ若しくは類似の活性及び有用性を示すか、又は前駆体として特許請求される化合物と同じ若しくは類似の活性及び有用性を誘導することが期待される化合物を指す。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル若しくはアミドの塩、及びＮ－酸化物が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、よって、潜在的には、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、及び他の立体構造異性体を生じ得る。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる異性体、及びこのような異性体の混合物を含む。
反対の記述がない限り、実線としてのみ示され、くさび又は破線として示されない化学結合を有する式は、各々の可能な異性体、例えば、各エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに異性体の混合物、例えば、ラセミ又はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の非対称中心を含有することができ、よって、潜在的にジアステレオマー及び光学異性体を生じさせる。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられるジアステレオマーに加えてそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分解エナンチオマー、全ての考えられる幾何異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、及び単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、又は当業者に既知のラセミ化若しくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（－）又は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いの重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在することができる。所望に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）で示すことができる。キラル炭素への結合が、開示される式中で直線として示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）構成の両方、したがって、エナンチオマー及びそれらの混合物の両方が、式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素についての絶対構成を特定することが望ましいとき、キラル炭素への結合の一方は、くさび（平面よりの上の原子への結合）として示すことができ、他方は、短い平行線の列又はくさび（平面より下の原子への結合）として示すことができる。カーン－インゴールド－プレローグシステムは、（Ｒ）又は（Ｓ）構成をキラル炭素に割り当てるために使用することができる。
本明細書に記載される化合物は、それらの天然同位体存在量及び非天然存在量の両方で原子を含むことができる。開示される化合物は、その同位体標識又は同位体置換化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実による化合物であり得る。本開示の化合物に組み込まれ得る例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。化合物は更に、そのプロドラッグを含み、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する当該化合物又は当該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本開示の範囲内にある。本開示のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈは、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は低減した投与量要件をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記の手順を実行することによって、調製することができる。
本開示で説明される化合物は、溶媒和物として存在し得る。いくつかの場合では、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、しばしば水和物と呼ばれる。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒から又は水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、又は任意の数の溶媒又は水分子は、本開示による化合物と組み合わせて溶媒和物及び水和物を形成することができる。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる溶媒和物を含む。
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を通して安定性を得る、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素が、結晶格子内の安定した枠組みを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物又は溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ Ｎｅｗ Ｐａｔｈ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９－１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
化学物質は、多形形態又は修飾と称される異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大きく異なり得る。本開示による化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。反対の内容が記載されない限り、本開示は、全てのこのような考えられる多形形態を含む。
本明細書に開示されるある特定の材料、化合物、組成物、及び構成要素は、商業的に得ることができるか、又は当業者に一般に既知の技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示される化合物及び組成物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、若しくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は当業者に知られている方法により、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載された手順に従って調製されるかのいずれかである。
特に明記されない限り、本明細書に示される任意の方法が、そのステップが特定の順序で実施されることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法請求項がそのステップが従う順序を実際に列挙しないか、又は特許請求の範囲若しくは説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると具体的に記述されない場合、いかなる点においても、順序が推論されることは決して意図されない。このことは、ステップ又は操作フローの配置に関する論理的事項、文法的な構成又は句読法に由来する平易な意味、及び明細書内で説明される態様の数又は種類を含めた、解釈のための任意の考えられる非明示的な基盤についても当てはまる。
本開示の組成物を調製するために使用される構成要素、並びに本明細書で開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これら及び他の材料は、本明細書で開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物の各々の様々な個別及び集合的組み合わせ及び順列の具体的な参照は、明示的に開示することができないが、各々は本明細書で具体的に企図及び記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示され、論じられ、化合物を含むいくつかの分子に対して行われ得るいくつかの修飾が論じられる場合、具体的にそうではないと指示されない限り、化合物のあらゆる組み合わせ及び順列、並びに可能な修飾が明確に企図される。したがって、分子Ａ、Ｂ、及びＣのクラスだけでなく、分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラス、並びに組み合わせ分子の一例として、Ａ－Ｄが開示される場合、各々が個別に列挙されていない場合でも、各々が個別にかつ集合的に企図され、すなわち、Ａ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、及びＣ－Ｆが開示されているとみなされる。同様に、これらの任意のサブセット又は組み合わせも開示される。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、及びＣ－Ｅのサブグループが開示されるとみなされるであろう。この概念は、本開示の組成物を作製及び使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実施することができる様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップの各々が、本開示の方法の任意の特定の態様又は態様の組み合わせとともに実施され得ると理解されたい。
本明細書に開示される組成物が特定の機能を有することが理解される。本明細書には、開示される機能を行うための特定の構造要件が開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる様々な構造があり、これらの構造が典型的には同じ結果を達成するであろうことが理解される。
併用療法－ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７抗体を用いた処置。
本開示は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害することができる少なくとも１つの化合物、すなわち、ＤＨＯＤＨ阻害剤、及び抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体を含む、薬学的組み合わせに関する。また、本明細書では、開示される薬学的組み合わせをそれを必要とする対象に投与する方法も説明される。いくつかの態様では、対象は、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、結節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、及び固形腫瘍の免疫化を含むがこれらに限定されない、がん（血液又は固形）、自己免疫疾患、がん関連ＭＤＳＣの枯渇、Ｔ細胞増殖に関連する疾患若しくは疾患、又は移植片対宿主病などのＤＨＯＤＨ活性に関連する疾患又は障害を有し得る。ある特定の非悪性臨床状態もまた、開示される医薬組成物及び治療方法によって治療されることができ、再生不良性貧血、悪性骨髄由来抑制細胞の枯渇、及び免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用により抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を阻害できることが以前に観察されている。したがって、抗ＣＤ４７抗体を使用してＳＩＲＰαへのその結合を防止するか、又はＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質を使用することによって、この相互作用を妨害するいくつかの療法が説明されている。ＣＤ４７は、多くの腫瘍モデルにおいて上方調節され、自然免疫サーベイランスからの脱出を可能にする。しかしながら、ＣＤ４７は正常なＲＢＣ上でも発現されるため、抗ＣＤ４７抗体療法で報告される主な有害事象には貧血が含まれる。抗ＣＤ４７抗体療法で観察される副作用を軽減するために、腫瘍細胞上の表面ＣＤ４７の存在量を増加させることで、それらの選択性を高めることができる。重要なことに、先天性免疫を増強する薬剤との組み合わせにより、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα指向療法の抗白血病活性が更に増強し得る。
本開示では、ＤＨＯＤＨ阻害剤によるインビトロ処置後、食作用促進マーカーであるカルレティキュリン（ＣＡＬＲ）の上方調節が観察されたことが、驚くべきことに見出された。ＣＡＬＲは、抗ＣＤ４７抗体活性にとって必須であることが報告されている。重要なことに、本開示はまた、驚くべきことに、マクロファージチェックポイントＣＤ４７の発現自体の上方調節を見出し、ＤＨＯＤＨ阻害剤が、ＳＩＲＰαとの相互作用時に誘導されるその負の食作用シグナルを克服するために、ＣＤ４７を標的とする療法を増強できることを示唆している。
本開示は、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体との組み合わせを含む医薬組成物に関する。「組み合わせ」は、同時製剤化された医薬組成物などの組み合わせであり得ることが理解される。代替として、「組み合わせ」は、治療剤、すなわち、ＤＨＯＤＨ阻害剤と抗ＣＤ４７抗体との両方が、それらが一緒に同時に分注されるか、順次分注されるか、互いに対して固定されたスケジュールで分注されるか、又はそれらの組み合わせであり得るような様式で包装されるように、同時包装の形態であり得る。いくつかの態様では、用量はまた、ＣＤ４７抗体又は他の遮断療法若しくは治療剤を投与する前に、腫瘍細胞上のＣＤ４７における発現を増強するように配列決定することもできる。
「相乗効果」、又は臨床状態に関して本明細書で使用される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤抗体の組み合わせの治療効果、例えば、腫瘍治療効果は、腫瘍抑制、腫瘍成長若しくは再成長遅延、及び／又は確立された腫瘍の実質的な排除を含む、かつ治療の中止後の腫瘍の再確立の阻害を含む、腫瘍成長阻害を含み、これは、ＤＨＯＤＨ阻害剤若しくは抗ＣＤ４７抗体単独の腫瘍治療効果に対して、又は単離した薬剤の付加的腫瘍治療効果に対して、阻害の量、程度、範囲、及び／又は速度の観点から、並びに／若しくは阻害された再確立の時間の観点から、有意に優れている。したがって、「相乗的有効量」のＤＨＯＤＨ阻害剤又は「相乗的有効量」の抗ＣＤ４７抗体は、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７抗体の「相乗効果」が生じる量であり、両方の薬剤が相乗作用して、腫瘍成長を実質的に阻害、遅延、又は抑制し、確立された腫瘍を実質的に排除し、及び／又は腫瘍再確立を実質的に阻害、遅延、若しくは抑制する量を含む。
抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体と、ＤＨＯＤＨ阻害剤とを含む薬学的組み合わせは、例えば、その表面上でＣＤ４７を発現する細胞の増殖を阻害、低減、減少、阻止、又は防止するために使用されてもよい。ＤＨＯＤＨ阻害剤とともに抗ＣＤ４７抗体を含む併用療法は、例えば、表面上でＣＤ４７を発現する細胞のアポトーシスを誘導、促進、又は増強するために使用されてもよい。ＣＤ４７を発現する細胞は、リンパ球、自己免疫リンパ球、又は白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、若しくはリンパ腫細胞などの腫瘍細胞であってもよい。
本開示は更に、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体を含む併用療法を対象に施すことによって、臨床状態、例えば、ＡＭＬを治療する方法に関する。併用療法は、１つ以上の追加の治療剤を更に含むことができる。開示される医薬組成物、すなわち、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体を含む併用療法、並びに併用療法の開示される方法によって治療され得る他の臨床状態には、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、結節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発性浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び固形腫瘍の免疫変調又は療法が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の非悪性臨床状態もまた、開示される医薬組成物及び治療方法によって治療されることができ、再生不良性貧血、悪性骨髄由来抑制細胞の枯渇、クローン造血、及び免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組み合わせの活性が、使用される用量に依存するため、したがって、本明細書に開示される組み合わせの相乗的な態様を考慮して、より低い用量を使用し、毒性現象を減少させながら活性を増加させることが可能である。本開示による組み合わせの改善された有効性は、治療的相乗効果の決定によって実証され得る。組み合わせは、最大耐用量で、又は動物種において毒性に到達できない場合に試験される最大用量で、単独で使用される試験の最良の薬剤よりも治療的に優れている場合、治療的相乗効果を示す。
開示される薬学的組み合わせの成分は、組み合わせの最大有効性を得るように、同時に、半同時に、別個に、又は一定期間にわたって間隔を置いて投与されてもよく、各投与が、急速投与から連続灌流まで、その持続時間を変化させることが可能である。
結果として、本開示の目的のために、組み合わせは、成分の物理的会合によって得られるものに独占的に限定されず、同時であるか、又は一定期間にわたって間隔を置かれ得る、別個の投与を可能にするものにも限定されない。
様々な態様では、薬学的組み合わせは、限局性の局所的療法の場合、経口、皮下、非経口、又は腹腔内投与され得る薬学的組成物を含む。更なる態様では、薬学的組み合わせは、経口投与され得る少なくとも１つの医薬組成物を含む。
したがって、本開示はまた、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、結節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発性浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び固形腫瘍の免疫変調又は療法を含むがこれらに限定されない、開示される臨床状態又は疾患の治療のための医薬品の製造のための上記の薬学的組み合わせの使用も包含する。
本開示の別の態様は、（ａ）包装材料、（ｂ）ＣＤ４７を特異的に認識する抗体及び少なくとも１つのＤＨＯＤＨ阻害剤の組み合わせであって、該抗体が、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ４７＋細胞を殺傷することが可能である、組み合わせと、（ｃ）その組み合わせが、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、結節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び固形腫瘍の免疫変調又は療法を含むが、これらに限定されない、開示される臨床状態又は障害を治療するために有効であることを示す、該包装材料内に含有されるラベル又は添付文書である。
本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点は、以下の図面、詳細な説明、及び実施例を検討すれば、当業者には明らかであるか、又は明らかになるであろう。全てのそのような追加の組成物、化合物、特徴、及び利点は、本説明内に含まれ、本開示の範囲内であることが意図されている。
抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤。
開示される医薬組成物及び臨床状態を治療する方法では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤とともに使用される。様々な態様では、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、ＣＤ４７発現細胞の数、ＣＤ４７タンパク質の細胞膜濃度のレベルを減少させ、ＣＤ４７タンパク質を標的にするか若しくはそれに結合し、ＳＩＲＰα発現細胞の数、ＳＩＲＰαタンパク質の細胞膜濃度のレベルを減少させ、ＳＩＲＰαタンパク質を標的にするか若しくはそれに結合し、かつ／又はＣＤ４７とＳＩＲＰαとの相互作用を妨害する治療剤を含む。
様々な態様では、好適な抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、本明細書に開示される抗ＣＤ４７抗体のうちの１つ、又は当業者に知られているような任意の他の好適な抗ＣＤ４７抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ４７抗体」は、キメラ抗体又はヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、放射免疫療法抗体コンジュゲート（例えば、放射性核種で標識された抗ＣＤ４７抗体）、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体など、又は前述のもののいずれかの組み合わせを含むがこれらに限定されない、ＣＤ４７エピトープを認識する任意の抗体を指す。
様々な態様では、好適な抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、本明細書に開示される抗ＳＩＲＰα抗体のうちの１つ、又は当業者に知られているような任意の他の好適な抗ＳＩＲＰα抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「抗ＳＩＲＰα抗体」は、キメラ抗体又はヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、放射免疫療法抗体コンジュゲート（例えば、放射性核種で標識された抗ＳＩＲＰα抗体）、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体など、又は前述のもののいずれかの組み合わせを含むがこれらに限定されない、ＳＩＲＰαエピトープを認識する任意の抗体を指す。
様々な態様では、好適な抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、本明細書に開示されるＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質のうちの１つ、又は当業者に知られているような任意の他の好適なＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質であり得る。本明細書における「Ｆｃ融合タンパク質」又は「イムノアドヘシン」とは、本明細書に記載のＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１５Ｒαなどの異なるタンパク質に概して（任意選択で、本明細書に記載のリンカー部分を介して）連結されたＦｃ領域を含むタンパク質を意味する。いくつかの事例では、２つのＦｃ融合タンパク質は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質又はヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することができ、後者が好ましい。いくつかの事例では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の一方のモノマーは、Ｆｃドメインのみ（例えば、空のＦｃドメイン）を含み、他方のモノマーは、バリアントＦｃドメイン及びタンパク質ドメイン、例えば、ＩＬ－１５複合体を含むＦｃ融合物である。本明細書に概説されるように、いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の一方のモノマーは、ＩＬ－１５複合体を含むＦｃ融合タンパク質であり、他方のモノマーは（関連する軽鎖を有する）従来の重鎖である。
「Ｆｃ」又は「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」は、本明細書で使用される場合、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１）を除く抗体の定常領域、及び場合によってはヒンジの一部を含む、ポリペプチドを意味する。ＩｇＧの場合、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣＨ２及びＣＨ３（Ｃγ２及びＣγ３）、並びにＣＨ１（Ｃγ１）とＣＨ２（Ｃγ２）との間のヒンジ領域を含む。Ｆｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシ末端に残基Ｃ２２６又はＰ２３０を含むと定義され、ここで、付番は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。したがって、ＩｇＧの文脈における「ＣＨ」ドメインは、以下のとおりである。「ＣＨ１」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う１１８～２１５位を指す。「ヒンジ」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う２１６～２３０位を指す。「ＣＨ２」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う２３１～３４０位を指し、「ＣＨ３」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う３４１～４４７位を指す。このため、「Ｆｃドメイン」は、－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン、及び任意選択でヒンジドメイン（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む。いくつかの実施形態では、以下でより十分に説明するように、例えば、本明細書で概説するように、１つ以上のＦｃγＲ受容体又はＦｃＲｎ受容体への結合を改変し、ヘテロ二量体の形成及び精製を可能にするためのアミノ酸修飾がＦｃ領域に行われる。
このため、「Ｆｃドメイン」は、－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン、及び任意選択で、多くの場合にドメインリンカーとして機能するヒンジドメインを含む。本明細書の実施形態では、ｓｃＦｖがＦｃドメインに結合する場合、Ｆｃドメインのヒンジの全部又は一部に結合するのは、ｓｃＦｖ構築物のＣ末端であり、例えば、これは、概して、ヒンジの始まりである配列ＥＰＫＳ（配列番号７）に結合する。同様に、ＩＬ－１５構成要素（ＩＬ－１５複合体、ＩＬ－１５ドメイン、又はＩＬ－１５Ｒαドメインのいずれか）がＦｃドメインに結合する場合、これは、概して、（ドメインリンカーとして）Ｆｃドメインのヒンジの全部又は一部に同様に結合し、例えば、これは、概して、ヒンジの始まりである配列ＥＰＫＳ（配列番号７）に結合する。
様々な態様では、抗ＣＤ４７治療剤は、ＣＡＲを発現するＮＫ又はＴ細胞（すなわち、ＣＤ４７などの抗原に対して少なくとも部分的な特異性を有するＣＡＲ ＮＫ又はＴ細胞を含むＣＡＲ ＮＫ又はＴベースの細胞療法）を含むがこれに限定されない、細胞療法、例えば、抗原特異的養子細胞療法を含み得る。更なる態様では、抗ＣＤ４７治療剤は、ＣＡＲ－Ｔ又はＣＡＲ－ＮＫ治療剤標的ＣＤ４７発現細胞を含む。いくつかの事例では、ＣＡＲ－Ｔ又はＣＡＲ－ＮＫ治療剤は、ＣＤ４７陽性細胞のアポトーシスを誘導する。
本明細書で使用される場合、「Ｔリンパ球」及び「Ｔ細胞」という用語は同義的に使用され、胸腺内で成熟を完了し、体内の特定の外来抗原の同定並びに他の免疫細胞の活性化及び非活性化を含む、免疫系における様々な役割を有する、白血球の主要なタイプを指す。Ｔ細胞は、培養したＴ細胞、例えば、初代Ｔ細胞、又は培養したＴ細胞株、例えば、Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴｌなどからのＴ細胞、又は哺乳動物から得られたＴ細胞などの任意のＴ細胞であり得る。Ｔ細胞は、ＣＤ３＋細胞であり得る。Ｔ細胞は、任意のタイプのＴ細胞であり得、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋二重陽性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（例えば、Ｔｈｌ細胞及びＴｈ２細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、末梢血白血球（ＰＢＬ）、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、記憶Ｔ細胞、ナイーブＴ細胞、レギュレータＴ細胞、ガンマデルタＴ細胞（ｇｄ Ｔ細胞）、及び同等物を含むがこれらに限定されない、任意の発達段階のものであり得る。追加のタイプのヘルパーＴ細胞としては、Ｔｈ３（Ｔｒｅｇ）、Ｔｈ１７、Ｔｈ９、又はＴｆｈ細胞などの細胞が挙げられる。追加のタイプの記憶Ｔ細胞としては、中央記憶Ｔ細胞（Ｔｃｍ細胞）、エフェクター記憶Ｔ細胞（Ｔｅｒｎ細胞及びＴＥＭＲＡ細胞）などの細胞が挙げられる。Ｔ細胞はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように修飾されたＴ細胞などの遺伝子操作されたＴ細胞も指し得る。Ｔ細胞はまた、幹細胞又は前駆細胞から分化されることもできる。
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」とは、その表面上でＣＤ４を発現し、細胞媒介性免疫応答と関連するＴ細胞のサブセットを指す。それらは、刺激後の分泌プロファイルによって特徴付けられ、これには、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦアルファ、ＩＬ２、ＩＬ４、及びＩＬ１０などのサイトカインの分泌が含まれ得る。「ＣＤ４」は、元々はＴリンパ球上の分化抗原として定義されるが、単球／マクロファージを含む他の細胞上でも見られる、５５－ｋＤ糖タンパク質である。ＣＤ４抗原は、免疫グロブリン超遺伝子ファミリーのメンバーであり、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）クラスＩＩ制限免疫応答における会合性認識要素として関与する。Ｔリンパ球上で、それらは、ヘルパー／誘導サブセットを定義する。
抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤として使用するのに好適な抗ＣＤ４７ ＣＡＲ Ｔ細胞は、誘導配列のアミノ末端からカルボキシル末端までのアミノ酸配列、ヒトＣＤ４７を標的とする細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むことができ、ヒトＣＤ４７を標的とするヒトＳＩＲＰαタンパク質によって修飾された免疫応答細胞は、５：１のエフェクター対標的比で約５０％～９０％の殺傷効率を有し、ヒトＣＤ４７を標的とする細胞外ドメインは、ヒトＳＩＲＰαタンパク質又はヒトＳＩＲＰαタンパク質機能的バリアントと、ヒトＣＤ４７を標的とするヒトＳＩＲＰαタンパク質のＣＤ４７受容体と、ヒンジ領域とを含み、これは、米国出願第２０１９／０２０２９６７１号に記載されているとおりである。
様々な態様では、好適な抗ＣＤ４７抗体の例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、Ｃ３（例えば、ＷＯ２０１１／１４３６２４に記載されているもの）、ＣＣ９００２（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５；２１：１１２２－３，２０１５）、及びＳＲＦ２３１（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が挙げられる。好適な抗ＣＤ４７抗体としては、そのような抗体のヒト化又はキメラバージョン、同じエピトープに結合するか、又はＣＤ４７への結合についてそれと競合する抗体が挙げられる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９－ＩｇＧ４－ＷＯ２０１１／１４３６２４）は、それらの抗原性が低いことを理由に、ヒトにおけるインビボ用途に特に有用である。ヒトＣＤ４７におけるｈｕ５Ｆ９－ＩｇＧ４の直接接触残基は、Ｋ３９、Ｋ４１、Ｅ９７、Ｔ９９、及びＥ１０４（ＬＣ）、並びにＥ２９、Ｒ１０３、及びＥ１０４（ＨＣ）（Ｗｅｉｓｋｏｐｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ １２６，２６１０－２６２－（２０１６））であると報告されている。同様に、イヌ化抗体、ネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における適用に特に有用である。
いくつかのヒト化抗体は、ＷＯ２０１１／１４３６２４の配列番号２０、２１、及び２２にそれぞれ示されるＶＨ相補性領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）領域と、配列番号２３、２４、及び２５（本明細書では配列番号１１～１６）にそれぞれ示されるＶＬ相補性領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）領域とを含む、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する。いくつかのヒト化抗体は、ＷＯ２０１１／１４３６２４配列番号３６、配列番号３７、及び配列番号３８から選択される重鎖可変領域と、配列番号４１、配列番号４２、及び配列番号４３から選択される軽鎖可変領域（本明細書では配列番号１７～２２）を含む。５Ｆ９のヒト化形態であるマグロリマブが例示的な抗体である。
更なる態様では、ＣＤ４７を遮断し、ＳＩＲＰαへのその結合を防止する抗体は、マウス（異種移植）腫瘍モデルにおけるヒト腫瘍で有効性を示している。この特性を呈するそのような遮断性抗ＣＤ４７ ｍＡｂは、マクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、これにより、腫瘍負荷を低減することができ（Ｍａｊｅｔｉ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ １３８（２）：２８６－９９、ＵＳ９，０４５，５４１、Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９（１７）：６６６２－６６６７、Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６０：３０２－３０９、Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｅｌｌ １４２：６９９－７１３、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２６：２５３８－２５４５）、最終的には腫瘍に対する養子免疫応答の生成に繋がり得る（Ｔｓｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１０ （２７）：１１１０３－１１１０８、Ｓｏｔｏ－Ｐａｎｔｏｊａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７４（２３）：６７７１－６７８３、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１ （１０）：１２０９－１２１５）。しかしながら、がんの治療において未だ利用されていない、抗ＣＤ４７ ｍＡｂが形質転換細胞を攻撃することができる機序が存在する。複数のグループが、特定の抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂによりヒト腫瘍細胞の細胞死が誘導されることを示している。抗ＣＤ４７ ｍＡｂ Ａｄ２２は、複数のヒト腫瘍細胞株の細胞死を誘導する（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ．１６６：４９３１－４９４２，２００１、Ｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２３９１５－２３９２１，２００３）。ＡＤ２２は、早期のホスファチジルセリン曝露及びミトコンドリア膜電位の下降により、急速なミトコンドリア機能障害及び急速な細胞死を誘導することが示された（Ｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２３９１５－２３９２１，２００３）。抗ＣＤ４７ ｍＡｂ ＭＡＢＬ－２及びその断片は、インビトロでは正常細胞ではなくヒト白血病細胞株の細胞死を誘導し、インビボ異種移植モデルにおいて抗腫瘍効果を有した。（Ｕｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１７（５）：１１８９－９４）．抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ １Ｆ７は、ヒトＴ細胞白血病（Ｍａｎｎａ ａｎｄ Ｆｒａｚｉｅｒ（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：３５４４－５３）及びいくつかの乳がん（Ｍａｎｎａ ａｎｄ Ｆｒａｚｉｅｒ（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４（３）：１０２６－３６）の細胞死を誘導する。１Ｆ７は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、又はマクロファージによる補体又は細胞媒介殺傷の作用なしに、ＣＤ４７を担持する腫瘍細胞を殺傷する。代わりに、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ １Ｆ７は、ミトコンドリアに対する直接的なＣＤ４７依存性の攻撃を伴う非アポトーシス機構を介して作用し、その膜電位を放電し、迅速な細胞死をもたらす細胞のＡＴＰ生成能力を破壊する。抗ＣＤ４７ ｍＡｂ １Ｆ７はまた、ＣＤ４７へのＳＩＲＰαの結合を遮断し（Ｒｅｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０５：１８２－１９３，２００５）、このため、２つの機序：（１）直接的な腫瘍毒性、及び（２）がん細胞の食作用を引き起こすことを介して作用し得る。更なる態様では、両方の機能を達成することができる単一のｍＡｂは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合のみを遮断するものよりも優れている可能性がある。
更なる態様では、本開示は、米国特許第１０，２３９，９４５号、第１０，６８３，３５０号、及び１０，８４４，１２４号、米国特許公開第ＵＳ２０１８／０１４２０１９号及び第ＵＳ２０２１／００７０８６５号、並びに国際特許公開第ＷＯ２０１７／２１５５８５号、第 ＷＯ２０２０／０４３１８８号、第ＷＯ２０２１／０８０９２０号、及び第ＷＯ２０２１／０７８２１９号に記載されるように、当該技術分野で既知の抗ＣＤ４７ ｍＡｂ及び異なる機能プロファイルを有する抗ＣＤ４７ ｍＡｂを含む。
ＳＩＲＰαとの相互作用を阻害するＣＤ４７に対する免疫療法剤の他の例としては、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、ＡＬＸ－１４８、ＲＲＸ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＩＭＭ－０２ ＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍが挙げられる。
更なる態様では、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、マグロリマブ、ＲＲＸ－００１、ＩＢＩ－１８８（Ｌｅｔａｐｌｉｍａｂ）、ＡＬＸ－１４８、ＡＫ１１７（Ｌｉｇｕｆａｌｉｍａｂ）、ＡＯ－１７６、ＢＡＴ７１０４、ＢＩ ７６５０６３、ＣＣ－９５２５１（Ａｎｚｕｒｓｔｏｂａｒｔ）、ＣＰＯ１０７、ＤＳＰ－１０７、ＧＳ－０１８９、ＩＭＣ－００２、ＩＭＭ０１（ＳＩＲＰ？－Ｆｃ）、ＩＭＭ０３０６、ＩＭＭ２９０２、ＰＦ－０７２５７８７６、ＴＪＣ－０４（ＴＪ０１１１３３／Ｌｅｍｚｏｐａｒｌｉｍａｂ）、ＴＴＩ－６２２（ＳＩＲＰ？－ＩｇＧ４ Ｆｃ、ＰＦ－０７９０１８０１）、ＣＣ－９５２５１、ＦＳＩ－１８９、ＢＩ ７６５０６３、ＨＸ－００９、ＩＢＩ－３２２、ＩＭＣ－００２、ＩＭＭ０３０６、ＭＩＬ９５、ＳＴＩ－６６４３、ＳＲＦ－２３１、ＴＧ－１８０１、ＴＴＩ－６２１、ＺＬ－１２０１、ＳＬ－１７２１５４、及びそれらの組み合わせから選択され得る。
好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し（食作用を阻害するのに十分なシグナル伝達応答を活性化／刺激することなく）、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を阻害する。ヒトの治療において免疫療法剤によって標的とされるヒトＳＩＲＰαには、例示的な受託番号ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：１４０８８５及びＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ７８３２４が割り当てられている。好適な抗ＳＩＲＰα抗体には、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型が含まれる。いくつかの例示的な抗ＳＩＲＰα抗体が、米国特許出願第２０２０／０３６９７６７号に開示されているように、それらのＫａｂａｔ ＣＤＲ及び可変領域によって定義される。
更なる例示的な抗体は、ＫＷＡＲ２３（Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７ Ｄｅｃ．５；１１４（４９）：Ｅ１０５７８－Ｅ１０５８５、ＷＯ２０１５／１３８６００）、Ｂ１７６５０６３としても知られるＭｙ－１及びＥｆｆｉ－ＤＥＭ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１巻，第２号，２１ Ｓｅｐ．２０１８，２７～３２頁）である。ヒト化抗体は、それらの抗原性が低いことを理由に、ヒトにおけるインビボ用途に特に有用である。同様に、イヌ化抗体、ネコ化などの抗体は、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における適用に特に有用である。抗ＳＩＲＰα抗体の他の例としては、ＦＳＩ－１８９（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）、ＥＳ－００４、ＡＤＵ１８０５（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ ａｎｄ，Ｖｏｅｔｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１９；７：３４０）、及びＣＣ－９５２５１（Ｃｅｌｇｅｎｅ，Ｕｇｅｒ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０：１，５－８，ＤＯＩ：１０．１０８０／１４７１２５９８．２０２０．１６８５９７６）が挙げられる。
免疫療法剤には、ＳＩＲＰαに特異的に結合し、ＨＳＰＣ上のＣＤ４７と食細胞上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減させる可溶性ＣＤ４７ポリペプチドも含まれる（例えば、ＷＯ２０１６／１７９３９９を参照されたい）。そのようなポリペプチドは、上記の機能を有するＥＣＤ全体又はその一部を含み得る。ＳＩＲＰαの活性化が食作用を阻害するため、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαを介したシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、ＳＩＲＰαに特異的に結合する。代わりに、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、内因性ＨＳＰＣの食作用を促進する。可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、Ｆｃに融合することができる（例えば、ＵＳ２０１００２３９５７９に記載されるとおり）。
ＳＩＲＰαに結合し、ＣＤ４７とのその相互作用を阻害する薬剤の他の例は、ＷＯ２００１４０３０７、ＷＯ２００２０９２７８４、ＷＯ２００７１３３８１１、ＷＯ２００９０４６５４１、ＷＯ２０１００８３２５３、ＷＯ２０１１０７６７８１、ＷＯ２０１３０５６３５２、ＷＯ２０１５１３８６００、ＷＯ２０１６１７９３９９、ＷＯ２０１６２０５０４２、ＷＯ２０１７１７８６５３、ＷＯ２０１８０２６６００、ＷＯ２０１８０５７６６９、ＷＯ２０１８１０７０５８、ＷＯ２０１８１９０７１９、ＷＯ２０１８２１０７９３、ＷＯ２０１９０２３３４７、ＷＯ２０１９０４２４７０、ＷＯ２０１９１７５２１８、ＷＯ２０１９１８３２６６、ＷＯ２０２００１３１７０、及びＷＯ２０２００６８７５２に記載されている。
免疫療法試薬には、ＣＤ４７に特異的に結合し、ＳＩＲＰαとの相互作用を阻害する可溶性ＳＩＲＰαポリペプチドも含まれる。例示的な薬剤としては、ＡＬＸ１４８（Ｋａｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１７ １３０：１１２）並びにＴＴＩ－６２２及びＴＴＩ－６６１ Ｔｒｉｌｌｉｕｍ）が挙げられる。そのような薬剤は、上記の機能を有するＳＩＲＰαＥＣＤ全体又はその任意の一部を含み得る。ＳＩＲＰα試薬は、少なくともＳＩＲＰαのＤ１ドメインを含み得る。可溶性ＳＩＲＰαポリペプチドは、Ｆｃ領域に融合することができる。ＳＩＲＰα由来のポリペプチド及びその類似体（例えば、ＣＶ１－ｈＩｇＧ４及びＣＶ１モノマーは、ＷＯ２０１３／１０９７５２に記載されている）を含む、「高親和性ＳＩＲＰα試薬」と称される例示的なＳＩＲＰαポリペプチド。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、天然ＳＩＲＰαタンパク質のバリアントである。親和性の増加をもたらすアミノ酸変化は、ｄｌドメインに局在しているため、高親和性ＳＩＲＰα試薬は、ヒトＳＩＲＰαのｄｌドメインを含み、ｄｌドメイン内の野生型配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化がある。そのような高親和性ＳＩＲＰα試薬は、任意選択で、追加のアミノ酸配列、例えば、抗体Ｆｃ配列、ｄｌドメイン以外の野生型ヒトＳＩＲＰαタンパク質の部分（限定されないが、天然タンパク質の残基１５０～３７４又はその断片、通常はｄｌドメインと隣接する断片を含む）、及び同様のものを含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、単量体又は多量体、すなわち、二量体、三量体、四量体などであってもよい。いくつかの実施形態では、高親和性ＳＩＲＰα試薬は可溶性であり、これにおいて、ポリペプチドは、ＳＩＲＰα膜貫通ドメインを欠き、野生型ＳＩＲＰα配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化を含み、このアミノ酸変化は、例えば、解離速度を少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも５００分の１、又はそれ以上減少させることによって、ＣＤ４７に結合するＳＩＲＰαポリペプチドの親和性を増加させる。
様々な態様では、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって以前に説明されたようなＣＤ４７ ＣＡＲ－Ｔ、ＣＤ４７ ＣＡＲ－ＮＫ、ＣＤ４７ ＤＡＲ－Ｔ、及び／又はＣＤ４７抗体－薬物コンジュゲートであり得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＡＲ Ｔ」は、養子細胞免疫療法のためのキメラ抗原受容体Ｔ細胞を指す。
本明細書で使用される場合、「ＤＡＲ Ｔ」とは、二量体抗原受容体Ｔ細胞を指し、例えば、二量体抗原受容体をＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖定常領域（ＴＲＡＣ）の中に発現する。このようにして、ＴＲＡＣがノックアウトされ、抗原がその遺伝子座に打ち込まれる。二量体抗原受容体（ＤＡＲ）は、従来のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞によって使用されるｓｃＦｖの代わりにＦａｂを利用することができる。
開示される医薬組成物及び方法において有用な更なる例示的であるが非限定的な抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤は、以下の表１～４で本明細書に列挙されるものを含む。
Figure 2024525428000009

Figure 2024525428000010

Figure 2024525428000011

Figure 2024525428000012
抗体（抗ＣＤ４７及び／又は抗ＳＩＲＰα）．
開示される医薬組成物及び臨床状態を治療する方法では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体とともに使用される。
様々な態様では、好適な抗ＣＤ４７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ４７抗体のうちの１つ、又は当業者に知られているような任意の他の好適な抗ＣＤ４７抗体であり得る。ＣＤ４７を認識する抗体は、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ４７＋細胞を殺傷することが可能であり得る。
様々な態様では、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、本明細書に開示される抗ＳＩＲＰα抗体のうちの１つ、又は当業者に知られているような任意の他の好適な抗ＳＩＲＰα抗体であり得る。ＣＤ４７を認識する抗体は、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＳＩＲＰα陽性細胞を殺傷することが可能であり得る。
本明細書で使用される場合の「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」とは、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上で結合した抗体を認識し、続いて、標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関し、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、ＡＤＣＣ活性の増加に繋がる。
本明細書で使用される場合の「ＡＤＣＰ」又は抗体依存性細胞媒介性食作用とは、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上で結合した抗体を認識し、続いて、標的細胞の食作用を引き起こす、細胞媒介性反応を意味する。
様々な態様では、ＣＤ４７を認識する抗体は、マグロリマブ、ＩＢＩ－１８８、ＡＯ－１７６、ＴＪＣ－０４、ＩＭＣ－００２、ＳＲＦ－２３１、ＺＬ－１２０１、及びそれらの組み合わせから選択される。更なる態様では、ＣＤ４７を認識する抗体は、上記表１～４に記載の抗体（そのような抗体の組み合わせを含む、）から選択される。
したがって、本開示は、ヒトＣＤ４７タンパク質に特異的に結合する（及び、下記に記載されるように、加えて、好ましくは霊長類ＣＤ４７タンパク質に特異的に結合する）単離された抗ＣＤ４７抗体を提供する。このため、抗ＣＤ４７抗体への言及は、ＣＤ４７に結合することが可能である、前述で定義されるような抗体である。
当該技術分野で知られているように、ＣＤ４７タンパク質は、いくつかの種で見出される。本開示で特に有用であるものは、ヒト及び霊長類ＣＤ４７タンパク質の両方、特に、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｃｒａｂ ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ、本明細書では「ｃｙｎｏ」と称されることもある）などの臨床試験で使用される霊長類に結合する抗体である。
様々な態様では、ＳＩＲＰαを認識する抗体は、上記表１～４に記載の抗体（そのような抗体の組み合わせを含む）から選択される。
したがって、本開示は、ヒトＳＩＲＰαタンパク質に特異的に結合する（及び、下記に記載されるように、加えて、好ましくは霊長類ＳＩＲＰαタンパク質に特異的に結合する）単離された抗ＳＩＲＰα抗体を提供する。このため、抗ＳＩＲＰα抗体への言及は、ＳＩＲＰαに結合することが可能である、前述で定義されるような抗体である。
当該技術分野で知られているように、ＳＩＲＰαタンパク質は、いくつかの種で見出される。本開示で特に有用であるものは、ヒト及び霊長類ＳＩＲＰαタンパク質の両方、特に、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｃｒａｂ ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ、本明細書では「ｃｙｎｏ」と称されることもある）などの臨床試験で使用される霊長類に結合する抗体である。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、具体的には、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥなどの任意のアイソタイプのモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、及び抗体断片を網羅する。典型的なＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合によって継合される２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖からなる。各重鎖及び軽鎖は、定常領域及び可変領域を含有する。各可変領域は、抗原のエピトープの結合を主に担う、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）又は「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含有する。それらは、通常、Ｎ末端から順次番号付けされた、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称される。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体」には、モノクローナル、ポリクローナル、二重特異性、多重特異性、マウス、キメラ、断片、ヒト化、及びヒト抗体が含まれる。
「裸の抗体」は、治療又は診断薬剤に結合していない抗体又はその抗原結合断片である。無傷の裸の抗体のＦｃ部分は、補体固定及びＡＤＣＣなどのエフェクター機能を提供することができる（例えば、Ｍａｒｋｒｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５０：５９－８７，１９９８を参照されたい）。裸の抗体が細胞死を誘導する他の機序としては、アポトーシスが挙げられ得る。（Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８１：１０５－１１９，１９９８．）
「抗体断片」は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ、及び同等物などの無傷の抗体の一部である。構造にかかわらず、抗体断片は、全長抗体によって認識される同じ抗原と結合する。例えば、抗体断片には、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、又は軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカー（「ｓｃＦｖタンパク質」）によって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子などの可変領域からなる単離された断片を含む。しばしば「ｓｃＦｖ」と略記される「一本鎖抗体」は、抗原結合部位を形成するために相互作用するＶＨ及びＶＬドメインの両方を含む、ポリペプチド鎖からなる。ＶＨ及びＶＬドメインは、通常、１～２５個のアミノ酸残基のペプチドによって連結される。抗体断片には、ダイアボディ、トリアボディ、及び単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）も含まれる。
「キメラ抗体」は、１つの種、好ましくは、齧歯類抗体に由来する抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変ドメインを含有する、組換えタンパク質である一方で、抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものに由来する。獣医学的用途では、キメラ抗体の定常ドメインは、ネコ又はイヌなどの他の種のドメインに由来し得る。
「ヒト化抗体」は、１つの種、例えば、齧歯類抗体由来の抗体のＣＤＲが、齧歯類抗体の重鎖及び軽鎖から、ヒトフレームワーク領域（ＦＲ）配列を含むヒト重鎖及び軽鎖可変ドメインに移される、組換えタンパク質である。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体の定常ドメインに由来する。結合活性を維持するために、親（例えば、マウス）抗体由来の限られた数のＦＲアミノ酸残基が、対応するヒトＦＲ残基の代わりに用いられ得る。
「ヒト抗体」は、抗原投与に応答して特定のヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウスから得られる抗体である。この技法では、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子座の要素が、内因性重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的破壊を含有する胚性幹細胞株に由来するマウス株に導入される。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、マウスは、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生するために使用されることができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を得るための方法は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。ヒト抗体はまた、遺伝子又は染色体トランスフェクション方法、並びにファージディスプレイ技術によって構築されることもでき、これらは全て当該技術分野で既知である。（例えば、未免疫ドナーからの免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからのインビトロでのヒト抗体及びその断片の産生については、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３を参照されたい）。この技法では、抗体可変ドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージの主要又は微量外被タンパク質遺伝子のいずれかにフレーム内でクローン化され、ファージ粒子の表面上に機能的抗体断片として表示される。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するため、抗体の機能特性に基づく選択はまた、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択ももたらす。このようにして、ファージは、Ｂ細胞の特性のうちのいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、様々な形式で実施されることができ、それらのレビューについては、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５５６４－５７１（１９９３）を参照されたい。ヒト抗体はまた、インビトロで活性化されたＢ細胞によって生成され得る。（米国特許第５，５６７，６１０号及び第５，２２９，２７５号を参照）。
本明細書で使用される場合、「抗体融合タンパク質」という用語は、抗体又は抗体断片が、同じ又は異なる抗体若しくは抗体断片、又はＤＤＤ若しくはＡＤペプチドなどの別のタンパク質又はペプチドに連結される、組換え産生抗原結合分子である。融合タンパク質は、単一の抗体成分、異なる抗体成分の多価若しくは多重特異性の組み合わせ、又は同じ抗体成分の複数のコピーを含み得る。融合タンパク質は、加えて、抗体又は抗体断片と、治療剤とを含み得る。そのような融合タンパク質に好適な治療剤の例には、免疫調節物質及び毒素が含まれる。１つの好ましい毒素は、リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、好ましくは、組換えＲＮａｓｅを含む。好ましい免疫調節物質は、インターフェロンα、インターフェロンβ、又はインターフェロンλなどのインターフェロンであり得る。
「多重特異性抗体」は、異なる構造、例えば、２つの異なる抗原、同じ抗原上の２つの異なるエピトープ、又はハプテン及び／又は抗原若しくはエピトープである、少なくとも２つの標的に結合することができる抗体である。「多価抗体」は、同じ又は異なる構造の少なくとも２つの標的に結合することができる抗体である。価数は、抗体が単一の抗原又はエピトープに対していくつの結合アーム又は部位を有するか、すなわち、一価、二価、三価、又は多価を示す。抗体の多価性は、抗原への結合において複数の相互作用を利用することができることを意味し、したがって、抗原への結合の親和性を増加させる。特異性は、抗体が結合することができる抗原又はエピトープの数、すなわち、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性を示す。これらの定義を使用して、天然抗体、例えば、ＩｇＧは、２つの結合アームを有するため二価であるが、１つのエピトープに結合するため単一特異性である。多重特異性の多価抗体は、異なる特異性の２つ以上の結合部位を有する構築物である。
「二重特異性抗体」は、異なる構造を有する２つの標的に結合することができる抗体である。二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）及び二重特異性抗体断片（ｂｓＦａｂ）は、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球又は好中球に特異的に結合する少なくとも１つのアームと、病的細胞、組織、器官、又は病原体、例えば、腫瘍関連抗原によって産生されるか、又はそれに関連する抗原に特異的に結合する少なくとも１つの他方のアームとを有し得る。様々な二重特異性抗体が、分子工学を使用して産生されることができる。
抗体調製物、又は本明細書に記載される組成物は、投与される量が生理学的に有意である場合、「治療有効量」で投与されると言われる。薬剤は、薬剤の存在がレシピエント対象の生理学の検出可能な変化をもたらす場合、生理学的に有意である。特定の実施形態では、抗体調製物は、その存在が抗腫瘍応答を引き起こすか、又は感染性疾患状態の徴候及び症状を緩和する場合、生理学的に有意である。生理学的に有意な効果は、標的細胞の成長阻害又は死に繋がる、レシピエント対象における体液性及び／又は細胞性免疫応答の喚起であり得る。
様々な態様では、本明細書に開示される抗体は、単一ドメイン抗体を含み、例えば、単一ドメイン抗体は、ラクダ科に由来する。「ラクダ科」のファミリーでは、軽ポリペプチド鎖を欠く免疫グロブリンが見出される。「ラクダ科」は、旧世界のラクダ科（Ｃａｍｅｌｕｓ ｂａｃｔｒｉａｎｕｓ及びＣａｍｅｌｕｓ ｄｒｏｍａｄｅｒｉｕｓ）並びに新世界のラクダ科（例えば、Ｌａｍａ ｐａｃｃｏｓ、Ｌａｍａ ｇｌａｍａ、及びＬａｍａ ｖｉｃｕｇｎａ）を含む。
本明細書で最も広義に使用される場合の「ナノボディ」という用語は、特定の生物学的供給源又は特定の調製方法に限定されないことに留意されたい。例えば、本明細書のナノボディは、一般に、（１）天然に存在する重鎖抗体のＶＨＨドメインを単離することによって、（２）天然に存在するＶＨＨドメインをコードするヌクレオチド配列の発現によって、（３）天然に存在するＶＨＨドメインの「ヒト化」によって、若しくはそのようなヒト化ＶＨＨドメインをコードする核酸の発現によって、（４）任意の動物種から、特に、ヒトなどの哺乳動物種からの天然に存在するＶＨドメインの「ラクダ化」によって、又はそのようなラクダ化ＶＨドメインをコードする核酸の発現によって、（５）当該技術分野に記載の「ドメイン抗体」若しくは「Ｄａｂ」の「ラクダ化」によって、又はそのようなラクダ化ＶＨドメインをコードする核酸の発現によって、（６）タンパク質、ポリペプチド、又はそれ自体既知の他のアミノ酸配列を調製するための合成又は半合成技術を使用することによって、（７）それ自体既知の核酸合成のための技法を使用してナノボディをコードする核酸を調製し、続いて、そのようにして得られた核酸の発現によって、及び／又は（８）前述のうちの１つ以上の任意の組み合わせによって、取得されることができる。ナノボディの１つの好ましいクラスは、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向される天然に存在する重鎖抗体のＶＨＨドメインに対応する。本明細書に更に記載されるように、そのようなＶＨＨ配列は、一般に、ラクダ科の種をＣＤ４７又はＳＩＲＰαで好適に免疫化すること（すなわち、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向される免疫応答及び／又は重鎖抗体を上昇させるように）によって、ラクダ科から好適な生体試料（血液試料、血清試料、又はＢ細胞の試料など）を取得することによって、及びそれ自体既知の任意の好適な技術を使用して、試料から開始し、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向されるＶＨＨ配列を生成することによって、生成又は取得されることができる。そのような技法は、当業者に明白となるであろう。
代替的に、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対するそのような天然に存在するＶＨＨドメインは、例えば、１つ以上の既知のスクリーニング技法自体を使用して、ＣＤ４７又はＳＩＲＰα又はその少なくとも１つの部分、断片、抗原決定基、若しくはエピトープを使用して、そのようなライブラリーをスクリーニングすることによって、ラクダ科ＶＨＨ配列のナイーブライブラリーから取得されることができる。そのようなライブラリー及び技法は、例えば、ＷＯ９９３７６８１、ＷＯ０１９０１９０、ＷＯ０３０２５０２０、及びＷＯ０３０３５６９４に記載されている。代替的に、天然ＶＨＨライブラリーから取得されたＶＨＨライブラリーなどの天然ＶＨＨライブラリーに由来する改良された合成又は半合成ライブラリーが、例えば、ＷＯ００４３５０７に記載されているようなランダム変異誘発及び／又はＣＤＲシャッフリングなどの技法によって、使用され得る。ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向されるＶＨＨ配列を取得するための更に別の技法は、重鎖抗体を発現することが可能である（すなわち、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向される免疫応答及び／又は重鎖抗体を上昇させるように）トランスジェニック哺乳動物を適切に免疫化し、トランスジェニック哺乳動物から好適な生体試料（血液試料、血清試料、又はＢ細胞の試料など）を取得し、次いで、それ自体既知の任意の好適な技法を使用して、試料から開始し、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対して指向されるＶＨＨ配列を生成することを伴う。例えば、この目的のために、重鎖抗体発現マウス、並びにＷＯ０２０８５９４５及びＷＯ０４０４９７９４に記載される更なる方法及び技法が使用されることができる。
本明細書の特に好ましいクラスのナノボディは、天然に存在するＶＨＨドメインのアミノ酸配列に対応するが、すなわち、天然に存在するＶＨＨ配列のアミノ酸配列内（特に、フレームワーク配列内）の１つ以上のアミノ酸残基を、ヒト由来の従来の４鎖抗体由来のＶＨドメインの対応する位置で生じるアミノ酸残基のうちの１つ以上によって置き換えることによって、「ヒト化」されている、アミノ酸配列を伴うナノボディを含む。これは、例えば、本明細書の更なる説明及び本明細書で言及されるヒト化に関する従来技術に基づいて、当業者には明らかになるであろう、それ自体が既知の方式で実施されることができる。再び、本発明のそのようなヒト化ナノボディは、それ自体が既知の任意の好適な方法で取得されることができ（すなわち、上記の（１）～（８）の点で示されるように）、したがって、厳密には、天然に存在するＶＨＨドメインを出発物質として含むポリペプチドを使用して取得されたポリペプチドに限定されないことに留意されたい。
本発明の別の特に好ましいクラスのナノボディは、天然に存在するＶＨドメインのアミノ酸配列に対応するが、すなわち、従来の４鎖抗体からの天然に存在するＶＨドメインのアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基を、重鎖抗体のＶＨＨドメイン内の対応する位置で生じるアミノ酸残基のうちの１つ以上によって置き換えることによって、「ラクダ化」されている、アミノ酸配列を伴うナノボディを含む。そのような「ラクダ化」置換は、好ましくは、本明細書で定義されるように、ＶＨ－ＶＬ界面に形成される、及び／又は存在するアミノ酸位置において、並びに／若しくはいわゆるラクダ科の特徴的残基において挿入される（例えば、ＷＯ９４０４６７８を参照）。好ましくは、ラクダ化ナノボディを生成又は設計するための出発物質又は出発点として使用されるＶＨ配列は、好ましくは、哺乳動物由来のＶＨ配列であり、より好ましくは、ＶＨ３配列などのヒトのＶＨ配列である。しかしながら、本発明のそのようなラクダ化ナノボディは、それ自体が既知の任意の好適な方法で取得されることができ（すなわち、上記の（１）～（８）の点で示されるように）、したがって、厳密には、天然に存在するＶＨドメインを出発物質として含むポリペプチドを使用して得られたポリペプチドに限定されないことに留意されたい。例えば、「ヒト化」及び「ラクダ化」の両方は、それぞれ、天然に存在するＶＨＨドメイン又はＶＨドメインをコードするヌクレオチド配列を提供し、次いで、それ自体が既知の方式で、新しいヌクレオチド配列が、それぞれ、本発明の「ヒト化」又は「ラクダ化」ナノボディをコードするような方法で、ヌクレオチド配列中の１つ以上のコドンを変更することによって、実施されることができる。次いで、この核酸は、本発明の所望のナノボディを提供するように、それ自体が既知の方式で発現され得る。
代替的に、それぞれ、天然に存在するＶＨＨドメイン又はＶＨドメインのアミノ酸配列に基づいて、本発明の所望のヒト化又はラクダ化ナノボディのアミノ酸配列は、それ自体既知のペプチド合成のための技法を使用して設計され、次いで、デノボで合成されることができる。また、それぞれ、天然に存在するＶＨＨドメイン又はＶＨドメインのアミノ酸配列又はヌクレオチド配列に基づいて、それぞれ、本発明の所望のヒト化又はラクダ化ナノボディをコードするヌクレオチド配列は、それ自体既知の核酸合成のための技術を使用して設計され、次いで、デノボで合成されることができ、その後、そのようにして取得された核酸は、本発明の所望のナノボディを提供するように、それ自体既知の方式で発現されることができる。天然に存在するＶＨ配列又は好ましくはＶＨＨ配列から開始して、本発明のナノボディ及び／又はそれをコードする核酸を取得するための他の好適な方法及び技法は、当業者からは明らかであり、例えば、本発明のナノボディ又はそれをコードするヌクレオチド配列若しくは核酸を提供するように、１つ以上の天然に存在するＶＨ配列（１つ以上のＦＲ配列及び／又はＣＤＲ配列など）の１つ以上の部分、１つ以上の天然に存在するＶＨＨ配列（１つ以上のＦＲ配列若しくはＣＤＲ配列など）の１つ以上の部分、及び／又は１つ以上の合成若しくは半合成配列を、好適な方式で組み合わせることを含み得る。
抗体などの分子は、それがヒトの介入によってその自然環境から改変及び／又は除去されている場合、「単離されている」。しかしながら、ＣＤ４７又はＳＩＲＰα、例えば、ヒトＣＤ４７、ヒトＳＩＲＰα、カニクイザルＣＤ４７、又はカニクイザルＳＩＲＰαのエピトープ、アイソフォーム、又はバリアントに特異的に結合する単離された抗体は、例えば、ＣＤ４７又はＳＩＲＰα種相同体などの他の種からの他の関連抗原に対する交差反応性を有し得る。更に、単離された抗体は、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。
代替として、抗体は、それぞれ、抗体断片、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣体」と呼ばれることがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体融合体（「抗体コンジュゲート」と呼ばれることがある）、及びそれぞれの断片を含むがこれらに限定されない、様々な構造であり得る。
一態様では、抗体は、抗体断片である。特異的抗体断片には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｉｖ）単一の変数からなるｄＡｂ断片（参照により完全に組み込まれる、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖ）単離されたＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結したＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｖｉｉ）ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、ペプチドリンカーによって連結され、２つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することを可能にする、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）（参照により完全に組み込まれる、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６，Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：５８７９－５８８３）、（ｖｉｉｉ）二重特異性単鎖Ｆｖ（参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／１１６１）、及び（ｉｘ）遺伝子融合によって構築される多価又は多特異性断片である「ダイアボディ」又は「トリアボディ」（全て参照により完全に組み込まれる、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ｅｔ． ａｌ．，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１－４７９、ＷＯ９４／１３８０４、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－６４４８）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「標的抗原」又は「エピトープ」とは、同義的に使用されることができ、所与の抗体の可変領域によって特異的に結合される分子を意味する。標的抗原は、タンパク質、炭水化物、脂質、又は他の化学化合物であり得る。多数の好適な標的抗原を以下に記載する。
したがって、本明細書に開示されるような抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７分子の一次配列によって定義されるようなＣＤ４７分子の連続部分及び非連続部分の両方を含む、ＣＤ４７のアミノ酸及び炭水化物部分などのＣＤ４７の１つ以上の部分を標的抗原として有する。すなわち、ＣＤ４７標的抗原は、１つ以上のアミノ酸成分、１つ以上の炭水化物成分、及びそれらの組み合わせを含む、ＣＤ４７分子内の二次又は三次構造を含むことができる。
したがって、本明細書に開示されるような抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰα分子の一次配列によって定義されるようなＳＩＲＰα分子の連続部分及び非連続部分の両方を含む、ＳＩＲＰαのアミノ酸及び炭水化物部分などのＳＩＲＰαの１つ以上の部分を標的抗原として有する。すなわち、ＳＩＲＰα標的抗原は、１つ以上のアミノ酸成分、１つ以上の炭水化物成分、及びそれらの組み合わせを含む、ＳＩＲＰα分子内の二次又は三次構造を含むことができる。
エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基（エピトープの免疫優勢成分とも呼ばれる）及び特異的抗原結合ペプチドによって効果的にブロックされるアミノ酸残基などの結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得、言い換えれば、アミノ酸残基は、特異的抗原結合ペプチドの占有面積内にある。
エピトープは、立体配座又は線形のいずれかであり得る。立体配座エピトープは、直鎖ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接アミノ酸残基によって産生されるものである。立体配座エピトープ及び非立体配座エピトープは、後者ではなく前者への結合が変性溶媒の存在下で失われるという点で区別され得る。
エピトープは、典型的には、固有の空間立体配座において、少なくとも３個、より通常は少なくとも５個又は８～１０個のアミノ酸を含む。同じエピトープを認識する抗体は、１つの抗体が、別の抗体の標的抗原への結合をブロックする能力、例えば、「ビニング」を示す、単純なイムノアッセイで検証されることができる。
「特異的結合」又は「特異的に結合する」、又は特定の抗原若しくはエピトープ「に対して特異的である」とは、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、概して、結合活性を有していない類似構造の分子である、対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって測定されることができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子との競合によって決定されることができる。
特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０－４Ｍ、少なくとも約１０－５Ｍ、少なくとも約１０－６Ｍ、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、代替的に少なくとも約１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、少なくとも約１０－１２Ｍ、又はそれ以上のＣＤ４７で見出される抗原又はエピトープのＫＤ又は解離定数を有する抗体によって示され得、ＫＤは、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対して対照分子について２０、５０、１００、５００、１０００、５，０００、１０，０００倍、又はそれ以上であるＫＤを有する。
また、ＣＤ４７で見出される特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照に対してエピトープについて少なくとも２０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００倍、又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａを有する抗体によって示されることができ、ＫＡ又はＫａは、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を指す。
いくつかの態様では、抗体は、異なる種、例えば、キメラ抗体及び／又はヒト化抗体に由来する混合物であり得る。一般に、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」の両方とも、２つ以上の種由来の領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は、従来、マウス（又は場合によってはラット）からの可変領域及びヒトからの定常領域を含む。「ヒト化抗体」は、概して、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体で見出される配列と交換された非ヒト抗体を指す。
いくつかの事例では、本開示の抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、ヒト化抗体である。本明細書で使用される場合の「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体を指す。ヒト化の目標は、抗体の完全な抗原結合親和性及び特異性を維持しながら、ヒトへの導入のためのマウス抗体などの異種抗体の免疫原性の低減である。ヒト化抗体、又は他の哺乳動物による非拒絶のために適合された抗体は、表面再形成及びＣＤＲ移植などのいくつかの技術を使用して産生され得る。本明細書で使用される場合、表面再形成技術は、分子モデリング、統計分析、及び変異誘発の組み合わせを使用して、抗体可変領域の非ＣＤＲ表面を改変し、標的宿主の既知の抗体の表面に類似させる。ＣＤＲ移植技術は、例えば、マウス抗体の相補性決定領域を、ヒトフレームワークドメインに置換することを伴う。例えば、ＷＯ９２／２２６５３を参照されたい。ヒト化キメラ抗体は、好ましくは、対応するヒト抗体領域に実質的又は排他的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）、及びヒト以外の哺乳動物に実質的又は排他的に由来するＣＤＲ以外の定常領域及び可変領域を有する。
ヒト化抗体はまた、ヒト抗体又は非ヒト抗体のいずれにも見られない残基を含み得る。ヒト化抗体は、例えば、米国特許第７，７３２，５７８号に記載されているような超ヒト化抗体であり得る。抗体は、ヒト化キメラ抗体であり得る。ヒト化抗体には、複数のヒト抗体に基づく人工コンセンサス配列である、定常領域配列、例えば、可変領域フレームワーク配列を伴う抗体も含まれる。
完全ヒト抗体は、分子全体がヒト若しくは別様にヒト起源であるか、又はヒト抗体配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含む抗体である。完全ヒト抗体には、例えば、抗体の可変領域をコードするヒト遺伝子が組換え発現される、ヒトＶ遺伝子ライブラリーから得られるものが含まれる。完全ヒト抗体は、他の生物（例えば、マウス及び異種マウス技術）又はヒト抗体をコードする遺伝子で形質転換された他の生物由来の細胞において発現され得る。完全ヒト抗体は、それでもなお、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基、例えば、ランダム又は部位特異的変異によって導入された変異を含み得る。
抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、任意のクラスの完全長抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４であり得る。特定の態様では、抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、全長ＩｇＧ４抗体であり得る。そのような抗体の定常ドメインは、好ましくは、ヒトである。そのような抗体の可変領域は、非ヒト起源であり得るか、又は好ましくはヒト起源であり得るか、若しくはヒト化される。抗体断片もまた、完全長抗体の代わりに使用され得る。
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークを含み得る。例えば、抗原結合のために選択されたＣＤＲを作成するためにランダム化された２つのループを有する４ヘリックスバンドルタンパク質シトクロムｂ５６２を記載する、（Ｋｕ＆Ｓｃｈｕｔｚ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：６５５２－６５５６，１９９５）を参照してもよい。
天然配列変動が、重鎖及び軽鎖、並びにそれらをコードする遺伝子の間に存在し得、したがって、当業者は、本明細書に記載及び例示される抗体のアミノ酸配列、又はそれらをコードする遺伝子内にあるレベルの変動を見出すことを期待するであろう。抗体という用語には、結合特異性を維持し、好ましくは、親抗体の親和性を実質的に維持する、配列バリアントが包含される。そのような期待は、遺伝子コードの退化性、並びに保存的アミノ酸配列変動の既知の進化的成功に部分的に起因しており、これは、コードされたタンパク質の性質を著しく改変しない。したがって、そのようなバリアント及び相同体は、互いに実質的に同じとみなされ、本開示の範囲内に含まれる。したがって、抗体は、親抗体の生物学的特性（例えば、結合特異性及び結合親和性）を保持する、単一若しくは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、又は置き換えを有するバリアントを含む。バリアントは、好ましくは保存的であるが、非保存的であり得る。
相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）に割り当てられたアミノ酸位置は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７ ａｎｄ １９９１のＫａｂａｔ配列（本明細書ではＫａｂａｔ番号付けシステムとも称される）に従って定義され得る。加えて、ＣＤＲ及びＦＲに割り当てられたアミノ酸位置は、Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆｏ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｍｄｅｘ．ｈｔｍｌ）に従って定義され得る。抗体の重鎖定常領域は、ＥＵ番号付けシステムによって定義されることができる（Ｅｄｅｌｍａｎ，ＧＭ ｅｔ ａｌ．（１９６９）．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，６３，７８－８５を参照）。
Ｋａｂａｔの番号付けシステムによれば、ＶＨ ＦＲ及びＣＤＲは、残基１～３０（ＦＲ１）、３１～３５（ＣＤＲ１）、３６～４９（ＦＲ２）、５０～６５（ＣＤＲ２）、６６～９４（ＦＲ３）、９５～１０２（ＣＤＲ３）及び１０３～１１３（ＦＲ４）として位置付けられ得、ＶＬ ＦＲ及びＣＤＲは、残基１～２３（ＦＲ１）、２４～３４（ＣＤＲ１）、３５～４９（ＦＲ２）、５０～５６（ＣＤＲ２）、５７～８８（ＦＲ３）、８９～９７（ＣＤＲ３）、及び９８～１０７（ＦＲ４）として位置付けられる。いくつかの事例では、可変領域は、長さを増加させ得、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによれば、いくつかのアミノ酸は、文字が後に続く数字によって指定され得る。本明細書は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによって定義されるようなＦＷＲ及びＣＤＲに限定されないが、カノニカル番号付けシステム、又はＣｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８３、及び／又はＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８のシステム、Ｈｏｎｎｅｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７－７０の番号付けシステム、若しくはＧｉｕｄｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：２０６－１１に記載されているＩＭＧＴシステムを含む、全ての番号付けシステムを含む。いくつかの態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って定義される。
いくつかの特定の態様では、本明細書に記載される重鎖ＣＤＲ２サブドメインのうちのいずれかについて、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによれば、５つのＣ末端アミノ酸は、抗原結合に直接関与しない場合があり、したがって、これらの５つのＣ末端アミノ酸のうちのいずれか１つ以上は、抗原結合に実質的に悪影響を及ぼすことなく、別の天然に存在するアミノ酸で置換され得ることが理解されるであろう。いくつかの態様では、本明細書に記載される軽鎖ＣＤＲ１サブドメインのうちのいずれかについては、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによれば、４つのＮ末端アミノ酸は、抗原結合に直接関与しない場合があり、したがって、これらの４つのアミノ酸のうちのいずれか１つ以上は、抗原結合に実質的に悪影響を及ぼすことなく、別の天然に存在するアミノ酸で置換され得ることが理解されるであろう。例えば、Ｐａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３－１３９に記載されているように、重鎖ＣＤＲ２の５つのＣ末端アミノ酸及び／又は軽鎖ＣＤＲ１の４つのＮ末端アミノ酸は、抗原結合に関与しない場合がある。いくつかの態様では、重鎖ＣＤＲ２及び軽鎖ＣＤＲ１の両方は、抗原結合に直接関与しない。
いくつかの態様では、アミノ酸の化学類似体は、本明細書に記載及び／又は例示される抗体で使用され得る。アミノ酸の化学類似体の使用は、例えば、対象に投与される必要がある場合など、分子を安定化するために有用である。本明細書で企図されるアミノ酸の類似体には、側鎖の修飾、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質合成の間の非天然アミノ酸及び／又はそれらの誘導体の組み込み、並びにタンパク質分子又はそれらの類似体に立体配座制約を課す架橋剤及び他の方法の使用が含まれるが、これらに限定されない。開示される抗体は、抗体活性又は安定性に影響を与え得る、翻訳後修飾又は部分を含み得る。これらの修飾又は部分には、メチル化、アセチル化、グリコシル化、硫酸化、リン酸化、カルボキシル化、及びアミド化部分、並びに当該技術分野で周知である他の部分が含まれるが、これらに限定されない。部分には、自然で免疫グロブリン分子上に一般的に見られるか、又は別様に原核生物及び真核生物発現系を含む組換え発現系によって抗体に追加される、任意の化学基又は基の組み合わせが含まれる。
抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれ、必ずしもではないが一般的に翻訳後に行われる。例えば、抗体のいくつかの種類の共有結合修飾が、抗体の特定のアミノ酸残基を、選択された側鎖又はＮ末端若しくはＣ末端残基と反応することが可能である有機誘導体化剤と反応させることによって、分子に導入される。本開示によって企図される側鎖修飾の例としては、ＮａＢＨ４を用いた還元が続くアルデヒドとの反応による、還元的アルキル化によるものなどのアミノ基の修飾、メチルアセトイミデートを用いたアミド化、酢酸無水物を用いたアシル化、シアン酸塩を用いたアミノ基のカルバモイル化、２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を用いたアミノ基のトリニトロベンジル化、コハク酸無水物及びテトラヒドロフタル酸無水物を用いたアミノ基のアシル化、並びにＮａＢＨ４を用いた還元が続くピリドキサール－５－リン酸を用いたリジンのピリドキシル化が挙げられる。
アルギニン残基のグアニジン基は、２，３－ブタンジオン、フェニルグリオキサール、及びグリオキサールなどの試薬との複素環式縮合生成物の形成によって修飾され得る。カルボキシル基は、０－アシルイソ尿素形成を介したカルボジイミド活性化、続いて、例えば、対応するアミドへの後続の誘導によって修飾され得る。スルフィドリル基は、ヨード酢酸又はヨードアセトアミドを用いたカルボキシメチル化、システイン酸への過ギ酸酸化、他のチオール化合物との混合された二硫化物の形成、マレイミド、マレイン酸無水物、又は他の置換されたマレイミドとの反応、４－クロロメルクリベンゾエート、４－クロロメルクリフェニルスルホン酸、塩化フェニル水銀、２－クロロメルクリ－４－ニトロフェノール、及び他の水銀を使用した水銀誘導体の形成、アルカリｐＨでのシアン酸塩を用いたカルバモイル化などの方法によって修飾され得る。トリプトファン残基は、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いた酸化又は２－ヒドロキシ－５－ニトロベンジルブロミド又はスルフェニルハロゲン化物を用いたインドール環のアルキル化によって修飾され得る。一方で、チロシン残基は、テトラニトロメタンを用いた硝化によって改変され、３－ニトロチロシン誘導体を形成し得る。ヒスチジン残基のイミダゾール環の修飾は、ヨード酢酸誘導体を用いたアルキル化又はジエチルピロカーボネートを用いたＮ－カルベトキシル化によって達成され得る。
架橋剤は、例えば、ｎ＝１～ｎ＝６を伴う（ＣＨ２）ｎスペーサー基を有する二官能性イミドエステル、グルタルアルデヒド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、並びに通常、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドなどのアミノ反応性部分及びマレイミド又はジチオ部分（ＳＨ）若しくはカルボジイミド（ＣＯＯＨ）などの別の基特異的反応性部分を含有するヘテロ二官能性試薬などのホモ二官能性架橋剤を使用して、抗ＣＤ４７抗体の３Ｄ立体配座を安定化するために使用され得る。いくつかの態様では、抗体は、タンパク質分解切断を防止するか、又は活性若しくは安定性を向上させるために、既知の保護／遮断基によって誘導体化され得る。
抗ＣＤ４７抗体は、親和性成熟であってもよく、又は例えば、予測されるＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフを除去することによって、免疫原性を減少させるアミノ酸変化を含んでもよい。本明細書に記載される抗体の治療的有用性は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、血清半減期、Ｆｃ受容体への生体分布及び結合、又はこれらのうちのいずれかの組み合わせなどのそれらの機能的特徴を変調することによって、更に増強され得る。この変調は、タンパク質工学、糖工学、又は化学的方法によって達成され得る。必要とされる治療用途に応じて、これらの活性のうちのいずれかの増加又は減少させることが有利であり得る。糖工学の例は、Ｓｈｉｎｋａｗａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６－７３記載されるようなＰｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）方法を使用した。
別の種類の共有結合修飾は、グリコシル化の改変である。別の態様では、本明細書に開示される抗体は、１つ以上の操作された糖型を含むように修飾されることができる。本明細書で使用される場合の「操作された糖形態」とは、抗体に共有結合している炭水化物組成物を意味し、該炭水化物組成物は、親抗体のものと化学的に異なる。操作された糖型は、エフェクター機能の増強又は低減を含むがこれらに限定されない、様々な目的に有用であり得る。操作された糖型の好ましい形態は、アフコシル化であり、これは、おそらく、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体へのより緊密な結合を通してＡＤＣＣ機能の増加と相関することが示されている。この文脈では、「アフコシル化」とは、宿主細胞内で産生される抗体の大部分が、実質的にフコースを欠いていることを意味し、例えば、生成された抗体の９０～９５～９８％は、（一般に、Ｆｃ領域内のＮ２９７で結合している）抗体の炭水化物部分の成分としてかなりのフコースを有していない。機能的に定義される、アフコシル化抗体は、概して、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体に対して少なくとも５０％以上の親和性を示す。
操作された糖型は、当該技術分野において既知の様々な方法によって生成され得る（全て参照により完全に組み込まれる、Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７：１７６－１８０、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ７４：２８８－２９４、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２６７３３－２６７４０、Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３４６６－３４７３、米国特許第６，６０２，６８４号、米国第１０／２７７，３７０号、米国第１０／１１３，９２９号、ＰＣＴ ＷＯ００／６１７３９Ａ１、ＰＣＴ ＷＯ０１／２９２４６Ａ１、ＰＣＴ ＷＯ０２／３１１４０Ａ１、ＰＣＴ ＷＯ０２／３０９５４Ａ１（Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）技術［Ｂｉｏｗａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．］、ＧｌｙｃｏＭＡｂ（登録商標）グリコシル化工学技術［Ｇｌｙｃａｒｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ］）。これらの技法の多くは、例えば、操作された、又は別様の様々な生物若しくは細胞株においてＩｇＧ発現することによって（例えば、グリコシル化経路に関与する酵素（例えば、ＦＵＴ８［α１，６－フコシルトランセラーゼ］及び／又はβ１－４－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ［ＧｎＴＩＩＩ］）を調節することによってＬｅｃ－１３ ＣＨＯ細胞若しくはラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞）、又はＩｇＧが発現された後に炭水化物を修飾することによって、Ｆｃ領域に共有結合しているフコシル化オリゴ糖のレベルを制御すること、及び／又はオリゴ糖を二等分することに基づく。例えば、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓの「糖操作抗体」又は「ＳＥＡ技術」は、産生中にフコシル化を阻害する修飾糖を加えることによって機能する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００９０３１７８６９を参照されたい。操作された糖型は、典型的には、異なる炭水化物又はオリゴ糖を指し、したがって、抗体は、操作された糖型を含むことができる。
代替として、操作された糖型は、異なる炭水化物又はオリゴ糖を含むＩｇＧバリアントを指し得る。当該技術分野で知られているように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列（例えば、以下で論じられる特定のグリコシル化アミノ酸残基の存在若しくは不在）、又はタンパク質が産生される宿主細胞若しくは生物の両方に依存し得る。具体的な発現系が、以下に論じられる。
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合又はＯ結合のいずれかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。Ｘがプロリンを除く任意のアミノ酸である、トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンは、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素付着のための認識配列である。したがって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作成する。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には、セリン又はスレオニンへの糖類Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、（Ｎ結合グリコシル化部位について）上記のトリペプチド配列のうちの１つ以上を含有するように、アミノ酸配列を改変することによって便宜的に達成される。改変はまた、（Ｏ結合グリコシル化部位について）開始配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の添加又は置換によっても行われ得る。容易にするために、抗体アミノ酸配列は、好ましくは、ＤＮＡレベルでの変化を通して、特に、所望のアミノ酸に翻訳されるコドンが生成されるように、事前に選択された塩基において標的ポリペプチドをコードするＤＮＡを変異させることによって、改変される。
抗ＣＤ４７抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、異化からＩｇＧを保護し、高い血清抗体濃度を維持することに重要な役割を果たす受容体である、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との抗体の相互作用を変調する修飾を含む、その血清半減期及び生体分布を変調する修飾を含み得る。血清半減期変調修飾が、米国特許第７，０８３，７８４号に記載される、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＥＵ番号付けシステム（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９６９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ ６３，７８－８５）による番号付け）（例えば、ＳＥＯ ＩＤ番号１３、ＳＥＯ ＩＤ番号１４、ＳＥＯ ＩＤ番号１５、ＳＥＯ ＩＤ番号１６）の三重置換を含む、ＩｇＧ１又はｌｇＧ４のＦｃ領域内で生じ得る。他の置換は、位置２５０及び４２８（例えば、米国特許第７，２１７，７９７号参照）、並びに位置３０７、３８０、及び４３４（例えば、ＷＯ００／４２０７２参照）において生じ得る。ＦｃＲｎ結合及び血清半減期を含む、Ｆｃ受容体への結合及びこれらの受容体によって媒介される後続の機能を変調する定常ドメインアミノ酸置換の例は、米国特許公開第２００９／０１４２３４０号、第２００９／００６８１７５号、及び第２００９／００９２５９９号に記載されている。裸の抗体は、不均一性を低減するために、重鎖Ｃ末端リジンを省略又は除去させ得る。ヒトｌｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ（ＥＵ番号付け）の置換は、インビボで抗体Ｆａｂアーム交換を安定化することができる（Ｌａｂｒｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２７：８；７６７－７７３）。
抗体分子に連結されたグリカンは、Ｆｃ受容体及びグリカン受容体との抗体の相互作用に影響を及ぼし、それによって、血清半減期を含む抗体活性に影響を及ぼすことが知られている。したがって、所望の抗体活性を変調するある特定の糖型は、治療的利点を付与することができる。操作された糖型を生成するための方法には、限定されないが、米国特許第６，６０２，６８４号、第７，３２６，６８１号、及び第７，３８８，０８１号、並びにＰＣＴ公開第ＷＯ０８／００６５５４号に記載されているものが含まれる。代替的に、抗体配列は、関連する糖型付着部位を除去するように修飾され得る。
抗ＣＤ４８抗体及び／又は抗ＳＩＲＰα抗体は、好ましくは、約１×１０－４Ｍ未満の解離定数（Ｋｄ）を含むＣＤ４７上のエピトープに対する結合親和性を有する。いくつかの態様では、Ｋｄは、約１×１０－５Ｍ未満である。更に他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－６Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－７Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－８Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－９Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－１０Ｍ未満である。更に他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－１１Ｍ未満である。いくつかの態様では、Ｋｄは、約１×１０－１２Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－１３Ｍ未満である。他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－１４Ｍ未満である。更に他の態様では、Ｋｄは、約１×１０－１５Ｍ未満である。親和性値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）分析又はＯｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ ９６（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ）Ｄｉｐ－ａｎｄ－Ｒｅａｄシステムを使用した分析などの表面プラズモン共鳴を含む、標準的な方法論によって得られるものを指す。
抗ＣＤ４７抗体は、好ましくは、ＣＤ４７陽性細胞に結合することが可能である。抗体は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約７５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約５０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約３０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約２５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約２０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１８ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１３ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＣＤ４７陽性細胞に結合し得る。そのような抗ＣＤ４７抗体のバリアントは、抗体が、ＣＤ４７抗原に対する抗体の特異性又は親和性の顕著な損失を伴わずに、低減された免疫原性、増強された安定性、及び循環中の増強された半減期を有するように、操作し発現させることができる。
抗ＳＩＲＰα抗体は、好ましくは、ＳＩＲＰα陽性細胞に結合することが可能である。抗体は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約７５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約５０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約３０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約２５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約２０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１８ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１５ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１３ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。抗体は、約１０ｎＭ未満のＥＣ５０値でＳＩＲＰα陽性細胞に結合し得る。そのような抗ＳＩＲＰα抗体のバリアントは、抗体が、ＳＩＲＰα抗原に対する抗体の特異性又は親和性の顕著な損失を伴わずに、低減された免疫原性、増強された安定性、及び循環中の増強された半減期を有するように、操作し発現させることができる。
抗体の再表再形成のための方略及び方法、並びに異なる宿主内の抗体の免疫原性を低減するための他の方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６３９，６４１号に開示されている。抗体は、ＣＤＲ移植（ＥＰ０２３９４００、ＷＯ９１／０９９６７、米国特許第５，５３０，１０１号及び第５，５８５，０８９号）、化粧張り又は表面再形成（ＥＰ０５９２１０６、ＥＰ０５１９５９６、Ｐａｄｌａｎ Ｅ．Ａ．，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２８（４／５）：４８９－４９８、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，７（６）：８０５ －８１４、Ｒｏｇｕｓｋａ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＰＮＡＳ，９１：９６９－９７３）、鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、及び柔軟性残基の同定（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４３８１）を含む、様々な他の技法を使用してヒト化されることができる。ヒト抗体は、ファージディスプレイ方法を含む当該技術分野で既知の様々な方法によって作製されることができる。米国特許第４，４４４，８８７号、第４，７１６，１１１号、第５，５４５，８０６号、及び第５，８１４，３１８号、並びに国際特許出願公開第ＷＯ９８／４６６４５号、第ＷＯ９８／５０４３３号、第ＷＯ９８／２４８９３号、第ＷＯ９８／１６６５４号、第ＷＯ９６／３４０９６号、第ＷＯ９６／３３７３５号、及び第ＷＯ９１／１０７４１号も参照されたい（該参考文献はその全体が参照により組み込まれる）。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物。
開示される医薬組成物及び臨床状態を治療する方法では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤とともに使用される。好適なＤＨＯＤＨ阻害剤は、本明細書に開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤、又は当業者に既知の任意の他のＤＨＯＤＨ阻害剤のうちの１つであり得る。
例示的な開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000013

式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
更なる例示的な開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤ＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000014

式中、
Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
更なる例示的な開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造であって、
Figure 2024525428000015

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、構造、又はその薬学的に許容される塩によって表される式を有し得る。
これら及び他の例示的な開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ族を参照することによって、本明細書の以下で更に詳細に記載される。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／３８６２２号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得、本明細書で更に記載される。便宜上、この構造タイプの化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族と称されることになる。
以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000016

式中、
Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から独立して選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２、又は３つの基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩が、開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000017

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａが、以下の構造によって表される式を有する基から選択され：
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から独立して選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２、又は３つの基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩が、開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000018

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ｂが、以下の構造によって表される式を有する基から選択され：
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から独立して選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２、又は３つの基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩が、開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000019

式中、
Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ｃが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から独立して選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２、又は３つの基で置換されているフェニル基であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩が、開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000020

式中、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される１、２、又は３つの基で独立して置換されているフェニル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々が、各々独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され、
Ａｒ２が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２，－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、又は３つの基で独立して置換されたフェニル基であり、
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、水素ではなく、
Ｒ３が、水素及びＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、ｊが、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000021

式中、
Ｒ１及びＲ２の各々が、各々独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され、
Ａｒ２が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、又は３つの基で独立して置換されたフェニル基であり、
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、水素ではなく、
Ｒ３が、水素及びＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、ｊが、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、及びＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000022

式中、
Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの各々が、－Ｒ２０、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、Ｒ２０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
但し、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの一方が、－Ｒ２０であることを条件とし、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が開示される。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000023

２－（４’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ３）。
また、以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族化合物であって、
Figure 2024525428000024

２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）。
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤化合物は、塩形態を含み、例えば、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族の化合物は、以下のようなナトリウム塩形態であり得ることが理解される。
Figure 2024525428000025

２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボキシレートナトリウム（Ｃｐｄ４Ｎａ）。
以下の例示的な態様の一覧は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｉ族について本明細書で提供される開示を支持し、またこの開示によって支持される。
態様１．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000026

式中、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される１、２、又は３つの基で独立して置換されているフェニル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々が、各々独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、及びＡｒ２から選択され、Ａｒ２が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される１、２、又は３つの基で独立して置換されたフェニル基であり、
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、水素ではなく、
Ｒ３が、水素及びＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、ｊが、０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様２．以下の構造によって表される式を有し、
Figure 2024525428000027

式中、
Ｒ５が、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）、及びＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキルから選択される、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様３．Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）である、態様２に記載の化合物。
態様４．Ｒ５が、ハロゲンである、態様３に記載の化合物。
態様５．Ｒ５が、Ｆである、態様４に記載の化合物。
態様６．Ｒ５が、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、又は－ＯＣＦ２ＣＦ３である、態様３に記載の化合物。
態様７．Ｒ５が、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又はＣ１－Ｃ７ヒドロキシアルキルである、態様２に記載の化合物。
態様８．Ｒ５が、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、態様７に記載の化合物。
態様９．Ｒ５が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様８に記載の化合物。
態様１０．Ｒ５が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様８に記載の化合物。
態様１１．Ｒ５が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１２．Ｒ５が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１３．Ｒ５が、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様８に記載の化合物。
態様１４．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１～態様１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５．Ｒ１が、ハロゲンである、態様１４に記載の化合物。
態様１６．Ｒ１が、Ｆ又はＣｌである、態様１５に記載の化合物。
態様１７．Ｒ１が、Ｆである、態様１５に記載の化合物。
態様１８．Ｒ１が、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１４に記載の化合物。
態様１９．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様１４に記載の化合物。
態様２０．Ｒ２が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１～態様１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｒ２が、ハロゲンである、態様２０に記載の化合物。
態様２２．Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである、態様２１に記載の化合物。
態様２３．Ｒ２が、Ｆである、態様２１に記載の化合物。
態様２４．Ｒ２が、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様２０に記載の化合物。
態様２５．Ｒ２が、－ＳＦ５である、態様２０に記載の化合物。
態様２６．Ｒ３が、水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択される、１～態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７．Ｒ３が、水素又はメチルである、態様２６に記載の化合物。
態様２８．Ｒ３が、水素である、態様２６に記載の化合物。
態様２９．Ｒ３が、メチルである、態様２６に記載の化合物。
態様３０．Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ１０である、１～態様２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．ｊが、１又は２である、態様３９に記載の化合物。
態様３２．Ｒ１０が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである、態様３０又は態様３１に記載の化合物。
態様３３．Ｒ１０が、水素である、態様３０又は態様３１に記載の化合物。
態様３４．Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、態様３０又は態様３１に記載の化合物。
態様３５．Ｒ１０が、メチル又はエチルである、態様３４に記載の化合物。
態様３６．Ｒ１０が、メチルである、態様３４に記載の化合物。
態様３７．Ｒ４が、－ＳＯ２Ｈ、又は－ＳＯ２ＣＨ３である、態様３０に記載の化合物。
態様３８．Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、態様３０又は態様３１に記載の化合物。
態様３９．Ｒ４が、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１である、１～態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様４０．Ｒ１１が、水素、メチル、及びエチルから選択される、態様３９に記載の化合物。
態様４１．Ｒ１１が、水素である、態様３９に記載の化合物。
態様４２．化合物が、Ｒ４の薬学的に許容される塩である、態様４１に記載の化合物。
態様４３．Ｒ４の薬学的に許容される塩が、そのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩である、態様４２に記載の化合物。
態様４４．Ｒ４の薬学的に許容される塩は、そのナトリウム塩である、態様４２に記載の化合物。
態様４５．Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択される、態様３９に記載の化合物。
態様４６．Ｒ１１が、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＯＨ、及び－（ＣＨ２）２ＯＨから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４７．Ｒ１１が、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、及び－ＣＨ２ＣＣｌ３から選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４８．Ｒ１１が、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４９．Ｒ１１が、メチル及びエチルから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様５０．Ｒ１１が、メチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＣｌ３、及び－ＣＨ２ＯＨから選択される、態様４５に記載の化合物。
態様５１．Ｒ４が、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂである、態様１～態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様５２．Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、独立して、水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択される、態様５１に記載の化合物。
態様５３．Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々が、水素である、態様５１に記載の化合物。
態様５４．Ｒ１２ａが、水素であり、Ｒ１２ｂが、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである、態様５１に記載の化合物。
態様５５．Ｒ１２ａが、水素であり、Ｒ１２ｂが、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、態様５１に記載の化合物。
態様５６．以下の式：
Figure 2024525428000028

によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様５７．化合物が、その薬学的に許容される塩である、態様５６に記載の化合物。
態様５８．薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩である、態様５７に記載の化合物。
態様５９．以下の式：
Figure 2024525428000029

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６０．以下の式：
Figure 2024525428000030

又はそれらの組み合わせ、によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６１．化合物が、その薬学的に許容される塩である、態様５９又は態様６０に記載の化合物。
態様６２．薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩である、態様６１に記載の化合物。
態様６３．以下の式：
Figure 2024525428000031

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６４．以下の式：
Figure 2024525428000032

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６５．化合物が、その薬学的に許容される塩である、態様６３又は態様６４に記載の化合物。
態様６６．薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩である、態様６５に記載の化合物。
態様６７．以下の式：
Figure 2024525428000033

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６８．以下の式：
Figure 2024525428000034

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様６９．化合物が、その薬学的に許容される塩である、態様６７又は態様６８に記載の化合物。
態様７０．薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩である、態様６９に記載の化合物。
態様７１．以下の式：
Figure 2024525428000035

によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様７２．化合物が、その薬学的に許容される塩である、態様７１に記載の化合物。
態様７３．薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩である、態様７２に記載の化合物。
態様７４．以下の式：
Figure 2024525428000036

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有し、
式中、Ｍｐ＋が、対イオン、又は薬学的に許容される塩を形成する部分を表し、ｐが、１、２、又は３の値を有する整数である、態様１に記載の化合物。
態様７５．以下の式：
Figure 2024525428000037

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物。
態様７６．以下の式：
Figure 2024525428000038

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物。
態様７７．以下の式：
Figure 2024525428000039

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様７４に記載の化合物。
態様７８．Ｍｐ＋が、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される、態様７４～態様７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７９．Ｍ＋が、Ｎａ＋である、態様７８に記載の化合物。
態様８０．
Figure 2024525428000040

又はそれらの部分群として存在する、態様１に記載の化合物。
態様８１．
Figure 2024525428000041

又はそれらの部分群として存在する、Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．に記載の化合物。
態様８２．
Figure 2024525428000042

又はそれらの部分群として存在する、Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．に記載の化合物。
態様８３．
Figure 2024525428000043

又はそれらの部分群として存在する、Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．に記載の化合物。
態様８４．
Figure 2024525428000044

又はそれらの部分群として存在する、Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．に記載の化合物。
態様８５．化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択されるから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、態様８１～態様８４のいずれか１つに記載の化合物。
態様８６．対イオンが、Ｎａ＋である、態様８２に記載の化合物。
態様８７．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000045

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する基から選択され：
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から独立して選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２、又は３つの基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩が。
態様８８．Ｒ５ａが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様８９．Ｒ５ａが、Ｒ２０である、態様８８に記載の化合物。
態様９０．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様８８又は態様８９のいずれか１つに記載の化合物。
態様９１．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様８８又は８９のいずれか１つに記載の化合物。
態様９２．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様８７～態様９１のいずれか１つに記載の化合物。
態様９３．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様９２に記載の化合物。
態様９４．Ｒ１が、ハロゲンである、態様８８～態様９３のいずれか１つに記載の化合物。
態様９５．Ｒ１が、フルオロである、態様９４に記載の化合物。
態様９６．Ｒ５ｂが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様９７．Ｒ５ｂが、Ｒ２０である、態様９６に記載の化合物。
態様９８．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様９６又は態様９７に記載の化合物。
態様９９．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様９６又は態様９７に記載の化合物。
態様１００．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様９６～態様９９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１００に記載の化合物。
態様１０２．Ｒ１が、ハロゲンである、態様９６～態様１０１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０３．Ｒ１が、フルオロである、態様１０２に記載の化合物。
態様１０４．Ｒ５ｃが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の化合物。
態様１０５．Ｒ５ｃが、Ｒ２０である、態様１０４に記載の化合物。
態様１０６．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様１０４又は態様１０５に記載の化合物。
態様１０７．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様１０４又は態様１０５に記載の化合物。
態様１０８．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１０４～態様１０７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０９．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１０８に記載の化合物。
態様１１０．Ｒ１が、ハロゲンである、態様１０４～態様１０９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１１．Ｒ１が、フルオロである、態様１１０に記載の化合物。
態様１１２．
Figure 2024525428000046

Figure 2024525428000047

Figure 2024525428000048

Figure 2024525428000049

Figure 2024525428000050

又はそれらの部分群として存在する、態様８７に記載の化合物。
態様１１３．
Figure 2024525428000051

又はそれらの部分群として存在する、態様８７に記載の化合物。
態様１１４．化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、態様８７～態様１１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１５．対イオンが、Ｎａ＋である、態様１１４に記載の化合物。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩ族
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６６６８２号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得、本明細書で更に記載される。便宜上、この構造タイプの化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩ族と称されることになる。
以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩ族化合物であって、
Figure 2024525428000052

式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が開示される。
以下の例示的な態様の一覧は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩ族について本明細書で提供される開示を支持し、またこの開示によって支持される。
態様１．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000053

Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様２．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１に記載の化合物。
態様３．Ｒ１が、ハロゲンである、態様２に記載の化合物。
態様４．Ｒ１が、Ｆ又はＣｌである、態様３に記載の化合物。
態様５．Ｒ１が、Ｆである、態様３に記載の化合物。
態様６．Ｒ１が、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様２に記載の化合物。
態様７．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様２に記載の化合物。
態様８．Ｒ５ｃが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）である、態様１～態様７のいずれか１つに記載の化合物。
態様９．Ｒ５ｃが、ハロゲンである、態様８に記載の化合物。
態様１０．Ｒ５ｃが、Ｆである、態様９に記載の化合物。
態様１１．Ｒ５ｃが、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、又は－ＯＣＦ２ＣＦ３である、態様８に記載の化合物。
態様１２．Ｒ５ｃが、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、態様１～態様７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３．－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）。
態様１４．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様１３に記載の化合物。
態様１５．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様１３に記載の化合物。
態様１６．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１３に記載の化合物。
態様１７．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１３に記載の化合物。
態様１８．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１３に記載の化合物。
態様１９．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１２～態様１８のいずれか１つに記載の化合物。
態様２０．Ｒ５ａが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｒ５ａが、Ｒ２０である、態様２０に記載の化合物。
態様２２．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２０又は態様２１のいずれか１つに記載の化合物。
態様２３．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２０又は態様２１のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１～態様２３のいずれか１つに記載の化合物。
態様２５．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様２４に記載の化合物。
態様２６．Ｒ５ｂが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７．Ｒ５ｂが、Ｒ２０である、態様２６に記載の化合物。
態様２８．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２６又は態様２７に記載の化合物。
態様２９．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２６又は態様２７に記載の化合物。
態様３０．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様２６～態様２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３０に記載の化合物。
態様３２．Ｒ５ｃが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様７のいずれか１つに記載の化合物。
態様３３．Ｒ５ｃが、Ｒ２０である、態様３２に記載の化合物。
態様３４．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様３２又は態様３３に記載の化合物。
態様３５．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様３２又は態様３３に記載の化合物。
態様３６．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様３２～態様３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様３７．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３６に記載の化合物。
以下の式：
Figure 2024525428000054

又はそれらの部分群によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様３９．以下の式：
Figure 2024525428000055

又はそれらの部分群によって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様４０．
Figure 2024525428000056

Figure 2024525428000057

Figure 2024525428000058

Figure 2024525428000059

Figure 2024525428000060

Figure 2024525428000061

又はそれらの部分群として存在する、態様１に記載の化合物。
態様４１．
Figure 2024525428000062

又はそれらの部分群として存在する、態様１に記載の化合物。
態様４２．化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、態様１～態様４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４３．対イオンが、Ｎａ＋である、態様４２に記載の化合物。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩＩ族
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６６６８４号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得、本明細書で更に記載される。便宜上、この構造タイプの化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩＩ族と称されることになる。
以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩＩ族化合物であって、
Figure 2024525428000063

式中、
Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が開示される。
以下の例示的な態様の一覧は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＩＩ族について本明細書で提供される開示を支持し、またこの開示によって支持される。
態様１．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000064

式中、
Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様２．Ｚ１が、以下の構造：
Figure 2024525428000065

又はそれらの部分群によって表される式を有する、１に記載の化合物。
態様３．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１に記載の化合物。
態様４．Ｒ１が、ハロゲンである、態様３に記載の化合物。
態様５．Ｒ１が、Ｆ又はＣｌである、態様４に記載の化合物。
態様６．Ｒ１が、Ｆである、態様４に記載の化合物。
態様７．Ｒ１が、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様３に記載の化合物。
態様８．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様３に記載の化合物。
態様９．Ｒ５ｃが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）である、１～態様８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０．Ｒ５ｃが、ハロゲンである、態様９に記載の化合物。
態様１１．Ｒ５ｃが、Ｆである、態様１０に記載の化合物。
態様１２．Ｒ５ｃが、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、又は－ＯＣＦ２ＣＦ３である、態様９に記載の化合物。
態様１３．Ｒ５ｃが、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、１～態様８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４．Ｒ５ｃが、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、態様１３に記載の化合物。
態様１５．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様１４に記載の化合物。
態様１６．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＣＨ３）である、態様１４に記載の化合物。
態様１７．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は－（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１４に記載の化合物。
態様１８．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１４に記載の化合物。
態様１９．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１４に記載の化合物。
態様２０．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１３～態様１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｒ５ａが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１～態様８のいずれか１つに記載の化合物。
態様２２．Ｒ５ａが、Ｒ２０である、態様２１に記載の化合物。
態様２３．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２１又は態様２２のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２１又は態様２２のいずれか１つに記載の化合物。
態様２５．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、１～態様２４のいずれか１つに記載の化合物。
態様２６．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様２５に記載の化合物。
態様２７．Ｒ５ｂが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１～態様８のいずれか１つに記載の化合物。
態様２８．Ｒ５ｂが、Ｒ２０である、態様２７に記載の化合物。
態様２９．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２７又は態様２８に記載の化合物。
態様３０．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２７又は態様２８に記載の化合物。
態様３１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様２７～態様３０のいずれか１つに記載の化合物。
態様３２．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３１に記載の化合物。
態様３３．Ｒ５ｃが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、１～態様８のいずれか１つに記載の化合物。
態様３４．Ｒ５ｃが、Ｒ２０である、態様３３に記載の化合物。
態様３５．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様３３又は態様３４に記載の化合物。
態様３６．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様３３又は態様３４に記載の化合物。
態様３７．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様３３～態様３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様３８．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３７に記載の化合物。
態様３９．
Figure 2024525428000066

又はそれらの部分群として存在する、１に記載の化合物。
態様４０．化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
態様４１．対イオンが、Ｎａ＋である、態様１１４に記載の化合物。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＶ族
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６７０６５号に開示される任意のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得、本明細書で更に記載される。便宜上、この構造タイプの化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＶ族と称されることになる。
以下の構造によって表される式を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＶ化合物であって、
Figure 2024525428000067

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000068

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が本明細書に開示される。
以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000069

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４１
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩、が本明細書に開示される。
いくつかの態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、及びＣ１－Ｃ１０ハロアルキルから選択され得る。別の態様では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素及びハロゲンから選択される。更に別の態様では、Ｒ６ａは、フルオロであるか、又はＲ６ｂは、フルオロであるか、又はそれらの組み合わせである。別の態様では、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、水素であり得る。
以下の例示的な態様の一覧は、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第ＩＶ族について本明細書で提供される開示を支持し、またこの開示によって支持される。
態様１．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000070

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様２．以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000071

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様３．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１又は態様２に記載の化合物。
態様４．Ｒ１が、ハロゲン又は－ＳＦ５である、態様３に記載の化合物。
態様５．Ｒ１が、－Ｆ又は－Ｃｌである、態様４に記載の化合物。
態様６．Ｒ１が、－Ｆである、態様４に記載の化合物。
態様７．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様４に記載の化合物。
態様８．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様４に記載の化合物。
態様９．Ｒ１が、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様２に記載の化合物。
態様１０．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様９に記載の化合物。
態様１１．Ｒ１が、－ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様９に記載の化合物。
態様１２．Ｒ５ｃが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル）である、１～態様１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３．Ｒ５ｃが、ハロゲンである、態様１２に記載の化合物。
態様１４．Ｒ５ｃが、Ｆである、態様１３に記載の化合物。
態様１５．Ｒ５ｃが、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、又は－ＯＣＦ２ＣＦ３である、態様１２に記載の化合物。
態様１６．Ｒ５ｃが、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、態様１～態様１５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７．Ｒ５ｃが、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルカンジイル）－ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）、又は－（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）である、態様１６に記載の化合物。
態様１８．Ｒ５ｃが、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様１７に記載の化合物。
態様１９．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１６～態様１８のいずれか１つに記載の化合物。
態様２０．Ｒ５ａが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｒ５ａが、Ｒ２０である、態様２０に記載の化合物。
態様２２．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２０又は態様２１のいずれか１つに記載の化合物。
態様２３．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２０又は態様２１のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１～態様２３のいずれか１つに記載の化合物。
態様２５．Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様２４に記載の化合物。
態様２６．Ｒ５ｂが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７．Ｒ５ｂが、Ｒ２０である、態様２６に記載の化合物。
態様２８．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様２６又は態様２７に記載の化合物。
態様２９．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様２６又は態様２７に記載の化合物。
態様３０．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様２６～態様２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３０に記載の化合物。
態様３２．Ｒ５ｃが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され：－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１～態様３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様３３．Ｒ５ｃが、Ｒ２０である、態様３２に記載の化合物。
態様３４．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノ及び－Ｃ２－Ｃ７アルコキシから選択される、態様３２又は態様３３に記載の化合物。
態様３５．Ｒ２０が、ハロゲンである、態様３２又は態様３３に記載の化合物。
態様３６．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様３２～態様３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様３７．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様３６に記載の化合物。
態様３８．Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様３９．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様４０．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３９に記載の化合物。
態様４１．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様４０に記載の化合物。
態様４２．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様４３．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様４２に記載の化合物。
態様４４．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様４３に記載の化合物。
態様４５．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様４６．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様４５に記載の化合物。
態様４７．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様４６に記載の化合物。
態様４８．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様４９．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様５０．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様５１．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様５２．Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様５１のいずれかに記載の化合物。
態様５３．Ｒ６ａが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様５４．Ｒ６ａが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５３に記載の化合物。
態様５５．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５４に記載の化合物。
態様５６．Ｒ６ａが、－Ｆである、態様５５に記載の化合物。
態様５７．Ｒ６ｂが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様５８．Ｒ６ｂが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５７に記載の化合物。
態様５９．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５８に記載の化合物。
態様６０．Ｒ６ｂが、－Ｆである、態様５９に記載の化合物。
態様６１．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様６２．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様６３．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３９に記載の化合物。
態様６４．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、－Ｆである、態様４０に記載の化合物。
態様６５．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様６６．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様６７．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３９に記載の化合物。
態様６８．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様４０に記載の化合物。
態様６９．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７０．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様７１．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３９に記載の化合物。
態様７２．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、－Ｆである、態様４０に記載の化合物。
態様７３．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様１～態様３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７４．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様７５．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様３９に記載の化合物。
態様７６．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様４０に記載の化合物。
態様７７．Ｒ２０が、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様７８．Ｒ２０が、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルキル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様７９．Ｒ２０が、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルキル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８０．Ｒ２０が、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルキル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８１．Ｒ２０が、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルキル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８２．Ｒ２０が、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルキル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８３．Ｒ２０が、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルキル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８４．Ｒ２０が、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルキル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８５．Ｒ２０が、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルキル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８６．Ｒ２０が、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルキル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８７．Ｒ２０が、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８８．Ｒ２０が、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８９．Ｒ２０が、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９０．Ｒ２０が、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９１．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９２．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９３．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９４．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルキル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９５．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９６．Ｒ２０が、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルキル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９７．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９８．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルカンジイル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルカンジイル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９９．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１００．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルカンジイル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルカンジイル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０１．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルカンジイル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルカンジイル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０２．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０３．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルカンジイル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルカンジイル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０４．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルカンジイル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルカンジイル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０５．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルカンジイル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルカンジイル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０６．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０７．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルカンジイル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０８．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルカンジイル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０９．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルカンジイル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１０．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルカンジイル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１１．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１２．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１３．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルカンジイル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１４．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルカンジイル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１５．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルカンジイル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１６．Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルカンジイル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルカンジイル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルカンジイルから選択される、態様１～態様７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１７．Ｒ４０が、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１８．Ｒ４０が、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルキル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１９．Ｒ４０が、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルキル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２０．Ｒ４０が、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルキル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２１．Ｒ４０が、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルキル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２２．Ｒ４０が、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルキル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２３．Ｒ４０が、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルキル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２４．Ｒ４０が、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルキル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２５．Ｒ４０が、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルキル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２６．Ｒ４０が、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルキル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２７．Ｒ４０が、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２８．Ｒ４０が、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２９．Ｒ４０が、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３０．Ｒ４０が、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３１．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３２．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３３．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３４．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルキル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３５．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３６．Ｒ４０が、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルキル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１１６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３７．Ｒ５０が、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３８．Ｒ５０が、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルキル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３９．Ｒ５０が、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルキル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４０．Ｒ５０が、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルキル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４１．Ｒ５０が、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルキル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４２．Ｒ５０が、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルキル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４３．Ｒ５０が、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルキル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４４．Ｒ５０が、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルキル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４５．Ｒ５０が、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルキル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４６．Ｒ５０が、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルキル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４７．Ｒ５０が、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４８．Ｒ５０が、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４９．Ｒ５０が、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５０．Ｒ５０が、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５１．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５２．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５３．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５４．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルキル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５５．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５６．Ｒ５０が、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルキル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５７．Ｒ６０が、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５８．Ｒ６０が、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルキル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５９．Ｒ６０が、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルキル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６０．Ｒ６０が、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルキル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６１．Ｒ６０が、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルキル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６２．Ｒ６０が、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルキル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６３．Ｒ６０が、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルキル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６４．Ｒ６０が、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルキル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６５．Ｒ６０が、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルキル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６６．Ｒ６０が、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルキル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６７．Ｒ６０が、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６８．Ｒ６０が、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６９．Ｒ６０が、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７０．Ｒ６０が、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７１．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７２．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７３．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７４．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルキル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７５．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７６．Ｒ６０が、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルキル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７７．Ｒ７０が、水素、－Ｃ６－Ｃ１０アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７８．Ｒ７０が、水素、－Ｃ６－Ｃ８アルキル、－Ｃ６－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ６－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７９．Ｒ７０が、水素、－Ｃ５－Ｃ１０アルキル、－Ｃ５－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８０．Ｒ７０が、水素、－Ｃ５－Ｃ８アルキル、－Ｃ５－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８１．Ｒ７０が、水素、－Ｃ５－Ｃ６アルキル、－Ｃ５－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ５－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８２．Ｒ７０が、水素、－Ｃ４－Ｃ１０アルキル、－Ｃ４－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８３．Ｒ７０が、水素、－Ｃ４－Ｃ８アルキル、－Ｃ４－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８４．Ｒ７０が、水素、－Ｃ４－Ｃ６アルキル、－Ｃ４－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８５．Ｒ７０が、水素、－Ｃ４－Ｃ５アルキル、－Ｃ４－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ４－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８６．Ｒ７０が、水素、－Ｃ３－Ｃ１０アルキル、－Ｃ３－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８７．Ｒ７０が、水素、－Ｃ３－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８８．Ｒ７０が、水素、－Ｃ３－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８９．Ｒ７０が、水素、－Ｃ３－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９０．Ｒ７０が、水素、－Ｃ３－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９１．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９２．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９３．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９４．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ５アルキル、－Ｃ２－Ｃ５アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９５．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ２－Ｃ４アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９６．Ｒ７０が、水素、－Ｃ２－Ｃ３アルキル、－Ｃ２－Ｃ３アミノアルキル、及び－Ｃ２－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される、態様１～態様１７６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９７．Ａ１が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ３－、－ＮＣＨ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ３－、及び－Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ３－から選択される、態様１～態様１９６のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９８．Ａ１が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、及び－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される、態様１９７に記載の化合物。
態様１９９．Ａ１が、－Ｏ－である、態様１９７に記載の化合物。
態様２００．Ａ１が、－ＮＨ－である、態様１９７に記載の化合物。
態様２０１．Ａ１が、－ＮＣＨ３－である、態様１９７に記載の化合物。
態様２０２．Ａ１が、－ＮＣＨ２ＣＨ３－である、態様１９７に記載の化合物。
態様２０３．Ａ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ３－、－ＮＣＨ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ３－、及び－Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ３－から選択される、態様１～態様２０２のいずれか１つに記載の化合物。
態様２０４．Ａ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、及び－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される、態様２０３に記載の化合物。
態様２０５．Ａ２が、－Ｏ－である、態様２０３に記載の化合物。
態様２０６．Ａ２が、－ＮＨ－である、態様２０３に記載の化合物。
態様２０７．Ａ２が、－ＮＣＨ３－である、態様２０３に記載の化合物。
態様２０８．Ａ２が、－ＮＣＨ２ＣＨ３－である、態様２０３に記載の化合物。
態様２０９．Ａ３が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ３－、－ＮＣＨ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ３－、及び－Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ３－から選択される、態様１～態様２０８のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１０．Ａ３が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、及び－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される、態様２０９に記載の化合物。
態様２１１．Ａ３が、－Ｏ－である、態様２０９に記載の化合物。
態様２１２．Ａ３が、－ＮＨ－である、態様２０９に記載の化合物。
態様２１３．Ａ３が、－ＮＣＨ３－である、態様２０９に記載の化合物。
態様２１４．Ａ３が、－ＮＣＨ２ＣＨ３－である、態様２０９に記載の化合物。
態様２１５．Ａｒ１が、非置換フェニル基である、態様１～２１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１６．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される１つの基で置換されているフェニル基である、態様１～態様２１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１７．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される１つの基で置換されているフェニル基である、態様２１６に記載の化合物。
態様２１８．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される１つの基で置換されているフェニル基である、態様２１６に記載の化合物。
態様２１９．Ａｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される１つの基で置換されているフェニル基である、態様２１６に記載の化合物。
態様２２０．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される２つの基で置換されているフェニル基である、態様１～態様２１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様２２１．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される２つの基で置換されているフェニル基である、態様２２０に記載の化合物。
態様２２２．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される２つの基で置換されているフェニル基である、態様２２０に記載の化合物。
態様２２３．Ａｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される２つの基で置換されているフェニル基である、態様２２０に記載の化合物。
態様２２４．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される３つの基で置換されているフェニル基である、態様１～態様２１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様２２５．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される３つの基で置換されているフェニル基である、態様２２４に記載の化合物。
態様２２６．Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される３つの基で置換されているフェニル基である、態様２２４に記載の化合物。
態様２２７．Ａｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から独立して選択される３つの基で置換されているフェニル基である、態様２２４に記載の化合物。
態様２２８．以下の式：
Figure 2024525428000072

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２２９．以下の式：
Figure 2024525428000073

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３０．以下の式：
Figure 2024525428000074

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３１．以下の式：
Figure 2024525428000075

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３２．以下の式：
Figure 2024525428000076

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３３．以下の式：
Figure 2024525428000077

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３４．以下の式：
Figure 2024525428000078

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３５．以下の式：
Figure 2024525428000079

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３６．以下の式：
Figure 2024525428000080

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３７．以下の式：
Figure 2024525428000081

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、態様１に記載の化合物。
態様２３８．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２３９．Ｒ１が、ハロゲン又は－ＳＦ５である、態様２３８に記載の化合物。
態様２４０．Ｒ１が、－Ｆ又は－Ｃｌである、態様２３８に記載の化合物。
態様２４１．Ｒ１が、－Ｆである、態様２３８に記載の化合物。
態様２４２．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様２３８に記載の化合物。
態様２４３．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様２３８に記載の化合物。
態様２４４．Ｒ１が、選択された－ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＦ３である、態様２３８に記載の化合物。
態様２４５．Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４６．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２４７．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４６に記載の化合物。
態様２４８．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４７に記載の化合物。
態様２４９．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５０．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４９に記載の化合物。
態様２５１．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２５０に記載の化合物。
態様２５２．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５３．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２５２に記載の化合物。
態様２５４．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２５３に記載の化合物。
態様２５５．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５６．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５７．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５８．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様２４５に記載の化合物。
態様２５９．Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２４５～態様２５９のいずれかに記載の化合物。
態様２６０．Ｒ６ａが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２６１．Ｒ６ａが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６０に記載の化合物。
態様２６２．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６１に記載の化合物。
態様２６３．Ｒ６ａが、－Ｆである、態様２６２に記載の化合物。
態様２６４．Ｒ６ｂが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２６５．Ｒ６ｂが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６４に記載の化合物。
態様２６６．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６５に記載の化合物。
態様２６７．Ｒ６ｂが、－Ｆである、態様２６６に記載の化合物。
態様２６８．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２６９．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６８に記載の化合物。
態様２７０．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２６９に記載の化合物。
態様２７１．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、－Ｆである、態様２７０に記載の化合物。
態様２７２．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７３．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２７２に記載の化合物。
態様２７４．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２７３に記載の化合物。
態様２７５．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様２７４に記載の化合物。
態様２７６．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７７．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２７６に記載の化合物。
態様２７８．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２７７に記載の化合物。
態様２７９．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、－Ｆである、態様２７８に記載の化合物。
態様２８０．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様２２８～態様２３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２８１．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２８０に記載の化合物。
態様２８２．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様２８１に記載の化合物。
態様２８３．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様２８２に記載の化合物。
態様２８４．以下の式：
Figure 2024525428000082

Figure 2024525428000083

Figure 2024525428000084

又はそれらの組み合わせによって表される構造を有する、１に記載の化合物。
態様２８５．
Figure 2024525428000085

Figure 2024525428000086

Figure 2024525428000087

Figure 2024525428000088

Figure 2024525428000089

又はそれらの部分群として存在する、１に記載の化合物。
態様２８６．
Figure 2024525428000090

又はそれらの組み合わせとして存在する、１に記載の化合物。
態様２８７．化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、１～態様２８６のいずれか１つに記載の化合物。
態様２８８．対イオンが、Ｎａ＋である、０に記載の化合物。
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族
開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下で本明細書に開示されるような他のＤＨＯＤＨ阻害剤であり得、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族と称される。
様々な態様では、本明細書に開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族の例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、ブレキナル、レフルノミド、レドキサール、ビドフルジマス、Ｓ－２６７８、２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られる）、ＢＡＹ－２４０２２３４（－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド）、ＡＧ－６３６（１－メチル－５－（２’－メチル［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボン酸）、ＰＴＣ－２９９（４－クロロフェニル（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート）、ＪＮＪ－７４８５６６６５、Ｍｅｄｓ４３３、ＲＰ７２１４、ＭＬ３９０、ラフルニマス、テノビン－１、テノビン－６、ｈＤＨＯＤＨ－ＩＮ－４、ＤＨＯＤＨ－ＩＮ－１１、及びテリフルノミドからなる群から選択される。
様々な態様において、本明細書全体を通して言及されるように、ＢＡＹ－２４４０２２３４は、以下の式によって付与される構造を有する。
Figure 2024525428000091
「ＢＡＹ－２４４０２２３４」は、上で付与された式に示されるこの同じ化合物を指すように、「ＢＡＹ」、「ＢＡＹ ２４０２２３４」、及び「２４０２２３４」と同義的に使用され得ることを理解されたい。
様々な態様では、本明細書に開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族の例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、テリフルノミド、レフルノミド、式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択され（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８／０７７６３９に開示される）、


式中、
●基Ｇ１のうちの一方は、窒素原子又は基ＣＲｃを表し、他方の基は、ＣＲｃを表し、
●Ｇ２は、窒素原子又は基ＣＲｄを表し、
●Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、並びにハロゲン及びヒドロキシルから選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得るＣ３－８シクロアルキルを含む群から選択される、１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得る、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキルから選択される基を表し、
●Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、並びにハロゲン及びヒドロキシルから選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得るＣ３－８シクロアルキルを含む群から選択される、１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得る、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキルから選択される基を表し、
●Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１－４アルコキシを含む群から選択される１、２、又は３つの置換基によって任意選択で置換された、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキルを含む群から選択されるラジカルを表し、
●Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、並びにハロゲン及びヒドロキシルから選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得るＣ３－８シクロアルキルを含む群から選択される、１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得る、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシを含む群から選択される１、２、又は３つの置換基によって置換され得る、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキルから選択される基であり、
●Ｇ３及びＧ４の一方は、窒素原子であり、他方は、ＣＨであり、
●Ｍは、水素、又は薬学的に許容されるカチオンである。
更なる態様では、式（ＩＩ）の化合物は、基Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも一方が水素原子を表し、Ｇ２が基ＣＲｄであるとき、Ｒｄが、ハロゲン、ヒドロキシ、並びにハロゲン及びヒドロキシルから選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得るＣ３－８シクロアルキルから選択される、１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され得る、Ｃ１－４アルコキシから選択される基を表すという条件を有する。
更なる態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族の例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、２－（３，５－ジフルオロ－３’－メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（本明細書ではＡＳＬＡＮ００３と称される）又はその薬学的に許容される塩、特に、


であり得る。
更なる態様では、本開示の方法又は薬学的組み合わせで採用され得る、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族の例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤としては、
●以下の構造を有するテリフルノミド：


●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９７／３４６００に開示される化合物、
●以下の構造を有するレフルノミド：


●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／４５９２６に開示される式（１）のＤＨＯＤＨ阻害剤、
●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３／００６４２５に開示される式（１）の化合物、
●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０５６７４６に開示される式（１）のＤＨＯＤＨ阻害剤、
●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０２２４４２に開示される式（１）の化合物、及び
●参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０２１６９６に開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤が含まれる。
ＤＨＯＤＨ阻害剤の好適な塩としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／１０２８２６、ＷＯ２０１０／１０２２５、及びＷＯ２０１０／１０２８２４に開示されているものが含まれる。
更なる態様では、ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物－第Ｖ族の例示的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、以下の構造によって表すことができ、


Ａは、芳香族若しくは非芳香族５又は６員炭化水素環であり、任意選択で、炭素原子のうちの１つ以上は、基Ｘで置き換えられ、
Ｘは、独立して、Ｓ、０、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ０２、及びＳＯからなる群から選択され、
Ｌは、単結合又はＮＨであり、
Ｄは、０、Ｓ、Ｓ０２、ＮＲ４、又はＣＨ２であり、
Ｚ１は、０、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｚ２は、０、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、－Ｃ０２Ｒ’’．－Ｓ０３Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＮＲ＊Ｒ’’、－ＣＲ’’Ｏ、－Ｓ０２－ＮＲ＊Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＳＯ２－Ｒ’’、－ＳＯ－Ｒ＊、－ＣＮ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール、－ＮＲ’’－ＣＯ２－Ｒ’、－ＮＲ’’－ＣＯ－Ｒ＊、－ＮＲ’’－Ｓ０２－Ｒ’、－０－ＣＯ－Ｒ＊、－Ｏ－ＣＯ２－Ｒ＊、－Ｏ－ＣＯ－ＮＲ＊Ｒ’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、－ＳＨ、ヘテロアリール、アルカニル、アルケニル又はアルキニルを表し、
Ｒ＊は、独立して、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、－ＯＨ、－ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、－Ｃ０２Ｒ’’、－ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、－ＣＲ’’Ｏ、－ＳＯ２ＮＲ’’、－ＮＲ’’－ＣＯ－ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、－Ｎ０２、－ＮＲ’’－Ｓ０２－ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、－ＮＲ’’－ＳＯ２－アルカニル、－ＮＲ’’－ＳＯ２－アルケニル、－ＮＲ’’－ＳＯ２－アルキニル、－ＳＯ２－アルカニル、－ＳＯ２－アルケニル、－ＳＯ２－アルキニル、－ＮＲ’’－ＣＯ－アルカニル、－ＮＲ’’－ＣＯ－アルケニル、－ＮＲ’’－ＣＯ－アルキニル、－ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、－ＯＨ、－ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ’’は、独立して、水素、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニル又はアミノアルキニルを表し、
Ｒ’’’は、独立して、Ｈ又はアルカニルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、又はＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であるか、あるいはＲ２は、Ｒ８に結合している窒素原子とともに、５～７員、好ましくは、５又は６員複素環を形成し、Ｒ２は、－［ＣＨ２］ｓであり、Ｒ８は、存在せず、
Ｒ３は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、－Ｏ－アリール、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルカニル、ヒドロキシルアルケニル、ヒドロキシルアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ヘテロアリール、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、－Ｓ－アリール、－Ｓ－シクロアルキル、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルカニル、ハロアルケニル又はハロアルキニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、Ｏ－アリール、アルカニル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカニルオキシアルカニル、アルカニルオキシアルケニル、アルカニルオキシアルキニル、アルケニルオキシアルカニル、アルケニルオキシアルケニル、アルケニルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルカニル、アルキニルオキシアルケニル、アルキニルオキシアルキニル、アシルアルカニル、（アシルオキシ）アルカニル、（アシルオキシ）アルケニル、（アシルオキシ）アルキニルアシル、非対称（アシルオキシ）アルカニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルケニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルキニルジエステル、若しくはジアルカニルホスフェート、ジアルケニルホスフェート又はジアルキニルホスフェートであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、－Ｏ－アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－シクロアルキル、又は－Ｏ－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｅは、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル基、又は１つのフェニル環が１つ若しくは２つの単環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又は１つの二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に縮合している、又は２つのフェニル環が単環式シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、縮合二環式若しくは三環式環系であり、単環式及び二環式シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、本明細書で定義されるとおりであり、前述の基の全ては、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換され得、
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル基、又は１つのフェニル環が１つ若しくは２つの単環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又は１つの二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に縮合している、又は２つのフェニル環が単環式シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、縮合二環式若しくは三環式環系であり、前述の基の全ては、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換され得るか、あるいはＹは、


であり、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１９／００２５３１３号に開示されるように、ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０～２であり、ｔは、０～３である。
本開示で使用するために、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、既知の阻害剤、並びに阻害剤として本明細書で識別される化合物を含む。ＤＨＯＤＨの既知の阻害剤としては、免疫調節薬テリフルノミド及びレフルノミドが挙げられる。他の阻害剤としては、限定ではないが、例えば、Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９（４）：１２３９－１２４７、Ｌｏｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：１０２－１０９、Ｌｕｃａｓ－Ｈｏｕｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１４）：５５７９－５５９８に開示されるものが挙げられる。
ＤＨＯＤＨの阻害剤であることが以前に知られていなかった既知の化合物としては、参照により具体的に本明細書に組み込まれる、国際特許公開第ＷＯ２００６／１１８６０７号に開示される化合物が挙げられる。そのような組成物には、５～２０ｎＭのＥＣ５０値を伴う様々な非関連ウイルスのインビトロでの複製を阻害するテトラヒドロカルバゾールであるＧＳＫ９８３（Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．８２（１）：１－１１参照）、及びその類似体が含まれる。そのような化合物は、以下の構造を有してもよく、


式中、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｔが、０又は１であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｒ１０－、－ＯＲ１０－、－Ｒ１５Ｏ－、－Ｒ１０ＯＲ１０－、－ＮＲ１０－、－Ｒ１０Ｎ－、－Ｒ１０ＮＲ１０－、－Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ－、又は－Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）ｍ－であり、
各Ｒが、同じであるか又は異なり、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アッキル（ａｋｋｙｌ）、アケニル（ａｋｅｎｙｌ）、アルキニル、シクロアルキル、シクロアケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、－Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、－ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、－ＮＨＨｅｔ、－ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、－ＯＲ２、－ＯＡｙ、－ＯＨｅｔ、－Ｒ１０ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＯ２Ｒ２、－Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ａｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、－Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、－Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、－Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、又はアジドからなる群から選択され、
各Ｒ１が、同じであるか又は異なり、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、シクロアケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、－Ｒ１０シクロアキル、Ａｙ、－ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｍｅｔ、－ＮＨＨｅｔ、－ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、－ＯＲ２、－ＯＡｙ、－ＯＨｅｔ、－Ｒ１０ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３、－ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＯ２Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ａｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、－Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、－Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、－Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、－Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、－Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、又はアジドからなる群から選択され、各ｍが、独立して、０、１、又は２であり、各Ｒ１０が、同じであるか又は異なり、ｂが、独立して、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、及びアルキニレンから選択され、
ｐ及びｑが、各々独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、同じであるか又は異なり、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルケニル、シクロアキル、シクロアルケニル、－Ｒ１０シクロアキル、－Ｒ１０ＯＨ、－Ｒ１０（ＯＲ１０）ｗ、及び－Ｒ１０ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ｗが、１～１０であり、
Ｒ４及びＲ６の各々が、同じであるか又は異なり、独立して、アルキル、シクロアキル、アルケニル、シクロアケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
Ａｙが、アリール基を表し、
Ｈｅｔは、５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を表し、
環Ａが、アリール又はヘテロアリールであり、但し、Ａ環がアリールであり、ｔが０であり、ＹがＳＯ２であるとき、ｐが０ではないことを条件とし、それらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体を誘導する。
いくつかの態様では、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、ＧＳＫ９８３、又は６Ｂｒ－ｐＦ、６Ｂｒ－ｏＴｏｌ、及びＧＳＫ９８４を含むがこれらに限定されないその類似体であり、これらの化合物は、以下の構造を有する。

開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤は、既に薬物規制当局によって承認されているか、又は前臨床若しくは臨床開発中である、ＤＨＯＤＨを阻害することが知られている化合物であり得る。例示的な他のＤＨＯＤＨ阻害剤としては、ＡＳＬＡＮ－００３、ブレキナル、ＢＡＹ－２４０２２３４、ＡＧ－６３６、ＰＴＣ－２９９、テリフルノミド、レフルノミド、ＤＳＭ－２６５、オロロフィム（Ｆ－９０１３１８）、ビドフルジムス（ＩＭＵ－８３８）、ＰＰ－００１、ＩＭＵ－９３５、ラフルニムス（ＡＰ－３２５）、ＲＰ－７２１４、４ＳＣ－３０２、ＤＳＭ－４２１、ＬＡＳ－１８７２４７、ＡＢＲ－２２４０５０、ＦＫ－７７８、ＪＮＪ－７４８５６６６５、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
様々な態様において、開示される化合物が更にその生物学的等価物を含むことが本明細書で企図されている。「生物学的等価物」という用語は、ほぼ等しい分子形状及び体積、ほぼ同じ電子の分布を保有し、類似の物理的及び生物学的特性を示す化合物又は基を指す。そのような等価物の例としては、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールが挙げられる。そのような生物学的等価物の代置の例は、文献で見出すことができ、そのような文献の例には、（ｉ）Ｂｕｒｇｅｒ Ａ，Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．，Ｂｕｒｇｅｒ Ａ，ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７０，６４－８０）、（ｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ，Ａ．；“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”；Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９１，３７，２８７－３７１、（ｉｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ Ａ，“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｂｉｏａｎａｌｏｇｙ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，４，８９－９２、（ｉｖ）Ｃｌａｒｋ Ｒ Ｄ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ａ Ｍ，Ｃｒａｍｅｒ Ｒ Ｄ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ”，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｓ．１９９８，９／１０／１１，２１３－２２４、（ｖ）Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｔ，Ｈａｇａ Ｔ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，ＡＣＳ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．１９９５，５８４，１５－２４、（ｖｉ）Ｋｕｂｉｎｙｉ Ｈ，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ．Ｐａｒｔ １．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｈａｒｍ．Ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ １９９８，２７，９２－１０６、（ｖｉｉ）Ｌｉｐｉｎｓｋｉ Ｃ Ａ．；“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２１，２８３－９１、（ｖｉｉｉ）Ｐａｔａｎｉ Ｇ Ａ，ＬａＶｏｉｅ Ｅ Ｊ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ：Ａ ｒａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）１９９６，９６，３１４７－３１７６、（ｉｘ）Ｓｏｓｋｉｃ Ｖ，Ｊｏｋｓｉｍｏｖｉｃ Ｊ，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎｅｗ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ／ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｌｉｇａｎｄｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５，４９３－５１２、（ｘ）Ｔｈｏｒｎｂｅｒ Ｃ Ｗ，“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９７９，８，５６３－８０が挙げられる。
更なる態様では、生物学的等価体は、電子の周辺層が実質的に同一とみなされ得る、原子、イオン、又は分子である。生物学的等価体という用語は、通常、分子全体自体と対照的に、全体的な分子の一部分を意味するために使用される。生物学的等価性の置換えは、第１の生物学的等価体の生物学的活性を維持するか、又はわずかに修飾することを期待して、ある生物学的等価体を使用して別のものを代置することを伴う。したがって、この場合の生物学的等価体は、類似のサイズ、形状、及び電子密度を有する原子又は原子の群である。エステル、アミド、又はカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合許容性のための２つの部位を含む化合物である。一態様では、エステル、アミド、又はカルボン酸の生物学的等価体は、任意選択で置換された１Ｈ－イミダゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、又は任意選択で置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの５員単環式へテロアリール環である。
様々な態様では、開示される化合物は更に、その同位体標識又は同位体置換されたバリアント、すなわち、説明されている化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実による化合物を含むことが企図されている。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグを更に含み、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む当該化合物又は当該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本開示の範囲内にある。本開示のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈは、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は低減した投与量要件をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記の手順を実行することによって、調製することができる。
様々な態様では、開示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有することができ、それらのラセミ体の形態で、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態で、あるいはこれらのエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。立体異性体は、任意の割合の混合物で存在し得る。いくつかの態様では、これが可能であることを条件として、開示される化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。
したがって、それ自体知られている方法を使用して、例えば、１つ以上のキラル中心を保有し、ラセミ体として生じる、開示される化合物を、光学異性体、すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。この分離は、キラル相上のカラム分離によって、又は光学活性溶媒からの再結晶によって、又は光学活性酸若しくは塩基を用いて、又は光学活性アルコールなどの光学活性試薬を用いて誘導体化し、続いて、残基を切断することによって、もたらすことができる。
様々な態様では、開示される化合物は、共結晶の形態であり得る。「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を通して安定性を得る、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素が、結晶格子内の安定した枠組みを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物又は溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ Ｎｅｗ Ｐａｔｈ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９－１８９６，２００４を参照されたい。好ましい共結晶としては、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
「薬学的に許容される共結晶」という用語は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害ではないものを意味する。
更なる態様では、開示される化合物は、溶媒和物として、詳細には開示される化合物の水和物として単離されることができ、これは例えば、溶媒又は水溶液からの結晶化によって得られることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、又は任意の数の溶媒和物又は水分子を本開示による化合物と組み合わせて、溶媒和物及び水和物を形成することができる。
開示される化合物は、無機又は有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。薬学的に許容される塩としては、開示される化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩が挙げられる。好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、及び好適な有機リガンドで形成された塩、例えば、四級アンモニウム塩を含む、塩基付加塩が挙げられ、これらは、薬物化合物を好適な薬学的に許容される塩基と反応させることによって同様に調製され得る。塩は、本開示の化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで、又は最終単離の後に、開示される化合物の二級若しくは３級アミンなどの遊離塩基機能を好適な無機若しくは有機酸と反応させることによって、又は開示される化合物のカルボン酸などの遊離酸機能を好適な無機若しくは有機塩基と反応させることによって、調製することができる。
酸付加塩は、開示される化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで、又は１つ以上の窒素基を含む部分を好適な酸と反応させることによって、調製することができる。様々な態様では、薬学的に許容される酸付加塩を形成するために採用され得る酸としては、塩酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。更なる態様では、塩としては、限定されるものではないが、以下が更に挙げられる：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫化ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルなどの硫化ジアルキル、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルなどのハロゲン化アラルキル、並びにその他のものなどの薬剤を用いて四級化することができる。
塩基付加塩は、開示される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで、又は別々に、カルボン酸部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩などの好適な塩基と、又はアンモニア、又は有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させることによって、調製することができる。薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩、及び同等物などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、及び同等物を含む、アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及び同等物が挙げられる。更なる態様では、薬学的に許容される塩の調製で使用され得る塩基としては、以下のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
開示される化合物は、分解分子の構成要素として好都合に利用することができる。したがって、様々な態様では、開示される化合物は、タンパク質分解標的化複合体又は標的化されたタンパク質分解複合体内のリガンド、リンカー、又は隣接する化学構造として使用することができる。例えば、タンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａ）技術は、現代の薬物開発プログラムで現状直面する課題の多くに対処する潜在可能性を備えた急速に台頭しつつある代替的な療法戦略である。ＰＲＯＴＡＣ技術は、プロテアソームによるユビキチン化及び除去のために標的タンパク質を動員する小分子を採用する（例えば、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１７ Ｊａｎ ６；５７：１０７－１２３、Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．２０１６ Ｊａｎ １１；５５（２）：８０７－８１０、及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６１５７３号を参照）。
更なる態様では、開示される化合物は、タンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）との結合を更に含み、それによって、細胞内ユビキチン－プロテアソームシステムとの相互作用を提供し、標的タンパク質を選択的に分解することができる。例えば、いくつかの事例では、いずれか１つ以上の化合物を、タンパク質分解機能を有する組成物、キメラ、融合物、又は複合体を形成するために利用することができる。いくつかの例示的な複合体としては、タンパク質標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）又はデグロニミドを挙げることができる。当業者によって理解されるように、そのような複合体は、タンパク質分解に関する細胞プロセスを合体させて又は組み合わせて特定の標的タンパク質にすることが可能であり、細胞機構及び標的タンパク質は、リガンド、リンカー、又は隣接する化学構造によって複合体化される。
本開示で使用するためのＤＨＯＤＨ阻害剤は、代替的に、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物に基づくことができる。アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＨＯＤＨ ｍＲＮＡに結合することによってその翻訳を直接ブロックし、したがって、タンパク質の翻訳を防止するか、又はｍＲＮＡの分解を増加させ、したがって、細胞内のＤＨＯＤＨタンパク質のレベル、したがって活性を減少させるように作用し得る。例えば、少なくとも約１５個の塩基である、ＤＨＯＤＨをコードするｍＲＮＡ転写配列の固有領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば、従来のホスホジエステル技法によって合成し、例えば、静脈内注射又は注入によって投与することができる。配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためのアンチセンス技法を使用するための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号、第６，５６６，１３１号、第６，３６５，３５４号、第６，４１０，３２３号、第６，１０７，０９１号、第６，０４６，３２１号、及び第５，９８１，７３２号を参照）。
小阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）もまた、本開示で使用するための阻害剤として機能することができる。ＤＨＯＤＨ遺伝子発現は、ＤＨＯＤＨの発現が特異的に阻害されるように（すなわち、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）、腫瘍、対象、又は細胞を、小さな二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、又は小さな二本鎖ＲＮＡの産生を引き起こすベクター若しくは構築物と接触させることによって、低減させることができる。適切なｄｓＲＮＡ又はｄｓＲＮＡコードベクターを選択するための方法は、配列が既知である遺伝子について当該技術分野において周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１－３１９７、Ｅｌｂａｓｈｉｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１１：４９４－４９８、Ｈａｎｎｏｎ，Ｇ．Ｊ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ ４１８：２４４－２５１、ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３：７３７－７４７、Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：５５０－５５３、米国特許第６，５７３，０９９号及び第６，５０６，５５９号、並びに国際特許公開第ＷＯ０１／３６６４６号、第ＷＯ９９／３２６１９号、及び第ＷＯ０１／６８８３６号を参照）。
リボザイムもまた、本開示で使用するためのＤＨＯＤＨ阻害剤として機能することができる。リボザイムは、ＲＮＡの特異的な切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイム作用の機構は、相補標的ＲＮＡに対するリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、続いてエンドヌクレオチド分解切断を伴う。ｍＲＮＡ配列のエンドヌクレオチド溶解性切断を特異的かつ効率的に触媒する操作されたヘアピン又はハンマーヘッドモチーフリボザイム分子は、それによって、本開示の範囲内で有用である。任意の可能性のあるＲＮＡ標的内の特異的リボザイム切断部位を、典型的には、以下の配列、すなわち、ＧＵＡ、ＧＵＵ、及びＧＵＣを含む、リボザイム切断部位について標的分子を走査することによって、最初に特定する。特定したら、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する約１５～２０個のリボヌクレオチドの短いＲＮＡ配列を、オリゴヌクレオチド配列を不適切にし得る二次構造などの予測される構造的特徴について評価することができる。候補標的の好適性もまた、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを使用して、相補オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションへのそれらのアクセス性を試験することによって評価することができる。
阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムの両方は、既知の方法によって調製することができる。これらには、例えば、固相ホスホラマダイト化学合成によるものなどの化学合成のための技法が含まれる。代替的に、アンチセンスＲＮＡ分子は、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロ又はインビボ転写によって生成することができる。そのようなＤＮＡ配列は、Ｔ７又はＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの好適なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを組み込む多種多様なベクターに組み込むことができる。本開示のオリゴヌクレオチドに対する様々な修飾は、細胞内安定性及び半減期を増加させる手段として導入することができる。考えられる修飾には、分子の５’及び／又は３’末端へのリボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドの隣接配列の付加、又はオリゴヌクレオチド骨格内のホスホジエステラーゼ結合ではなく、ホスホロチオエート若しくは２’－Ｏ－メチルの使用が含まれるが、これらに限定されない。
化合物を作製する方法。
一態様では、本開示は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関し、この化合物は、ＤＨＯＤＨ機能不全に関連する臨床的状態、疾患、及び障害、並びにＤＨＯＤＨが関与するその他の疾患の治療で有用であり得る。一態様では、本開示は、開示される合成操作に関する。更なる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。更なる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法によって産生された化合物を含む。また更なる態様では、本開示は、治療有効量の開示される方法の生成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を含む。また更なる態様では、本開示は、開示される化合物のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物又は開示される方法の少なくとも１つの生成物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法を含む。
本開示の化合物は、文献において既知であるか、実験セクションで例示されているか、又は当業者には明らかである他の標準的な操作に加えて、開示されるスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。以下の実施例は、本開示がより十分に理解されるように提供され、例示的なものに過ぎず、限定的なものとして解釈されるべきではない。明確性のため、複数の置換基が本明細書で開示される定義下で許容される場合、より少ない置換基を有する例が示され得る。
各開示される方法が、追加のステップ、操作、及び／又は構成要素を更に含み得ることが企図されている。また、いずれか１つ以上のステップ、操作、及び／又は構成要素が、任意選択Ｄｅ本開示から省略され得ることも企図されている。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供できることが理解される。また、開示される方法の生成物が、開示される組成物、キット、及び用途において採用され得ることも理解される。
一態様では、本開示の置換６－置換－２－（フェニルヘテロアリール）キノリン－４－カルボン酸類似体は、以下に示されるような合成スキームによって一般的に調製することができる。
Figure 2024525428000100
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所での化合物の説明に記述されるとおりである。より具体的な例を下記に記載する。
Figure 2024525428000101
一態様では、本開示の化合物、例えば、式５の化合物は、上記に示されるような２段階反応で調製することができる。簡潔に述べると、式５の化合物の合成は、式１及び２の化合物の反応を伴うステップ１で開始して、式３の化合物を生じる。式１の化合物、すなわち、４－ハロ置換ヘテロアリールエタノン類似体、例えば、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン、及び式２、すなわち、適切に置換されたフェニルボロン酸、例えば、４－エトキシフェニルボロン酸は、商業的供給源から入手することができるか、又は文献に記載される方法に従って当業者が容易に調製することができる。例えば、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン及び４－エトキシフェニルボロン酸の両方が市販されている。式１及び２の化合物の反応は、典型的には、反応が完了することを確実にするために、好適な溶媒、例えば、１－プロパノール中で約２５：１～約１：１の式１の化合物対式２の化合物のモル比において、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下で、好適な温度、例えば、約７５℃～約２００℃で、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約２時間、実行される。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。
ステップ２では、ステップ１から単離された式３の化合物を、式４の化合物と反応させ、上に示したような式５の所望の開示される化合物を生じさせる。簡潔に述べると、適切なイサチンの混合物、すなわち、式４の化合物、例えば、５－フルオロイサチン（５－フルオロインドリン－２，３－ジオン）、及び好適な塩基、例えば、水酸化カリウム水溶液（３３％）を、穏やかに撹拌し、加熱する。本溶液に、式４の化合物に対してほぼ等モルの量の式３の化合物、例えば、１－（５－（４－エトキシフェニル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン、及び好適な溶媒のスラリーを使用して、スラリー、例えば、エタノールを調製する。次いで、反応混合物を、反応が完了することを確実にするために、好適な温度、例えば、還流又は約７０℃～約２００℃まで、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約３時間、加熱する。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。
一態様では、本開示の置換６－置換－２－（フェニルヘテロアリール）キノリン－４－カルボン酸類似体は、以下に示されるような合成スキームによって一般的に調製することができる。
Figure 2024525428000102
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所での化合物の説明に記述されるとおりである。より具体的な例を下記に記載する。
Figure 2024525428000103
一態様では、本開示の化合物、例えば、式５の化合物は、上記に示されるような２段階反応で調製することができる。簡潔に述べると、式５の化合物の合成は、式１及び２の化合物の反応を伴うステップ１で開始して、式３の化合物を生じる。式１の化合物、すなわち、ハロ置換ヘテロアリールエタノン類似体、例えば、１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－オン、及び式２、すなわち、適切に置換されたフェニルボロン酸、例えば、４－エトキシフェニルボロン酸は、商業的供給源から入手することができるか、又は文献に記載される方法に従って当業者が容易に調製することができる。例えば、１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－オン及び４－エトキシフェニルボロン酸の両方が市販されている。式１及び２の化合物の反応は、典型的には、反応が完了することを確実にするために、好適な溶媒、例えば、１－プロパノール中で約２５：１～約１：１の式１の化合物対式２の化合物のモル比において、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下で、好適な温度、例えば、約７５℃～約２００℃で、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約２時間、実行される。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。
ステップ２では、ステップ１から単離された式３の化合物を、式４の化合物と反応させ、上に示したような式５の所望の開示される化合物を生じさせる。簡潔に述べると、適切なイサチンの混合物、すなわち、式４の化合物、例えば、５－フルオロイサチン（５－フルオロインドリン－２，３－ジオン）、及び好適な塩基、例えば、水酸化カリウム水溶液（３３％）を、穏やかに撹拌し、加熱する。本溶液に、式４の化合物に対してほぼ等モルの量の式３の化合物、例えば、１－（４－（４－エトキシフェニル）チオフェン－２－イル）エタン－１－オン、及び好適な溶媒のスラリーを使用して、スラリー、例えば、エタノールを調製する。次いで、反応混合物を、反応が完了することを確実にするために、好適な温度、例えば、還流又は約７０℃～約２００℃まで、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約３時間、加熱する。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。また生成物を、例えば、以下の実施例で説明するように、残留溶媒が存在する場合は更に精製してもよい。
一態様では、本開示の置換６－置換－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）キノリン－４－カルボン酸類似体は、以下に示されるような合成スキームによって一般的に調製することができる。
Figure 2024525428000104
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所での化合物の説明に記述されるとおりである。より具体的な例を下記に記載する。
Figure 2024525428000105
一態様では、本開示の化合物、例えば、式５の化合物は、上記に示されるような２段階反応で調製することができる。簡潔に述べると、式５の化合物の合成は、式１及び２の化合物の反応を伴うステップ１で開始して、式３の化合物を生じる。式１の化合物、すなわち、４－ハロ置換フェノン類似体、例えば、３－フルオロ－４－ブロモアセトフェノン、及び式２、すなわち、適切に置換されたフェニルボロン酸、例えば、４－エトキシフェニルボロン酸は、商業的供給源から入手することができるか、又は文献に記載される方法に従って当業者が容易に調製することができる。例えば、３－フルオロ－４－ブロモフェノン及び４－エトキシフェニルボロン酸の両方が市販されている。式１及び２の化合物の反応は、典型的には、反応が完了することを確実にするために、好適な溶媒、例えば、１－プロパノール中で約２５：１～約１：１の式１の化合物対式２の化合物のモル比において、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下で、好適な温度、例えば、約７５℃～約２００℃で、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約２時間、実行される。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。
ステップ２では、ステップ１から単離された式３の化合物は、式４の化合物と反応され、上記に示されるような式５の所望の開示される化合物を生じさせる。簡潔に述べると、適切なイサチンの混合物、すなわち、式４の化合物、例えば、５－フルオロイサチン（５－フルオロインドリン－２，３－ジオン）、及び好適な塩基、例えば、水酸化カリウム水溶液（３３％）を、穏やかに撹拌し、加熱する。この溶液に、式４の化合物に対してほぼ等モルの量の式３の化合物、例えば、１－（４’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－オン、及び好適な溶媒のスラリーを使用して、スラリー、例えば、エタノールを調製する。次いで、反応混合物を、反応が完了することを確実にするために、好適な温度、例えば、還流又は約７０℃～約２００℃まで、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約３時間、加熱する。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。また生成物を、例えば、当該技術分野で既知の方法によって、残留溶媒が存在する場合は更に精製してもよい。
一態様では、本開示の置換３，４，６，８－置換－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）キノリン類似体は、以下に示されるような合成スキームによって一般的に調製することができる。
Figure 2024525428000106
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所での化合物の説明に記述されるとおりである。より具体的な例を下記に記載する。
Figure 2024525428000107
一態様では、本開示の化合物、例えば、式５の化合物は、上記に示されるような２段階反応で調製することができる。簡潔に述べると、式５の化合物の合成は、式１及び２の化合物の反応を伴うステップ１で開始して、式３の化合物を生じる。式１の化合物、すなわち、４－ハロ置換フェノン類似体、例えば、４－ブロモアセトフェノン、及び式２、すなわち、適切に置換されたフェニルボロン酸、例えば、４－エトキシフェニルボロン酸は、商業的供給源から入手することができるか、又は文献に記載される方法に従って当業者が容易に調製することができる。例えば、４－ブロモフェノン及び４－エトキシフェニルボロン酸の両方が市販されている。式１及び２の化合物の反応は、典型的には、反応が完了することを確実にするために、好適な溶媒、例えば、１－プロパノール中で約５～２５：１の式１の化合物対式２の化合物のモル比において、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下で、好適な温度、例えば、約７５℃～約２００℃で、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約２時間、実行される。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。
ステップ２では、ステップ１から単離された式３の化合物は、式４の化合物と反応され、上記に示されるような式５の所望の開示される化合物を生じさせる。簡潔に述べると、適切なイサチンの混合物、すなわち、式４の化合物、例えば、５－フルオロイサチン（５－フルオロインドリン－２，３－ジオン）、及び好適な塩基、例えば、水酸化カリウム水溶液（３３％）を、穏やかに撹拌し、加熱する。この溶液に、式４の化合物に対してほぼ等モルの量の式３の化合物、例えば、１－（４’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－オン、及び好適な溶媒のスラリーを使用して、スラリー、例えば、エタノールを調製する。次いで、反応混合物を、反応が完了することを確実にするために、好適な温度、例えば、還流又は約７０℃～約２００℃まで、好適な期間にわたって、例えば、約１０分～約３時間、加熱する。次いで、反応物を、好適な温度、例えば、室温まで冷却し、次いで、例えば、約０℃まで更に冷却し、濾過によって収集することができる好適な結晶を得ることができる。生成物を単離する他の好適な方法が、当業者に明らかであろう。また生成物は、残留溶媒が存在する場合には更に精製され得る。
医薬組成物。
様々な態様では、本開示は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも１つの生成物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される希釈剤、防腐剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、並びにアジュバントのうちの１つ以上を意味する。開示される医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示され、薬学及び製薬学の分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製することができる。
更なる態様では、開示される医薬組成物は、活性成分としての治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも１つの生成物、又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、任意選択で１つ以上の他の治療剤と、任意選択で１つ以上のアジュバントとを含む。開示される医薬組成物には、経口、経直腸、局所、経肺、経鼻、及び非経口投与のために好適なものが含まれるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される状態の性質及び重症度に依存する。更なる態様では、開示される医薬組成物は、経口的に、経鼻的に、経吸入を介した、非経口的に、がん近傍で、経粘膜的に、経皮的に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、心室内に、頭蓋内に、及び腫瘍内に、投与を可能にするように製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」は、ボーラス注射又は注入、並びに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入による投与を含む。
様々な態様では、本開示はまた、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、活性成分として、治療有効量の開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、又はその立体化学的異性体形態とを含む、医薬組成物にも関する。更なる態様では、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、若しくはその立体化学的異性体形態、又はそれらの任意の部分群若しくは組み合わせは、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化することができる。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製することができる。治療使用のために、開示される化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製において用途を見出し得る。薬学的に許容されるかどうかにかかわらず、全ての塩が、本開示によって企図されている。薬学的に許容される酸及び塩基付加塩は、開示される化合物が形成することが可能な治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むように意図されている。
様々な態様では、酸性基又は部分、例えば、カルボン酸基を含む、開示される化合物を、薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる。例えば、そのような開示される化合物は、好適な無機又は有機塩基を用いた処置を含む単離ステップを含んでもよい。場合によっては、最初に薬学的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、次いで、酸性試薬を用いた処置によって後者を単純に遊離酸化合物に戻るように変換し、続いて、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することが、実際的には望ましくあり得る。これらの塩基付加塩は、従来的な技法を使用して、例えば、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処置し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製することができる。代替的に、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前述と同じ方式で得られた溶液を蒸発乾固させることによって、調製することもできる。
塩基化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用され得る塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）を含有する塩、アンモニウム、又はＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、及び他のそのような有機アミンの塩基などの他の水溶性アミン付加塩を形成し得るものである。更なる態様では、薬学的に許容される無毒性の有機塩基に由来するものとしては、一級、二級、及び三級アミン、並びに自然発生及び合成置換アミンなどの環式アミン及び置換アミンが挙げられる。様々な態様では、そのような薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、限定されるものではないが、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体のうちのいずれか、ベタイン、カフェイン、コリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、メチルグルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、ヒスチジン、アルギニン、リジン、及び同等物などのアミノ酸を伴う塩が挙げられる。前述の塩形態は、酸を用いた処置により、遊離酸形態に戻るように変換されることができる。
様々な態様では、プロトン化可能基又は部分、例えば、アミノ基を含む、開示される化合物は、薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる。例えば、そのような開示される化合物は、好適な無機又は有機酸を用いた処置を含む単離ステップを含んでもよい。場合によっては、最初に薬学的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、次いで、塩基性試薬を用いた処置によって後者を単純に遊離塩基化合物に戻るように変換し、続いて、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが、実際的には望ましくあり得る。これらの酸付加塩は、従来的な技法を使用して、例えば、対応する塩基性化合物を所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処置し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製することができる。代替的に、それらはまた、開示される化合物の遊離塩基形態を好適な薬学的に許容される無毒性の無機又は有機酸で処置することにより、調製することもできる。
薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、対応する無機及び有機酸から形成された薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。例示的であるが非限定的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同等物が挙げられる。例示的であるが非限定的な有機酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び同等物が挙げられる。更なる態様では、酸付加塩は、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸から形成されたアニオンを含む。
実際的には、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、活性成分として、従来的な医薬配合技法に従って医薬担体と密接に混和させて組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与のために所望される調製形態に応じて幅広い種類の形態をとることができる。したがって、本開示の医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含有する、カプセル、カシェ剤、又は錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提示することができる。更に、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳剤として、又は油中水型乳剤として提示することができる。上で挙げた一般的な剤形に加えて、本開示の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、制御放出手段及び／又は送達デバイスによって投与することもできる。本組成物は、薬学の方法のうちのいずれかによって調製することができる。概して、そのような方法としては、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、本組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と一様かつ密接に混合することによって調製する。次いで、生成物を、好都合に整形して所望の体裁にすることができる。
前述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することは、投与を容易にし、投薬量を均一にするために特に有利である。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、単位要約量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された活性成分の所定量を含む。すなわち、「単位剤形」は、患者又は患者に薬物を投与する人物が、中に用量全体が含まれた単一の容器又はパッケージを開封することができ、２つ以上の容器又はパッケージからのいずれの構成要素も一緒に混合する必要がないように、全ての活性及び不活性成分が好適なシステム内で組み合わせられる、単一用量を意味するように解釈される。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、又は丸薬、注射用溶液又は懸濁液のための単回用量バイアル、直腸投与用の坐薬、粉末パケット、ウェハース、及びそれらの複数の分離物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。この単位剤形の一覧は、いかなる形においても限定的であるようには意図されておらず、単に単位剤形の典型例を表すように意図されている。
本明細書で開示される医薬組成物は、活性成分としての本開示の化合物（又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体と、任意選択で１つ以上の追加の治療剤とを含む。様々な態様では、開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体と、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩とを含むことができる。更なる態様では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることもできる。本発明の組成物には、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される状態の性質及び重症度に依存することになる。本医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示され、薬学の分野で周知されている任意の方法によって調製することができる。
本明細書に記載される材料及び方法に有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、例えば、以下の参考文献に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１）、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ ７．（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６１（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。
本明細書に記載される化合物は、典型的には、意図される投与形態に関して、及び従来の医薬の慣例と一致して好適に選択される、好適な医薬用希釈剤、賦形剤、増量剤、又は担体（本明細書では薬学的に許容される担体、又は担体と称される）と混合して投与される。送達可能な化合物は、経口、直腸、局所、静脈内注射、又は非経口投与に好適な形態であろう。担体には、固体又は液体が含まれ、担体のタイプは、使用される投与タイプに基づいて選択される。化合物は、化合物の既知の量を有する投薬量として投与され得る。
投与を容易にするため、経口投与は、好ましい剤形とすることができ、錠剤及びカプセルは、固体の医薬用担体が明らかに用いられる場合には最も有利な経口用剤形に相当する。しかしながら、臨床的集団（例えば、年齢及び臨床的状態の重症度）、使用される特定の開示される化合物の溶解性特性、及び同等物に応じて、他の剤形が好適であり得る。したがって、開示される化合物は、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、及び乳剤などの経口用剤形で使用することができる。経口用剤形用の組成物を調製する際は、任意の好都合な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤、及び同等物を使用して、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの経口用液体調製物を形成することができる一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及び同等物などの担体を使用して、粉末、カプセル、及び錠剤などの経口用固体調製物を形成することができる。投与を容易にするため、固体の医薬用担体が用いられる場合は、錠剤及びカプセルが好ましい経口用投薬量単位となる。任意選択で、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法によってコーティングすることができる。
経口用剤形の開示される医薬組成物は、１つ以上の医薬用賦形剤及び／又は添加剤を含むことができる。好適な賦形剤及び添加剤の非限定的な例としては、ゼラチン、原料糖又は乳糖などの天然糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン又はアミロース）、デキストラン、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、アラビアガム、アルギン酸、チロース、滑石、リコポジウム、シリカゲル（例えば、コロイド）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロースヒドロキシ基が低飽和脂肪族アルコール及び／又は低飽和脂肪族オキシアルコール、例えば、メチルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸で部分的にエーテル化されたセルロースエーテル）、脂肪酸、並びに１２～２２個の炭素原子を有する脂肪酸のマグネシウム、カルシウム又はアルミニウム塩、特に、飽和したもの（例えばステアリン酸塩）、乳化剤、油脂、特に、植物油（例えば、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリ種子油、ココナッツ肝油、また、各場合において任意選択で水和される）、飽和脂肪酸Ｃ１２Ｈ２４Ｏ２～Ｃ１８Ｈ３６Ｏ２のグリセロールエステル及びポリグリセロールエステル並びにそれらの混合物（グリセロールヒドロキシ基が、完全に、また、部分的にエステル化される可能性がある（例えば、モノ、ジ、トリグリセリド））、ポリエチレングリコール及びそれらの誘導体などの薬学的に許容される一価若しくは多価アルコール、任意選択でエステル化もされ得る、グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ペンタクリトリトール、ソルビトール、マンニトール、及び同等物などの一価脂肪族アルコール（１～２０個の炭素原子）又は多価アルコールを伴う脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２～２２個の炭素原子、特に、１０～１８個の炭素原子）のエステル、一級アルコール、酢酸、尿素、ベンジル安息香酸塩、ジオキソラン、グリセロホルム、テトラヒドロフルフリルアルコールを伴うクエン酸のエステル、Ｃ１－Ｃ１２アルコールを伴うポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、乳酸塩、エチルカルボン酸塩、シリコーン（特に、中程度の粘性のポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、及び同等物が挙げられる。
経口用剤形を調製する際に有用な他の補助物質は、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は微結晶性セルロースなどの崩壊を引き起こすもの（いわゆる崩壊剤）である。従来的なコーティング物質も、経口用剤形を生産するために使用され得る。例えば、考慮され得るコーティング物質は、アクリル酸及び／若しくはメタクリル酸並びに／又はこれらのエステルの重合物並びに共重合物、アンモニウム基含量の低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合物（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＳ）、アクリル酸及びメタクリル酸エステル並びにトリメチルアンモニウムメタクリレートの共重合物（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＬ）、ポリ酢酸ビニル、脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、デンプンアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースフタレート、メチルセルローススクシネート、－フタレートスクシネート、並びにメチルセルロースフタル酸半エステル、ゼイン、エチルセルロース並びにエチルセルローススクシネート、セラック、グルテン、エチルカルボキシエチルセルロース、エタクリレート－マレイン酸無水物コポリマー、マレイン酸無水物－ビニルメチルエーテルコポリマー、スチロール－マレイン酸共重合物、２－エチル－ヘキシル－アクリレートマレイン酸無水物、クロトン酸－酢酸ビニルコポリマー、グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノエート、セルロースアセテートスクシネート、ポリアルギニン、及び同等物である。
開示される経口用剤形でコーティング物質として考慮され得る可塑化剤は、クエン酸及び酒石酸エステル（アセチル－トリエチルシトレート、アセチルトリブチル－、トリブチル－、トリエチル－シトレート）、グリセロール及びグリセロールエステル（グリセロールジアセテート、－トリアセテート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）、フタル酸エステル（ジブチル－、ジアミル－、ジエチル－、ジメチル－、ジプロピル－フタレート）、ジ－（２－メトキシ－又は２－エトキシエチル）－フタレート、エチルフタリルグリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレート、及びブチルグリコレート、アルコール（プロピレングリコール、様々な鎖長のポリエチレングリコール）、アジピン酸塩（アジピン酸ジエチル、ジ－（２－メトキシ－又は２－エトキシエチル）－アジペート、ベンゾフェノン、セバシン酸ジエチル及びジブチル、コハク酸ジブチル、酒石酸ジブチル、ジエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールジアセテート、ジブチレート、ジプロピオネート、リン酸トリブチル、トリブチリン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（ポリソルベート５０などのポリソルベート）、ソルビタンモノオレエート、及び同等物である。
更に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び融解剤が、担体として含まれてもよい。用いられる医薬用担体は、例えば、固体、液体、又は気体であり得る。固体担体の例としては、限定されるものではないが、乳糖、白土、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールタルク、デンプン、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例には、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
様々な態様では、結合剤としては、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、及び同等物を挙げることができる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。更なる態様では、崩壊剤としては、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、及び同等物を挙げることができる。
様々な態様では、固体剤形などの経口用剤形は、標的化可能な薬物担体又はプロドラッグとしてのポリマーに結合している開示される化合物を含むことができる。薬物の制御放出を達成する際に有用である好適な生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート並びにヒドロゲル、好ましくは共有結合的に架橋したヒドロゲルが挙げられる。
錠剤は、活性成分を、錠剤製造に好適な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した状態で含有してもよい。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされない場合があり、又は消化管内の分解及び吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法によってコーティングされる場合もある。
開示される化合物を含有する錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分又はアジュバントを用いて、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの流動性形態の活性成分を圧縮することにより、調製することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
様々な態様では、錠剤などの固体の経口用剤形は、胃で容易に分解することを防止するために腸溶コーティングでコーティングすることができる。様々な態様では、腸溶コーティング剤としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸－メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテート－フタレート、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。Ａｋｉｈｉｋｏ Ｈａｓｅｇａｗａ“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ ｗｉｔｈ ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ”Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：１６１５－１６１９（１９８５）。様々な腸溶性コーティング材料が、試験に基づいて選択され、溶解時間、コーティング厚さ、及び直径破砕強度の好ましい組み合わせを有するように最初から設計された腸溶性コーティング剤形を達成し得る（例えば、Ｓ．Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｍａｄｅ Ｆｒｏｍ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ－ｐｈｔｈａｌａｔｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ Ｐｈｔｈａｌａｔｅ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：４２ｐ（１９７０）を参照）。更なる態様では、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースフタレート、メタクリル酸－メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテート－フタレート、及びセルロースアセテートフタレートを含んでもよい。
様々な態様では、経口用剤形は、水溶性又は水不溶性の担体を含む固体分散体であり得る。水溶性又は水不溶性の担体の例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はステアリン酸が挙げられる。
様々な態様では、経口用剤形は、経口摂取されるか、又は代替的に洗口剤若しくは含嗽剤として投与されるものを含む、液体剤形であり得る。例えば、液体剤形には、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する水性懸濁液が含まれ得る。加えて、油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることにより、製剤化されてもよい。油性懸濁液は、様々な賦形剤も含有し得る。また、本開示の医薬組成物は、甘味剤及び香味剤などの賦形剤も含有し得る、水中油型乳剤の形態をとってもよい。
溶液又は懸濁液の調製のために、例えば、水、特に、無菌水、又は生理学的に許容される有機溶媒、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，２－プロピレングリコール、ポリグリコール、及びこれらの誘導体、脂肪アルコール、グリセロールの部分エステルなどのアルコール、油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ダイズ油、ヒマシ油、ウシ蹄油）、パラフィン、ジメチルスルホキシド、トリグリセリド、及び同等物を使用することが可能である。
非水溶液又は懸濁液の調製には、オリーブ油、ゴマ油、若しくは液体石油などの天然植物油、又はオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが使用され得る。滅菌水溶液は、水中の生成物の溶液からなることができる。水溶液は、ｐＨが適切に調整され、溶液が、例えば、十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張性にされることを条件として、静脈内投与のために好適である。滅菌は、加熱によって、又は組成物に悪影響を及ぼさない任意の他の手段によって実行され得る。組み合わせはまた、リポソームの形態、又はシクロデキストリン若しくはポリエチレングリコールとしての担体との会合の形態をとり得る。
飲用溶液などの液体剤形の場合、以下の物質が安定剤又は可溶化剤として使用され得る：低級脂肪族の２～４個の炭素原子を有する一価又は多価アルコール、例えば、エタノール、ｎ－プロパノール、グリセロール、分子量２００～６００のポリエチレングリコール（例えば、１～４０％水溶液）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，２－プロピレングリコール、有機アミド、例えば、アンモニア又は一級、二級、若しくは三級Ｃ１－Ｃ４アミン若しくはＣ１－Ｃ４ヒドロキシアミンを有する脂肪族Ｃ１－Ｃ６カルボン酸のアミド、例えば、尿素、ウレタン、アセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、２～６個の炭素原子を有する低級脂肪族アミン及びジアミン、例えば、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタミン（例えば、０．１～２０％水溶液として）、脂肪族アミノ酸。
開示される液体剤形を調製する際、以下の非限定的な例などの可溶化剤及び乳化剤を使用することができる：ポリビニルピロリドン、ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどのホスファチド、アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート及び他のソルビタンのエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノール化（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレオトリグリセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノール、若しくは脂肪酸のポリエチレンオキシド凝縮生成物、又は同様に１－メチル－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリドン－（２）。この文脈において、ポリオキシエチル化とは、問題の物質がポリオキシエチレン鎖を含有することを意味し、その重合化の程度は、概して、２～４０、特に、１０～２０となる。この種類のポリオキシエチル化物質は、例えば、ヒドロキシル基含有化合物（例えば、オレイン酸ラジカルを含有する化合物などのモノ若しくはジグリセリド又は不飽和化合物）のエチレンオキシドとの反応（例えば、１モルのグリセリド当たり４０モルのエチレンオキシド）によって得てもよい。オレオトリグリセリドの例には、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油がある。また、Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｌｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｔｎｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ”１９７１，１９１～１９５頁を参照されたい。
様々な態様では、液体剤形は、防腐剤、安定化剤、緩衝物質、食味補正剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、及び複合体形成剤、並びに同等物を更に含むことができる。例えば、考慮され得る複合体形成剤は、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、及びこれらの塩などのキレート形成剤である。
任意選択で、液体剤形を生理学的に許容される塩基又は緩衝剤でおよそ６～９のｐＨ範囲に安定化させることが必要であり得る。可能な限り中性又はわずかに塩基性のｐＨ値（最大ｐＨ８）であることが好ましいと考えられる。
開示される液体剤形、非経口注射形態、又は静脈内注射可能形態における開示される化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させるために、α－、β－、若しくはγ－シクロデキストリン、又はそれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、又はスルホブチル－β－シクロデキストリンを用いることが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中の本開示による化合物の溶解性及び／又は安定性を改善し得る。
様々な態様では、開示される液体剤形、非経口用注射形態、又は静脈内注射用形態は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルリポソームなどの送達システムを更に含むことができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本開示の医薬組成物は、静脈内、筋肉内、又は皮下投与などの非経口投与などの注射に好適である。注射用の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤が含まれ得る。また、分散液は、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、及び油中のこれらの混合物中でも調製することができる。更に、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めることができる。
非経口投与に好適な本開示の医薬組成物としては、無菌水性若しくは油性溶液、懸濁液、又は分散液を挙げることができる。更に、組成物は、そのような無菌注射用溶液又は分散液の即時調製のために無菌粉末の形態をとることができる。いくつかの態様では、最終的な注射用形態は、無菌であり、シリンジで使用するために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造条件及び貯蔵条件下で安定性であるべきであり、したがって、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、並びにそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液、又は食塩水及びグルコース溶液の混合物を含む、注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤、及び同等物が用いられ得る。いくつかの態様では、開示される非経口製剤は、約０．０１～０．１Ｍ、例えば、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液を含むことができる。更なる態様では、開示される非経口用製剤は、約０．９％の食塩水を含むことができる。
様々な態様では、開示される非経口用医薬組成物は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、限定されるものではないが、水、アルコール／水性溶液、乳剤、又は食塩水及び緩衝媒体を含む懸濁液が挙げられる。非経口用ビヒクルとしては、マンニトール、正常血清アルブミン、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、並びに固定油を挙げることができる。静注用ビヒクルとしては、液体及び栄養補充液、リンゲルデキストロースに基づくものなどの電解質補充液、並びに同等物を挙げることができる。抗微生物薬、抗酸化剤、照合剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、不活性ガスなどの防腐剤及び他の添加剤も存在し得る。更なる態様では、開示される非経口用医薬組成物は、等張性及び化学的安定性を強化する物質などの微量の添加物、例えば、緩衝剤及び防腐剤を含み得る。また、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物の注射用医薬組成物も企図されている。更に、製剤を対象又は患者の血液と等張にするために他のアジュバントを含むことができる。
本明細書で上述した医薬組成物に加えて、開示される化合物は、デポー調製物として製剤化することもできる。このような長期作用型製剤は、（例えば、皮下若しくは筋肉内の）植え込みによって、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、又はやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として調製することができる。
本開示の医薬組成物は、局所投与に好適な形態をとることができる。本明細書で使用される場合、「局所適用」という語句は、生物学的表面上への投与を意味し、生物学的表面としては、例えば、皮膚領域（例えば、手、前腕、肘、脚、顔、爪、肛門、及び生殖器領域）又は粘膜が挙げられる。適切な担体、及び任意選択で、本明細書で下記に詳述されるように組成物に含まれ得る他の成分を選択することにより、本開示の組成物は、典型的には局所適用に用いられる任意の形態に製剤化されてもよい。局所用医薬組成物は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、懸濁液、エアロゾル、スプレー、泡沫、散布粉剤、パッド、及びパッチの形態をとることができる。更に、本組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態をとることができる。これらの製剤は、従来的な処置方法を介し、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を利用して調製することができる。一例として、クリーム又は軟膏は、化合物の約５重量％～約１０重量％の親水性材料及び水を一緒に混合して、所望の軟度を有するクリーム又は軟膏を生産することができる。
経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意選択で、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、これらは任意選択で、わずかな比率の任意の性質を有する好適な添加剤と組み合わせられ、その添加剤は、皮膚に顕著に有害な影響を導入しない。当該添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、及び／又は所望の組成物を調製するために有用であり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与され得る。
軟膏は、典型的にはワセリン又は石油誘導体に基づいた、半固体調製物である。使用される特定の軟膏基剤は、所与の製剤用に選択された活性薬剤にとって最適な送達を提供し、好ましくは他の所望の特徴（例えば、軟化）も提供する基剤である。他の担体又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定性、非刺激性、及び非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５），ｐｐ．１３９９－１４０４で説明されるように、軟膏塩基は、油性塩基、乳化可能塩基、乳剤塩基、及び水溶性塩基の４つのクラスにグループ化され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、及び石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られており、水をほとんど又は全く含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリン、及び親水性ワセリンがこれに含まれる。乳剤軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤であり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸がこれに含まれる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
ローションは、摩擦なしで皮膚表面に適用される調製物である。ローションは、典型的には、液体又は半液体の調製物であり、活性薬剤を含めた固体粒子は、水又はアルコールの基剤中に存在する。ローションは、より流動性の組成物を適用するのが容易であるため、典型的には、広い身体領域を治療するために好ましい。ローションは、典型的には、固体の懸濁液であり、しばしば水中油型の液体の油性乳剤を含む。概して、ローション中の不溶性物質は細かく分割されることが必要である。ローションは、典型的には、より良好な分散液をもたらすための懸濁化剤に加えて、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル－セルロース、及び同等物などの皮膚と接触して活性薬剤を局在化し保持するために有用な化合物を含有する。
クリームは、水中油型又は油中水型のいずれかの粘性の液体又は半固体の乳剤である。クリーム基剤は、典型的には、水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、「内部」相とも呼ばれ、概してワセリン及び／又はセチル若しくはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水相は、典型的には、必ずしも必要ではないが、体積が油相を上回り、概して保水剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、概して非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性の界面活性剤である。更なる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記参照）を参照されたい。
ペーストは、生体活性薬剤が好適な基剤中に懸濁している半固体剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは脂肪ペースト又は単相水性ゲルから作製されたものに分かれる。脂肪ペースト中の基剤は、概して、ワセリン、親水性ワセリン、及び同等物である。単相水性ゲルから作製されたペーストは、概してカルボキシメチルセルロース又は同等物を基剤として組み込む。更なる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを追加で参照されたい。
ゲル製剤は、半固体の懸濁液タイプのシステムである。単相ゲルは、担体液体全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有し、これは典型的には水性であるが、好ましくはアルコール及び任意選択で油も含有する。好ましい有機高分子、すなわち、ゲル化剤は、カルボマーポリマーのファミリーなどの架橋アクリル酸ポリマー、例えば、商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）で商業的に入手され得るカルボキシポリアルキレンである。この文脈における他のタイプの好ましいポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロースなどの修飾セルロース、トラガカント及びキサンタンガムなどのゴム、アルギン酸ナトリウム、並びにゼラチンである。均一なゲルを調製するため、アルコール若しくはグリセリンなどの分散剤を添加することができるか、又はゲル化剤を粉砕、機械的混合、若しくは撹拌、若しくはそれらの組み合わせによって分散させることができる。
スプレーは、概して、送達のために皮膚に噴霧することができる水性及び／又はアルコール溶液中の活性薬剤を提供する。そのようなスプレーには、送達後に投与部位における活性薬剤溶液の濃縮を提供するように製剤化されたものが含まれ、例えば、スプレー溶液は、活性薬剤を溶解することができるアルコール又は他の類似の揮発性液体から主に構成され得る。皮膚に送達されると、担体は、蒸発し、濃縮された活性薬剤が投与部位に残る。
泡沫組成物は、典型的には、単相又は多相の液体形態に製剤化され、好適な容器内で、任意選択で、容器からの組成物の圧出を容易にする噴霧体とともに収容され、よって適用時に泡沫に変換される。他の泡沫形成技法としては、例えば、「Ｂａｇ－ｉｎ－ａ－ｃａｎ」製剤化技法が挙げられる。このようにして製剤化された組成物は、典型的には低沸点の炭化水素、例えば、イソプロパンを含有する。そのような組成物を体温で適用及び撹拌すると、加圧エアロゾル発泡システムと同様の方式でイソプロパンを蒸発させ、泡沫を生成する。泡沫は、水ベース又は水性アルカノールであり得るが、典型的には、使用者の皮膚に適用されると迅速に蒸発し、上方の皮膚層を通して活性成分を治療部位まで推進する、高いアルコール内容物とともに製剤化される。
皮膚パッチは、典型的には、活性薬剤を含有するリザーバーが付着したバッキングを含む。リザーバーは、例えば、活性薬剤又は組成物が分散若しくは浸漬されるパッド、又は液体リザーバーであり得る。パッチは、典型的には、デバイスを処置領域に接着して固定する、前面の水透過性接着剤を更に含む。自己接着性を有するシリコーンゴムを、代替的に使用することができる。いずれの場合も、保護的透過層を使用して、パッチの使用前にその接着面を保護することができる。皮膚パッチは、取り外し可能なカバーを更に含むことができ、これは保管時に保護する機能を果たす。
本開示とともに利用され得るパッチ構成の例としては、皮膚接触接着剤内に直接薬物を含めることを特徴とする単層又は多層の接着剤内薬物システムが挙げられる。そのような経皮パッチ設計において、接着剤は、パッチを皮膚に付着させるように機能するだけでなく、単一のバッキングフィルムの下に薬物及び全ての賦形剤を含有する製剤基盤としても機能する。多層接着剤内薬物パッチでは、２つの別々の接着剤内薬物層の間に膜が配置されるか、又は単一のバッキングフィルムの下に複数の接着剤内薬物層が組み込まれる。
局所適用向けの医薬組成物に好適である薬学的に許容される担体の例としては、組成物の最終形態に応じて、例えば、エマルジョン、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、泡沫、懸濁液、エアロゾル、及び同等物の基剤として、化粧品及び医学分野で使用することが周知されている担体材料が挙げられる。本開示による好適な担体の代表的な例としては、限定されるものではないが、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリン及びラノリン誘導体、並びに化粧品及び医薬組成物で一般的に用いられる同様の材料が挙げられる。本開示による他の好適な担体としては、限定されるものではないが、例えば、一価及び多価アルコールなどのアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、及びプロピレングリコール、ジエチルエーテル又はジプロピルエーテルなどのエーテル、ポリエチレングリコール及びメトキシポリオキシエチレン（分子量が２００～２０，０００の範囲のカーボワックス）、ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチン、並びに同等物が挙げられる。
本開示の局所用組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得る、ＦＤＡ承認済みキットなどのパック又はディスペンサーデバイスで提示することができる。ディスペンサーデバイスは、例えば、チューブを備えてもよい。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴ってもよい。パック又はディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関が規定する形式で注意書きが付属してもよく、この注意書きは、ヒト又は獣医学的投与向けの組成物の形態について当該機関の承認を反映するものである。そのような注意書きは、例えば、処方薬のため、又は承認された製品添付文書の米国食品医薬品局によって承認されたラベルを含み得る。薬学的に許容される担体で製剤化された本開示の局所用組成物を含む組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療についてラベル表示され得る。
本開示によって使用され得る別のパッチシステム構成は、半透過性膜及び接着剤によって剥離ライナーから分離された薬物溶液又は懸濁液を含有する液体コンパートメントを含むことを特徴とする、リザーバー経皮システム設計である。このパッチシステムの接着剤構成要素は、膜と剥離ライナーとの間の連続層として、又は膜の周囲の同心構成のいずれかで、組み込まれることができる。本開示によって利用され得る、更に別のパッチシステム構成は、剥離ライナーと直接接触する薬物溶液又は懸濁液を含有する半固体マトリックスを含むことを特徴とする、マトリックスシステム設計である。皮膚接着を担う構成要素は、オーバーレイに組み込まれ、半固体マトリックスの周りに同心構成を形成する。
本開示の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態をとることができる。混合物が単位用量坐薬を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバター及び当該技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられる。坐薬は、最初に組成物を軟化又は融解した担体と混合し、次に冷却し鋳型で整形することにより、好都合に形成されることができる。
本開示の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、粉末又は液体濃縮物形態をとることもできる。
医薬組成物（又は製剤）は、様々な方法でパッケージングされ得る。概して、流通のための物品は、適切な形態で医薬組成物を収容する容器を含む。好適な容器は当業者に周知されており、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、ホイルブリスターパック、並びに同等物などの材料がこれに含まれる。また、容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するために、改ざん防止集合体を含んでもよい。加えて、容器は、典型的には、容器の内容物及び任意の適切な警告又は指示を説明するラベルがその上に貼付されている。
開示される医薬組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得る、パック又はディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、金属箔又はプラスチック箔、例えば、ブリスターパックを含んでもよい。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴ってもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関が規定する形式で容器とともに注意書きが付随してもよく、この注意書きは、ヒト又は獣医学的投与向けの薬物の形態について当該機関の承認を反映するものである。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合性の医薬用担体で製剤化された開示される化合物を含む医薬組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療についてラベル表示され得る。
正確な投薬量及び投与頻度は、当業者に周知されているように、特定の開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はその多形体、その水和物、その溶媒和物、その多形体、若しくはその立体化学異性体形態、治療される特定の状態及び治療される状態の重症度、年齢などの投薬量が投与される対象の病歴に特異的な様々な因子、特定の対象の体重、性別、障害の程度、及び全身的健康状態、並びに個体が服用し得る他の医薬品に依存する。更に、当該有効１日量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本開示の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加され得る。
投与様式に応じて、医薬組成物は、０．０５～９９重量％、好ましくは０．１～７０重量％、より好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％、好ましくは３０～９９．９重量％、より好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含み、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性の阻害を必要とする治療条件において、適切な投薬量レベルは、概して、１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０．０１～１０００ｍｇとなり、単回用量又は複数回用量で投与されることができる。様々な態様では、投薬量レベルは、１日当たり約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１～２５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．５～１００ｍｇ／ｋｇとなる。好適な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内において、投薬量は、１日当たり０．０５～０．５、０．５～５．０、又は５．０～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与については、組成物は、治療される患者の投薬量の症候的調整のために、好ましくは、１．０～１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ｍｇの活性成分を含有する、錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１～４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回のレジメンで投与されることができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整されることができる。
本明細書の上記及び以下で説明されるこのような単位用量は、１日に２回以上、例えば、１日に２、３、４、５、又は６回投与されることができる。様々な態様では、そのような単位用量は、１日当たり１又は２回投与されることができ、これにより、７０ｋｇの成人の総投薬量は、投与１回当たり対象のｋｇ体重当たり０．００１～約１５ｍｇの範囲となる。更なる態様では、投薬量は、投与１回当たり対象のｋｇ体重当たり０．０１～約１．５ｍｇであり、そのような療法は、数週間又は数ヵ月、場合によっては数年間に及ぶ可能性がある。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、当業者には十分理解されるように、採用される特定の化合物の活性、治療される個体の年齢、体重、全体的健康状態、性別、及び食事、投与の時間及び経路、排泄速度、過去に投与された他の薬物、治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することが理解されるであろう。
典型的な投薬量は、１日１回若しくは１日に複数回服用される、１つの１ｍｇ～約１００ｍｇ若しくは１ｍｇ～約３００ｍｇの錠剤、又は１日に１回服用され、活性成分の含有量が比例的に高い、１つの時間放出カプセル若しくは錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくり放出するカプセルによって、又は他の任意の知られている制御放出手段によって、得ることができる。
当業者には明らかであろうように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。更に、臨床医又は治療する医師は、個別の患者の応答と連動して、療法をどのようにいつ開始、中断、調整、又は終了するかを把握するであろうことに留意されたい。
本開示は更に、１つ以上の開示される化合物、生成物、又は組成物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性を変調する（例えば、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ機能不全活性の阻害を介して治療することができる、がん又は移植片対宿主病などの１つ以上の障害の治療）ための医薬品の製造のための方法を対象とする。したがって、一態様では、本開示は更に、少なくとも１つの開示される化合物又は少なくとも１つの開示される生成物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法に関する。
開示される医薬組成物は更に、上述の病理学的又は臨床的状態の治療で通常適用される、他の治療的活性化合物を含むことができる。
開示される化合物から開示組成物を調製することができることを理解されたい。また、開示される使用方法で開示される組成物を用いることができることも理解されたい。
既に言及されているように、本開示は、治療有効量の開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。加えて、本開示は、薬学的に許容される担体が、治療有効量の本開示による化合物と密接に混合されることを特徴とする、そのような医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
既に言及されているように、本開示は、治療有効量の開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体と、開示される化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療、予防、制御、改善、又は低減における１つ以上の他の薬物とを含む、医薬組成物にも関し、更に医薬の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。また、本開示は、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、並びに自己疾患、免疫及び炎症疾患、破壊性骨障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、及び感染性疾患を治療するために使用することができる治療剤の組み合わせにも関する。本開示は、医薬として使用するためのこのような組み合わせにも関する。また、本開示は、その治療又は予防が、開示される化合物及び追加の治療剤の変調効果によって影響を受けるか、又は促進される、ヒトを含む哺乳動物における状態の治療又は予防において、同時、別々、又は順次使用するための組み合わされた調製物として、（ａ）開示される化合物、開示される作製方法の生成物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体と、（ｂ）追加の治療剤とを含む、生成物にも関する。そのような組み合わせ又は生成物の異なる薬物は、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とともに単一の調製物に組み合わせられ得るか、又はそれらは各々、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とともに別々の調製物で存在し得る。
化合物を使用する方法。
更なる態様では、本開示は、本明細書の上記に開示されるような治療有効量の開示される化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療の方法を提供する。詳細には、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、細胞、組織、又は生体内のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の増加した、異常な、又は機能不全レベルに関連する疾患又は障害を治療する方法で使用することができる。すなわち、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、細胞、組織、又は生体内のＤＨＯＤＨを阻害して、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の増加した、異常な、又は機能不全レベルを有すると判定又は診断されている対象に臨床的又は治療的利益を提供するために使用することができる。
開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、治療の必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、ＤＨＯＤＨの阻害により治療可能な障害がある、及び／又はＤＨＯＤＨの阻害の必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、がん、Ｔ細胞増殖に関連する障害と診断されているか、又は移植後の移植片対宿主病又は臓器拒絶反応のリスクがあり得る。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、治療の必要があると特定されている。
開示される化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用となる前述の疾患、障害、及び状態の治療、予防、制御、改善、又はリスク低減において、薬物を一緒に組み合わせることがいずれかの薬物単体よりも安全又は有効である場合、単一薬剤として、又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、そのため、開示される化合物と同時又は順次投与されることができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物及び開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複するスケジュールで投与されることができる。また、１つ以上の活性成分と開示される化合物との組み合わせが、単一薬剤としてのいずれかよりも効果的であることも想定されている。
ＤＨＯＤＨは、ピリミジンのデノボ生合成における第４のステップを触媒する酵素である。これは、ジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）をオロト酸（ＯＲＯ）に変換する。ヒトＤＨＯＤＨは、遍在するフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）部分フラボタンパク質である。哺乳動物細胞では、ＤＨＯＤＨは、内部ミトコンドリアリーフレットで繋留され、ＤＨＯからＯＲＯへの変換を触媒し、これがデノボピリミジン生合成における律速ステップに相当する。動力学的研究は、ＤＨＯのＯＲＯへの変換のための逐次的ピンポン機構を示す（例えば、Ｋｎｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２０００，１２４，６１－７６を参照）。第１の半反応は、ＤＨＯからＯＲＯへの還元を含む。電子がＦＭＮに伝達され、ＦＭＮは酸化されてジヒドロフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２）となる。ＯＲＯが酵素から解離した後、ＦＭＮＨ２は、ミトコンドリア内膜から動員されるユビキノン分子によって再生される。動力学的及び構造的研究からは、ＤＨＯ／ＯＲＯ及びユビキノンにそれぞれ２つの独特の結合部位があることが明らかになっている。
ヒトＤＨＯＤＨは、２つのドメイン、すなわち、拡張ループによって接続された大きなＣ末端ドメイン（Ｍｅｔ７８－Ａｒｇ３９６）及び小さなＮ末端ドメイン（Ｍｅｔ３０－Ｌｅｕ６８）から構成される。大きなＣ末端ドメインは、８つの平行β鎖の中央バレルが８つのαへリックスに囲まれているα／βバレルフォールドとして最良に説明され得る。基質結合ポケット及び補因子ＦＭＮに結合する部位によって形成された酸化還元部位は、この大きなＣ末端ドメインにある。一方、小さなＮ末端ドメインは、両方とも短いループによって接続された２つのαヘリックス（α１及びα２と標識される）からなる。この小さなＮ末端ドメインは、補因子ユビキノンの結合部位を有する。ヘリックスα１及びα２は、いわゆる疎水性パッチにおいて約１０×２０Å２のスロットに跨架し、そのスロットの狭い端に短いα１－α２ループがある。スロットは、α１－α２ループの近くのＦＭＮキャビティで終わるトンネルへの入口を形成する。このトンネルは、近位の酸化還元部位に向かって狭くなり、数個の荷電又は極性側鎖（Ｇｌｎ４７、Ｔｙｒ３５６、Ｔｈｒ３６０、及びＡｒｇ１３６）で終わる。上記で論じられるような構造的手がかりは、動力学的研究とともに、ミトコンドリア内膜に容易に拡散することができるユビキノンが、このトンネルを使用して、酸化還元反応のためにＦＭＮ補因子に近づくことを示唆している（例えば、Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１２３９－１２４７参照）。
生体内で、ＤＨＯＤＨは、細胞成長に必要なピリミジンの合成を触媒する。ＤＨＯＤＨの阻害は、（病的に）急速に増殖する細胞の成長を阻害し、一方で正常な速度で成長する細胞は、必要なピリミジン塩基を正常な代謝サイクルから取得し得る。免疫応答にとって最も重要な細胞タイプであるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に使用しており、ＤＨＯＤＨ阻害に対しては特に敏感に反応する。
ＤＨＯＤＨ阻害は、リボヌクレオチドウリジン一リン酸（ｒＵＭＰ）の細胞レベルの減少をもたらし、よって細胞周期のＧｌ期の増殖細胞を抑止する。デノボピリミジンヌクレオチド合成の阻害は、リンパ球がこの経路が遮断されたときにクローン増殖を経ることができないようであるという観察に鑑みれば、大きな関心対象である。リンパ球の成長を阻害する物質は、自己免疫疾患の治療にとって重要な医薬品である。
恒常的増殖の間、ＤＨＯＤＨに非依存的なサルベージ経路は、細胞のピリミジン塩基補充には十分と思われる。もっぱらターンオーバーが激しい細胞、特にＴ及びＢリンパ球が、増殖するためにデノボ経路を必要とする。これらの細胞においては、ＤＨＯＤＨ阻害は、細胞周期進行を停止し、ＤＮＡ合成を抑制し、結果的に細胞増殖を抑制する。
そのため、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、慢性炎症及び組織破壊を引き起こす異常かつ制御不能な細胞増殖を特徴とする、ヒト疾患において有益な免疫抑制効果及び抗増殖効果を示す。ヒト酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、低分子量の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の十分に特徴付けられた標的に相当する。
したがって、様々な態様では、本開示は、限定されるものではないが、自己免疫疾患、免疫及び炎症疾患、破壊性骨障害、がん及び悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、並びに感染性疾患を含む、様々な疾患又は障害を治療する方法に関する。
更なる態様では、本開示は、免疫学的障害、炎症性障害、がん又は他の増殖性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物又は少なくとも１つの開示される医薬組成物を投与することによって、ＤＨＯＤＨの阻害を介して治療する方法に関する。
更なる態様では、本開示は、免疫学的障害、炎症性障害、がん又は他の増殖性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物又は少なくとも１つの開示される医薬組成物を、少なくとも１つの他の抗炎症薬、免疫調節薬、又は抗がん剤と（同時又は連続的に）組み合わせて投与することによって、ＤＨＯＤＨの阻害を介して治療する方法に関する。
様々な態様では、開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る自己免疫障害又は疾患としては、限定されるものではないが、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化群、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、並びにブドウ膜炎から選択されるものが挙げられる。
更なる態様では、開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節型若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病、ライター症候群、線維筋痛症、並びにＩ型糖尿病が挙げられる。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る免疫疾患及び炎症性疾患としては、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性又は慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎、及びブドウ膜炎などの炎症性眼疾患が挙げられる。
様々な態様では、本開示は、臓器拒絶反応の素因がある患者における臓器拒絶反応疾患を治療するか、又は臓器拒絶反応を改善及び／若しくは予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物又は開示される医薬組成物を投与することによって治療する方法に関する。更なる態様では、患者は、臓器移植を受けているか、又は臓器移植の必要があると診断されている。また更なる態様では、臓器移植には、限定されるものではないが、腎臓、肝臓、皮膚、心臓、膵臓、肺、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。
様々な態様では、本開示は、腫瘍免疫抑制の状況におけるＥＢＶウイルスリンパ球増殖を治療するための方法に関する。更なる態様では、ＥＢＶウイルスリンパ球増殖を治療する方法は、継続的な臓器移植維持と、また、根底にあるＥＢＶリンパ球増殖の治療との両方を提供するものであり得る。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る破壊性骨障害としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症、変形性関節炎、及び多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられる。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得るがん及び悪性新生物としては、限定されるものではないが、前立腺がん、卵巣がん、及び脳がんが挙げられる。膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び扁平細胞がんを含む皮膚のがんを含む、がん、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系起源の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん、及びカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る血管新生関連障害としては、限定されるものではないが、血管腫、眼球血管新生、黄斑変性、又は糖尿病性網膜症が挙げられる。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得るウイルス疾患としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染症、肝炎、及びサイトメガロウイルス感染症が挙げられる。
開示される化合物又は開示される医薬組成物によって治療され得る感染性疾患としては、限定されるものではないが、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、及びマラリアなどの他の原虫寄生が挙げられる。
更なる態様では、開示される化合物又は開示される医薬組成物は、アポトーシスの調節因子として作用することができ、したがって、がん（限定されるものではないが、本明細書で上述されたタイプのがんが含まれる）、ウイルス感染症（限定されるものではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスが含まれる）、ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫糖尿病が含まれる）、神経変性障害（限定されるものではないが、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、及び小脳変性症が含まれる）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血傷害、卒中及び再灌流性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘導性又はアルコール関連性肝疾患、血液疾患（限定されるものではないが、慢性貧血及び再生不良性貧血が含まれる）、筋骨格系の変性疾患（限定されるものではないが、骨粗鬆症及び関節炎が含まれる）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、並びにがん疼痛の治療に有用であり得る。
更なる態様では、開示される化合物又は開示される医薬組成物は、細胞のＲＮＡ及びＤＮＡ合成のレベルを変調するように作用することができる。したがって、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、ウイルス感染症（限定されるものではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスが含まれる）の治療で使用することができる。
更なる態様では、開示される化合物又は開示される医薬組成物は、がんの化学的予防で使用することができる。化学的予防は、変異原性事象の開始を遮断することによって、又は既に傷害を受けた前悪性細胞の進行を遮断するか、若しくは腫瘍再発を阻害することによってのいずれかで、浸潤がんの発生を阻害するための臨床的介入と理解されている。したがって、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、腫瘍の血管新生及び転移を阻害する際に使用することができる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、ＤＨＯＤＨの阻害が有益な効果を示すことが知られている疾患の治療で、他の活性化合物と組み合わせられることもできる。
様々な態様では、ＤＨＯＤＨの阻害から利益を得ることができる疾患、状態、又は障害としては、限定されるものではないが、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患又は障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、及び免疫系の障害）、がん又は他の増殖性疾患、肝臓疾患又は障害、腎臓疾患又は障害が挙げられる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、移植片拒絶反応、同種又は異種移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、その他の細胞及び組織）、及び移植片対宿主病を予防するための免疫抑制薬として使用することができる。他の態様では、移植片拒絶は、組織又は臓器移植から生じる。更なる態様では、移植片対宿主病は、骨髄又は幹細胞移植から生じる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、限定されるものではないが、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓疾患又は障害、腎臓疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種又は異種移植、移植拒絶反応、移植片対宿主病、角膜移植拒絶反応、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、増殖性ループス腎炎、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、並びにシェーグレン症候群を含む、様々な炎症性疾患の治療で使用することができる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、フェルティー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、クローン病、サルコイドーシス、スチル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発軟骨炎、難治性ＩｇＡ腎症、ＳＡＰＨＯ２症候群（ＳＡＳ）、鼻炎又は嚢胞を含めたサイトメガロウイルス感染症、乾癬、ＩＧＧ４疾患、及び多発性骨髄腫を含む、様々な疾患の治療で使用することができる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、放射線療法などの既知の抗がん治療、又は細胞分裂抑制性薬剤若しくは細胞傷害性薬剤若しくは抗がん剤、例えば、限定されるものではないが、シスプラチン又はドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用薬剤、エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ－１１又はトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、自然発生又は合成のいずれかであるパクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えば、イクサベピロン）などのチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンなどのホルモン剤、５－フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤、及びメトトレキサートなどの代謝拮抗薬、イレッサ及びＯＳＩ－７７４などの他のチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＰＩ３－キナーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＰＡＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、並びにアービタックス（ＥＧＦ）及びハーセプチン（Ｈｅｒ２）などの成長因子受容体を対象とするモノクローナル抗体、及び他のプロテインキナーゼ調節因子とも組み合わせて、使用する（一緒に又は順次投与する）ことができる。これらの薬剤は、ＡＴＲＡ、ＥＺＨ２阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、コルチコステロイド、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、及びビタミンＣなどの分化剤と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、及びＨＳＰ９０阻害剤を含む、がん細胞のＤＮＡ損傷殺滅を強化する小分子と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、限定されるものではないが、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ１２３、ＣＤ７０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ５６、ＣＤ３８、及びＣＤ４７を含む、免疫又はがん細胞上の細胞表面分子を標的化する抗体と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、限定されるものではないが、ＩＬ１ベータ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ２１、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ、及びＩＦＮを含む、サイトカインを中和する抗体又はペプチドと組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、顕著なサイトカイン放出症候群及び神経毒性の状況における細胞増殖を減弱するために細胞ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、限定されるものではないが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ３８、ＣＤ４７、及びＣＤ３７などの、二重方式でＴ細胞及び免疫／腫瘍細胞抗原を標的化する二重特異性抗体又はペプチド分子と組み合わせて、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、及び神経毒性を減弱するために使用することができる。これらの薬剤は、限定されるものではないが、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、及びＬＡＧ３などの標的に対する免疫チェックポイント阻害剤抗体によって引き起こされる、Ｔ細胞増殖及び組織損傷を減弱するために使用することができる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、変異型ｐ５３タンパク質（例えば、図７に例示される変異型ｐ５３表現型）と関連付けられるがんを治療するために使用され得る。また更なる態様では、ＣＤ４７の発現レベルが高い変異型ｐ５３タンパク質（例えば、図７に例示される変異型ｐ５３表現型）と関連付けられるがんは、開示される化合物及び開示される医薬組成物によって治療することができ、これには、限定されるものではないが、少なくとも１つの開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤及び少なくとも１つの開示される抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤を含む開示される併用療法、又は少なくとも１つの開示される抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤を含む単剤療法が含まれる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物を使用して治療又は予防され得る疾患、障害、又は状態は、ＤＨＯＤＨを阻害することが可能であり、したがって、炎症を伴う及び／又は免疫系に関する疾患、状態、又は障害の治療に有用である。このような疾患としては、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症性疾患、及び免疫系の障害が挙げられる。
更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物は、例えば、慢性免疫疾患／障害、急性免疫疾患／障害、自己免疫及び免疫不全疾患／傷害、炎症を伴う疾患／障害、臓器移植移植片拒絶反応及び移植片対宿主病、並びに免疫応答変化（例えば、活性過剰）を含む、免疫及び免疫関連障害を治療するために使用することができる。また更なる態様では、開示される化合物及び開示される医薬組成物を使用して治療され得る他の例示的な免疫障害としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種又は異種移植（臓器、骨髄、肝細胞、並びにその他の細胞及び組織（移植拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫甲状腺炎）重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の非再発死亡の主原因である（Ｂａｉｒｄ Ｋ，Ｐａｖｌｅｔｉｃ ＳＺ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００６；１３（６）：４２６－４３５、Ｌｅｅ ＳＪ，Ｖｏｇｅｌｓａｎｇ Ｇ，Ｆｌｏｗｅｒｓ ＭＥ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００３；９（４）：２１５－２３３、Ｐｉｄａｌａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７（１７）：４６５１－４６５７、及びＡｒａｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１８（１５）：４２４２－４２４９）。ｃＧＶＨＤのための薬物療法は、主にステロイド及びカルシニューリン阻害剤に限定されており、これらは不完全に効果的であり、感染症ならびに毒性の長期的リスクに関連している（Ｈｏｌｌｅｒ，Ｅ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００７；２０（２）：２８１－２９４）。開示される化合物は、ｃＧＶＨＤの治療に使用することができる。
キット。
様々な態様では、本開示は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、開示される化合物を作製する方法の開示される生成物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される医薬組成物と、がん、宿主対移植片病、及び／又はＴ細胞増殖に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤と、がん、宿主対移植片病、及び／又はＴ細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書とを含む、キットに関する。
開示される化合物及び／又は開示される化合物を含む医薬組成物は、好都合にキットとして提示されることができ、これにより、活性又は不活性成分、担体、希釈剤、及び同等物あり得る、２つ以上の構成要素が、患者又は患者に薬物を投与する人物による実際の剤形の調製のための説明書とともに提供される。そのようなキットは、その中に含まれる全ての必要な材料及び成分とともに提供され得るか、又は患者若しくは患者に薬物を投与する人物によって独立して入手されなければならない材料若しくは構成要素を使用若しくは作製するための説明書を含んでもよい。更なる態様では、キットは、粉末形態を再構築するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達システム、吸入器などの、患者への単位用量の投与を補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、キットは、組成物の調製及び投与のための説明書を含むことができる。キットは、１人の患者のための単回使用単位用量、（一定の用量で、又は療法の進行に伴って個別の化合物の効力が変動し得る）特定の患者のための複数回使用として、製造されることができるか、又はキットは、複数の患者への投与に好適な複数回用量を含み得る（「バルクパッケージング」）。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ビン、チューブ、及び同等物中で組み立てることができる。
更なる態様では、開示されるキットは、１日の投与レジメンでパッケージングすることができる（例えば、カード上にパッケージング、投薬カード（ｄｏｓｉｎｇ ｃａｒｄ）によるパッケージング、ブリスター若しくはブロー成形プラスチック上のパッケージングなど）。そのようなパッケージングによって、製品が推進され、患者の薬物レジメン遵守率が高まる。そのようなパッケージングによって、患者の混乱も減らすことができる。本開示は、使用説明書を更に含有する、そのようなキットも特徴とする。
更なる態様では、本開示は、本開示の医薬組成物の成分のうちの１つ以上で満たされた１つ以上の容器を備える、医薬パック又はキットも提供する。そのような容器に付随し得るものは、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府機関が規定する形式の注意書きであり、この注意書きは、機関によってヒト投与用の製造、使用、又は販売が承認されたことを反映するものである。
様々な態様では、開示されるキットは、他の構成要素と同時包装、同時製剤化、及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調剤薬局、又は薬剤師は、患者に送達するために、開示される化合物及び／又は生成物と、別の構成要素とを含む、キットを提供することができる。
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用若しくは治療方法、及び／又は開示される組成物とともに使用することができる。
研究ツール。
開示される化合物及び医薬組成物は、ＤＨＯＤＨ活性の阻害剤又は細胞増殖の阻害剤としての活性を有する。そのため、開示化合物は研究ツールとしても有用である。したがって、本開示の１つの態様は、本開示の化合物を研究ツールとして使用する方法であって、本開示の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む、方法に関する。本開示の化合物は、新規の化学化合物を評価するために使用することもできる。したがって、本開示の別の態様は、（ａ）試験化合物を用いた生物学的アッセイを行って第１のアッセイ値を提供することと、（ｂ）ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、後、又はそれと同時のいずれかで行われる、本開示の化合物を用いた生物学的アッセイを行って第２のアッセイ値を提供することと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含む、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物学的アッセイとしては、インビトロＤＨＯＤＨ酵素アッセイ又は細胞培養ベースアッセイにおける細胞増殖又は細胞生存の測定が挙げられる。そのようなアッセイを実行するために好適な方法は、本明細書で説明されている。本開示の更に別の態様は、臨床的状態について、生体系、例えば、モデル動物、又はＤＨＯＤＨタンパク質を含む生物学的試料を研究する方法であって、（ａ）生体系又は試料を本開示の化合物と接触させることと、（ｂ）化合物が生体系又は試料にもたらす効果を決定することとを含む、方法に関する。
開示される態様。
以下の例示的な態様の一覧は、本明細書で提供される開示内容を支持し、またこの開示内容によって支持されるものである。
態様１．少なくとも１つのＤＨＯＤＨ阻害剤化合物と組み合わせた少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤と、その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
態様２．少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＣＤ４７を認識する抗体を含む、態様１に記載の医薬組成物。
態様３．ＣＤ４７を認識する抗体が、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ４７＋細胞を殺傷することが可能である、態様２に記載の医薬組成物。
態様４．ＣＤ４７を認識する抗体が、キメラ若しくはヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体、又はそれらの組み合わせを含む、態様２又は態様３に記載の医薬組成物。
態様５．少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＳＩＲＰαを認識する抗体を含む、態様１に記載の医薬組成物。
態様６．ＳＩＲＰαを認識する抗体が、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＳＩＲＰα陽性細胞を殺傷することが可能である、態様５に記載の医薬組成物。
態様７．ＳＩＲＰαを認識する抗体が、キメラ若しくはヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体、又はそれらの組み合わせを含む、態様５又は態様６に記載の医薬組成物。
態様８．少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質を含む、態様１に記載の医薬組成物。
態様９．少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、マグロリマブ、ＲＲＸ－００１、ＩＢＩ－１８８（Ｌｅｔａｐｌｉｍａｂ）、ＡＬＸ－１４８、ＡＫ１１７（Ｌｉｇｕｆａｌｉｍａｂ）、ＡＯ－１７６、ＢＡＴ７１０４、ＢＩ ７６５０６３、ＣＣ－９５２５１（Ａｎｚｕｒｓｔｏｂａｒｔ）、ＣＰＯ１０７、ＤＳＰ－１０７、ＧＳ－０１８９、ＩＭＣ－００２、ＩＭＭ０１（ＳＩＲＰ？－Ｆｃ）、ＩＭＭ０３０６、ＩＭＭ２９０２、ＰＦ－０７２５７８７６、ＴＪＣ－０４（ＴＪ０１１１３３／Ｌｅｍｚｏｐａｒｌｉｍａｂ）、ＴＴＩ－６２２（ＳＩＲＰ？－ＩｇＧ４ Ｆｃ、ＰＦ－０７９０１８０１）、ＣＣ－９５２５１、ＦＳＩ－１８９、ＢＩ ７６５０６３、ＨＸ－００９、ＩＢＩ－３２２、ＩＭＣ－００２、ＩＭＭ０３０６、ＭＩＬ９５、ＳＴＩ－６６４３、ＳＲＦ－２３１、ＴＧ－１８０１、ＴＴＩ－６２１、ＺＬ－１２０１、ＳＬ－１７２１５４、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～態様８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様１０．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000108

式中、
Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの各々が、－Ｒ２０、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、Ｒ２０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、但し、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの一方が、－Ｒ２０であることを条件とし、各Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、である、態様１～態様９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様１１．Ｒ５ｂが、－Ｒ２０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１０に記載の医薬組成物。
態様１２．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノである、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１３．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルコキシである、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１４．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１５．Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１６．Ｒ１が、ハロゲンである、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１７．Ｒ１が、フルオロである、態様１６に記載の医薬組成物。
態様１８．Ｒ５ｃが、－Ｒ２０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様１０に記載の医薬組成物。
態様１９．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルキルアミノである、態様１８に記載の医薬組成物。
態様２０．Ｒ２０が、－Ｃ２－Ｃ７アルコキシである、態様１８に記載の医薬組成物。
態様２１．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、ハロゲン及び水素から選択される、態様１８に記載の医薬組成物。
態様２２．Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅの各々が、水素である、態様１８に記載の医薬組成物。
態様２３．Ｒ１が、ハロゲンである、態様１８に記載の医薬組成物。
態様２４．Ｒ１が、フルオロである、態様２３に記載の医薬組成物。
態様２５．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物である、態様１０に記載の医薬組成物。
Figure 2024525428000109
態様２６．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物である、態様１０に記載の医薬組成物。
Figure 2024525428000110
態様２７．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、
Figure 2024525428000111

Figure 2024525428000112

Figure 2024525428000113

Figure 2024525428000114

Figure 2024525428000115

又はそれらの部分群として存在する、態様１０に記載の医薬組成物。
態様２８．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000116

式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、である、態様１～態様９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様２９．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、式：
Figure 2024525428000117

又はそれらの部分群によって表される構造を有する、態様２８に記載の医薬組成物。
態様３０．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、式：
Figure 2024525428000118

Figure 2024525428000119

Figure 2024525428000120

Figure 2024525428000121

Figure 2024525428000122

Figure 2024525428000123

又はそれらの部分群によって表される構造を有する、態様２８に記載の医薬組成物。
態様３１．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000124

式中、
Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、である、態様１～態様９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様３２．Ｚ１が、以下の構造：
Figure 2024525428000125

又はそれらの部分群によって表される式を有する、態様３１に記載の医薬組成物。
態様３３．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造：
Figure 2024525428000126

又はそれらの部分群によって表される式を有する化合物である、態様３１に記載の医薬組成物。
態様３４．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
Figure 2024525428000127

式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
－Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
式中、
Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩、である、態様１～態様９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様３５．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000128

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様３６．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000129

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様３７．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000130

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様３８．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000131

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様３９．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000132

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４０．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000133

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４１．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000134

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４２．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000135

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４３．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000136

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４４．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000137

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様４５．Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、態様３４～態様４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様４６．Ｒ１が、ハロゲン又は－ＳＦ５である、態様４５に記載の化合物。
態様４７．Ｒ１が、－Ｆ又は－Ｃｌである、態様４５に記載の化合物。
態様４８．Ｒ１が、－Ｆである、態様４５に記載の化合物。
態様４９．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様４５に記載の化合物。
態様５０．Ｒ１が、－ＳＦ５である、態様４５に記載の化合物。
態様５１．Ｒ１が、選択された－ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＦ３である、態様４５に記載の化合物。
態様５２．Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様５３．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様５４．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５３に記載の化合物。
態様５５．Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５４に記載の化合物。
態様５６．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様５７．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５６に記載の化合物。
態様５８．Ｒ６ａ及びＲ６ｃが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５７に記載の化合物。
態様５９．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様６０．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様５９に記載の化合物。
態様６１．Ｒ６ａ及びＲ６ｄが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様６０に記載の化合物。
態様６２．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様６３．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様６４．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様６５．Ｒ６ａが、－Ｆ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される、態様５２に記載の化合物。
態様６６．Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様５２～態様６６のいずれかに記載の化合物。
態様６７．Ｒ６ａが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様６８．Ｒ６ａが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様６７に記載の化合物。
態様６９．Ｒ６ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様６８に記載の化合物。
態様７０．Ｒ６ａが、－Ｆである、態様６９に記載の化合物。
態様７１．Ｒ６ｂが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様７２．Ｒ６ｂが、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様７１に記載の化合物。
態様７３．Ｒ６ｂが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様７２に記載の化合物。
態様７４．Ｒ６ｂが、－Ｆである、態様７３に記載の化合物。
態様７５．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様７６．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様７５に記載の化合物。
態様７７．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様７６に記載の化合物。
態様７８．Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々が、－Ｆである、態様７７に記載の化合物。
態様７９．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様８０．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様７９に記載の化合物。
態様８１．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様８０に記載の化合物。
態様８２．Ｒ６ａ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様８１に記載の化合物。
態様８３．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様８４．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様８３に記載の化合物。
態様８５．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様８４に記載の化合物。
態様８６．Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、－Ｆである、態様８５に記載の化合物。
態様８７．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ６ａ及びＲ６ｄの各々が、水素である、態様３４～態様５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様８８．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様８７に記載の医薬組成物。
態様８９．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ３から選択される、態様８８に記載の医薬組成物。
態様９０．Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々が、－Ｆである、態様８９に記載の医薬組成物。
態様９１．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000138

Figure 2024525428000139

Figure 2024525428000140

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様９２．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000141

Figure 2024525428000142

Figure 2024525428000143

Figure 2024525428000144

Figure 2024525428000145

又はそれらの部分群によって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様９３．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、構造：
Figure 2024525428000146

又はそれらの組み合わせによって表される式を有する化合物である、態様３４に記載の医薬組成物。
態様９４．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、態様１０～態様９３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様９５．対イオンが、Ｎａ＋である、態様９４に記載の医薬組成物。
態様９６．ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、ブレキナル、レフルノミド、レドキサール、ビドフルジマス、Ｓ－２６７８、２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られる）、ＢＡＹ－２４０２２３４（－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド）、ＡＧ－６３６（１－メチル－５－（２’－メチル［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボン酸）、ＰＴＣ－２９９（４－クロロフェニル（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート）、ＪＮＪ－７４８５６６６５、Ｍｅｄｓ４３３、ＲＰ７２１４、ＭＬ３９０、ラフルニマス、テノビン－１、テノビン－６、ｈＤＨＯＤＨ－ＩＮ－４、ＤＨＯＤＨ－ＩＮ－１１、及びテリフルノミドからなる群から選択される、１に記載の医薬組成物。
態様９７．がんを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を更に含む、態様１に記載の医薬組成物。
態様９８．少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせである、態様９７に記載の医薬組成物。
態様９９．ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を更に含む、態様１に記載の医薬組成物。
態様１００．ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はＧＶＨＤを治療することが知られている他の薬剤である、態様９９に記載の医薬組成物。
態様１０１．哺乳動物における疾患又は障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の態様１～態様１００のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
態様１０２．哺乳動物が、ヒトである、態様１０１に記載の方法。
態様１０３．障害又は疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む、態様１０１又は請求項態様１０２に記載の方法。
態様１０４．障害又は疾患が、異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ）、増加した、又は異常な（ａｂｅｒｒａｎｔ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性に関連付けられる、態様１０３に記載の方法。
態様１０５．障害又は疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療され得る、態様１０４に記載の方法。
態様１０６．障害が、再生不良性貧血、悪性骨髄由来抑制細胞の枯渇、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１０１～態様１０５のいずれか１つに記載の方法。
態様１０７．障害が、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発性浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、固形腫瘍の免疫変調、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１０１～態様１０５のいずれか１つに記載の方法。
態様１０８．障害が、がんである、態様１０１～態様１０５のいずれか１つに記載の方法。
態様１０９．がんが、固形腫瘍である、態様１０８に記載の方法。
態様１１０．がんが、腎臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、脳がん、泌尿生殖管がん、リンパ系がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、及び悪性黒色腫から選択される、態様１０８に記載の方法。
態様１１１．がんが、血液がんである、態様１０８に記載の方法。
態様１１２．血液がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍である、態様１１１に記載の方法。
態様１１３．血液がんが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、へアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大粒リンパ性白血病（ＬＧＬ）、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、へアリー細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である、態様１１２に記載の方法。
態様１１４．血液がんが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、態様１１３に記載の方法。
態様１１５．治療有効量のがんを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、態様１０１～態様１１４のいずれか１つに記載の方法。
態様１１６．少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせである、態様１１５に記載の方法。
態様１１７．障害が、Ｔ細胞増殖によって媒介される、態様１０１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
態様１１８．障害が、乾癬である、態様１１７に記載の方法。
態様１１９．障害が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、態様１１７に記載の方法。
態様１２０．ＧＶＨＤが、臓器移植、同種移植、異種移植、又は造血幹細胞移植に関連している、態様１１９に記載の方法。
態様１２１．ＧＶＨＤが、急性ＧＶＨＤである、態様１１９又は態様１２０に記載の方法。
態様１２２．ＧＶＨＤが、慢性ＧＶＨＤである、態様１１９又は態様１２０に記載の方法。
態様１２３．治療有効量のＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、態様１１９～態様１２２のいずれか１つに記載の方法。
態様１２４．ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はＧＶＨＤを治療することが知られている他の薬剤である、態様１２３に記載の方法。
態様１２５．障害が、自己免疫障害又は疾患である、態様１０１～態様１０３のいずれか１つに記載の方法。
態様１２６．自己免疫障害又は疾患が、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化型疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、並びにブドウ膜炎から選択される、態様１２５に記載の方法。
態様１２７．治療有効量の自己免疫障害又は疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、態様１２５又は１２６に記載の方法。
態様１２８．自己免疫障害又は疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ－１阻害剤、（ｅ）ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤を含む免疫抑制薬、及びイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生体応答修飾剤、並びに（ｈ）自己免疫障害の治療のために有用な他の薬剤からなる群から選択される、態様１２７に記載の方法。
上記のことから、本明細書の態様が、明白かつ構造に固有であるその他の利点とともに上に記載した全ての目標及び目的を達成するように十分に適合されることが分かるであろう。
特定の要素及びステップが互いに関連して考察されているが、本明細書で示される任意の要素及び／又はステップは、明白な規定にかかわらず任意の他の要素及び／又はステップと組み合わせ可能であるものとして企図され、これが依然として本明細書で示される範囲内にあることを理解されたい。
ある特定の特徴及び部分組み合わせが有用であり、これが他の特徴及び部分組み合わせに関係なく用いられ得ることが理解されるであろう。これは、特許請求の範囲の範囲によって企図され、また特許請求の範囲の範囲内に入る。
多くの可能な態様が、その範囲から逸脱することなく行われ得るが、本明細書に記載されるか、又は添付の図面及び詳細な説明で示された全ての事柄は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことを理解されたい。
また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的であり、限定することは意図されないことも理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形形態及び適応形態を認識するであろう。これらの変形形態及び適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
本開示の態様を説明してきたが、概して、以下の実施例は、いくつかの追加的な本開示の態様を説明するものである。本開示の態様は、以下の実施例並びに対応する文及び図面とともに説明されるが、本開示の態様をこの説明に限定する意図はない。それとは逆に、意図されているのは、本開示の趣旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、変更、及び等価物を網羅することである。
以下の実施例は、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び／又は方法がどのように作製され評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されるものであり、単に本開示の例示であることが意図されており、発明者らが発明としてみなす範囲を限定するようには意図されていない。数値（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するように努力がなされてはいるが、いくらかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に指定しない限り、部（ｐａｒｔｓ）は重量部であり、温度は℃、又は周囲温度であり、圧力は、大気圧又はその付近である。
１．実施例１：例示的な開示される化合物の合成
２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）。本明細書の以下に記載される手順を使用して、化合物Ｃ１及びＣ２から２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）を、及びＣｐｄ４のナトリウム塩形態、すなわち、２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボキシレートナトリウム（Ｃｐｄ４Ｎａ）を調製した。
Figure 2024525428000147
化合物Ｃ１の調製のための一般手順
本明細書の以下に記載される手順を使用して、化合物Ｃ１を調製し、これを、２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）の調製に使用した。
Figure 2024525428000148
ＩＰＡ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（４０．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物１（４２．９ｇ、２２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５３．３ｇ、５０２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びＸＰｈｏｓ（９５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）の混合物を、混合物に加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を８０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、化合物Ａ：Ｒｆ＝０．６１、化合物Ｃ１：Ｒｆ＝０．４３）は、化合物Ａが完全に消費され、より大きな極性を伴う１つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ、３００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２５℃で４時間、石油エーテルにより粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物Ｃ１（３０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、５４．５％収率、９８％純度）を、灰白色の固体として得た。
化合物Ｃｐｄ４の調製のための一般手順
本明細書の以下に記載される手順を使用して、化合物Ｃ１から２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボン酸（Ｃｐｄ４）を調製した。
Figure 2024525428000149
ＫＯＨ（６０．０ｍＬ、３３％純度）中の化合物Ｃ１（３０.０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を撹拌し、透明な黄色の溶液が形成されるまで３５℃に加熱した。化合物２（１６．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、０．９０当量）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）をこの溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、化合物Ｃ１：Ｒｆ＝０．５７、化合物Ｃ２：Ｒｆ＝０．３５）は、化合物Ｃ１が完全に消費され、より大きな極性を伴う１つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を２５℃まで冷却した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を用いてｐＨを４に調整した。混合物を減圧下で濾過して、残留物を得た。粗生成物を、２０℃で１２時間、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１（１５０ｍＬ）により粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物Ｃ２（２０．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、４３．１％収率、９７％純度）を黄色の固体として得た。
化合物Ｃｐｄ４Ｎａの調製のための一般手順
本明細書の以下に記載される手順を使用して、化合物Ｃｐｄ４から２－（３’－ブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－フルオロキノリン－４－カルボキシレートナトリウム（Ｃｐｄ４Ｎａ）を調製した。
Figure 2024525428000150
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｃｐｄ４（１８．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２１．７ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を６０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を凍結乾燥させて、生成物を得た。Ｃｐｄ４（１６．８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、８８．６％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＋：計算値ｍ／ｚ＝４１５．１７，実測値ｍ／ｚ＝４１６．１．
２．実施例２：ウリジンの存在下及び非存在下でのＤＨＯＤＨ阻害剤（ＤＨＯＤＨＩ）による処置後のＣＡＬＲ及びＣＤ４７発現レベル
ＭＶ４－１１細胞を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ブレキナル（ＢＲＱ、５００ｎＭ）、Ｃｐｄ４（１０、２５、５０、１００ｎＭ）、又はＢＡＹ２４０２２３４（ＢＡＹ、１ｎＭ）で、外因性ウリジン（０．１ｍＭ）の存在下又は非存在下で７２時間処置した。７２時間の処置後、細胞を収集し、洗浄し、フローサイトメトリー分析のために染色し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定して、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）及びＣＤ４７表面発現を決定した。カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）及びＣＤ４７表面発現のデータを、それぞれ図１及び図２に示す。図１は、ＤＨＯＤＨ阻害に応答したＣＡＬＲ表面発現のＭＦＩデータを示す。データは、ＣＡＬＲ発現が、ＤＨＯＤＨ阻害剤Ｃｐｄ４、ＢＲＱ、及びＢＡＹに応答して上方調節されることを示す。図２は、ＤＨＯＤＨｉ処置後のＣＤ４７表面抗原発現のＭＦＩデータを示す。データは、ＣＤ４７発現が、ＤＨＯＤＨ阻害剤Ｃｐｄ４、ＢＲＱ、及びＢＡＹに応答して上方調節されることを示す。ＣＡＬＲ又はＣＤ４７の上方調節は、外因性ウリジンを含む培地の補充により可逆的であることが見出され、これは、観察されたＣＡＬＲ又はＣＤ４７の上方調節が、デノボピリミジン合成経路に必須であるＤＨＯＤＨ酵素の阻害に起因したことを示唆する。
３．実施例３：ＤＨＯＤＨ阻害剤で処置したＭＶ４－１１細胞を使用した抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）研究
細胞培養。簡潔に述べると、このアッセイは、エフェクター細胞（Ｅ）、すなわち、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）、及び標的細胞（Ｔ）、すなわち、ＭＶ４－１１ ＡＭＬ細胞を利用した。ＢＭＤＭは、マウス骨髄細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１０ｎｇ／ｍｌのマウスＭ－ＣＳＦを補充したＩＭＤＭ培地中、５Ｅ５細胞／ｍｌの密度で７～１０日間培養することによって生成した。培地を３日後に新鮮なものにして、マクロファージ（ＭΦ）発達中に新鮮なＭ－ＣＳＦを補充した。ＡＤＣＰアッセイの３日前に、ＭＶ４－１１ ＡＭＬ細胞をＤＨＯＤＨｉで処置して、ＣＡＬＲ及びＣＤ４７の上方調節を誘導した。
ＡＤＣＰアッセイ。ＢＭＤＭ細胞を、トリプシン０．０５％を使用し、穏やかに擦過して剥がし、続いて、洗浄し、ＣＦＤＡ ＳＥ染料で染色した後、１Ｅ６／ｍＬに調整した。ＣＦＤＡ ＳＥで染色したＢＭＤＭを、ＣＴＶで染色したＭＶ４－１１細胞と１：１比で、１０μｇ／ｍＬのアイソタイプ対照（ＩｇＧ１）若しくはＢ６Ｈ１２抗ＣＤ４７（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）又はＭＩＡＰ４１０抗ＣＤ４７（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の存在下で４時間、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｅｌｌｅｎｔマルチウェル培養皿（合計１ｍＬ）中で共培養して、フローサイトメトリーのための細胞収集を助けた。ＡＤＣＰアッセイを説明するフロー図を図３に示す。
ＡＤＣＰ撮像。更に、共培養した細胞のアリコートを、通常の組織培養処理されたマルチウェル皿にプレーティングして、顕微鏡画像撮影に最適なＢＭＤＭの接着を可能にした。２時間の（Ｅ）及び（Ｔ）細胞の共培養の後、ＣＴＶで染色した（暗灰色）（Ｔ）ＭＶ４－１１懸濁細胞を除去し、ウェルをＰＢＳですすいで、残った暗灰色の標的細胞を除去した。接着性のＣＦＤＡ ＳＥで染色した（明灰色）ＢＭＤＭエフェクター細胞を図４Ａ～図４Ｄにおいて撮像して、ＢＭＤＭ（明灰色）食細胞に接着する／内在化するＣＴＶ（暗灰色）細胞によって示される標的ＭＶ４－１１細胞の食作用を視覚化した。
ＡＤＣＰフローサイトメトリー。４時間の共培養後、細胞を収集し、洗浄し、生／死排除染料、ＮＩＲ、及びマウスマクロファージマーカー、Ｆ４／８０により追加で染色した。次いで、細胞をフローサイトメトリーで分析して、ＣＦＤＡ＋Ｆ４／８０＋ＣＴＶ＋集団のパーセンテージによって決定した食作用のパーセンテージ（図５）を測定した。データは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｃｐｄ４（１０ｎＭ又は２５ｎＭ）、又はＢＡＹ２４０２２３４（Ｂａｙ、１ｎＭ）で７２時間前処置したＭＶ４－１１細胞における食作用のパーセンテージを示す。
まとめると、ＡＤＣＰアッセイは、標的ＭＶ４－１１細胞をＤＨＯＤＨｉで前処置したときの食作用のパーセンテージの全体的な増加を示し、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα標的化療法との相乗効果を示唆している。
４．実施例４：ＭＶ４－１１細胞におけるＣＤ４７及びＳＩＲＰアルファ発現に対するＤＨＯＤＨ阻害の効果。
ＭＶ４－１１細胞株は、Ｒ２４８Ｗ ＴＰ５３ホットスポット変異を保有することが報告された（Ｙａｎ Ｂ，Ｃｈｅｎ Ｑ，Ｘｕ Ｊ，Ｌｉ Ｗ，Ｘｕ Ｂ，Ｑｉｕ Ｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０２０ ｄｏｉ １０．１０３８／ｓ４１３７５－０２０－０７１０－７．）。したがって、ＭＶ４－１１細胞株を、単一細胞選別してＰ５３変異体サブクローンを分離し、Ｐ５３野生型、Ｐ５３ヘテロ接合、及びＰ５３ホモ接合の３つのクローンを生成して、ＤＨＯＤＨｉ活性に対するＰ５３変異の可能性のある役割、及びＤＨＯＤＨｉがＣＤ４７発現に影響を与えたかどうかを調べた。したがって、ＭＶ４－１１クローンを、ＤＨＯＤＨｉ、ブレキナル（ＢＲＱ）、又はＣｐｄ４で７２時間処置した。次いで、細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄した後、ＣＤ４７表面発現及びＭＶ４－１１クローンのＤＨＯＤＨｉに対する全体的な感受性のフローサイトメトリー分析のために染色した。予想どおり、Ｐ５３変異の存在により、ＤＨＯＤＨｉの細胞傷害特性に対する耐性が付与され（図６）、これらの感受性の低い細胞を標的とする併用療法の利点が示唆された。まず、ＭＶ４－１１クローンにわたるＣＤ４７のレベルを評価し、Ｐ５３変異体クローンがＣＤ４７に対してより高いレベルを示したことを見出した（図７）。このため、ＤＨＯＤＨｉがＣＤ４７又はＳＩＲＰα発現を調節することができるかどうかを調査し、したがって、ＭＶ４－１１クローンをＤＨＯＤＨｉで処置し、ＣＤ４７表面発現がＰ５３の状態にかかわらず上方調節されたことを発見し（図９及び図１０）、これは、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα標的化療法とのＤＨＯＤＨｉの組み合わせが、ＤＨＯＤＨｉと相乗作用し、抗体媒介性食作用に対して細胞を感作する可能性があることを示唆した。
図８Ａ～図８Ｂは、示された処置の後のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）についての代表的なデータを示す。図８Ａは、示されるように、ＭＶ４－１１ Ｐ５３クローンにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の代表的なデータを示す。簡潔に述べると、細胞を７２時間処置し、フローサイトメトリーを使用してＳＩＲＰαレベルを決定し、ＳＩＲＰαレベルがＰ５３変異体クローンにおいて異なるかどうかを決定した。示されるように、ＳＩＲＰαレベルは、ヘテロ接合性Ｐ５３ ＭＶ４－１１クローンにおいてわずかに高いように見える。図８Ｂは、ＤＨＯＤＨｉ処置後のウリジンの存在下又は非存在下でのＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の代表的なデータを示す。簡潔に述べると、ＭＶ４－１１細胞をウリジンあり又はなしでＤＨＯＤＨｉにより７２時間処置して、ＤＨＯＤＨｉ療法後のＳＩＲＰα表面発現を測定した。示されるように、ＳＩＲＰα発現は、ＤＨＯＤＨ阻害に応答して上方調節される。この上方調節は、ウリジンの補充によって逆転され、観察された上方調節が、デノボピリミジン合成経路に必須であるＤＨＯＤＨ酵素との干渉に起因したことを示唆する。
まとめると、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαのいずれかの上方調節に関する本明細書に開示されるデータにより、ＤＨＯＤＨｉ療法とＣＤ４７－ＳＩＲＰα標的化療法との間の相乗効果が示唆される。
５．実施例５：開示される組成物で処置した播種性ＭＯＬＭ－１３異種移植片
簡潔に述べると、１０週齢の雄ＮＣＧマウス（ＮＯＤ－Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｃｄ５２Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｃｄ２２／ＮｊｕＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の尾静脈に、５×１０５のＭＯＬＭ－１３細胞／ｍＬの懸濁液０．２ｍＬを使用して、冷リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に再懸濁させた１×１０５のＭＯＬＭ－１３細胞を静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。研究の１日目として指定した腫瘍細胞移植の４日後、マウスを、体重に基づいて８つの処置群（ｎ＝１０）にランダム化した。動物に、以下の表５に示すように、ビヒクル又は被験薬（複数可）をスケジュールで投与した。上記の試料投与について、ビヒクルは、滅菌水中４０％ＨＰＢＣＤと１０％エタノール／９０％ＰＥＧ４００との５０／５０の混合物であったことに留意されたい。８０日目に、全てのＣｐｄ４併用コホートが研究に残ったため、処置を中止し、マウスの半数を安楽死させ、脾臓及び骨髄を採取し、フローサイトメトリーによって分析して、残存疾患（ヒトＣＤ４５細胞の存在によって示される）が存在するかどうかを調査した（以下の実施例６を参照されたい）。残りのマウスを研究に残し、更に２５日間モニタリングして、薬物中止後に何らかの残存疾患が再発するかどうかを決定した。このため、１０６日目に、残りの全てのマウスを安楽死させ、脾臓及び骨髄を採取し、フローサイトメトリーによって分析して、残存疾患が存在するかどうかを調べた。
この研究に示されるデータ、すなわち、図１１Ａ～図１１Ｃ、図１２、表６、及び表７は、ＡＭＬの動物モデルにおいて、ＤＨＯＤＨ阻害剤、すなわち、Ｃｐｄ４を抗ＣＤ４７抗体療法と組み合わせた場合、インビボ生存利益における有意性を示す。図１１Ａ～図１１Ｃのデータは、組み合わせの各薬物を単独で投与した処置と比較して、組み合わせを投与した場合の生存率の顕著な改善を示した。８０日目に、全てのＣｐｄ４＋ＣＤ４７抗体（Ｂ６．Ｈ１２）組み合わせコホートが研究に残った。図１２は、同じ研究からの体重データを示しており、このデータは、単独で投与したいずれかの薬物と比較した、併用処置群における体重の安定化及び／又は改善を示している。これらの図において、「Ｂａｙｅｒ」又は「ＢＡＹ」は、ＢＡＹ２４０２２３４を指す。重要なことに、データにより、単剤としての低用量のＤＨＯＤＨｉは、単剤として投与される高用量のＤＨＯＤＨｉよりも有効ではないことが示される。しかしながら、より低用量のＤＨＯＤＨｉは、抗ＣＤ４７療法と組み合わせて投与される場合、より高用量のＤＨＯＤＨｉと同程度に有効である。以下の表６は、応答データを要約し、異なる処置群を比較する統計分析は、表７に提供される。
６．実施例６：開示される組成物で処置した播種性ＭＯＬＭ－１３侵攻性異種移植
簡潔に述べると、この研究は、実施例５に上述したように実施したが、侵攻性異種移植モデルであるように設計した。すなわち、腫瘍を、実施例５のような４日間ではなく、本実施例では１０日間確立させた。簡潔に述べると、ＮＣＧマウスの尾静脈に、０．２ｍＬ／マウスの細胞注射体積でＰＢＳに懸濁させた１×１０５のＭＯＬＭ－１３腫瘍細胞をｉ．ｖ．注射した。動物を１日目の体重に基づいて処置群に無作為化した。研究開始日（１日目）は、移植（腫瘍注射）の１０日後であった。この研究では、過度の争い又は攻撃的な行動が観察された場合、雄を単一のハウジングに分けた。動物は、研究開始時に８～１２週齢であった。３０％超の体重減少が１回観察された又は２５％超の体重減少が３回連続して測定されたいずれの個々の動物も安楽死させた。平均体重減少が２０％超であるか又は死亡率が１０％超であるいずれの群も、安楽死はさせずに投薬を中止し、回復させた。群内で、２０％超の体重減少エンドポイントを有するいずれの個々の動物も安楽死させた。群処置関連体重減少が、元の体重の１０％以内に回復した場合には、投薬をより低い用量又はより低頻度の投薬スケジュールで再開した。研究のエンドポイントは、瀕死又は７５日のいずれか早い方であり、動物は個別にモニタリングした。エンドポイントに到達したら、標準手順に従って動物を安楽死させた。腫瘍の進行に関連する臨床的徴候としては、後肢機能の障害、眼球突出、及び体重減少が挙げられる。完全な後肢麻痺、眼球突出、又は瀕死性を、安楽死のために十分とみなした。
図１３Ａ～図１３Ｄのデータは、腫瘍をより長い期間（実施例５の４日間に対して１０日間）確立させたときに、いずれかの薬物単独での処置とは対照的に、併用処置により生存が顕著に改善したことを示す。重要なことに、データにより、単剤としての低用量のＤＨＯＤＨｉは、単剤として投与される高用量のＤＨＯＤＨｉよりも有効ではないことが示される。しかしながら、より低用量のＤＨＯＤＨｉは、抗ＣＤ４７療法と組み合わせて投与される場合、より高用量のＤＨＯＤＨｉと同程度に有効である。これらの結果を、表８に要約する。出願時に研究が進行中であり、生存率の顕著な向上に起因するＴＴＥ中央値を完全に決定するのに十分な時間に完全には達していなかったため、群６～９のＴＴＥ中央値は、少なくとも４４日時点のものであることに留意すべきである。
７．実施例７ 開示される組成物で処置した多発性骨髄腫異種移植片
簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウス（ｎ＝９／群）に、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１Ｅ７細胞）中の多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を、腋窩部位で皮下移植した。ランダム化を腫瘍移植の１０日後（図１４及び図１５Ａ～図１５Ｅにおける上の１日目）に実施した。抗ＣＤ４７クローンＢ６．Ｈ１２又はアイソタイプ対照を、２１日間毎日ｉ．ｐ．（５００μｇ）投与した。Ｃｐｄ４又はビヒクルを、研究の終了まで毎日ｐ．ｏ．（３ｍｇ／ｋｇ）投与した。図１４は、研究過程中の平均腫瘍体積を示す。図１５Ａ～図１５Ｅは、次のように、研究過程中の個々の動物における腫瘍体積を示す。図１５Ａ－ビヒクル処置、図１５Ｂ－３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ４処置、図１５Ｃ－Ｂ６．Ｈ１２による処置、図１５Ｄ－Ｃｐｄ４＋Ｂ６．Ｈ１２併用による処置、及び図１５Ｅ－図１５Ｄと同様（ｙ軸を拡大したもの）。データは、ＤＨＯＤＨ阻害剤Ｃｐｄ４を多発性骨髄腫の動物モデルにおいて抗ＣＤ４７抗体と組み合わせたときのインビボ生存利益における有意性を示す。
８．実施例８：多発性骨髄腫細胞株におけるＣＤ４７表面発現
簡潔に述べると、腫瘍細胞を、典型的には、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で、５％のＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃で、最大２０継代まで増殖させ、典型的には週に１回又は２回継代させた。細胞を遠心分離によって採取し、生存細胞のパーセンテージをＣＡＳＹ Ｍｏｄｅｌ ＴＴ細胞カウンター（ＯＭＮＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して決定した。細胞を指数増殖期培養物から採取し、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（１４０μｌ／ウェル）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中、細胞株の増殖速度に応じた細胞密度で２４ウェルプレートにプレーティングした。プレーティング時に、ｔ＝０ｈ時点をベースライン測定（図中の点線の水平線）とした。培養物を、加湿雰囲気下、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞播種の２４時間後に、３つの異なる濃度のＤＭＳＯ（ビヒクル対照）又は被験化合物を加え、更に４８時間、９６時間、又は１４４時間、細胞上に放置した。化合物の継続的な効果、並びに増殖を支援する培地の能力を確実にするために、培地（化合物あり又はなし）を４８時間及び９６時間の時点で新鮮なものにした。標準的な技法に従って細胞を採取したら、適切な抗体（以下の表９参照）及びＡｑｕａ Ｚｏｍｂｉｅ生死染料を細胞に加えた。標準的な洗浄技法の後、細胞を、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で分析した。抗体結合能（ＡＢＣ）を、Ｑｕａｎｔｕｍ（商標）Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ（登録商標）定量ビーズ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して決定した。
Figure 2024525428000151
図１６Ａ～図１６Ｄのデータは、まとめると、多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１において、ＤＨＯＤＨ阻害剤Ｃｐｄ４による処置、９６時間及び１４４時間でのＣＤ４７の表面発現が、使用したＣｐｄ４の濃度とともに用量依存的様式で増加したことを示す（図１６Ｃ～図１６Ｄ参照）。Ｃｐｄ４濃度及び全細胞生存率にも用量依存的相関があった（図１６Ａ参照）。多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９（図１７Ａ～図１７Ｄ参照）及び多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓ（図１８Ａ～図１８Ｄ参照）について同様の所見が観察され、これらの細胞株におけるＣＤ４７表面発現の増加は、処置開始後４８時間に始まって明らかであった。
９．実施例９：開示される組成物で処置した肺がん
簡潔に述べると、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週）の脇腹に、５×１０６ Ｈ８２腫瘍細胞をｓ．ｃ．注射し、続いて、腫瘍が１５０ｍｍ３の平均サイズに達したときに動物対マッチングを行い、その後、処置を開始した。研究エンドポイントは、腫瘍体積が３０００ｍｍ３になったとき又は５６日間のいずれか早い方であった。処置は、Ｃｐｄ４（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて行った－１０ｍｇ／ｋｇ群を３日間投薬した後、並行研究での体重減少に基づいて６ｍｇ／ｋｇに低減させた。併用群のみ：Ｃｐｄ４を３日間３ｍｇ／ｋｇで投薬した後、並行研究での体重減少に基づいて１ｍｇ／ｋｇに低減させた。図１９Ａ～図１９Ｂ及び図２０Ａ～図２０Ｂのデータは、Ｈ８２小細胞肺がんの動物モデルにおいて、ＤＨＯＤＨ阻害剤、すなわちＣｐｄ４（１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ）による処置を抗ＣＤ４７抗体療法（Ｂ６．Ｈ１２、５００μｇ／動物、ｉｐ、ｑｄｘ２１）と組み合わせたときの顕著なインビトロ抗腫瘍利益を示す。この併用利益は、それらの同じ用量レベルでいずれかの薬剤単独よりも大きく、ＤＨＯＤＨｉ及び抗ＣＤ４７療法の併用戦略が、肺がんを含む固形腫瘍に適用可能であることを示した。重要なことに、データにより、単剤としての低用量のＤＨＯＤＨｉは、単剤として投与される高用量のＤＨＯＤＨｉよりも有効ではないことが示される。しかしながら、より低用量のＤＨＯＤＨｉは、抗ＣＤ４７療法と組み合わせて投与される場合、より高用量のＤＨＯＤＨｉと同程度に有効である。背景として、別個の細胞ベースのアッセイにおいて、Ｃｐｄ４が１１ｎＭのＩＣ５０を有することが決定された。Ｃｐｄ４のビヒクルは滅菌水中２０％ＨＰＢＣＤであったが、抗体のビヒクルは生理食塩水であった。
１０．実施例１０：インビボ研究－脾細胞及び骨髄における残存疾患の決定
上で考察したように、残存疾患は、Ｃｐｄ４／抗体併用コホートについて、８０日目に安楽死させた動物から得られた試料によって決定した。簡潔に述べると、脾臓及び骨髄から採取した凍結細胞を解凍して、あらゆる残留ヒトＣＤ４５陽性細胞（ＭＯＬＭ－１３ヒト細胞を示す）を定量化し、ＰＢＳで洗浄した後、ヒト抗ＣＤ４５、マウス抗ＣＤ４７、及びＮＩＲ Ｌｉｖｅ ／ Ｄｅａｄ染料で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ゲーティングのために、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍｉｎｕｓ Ｏｎｅ（ＦＭＯ）対照を使用し、新鮮なＭＯＬＭ－１３細胞を対照として分析して、ヒトＣＤ４５染色を確認した。フローサイトメトリーによって、脾細胞又は骨髄のいずれにも検出可能な残留ヒトＣＤ４５細胞は見出されなかった。フローサイトメトリーによって得られた結果を以下で表１０に要約した。

生存マウス（全てＣｐｄ４併用アームから）に何らかの残存疾患が存在するかどうかを検出するために、採取した脾臓及び骨髄単一細胞懸濁液に対してフローサイトメトリー分析を実施した。簡潔に述べると、脾細胞又は骨髄細胞を解凍し、ＰＢＳで洗浄した後、生／死排除染料、ＮＩＲ、ヒトＣＤ４５（ｈＣＤ４５）、及びマウスＣＤ４５（ｍＣＤ４５）で染色して、何らかの残存ＭＯＬＭ－１３ヒト細胞（ｈＣＤ４５陽性であろうもの）が脾臓又は骨髄器官に残っているかどうかを決定した。上の表１０に見られるように、測定可能な残留ｈＣＤ４５は、研究の８０日目（治療中断日）又は１０６日目に採取した併用アームマウスでは検出されなかった（マウスは、何の薬物も与えずに更に２５日間保持した）。まとめると、このデータにより、Ｃｐｄ４＋Ｂ６Ｈ１２併用アームのいずれにおいても、残存疾患が存在せず、再発も生じなかったことが示される。
１１．実施例１１：前向きの更なる異種移植研究
異種移植モデル方法論－研究タイプ１。簡潔に述べると、１Ｅ７ Ｍ４－１１又は他の好適ながん細胞型（永久細胞株又は拡大させた初代細胞）を、ＮＳＧマウス（雄、１２週齢、株ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）に静脈内生着させた。これらのマウスに、致命的な白血病を発症させ、この時点で、白血病細胞を含む脾細胞を収集し凍結保存した。続いて、以前にＭＶ４－１１生着マウスから収集した脾細胞の０．３Ｅ６を、ＮＳＧマウスに静脈内注射した（二次生着）。概して、これらのマウスは、ＮＳＧマウスの適合ＭＶ４－１１細胞からの脾臓ＭＮＣを注射した後２週間で白血病（ＡＭＬ）を発症し（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，（２０１２）Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１２０（９）：１７６５－１７７３）、その寿命は約３～４週間であると予想された。生着後１週間で、マウスを、以下を受けるようにランダムに登録した：１）ビヒクル、２）毎日の経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４、３）月曜日、水曜日、及び金曜日（ＭＷＦ）の週に３回の経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４、４）腹腔内注射を介した２１日間毎日の５００μｇ／マウスの抗ＣＤ４７抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、Ｂ６Ｈ１２）、５）Ｃｐｄ ４（ＭＷＦ）及び抗ＣＤ４７抗体併用療法、又は６）Ｃｐｄ ４（毎日）及び抗ＣＤ４７抗体併用療法。マウスを、早期／末期除去基準（ＥＲＣ）で検討し、２０％体重減少（研究開始時の体重に基づく）、麻痺、起立不能、汚い外観、制御不能な震え、又は飲食の意思がない場合に研究から除去する。全生存期間を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析を使用して計算する。全ての実験は、動物のケア及び使用に関する施設のガイドラインに従って実施した。各アームには８～１０匹のマウスを含め、処置は生着１週間後に開始する。
異種移植モデル方法論－研究タイプ２。簡潔に述べると、１Ｅ５ ＭＯＬＭ－１３細胞をＮＣＧマウス（雄、８～１２週齢）に静脈内生着させる。生着４日後、マウスを、以下を受けるようにランダムに登録した：
１）ビヒクル、
２）経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４（毎日）、
３）経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４（ＴＩＷＫ、月曜日、水曜日、及び金曜日）、
４）経口での４ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ２４０２２３４（毎日）、
５）腹腔内注射を介した５００μｇ／マウス抗ＣＤ４７抗体（Ｂ６Ｈ１２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）（２１日間毎日）、
６）Ｃｐｄ ４（毎日）及び抗ＣＤ４７抗体併用、
７）Ｃｐｄ ４（ＴＩＷＫ）及び抗ＣＤ４７抗体併用、並びに
８）ＢＡＹ２４０２２３４（毎日）及び抗ＣＤ４７抗体併用。
マグロリマブ抗ＣＤ４７は、市販のＢ６Ｈ１２抗ＣＤ４７クローンと並行して試験することができる。４８時間ごとに２５０μｇ／マウスで使用する。
本研究で使用した手順は、以下のとおりである。
●０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０５のＭＯＬＭ－１３腫瘍細胞ｉｖ尾静脈を有するマウス。
●研究開始は移植後４日目である。
●動物を１日目の体重に基づいて処置群にランダム化した。
●細胞注射量は０．２ｍＬ／マウスであった。
●開始日の年齢：８～１２週齢。
●体重：ｑｄ×５、次いで終了までｂｉｗｋ
●３０％超の体重減少が１回観察された又は２５％超の体重減少が３回連続して測定されたいずれの個々の動物も安楽死させた。
●平均体重減少が２０％超であるか又は死亡率が１０％超であるいずれの群も投薬を停止した。この群は、安楽死はさせず、回復させた。体重減少が２０％超である群内で、体重減少エンドポイントに達する個体を安楽死させた。群処置関連体重減少が、元の体重の１０％以内に回復した場合、投薬をより低い用量又はより低頻度の投薬スケジュールで再開した。非処置体重の回復％に対する例外が、ケースバイケースで許容されてもよい。
●エンドポイント：瀕死性。動物を個別にモニタリングした。実験のエンドポイントは、瀕死性又は７５日のいずれか早い方であった。エンドポイントに到達したとき、動物を安楽死させた。
●腫瘍の進行に関連する臨床的徴候としては、後肢機能の障害、眼球突出、及び体重減少が挙げられる。完全な後肢麻痺、眼球突出、又は瀕死性を、安楽死のために十分とみなす。
投薬調製物及び製剤の詳細は、以下のとおりである。
●塩形態の化合物：Ｃｐｄ ４はナトリウム塩である（式量＝４３７．４５、分子量＝４１５．４６、補正係数＝１．０５３）。
●投薬溶液：
○ＢＡＹ２４０２２３４
●１０％エタノール／９０％ＰＥＧ４００
○ＰＢＳ中の抗ＣＤ４７抗体、４℃で保存し、遮光し、研究当たり１回調製する
○水中のＣｐｄ４ ４０％ ＨＰＢＣＤ、遮光する
●全ての用量は、化合物の重量（塩重量を含む）による投薬される全物質を表す。投薬される活性化合物の量は、以下のとおりである：
●用量１０．５３ｍｇ／ｋｇ＝１０ｍｇ／ｋｇの活性化合物
○ビヒクル１＝水中のビヒクル１ ４０％ ＨＰＢＣＤ
○ビヒクル２＝ＰＢＳ中のビヒクル２
●投薬量＝１０ｍＬ／ｋｇ（０．２００ｍＬ／マウス２０ｇ）。体重に応じて量を調整する。
マウスを、早期／末期除去基準（ＥＲＣ）で検討し、２０％体重減少（研究開始時の体重に基づく）、麻痺、起立不能、汚い外観、制御不能な震え、又は飲食の意思がない場合に研究から除去する。全生存期間を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析を使用して計算した。全ての実験は、動物のケア及び使用に関する関連する施設のガイドラインに従って実施した。各アームには８～１０匹のマウスを含め、処置は生着１週間後に開始した。
異種移植モデル方法論－研究タイプ３。簡潔に述べると、１Ｅ７ Ｍ４－１１細胞又は他の好適ながん細胞型（永久細胞株又は拡大させた初代細胞）を、ＮＳＧマウス（雄、１２週齢、株ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）に静脈内生着させた。これらのマウスに、致命的な白血病を発症させ、この時点で、白血病細胞を含む脾細胞を収集し凍結保存した。続いて、以前にＭＶ４－１１生着マウスから収集した脾細胞の０．３Ｅ６を、ＮＳＧマウスに静脈内注射した（二次生着）。概して、これらのマウスは、ＮＳＧマウスの適合ＭＶ４－１１細胞からの脾臓ＭＮＣを注射した後２週間で白血病（ＡＭＬ）を発症し（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，（２０１２）Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１２０（９）：１７６５－１７７３）、その寿命は約３～４週間であると予想された。生着後１週間で、マウスを、以下を受けるようにランダムに登録した：１）ビヒクル、２）毎日の経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４、３）月曜日、水曜日、及び金曜日（ＭＷＦ）の週に３回の経口での１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ ４、４）腹腔内注射を介した６週間にわたる５日／週の１０ｍｇ／ｋｇのＳＩＲＰα Ｆｃ融合（ＴＴＩ－６２２など）タンパク質、５）Ｃｐｄ ４（ＭＷＦ）及びＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質併用療法、又は６）Ｃｐｄ ４（毎日）及びＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質併用療法。マウスを、早期／末期除去基準（ＥＲＣ）で検討し、２０％体重減少（研究開始時の体重に基づく）、麻痺、起立不能、汚い外観、制御不能な震え、又は飲食の意思がない場合に研究から除去する。全生存期間を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析を使用して計算する。全ての実験は、動物のケア及び使用に関する施設のガイドラインに従って実施した。各アームには８～１０匹のマウスを含め、処置は生着１週間後に開始する。
異種移植モデル方法論－研究タイプ４。簡潔に述べると、本研究は、雌ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスの腋窩部位に移植したＨ９２９多発性骨髄腫ヒト異種移植モデルにおけるＣｐｄ４単独及び抗ＣＤ４７ Ｂ６Ｈ１２と組み合わせた有効性を決定するために、本明細書の上で説明した研究と同様に行う。投薬群を以下で表１１に示す。

ＣＲ雌ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍＬ／マウスの細胞注射体積を使用して、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０７ Ｈ９２９腫瘍細胞をｓｃ腋窩部位で注射する。開始日の年齢は８～１２週であり、腫瘍が５０～８０ｍｍ３の平均サイズに達したときに対マッチを行い、処置を開始する。体重を、ｑｄ×５、その後は終了まで隔週で決定し、カリパス測定を研究の終了まで隔週で行う。３０％超の体重減少が１回観察された又は２５％超の体重減少が３回連続して測定されたいずれの個々の動物も安楽死させる。平均体重減少が２０％超であるか又は死亡率が１０％超であるいずれの群も投薬を中止する。この群は、安楽死はさせず、回復させる。体重減少が２０％超である群内で、体重減少エンドポイントに達する個体を安楽死させる。群処置関連体重減少が、元の体重の１０％以内に回復した場合、投薬をより低い用量又はより低頻度の投薬スケジュールで再開してもよい。非処置体重の回復％に対する例外が、ケースバイケースで許容されてもよい。
エンドポイントは、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）である。動物を個別にモニタリングする。実験のエンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積又は６０日のいずれか早い方である。応答個体は、より長く追跡してもよい。エンドポイントに到達したとき、動物を標準プロトコルに従って安楽死させる。
投薬詳細：
●塩形態の化合物：Ｃｐｄ４
●投薬溶液を調整する：
○Ｃｐｄ４－全ての用量、遮光する
●抗ＣＤ４７ Ｂ６Ｈ１２＝ＰＢＳ中の抗ＣＤ４７ Ｂ６Ｈ１２（ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ＃ＢＥ００１９－１）
●Ｃｐｄ４＝滅菌水中４０％ ＨＰＢＣＤ中のＣｐｄ４
○全ての用量は、化合物の重量（塩重量を含む）による投薬される全物質を表す。投薬される活性化合物の量は、以下のとおりである：
●用量３．１６ｍｇ／ｋｇ＝３ｍｇ／ｋｇの活性化合物
●マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照＝ＰＢＳ中のマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ＃ＢＥ００８３）
●ビヒクル＝滅菌水中４０％ ＨＰＢＣＤ
●ビヒクル及びＣｐｄ４の投薬量＝１０ｍＬ／ｋｇ（０．２００ｍＬ／マウス２０ｇ）。体重に応じて量を調整する。
●マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照及び抗ＣＤ４７ Ｂ６Ｈ１２の投薬体積＝０．２ｍＬ／マウス。体重で調整しないこと。
１２．実施例１２：変異サブセットの前向き決定
ＤＨＯＤＨ阻害後のＣＤ４７の上方調節に多かれ少なかれ応答するＡＭＬ細胞の特定の変異サブセットが存在するかどうかを決定するために、研究を行うことができる。例えば、初代ＡＭＬ試料（骨髄、アフェレーシス、又は血液）を、ＤＨＯＤＨ阻害時のＣＤ４７上方調節を評価するために使用する。細胞を、２０ｎｇ／ｍｌのＦＬＴ３Ｌ、ＳＣＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ３、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ６、ＴＰＯサイトカイン、及び１０ｎｇ／ｍｌのＥＰＯサイトカインの存在下、ＳｔｅｍＳｐａｎ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養する。ＣＤ４７の転写上方調節を測定するために、ＲＮＡを、０．５μＭのブレキナル（ＢＲＱ）又はＣｐｄ４を用いた処置の１、３、及び７日後に収集する。同様に、骨髄分化マーカーＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４に加えて、ＣＤ４７のタンパク質発現レベルを測定するために、フローサイトメトリー分析を行う。収集したＲＮＡを、ＤＨＯＤＨ阻害に応答してＣＤ４７上方調節を示す変異サブセットを特定するための配列決定のために提出する。
様々な修正及び変更が本開示の範囲又は趣旨から逸脱することなく本開示に行われ得ることが、当業者には明らかとなる。他の態様及び本開示の態様は、本明細書で開示される本開示の仕様及び実践を検討すれば、当業者には明らかとなる。本明細書及び実施例は、例示的なものに過ぎないとみなされるように意図されており、本開示の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲により示される。
体裁の便宜のために、表５～８は、このセクションの後に横向きで表示する。













Figure 2024525428000161

Claims (49)

  1. 少なくとも１つのＤＨＯＤＨ阻害剤化合物と組み合わせた少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤と、その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  2. 前記少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＣＤ４７を認識する抗体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＣＤ４７を認識する抗体が、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ４７＋細胞を殺傷することが可能である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ＣＤ４７を認識する抗体が、キメラ若しくはヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 前記少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＳＩＲＰαを認識する抗体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＳＩＲＰαを認識する抗体が、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞フラトリサイド、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＳＩＲＰα陽性細胞を殺傷することが可能である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記ＳＩＲＰαを認識する抗体が、キメラ若しくはヒト化抗体、抗体断片、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、単一可変ドメイン抗体、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、ＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記少なくとも１つの抗ＣＤ４７－ＳＩＲＰα治療剤が、マグロリマブ、ＲＲＸ－００１、ＩＢＩ－１８８（Ｌｅｔａｐｌｉｍａｂ）、ＡＬＸ－１４８、ＡＯ－１７６、ＤＳＰ－１０７、ＩＭＭ０１（ＳＩＲＰα－Ｆｃ）、ＴＪＣ－０４（ＴＪ０１１１３３）、ＴＴＩ－６２２（ＳＩＲＰα－ＩｇＧ４ Ｆｃ）、ＣＣ－９５２５１、ＦＳＩ－１８９、ＢＩ ７６５０６３、ＨＸ－００９、ＩＢＩ－３２２、ＩＭＣ－００２、ＩＭＭ０３０６、ＳＲＦ－２３１、ＴＧ－１８０１、ＴＴＩ－６２１、ＺＬ－１２０１、ＳＬ－１７２１５４、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
    Figure 2024525428000162

    式中、
    Ｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
    Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの各々が、独立して、－Ｒ２０、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、Ｒ２０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
    但し、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの一方が、－Ｒ２０であることを条件とし、
    各Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅが、独立して、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
    Figure 2024525428000163

    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨではないことを条件とし、
    式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
    －Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
    Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、
    Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、
    Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、
    Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
    Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
    Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
    ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
    Figure 2024525428000164

    式中、Ｚ１が、５員複素環式ジイルであり、
    式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
    －Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
    Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、
    Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、
    Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、
    Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、及び－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選択され、
    Ｒ３０及びＲ３１の各々が、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから独立して選択され、
    Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
    ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. Ｚ１が、以下の構造
    Figure 2024525428000165

    又はそれらの部分群によって表される式を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、以下の構造によって表される式を有する化合物であって、
    Figure 2024525428000166

    式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択され、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの１つが、以下の構造によって表される式を有する群から選択され、
    －Ｒ２０、－Ｒ３０－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ４０、－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ４０、又は－Ａ１－Ｒ３０－Ａ２－Ｒ３１－Ａ３－Ｒ４０
    Ａ１が、－Ｏ－及び－ＮＲ５０－から選択され、
    Ｒ５０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ２が、－Ｏ－及び－ＮＲ６０－から選択され、
    Ｒ６０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ａ３が、－Ｏ－及び－ＮＲ７０－から選択され、
    Ｒ７０が、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ２０が、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
    ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
    Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
    Ｒ３０及びＲ３１の各々が、独立して、－Ｃ１－Ｃ１０アルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルカンジイル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルカンジイル、及び－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルカンジイルから選択され、
    Ｒ４０が、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＣｙ１、及び－（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択され、
    ｎが、１、２、及び３から選択される整数であり、
    Ｃｙ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２から、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルアミノ、－Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクアルキルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５個の基で置換されているフェニル基であり、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、及びＲ５ｅのうちの４つが、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄの各々が、水素、ハロゲン、－ＳＦ５、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ１－Ｃ１０ヒドロキシアルキルから独立して選択され、但し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、前記化合物の共役塩基形態と、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、Ｆｅ＋２、Ｃｕ＋２、Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｆｅ＋３、及びそれらの組み合わせから選択される対イオンとを含む、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 前記対イオンが、Ｎａ＋である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物が、ブレキナル、レフルノミド、レドキサール、ビドフルジマス、Ｓ－２６７８、２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られる）、ＢＡＹ－２４０２２３４（－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド）、ＡＧ－６３６（１－メチル－５－（２’－メチル［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボン酸）、ＰＴＣ－２９９（４－クロロフェニル（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート）、ＪＮＪ－７４８５６６６５、Ｍｅｄｓ４３３、ＲＰ７２１４、ＭＬ３９０、ラフルニマス、テノビン－１、テノビン－６、ｈＤＨＯＤＨ－ＩＮ－４、ＤＨＯＤＨ－ＩＮ－１１、及びテリフルノミドからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  18. がんを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 前記少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. 前記ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はＧＶＨＤを治療することが知られている他の薬剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 哺乳動物における疾患又は障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  23. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記障害又は疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記障害又は疾患が、異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ）、増加した、又は異常な（ａｂｅｒｒａｎｔ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性に関連する、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記障害又は疾患が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）活性の阻害によって治療され得る、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記障害が、再生不良性貧血、悪性骨髄由来抑制細胞の枯渇、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記障害が、慢性リンパ性白血病、ＭＧＵＳ／多発性骨髄腫、節外ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＴＬ－Ｎ）、骨髄異形成、治療関連骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｂリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキット白血病／リンパ腫、原発性浸潤リンパ腫、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病、固形腫瘍の免疫変調、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２２項に記載の方法。
  29. 前記障害が、がんである、請求項２２に記載の方法。
  30. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記がんが、腎臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、脳がん、泌尿生殖管がん、リンパ系がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、及び悪性黒色腫から選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記がんが、血液がんである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記血液がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記血液がんが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記血液がんが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３４に記載の方法。
  36. 治療有効量のがんを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、請求項２２に記載の方法。
  37. 前記少なくとも１つの薬剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記障害が、Ｔ細胞増殖によって媒介される、請求項２２に記載の方法。
  39. 前記障害が、乾癬である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記障害が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記ＧＶＨＤが、臓器移植、同種移植、異種移植、又は造血幹細胞移植に関連する、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＧＶＨＤが、急性ＧＶＨＤである、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記ＧＶＨＤが、急性ＧＶＨＤである、請求項４０に記載の方法。
  44. 治療有効量のＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、請求項４０に記載の方法。
  45. 前記ＧＶＨＤを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はＧＶＨＤを治療することが知られている他の薬剤である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記障害が、自己免疫障害又は疾患である、請求項２２に記載の方法。
  47. 前記自己免疫障害又は疾患が、ループス、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糸球体腎炎、微少変化型疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アジソン病、成人スチル病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性血管浮腫、ベーチェット病、類天疱瘡及びバリアント、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、クレスト症候群、皮膚筋炎、視神経脊髄炎、円板状ループス、線維筋痛症、巨細胞動脈炎、巨細胞心筋炎、グッドパスチャー病、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、白血球破壊性血管炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、視神経炎、末梢ニューロパチー、ＰＯＥＭＳ症候群、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪肝及び関連する肝硬変、乾癬、強皮症、サルコイドーシス、側頭性動脈炎、血管炎、並びにブドウ膜炎から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 治療有効量の自己免疫障害又は疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を投与するステップを更に含む、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記自己免疫障害又は疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ－１阻害剤、（ｅ）ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤を含む免疫抑制薬、及びイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生体応答修飾剤、並びに（ｈ）自己免疫障害の治療のために有用な他の薬剤からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
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