JP2024522117A - 連続的なフェロモン生産の新規な方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、反応[ここで、Rは式CnH2n-2P+iの直鎖脂肪族鎖であり、nは9またはそれ以上の自然数であり、pは1～4の整数である]に従ってアルデヒド末端フェロモンを合成する新規な方法に関する。本方法は、30～200℃の温度で、1バールを超える気圧下、銅系触媒システムの存在下、極性溶媒中で連続的に行うことを特徴とする。

Description

本発明は、反応：
［式中、Rは、式：CnH2n-2p+1の直鎖状脂肪族鎖であり、ここで、nは、9またはそれ以上の自然数であり、pは、1～4の整数である］
による、アルデヒド末端フェロモンを合成する新規な方法に関する。本方法は、30～200℃の温度で、1バールを超える気圧の下、銅系触媒システムの存在下、極性溶媒中にて、連続的に行うことを特徴とする。本方法は、生産性が高く、反応の選択性が高いという利点がある。
昆虫フェロモンは、それぞれの種に特有のコミュニケーションツールである。このコミュニケーションが効果的であるためには、フェロモンの花束(pheromonal bouquet)と称される化合物群の混合は非常に正確でなければならない。したがって、一般にツゲノメイガ（box tree moth）として知られているシダリマ・ペルスペクタリス(cydalima perspectalis)の性フェロモンは、ZおよびE-11ヘキサデセナールが80/20の正確な比率にある混合物である。この比率を外れると、オスは誘引剤に正しく誘引されない。さらに、微量のZ/E-11-ヘキサデセノールはそのフェロモンの効果を完全に中和する。
さらに、産業上利用できるフェロモンの合成は、数と量が制御できない不純物を含むフェロモンを生産する可能性を大幅に制限するための規制の枠組みの一部である。
これらの2つの制約は、当業者にとって意義のある技術的課題であり、それは、特に、これらの分子が同種の個体間の時折のコミュニケーションに使用され、すると分子は大気中に放出され、急速に分解を引き起こすためである。この脆弱な性質により、合成方法では必然的に、不純物の出現が増大する。
これは、主成分が一般式：
［式中、Rは、共役二重結合または三重結合形態の1～4個の不飽和を含むか、含まない直鎖状の脂肪族ラジカルである］
で示される化合物を有する、鱗翅類(Lepidoptera)の性フェロモンの場合、特に当てはまる。すなわち、これら直鎖状の基：Rの一般式として、次のように書くことができる：CnH2n-2p+1［式中、nは、9またはそれ以上の整数であり、そして不飽和の数を表すpは、1～4の整数である(三重結合は2不飽和と数える)。
当業者が容易に想定するように、末端アルコール：R-CH2OHは、アルデヒドまたはアセテートの前駆体である。アルコールのアセチル化は、第3級アミンなどの塩基の存在下、アルコールを無水酢酸または塩化アセチルなどのアセチル化剤と反応させることで容易に行えるが、アルデヒドの製造はより複雑である。
実際、この系列のアルデヒドを得るための既知の方法は、まず有機過酸(クロロ過安息香酸、過酢酸、過プロピオン酸)の存在下での酸化である。これらの酸化剤は攻撃的で、脂肪鎖上に存在する不飽和も攻撃し、エポキシドまたはオリゴマーなどの不純物を多数生成する。さらに、脂肪酸の過酸化を避けることは難しい。別の方法は、ニトロキシドまたはニトロキソニウム塩(nitroxonium salt)の存在下で次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸ナトリウムを使用する方法である。本方法では、過酸化を避けることができるが、不飽和の塩素化または臭素化が観察され、規制の観点から非常に厄介である。この影響を抑えるために、漂白剤を過酢酸ヨードベンゼンに置き換えることができるが、合成の経済性は犠牲になる。
さらに、これらの方法はすべて、非常に大きな反応量を必要とするバッチで行う方法である。
したがって、RCH2Oの形態のフェロモンの産業化に成功し、生産的かつ選択的な酸化技術を見つけることが重要である。
フェロモンの合成とその連続化学の概念を結びつける試みを報告している特許は2件のみである。最初の研究は特許US9,789,455B2に報告されている。この特許において、発明者らは、とりわけ香水またはフェロモンを製造するための連続的な合成装置について説明していた。この非常に特殊な装置により、連続的に注入される2つの試薬溶液の間に渦を作り出すことができる。
2番目の研究は特許US10,071,944B2に報告されている。この特許は、不飽和のオゾン分解反応により管状連続反応器を用いてアルデヒドまたは酸を連続的に製造する方法を報告している。このような方法は、酸化状態に敏感な複数の結合を持つフェロモンには適用できない。
学術文献では、フェロモンを製造するため、連続的な酸化化学の使用を考慮できるいくつかの研究を報告している。すなわち、V. Liautard & al. Catalysts 2018, 8, 529では、著者らは、オッペナウアー酸化反応による、マグネシウムおよびドナーアルデヒドの存在下での第二級アルコールであるフェルギネオール(ferrugineol)のケトンへの転換を報告している。しかし、ケトンを得ることがアルデヒドを得るよりも簡単であるという事実とは別に、実際にケトンに転換されるアルコールはわずか10%であるため、この研究の収率は非常に低い。さらに、フェロモンの構造には、二次反応に敏感な化学的機能は含まれていない。
当業者によって考えられる解決策は、L. Vannoye & al. 357巻、第4号、2015年3月9日、739-746頁に発表されている研究の転置から構成された可能性がある。実際、後者は、ビピリジンおよびN-メチルイミダゾールの存在下、CuOTfまたはCu(OTf)2から形成される触媒の存在下、連続的な好気性酸化を用いて、一級ビニルアルコールまたは芳香族アルコールを変換する可能性を示している。直鎖状脂肪族化合物の場合、この触媒システムはフェロモンに必要な純度とは合わない低い転換をもたらす。さらに、この出版物で検討されている銅触媒は、触媒の分子量が非常に高いのに対して、5％のモル率が必要である。触媒の効果的な再利用なしには、この方法は経済的な観点だけでなく、カーボンフットプリントの観点からも興味深いものではない。
この最後のアプローチは、もしより経済的な触媒を適用することができれば、生物の呼吸を模倣した好気性酸化によってこれらのフェロモンを生成することができるため、フェロモンの合成には特に興味深いものとなるだろう。
本出願人は、酸化反応を、酸素加圧下、反応器内で、有利にはKhimod社から販売されているH.E.R反応器(熱交換型反応器)内で連続的に行うことを特徴とし、かつ、触媒を再利用することによって以下の反応を行い、触媒の影響を抑えることができることを特徴とする新規な方法を見出した：
従って、第一の実施態様によれば、本発明は、一般式(II):
［式中、Rは、式：CnH2n-2p+1の直鎖状炭化水素鎖であり、ここで:
- nは、9～24の範囲の自然数であり、
- pは前記炭化水素鎖の不飽和の数に相当し、それは、1～4の範囲の整数である］
で示されるアルデヒドを製造する方法であって、
該方法は連続的あり、そして以下の付随する工程を含む方法に関する:
a. 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に
- 密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の、一般式(I):
［式中、R、nおよびpは、式(II)の化合物における上記定義と同義である］
で示されるアルコール、
- 密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒、
を投入する工程であって、
相(A)と相(B)は、互いに非混和性であり、
アルコール/銅系触媒のモル比は、0.01～0.5の範囲である、工程；
b. 液体/液体分離によって相(A)中のアルデヒドを回収する工程。
別の実施態様によれば、本発明による方法は、銅系触媒が、一般式:
［式中、Xは、-C(O)-R1、-C(O)O-、-C(O)-OR1、-CF3、-SO3R1およびスルホネート：-SO3 -からなる群から選択され、R1は、直鎖または分枝鎖C1-C8アルキル基である］
で示される、少なくとも1つの銅リガンドをさらに含むことを特徴とする。
有利には、銅系触媒は、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル(TEMPO)、または誘導体、例えばヒドロキシ-TEMPO、アミノ-TEMPOもしくはアセトアミド-TEMPOをさらに含む。
有利な実施態様によれば、前記方法は、前記銅系触媒が、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1-メチルイミダゾール(NMI)および酢酸塩、特に酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムからなる群から選択される塩基をさらに含むことを特徴とする。
さらに有利には、本発明による方法は、銅系触媒がビピリジン、特に2,2’-ビピリジンを含むことを特徴とする。
有利には、前記方法は、非極性有機液相(A)が、C5-C8アルカン、特に直鎖状アルカンからなる群から選択され、さらに特に、ヘキサンであることを特徴とする。
有利な実施態様によれば、本発明による方法は、極性液相(B)が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、1-(C1-C6)-アルキル-3-メチルイミダゾリウムの塩および1-(C1-C6)-アルキル-2,3-ジメチルイミダゾリウムの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする。
有利には、前記塩の対イオンは、フッ素化対イオンであり、特に、トリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)、ヘキサフルオロホスフェートおよびテトラフルオロボレートから選択される。
特定の好ましい実施態様によれば、前記銅系触媒は、銅II塩であり、有利には、ハロゲン化銅IIおよびカルボン酸銅IIからなる群から選択される。
有利には、ハロゲン化銅は、CuI2、CuCl2およびCuBr2から選択され;カルボン酸銅は、酢酸銅Cu(OAc)2および銅IIアセチルアセトネートCu(Acac)2から選択される。
特に有利な実施態様によれば、本発明による方法は、工程a)が熱交換型反応器型の撹拌反応器内で行わることを特徴とする。
特定の実施態様によれば、前記連続的な酸化反応は、1つは反応物質を含有し、もう1つは触媒を含有する、2つの溶液を連続反応器に共投入することによって行わることを特徴とする。
従って、特定の実施態様において、本発明による方法は、以下に付随する工程を含むことを特徴とする:
a. 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に、密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の式(I)で示されるアルコール、および密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒を共投入することで、アルコール(I)の酸化を行う工程;
b. 触媒を含有する極性液相(B)、および生成物(II)を含有する非極性有機液相(A)を減圧して、液体/液体分離をする工程;
c. 上部の非極性有機液相(A)の溶液中の生成物(II)を回収する工程;
d. 任意に、非極性有機液相(A)を蒸発させることで生成物(II)を回収する工程。
連続反応器に2つの溶液を共投入することを含む実施態様によれば、本発明は、工程b)で分離された触媒を含有する極性液相(B)の全部または一部が、共投入工程a)に再導入されることを特徴とする。
また、有利には、反応器に2つの溶液を共投入することを含む実施態様は、共投入工程a)での化合物(I)と銅系触媒とのモル比が10:1～20:1であることを特徴とする。
本発明による方法の代替実施態様において、密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の式(I)で示されるアルコール、および密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒、を含む均質な二相混合物の調製が行われる。
この2つの相は混和しないので、この二相混合物が酸素圧下、連続反応器に投与され、その中でアルコール(I)の連続酸化が行われる。
均質な二相予備混合物の調製を提供するこの特定の実施態様によれば、均質な二相混合物が撹拌され続ける混合器Mと、酸化反応が行われる加圧下の連続反応器との間に再循環ループが提供される。この再循環ループにより、アルコール(I)の媒体を枯渇させ、形成されたアルデヒド(II)で濃縮することができ；この再循環ループは、二相混合物のアルコール(I)が実質的に枯渇するまで、すなわちアルデヒド(II)に実質的に完全に酸化されるまで作動する。
本明細書で「均質な二相混合物」という表現は、混合器内で攪拌することにより、2つの相(AおよびB)が、非混和性ではあるが、互いに均一に分布し、肉眼では区別できず、混合器内で分離されない混合物を生成し、維持することができることを意味する。均質な二相混合物は、試料が前記混合物から採取された場合、実質的に等しい量の両相を含むという事実を特徴とする。
したがって、均質な二相混合物の調製を含む本発明による実施態様の場合、該方法は、以下に付随する工程を含むことを特徴とする:
a. 混合器M内で、密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の式(I)で示されるアルコール、および密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒、を含む均質な二相混合物を調製する工程;
b. 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に均質な二相混合物を投入することでアルコール(I)の酸化を行う工程;
c. アルコール(I)がアルデヒド(II)に実質的に完全に転換するまで、撹拌反応器と混合器Mとの間に再循環ループを設ける工程；
d. 触媒を含有する極性液相(B)、および生成物(II)を含有する非極性有機液相(A)を減圧して、液体/液体分離をする工程;
e. 非極性有機液相(A)の溶液中の生成物(II)を回収する工程;
f. 任意に、非極性有機液相(A)を蒸発させることで生成物(II)を回収する工程。
均質な二相混合物の調製を含む前記実施態様による方法の特定の実施態様によれば、連続反応器、特に連続H.E.R反応器(熱交換型反応器)内で反応しなかった酸素が、該反応器の出口で減圧され、捕捉され、再圧縮され、投入時に該反応器に再注入される。
上述した実施態様の1つによる方法の特定の実施態様によれば、前記連続反応器はHER反応器(熱交換型反応器)である。
本発明による方法は、30℃～200℃、特に40℃～180℃の温度で、1バール超かつ30バール未満の空気圧下、安価な銅系触媒の存在下、極性溶媒中で連続的に行うことを特徴とする。
酸化反応器における滞留時間は、有利には240分未満であり、より有利には、滞留時間は5分～80分である。
本方法は低コストで反応の選択性が高いという利点がある。
完全連続的溶液酸化法は、一般に3つの主要な工程またはゾーンを含む:
・工程/ゾーン1:触媒およびアルコール調製工程;
・工程/ゾーン2:アルコール酸化工程(I);
・工程/ゾーン3:アルデヒド回収工程(II)。
工程/ゾーン1:触媒の調製
使用する触媒は、ハロゲン化銅、特にCuI2、銅トリフレート、酢酸銅、銅アセチルアセトネート、水酸化銅などの銅(II)塩の等価物を、高密度の極性溶媒または溶媒の混合物と混合することで、密度が0.75以上、特に0.8以上、0.9以上または1以上の極性液相(B)を得ることによって得られる。
適当な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、1-(C1-C6)-アルキル-3-メチルイミダゾリウム塩および1-(C1-C6)-アルキル-2,3-ジメチルイミダゾリウム、およびこれらの混合物である。有利には、前記塩の対イオンは、フッ素化対イオンであり、特に、トリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)、ヘキサフルオロホスフェートおよびテトラフルオロボレートアセトニトリルから選択され、または、好ましくは、イオン液体、例えば1-アルキル、3メチルイミダゾリウムまたは1-アルキル-2,3-ジメチルイミダゾリウムの塩から選択される。
こうして得られた触媒の濃度は0.01M～1Mである。
一般式：
［式中、Xは、-C(O)-R1、-C(O)O-、-C(O)-OR1、-CF3、-SO3R1およびスルホネート：-SO3 -からなる群から選択され、R1は直鎖または分枝鎖C1-C8アルキル基である］
のリガンドを1～4モル当量、さらには1.8～2.5モル当量添加することができる。
0.5～2当量を超える、特に1当量の(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル(TEMPO)またはその誘導体を添加してもよい。
最後に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1-メチルイミダゾール(NMI)および酢酸塩、特に酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムからなる群から選択される塩基0～4当量、特に1～3当量、または1～2.2当量。
アルコール(I)を含有する混合物は、従来の方法で、アルコール(I)を非極性有機溶媒中で混合することで、密度が厳密に0.7未満または0.6未満の非極性有機液相(A)を得ることによって製造される。前記非極性有機液相中のアルコール濃度は、0.1M～10M、好ましくは0.1M～1Mである。
工程/ゾーン2:アルコール酸化工程(I)
前述したように、連続的酸化工程は2つの異なる方式/経路で行うことができる。連続反応器に2つの相を共投入するか、または、前記連続反応器に、予め調製された均質な二相混合物を投入し、混合器内で攪拌し続ける。本方法は、次の2つの方式で実装できる：
経路No.1:
触媒混合物は、上記のように撹拌反応器または反応管内で調製され、次に、連続反応器、特にH.E.R.(熱交換型反応器用)型において、連続的反応ゾーンに向かってポンプされる。連続反応器の入口では、アルコール(I)および酸素を含有する相も1～30バールの圧力下で注入される。このような実施態様を図1に示す。
注入は、流量計によって、H.E.R.の出力での転換が99％を超えるように、Fnewcata、F基質およびFO2と示される流量で制御される。
反応は連続反応器内で20℃～200℃の温度で行われ、反応生成物は触媒、ガス、アルデヒド(II)を含有する溶液を分離するためのゾーン3に到着する。
連続反応器には、アルコール(I)を含有する相、触媒システムを含有する相、および酸素が連続的に投入される。
再注入された触媒流(Frecyccata)は、フレッシュ触媒流の中で行われ、アルコール基質(I)と触媒(フレッシュ触媒流と再利用触媒流の組み合わせ)のモル比が10/1～20/1の比率に維持されるように、2つの流れが制御される。F基質流とFO2流が一定であれば、Fnewcata+Frecyccataは一定である。その結果、触媒速度は3つのUV検出器によって制御される：UV1によりフレッシュ触媒の濃度を知ることができ、UV3により再利用触媒の濃度を知ることができ、UV2により所望の濃度の触媒が実質に反応器に連続的に注入されていることを確認することができる。
連続反応器では、反応媒体中の濃度は反応器出口での濃度に対応することを思い出すだろう。
反応器の作動圧力は、有利には1バール～200バール、より有利には1バール～100バールである。特定の実施態様において、反応器の作動圧力は1バール～50バールである。
酸化温度は有利には15～100℃、特に20～80℃である。酸化温度はもちろん生成物の分解温度より低い。
酸化温度は有利には一定に維持たれる。この目的のために、当業者に公知の手段を使用することができる。例として、投入温度を制御することにより、反応器内部の熱交換器、外部の熱交換器について言及することができる。
連続反応器は、有利には静的混合器のような撹拌手段を備えることができる。実際、十分な攪拌は、良好な混合レベルを保証し、従って反応媒体のデッドゾーンまたは偏析を回避することを可能にする。
好ましくは、連続反応器は、Khimod社が販売しているHER(熱交換型反応器)型の連続反応器である。
定義によれば、連続反応器は、系統的に開いている少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する。当業者に知られているように、反応器の出口は、優先経路の問題を回避するために、入口から十分に離れていなければならない。理想的には、反応器の入口と出口は可能な限り離れている。
二相反応器の場合、出口はもちろん液相と接触している。
攪拌反応器からの放出は、酸化生成物回収工程に送られる。
工程/ゾーン3:アルデヒド回収工程(II)
このゾーン3は、まずは、その任意の再利用を可能にする酸素を排気する減圧器を特徴とし、次に、連続デカンターであって触媒を含有する高密度溶液をデカンターの底部からポンプし、(熱または化学)デシケータを通ってゾーン/工程1にオーバーフローによって送るものを特徴とする。
溶液からのアルデヒドの回収およびその溶媒の分離は、当業者に公知の任意の方法に従って行うことができ、それによってアルデヒドを単離し、それを1%重量未満の揮発性物質のレベルにすることができる。
経路No.2:
この方法を実施する第2の経路は、一方では1相として触媒を含み、他方では別の相としてアルコール反応物(I)を含む均質な二相混合物であって、該2つの相が混和しないものを製造することを含む。このような実施形態を図2に例示する。
この場合、触媒の溶液と試薬R-CH2OHの溶液との混合物は、それ自体が連続反応器、例えばH.E.R.型の連続反応器に流速D1で循環ループにより接続された混合器内で調製される。連続反応器の上流、例えばHER型の連続反応器では、酸素が流速D2で、0.2～30バールの圧力で導入される。未反応酸素は、連続反応器の出口で減圧され、連続反応器の入口、例えばH.E.R.型の反応器の入口で任意にリサイクルされる。連続反応器は攪拌下に維持され、再循環ループはアルコールの全変換(I)まで作動する。
本実施態様において、混合器と連続反応器、特にH.E.R.反応器の温度は、好ましくは同じであり、15℃～80℃、特に、20℃～60℃で構成される。
経路1または経路2による方法の利点は、一方では、アルコールのアルデヒドへの、特に非常に満足のいく純度でアルデヒド機能を有するフェロモンへの完全な転換を可能にすることである。他方で、これらの2つの経路は、高圧に耐える大容量の反応器に頼ることを避けることを可能にし、ガス圧下の相は、圧力下の連続反応器、特にHER型反応器で起こる反応の部分に限定される。
図の凡例
反応器に2つの相を投入する方法の実施。
混合器内で予め調製した均質な二相混合物を、反応器と混合器との間に再循環ループを有する反応器に連続的に供給する混合器内での事前に調製する均質な二相混合物を方法の実施。
原料(CuI2、ビピリジン、TEMPO)および溶媒はSigma Aldrichで市販されている。
Z11-ヘキサデセノール(Z11-hexadecenol)は、Salin de Giraud(M2I Development)サイトで当業者に公知の方法に従って製造され、重量比で92%の純度を有する。主な不純物(3.2%)はE11-ヘキサデセナールである。
H.E.R.原子炉はキモド社が製造・供給している。
実施例1:均質な二相混合物を調製する実施例。
激しい攪拌下に維持した10Lの反応器内で、480gのZ11-ヘキサデセノールを3.3Lのヘキサン、次に以下を含むアセトニトリル溶液3L中で調製する。
・ 19gのヨウ化銅(CuI2)、
・ 15.6gのビピリジン、
・ 16.4gのN-メチルイミダゾール、
・ 15.6gのTEMPO。
二相混合物は、2つの相が均一に分布するように攪拌される。
この溶液を高圧ポンプで50mL/分の速度でHERに送り、同時に酸素を12バールで1L/分の速度で導入する。システム全体を25℃に維持する。
1L反応器から通常の試料を採取し、10時間後にZ11-ヘキサデセノールの転換が完了したら反応を停止する。
反応終了時には、攪拌と同様に再循環を停止する。下部相は排気され、任意で再利用される(実施例3参照)。上部の相を反応器内に保持し、蒸留水で2回洗浄し、次に溶媒を真空下で蒸発させ、Z11-ヘキサデセナール456g(純度92.0%)を回収する。初期生成物にはE11-ヘキサデセノールが3.4%存在し、最終生成物にはE11-ヘキサデセナールが3.5%存在することは興味深い。
実施例2:触媒を再利用せずに、反応器に2つの相を共投入する実施態様
激しい攪拌下に保持した5Lの反応器で、1.436Lのヘキサン(濃度1Mol/L)中の0.564LのZ11-ヘキサデセノールを調製する。
別の5L反応器において、以下を含むアセトニトリル溶液2L:
・ 19gのヨウ化銅(CuI2)、
・ 15.6gのビピリジン、
・ 16.4gのN-メチルイミダゾール、
・ 15.6gのTEMPO。
この二つの溶液をHPLCポンプにより、各溶液について4.2mL/分の流速でH.E.R.反応器に送り込む。銅触媒とアルコールとのモル比は現在0.02である。酸素を0.2L/分の流速で12バール導入し、10L分離漏斗型デカンターで減圧後に反応生成物を回収する。滞留時間は2時間で、全反応時間は4時間である。最後に2つの相を分離し(底部に触媒を含有する青みがかった相)、次に、有機相を完全に退色するまで洗浄する。ヘキサンを蒸発させ、純度93%のヘキサデセナール460gを得る。
結果は実施例1と同様である。
実施例3：反応器に2つの相を共投入し、触媒を再利用する実施態様
激しい攪拌下に保持した5Lの反応器内で、1.436Lのヘキサン(濃度1Mol/L)中の0.564LのZ11-ヘキサデセノールを調製する。
別の2L反応器において、以下を含有する1-ブチル-2,3-ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートの溶液1L:
・ 38gのヨウ化銅(CuI2)、
・ 31.2gのビピリジン、
・ 32.8gのN-メチルイミダゾール、
・ 31.2gのTEMPO。
2つの溶液をHPLCポンプによってH.E.R.反応器に送り込む。試薬溶液の流速は2種類の試薬で42mL/分である。銅触媒とアルコールとのモル比は現在0.22である。
反応生成物を10L分離漏斗型デカンターで減圧後回収する。下部の相それ自体を連続的にポンピングし、触媒予備を再供給する。
酸素は2L/分の流速で12バールで導入する。
滞留時間は24分、総反応時間は48分である。洗浄し、ヘキサンを蒸発させた後、純度91.8%のZ11-ヘキサデセナールを447gの重量で回収する。
実施例4:反応器に2つの相を共投入し、触媒を再利用する実施例
激しい攪拌下に保持した50Lの反応器内で、14Lのヘキサン(濃度1Mol/L)中で5.6LのZ11-ヘキサデセノールを調製する。
別の2L反応器で、以下を含む1-ブチル-2,3-ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートの溶液1Lを調製する：
・ 38gのヨウ化銅(CuI2)、
・ 31.2gのビピリジン、
・ 32.8gのN-メチルイミダゾール、
・ 31.2gのTEMPO。
2つの溶液をHPLCポンプによってH.E.R.反応器に送り込む。試薬溶液の流速は2種類の試薬で42mL/分である。銅触媒とアルコールとのモル比は0.22である。そして反応生成物を10L分離漏斗型デカンターで減圧後回収する。下部の相それ自体を連続的にポンピングし、触媒予備を再供給する。有機相は漏斗の上部から50Lの緩衝液タンクに定期的に送り込む。
酸素は2L/分の流速で12バールで導入する。
滞留時間は24分で、総反応時間は8時間である。
洗浄と有機相の蒸発の後、4.56kgのZ11-ヘキサデセナールを92.3%重量で得る。

Claims (16)

  1. 一般式(II):
    ［式中、Rは、式：CnH2n-2p+1の直鎖状炭化水素鎖であり、ここで、
    - nは、9～24の範囲の自然数であり、
    - pは前記炭化水素鎖の不飽和の数に相当し、それは、1～4の範囲の整数である］
    で示されるアルデヒドの製造方法であって、
    該方法は連続的であり、そして以下の付随する工程を含む方法：
    a) 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に
    i) 密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の、一般式(I):
    ［式中、R、nおよびpは、式(II)の化合物における上記定義と同義である］
    で示されるアルコール、
    ii) 密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒、
    を投入する工程であって、
    相(A)および相(B)は互いに非混和性であり、
    前記アルコール/銅系触媒のモル比は、0.01～0.5である、工程；
    b) 液体/液体分離によって相(A)中のアルデヒドを回収する工程。
  2. 前記銅系触媒が、一般式:
    ［式中、
    Xは、-C(O)-R1、-C(O)O-、-C(O)-OR1、-CF3、-SO3R1およびスルホネート：-SO3 -からなる群から選択され、R1は、直鎖または分枝鎖C1-C8アルキル基である］
    で示される、少なくとも1つの銅リガンドをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
  3. 前記銅系触媒が、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル(TEMPO)、または誘導体、例えばヒドロキシ-TEMPO、アミノ-TEMPOもしくはアセトアミド-TEMPOをさらに含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
  4. 前記銅系触媒が、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1-メチルイミダゾール(NMI)、および酢酸塩、特に酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムからなる群から選択される塩基をさらに含むことを特徴とする、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記銅系触媒が、ビピリジン、特に2,2'-ビピリジンを含むことを特徴とする、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記非極性有機液相(A)が、C5-C8アルカン、特に直鎖状アルカンからなる群から選択され、特にヘキサンであることを特徴とする、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記極性液相(B)が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、1-(C1-C6)-アルキル-3-メチルイミダゾリウムの塩および1-(C1-C6)-アルキル-2,3-ジメチルイミダゾリウムの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記塩の対イオンが、フッ素化対イオンであり、特に、トリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)、ヘキサフルオロホスフェートおよびテトラフルオロボレートから選択されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
  9. 前記銅系触媒が、銅II塩であり、有利には、ハロゲン化銅IIおよびカルボン酸銅IIからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1～8のいずれか一項に記載の方法。
  10. ハロゲン化銅が、CuI2、CuCl2およびCuBr2から選択され;カルボン酸銅が、酢酸銅Cu(OAc)2および銅IIアセチルアセトネートCu(Acac)2から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
  11. 工程a)が、熱交換型反応器型の連続反応器内で行われることを特徴とする、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 以下の付随する工程を含むことを特徴とする、請求項1～11のいずれか一項に記載の方法:
    a. 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に、密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の式(I)で示されるアルコール、および密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒を共投入することで、アルコール(I)の酸化を行う工程;
    b. 触媒を含有する極性液相(B)、および生成物(II)を含有する非極性有機液相(A)を減圧して、液体/液体分離をする工程;
    c. 上部の非極性有機液相(A)の溶液中の生成物(II)を回収する工程;
    d. 任意に、非極性有機液相(A)を蒸発させることで生成物(II)を回収する工程。
  13. 分離された触媒を含有する極性液相(B)の全部または一部が、共投入工程a)で再導入されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
  14. 共投入する工程において、化合物(I)と銅系触媒との間のモル比が10:1～20:1であることを特徴とする、請求項12および13の一項に記載の方法。
  15. 以下に付随する工程を含むことを特徴とする、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法:
    a. 混合器M内で、密度が厳密に0.7未満の非極性有機液相(A)の溶液中の式(I)で示されるアルコールおよび密度が0.75またはそれ以上の極性液相(B)の溶液中の銅系触媒を含む均質な二相混合物を製造する工程;
    b. 1～30バールの酸素圧下、連続反応器に、均質な二相混合物を投入することでアルコール(I)の酸化を行う工程；
    c. アルコール(I)のアルデヒド(II)への転換が実質的に完了するまで、撹拌反応器と混合器Mとの間に再循環ループを設ける工程;
    d. 触媒を含有する極性液相(B)、および生成物(II)を含有する非極性有機液相(A)を減圧して、液体/液体分離をする工程;
    e. 非極性有機液相(A)の溶液中の生成物(II)を回収する工程;
    f. 任意に、非極性有機液相(A)を蒸発させることで生成物(II)を回収する工程。
  16. 前記反応器内で反応しなかった酸素が、前記反応器の出口で減圧され、捕捉され、再圧縮され、投入時に前記反応器に再注入されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
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