JP2024520751A - 新規塩および結晶 - Google Patents

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Abstract

本開示は、本明細書に記載されている、特定の置換複素環縮合γカルボリンの新規の塩、結晶および共結晶、ならびにそれらを製造する方法および使用する方法、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年６月７日に出願された米国仮出願第６３／１９７,８４８号の優先権および利益を主張する国際出願である（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
分野
本開示は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1および／もしくはＤ2受容体シグナル伝達系が関与する経路、ならびに／またはμオピオイド受容体が関与する疾患の治療に有用な、本明細書に記載されている特定の置換複素環縮合γカルボリンの特定の塩、結晶および共結晶形態、ならびにその製造に関する
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の治療において、５－ＨＴ2受容体、特に５－ＨＴ2A受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２；米国再発行特許第３９６８０号および米国再発行特許第３９６７９号において、肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛関連状態、社会恐怖症、消化管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症などの５－ＨＴ2A受容体調節に関連する障害の治療に有用な新規化合物として開示されている。米国特許第８,３０９,７２２号および米国特許第７,０８１,４５５号はまた、置換複素環縮合γカルボリンの製造方法、および嗜癖行動および睡眠障害のような中枢神経系障害のコントロールおよび予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγカルボリンの使用を開示している。米国特許第８,６４８,０７７号、米国特許第９,１９９,９９５号および米国特許第９,５８６,９６０号はまた、このような化合物の特定の固体結晶性塩形態を開示している。このような化合物のさらなる結晶性形態は、例えば、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３０９号、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３１０号、米国特許出願公開第２０２０／０２４７８０５号および米国特許出願公開第２０２０／０１５７１００号に開示されている。
より最近では、セロトニン受容体阻害、ＳＥＲＴ阻害およびドパミン受容体調節を含む、以前に開示された化合物の独特の薬理活性の多くを保持するが、μオピオイド受容体において予想外に強力な活性を有する、より新しい置換オキソ縮合γカルボリンが開示されている。このような化合物は、例えば、米国特許第１０,２４５,２６０号、米国特許第１０,７９９,５００号、米国特許出願公開第２０１９／０３３０２１１号、米国特許出願公開第２０１９／０３４５１６０号、米国特許出願公開第２０２１／０１４５８２９号および米国特許出願公開第２０２１／０１６３４８１号に開示されている（各々の記載内容は出典明示により全体として本明細書の一部とする）。
例えば、以下に示される化合物Ａは、強力なセロトニン５－ＨＴ2A受容体アンタゴニストおよびμオピオイド受容体パーシャルアゴニストまたはバイアスアゴニストである。この化合物はまた、ドパミン受容体、特にドパミンＤ１受容体とも相互作用する。
また、化合物Ａは、そのＤ１受容体活性を介して、ｍＴＯＲ経路を介したＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ媒介シグナル伝達を増強し得ると考えられている。このように、化合物Ａは中枢神経系障害の治療または予防に有用であるが、当技術分野では、この独特の生化学的および薬理学的プロファイルを有するさらなる化合物、特に化合物Ａと比較して微妙に変化している薬理学的または薬物動態学的プロファイルを有し得る化合物が必要とされている。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の置換複素環縮合γカルボリンの調製、それらの調製に使用される中間体、例えばエナンチオマー的に純粋な２,３,４,４ａ,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール型中間体、ならびに該中間体および該置換複素環縮合γカルボリンの製造方法は、米国特許第７,１８３,２８２号、米国特許第８,３０９,７２２号、米国特許第８,７７９,１３９号、米国特許第９,３１５,５０４号および米国特許第９,７５１,８８３号に開示されている（各々の全体の記載内容は出典明示により本明細書の一部とする）。
さらに、特定の縮合γカルボリンを高い純度、収率および経済的効率で製造する方法は、国際公開第２０２０／１３１８９５号および米国特許出願公開第２０２２／００４１６００号に開示されている。米国特許出願公開第２０１７／０３１９５８０および米国特許第１０,７９９,５００号には、遊離塩基形態の該化合物の調製が示されている。この遊離形態化合物についてのさらなる研究は、それが有機溶媒を望ましくない形で捕捉する可能性のある結晶を形成し得ることを示している。国際公開第２０２０／１３１８９５号を参照。化合物Ａの１つの先行塩だけが具体的に示されている。国際公開第２０２０／１３１８９５には、固体トシル酸塩もまた示されており、これは放置すると変色するが、許容できる結晶性を示す。
特に経口製剤について、予測可能で再現可能なバイオアベイラビリティを有する最も安定で信頼性の高い医薬製剤を提供するためには、このような化合物の純粋で安定な固体の結晶形態が依然として必要とされている。
簡単な概要
化合物Ａの新しい塩および多形を見出すために、広範な塩スクリーニングが行われた。化合物Ａは遊離塩基形態では溶解度が非常に低い。Ｔピーク＝１４５℃で融解事象を伴う茶色の結晶性粉末を形成することが判明した。遊離塩基化合物は２０μｍ未満のサイズの凝集ブロックとして存在し、わずかに吸湿性がある。該化合物はＤＭＳＯに溶けやすく、サリチル酸エチルおよびアニソールにやや溶けにくく、ほとんどの有機溶媒および水にはほとんど溶けない。
意外なことに、化合物Ａは一般的な薬学的に許容される酸と再現性のある塩を容易には形成しないことが判明した。
主要な塩のスクリーニングを実施し、遊離塩基化合物を異なる溶媒系および異なる条件下で研究し、次いで、異なる条件下で、異なる溶媒、共溶媒および貧溶媒（anti-solvent）系を用いて、５８種類の酸の選択を用いて系統的にスクリーニングして、新しい可能性のある塩形態を同定した。さらに、１８種類のアミノ酸共形成剤（co-former）を用いて、さまざまな条件を用いた共結晶スクリーニングを行った。この広範なスクリーニングおよび実験の結果、化合物Ａの最も有望な結晶形態は、トルエンスルホン酸塩、アラニン共結晶、およびフェニルアラニン共結晶であることが判明した。
したがって、本開示は、ガレヌス製剤の調製における使用に特に有利な化合物Ａの新規な形態を、その製造方法および使用方法とともに提供する。
本発明の更なる適用分野は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。
本発明は、詳細な説明および添付図面からより完全に理解されるであろう。
図１は、実施例３の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、実施例２－Ｂ（上）および２－Ａ（下）の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムを示す。 図３は、実施例３の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムを示す。 図４は、実施例５の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図５は、実施例５の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 図６は、実施例５の化合物Ａトルエンスルホン酸塩のＴＧサーモグラムを示す。 図７は、化合物Ａシュウ酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図８は、実施例２－Ｅ（上）および２－Ｄ（下）の化合物Ａシュウ酸塩のＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムを示す。
詳細な説明
好ましい実施形態の以下の説明は、本質的に単なる例示であり、本発明、その適用、または用途を限定することを何ら意図するものではない。
全体を通して使用されるように、範囲は、範囲内にあるありとあらゆる値を記述するための簡略化した表現として使用されている。範囲内の任意の値を範囲の終端として選択することができる。さらに、本明細書で引用したすべての文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。本開示における定義と引用した文献の定義に矛盾がある場合には、本開示が優先する。
別段の指定がない限り、本明細書および本明細書の他の箇所で表現されるすべてのパーセンテージおよび量は、重量パーセントを指すと理解されるべきである。表示された量は、材料の活性重量に基づいている。
第一の実施形態において、本発明は、固体結晶塩形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）（塩１）を提供し、ここで、該塩形態は、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩およびアスコルビン酸塩から選択され、該塩は、空気中で化学的に安定である（例えば、外観変化または色変化のような物理的または化学的変化を受けない）ものであってもよい。
さらなる実施形態において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 該塩が、例えばＬＣＭＳによって示されるように、少なくとも９０％の純度、例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の純度である、塩１。
１.２ 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、塩１または１.１。
１.３ 該塩が、他の塩形態の化合物Ａを、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、塩１、または１.１～１.２のいずれか。
１.４ 該塩が、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、グルタミン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸またはアスコルビン酸を、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、塩１、または１.１～１.３のいずれか。
１.５ 該塩が、遊離溶媒（例えば、溶媒和化結晶形態に含まれる溶媒以外のもの）を、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、塩１、または１.１～１.４のいずれか。
１.６ 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを調製するために使用した合成方法の合成前駆体または該合成方法からの副生成物を、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、塩１、または１.１～１.５のいずれか。
１.７ 該塩が、均質な結晶形態であり、例えば、化合物Ａの他の結晶形態または多形または非晶形態を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、他の結晶形態または多形形態または非晶形態を、含まないかまたは実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらにより好ましくは約１重量％未満、さらにより好ましくは約０.１％未満、および最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、塩１、または１.１～１.６のいずれか。
１.８ 該塩が、ｐ－トルエンスルホン酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.９ 該塩が、塩酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１０ 該塩が、酒石酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１１ 該塩が、リンゴ酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１２ 該塩が、フマル酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１３ 該塩が、グルタミン酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１４ 該塩が、シュウ酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１５ 該塩が、アスコルビン酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１６ 該塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、塩１、または１.１～１.７のいずれか。
１.１７ 該塩が、化合物Ａ遊離塩基および酸対イオン（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸アニオン）をモル比１：１で含む塩（すなわち、一トシル酸塩）である、塩１、または１.１～１.１６のいずれか。
１.１８ 該塩が、化合物Ａ遊離塩基および酸対イオン（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸アニオン）をモル比１：２または１：３で含む塩である、塩１、または１.１～１.１６のいずれか。
１.１９ 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを対酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）とモル比１：０.９～１：５、例えば、１：０.９～１：３、または１：０.９～１：１.５、または１：０.９～１：１.２、または１：０.９～１：１.１、または約１：１で反応させることにより形成される、塩１、または１.１～１.１８のいずれか。
１.２０ 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを対酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）と、メタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、２－ブタノン、ベンゾニトリル、シクロヘキサン、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルから選択される溶媒またはそれらの混合物中にて反応させることにより形成され、さらに水またはヘキサンを含んでいてもよい、塩１、または１.１～１.１９のいずれか。
１.２１ 該塩が、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、アセトン溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物、トルエン溶媒和物、または２－ブタノン溶媒和物から選択される溶媒和物である、塩１の任意の前記形態。
１.２２ 該塩が、溶媒和物ではない、塩１の任意の前記形態。
１.２３ 該塩が、水和物である、塩１の任意の前記形態。
１.２４ 該塩が、水和物ではない、塩１の任意の前記形態。
１.２５ 該塩が、アセトン溶媒、酢酸エチル溶媒、トルエン溶媒または２－ブタノン溶媒から調製された（例えば、結晶化された）トルエンスルホン酸付加塩である、塩１の任意の前記形態。
１.２６ 該塩が、アセトン溶媒または２－ブタノン溶媒から調製された（例えば、結晶化された）トルエンスルホン酸塩である、塩１の任意の前記形態。
１.２７ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約４０～１００℃（例えば、約６７℃）で１つの吸熱事象、約１２０～１８０℃（例えば、約１６４℃）で第２の吸熱事象、および約２００～２８０℃（例えば、約２５６℃）で１つの発熱事象を示すＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有し、例えば、該第１の吸熱事象が脱溶媒和事象であり、および／もしくは、該第２の吸熱事象が塩の融解であり、ならびに／または、該発熱事象が分解である、塩１の任意の前記形態。
１.２８ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、アセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約４０～１００℃（例えば、約５６℃）で１つの吸熱事象、約１２０～１９０℃（例えば、約１８０℃）で第２の吸熱事象、約２００～２２０℃（例えば、約２１６℃）で第３の吸熱事象、および約２３０～２９０℃（例えば、約２６９℃）で１つの発熱事象を示すＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有し、例えば、第１の吸熱事象が脱溶媒和事象であり、および／もしくは、第２の吸熱事象が塩の融解であり、ならびに／または、該発熱事象が分解である、塩１の任意の前記形態。
１.２９ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約８４℃で１つの吸熱事象、および約１８０℃で第２の発熱事象を示すＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有し、例えば、該ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムが、約Ｔオンセット＝４９℃、Ｔピーク＝８４℃およびΔＥ＝－１３Ｊ／ｇで第１の吸熱事象、ならびに約Ｔオンセット＝１６６℃、Ｔピーク＝１８０℃およびΔＥ＝－４７Ｊ／ｇで第２の吸熱事象を示し、例えば、該第１の吸熱事象が、脱溶媒和であり、第２の吸熱事象が、融解である、塩１の任意の前記形態。
１.３０ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、図２または図３に示されるＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有する、塩１の任意の前記形態。
１.３１ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、以下の表のｄ間隔および／または角度（２θ）値に対応するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該パターンが、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、該値の少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個を含み、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成され、例えば、少なくとも、少なくとも０.４、少なくとも０.５、または少なくとも０.６の相対強度を有するこれらのピークを含むか、または５個、６個、７個、９個、１０個および１２個のピークを含む、塩１の任意の前記形態：
１.３２ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、図１に対応するＸ線粉末回折パターンによって、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成された図１に対応するＸ線粉末回折パターン特徴付けられる結晶構造を有する、塩１の任意の前記形態。
１.３３ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約５.９、８.６、１１.４、１３.６、１４.９、１７.０、１９.４、２０.０、２０.９、２２.６、２３.８、２４.６、２５.３、２５.６、２５.９、２７.５、２８.０、２９.０、２９.９、３２.５、３３.６、３６.６、３６.６および３６.６からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.３４ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約５.８８、８.６３、１１.４４、１３.５５、１４.９３、１６.９８、１９.３７、１９.９６、２０.９４、２２.５９、２３.８１、２４.５７、２５.３４、２５.６１、２５.９４、２７.５３、２８.０４、２８.９７、２９.９４、３２.５３、３３.６１、３６.５５、３６.５９および３６.６２からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.３５ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約１５.０３、１０.２４、７.７３、６.５３、５.９３、５.２２、４.５８、４.４５、４.２４、３.９３、３.７４、３.６２、３.５１、３.４８、３.４３、３.２４、３.１８、３.０８、２.９８、２.７５、２.６６、２.４６、２.４５４および２.４５２からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.３６ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約１５.０、１０.２、７.７、６.５、５.９、５.２、４.６、４.５、４.２、３.９、３.７、３.６、３.５、３.５、３.４、３.２、３.２、３.１、３.０、２.８、２.７、２.５、２.５および２.５からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.３７ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、図１に示されているかまたは図１に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、塩１の任意の前記形態。
１.３８ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒中またはアセトン溶媒中で調製されたものであってもよく、該塩が、以下の表のｄ間隔および／または角度（２θ）値に対応するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造、例えば、該パターンが、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、該値の少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個を含み、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成され、例えば、少なくとも、少なくとも０.４、少なくとも０.５、または少なくとも０.６の相対強度を有するこれらのピークを含むか、または、１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、２１、２３および２７個のピークを含む、塩１の任意の前記形態：
１.３９ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、図４に対応するＸ線粉末回折パターンによって、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成された図１に対応するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有する、塩１の任意の前記形態。
１.４０ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約２.９、５.７、８.５、１１.３、１３.４、１４.８、１６.６、１７.０、１８.４、１８.７、１９.２、１９.５、１９.８、２０.２、２０.８、２２.２、２２.５、２２.７、２３.３、２３.７、２４.５、２５.１、２５.６、２５.９、２６.９、２７.４、２７.５、２８.０、２８.４、２８.８、２９.９、３１.４、３２.５、３３.７、３４.２、３６.５、３７.３、３７.９および３９.３からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.４１ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約２.８９、５.６６、８.４６、１１.２９、１３.４１、１４.８２、１６.６２、１６.９６、１８.４３、１８.６８、１９.１９、１９.４６、１９.８３、２０.２３、２０.８３、２２.１６、２２.５１、２２.６８、２３.３１、２３.６７、２４.５１、２５.０８、２５.５５、２５.８７、２６.８７、２７.４１、２７.４７、２８.００、２８.４３、２８.８３、２９.９２、３１.３５、３２.５０、３３.７４、３４.２２、３６.５１、３７.３４、３７.９０および３９.２９からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.４２ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約３０.５９、１５.６３、１０.４５、７.８４、６.６０、５.９８、５.３３、５.２３、４.８１、４.７５、４.６３、４.５６、４.４８、４.３９、４.２６、４.０１、３.９５、３.９２、３.８２、３.７６、３.６３、３.５５、３.４９、３.４４、３.３２、３.２５２、３.２４７、３.１９、３.１４、３.１０、３.０５、２.９９、２.８５、２.７６、２.６６、２.６２、２.４６、２.４１、２.３７および２.２９からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.４３ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約３０.６、１５.６、１０.５、７.８、６.６、６.０、５.３、５.２、４.８、４.８、４.６、４.６、４.５、４.４、４.３、４.０、４.０、３.９、３.８、３.８、３.６、３.６、３.５、３.４、３.３、３.３、３.３、３.２、３.１、３.１、３.１、３.０、２.９、２.８、２.７、２.６、２.５、２.４、２.４および２.３からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.４４ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、図４に示されているかまたは図４に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、塩１の任意の前記形態。
１.４５ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約１８６～１９０℃で１つの吸熱事象（例えば、ピーク１８８℃）、約１８９～２０２℃でシャープな発熱事象（例えば、ピーク１８９℃）、約２２５～２３０℃で第２の吸熱事象（例えば、ピーク２２６℃）、および約２６０～３１０℃で第２の発熱事象（例えば、ピーク３０４℃）を示すＤＳＣサーモグラムを有し、例えば、該第１の吸熱事象が融解事象であり、該第１の発熱事象が再結晶であり、該第２の吸熱事象が融解事象であり、該第２の発熱事象が分解であり、該塩が、約２５０℃で始まる単一の質量損失を示すＴＧサーモグラムを有してもよい、塩１の任意の前記形態（例えば、塩１.３８～１.４４のいずれか）。
１.４６ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、図５に示されているＤＳＣサーモグラムおよび／または図６に示されているＴＧＡサーモグラムを有する、塩１の任意の前記形態。
１.４７ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約１６３℃の融点を有する、塩１の任意の前記形態。
１.４８ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩結晶が、単斜形態を有する、塩１の任意の前記形態。
１.４９ 該塩が、トルエンスルホン酸塩であり、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、上記実施形態１.３１～１.４４のいずれか１つで提供されている相対角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折パターンを有し、該値が、最大±０.２°シフトされ、例えば、該値が、最大±０.２°実質的に均一にシフトされる、塩１の任意の前記形態。
１.５０ 該塩が、アセトン溶媒中で調製される、塩１.２６～１.４９のいずれか１つ。
１.５１ 該塩が、アセトン溶媒中にて１当量の化合物Ａ遊離塩基を０.９５～１.２５当量のｐ－トルエンスルホン酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物）と混合することにより調製され、該ｐ－トルエンスルホン酸が、アセトン溶媒中溶液として該反応に添加されてもよい、塩１.５０。
１.５２ 該反応が、０.９５～１.１５当量、または０.９５～１.１０当量、または０.９５～１.０５当量、または０.９５～１.００当量、または０.９５～０.９９当量のｐ－トルエンスルホン酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物）を含む、塩１.５１。
１.５３ 該塩が、０℃～４０℃、例えば０℃～３０℃、または０℃～２５℃、または０℃～１５℃、または５℃～２０℃、または５℃～１５℃、または１０℃～２０℃、または１０℃～１５℃、または５℃～１０℃の温度、またはそれらの組み合わせの温度で調製される、塩１.５０～１.５２のいずれか。
１.５４ 該塩が、反応混合物からの濾過によって単離され、該濾過が、０℃～１５℃、または５℃～１５℃、または０℃～１０℃、または５℃～１０℃で行われてもよい、塩１.５０～１.５３のいずれか１つ。
１.５５ 濾過後、該塩が、溶媒（例えば、アセトン、２－ブタノン、メチルtert－ブチルエーテル、またはそれらの組み合わせ）で洗浄され、冷溶媒（例えば、０℃～１５℃または５℃～１０℃）で洗浄されてもよく、高温（例えば、３０～１００℃、または４０～８０℃、または４０～６０℃、または４０～５０℃）で乾燥されてもよい、塩１.５４。
１.５６ 該塩が、白色、オフホワイト色、薄黄色（pale yellow）、淡黄色（light yellow）、または灰色であり（例えば、該塩は紫色ではない）、該塩が、紫色にならなくてもよい、塩１.２６～１.５５のいずれか１つ。
１.５７ 該塩が、アセトン溶媒、酢酸エチル溶媒、アセトニトリル溶媒または２－ブタノン溶媒から調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）シュウ酸塩である、塩１の任意の前記形態。
１.５８ 該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒から調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）シュウ酸塩である、塩１の任意の前記形態。
１.５９ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒から調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約２１４℃で１つの吸熱事象および約２２５℃で第２の吸熱事象を示すＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有し、例えば、該ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムが、約Ｔオンセット＝２０９℃、Ｔピーク＝２１４℃およびΔＥ＝－８８Ｊ／ｇで該吸熱事象を示し、例えば、該第１の吸熱事象が融解である、塩１の任意の前記形態。
１.６０ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、約２１５℃で１つの吸熱事象、約２１６℃で第２の吸熱事象、および約２２５℃で１つの発熱事象を示すＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有し、例えば、該ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムが、約Ｔオンセット＝２０９℃、Ｔピーク＝２１５℃およびΔＥ＝－８９Ｊ／ｇで該第１の吸熱事象、ならびに約Ｔオンセット＝２１１℃、Ｔピーク＝２２５℃およびΔＥ＝－２８.８Ｊ／ｇで該第２の吸熱事象を示し、例えば、該第１の吸熱事象が脱溶媒和であり、該第２の吸熱事象が融解である、塩１の任意の前記形態。
１.６１ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、図８に示されているＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを有する、塩１の任意の前記形態。
１.６２ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、以下の表のｄ間隔および／または角度（２θ）値に対応するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該パターンが、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、該値の少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個を含み、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成され、例えば、少なくとも、少なくとも０.４、少なくとも０.５、または少なくとも０.６の相対強度を有するこれらのピークを含むか、または５個、６個、７個、９個、１０個および１２個のピークを含む、塩１の任意の前記形態：
１.６３ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、例えば試料の純度および装置の変動による潜在的変動、例えばＸ線波長の変動による２θシフトを考慮して、図７に対応するＸ線粉末回折パターンによって、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成された図１に対応するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有する、塩１の任意の前記形態。
１.６４ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約１２.１、１３.５、１４.１、１５.７、１７.２、１７.７、１８.２、１９.８、２１.０、２２.１、２３.２、２３.３、２４.１、２６.２、２８.１および２９.１からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.６５ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約１２.０５、１３.５２、１４.１０、１５.７０、１７.２０、１７.７１、１８.２２、１９.８３、２０.９６、２２.０５、２３.２０、２３.３２、２４.１０、２６.１５、２８.０７および２９.０７からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.６６ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約７.３４、６.５５、６.２８、５.６４、５.１５、５.００、４.８６、４.４７、４.２４、４.０３、３.８３、３.８１、３.６９、３.４０、３.１８および３.０７からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.６７ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約７.３、６.６、６.３、５.６、５.２、５.０、４.９、４.５、４.２、４.０、３.８、３.８、３.７、３.４、３.２および３.１からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、塩１の任意の前記形態。
１.６８ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩は、図７に示されているかまたは図７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、塩１の任意の前記形態。
１.６９ 該塩が、シュウ酸塩であり、該塩が、アセトニトリル溶媒または酢酸エチル溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよく、該塩が、上記実施形態１.６２～１.６５のいずれか１つで提供されている相対角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折パターンを有し、該値が、最大±０.２°シフトされ、例えば、該値が、最大±０.２°実質的に均一にシフトされる、塩１の任意の前記形態。
１.７０ 該塩が、５０００ｐｐｍ未満の全残留溶媒（例えば、アセトンまたは２－ブタノン）、例えば、４０００ｐｐｍ未満、または３０００ｐｐｍ未満、または２０００ｐｐｍ未満、または１０００ｐｐｍ未満、または７５０ｐｐｍ未満、または５００ｐｐｍ未満、または２５０ｐｐｍ未満、または１５０ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満の全残留溶媒を含む、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７１ 該塩が、１００ｐｐｍ未満、例えば、７５ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満の１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼンを含む、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７２ 該塩が、５重量％未満の水、例えば、４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.９重量％未満、または０.８重量％未満、または０.７重量％未満、または０.６重量％未満、または０.５重量％未満の水を含む、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７３ 該塩が、１００ｐｐｍ未満のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよび／またはイソプロピルエステル）、例えば、７５ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステルを含む、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７４ 該塩が、５０ｐｐｍ未満の任意のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよび／またはイソプロピルエステル）、例えば、４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満の任意のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル、例えば、２０ｐｐｍ未満の任意のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステルを含む、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７５ 該塩が、５０ミクロン未満の粒径を有し、例えば、該塩粒子が、５０μｍ未満、または４０μｍ未満、または３０μｍ未満、または２０μｍ未満、または１０μｍ未満のＤ９０を有する、塩１の任意の前記形態（例えば、トルエンスルホン酸塩、ここで、該塩が、２－ブタノン溶媒またはアセトン溶媒中で調製された（例えば、該溶媒から結晶化された）ものであってもよい）。
１.７６ 該塩が、１.１～１.７５に記載されている特徴の任意の組み合わせを示す、塩１の任意の前記形態。
第２の実施形態において、本発明は、固体共結晶形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）（共結晶２）を提供する。
さらなる実施形態において、本開示は、以下のものを提供する：
２.１ 該共結晶が、例えばＬＣＭＳによって示されるような、少なくとも９０％の純度、例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の純度である、共結晶２。
２.２ 該共結晶が、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満の遊離塩基形態の化合物Ａを含む、共結晶２または２.１。
２.３ 該共結晶が、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満の任意の他の共結晶形態の化合物Ａを含む、共結晶２、または２.１～２.２のいずれか。
２.４ 該塩が、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満の任意の遊離結晶共形成剤（例えば、アラニン、フェニルアラニン、または他のアミノ酸）を含む、共結晶２、または２.１～２.３のいずれか。
２.５ 該共結晶が、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満の任意の遊離溶媒（例えば、溶媒和化共結晶形態に含まれる溶媒以外のもの）を含む、共結晶２、または２.１～２.４のいずれか。
２.６ 該共結晶が、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、または６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.５重量％未満、または０.１重量％未満の、遊離塩基形態の化合物Ａを調製するために使用した合成方法の合成前駆体または該合成方法からの副生成物を含む、共結晶２、または２.１～２.５のいずれか。
２.７ 該共結晶が、均質な結晶形態であり、例えば、化合物Ａの他の結晶形態または多形または非晶形態を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、任意の他の結晶形態または多形体または非晶質形態を、含まないかまたは実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、共結晶２、または２.１～２.６のいずれか。
２.８ 該共結晶が、アミノ酸（例えば、天然αアミノ酸）との共結晶である、共結晶２、または２.１～２.７のいずれか。
２.９ 該アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、スレオニン、チロシンおよびバリンから選択される、共結晶２.８。
２.１０ 該アミノ酸が、アラニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、ヒスチジンおよびバリンから選択される、共結晶２.８。
２.１１ 該アミノ酸が、アラニンである、共結晶２.８。
２.１２ 該アミノ酸が、フェニルアラニンである、共結晶２.８。
２.１３ 該共結晶が、化合物Ａ遊離塩基と共形成剤（例えば、アラニンまたはフェニルアラニン）をモル比１：２、１：１、２：１、３：１、または４：１で含む共結晶である、共結晶２、または２.１～２.１２のいずれか。
２.１４ 該共結晶が、メタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはアセトニトリルから選択される溶媒中、例えば、アセトンまたはアセトニトリル中にて遊離塩基形態の化合物Ａを共形成剤（例えば、アラニンまたはフェニルアラニン）と反応させることによって形成される、共結晶２、または２.１～２.１３のいずれか。
別の態様において、本発明は、固体結晶塩形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）（例えば、塩１）の製造方法であって、
（ａ）(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）遊離塩基を、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、グルタミン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される酸と、例えば有機溶媒（例えば、２－ブタノンまたはアセトンを含む）と一緒に、反応させること；および
（ｂ）このようにして形成された塩を回収すること、例えば塩１、または塩１.１～１.７６のいずれかを回収すること
を含む、製造方法（製造方法１）を提供する。
製造方法１のさらなる実施形態において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 該酸が、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、グルタミン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される、製造方法１。
１.２ 該酸が、ｐ－トルエンスルホン酸およびシュウ酸から選択される、製造方法１.１。
１.３ 該酸が、シュウ酸であり、該塩が、塩１.５７～１.６９のいずれか１つである、製造方法１.２。
１.４ 該酸が、ｐ－トルエンスルホン酸であり、該塩が、塩１.２５～１.５６または１.７０～１.７６のいずれか１つである、製造方法１.２。
１.５ 工程（ａ）の該溶媒が、メタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、２－ブタノン、ベンゾニトリル、シクロヘキサン、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルから選択されるかまたはそれらの混合物であり、さらに水またはヘキサンをを含んでいてもよい、製造方法１、または１.１～１.４のいずれか。
１.６ 該溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンおよび２－ブタノンから選択されるかまたはそれらの混合物である、製造方法１.５。
１.７ 該溶媒が、アセトンおよび２－ブタノンから選択される、製造方法１.６。
１.８ 該溶媒が、アセトンであり、例えば、該溶媒がアセトンからなる、製造方法１.７。
１.９ 該式Ａの化合物と該酸が、工程（ａ）において、モル比約１：０.９～１：５、例えば、１：０.９～１：３、または１：０.９～１：１.５、または１：０.９～１：１.２、または１：０.９～１：１.１、またはモル比約１：１で混合される、製造方法１、または１.１～１.８のいずれか。
１.１０ 工程（ａ）において、該酸の該溶媒中溶液が、該化合物Ａ遊離塩基の該溶媒中溶液に添加される、製造方法１、または１.１～１.９のいずれか。
１.１１ 該溶媒中の該化合物Ａ遊離塩基の濃度（該酸の添加前）が、約０.１～０.３ｇ／ｍＬ、例えば、０.１～０.１５ｇ／ｍＬ、または約０.１もしくは０.１１ｇ／ｍＬである、製造方法１.１０。
１.１２ 溶媒中の該酸の濃度（該遊離塩基溶液への該酸の添加前）が、約１Ｍ～５Ｍ、例えば、２Ｍ～３Ｍ、または約２.５Ｍであり、例えば、該酸が、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物であり、該濃度が、約０.３～１ｇ／ｍＬ、例えば、０.３７～０.５５ｇ／ｍＬ、または約０.４５ｇ／ｍＬである、製造方法１.１０または１.１１。
１.１３ 工程（ａ）が、１当量の遊離塩基形態の化合物Ａ、該溶媒、および０.９５～１.１５当量の該酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物）、または０.９５～１.１０当量、または０.９５～１.０５当量、または０.９５～１.００当量、または０.９５～０.９９当量からなる、製造方法１、または１.１～１.１２のいずれか。
１.１４ 全溶媒添加後の該化合物Ａの正味濃度が、約０.１～０.３ｇ／ｍＬ、例えば、０.１～０.１５ｇ／ｍＬ、または約０.１ｇ／ｍＬである、製造方法１.１３。
１.１５ 工程（ａ）が、０℃～４０℃、例えば、０℃～３０℃、または０℃～２５℃、または０℃～１５℃、または５℃～２０℃、または５℃～１５℃、または１０℃～２０℃、または１０℃～１５℃、または５℃～１０℃の温度、またはそれらの組み合わせの温度で生じる、製造方法１、または１.１～１.１４のいずれか。
１.１６ 該化合物Ａ遊離塩基、該酸および該溶媒が、１０℃～２０℃、または１０℃～１５℃の温度で混合され、該混合が完了した後、該反応が、５℃～１５℃、または５℃～１０℃、または約５℃の温度に冷却される、製造方法１.１４。
１.１７ 工程（ａ）が、１２～２４時間、例えば、１４～２０時間または１４～１６時間生じる、製造方法１、または１.１～１.１６のいずれか。
１.１８ 工程（ｂ）が、沈殿した塩生成物を濾過によって単離すること、その後、溶媒（例えば、アセトン、２－ブタノン、メチルtert－ブチルエーテル、またはそれらの組み合わせ）で洗浄することを含む、製造方法１、または１.１～１.１７のいずれか。
１.１９ 該濾過および洗浄が、０℃～１５℃、または５℃～１５℃、または０℃～１０℃、または５℃～１０℃で行われる、製造方法１.１８。
１.２０ 該塩生成物が、冷溶媒（例えば、０℃～１５℃または５℃～１０℃）で洗浄される、製造方法１.１８または１.１９。
１.２１ 洗浄溶媒が、アセトンである、製造方法１.１８～１.２０のいずれか。
１.２２ 工程（ｂ）が、さらに、該塩生成物を、高温（例えば、３０～１００℃、または４０～８０℃、または４０～６０℃、または４０～５０℃）で乾燥させることを含む、製造方法１.１８～１.２１のいずれか。
１.２３ 該製造方法が、５０００ｐｐｍ未満の全残留溶媒（例えば、アセトン、メタノール、アセトニトリル、メチルtert－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルアミン、およびジメチルスルホキシドのいずれか１つ以上）、例えば、４０００ｐｐｍ未満、または３０００ｐｐｍ未満、または２０００ｐｐｍ未満、または１０００ｐｐｍ未満、または７５０ｐｐｍ未満、または５００ｐｐｍ未満、または２５０ｐｐｍ未満、または１５０ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満の全残留溶媒を含む塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.２２のいずれか。
１.２４ 該製造方法が、５０００ｐｐｍ未満の各残留溶媒（例えば、アセトン、メタノール、アセトニトリル、メチルtert－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルアミン、およびジメチルスルホキシドのいずれか１つ以上）、例えば、４０００ｐｐｍ未満、または３０００ｐｐｍ未満、または２０００ｐｐｍ未満、または１０００ｐｐｍ未満、または７５０ｐｐｍ未満、または５００ｐｐｍ未満、または２５０ｐｐｍ未満、または１５０ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満の各残留溶媒を含む塩を提供する，製造方法１、または１.１～１.２３のいずれか。
１.２５ 該製造方法が、１００ｐｐｍ未満の１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼン、例えば、７５ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満を含む塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.２４のいずれか。
１.２６ 該製造方法が、５重量％未満の水、例えば、４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、または０.９重量％未満、または０.８重量％未満、または０.７重量％未満、または０.６重量％未満、または０.５重量％未満の水を含む塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.２５のいずれか。
１.２７ 該製造方法が、２５０ｐｐｍ未満の全重金属（例えば、ヒ素、カドミウム、コバルト、鉛、ニッケル、水銀、バナジウム、リチウム、アンチモンおよび／または銅）、例えば、１５０ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満を含む塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.２６のいずれか。
１.２８ 該製造方法が、５０ｐｐｍ未満の任意の個々の重金属（例えば、ヒ素、カドミウム、コバルト、鉛、ニッケル、水銀、バナジウム、リチウム、アンチモンおよび／または銅）、例えば、４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満、または１ｐｐｍ未満を含む塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.２７のいずれか。
１.２９ 該製造方法が、５０ｐｐｍ未満の銅、例えば、４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満、または１ｐｐｍ未満を含む塩を提供する、製造方法１.２７または１.２８。
１.３０ 該製造方法が、５０ミクロン未満の粒径を有する塩を提供し、例えば、該塩粒子が、５０μｍ未満、または４０μｍ未満、または３０μｍ未満、または２０μｍ未満、または１０μｍ未満のＤ９０を有する、製造方法１、または１.１～１.２９のいずれか。
１.３１ 該製造方法が、化合物Ａｐ－トルエンスルホン酸塩、例えば、一トシル酸塩を提供する、製造方法１、または１.１～１.３０のいずれか。
１.３２ 該塩が、白色、オフホワイト色、薄黄色、淡黄色または灰色の固体として形成される（例えば、該塩が、紫色ではない）、製造方法１.３１。
１.３３ 該製造方法が、１００ｐｐｍ未満のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよび／またはイソプロピルエステル）、例えば、７５ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステルを含む塩を提供する、製造方法１.３１または１.３２。
１.３４ 該製造方法が、５０ｐｐｍ未満の任意のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよび／またはイソプロピルエステル）、例えば、４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満の任意のｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル、例えば、２０ｐｐｍ未満の各ｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステルを含む塩を提供する、製造方法１.３１、１.３２または１.３３
１.３５ 工程（ａ）の該溶媒が、アセトンであり、工程（ｂ）の該洗浄溶媒が、アセトンである、製造方法１.３１～１.３４のいずれか。
１.３６ 工程（ａ）において、該遊離塩基形態の化合物Ａが、例えばアセトンまたはアセトン／メタノール溶液もしくは懸濁液から再結晶化された、再結晶遊離塩基形態の化合物Ａである、製造方法１、または１.１～１.３５のいずれか。
別の態様において、本発明は、共結晶２の製造方法であって、
（ａ）(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）遊離塩基を、アラニン、アスパラギン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、スレオニン、チロシンおよびバリン（例えば、アラニンまたはフェニルアラニン）から選択されるアミノ酸から選択されてもよい結晶共形成剤と、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはアセトニトリルから選択される、例えば、アセトンまたはアセトニトリル）と一緒に、反応させること；および
（ｂ）このようにして形成された共結晶を回収すること、例えば、共結晶２、または２.１～２.１４のいずれかを回収すること
を含む、製造方法（製造方法２）を提供する。
別の実施形態において、本発明は、活性成分として塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれと共に（in combination or association with）含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、活性成分として塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれと共に（in combination or association with）含む医薬組成物であって、該塩が、主として、または全体的にもしくは実質的に全体的に、乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、該発明は、活性成分として塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれと共に（in combination or association with）含む医薬組成物であって、該組成物が、例えば化合物Ａの持続放出を提供するための、注射用デポの形態である、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、ウェハー剤、ゲル剤、または滅菌注射用液剤から選択される。いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、口腔内崩壊錠である。いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、例えば筋肉内投与または皮下投与のための、長時間作用性注射用組成物である。いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、化合物Ａを、等価遊離塩基の重量で測定して１～６０ｍｇ（例えば、経口摂取剤形については、２０～６０ｍｇ、または２０～４０ｍｇ、または４０～６０ｍｇ；例えば、経口急速溶解剤形については、１～３０ｍｇ、または５～２０ｍｇ、または５～１５ｍｇ、または１～１０ｍｇ）含む。
別の実施形態において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路、および／またはμオピオイド受容体が関与するかまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想などの認知症に付随した精神病を含む）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神疾患および神経学的疾患に付随する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛関連状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、消化管運動の機能障害のような胃腸障害、および認知症、例えば、アルツハイマー病の認知症またはパーキンソン病の認知症；気分障害；および、薬物依存症、例えばオピエート依存症もしくはオピオイド依存症、および／またはアルコール依存症、または薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症）からの禁断；または過食性障害；またはオピオイド過剰摂取；またはオピオイド使用障害（ＯＵＤ）；または、物質使用障害もしくは物質乱用障害（例えば、これらの用語はＤＳＭ－Ｖで定義されている）（不安および／またはうつ病にも罹患している患者においてであってもよい）；または、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安症（general anxiety disorder）、社交不安症、パニック症、広場恐怖症、強迫性ギャンブル依存症、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的グルーミング障害（pathological grooming disorder）、窃盗症、放火症、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、注意欠如症（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組み合わせ；または疼痛障害、例えば、疼痛関連状態、例えば、頭部痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の疾患で２４時間連続治療を必要とする患者における、中等度～やや重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷痛または慢性疲労から選択される障害の処置に用いるための、塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれか、または、塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれかを含む医薬組成物（または、ここで、該中枢神経系疾患または障害は、薬物依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症（すなわち、オピオイド使用障害）、コカイン依存症、アンフェタミン依存症、および／またはアルコール依存症）、または、薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症またはアンフェタミン依存症）からの禁断であり、また、該患者は、不安、うつ病または精神病などの併存症も患っており、および／または、該患者は、オピエート過剰摂取またはオピオイド過剰摂取にも苦しんでいる）を提供する。
別の実施形態において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路、および／またはμオピオイド受容体が関与するかまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想などの認知症に付随した精神病を含む）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神疾患および神経学的疾患に付随する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛関連状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、消化管運動の機能障害のような胃腸障害、および認知症、例えば、アルツハイマー病の認知症またはパーキンソン病の認知症；気分障害；および、薬物依存症、例えばオピエート依存症もしくはオピオイド依存症、および／またはアルコール依存症、または薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症）からの禁断；または過食性障害；または、オピエート過剰摂取もしくはオピオイド過剰摂取；またはオピオイド使用障害（ＯＵＤ）、または物質使用障害もしくは物質乱用障害（例えば、これらの用語はＤＳＭ－Ｖで定義されている）（不安および／またはうつ病にも罹患している患者においてであってもよい）；または強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安症（general anxiety disorder）、社交不安症、パニック症、広場恐怖症、強迫性ギャンブル依存症、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的グルーミング障害（pathological grooming disorder）、窃盗症、放火症、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、注意欠如症（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組み合わせ；または疼痛障害、例えば、疼痛関連状態、例えば、頭部痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の疾患で２４時間連続治療を必要とする患者における、中等度～やや重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷痛または慢性疲労から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法（または、ここで、該中枢神経系疾患または障害は、薬物依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症（すなわち、オピオイド使用障害）、コカイン依存症、アンフェタミン依存症、および／またはアルコール依存症）、または、薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症またはアンフェタミン依存症）からの禁断であり、また、該患者は、不安、うつ病または精神病などの併存症も患っており、および／または、該患者は、オピエート過剰摂取またはオピオイド過剰摂取にも苦しんでおり、該方法が、塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれかの治療有効量を該予防または治療を必要とするヒトに投与することを含む）を提供する。
上記の方法および使用のいくつかの実施形態において、患者は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）による治療；ベンラファキシン、シブトラミン、デュロキセチン、アトモキセチン、デスベンラファキシン、ミルナシプランおよびレボミルナシプランなどのセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）による治療；クロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンなどの抗精神病薬による治療；非麻薬性鎮痛薬および／またはオピエート薬およびオピオイド薬による治療の１つ以上に応答しないか、またはそれによる副反応耐えられない（または、ここで、例えばモルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、αメチルフェンタニル、アルフェンタニル、トレファンチニル（trefantinil）、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン（prodine）、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシラート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの組み合わせを包含するオピエート薬およびオピオイド薬などの、オピエート薬の使用は、例えば過去の物質乱用または物質乱用の可能性の高さのため、該患者には禁忌である）。
上記の方法および使用のいくつかの実施形態において、患者は、胃腸障害および／または肺障害に罹患している。従来のオピオイド鎮痛薬は、２つの主要な副作用に苦しむ：胃腸障害（吐き気、嘔吐および便秘を含む）および呼吸抑制。長期疼痛治療のためにオピオイドを服用している患者の９０～９５％が重度の便秘を発症し、下剤および／または浣腸の長期使用を必要とする。モルヒネ、オキシコドンおよびヒドロモルフォンなどの強いオピオイドは、他のオピオイドよりも重度の便秘を引き起こす。呼吸抑制は、オピオイド治療の最も重大な有害作用であり、特に患者が処方されたオピオイド鎮痛薬と他の合法または非合法の呼吸抑制薬（アルコールを含む）を（意図的にまたは不注意で）併用した場合に、死亡のリスクが生じる。したがって、疼痛治療、特に慢性疼痛治療を必要とする患者は、既存の胃腸障害または肺障害を患っている場合、有害作用のリスクが特に高い。従来のオピオイド鎮痛薬とは異なり、本発明の化合物（例えば、塩１、もしくは塩１.１～１.７６のいずれか、または共結晶２、もしくは２.１～２.１４のいずれか）は、有意な有害な胃腸作用および有意な呼吸抑制なしに鎮痛的緩和を提供する。したがって、このような化合物は、これらの既存のＧＩ障害および肺障害を有する疼痛治療を必要とする患者に対して、安全性および有効性の向上をもたらすであろう。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、従来のオピエート剤と組み合わせて、従来のオピエート剤に対する用量節約効果（dose-sparing effect）（および、付随して有害作用のリスクを低減する）を有する改善された疼痛制御を提供することができる。
上記の方法および使用のいくつかの実施形態において、患者は、既存または併存する胃腸障害および／または肺障害に罹患しており、例えば、該既存または併存する障害は、過敏性腸症候群、骨盤底障害、憩室炎、炎症性腸疾患、結腸癌または結腸直腸癌、セリアック病、非セリアック・グルテン過敏症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸困難、肺炎、うっ血性心不全、間質性肺疾患、気胸、気管支炎、肺塞栓症および外傷性胸部損傷（例えば、胸骨または肋骨の骨折、肋間筋挫傷）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、中枢神経系障害は、疼痛障害、例えば、疼痛関連状態、例えば、頭部痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の疾患で２４時間連続治療を必要とする患者における、中等度～やや重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷痛または慢性疲労である。いくつかの実施形態において、中枢神経系障害は、オピオイド使用障害、オピエート禁断もしくはオピオイド禁断、またはオピエート依存症もしくはオピオイド依存症であり、該方法は、禁断誘発症状（例えば、下痢のような胃腸症状、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、またはそれらの組み合わせ）の緩和をもたらす。
上記の方法および使用のいくつかの実施形態において、該方法は、さらに、別のオピエート剤またはオピオイド剤の同時投与、例えば、同時に、別個に、または連続して、投与することを含み、例えば、該さらなるオピエート剤またはオピオイド剤は、モルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、αメチルフェンタニル、アルフェンタニル、トレファンチニル（trefantinil）、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン（prodine）、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシラート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらにまた、上記方法および使用のいくつかの実施形態において、該方法は、さらに、上記のものから選択され、また、さらにμオピオイド、κオピオイド、δオピオイド、および／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストおよびパーシャルアゴニスト、またはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えば、オピオイド受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、完全オピエートアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、メサドン、ナロルフィン、レバロルファン、サミフォルファン、ナロデイン、シプロジム（cyprodime）またはノルビナルトルフィミンから選択される）から選択される、１つ以上の治療剤の同時投与を含む。
化合物Ａおよび類似化合物の製造方法、ならびにそれに有用な合成中間体は、当業者には知られており、例えば、米国特許第１０,２４５,２６０号、米国特許第１０,７９９,５００号、米国特許第１０,９６１,２４５号、米国特許第１０,９０６,９０６号；国際公開第２０２０／１３１８９５号および国際公開第２０２０／１３１９１１号に見出すことができる；それらの各記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
例示された塩形態を分離して特徴付けるために、以下の装置および方法が使用される：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）： Ｘ線粉末回折研究は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ、装置＃１５４９を用いて行った。該装置は、３０ｋＶ、１０ｍＡのＣｕアノード；試料ステージ標準回転；Κβ－フィルター（０.５％Ｎｉ）による単色化を使用する。スリット： 固定発散スリット１.０ｍｍ（＝０.６１°）、一次軸Ｓｏｌｌｅｒスリット２.５°、二次軸Ｓｏｌｌｅｒスリット２.５°。検出器： 受光スリット５°検出開口を備えたリニア検出器ＬＹＮＸＥＹＥ。標準試料ホルダー（（５１０）シリコンウエハーに０.１ｍｍキャビティ）は、バックグラウンド信号への最小寄与を有する。測定条件： 走査レンジ５～４５°２θ、試料回転５ｒｐｍ、０.５秒／ステップ、０.０１０°／ステップ、３.０ｍｍ検出器スリット；およびすべての測定条件は、装置制御ファイルに記録される。データ収集に使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ４.６である。データ分析は、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａ ｖ４.１.１ソフトウェアを使用して行われる。該パターンにはバックグラウンド補正または平滑化を適用しない。
同時熱重量分析(ＴＧＡ)および示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）分析： ＴＧＡ／ＤＳＣ研究は、３４位置オートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを使用し、孔を有する４０μｌアルミニウムるつぼを使用して、行われる。典型的には、該るつぼに試料５～１０ｍｇを入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。試料上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。装置制御およびデータ分析に使用されるソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ ｖ１５.００である。該サーモグラムには補正を適用しない。
別の示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）： ＤＳＣ研究は、カメラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＨＰ ＤＳＣ１を使用し、４０μｌの開放型アルミニウム標準パンを使用して、行われる。試料を１バールの窒素下で４℃／分で２５℃から３５０℃まで加熱する。
別の熱重量（ＴＧ）分析： ＴＧＡは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを使用し、４０μｌの開放型アルミニウム標準パンを使用して、行われる。試料を１バールの窒素下で４℃／分で２５℃から３５０℃まで加熱する。
フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ－ＩＲ）： ＦＴ－ＩＲ研究は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０、装置＃２３５７を使用して行われる。減衰全反射（ＡＴＲ）技術をＫＢｒビームスプリッターと共に使用する。走査数は１６であり、解像度４.０００、４００ｃｍ-1～４０００ｃｍ-1である。データ収集および評価のためにソフトウェアＯＭＮＩＣ ｖｅｒｓｉｏｎ ９.２を使用する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 高速液体クロマトグラフィー分析は、ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２.１ｍｍ；粒径１.７μｍ）、脱気装置、ポンプ、オートサンプラー、サーモスタット、および２３０ｎｍで操作するＤＡＤ型検出器を含む、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０システムで行われる。カラムは、流速１ｍＬ／分で、３５℃で、１２分のランタイムの間、以下のように実行される： Ａ／Ｂ ９８：２から７５：２５まで２分勾配；Ａ／Ｂ ７５：２５から５０：５０まで６分勾配；Ａ／Ｂ ５０：５０から１０：９０まで２分勾配；Ａ／Ｂ ９８：２で２分。移動相Ａ： ０.１％ギ酸を含むＭｉｌｌｉ－Ｑ 水；移動相Ｂ： ギ酸０.１％を含むアセトニトリル。試料希釈剤は５０／５０ メタノール／アセトニトリルであり、注入量は２.０μｌである。
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）： 試料をＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製し、スペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｏｖａ４００にて、室温、周波数３９９.９ＭＨｚ、掃引幅６３９８Ｈｚ、スピン２０Ｈｚで収集する。
(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）を国際公開第２０２０／１３１８９５号に記載されているように合成し、再結晶した。化合物Ａは、ピーク温度１４５℃で融解事象を有する茶色の結晶性粉末である。該化合物は、２０μｍ未満サイズの凝集ブロックとして存在し、わずかに吸湿性である。該化合物は、ＤＭＳＯ中にのみ溶けやすい。それは、サリチル酸エチルおよびアニソールにやや溶けにくい。それは、２－ブタノール、メタノール、水、酢酸エチル、ヘプタンおよびシクロヘキサンにあまり溶けない（less than sparingly soluble）（１１ｍｇ／ｍＬ未満）。
実施例１： 初期塩スクリーニング
最初の初期塩スクリーニングを、６種類の溶媒（メタノール、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン）および１４種類の酸を使用して行う。各実験は、化合物Ａ遊離塩基対酸のモル比１：１で、該遊離塩基３０ｍｇおよび溶媒８００μＬを使用して行われるが、ただし、２つの酸（塩酸および硫酸）はモル比１：１および１：３の両方で試験される。スラリー実験、冷却結晶化、貧溶媒（anti-solvent）、振盪スラリー実験を含む塩スクリーニングは、Ｆｒｅｅｓｌａｔｅ ＣＭ２装置で行われる。
化合物Ａ遊離塩基３０ｍｇをマスタープレートおよび振盪プレート（ともに、９６ウェルプレートフォーマット）の各ウェルに分配する。固体の酸を添加した後に溶媒を添加するか、または該溶媒を最初に添加した後に液体の酸を添加する。次いで、マスタープレートを５０℃に加熱し、この温度で２時間平衡化させる。各ウェルには撹拌棒が装備されている（撹拌速度は５００ｒｐｍである）。２時間後、残渣を濾過し、濾液を冷却結晶化プレートまたは沈殿プレートに移す。
冷却結晶化プレートは、５０℃から１０℃まで、８時間かけてゆっくりと、逆立方率（inversed cubic rate）を用いて冷却する。沈殿プレートは、（スクリーニング溶媒との混和性に応じて）貧溶媒（anti-solvent）として水またはヘプタン（３００μｌ）で満たす。振盪スラリープレートは、室温で２４時間振盪する。得られた固体はすべてＸＲＰＤによって特徴付けられる。
酸、溶媒および方法の３８４通りの組み合わせを試験する。大部分は、固体が形成されないか、非晶質固体であるか、または化合物Ａ遊離塩基または酸と同定される固体となる。３１の反応条件は、化合物Ａ遊離塩基でも酸でもない結晶性固体を生成し、これら３１の固体のＸＲＰＤは２０の異なるパターンを示す。
これらの推定塩結晶パターンは、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、Ｌ－アスコルビン酸、フマル酸、硫酸、酢酸、コハク酸、Ｌ－リンゴ酸、グルタミン酸およびクエン酸を使用して得られる。リン酸、安息香酸またはマレイン酸を使用した実験では、ＸＲＰＤパターンは得られない。成功した結晶化は、ほとんどの場合、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはトルエン溶媒を使用してのみ生じる。ポジティブな結果のほとんどは、スラリー法または振盪スラリー法を用いて得られる。
特徴付けおよび塩確認に十分な材料を得るために、成功した実験をやや大きいスケール（５０ｍｇ）で繰り返す。予想外に、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸およびＬ－アスコルビン酸だけが、より大きなスケールでＸＲＰＤ結晶性塩生成物を生成し、結果は、使用した溶媒および方法によって異なる：
第２、第３および第４の初期塩スクリーニング実験を、同じ溶媒および多様な酸のセット（４４種類のさらなる酸が試験され、合計７６８のさらなる反応条件を試験する）を用いて行う。いくつかの新しい結晶性ＸＲＰＤパターンが該初期スクリーニングスケール（３０ｍｇ）で得られ、生成物のさらなる特徴付けのために、成功した結果を５０ｍｇで繰り返す。より大きなスケールでは、ガラクタル酸、シュウ酸、チオシアン酸、オロト酸およびゲンチジン酸のみが結晶塩を生じる。しかし、1Ｈ－ＮＭＲ分析では、化合物Ａの塩として結晶性固体を確認できない。
実施例２： さらなる塩スクリーニングの開発
実施例１から成功した酸／溶媒／方法条件のいくつかを、溶媒量および／または材料濃度の変化、および／または化合物Ａの遊離塩基対酸のモル比の変化（１：１.２、１：１.５または１：２）を伴って用いて、さらなる実験を行う。結果の確認のために、１Ｈ－ＮＭＲ、ＤＳＣ／ＴＧＡ、および／またはＦＴＩＲを含む追加分析を含むいくつかの実験を５００ｍｇスケールでさらに繰り返す。
塩酸塩の結晶はＮＭＲにより分解を示すことが判明する。確認された化合物Ａ結晶性塩は、ｐ－トルエンスルホン酸（酢酸エチルまたはトルエン溶媒を使用して、モル比１：１、１：１.５、または１：２）、Ｌ－アスコルビン酸（酢酸エチルまたはアセトン溶媒を使用して、モル比１：１または１：２）、Ｌ－酒石酸（酢酸エチル溶媒を使用して、モル比１：１.５または１：３）、コハク酸（酢酸エチル溶媒を使用して、モル比１：２）について見られる。５００ｍｇスケールでは、Ｌ－酒石酸およびＬ－アスコルビン酸は、遊離塩基対酸（それぞれ、酢酸エチルまたはアセトン溶媒）のモル比１：２を使用して、確実に結晶性塩を生成する。
８種類の酸（酢酸、クエン酸、フマル酸、Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、コハク酸）および６種類の溶媒（トルエン、メタノール、２－ブタノン、ベンゾニトリル、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル）を使用し、室温スラリー法を用いてさらなる実験を行う。フマル酸／メタノール、Ｌ－リンゴ酸／メタノール、およびＬ－酒石酸／シクロヘキサンのみでポジティブな結果が得られる。フマル酸塩は茶色の粉末であり、マレイン酸塩は暗褐色の粘着性固体であり、酒石酸塩は淡褐色の粉末である。フマル酸、アスコルビン酸および酒石酸を用いたさらに大規模な実験は、酒石酸についてのみ信頼性のある塩結晶を生成し、酢酸エチル溶媒を用いると最良の結果が得られた。
次に、さらなる溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、アニソール、酢酸ブチル、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、アセトン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－ブタノール、２－ブタノン、ＤＭＳＯ、トルエン）中で、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸およびベンゼンスルホン酸を使用して、さらなるスクリーニング実験を行う。これらの実験の各々を、酸１.５当量および溶媒３００μＬを使用し、５０ｍｇのスケールで行う。次のようなポジティブな結果が得られる：
ｐ－トルエンスルホン酸およびシュウ酸を使用して、溶媒１.２ｍＬを用いて２００ｍｇスケールでさらなる実験を行う。ｐ－トルエンスルホン酸についてはアセトンまたは２－ブタノンを使用し、シュウ酸についてはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンまたは２－ブタノンを使用して、良好な結果が得られる。
最後に、これらの実験を、５００ｍｇスケールで繰り返し、以下の結果が得られる。
ＸＲＰＤオーバーレイは、２－ブタノンおよびアセトンの両方の溶媒を使用して、同じｐ－トルエンスルホン酸塩多形が形成されることを示している。実験２－Ａおよび２－Ｂについて観察されたＸＲＰＤパターンは、図１（実施例３から）に示したものと同じである。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルも実質的に同じであり、１：１の遊離塩基／酸塩の形成を示す。ＬＣＭＳは、塩２－Ａについては約９２％、および塩２－Ｂについては約８８％の純度を示す。ＦＴＩＲスペクトルも両生成物について実質的に同じであり、塩の形成と一致する。
ＴＧＡ／ＤＳＣは、２つのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶が、ピーク形状およびオンセット温度はわずかに異なるものの、同様の事象を示すサーモグラムを有することを示している。これは、結晶構造における溶媒捕捉の違いを示していると考えられる。ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶２－Ｂ（上）と２－Ａ（下）についてのＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムのオーバーレイを図２に示す。
ＸＲＰＤオーバーレイは、各試験溶媒を用いて同じシュウ酸塩多形が形成されることを示している（実験２－Ｃ～２－Ｇ）。実験２－Ｅおよび２－Ｆからの生成物をさらなる分析のために選択する。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、生成物２－Ｅおよび２－Ｆが実質的に同じであり、１：１遊離塩基／酸塩の形成を示すことを示している。ＬＣＭＳは、塩２－Ｅについては約８８％、および塩２－Ｆについては８４％の純度を示している。ＦＴＩＲスペクトルも両生成物について実質的に同じであり、塩の形成と一致している。
実験２－ＥについてのＸＲＰＤパターンを図７に示す。図７についてのＸＲＰＤピークリストを以下に示す：
ＴＧＡ／ＤＳＣは、２つのシュウ酸塩結晶２－Ｅおよび２－Ｆが、ピーク形状およびオンセット温度はわずかに異なるものの、同様の事象を示すサーモグラムを有していることを示している。これは、結晶構造における溶媒捕捉の違いを示していると考えられる。シュウ酸塩結晶２－Ｆ（上）および２－Ｅ（下）のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムのオーバーレイを図８に示す。１６０℃～２４０℃の温度範囲で観察される質量損失（約２５重量％）は、シュウ酸塩の分解であり得る。
これらの結果は、化合物Ａｐ－トルエンスルホン酸およびシュウ酸塩結晶塩の生成の再現性を示している。
トシル酸塩は、シュウ酸塩（水中０.２～０.３ｍｇ／ｍＬ）と比較して向上した溶解性（水１.２～１.７ｍｇ／ｍＬ）を示している。
実施例３： トルエンスルホン酸塩スケールアップ
遊離塩基形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１.８８ｇ）を２０ｍＬバイアルに添加する。２－ブタノン１１ｍＬを添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、茶色の懸濁液を形成する。固体トルエンスルホン酸（１.５当量）を添加し、混合物はすぐに均一な茶色の溶液になる。５０℃で撹拌しながら、生成物の結晶化がゆっくりと始まる。約１時間撹拌した後、加熱を止め、反応混合物を撹拌しながら室温まで冷却する（一夜）。茶色の懸濁液が得られる。混合物を濾過し、真空下にて２－ブタノンで洗浄して、オフホワイト色～茶色がかった粉末１.７ｇを得る（収率約６２％）。該粉末は、室温でゆっくりと紫色になる。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＸＲＰＤ分析は、良好な結晶性材料の特徴的なシャープなピークを示すが、非晶質のバックグラウンドも存在する。1Ｈ－ＮＭＲは、一トシル酸塩（トリルプロトン対遊離塩基プロトンのモル比１：１）と一致している。図１のＸＲＰＤピークリストを以下に示す：
生成物のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを図３に示す。ＴＧＡ／ＤＳＣは、２９℃～１９８℃の温度範囲において、約３.７重量％の緩やかな質量損失を示している。約８４℃のピーク温度で脱溶媒和現象が観察され、約１８０℃のピーク温度で融解現象が観察される。
実施例４： 共結晶スクリーン
アミノ酸を共形成剤として用いて共結晶化を行う。１８種類のアミノ酸および４種類の溶媒（メタノール、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル）を研究した。化合物Ａ遊離塩基の水中飽和溶液と共形成剤の水中飽和溶液を調製し、混合する。最大濃度を０ｍｇ／ｍＬと設定する。飽和溶液を１：１の比（体積比）で混合し、合わせた溶液を５０℃で約１６時間振盪する。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。ＸＲＰＤが新しいパターンを示した場合、固体はＦＴ－ＩＲでも特徴付けられた。
初期の結果は、７２の実験のうち２４の実験で新しい結晶性固体の形成を示している（ＸＲＰＤによる）。結晶性固体は、溶媒としてＤＭＳＯ、アセトンまたはアセトニトリルを用いた実験でのみ得られる。得られた固体のＦＴＩＲ分析は、これらの実験のうち８つの実験では共結晶形成を示さず、これらの実験のうち１２の実験では共結晶形成を示し、残りの４つの実験では不明瞭な結果を示している。結果は、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、ヒスチジン、グリシンおよびバリンを用いて共結晶が形成されたことを示唆している。リジンおよびスレオニンについても疑問の残る結果が得られた。
ポジティブな共結晶実験および疑わしい共結晶実験を１００ｍｇスケールで繰り返す。ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル中の化合物Ａ遊離塩基の飽和溶液を調製し（最大濃度４０ｍｇ／ｍＬ）、水を媒体として共形成剤の飽和溶液も調製する（最大濃度４０ｍｇ／ｍＬ）。化合物Ａの飽和溶液１.５ｍＬと共形成剤の飽和溶液１.５ｍＬを混合し、５０℃で２４時間振盪する。
ＤＭＳＯを用いた実験だけが固体を形成し、他の実験では透明な溶液が得られることが判明する。しかしながら、ＦＴＩＲおよびＤＳＣ／ＴＧＡによる固体のさらなる分析は、それらが共結晶ではなくＤＭＳＯ溶媒和物であることを示唆している。次に、透明な溶液を蒸発乾固して固体を得、ＸＲＰＤとＦＴＩＲで分析した。結果は、アラニン（アセトン溶媒）、フェニルアラニン（アセトンまたはアセトニトリル溶媒）、およびヒスチジン（アセトンまたはアセトニトリル溶媒）を用いた共結晶形成の可能性と一致している。ＤＳＣ／ＴＧＡおよび１Ｈ－ＮＭＲによる生成物のさらなる特徴付けは、アラニンおよびフェニルアラニンについては共結晶の形成を確認しているが、ヒスチジンについては確認していない。データは以下の表に示す：
アラニンおよびフェニルアラニンを用いて、化合物Ａ遊離塩基５０ｍｇおよびモル比１：１で追加の実験を行う。アセトン－水（１：１、２：１、および３：１）およびアセトニトリル－水（１：１、２：１、および３：１）を、生成物の結晶化を促進する目的で試験する。反応物を溶媒混合物１.２ｍＬ中にて５０℃で一夜撹拌する。そのほとんどは再び透明な溶液として現れたが、約７℃に冷却すると沈殿が生じる。固体をＸＲＰＤで分析した。ほとんどの混合溶媒中で両方のアミノ酸を用いて、新しい共結晶パターンがを得られる。このデータは、複数の多形形態が利用可能であることを示唆しているが、熱力学的に最も安定な形は決定されていない。
実施例５： トルエンスルホン酸塩製造最適化
化合物Ａトルエンスルホン酸塩結晶の製造方法のさらなる最適化を行う。溶媒、化学量論および温度の影響が評価される。考慮される事項としては、生成物の外観および形態（ＸＲＰＤを含む）、収率、生成物の純度（ＨＰＬＣ、1Ｈ－ＮＭＲ）、ならびに残留溶媒レベル（ＧＣ－ＨＳ）が挙げられる。
実施例３による手順を、一貫性を保つために繰り返す（下表の実験３－２）。他の実験については、以下の一般的な手順を使用する： 遊離塩基形態の化合物Ａを反応器に添加し、次いで、アセトン溶媒を添加する。反応器を所望の初期温度にし、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物のアセトン中溶液をゆっくりと添加する。温度を所望の最終温度まで下げる間、反応器を撹拌し続ける。この間に結晶性生成物が形成される。得られた混合懸濁液を濾過し、濾過ケーキをアセトン溶媒で洗浄し、次いで乾燥する。
トルエンスルホン酸一水和物を固体としてではなく溶液として添加すること、より低い温度を使用すること、および２－ブタノンではなくアセトンを使用することが、改善された結果をもたらすことが判明する。結果の一部を以下の表にまとめる：
変更後の条件で得られた塩生成物（５－１～５－５）はオフホワイト色～淡黄色であり、空気中で安定であり、変色しない。この塩を７０℃の加速エージング条件下で３時間試験して、化学的安定性を確認する。
さらなる実験において、反応体積を増加させる。最初に形成された濾過ケーキを冷アセトン溶媒で洗浄し、最終温度を５℃にすると、改善された結果が得られることが判明する。該試験には、合成試薬１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼンの存在についてのＨＰＬＣ分析が含まれる。さらなる結果を以下の表にまとめる。
次に、最適化した手順を、窒素雰囲気下で機械式攪拌機および温度計を備えた１Ｌ反応器中にて９０ｇスケールで行う。化合物Ａ遊離塩基（アセトン－メタノールから再結晶された）９０ｇを１０℃でアセトン３３０ｍＬに懸濁する。反応器温度を１０～１５℃に維持しながら、ｐ－トルエンスルホン酸のアセトン中溶液（０.９８当量；アセトン１２０ｍＬ中３２.９８ｇ）を滴下する。アセトンの総体積は４５０ｍＬである（化合物Ａ遊離塩基については０.２ｇ／ｍＬ）。反応を約１０℃で１６時間撹拌する。沈殿した結晶性生成物を濾過し、濾過ケーキをアセトン（３×１１０ｍＬ）で洗浄する。生成物を５０℃で真空乾燥して、生成物１１８.２ｇが得られる（収率９０.５％）。
この手順で得られた生成物を、ＥＳＩ／ＬＣＭＳ、１Ｄおよび２Ｄ ＮＭＲ、元素分析、ＨＰＬＣ、ＦＴＩＲ、ＸＲＰＤ、単結晶ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ならびにプロセス関連の不純物、重金属および溶媒を含む完全な不純物分析を用いて試験する。すべての試験結果は、高純度の所望の生成物と一致している。単結晶Ｘ線回折は、結晶が単斜形態を有することを示している。図４は、９０ｇスケール反応からの生成物のＸＲＰＤスペクトルを示す。図４のＸＲＰＤスペクトルのピークリストを以下の表に示す：
図５および図６はそれぞれ、９０ｇスケール反応からのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示している。ＤＳＣサーモグラムは、１６３℃から始まる最初の吸熱現象を示しており、これは高速発熱現象（カメラ画像に基づく固体－固体変化）と重なっている。この吸熱－発熱曲線の形状は、融解およびその後の急激な再結晶と一致している。ＴＧＡ試験では、この温度範囲では質量損失はなく、再結晶と一致している。第２の吸熱現象（融解）は、２０９℃～２３０℃の間に見られる（２２６℃でピーク；熱量：－６１Ｊ／ｇ）。より高温では、２５４℃から、さらなる発熱現象（分解）が検出される。生成物の相転移は不一致であるため、融点は融解の始まり（１６３℃）とみなす。ＴＧＡは、２５０℃で始まる１段階の質量損失を示している。
この９０ｇスケール手順を、窒素雰囲気下で機械式攪拌機および温度計を備えた２Ｌ反応器中にて１９０ｇスケールで行う。より大きなスケールでは、化合物Ａ遊離塩基を懸濁させるために比較的多量のアセトンを使用し、ｐ－トルエンスルホン酸にはより少量のアセトンを使用する。冷却結晶化および乾燥条件も改善される。
化合物Ａ遊離塩基（アセトン－メタノールから再結晶された）１９０ｇをアセトン１７００ｍＬに１０℃で懸濁する。反応器温度を１０～１５℃に維持しながら、ｐ－トルエンスルホン酸のアセトン中溶液（０.９８当量；アセトン２００ｍＬ中９２.８５ｇ）を滴下する。アセトンの総体積は１９００ｍＬである（化合物Ａ遊離塩基については０.１ｇ／ｍＬ）。反応物を約１０℃で３時間撹拌し、次いで、１.５時間かけて５℃まで冷却し、次いで、５℃で８時間撹拌する。沈殿した結晶性生成物を濾過し、濾過ケーキをアセトン（３×２００ｍＬ）で洗浄する。生成物を４０℃で真空乾燥し、生成物２４９.５ｇが得られる（収率９０.５％）。２つの生成物の特徴付けは、以下の情報を提供する：
１９０ｇスケール手順は、１６０Ｌガラスライニング反応器中で化合物Ａ遊離塩基５.２ｋｇのスケールで成功裏に繰り返される。この大きなスケールでは、反応器供給ラインを洗浄するために追加のアセトンが使用されるが、最終濃度は同じ０.１ｇ／ｍＬである。ｐ－トルエンスルホン酸の添加は、１０～１５℃で約４０分かけて行われ、次いで、そのまま３時間攪拌し、５℃まで冷却し（約１.５～２時間かけて）、５℃で１４時間攪拌する。乾燥は４０℃までの温度で真空下にて行われる。正味収率は７８％であるが、これは主に反応器の壁とフィルター乾燥機に付着した生成物損失によるものである。該生成物について以下の分析結果が得られる：
上記の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
上記で引用した全ての文献は、出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする。

Claims (21)

  1. 塩形態がｐ－トルエンスルホン酸塩であり、塩が空気中にて化学的に安定である、固体結晶塩形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）。
  2. 塩が、試料の純度および装置の変動による潜在的変動を考慮して、約５.９、８.６、１１.４、１３.６、１４.９、１７.０、１９.４、２０.０、２０.９、２２.６、２３.８、２４.６、２５.３、２５.６、２５.９、２７.５、２８.０、２９.０、２９.９、３２.５、３３.６、３６.６、３６.６および３６.６からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５個、または少なくとも６個、または少なくとも７個、または少なくとも８個のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶構造を有し、例えば、該Ｘ線粉末回折パターンが、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたＸ線回折計を使用して生成される、請求項１に記載の塩。
  3. 塩形態が、塩酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩およびアスコルビン酸塩から選択される、固体結晶塩形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）（塩１）。
  4. 該塩が、少なくとも９８％の純度である、請求項１～３のいずれか１項に記載の塩。
  5. 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを１重量％未満しか含まない、請求項１～４のいずれか１項に記載の塩。
  6. 該塩が、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、グルタミン酸、シュウ酸またはアスコルビン酸を１重量％未満しか含まない、請求項１～５のいずれか１項に記載の塩。
  7. 該塩が、遊離塩基形態の化合物Ａを調製するために使用した合成方法の合成前駆体または該合成方法からの副生成物を０.５重量％未満、または０.１重量％未満しか含まない、請求項１～６のいずれかに記載の塩。
  8. 該塩が、全残留溶媒を５０００ｐｐｍ未満しか含まない、請求項１～７のいずれかに記載の塩。
  9. 該塩が、１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼンを１００ｐｐｍ未満しか含まない、請求項１～８のいずれかに記載の塩。
  10. 該塩が、水を１重量％未満しか含まない、請求項１～９のいずれかに記載の塩。
  11. 該塩が、ｐ－トルエンスルホン酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよび／またはイソプロピルエステル）を１００ｐｐｍ未満しか含まない、請求項１～１０のいずれかに記載の塩。
  12. 固体結晶性ｐ－トルエンスルホン酸塩形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）を製造する方法であって、
    （ａ）(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）遊離塩基を、ｐ－トルエンスルホン酸と、アセトンを含む有機溶媒と一緒に、反応させること；および
    （ｂ）このようにして形成された塩を回収すること
    を含む、方法。
  13. 請求項３～１１のいずれか１項に記載の塩を製造する方法であって、
    （ａ）(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）遊離塩基を、塩酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、グルタミン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される酸と、例えば有機溶媒と一緒に、反応させること；および
    （ｂ）このようにして形成された塩を回収すること
    を含む、方法。
  14. 固体共結晶形態の(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）。
  15. 該共結晶が、アミノ酸（例えば、天然αアミノ酸）との共結晶であり、例えば、アミノ酸が、アラニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、ヒスチジンおよびバリンから選択される、請求項１４に記載の共結晶。
  16. 請求項１４または１５のいずれか１項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    （ａ）(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（化合物Ａ）遊離塩基を、アラニン、アスパラギン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、スレオニン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸（例えば、アラニンまたはフェニルアラニン）から選択されもよい結晶共形成剤と、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはアセトニトリル、例えばアセトンまたはアセトニトリルから選択される）と一緒に、反応させること；および
    （ｂ）このようにして形成された共結晶を回収すること
    を含む、方法。
  17. 請求項１～１１のいずれかに記載の塩、または請求項１４または１５に記載の共結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれと共に（in combination or association with）含む、医薬組成物。
  18. ５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路、および／またはμオピオイド受容体が関与するかまたは介在する疾患または異常状態に罹患しているヒトの予防または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、請求項１～１１のいずれかに記載の塩または請求項１４もしくは１５に記載の共結晶の治療有効量を投与することを含む、方法。
  19. 疾患または異常状態が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想などの認知症に付随した精神病を含む）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神疾患および神経学的疾患に付随する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛関連状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、消化管運動の機能障害のような胃腸障害、および認知症、例えば、アルツハイマー病の認知症またはパーキンソン病の認知症；気分障害；および薬物依存症、例えばオピエート依存症もしくはオピオイド依存症、および／またはアルコール依存症、または薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症）からの禁断；または過食性障害；または、オピエート過剰摂取もしくはオピオイド過剰摂取；またはオピオイド使用障害（ＯＵＤ）；または物質使用障害もしくは物質乱用障害（例えば、これらの用語はＤＳＭ－Ｖで定義されている）（不安および／またはうつ病にも罹患している患者においてであってもよい）から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 疾患または異常状態が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安症（general anxiety disorder）、社交不安症、パニック症、広場恐怖症、強迫性ギャンブル依存症、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的グルーミング障害（pathological grooming disorder）、窃盗症、放火症、注意欠如多動症（ＡＤＨＤ）、注意欠如症（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組み合わせ；または疼痛障害、例えば、疼痛関連状態、例えば、頭部痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の疾患で２４時間連続治療を必要とする患者における、中等度～やや重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷痛または慢性疲労から選択され；または、ここで、該中枢神経系疾患または障害が、薬物依存症（例えば、オピエート依存症もしくはオピオイド依存症（すなわち、オピオイド使用障害）、コカイン依存症、アンフェタミン依存症、および／またはアルコール依存症）、または、薬物依存症もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症またはアンフェタミン依存症）からの禁断であり、該患者が、不安、うつ病または精神病などの併存症も患っており、および/または、該患者は、オピエート過剰摂取またはオピオイド過剰摂取にも苦しんでいる、請求項１８に記載の方法。
  21. 患者が、既存または併存する胃腸障害および／または肺障害に罹患しており、例えば、該既存または併存する障害が、過敏性腸症候群、骨盤底障害、憩室炎、炎症性腸疾患、結腸癌または結腸直腸癌、セリアック病、非セリアック・グルテン過敏症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸困難、肺炎、うっ血性心不全、間質性肺疾患、気胸、気管支炎、肺塞栓症、および外傷性胸部損傷（例えば、胸骨または肋骨の骨折、肋間筋挫傷）からなる群から選択される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
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