JP2024520500A - アニデュラファンギン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、アニデュラファンギン誘導体の調製方法に関する。具体的には、本開示は式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体の調製方法及びその中間体に関する。JPEG2024520500000021.jpg82170
Description
本開示は、医薬化学分野に属し、アニデュラファンギン誘導体の調製方法に関し、具体的には、式(I)で示される化合物の調製方法を提供する。
抗真菌治療レジメンの開発は、現代社会が直面している継続的なチャレンジになっている。現在、真菌感染症を治療するために利用可能な薬剤は、真菌膜ステロールと相互作用するマクロライドポリエンであるアムホテリシンBと、真菌タンパク質及びDNA生合成と相互作用するフルオロピリミジンであるフルシトシンと、真菌膜-ステロール生合成を阻害する複数種のアゾール系抗真菌薬(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾール)(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)とを含む。アムホテリシンBは広範囲の活性を有し、抗真菌療法の「ゴールドスタンダード」と見なされるが、その適用は注入関連反応及び腎毒性により制限されているる(Warnock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998)。薬剤耐性微生物の発達及びその狭い活性スペクトルのために、フルシトシンの使用も制限されている。アゾール系抗真菌薬の広範な使用により、カンジダ菌種(Candida spp)の臨床的薬剤耐性株の出現が引き起こされている。
エキノカンジン系薬剤は、全く新規な抗真菌薬であり、通常、環状ヘキサペプチドと、アミド結合によりヘキサペプチドコアに結合される親油性尾部とを含む。このような薬剤は、β-1,3-グルコース合成酵素を非競合的に阻害し、真菌細胞壁β-1,3-グルコースの合成に干渉することにより、真菌細胞壁の透過性を変化させ、細胞を溶解して死滅させる。ヒト細胞に細胞壁が含まれないが、真菌細胞に細胞壁が含まれ、エキノカンジン系抗真菌薬が真菌細胞壁成分に直接作用することができるため、このような薬剤は、人体に対する毒性が低く、これまで安全性が最も高い抗真菌薬である。
現在、市販されているこのような薬剤は、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンを含む。カスポファンギン(caspofungin)は、最初のエキノカンジン系抗真菌薬であり、米国のメソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)によって研究開発され、2004年に米国FDAにより真菌感染症を治療するために販売承認され、2008年に子供のカンジダ感染症を治療するために承認された。ミカファンギン(Mycamine)は、2002年に日本で市販され、新規な半合成抗真菌薬である。アニデュラファンギン(anidulafungin)は、2006年に市販され、第3世代のエキノカンジン系の半合成抗真菌薬である。
出願PCT/CN2020/133815は、下記の式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を提供し、当該化合物は、強い抗真菌活性を有することが既に発見された。
本開示は、式(I)で示される化合物の調製方法を提供し、それは、アニデュラファンギンを式(II)の化合物と反応させて下記の生成物を得るステップを含む:
。
幾つかの実施形態において、当該反応は、酸A1とA2の存在下で行われる。
幾つかの実施形態において、上記酸A1は、フェニルボロン酸又は3,4-ジメトキシフェニルボロン酸である。
幾つかの実施形態において、上記酸A1は、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸である。
幾つかの実施形態において、上記酸A2は、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。
幾つかの実施形態において、上記酸A2は、カンファースルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。
幾つかの実施形態において、上記酸A2はトリフルオロ酢酸である。
幾つかの実施形態において、当該反応は溶媒S1において行われる。
幾つかの実施形態において、上記溶媒S1は無水ジオキサン又はアセトニトリルである。
幾つかの実施形態において、上記溶媒S1はアセトニトリルである。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:1~50である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:1~30である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:1~10である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:1~6である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:30である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:6である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A1のモル比は1:1~10である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A1のモル比は1:1~5である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A1のモル比は1:1~2である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A1のモル比は1:1.3である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2のモル比は1:1~10である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2のモル比は1:1~5である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2のモル比は1:5である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2の重量体積比は、g/mLで、1:1~5である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2の重量体積比は、g/mLで、1:1~2.5である。
幾つかの実施形態において、上記アニデュラファンギンと酸A2の重量体積比は、g/mLで、1:2.5である。
幾つかの実施形態において、上記反応温度は0~50℃である。
幾つかの実施形態において、上記反応温度は10~40℃である。
幾つかの実施形態において、上記反応温度は20~30℃である。
幾つかの実施形態において、上記反応温度は常温である。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、アニデュラファンギン及び酸A1を溶媒S2に溶け、常温で撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、式(II)の化合物、酸A2及び溶媒S1を加え、窒素保護下、常温で撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して生成物を得ることである。
幾つかの実施形態において、上記溶媒S2はTHFである。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、1 eqのアニデュラファンギンと2 eqのフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、6 eqの式(II)の化合物、5 eqのカンファースルホン酸、無水ジオキサンを加え、窒素保護下、常温で一晩撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して生成物を得ることである。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、1 eqのアニデュラファンギンと1.3 eqの3,4-ジメトキシフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、30 eqの式(II)の化合物、2.5体積重量比のトリフルオロ酢酸、アセトニトリルを加え、窒素保護下、常温で3時間撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して生成物を得ることであり、ここで、体積重量比はトリフルオロ酢酸とアニデュラファンギンの体積重量比であり、mL/gで計算される。
幾つかの実施形態において、上記調製方法は、N-メチルプロリノールをp-トルエンスルホン酸メチルと反応させて下記の生成物を得ることを更に含む:
。
幾つかの実施形態において、上記N-メチルプロリノールとp-トルエンスルホン酸メチルのモル比は1:1~5である。
幾つかの実施形態において、上記N-メチルプロリノールとp-トルエンスルホン酸メチルのモル比は1:1~3である。
幾つかの実施形態において、上記N-メチルプロリノールとp-トルエンスルホン酸メチルのモル比は1:1である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応は、溶媒S3において行われる。
幾つかの実施形態において、上記溶媒S3はアセトンである。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は0~80℃である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は10~70℃である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は20~60℃である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は30~60℃である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は40~60℃である。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物を調製する反応の温度は50~60℃である。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、N-メチルプロリノールを溶媒S3に溶け、p-トルエンスルホン酸メチルを徐々に加え、反応を加熱しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して生成物を得ることである。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、N-メチルプロリノールをアセトンに溶け、p-トルエンスルホン酸メチルを徐々に加え、反応を加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して生成物を得ることである。
幾つかの実施形態において、上記の当該反応の具体的なステップは、1 eqのN-メチルプロリノールをアセトンに溶け、1 eqのp-トルエンスルホン酸メチルを徐々に加え、反応を加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して生成物を得ることである。
幾つかの実施形態において、上記方法は、1 eqのN-メチルプロリノールをアセトンに溶け、1 eqのp-トルエンスルホン酸メチルを徐々に加え、反応を加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して式(II)の化合物を得るステップと、
1 eqのアニデュラファンギンと2 eqのフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、6 eqの式(II)の化合物、5 eqのカンファースルホン酸及び無水ジオキサンを加え、窒素保護下、常温で一晩撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を得るステップと、を含む。
1 eqのアニデュラファンギンと2 eqのフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、6 eqの式(II)の化合物、5 eqのカンファースルホン酸及び無水ジオキサンを加え、窒素保護下、常温で一晩撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を得るステップと、を含む。
幾つかの実施形態において、上記方法は、1 eqのN-メチルプロリノールをアセトンに溶け、1 eqのp-トルエンスルホン酸メチルを徐々に加え、反応を加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して式(II)の化合物を得るステップと、
1 eqのアニデュラファンギンと1.3 eqの3,4-ジメトキシフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、30 eqの式(II)の化合物、2.5体積重量比のトリフルオロ酢酸とアセトニトリルを加え、窒素保護下、常温で3時間撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を得るステップであって、ここで、体積重量比はトリフルオロ酢酸とアニデュラファンギンの体積重量比であり、mL/gで計算されるステップと、を含む。
1 eqのアニデュラファンギンと1.3 eqの3,4-ジメトキシフェニルボロン酸をTHFに溶け、常温で1時間撹拌し、乾燥になるまで濃縮し、30 eqの式(II)の化合物、2.5体積重量比のトリフルオロ酢酸とアセトニトリルを加え、窒素保護下、常温で3時間撹拌し、酢酸ナトリウムの水溶液を加えて反応をクエンチし、濃縮し、粗生成物を得て、HPLCで精製して式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を得るステップであって、ここで、体積重量比はトリフルオロ酢酸とアニデュラファンギンの体積重量比であり、mL/gで計算されるステップと、を含む。
幾つかの実施形態において、上記式(II)の化合物は
であり、式(I)の化合物は
である。
本開示は、式(II)で示される中間体化合物を更に提供する:
。
以下、実施例と合わせて本発明を更に説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は一般的に、通常の条件に従うか、又は原料若しくは商品メーカーにより推薦された条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
アニデュラファンギン及びカスポファンギンは、何れも台州市科徳化工から購入された。Rezafunginは、CN103889221Aに基づいて合成された。
HPLC純度分析方法:カラム:Welch Xtimate C18(3 μm、4.6 mm×150 mm)、移動相:0.05%TFAの水溶液/0.05%TFAのACN溶液、検出波長:UV 214 nm。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び質量分析(MS)によって確定される。NMRシフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で示される。NMRの測定には、核磁気共鳴装置Bruker AVANCE-400が使用され、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)及び重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準がテトラメチルシラン(TMS)である。
実施例における反応進行の監視には、薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、A:ジクロロメタン/メタノール系、B:n-ヘキサン/酢酸エチル系、C:石油エーテル/酢酸エチル系、D:石油エーテル/酢酸エチル/メタノールを含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調整し、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
高分解能質量分析方法:クロマトグラフィーカラム:Waters BEH C18 1.7 U 2.1 mm×50 mm、移動相:0.1%FAの水溶液/0.1%FAのアセトニトリル溶液。
常温は25℃である。
実施例1
N-メチル-D-プロリノール(3.00 g、26.05 mmol)を30 mLのアセトンに溶け、p-トルエンスルホン酸メチル(4.85 g、1.0 eq.)を徐々に加え、4時間加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して白い固体である式(II)の化合物7.33 gを得て、収率が93.4%であった。Ms: 130.0[M +]。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.27 (d,J=8.00Hz, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.27 (d,J=8.00Hz, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d,J=8.0Hz, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.42(d,J= 2.4Hz,1H), 5.03 (d,J= 3.2Hz,1H), 4.92-4.93(m,1H),4.74 - 4.78 (m, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 3H),4.38 (d,J=4.0Hz, 1H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.16 - 4.20(m, 1H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 4.04(m,4H), 3.81 - 3.92 (m, 4H), 3.46 - 3.63 (m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.31 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 5H), 1.90(s, 3H),1.78-1.85 (m, 2H), 1.40- 1.52 (m, 4H), 1.25 - 1.28 (m, 6H), 1.08 (d,J=6.8Hz, 3H),0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例2
N-メチル-D-プロリノール(3.00 g、26.05 mmol)を30 mLのアセトンに溶け、p-トルエンスルホン酸メチル(4.85 g、1.0 eq.)を徐々に加え、4時間加熱還流しながら撹拌し、石油エーテルを加えて固体を析出させ、ろ過し、乾燥して白い固体である式(II)の化合物7.33 gを得て、収率が93.4%であった。Ms: 130.0[M +]。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.27 (d,J=8.00Hz, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.27 (d,J=8.00Hz, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d,J=8.0Hz, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.42(d,J= 2.4Hz,1H), 5.03 (d,J= 3.2Hz,1H), 4.92-4.93(m,1H),4.74 - 4.78 (m, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 3H),4.38 (d,J=4.0Hz, 1H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.16 - 4.20(m, 1H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 4.04(m,4H), 3.81 - 3.92 (m, 4H), 3.46 - 3.63 (m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.31 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 5H), 1.90(s, 3H),1.78-1.85 (m, 2H), 1.40- 1.52 (m, 4H), 1.25 - 1.28 (m, 6H), 1.08 (d,J=6.8Hz, 3H),0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
試験例1:抗真菌活性の試験方法
試験化合物を勾配希釈した後、カンジダ標準株に対してMIC検出を行い、アスペルギルス標準株に対してMEC検出を行った。最小発育阻止濃度(MIC)の検出方法は、米国臨床検査標準協議会(CLSI M27-A3)のガイドラインを参照して操作し、最小有効濃度(MEC)の検出方法は、米国臨床検査標準協議会(CLSI M38-A2)のガイドラインを参照して操作した。
試験化合物を勾配希釈した後、カンジダ標準株に対してMIC検出を行い、アスペルギルス標準株に対してMEC検出を行った。最小発育阻止濃度(MIC)の検出方法は、米国臨床検査標準協議会(CLSI M27-A3)のガイドラインを参照して操作し、最小有効濃度(MEC)の検出方法は、米国臨床検査標準協議会(CLSI M38-A2)のガイドラインを参照して操作した。
真菌接種液の調製
カンジダ:
凍結保存された菌株を少なくとも2回継代し、単一コロニーを選択して生理食塩水又は滅菌水管に再懸濁させ、ボルテックスで振とうし、分光光度計により530 nmの波長で菌懸濁液を0.5 McF(1×106~5×106 CFU/mL)に調整した。生理食塩水で50倍希釈した後、1×RPMI 1640ブロスで20倍(1×103~5×103 CFU/mL)希釈した。10 μL取ってSDAプレートに塗布してコロニーを計数し、範囲は約10~50個の単一コロニーであった。
カンジダ:
凍結保存された菌株を少なくとも2回継代し、単一コロニーを選択して生理食塩水又は滅菌水管に再懸濁させ、ボルテックスで振とうし、分光光度計により530 nmの波長で菌懸濁液を0.5 McF(1×106~5×106 CFU/mL)に調整した。生理食塩水で50倍希釈した後、1×RPMI 1640ブロスで20倍(1×103~5×103 CFU/mL)希釈した。10 μL取ってSDAプレートに塗布してコロニーを計数し、範囲は約10~50個の単一コロニーであった。
調製された薬剤感受性プレートを室温で完全に溶けた後、マルチチャンネルピペットにより96ウェルプレートに菌懸濁液を加え、1ウェルあたり100 μLであった。この時、各ウェル中の菌濃度は、0.5×103~2.5×103 CFU/mLとすべきである。
アスペルギルス(クラスII生物学的安全キャビネットで操作):
アスペルギルスをSDAプレートに継代して35℃で48 h~7 d培養し、胞子の形成を誘導した。約1 mLの0.85%生理食塩水又は滅菌水でプレート上のコロニーを被覆した(ポリソルベート20を最終濃度が0.1%~0.01%になるように加えた)。tipヘッド又は滅菌綿棒により培地の表面を軽く拭き取り(培地を突き破らないように注意)、胞子の菌糸の再懸濁液を滅菌試験管に移し、比較的重い粒子が沈殿されるように3~5 min静置し、上層の均質な懸濁液を新しい滅菌試験管に移し、キャップをしっかり閉め、ボルテックスで15 s振とうした(注意:懸濁液はキャップを再び開ける場合にエアロゾルを生じ得る)。分光光度計により530 nmで懸濁液濃度をOD値が0.09~0.13になるように調整した。1×RPMI 1640で懸濁液を50倍希釈した。希釈後の2 h以内に、96ウェルプレートの各ウェルに試料100 μLを加えた(最終的に薬剤感受性プレートにおける胞子の濃度は0.4×104~5×104 CFU/mLとすべきである)。
アスペルギルスをSDAプレートに継代して35℃で48 h~7 d培養し、胞子の形成を誘導した。約1 mLの0.85%生理食塩水又は滅菌水でプレート上のコロニーを被覆した(ポリソルベート20を最終濃度が0.1%~0.01%になるように加えた)。tipヘッド又は滅菌綿棒により培地の表面を軽く拭き取り(培地を突き破らないように注意)、胞子の菌糸の再懸濁液を滅菌試験管に移し、比較的重い粒子が沈殿されるように3~5 min静置し、上層の均質な懸濁液を新しい滅菌試験管に移し、キャップをしっかり閉め、ボルテックスで15 s振とうした(注意:懸濁液はキャップを再び開ける場合にエアロゾルを生じ得る)。分光光度計により530 nmで懸濁液濃度をOD値が0.09~0.13になるように調整した。1×RPMI 1640で懸濁液を50倍希釈した。希釈後の2 h以内に、96ウェルプレートの各ウェルに試料100 μLを加えた(最終的に薬剤感受性プレートにおける胞子の濃度は0.4×104~5×104 CFU/mLとすべきである)。
コロニーの計数:RPMI 1640で希釈した懸濁液を更に10倍希釈し、10 μL取ってSDAプレートに塗布し、28℃で培養して毎日観察し、目視可能なコロニーが現れると直ちに計数した。
培養
酵母型真菌検出プレートをインキュベータに置き、35℃、湿度85%で、24 hインキュベートした後にMIC値を読み取った。エキノカンジン系薬剤には、アスペルギルスを28℃で21~26 hインキュベートした後、MEC結果を読み取った。
酵母型真菌検出プレートをインキュベータに置き、35℃、湿度85%で、24 hインキュベートした後にMIC値を読み取った。エキノカンジン系薬剤には、アスペルギルスを28℃で21~26 hインキュベートした後、MEC結果を読み取った。
MIC又はMECの読み取り
酵母型真菌:96ウェルプレートに使い捨ての密封パラフィルムを貼り付け、振とうして均一に混合し、プレート読み取りミラーにより目視観察し、増殖対照に比べて、≧50%の増殖阻害に対応する最小化合物濃度がMICとして定義される。そして自動プレートリーダーによって撮影して写真を保存した。
酵母型真菌:96ウェルプレートに使い捨ての密封パラフィルムを貼り付け、振とうして均一に混合し、プレート読み取りミラーにより目視観察し、増殖対照に比べて、≧50%の増殖阻害に対応する最小化合物濃度がMICとして定義される。そして自動プレートリーダーによって撮影して写真を保存した。
アスペルギルス:エキノカンジン系薬剤には、プレート読み取りミラー下で増殖対照と比べ、菌糸が小さくて丸くて密着した菌糸粒子を形成するようにできる最小薬物濃度がMECとして定義される。MEC値を正確に測定するために、プレートを読み取る前にボルテックスで振とうしてはならない。
試験例2:化合物の血漿ヒスタミン濃度及び薬物動態試験
試験の方法:
12匹のSDラットを2群に分け、1群当たり6匹の動物であり、雄と雌が半分ずつであった。毎日少なくとも1回観察した。投与前に体重を1回測定した。単回静脈注射で投与し、各動物に20分間投与した。投与前及び投与後の5分間、30分間、1時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間、96時間にそれぞれPK検出を1回行った。投与前及び投与後の30分間、4時間、8時間、24時間にそれぞれヒスタミン検出を1回行った。
試験の方法:
12匹のSDラットを2群に分け、1群当たり6匹の動物であり、雄と雌が半分ずつであった。毎日少なくとも1回観察した。投与前に体重を1回測定した。単回静脈注射で投与し、各動物に20分間投与した。投与前及び投与後の5分間、30分間、1時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間、96時間にそれぞれPK検出を1回行った。投与前及び投与後の30分間、4時間、8時間、24時間にそれぞれヒスタミン検出を1回行った。
主な結果は、以下の通りである:
一般状態観察
投与当日に第2群における2匹の雌性(2/3の割合)は、一過的に僅かな運動低下が現れた。
一般状態観察
投与当日に第2群における2匹の雌性(2/3の割合)は、一過的に僅かな運動低下が現れた。
それ以外、各群のSDラットは、一般状態が良好であり、自発運動が正常であり、皮膚と毛が清浄であり、糞尿が正常であり、他の異常反応も認められなかった。
ヒスタミン検査
図1に示すように、第1群及び第2群は、静脈内投与が何れもラットのヒスタミンを一過的に上昇させることができ、血漿ヒスタミン濃度が30 minでピークに達し、4 h後に回復傾向が見られ、8~24 h後に基本的に正常に回復した。図2に示すように、投与後の30 minに、第1群はラット血漿における平均ヒスタミン濃度が296.6 ng/mLであり、第2群はラット血漿における平均ヒスタミン濃度が1333.0 ng/mLであり、平均ヒスタミン濃度が第1群の4.5倍であり、第1群(p=0.046)よりも顕著に高い。同じ用量で、第1群は、第2群に比べてラットのヒスタミンを上昇させる能力が顕著に低い。
図1に示すように、第1群及び第2群は、静脈内投与が何れもラットのヒスタミンを一過的に上昇させることができ、血漿ヒスタミン濃度が30 minでピークに達し、4 h後に回復傾向が見られ、8~24 h後に基本的に正常に回復した。図2に示すように、投与後の30 minに、第1群はラット血漿における平均ヒスタミン濃度が296.6 ng/mLであり、第2群はラット血漿における平均ヒスタミン濃度が1333.0 ng/mLであり、平均ヒスタミン濃度が第1群の4.5倍であり、第1群(p=0.046)よりも顕著に高い。同じ用量で、第1群は、第2群に比べてラットのヒスタミンを上昇させる能力が顕著に低い。
薬物動態
第1群又は第2群に投与した後、動物のインビボ薬物動態パラメータは、下記の表に示す通りである:
第1群又は第2群に投与した後、動物のインビボ薬物動態パラメータは、下記の表に示す通りである:
試験データから明らかなように、同じ用量で、第1群と第2群は単回静脈注射で投与した後、血漿薬物暴露レベル(Cmax及びAUC)が同程度であり、有意な性差がなく、且つ他の薬物動態パラメータが何れもほぼ一致している。
以上説明したように、10 mg/kgでの式(I)の化合物は単回静脈注射で投与した後、血漿薬物暴露量が同じ用量でのRezafungin酢酸塩と同程度であるが、ラットヒスタミンを上昇させる能力がRezafungin酢酸塩より顕著に低い。Rezafunginに比べて、式(I)の化合物は、臨床的にアレルギー反応を引き起こし難いことが示唆される。
Claims (13)
- 式(I)で示されるアニデュラファンギン誘導体を調製する方法であって、アニデュラファンギンを式(II)の化合物と反応させて下記の生成物を得るステップを含むことを特徴とする方法:
- 当該反応は、酸A1とA2の存在下で行われ、前記酸A1はフェニルボロン酸又は3,4-ジメトキシフェニルボロン酸であり、好ましくは3,4-ジメトキシフェニルボロン酸であり、前記酸A2はp-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、好ましくはカンファースルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、好ましくはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 当該反応は溶媒S1において行われ、前記溶媒S1は無水ジオキサン又はアセトニトリルであり、好ましくはアセトニトリルであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記アニデュラファンギンと式(II)の化合物のモル比は1:1~50、好ましくは1:1~30、好ましくは1:1~10、好ましくは1:1~6、好ましくは1:30又は1:6であることを特徴とする請求項1~3の何れか一項に記載の方法。
- 前記アニデュラファンギンと酸A1のモル比は1:1~10、好ましくは1:1~5、好ましくは1:1~2、好ましくは1:1.3であることを特徴とする請求項2~4の何れか一項に記載の方法。
- 前記アニデュラファンギンと酸A2のモル比は1:1~10、好ましくは1:1~5、好ましくは1:5であり、又は前記アニデュラファンギンと酸A2の重量体積比は、g/mLで、1:1~5、好ましくは1:1~2.5、好ましくは1:2.5であることを特徴とする請求項2~5の何れか一項に記載の方法。
- 前記反応温度は0~50℃、好ましくは10~40℃、好ましくは20~30℃、好ましくは常温であることを特徴とする請求項1~6の何れか一項に記載の方法。
- N-メチルプロリノールをp-トルエンスルホン酸メチルと反応させて下記の生成物を得るステップを更に含むことを特徴とする請求項1~7の何れか一項に記載の方法:
- 前記N-メチルプロリノールとp-トルエンスルホン酸メチルのモル比は1:1~5、好ましくは1:1~3、好ましくは1:1であることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物を調製する反応は溶媒S3において行われ、前記溶媒S3はアセトンであることを特徴とする請求項8又は9に記載の方法。
- 前記の式(II)の化合物を調製する反応の温度は0~80℃、好ましくは10~70℃、好ましくは20~60℃、好ましくは30~60℃、好ましくは40~60℃、好ましくは50~60℃であることを特徴とする請求項8~10の何れか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物は
- 式(II)で示される中間体化合物:
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