JP2024518521A - 肝不全の治療において使用するためのpparアゴニスト - Google Patents

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シモン・デベッカー
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Abstract

本発明は、肝不全の治療において使用するための化合物に関する。

Description

本発明は医学分野におけるものであり、肝不全の治療において使用するための化合物に関する。
肝不全とは、肝臓がその正常な機能を著しく行えないことである。本明細書では、肝不全の徴候には、急性肝不全(ALF)、非代償性肝硬変、急性肝硬変代償不全(AD)、及び慢性肝不全の急性増悪(ACLF)が含まれる。
急性肝不全(ALF)
「ALF」という用語は、既存の慢性肝疾患がない場合での肝機能の急性喪失を特徴とする障害を指す。ALFはまた、劇症肝不全、急性肝壊死、劇症肝壊死、及び劇症肝炎ともいわれている。ALFは、急激な肝細胞傷害の稀で重篤な結果であり、数日から数週間かけて致死的な転帰に進行する可能性がある。肝細胞への様々な傷害の結果、アミノトランスフェラーゼの上昇の急激な発現、意識障害、及び凝固障害の一貫したパターンがもたらされる。既存の肝疾患がないことによって、ALFは、末期の慢性肝疾患(非代償性肝硬変、急性代償不全及び慢性肝不全の急性増悪)に起因する肝不全から区別される。ALFでは、肝細胞傷害をもたらす物質によって、直接的毒性壊死、又はより遅いプロセスであるアポトーシス及び免疫傷害のいずれかが引き起こされる。症状の発現から肝性脳症の発現までの時間によって、急性肝不全の異なる形態が区別される。すなわち、超急性肝不全といわれる、直接的で非常に急激な傷害(数時間のうちに)、及び急性又は亜急性とみなされる、より遅く、免疫に基づく傷害(数日から数週間)である。本明細書では、「肝性脳症」という用語、又はHEは、肝不全の結果としての、錯乱、意識レベルの変化、及び昏睡の発生を指す。進行期では、これは、肝性昏睡(hepatic coma)又は肝性昏睡(coma hepaticum)といわれる。先進国におけるALFの最も一般的な5つの原因は、パラセタモール(アセトアミノフェン)毒性、虚血、薬物性肝傷害、B型肝炎、及び自己免疫であり、これらは症例の80%近くを占める。発展途上国では、A型、B型、及びE型肝炎が、ALFの主な原因である。ALFの残りの原因は、全体の15%未満を占め、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性の(nonhepatotrophic)ウイルス感染症、並びにびまん性に浸潤する悪性腫瘍が含まれる。治療をしないと予後が不良であり、そのため、急性肝不全を有する患者を適時に認識し管理することが重要である。可能なときにはいつでも、急性肝不全を有する患者は、肝移植センターの集中治療室で管理されるべきである。
非代償性肝硬変及び急性代償不全(AD)
本明細書では、「肝硬変」という用語は、代償不全に至るまでの肝機能の喪失をもたらす、線維症及び再生結節による肝組織の置換を特徴とする状態を指す。腹水(腹腔内の体液鬱滞)が、肝硬変代償不全に関連する最も一般的な合併症である。この腹水は、生活の質の低下、感染のリスクの上昇、及び長期転帰の不良に関連している。生命を脅かす可能性がある他の合併症は、肝性脳症及び食道静脈瘤からの出血である。肝硬変代償不全は、多くの起こり得る臨床徴候を有する。これら徴候及び症状は、肝細胞不全の直接的な結果として、又は結果として起こる門脈圧亢進に続発するものとしてのいずれかでありうる。門脈圧亢進の影響には、門脈圧亢進により門脈系とへそ周囲の静脈との間に静脈性側副静脈(venous collateral veins)が形成することによる脾腫、食道胃静脈瘤、及び門脈側副血行(portocollateral circulation)が含まれる。
肝硬変は、2つの臨床的カテゴリーに分けられる。すなわち、代償性肝硬変及び非代償性肝硬変である。
本明細書では、「代償性肝硬変」という用語は、肝臓は重度に損傷しているが、まだ多くの重要な生体機能を行うことができることを意味する。代償性肝硬変を患う患者は、症状がわずかであるか全く症状を覚えず、深刻な臨床的合併症を発症することなく生活することができる。代償性肝硬変の早期の患者は、低いレベルの門脈圧亢進、及び食道静脈瘤がないことを特徴とする。代償性肝硬変の進行期の患者は、より高いレベルの門脈圧亢進、及び食道静脈瘤は存在するが腹水もなく出血もないことを特徴とする。
本明細書では、「非代償性肝硬変」という用語は、肝臓が広範囲に損傷していて正しく機能することができないことを意味する。非代償性肝硬変を患う患者は、倦怠感、食欲不振、黄疸、体重減少、腹水及び/若しくは浮腫、肝性脳症並びに/又は出血等の様々な症状を発症する。非代償性肝硬変の早期の患者は、患者において出血したことがない食道静脈瘤を伴う又は伴わない腹水の存在を特徴とする。非代償性肝硬変の進行期の患者は、より深刻な腹水が単独であるか、又は出血、細菌感染症、及び/若しくは肝性脳症を伴うことを特徴とする。腹水、浮腫、出血障害、骨量及び骨密度の低下、肝腫大、女性における月経不順及び男性における女性化乳房、精神状態障害、かゆみ、腎機能不全、並びに筋肉疲労等の非代償性肝硬変に関連する合併症が発症する可能性がある。
「急性代償不全」という用語は、即時の入院を必要とする進行した慢性肝疾患、代償性肝硬変又は安定した非代償性肝硬変を有する患者における、肝機能の急激な悪化を指す。入院時には、ADを有する患者は、重度の腹水、肝性脳症、敗血症に関連するか若しくはそれを伴わない静脈瘤出血及び/又は腎臓機能の障害及び/又は凝固障害及び/又は心血管機能の障害及び/又は呼吸器機能の障害を含む複数の症状を有する。ADは、28日目に11%の総死亡率を有する、生命を脅かす状態である。
慢性肝不全の急性増悪(ACLF)
ACLFは、肝機能の急性代償不全を有する既知の慢性肝疾患の患者に認められる最も重篤な肝臓の状態である。
ACLFは、進行した肝硬変を有するか、又は慢性肝疾患に起因する肝硬変を有する患者における病態の急激で生命を脅かす悪化である。3つの主要な特徴によって、この症候群が特徴づけられる。すなわち、ACLFは一般に、激しい全身性炎症という状況下で発生し、炎症反応を促進する誘発事象(例えば、感染症又はアルコール性肝炎)と時間的に近い関係で高い頻度で発症し、生命維持に重要な臓器、すなわち肝臓、腎臓、脳、凝固機能及び/若しくは心血管の機能並びに/又は呼吸器系の最低限の機能に影響を及ぼす単一の臓器不全又は多臓器不全に関連している。敗血症については、臓器不全は、修正連続臓器不全評価スコア(DOFAスコア又はEASL-CLIFコンソーシアム臓器不全スコアリングシステム)を用いて確認され、この修正連続臓器不全評価スコアは肝臓、腎臓、及び脳の機能、並びに凝固、循環、及び呼吸の機能を考慮し、したがって異なる死亡リスクをもつサブグループで患者を層別化することが可能になる。ACLFを等級付けするためのいくつかの分類が提唱されている(APASL、EASL/CLIF、NASCELD)。EASL/CLIFを用いて、患者は、診断時の臓器不全の数によって、4つの予後段階(慢性肝不全の急性増悪なし、及び慢性肝不全の急性増悪の段階1、2、3)に層別化された。ACLFに対する素因は、基礎慢性肝疾患の重症度(すなわち、肝硬変に至るまでの線維症の発達)に相関している。基礎慢性肝疾患、(胆汁鬱滞性肝疾患、代謝性肝疾患、慢性ウイルス性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎)にかかわらず、代償性肝硬変及び安定非代償性肝硬変は、ACLFの発症に関連する主な状態である。西洋諸国では、アルコール性肝硬変がACLFの全ての基礎肝疾患の50~70%を占めるのに対して、ウイルス性肝炎関連の肝硬変は、全症例の約10~30%を占める。
基礎疾患の重症度は、末期肝疾患のモデル(MELD)スコアによって評価されうる。
ACLFは、肝硬変及び/又は慢性肝疾患の状態で発生する誘発事象を必要とし、高死亡率を伴う多臓器不全に急速に進行する。誘発事象は、B型肝炎又は重複ウイルス性肝炎(superimposed viral hepatitis)の再活性化、アルコール、薬物、虚血性、手術、敗血症又は特発性でありうる。しかし、ACLFを有する患者の約40%は、誘発事象を有しない。
肝不全の発現時、腸管腔からの生細菌の同時の移行の有無にかかわらない細菌産物の移行は、激しい全身性炎症反応症候群による多臓器の機能不全及び不全の発症における重要な役割を果たす。
宿主応答によって、傷害の重症度が決まる。炎症及び好中球機能不全は、ACLFの病因において主として重要であり、顕著な炎症誘発性サイトカインプロファイルによって、安定な非代償性肝硬変からAD、最終的にACLFへの移行が引き起こされる。これらの患者では、炎症反応によって、感染の素因になりうる免疫調節異常がもたらされることがあり、ついで炎症誘発性反応をさらに悪化させて、悪循環をもたらすことになる。サイトカインは、ACLFで重要な役割を果たすと信じられている。腫瘍壊死因子(TNF)-α、sTNF-αR1、sTNF-αR2、インターロイキン(IL)-2、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、及びインターフェロン-αを含むいくつかのサイトカインの血清レベルの上昇が、ACLFを有する患者において記載されている。
高ビリルビン血症は、ほぼ例外なく存在し、黄疸は、AD及びACLFの基本的な診断基準とみなされる。様々な著者が黄疸の異なるカットオフレベルを使用してきており、血清ビリルビン6~20mg/dLと幅がある。黄疸の他に、肝機能不全の別の顕著な特徴は、凝固障害である。凝固検査は通常、合成障害及び凝固因子の消費の増加のため、肝硬変患者においては普通ではない。進行中の肝傷害は、結果的に容赦ない悪循環及び死に至る。
肝臓の他に不全になる最も一般的な臓器は、腎臓である。腎不全は、4つのタイプに分類されうる。すなわち、肝腎症候群、実質性疾患、血液減少性(hypovolemia-induced)及び薬物性腎不全である。細菌感染症(特発性細菌性腹膜炎等の)は、肝硬変における腎不全の最も一般的な増悪原因であり、続いて血液量減少である(消化管出血、過剰な利尿治療に続発する)。
HEは、AD及びACLFのよく見られる徴候の1つである。HEは、増悪因子又はAD及びACLFの結果でありうる。アンモニアは、HEの病因の中心である。実際に、多数の研究によって、高アンモニア血症が、肝硬変及び他の肝疾患を有する患者におけるHEの発症において、重要な役割を果たすことが強調されている。肝不全のために、大量の血清アンモニアが肝臓代謝を回避し、このような高アンモニア濃度が脳浮腫及びヘルニア形成の高発生率に密接に関連している脳に達しうる。
さらに、脳腫脹はAD及びACLFの重要な特徴であり、ALFの状態に似ている。
AD及びACLFの顕著な特徴の1つは、ALFを有する患者におけるものに似ている心血管虚脱である。この心血管異常は、特に腎機能不全を示すAD及びACLFの患者において、死亡リスクの上昇に関連している。
AD及びACLFにおける呼吸合併症は、急性呼吸不全(例えば、肺炎)並びに肝硬変の結果として起こるもの(例えば、門脈肺高血圧症及び肝肺症候群)に分類されうる。肝硬変を有する患者は、肺炎のリスクが高い。
AD及びACLFを有する患者は、ACLFがない患者よりも、同じMELDスコアで統計学的に高い死亡率を有する。誘発事象にかかわらず、肝機能の急性悪化及び多臓器不全をもたらす最終的共通経路は、全身性炎症の過剰な活性化であるように思われ、ついで免疫系まひの期間が続く。初期のサイトカインストームは、大循環、微小循環における深刻な変質、及び正常な臓器機能の撹乱の原因であり、多臓器不全をもたらす。
傷害を軽減し、又は直すための早期介入が重要である。3つを超える臓器不全を有する患者については、現在、ACLFの管理は、主に集中治療状況における臓器不全の支持療法に基づいている。しかし、急性代償不全の以前のエピソード(腹水、脳症、消化管出血、細菌感染症の発症)を有する症例の割合は、ACLFを有する患者において非常に多い。実際に、肝硬変を有する患者における肝不全の発現は、この状態が急速に進行する多臓器機能不全に高い頻度で関連しているので、医学的管理の観点からいうと決定的な時点を表している。肝臓の解毒作用、代謝機能及び調節機能、並びに免疫反応の変化がないことは、腎不全、感染症への感受性上昇、肝性昏睡及び全身性血行動態機能不全等の生命を脅かす合併症をもたらす。さらに、進行した肝硬変を有する患者の20%のみが、肝移植によって治療されうる。
肝不全の、特にAD、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変の適切な治療が必要とされている。
国際公開第2005005369号 国際公開第2007147879号 国際公開第2007147880号 国際公開第2008087366号 国際公開第2008087367号
J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2号 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年 Takaya、J Clin Med. 2020年、9巻(5号)、1467頁 Jendrassik L及びGrof P.、Biochem Zeitschrift 1938年、297巻、82~9頁 Pourcetら、Gastroenterology、2018年、154巻(5号)、1449~1464頁e20
本発明は、それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択される。すなわち、
- 2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物1);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物2);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物3);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物4);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物5);
- 2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物6);
- 2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物7);
- 2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物8);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物9);
- 2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物10);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物11);
- 2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物13);及び
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸;
又は薬学的に許容されるその塩(化合物14)である。
さらなる特定の実施形態では、化合物は、化合物1又は薬学的に許容されるその塩である。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、急性代償不全(AD)、慢性肝不全の増悪(ACLF)、急性肝不全(ALF)及び非代償性肝硬変から選択される肝不全の治療において使用するためのものである。
特定の実施形態では、PPARアゴニストはADの治療において使用するためのものである。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは非代償性肝硬変の治療において使用するためのものである。
より特には、PPARアゴニストはACLFの治療において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、AD、ACLFを伴う若しくは伴わない非代償性肝硬変を有する、又はAD及びACLFのリスクがある対象に投与される。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、非代償性肝硬変を有する、又は非代償性肝硬変若しくは急性代償不全のリスクがある対象に投与される。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは非代償性肝硬変の予防において使用するためのものである。
さらに別の実施形態では、PPARアゴニストは、非代償性肝硬変の代償性肝硬変への転換の方法において使用するためのものである。
別の実施形態によると、PPARアゴニストは、ACLFを有する対象における肝代償不全の予防の方法において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストはALFの治療において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、腎不全の予防又は肝性脳症の予防において使用するためのものである。
特定の一実施形態によると、PPARアゴニストは、腎不全を伴わないACLFを有する対象又は腎機能不全を伴う非腎臓臓器不全を伴うACLFを有する対象に投与される。
別の実施形態によると、PPARアゴニストは、敗血症性(sepsis-associated)ACLFの治療において使用するためのものである。
本発明による化合物が、PMA刺激THP1単球においてTNFαの分泌を軽減する図である。 図1Aは、PMA刺激THP1におけるTNFαの分泌の軽減への化合物1の効果を示す。 図1Aについて、#、##、###は、多重比較のために分散分析及びFisherのLSD検定を用いて賦形剤(Veh)と比較してp<0.05、p<0.01、p<0.001である;******は、多重比較のために、未修正のDunn検定を伴うノンパラメトリックなKruskall Wallis検定を用いて賦形剤(Veh)と比較したp<0.05、p<0.01、p<0.001である。PMA用量:100ng/mL。 本発明による化合物が、PMA刺激THP1単球においてMCP1の分泌を軽減する図である。 図1Bは、PMA刺激THP1におけるMCP1の分泌の軽減への化合物1の効果を示す。 図1Bについて、#、##、###は、多重比較のために分散分析及びFisherのLSD検定を用いて賦形剤(Veh)と比較してp<0.05、p<0.01、p<0.001である;******は、多重比較のために、未修正のDunn検定を伴うノンパラメトリックなKruskall Wallis検定を用いて賦形剤(Veh)と比較したp<0.05、p<0.01、p<0.001である。PMA用量:100ng/mL。 本発明による化合物が、THP1分化マクロファージによるサイトカイン産生を軽減する図である。 図2Aは、THP1分化マクロファージによるTNFα産生の軽減への化合物1の効果を示す。#は、化合物3と賦形剤(Veh)との間の多重比較のためのノンパラメトリックなDunn検定を使用したp<0.05である。 本発明による化合物が、THP1分化マクロファージによるサイトカイン産生を軽減する図である。 図2Bは、THP1分化マクロファージによるMCP1産生の軽減への化合物1の効果を示す。###は、化合物3と賦形剤(Veh)との間の多重比較のためのノンパラメトリックなDunn検定を使用したp<0.001である。 ラットにおけるLPSへの応答における血清サイトカイン濃度の減少を示す図である。 図3Aは、ラットにおけるLPSへの応答における、血清IL6濃度の減少への化合物1の効果を示す。 #、##、###はスチューデントのT検定を使用したp<0.05、p<0.01、p<0.001である。$はノンパラメトリックなMann-Whitney検定を使用したp<0.05である。 ラットにおけるLPSへの応答における血清サイトカイン濃度の減少を示す図である。 図3Bは、ラットにおけるLPSへの応答における、IL1β濃度の減少への化合物1の効果を示す。 #、##、###はスチューデントのT検定を使用したp<0.05、p<0.01、p<0.001である。$はノンパラメトリックなMann-Whitney検定を使用したp<0.05である。 エンドトキシン血症のモデルにおける肝機能及びサイトカインレベルへの化合物1の効果を示す図である。 ラットを、LPS注射前の3日間、化合物1(3mg/kg)、又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清中の総ビリルビン(A)の測定のために、血液をLPS注射の3時間後に収集した。Aについて、多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、*p<0.05。 エンドトキシン血症のモデルにおける肝機能及びサイトカインレベルへの化合物19の効果を示す図である。 ラットを、LPS注射前の3日間、化合物19(100mg/kg)又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清中の血清アルブミン(B)の測定のために、血液をLPS注射の3時間後に収集した。Bについて、多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、*p<0.05。 エンドトキシン血症のモデルにおける肝機能及びサイトカインレベルへの化合物19の効果を示す図である。 ラットを、LPS注射前の3日間、化合物19(100mg/kg)又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清中のTNFα(C)の測定のために、血液をLPS注射の3時間後に収集した。Cについて、一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、*p<0.05。 急性肝不全のモデルにおける炎症性遺伝子の肝発現への化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。LPS/GalN注射の4時間後、肝組織を収集した。RT-qPCRデータは、サイトカインをコードする遺伝子の発現の変化を示す。mRNAレベルをRplp0の発現に対して正規化し、未処置の条件において測定した発現を参照した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、** p<0.01。 急性肝不全のモデルにおける炎症性遺伝子の肝発現への化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。LPS/GalN注射の4時間後、肝組織を収集した。RT-qPCRデータは、サイトカインをコードする遺伝子の発現の変化を示す。mRNAレベルをRplp0の発現に対して正規化し、未処置の条件において測定した発現を参照した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、** p<0.01。 急性肝不全のモデルにおける炎症性遺伝子の肝発現への化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。LPS/GalN注射の4時間後、肝組織を収集した。RT-qPCRデータは、Cd68免疫細胞マーカーの発現の変化を示す。mRNAレベルをRplp0の発現に対して正規化し、未処置の条件において測定した発現を参照した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*** p<0.001、** p<0.01。 急性肝不全のモデルにおける循環炎症性サイトカインへの化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清サイトカインレベルの測定のために、LPS/GalN注射の4時間後、血液試料を収集した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。** p<0.01、***p<0.001。 急性肝不全のモデルにおける循環炎症性サイトカインへの化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清サイトカインレベルの測定のために、LPS/GalN注射の4時間後、血液試料を収集した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。** p<0.01、***p<0.001。 急性肝不全のモデルにおける循環炎症性サイトカインへの化合物1の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、3mg/kgの化合物1又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清サイトカインレベルの測定のために、LPS/GalN注射の4時間後、血液試料を収集した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。** p<0.01、***p<0.001。 急性肝不全のモデルにおける循環炎症性サイトカインへの化合物18の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、1mg/kgの化合物18又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清サイトカインレベルの測定のために、LPS/GalN注射の4時間後、血液試料を収集した。多重検定のためにDunnett検定を伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。** p<0.01、***p<0.001。 急性肝不全のモデルにおける血清アルブミンレベルへの化合物18の効果を示す図である。 マウスを、LPS/GalN注射前の3日間、1mg/kgの化合物18又は賦形剤(Veh.)で毎日処置した。血清アルブミンレベルの測定のために、LPS/GalN注射の4時間後、血液試料を収集した。一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性を評価した。*p<0.05. 敗血症のモデルにおける生存率への化合物1の効果を示す図である。 盲腸の結紮及び穿孔手術(Cecal ligation and puncture surgery、CLP)を、0時間目にマウスに行った。化合物1又は賦形剤を、CLP手術前の3日間、0.3mg/kg、経口で3日間投与し、マウスを7日間(168日間)生存についてモニタリングした。朝に死亡が確認されたマウスは、前日の午後に死亡が確認されたものと共にカウントした。実験群間の統計学的差異は、Gehan-Breslow-Wilcoxon検定を用いて決定した。*p<0.0332。 THP1マクロファージにおける、LPSによって誘発されたMCP1分泌への化合物14の効果を示す図である。 マクロファージへの分化の後、THP1細胞を、クレブシエラ(Klebsiella)からのLPSを用いた6時間の刺激前に、1又は10μMの示された化合物14で24時間処理した。MCP1分泌の阻害の%を、平均のLPS-賦形剤条件(Veh.)に対して算出した。スチューデントのt検定を用いて、統計学的有意性を評価した。灰色の四角は、有意値を表す(p<0.05)。 THP1マクロファージにおける、LPSによって誘発されたTNFα分泌への化合物14の効果を示す図である。 マクロファージへの分化の後、THP1細胞を、クレブシエラからのLPSを用いた6時間の刺激前に、1又は10μMの示された化合物で24時間処理した。TNFα分泌の阻害の%を、平均のLPS-賦形剤条件(Veh.)に対して算出した。スチューデントのt検定を用いて、統計学的有意性を評価した。灰色の四角は、有意値を表す(p<0.05)。 HepG2細胞におけるスタウロスポリン誘発性アポトーシスへの化合物1の効果を示す図である。 HepG2細胞を、0.3μM~10μMの示された化合物1で16時間前処理し、その後、10μMのスタウロスポリンでさらに4時間インキュベートした。アポトーシスを、カスパーゼ3/7の活性の測定を通して評価した。カスパーゼ3/7の活性の阻害の%を、平均のスタウロスポリン-賦形剤条件(Veh.)に対して算出した。スチューデントのt検定を用いて、統計学的有意性を評価した。灰色の四角は、有意値を表す(p<0.05)。
本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。
定義
本発明の文脈において、下の用語は以下の意味を有する。
本明細書において例えばC1~C6のような接頭辞と共に言及される用語はまた、C1~C2のようなより少ない数の炭素原子と共に使用することができる。例えばC1~C6という用語が使用される場合、これは対応する炭化水素鎖が1~6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えばC1~C3という用語が使用される場合、これは対応する炭化水素鎖が1~3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を指す。「(C1~C6)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態では、「アルキル」はメチルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなアルキル基に相当する。(C1~C6)アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシが含まれる。好ましい実施形態では、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、より好ましくはメトキシである。
「アルキルチオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなアルキル基に相当する。(C1~C6)アルキルチオには、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオペンチル又はチオヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」は、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、より好ましくはチオメチルである。
「環式」基は、アリール基、シクロアルキル基又は複素環式基に相当する。
「アリール」という用語は、6~12個の炭素原子を有する単環又は二環の芳香族炭化水素に相当する。例えば、「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル又はアントラセニルが含まれる。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、3~20個の間の炭素の原子を含む、飽和又は不飽和の単環、二環又は三環アルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ結合したシクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルが含まれる。「スピロシクロアルキル」という用語には、例えばスピロシクロプロピルが含まれる。
「シクロアルコキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなシクロアルキル基に相当する。
「シクロアルキルチオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなシクロアルキル基に相当する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子、好ましくは少なくとも1つの窒素原子をさらに含む、上記で定義されるような飽和又は不飽和のシクロアルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ結合したヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキソゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ジチオラニル、アゼパニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニルが含まれるが、それだけに限定されない。好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニル及びアゼパニル基、より好ましくはピペリジニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5~14個の間の原子を含み、且つ少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含む、芳香族の単環又は多環基に相当する。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」をさらに含む。「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるようなアリール又はヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも2個の炭素によって、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに結合している、二環に相当する。換言すると、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと炭素結合を共有する。そのような単環及び多環ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾオキサゼピニル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニルでありうる。好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル、より好ましくはチアゾリル及びチオフェニルである。
「複素環式」という用語は、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子に相当する。
「薬学的に許容される」という用語は、無機酸塩並びに有機酸塩を含む。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容される無機酸付加塩又は有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2号及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年に列挙される薬学的に許容される塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」は、無機塩基塩並びに有機塩基塩も含む。適切な無機塩基の代表的な例には、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が含まれる。有機塩基を有する適切な塩の代表的な例には、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンを有する塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療」「治療する」又は「治療すること」という用語は、患者の健康状態を改善することを意図する任意の行為、例えば疾患の療法、予防、予防的投与及び遅延を指す。ある特定の実施形態では、そのような用語は、疾患又はそれに関連する症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態では、この用語は、そのような疾患を有する対象への1つ又は複数の治療剤の投与に起因する疾患の広がり又は悪化を最小化することを指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は互換的であり、動物、好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくは成人、小児、新生児を含むヒト、及び出生前期のヒトを指す。しかし、「対象」という用語は、非ヒト動物、特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類等も指すことができる。
「少なくとも~によって置換されている」という表現は、基が、リストの1つ又は複数の基によって置換されていることを意味する。
本発明の文脈において、数値に適用される「約」という用語は、値+/-10%を意味する。説明を分かりやすくするために、これは、「約100」とは、90~110の範囲内に含まれる値を指すことを意味する。さらに、本発明の文脈において、「約X」という用語は、Xは数値であって、また具体的にX値を開示するが、そのように定義された範囲のより低い値及びより高い値も、より具体的にはX値も開示する。
本発明において使用するための化合物
本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。さらに別の特定の実施形態では、本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される。さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される。
別の特定の実施形態では、本発明による使用のためのPPARアゴニストは、式(I)
(式中、
X1は、ハロゲン原子、R1基又はG1-R1基を表し、
L1は、結合、(C1~C3)アルキル基によって置換されているか又は置換されていないチオフェニル基又はチアゾール基を表し、
L2は、
(i)-CH-OR7基(式中、R7は水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、特にR7は非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表す)、
(ii)カルボニル基(CO)、又は
(iii)C=N-OR8(式中、R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)を表し、
Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
X2はG2-R2基を表し、
G1及びG2は同一であるか又は異なり、酸素又は硫黄の原子を表し、
R1は、水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基、又はハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C5~C10)シクロアルキル基、(C5~C10)シクロアルキルチオ基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアルキル基を表し、
R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R3は、水素原子、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基を表し、
R4は、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R6は、水素原子若しくはハロゲン原子を表す)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
但し、式(I)の化合物が
エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩、又は
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸若しくは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする。
特定の実施形態では、L1は結合を表し、R6は水素原子であり、すなわち式(I)の化合物は以下に表すような式(Ia)
の化合物である。
別の実施形態では、L1は、(C1~C3)アルキル基によって、特にメチル基によって置換されているか又は置換されていないチアゾール基を表す。特定の実施形態では、L1は2-メチル-チアゾリル基を表す。さらなる特定の実施形態では、L1は2-メチル-チアゾリル基であり、式(I)の化合物は以下に表すような式(Ib)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、L1はチオフェニル基を表す。さらに別の実施形態では、L1はチオフェニル基を表し、式(I)の化合物は以下に表すような式(Ic)
の化合物である。
特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)。
別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はメチル又はエチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はメチル基である)。
別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はトリフルオロメチル基である)。
特定の実施形態では、G1は硫黄原子である。
別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はトリフルオロメチル基である。
さらなる特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はメチル基である。
さらに別の特定の実施形態では、G1は酸素原子である。
さらなる特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はメチル基である。
別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はトリフルオロメチル基である。
別の特定の実施形態では、G2は酸素原子である。
さらなる特定の実施形態では、R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C4)アルキル基を表す。別の実施形態では、R2は、COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基を表す。別の実施形態では、R2は、-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基を表す。
別の特定の実施形態では、R3は水素原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R3は、水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル若しくはtertブチル基である。別の特定の実施形態では、R3は水素原子である。
別の特定の実施形態では、R4はハロゲン原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4は塩素原子である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R4はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R4はメチル基である。
別の特定の実施形態では、R5は水素原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。特定の実施形態では、R5は水素原子である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R5はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R5はメチル基である。
別の特定の実施形態では、R4及びR5は同一である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R4及びR5はメチル基である。
特定の実施形態では、R6はハロゲン原子である。別の実施形態では、R6は塩素原子である。
別の特定の実施形態では、R4及びR6は同一である。別の実施形態では、R4及びR6はハロゲン原子である。別の実施形態では、R4及びR6は塩素原子である。
別の特定の実施形態では、L2は-CH-OR7基である。別の実施形態では、R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R7は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R7はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R7はメチル基である。
特定の実施形態では、R7はフェニル基によって置換されている(C1~C6)アルキルである。別の特定の実施形態では、R7は、フェニル基によって置換されているメチル又はエチル基である。さらに別の実施形態では、R7はベンジル基である。
別の特定の実施形態では、L2はカルボニル基である。
別の特定の実施形態では、L2はC=N-OR8である。別の実施形態では、R8は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R8は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R8はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R8はメチル基である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基であり、R1は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基であり、R1はCF3基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、L2は-CH-OR7基又はカルボニル基を表す)の化合物である。さらに別の実施形態では、L2は、式(Ib)中のカルボニル基を表す。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4はハロゲン原子である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R4は、式(Ib)中の塩素原子である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R5は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R6は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R6はハロゲン原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4及びR6はハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4及びR6は該ハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は塩素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R3は水素原子又は(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R3は水素原子である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、AはCH2-CH2基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6は水素原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基であり、R1は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基であり、R1はCF3基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、L2は-CH-OR7基を表す)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R7は非置換の(C1~C4)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R7はメチル基又はベンジル基である)の化合物である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4はハロゲン原子である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R4は、式(Ic)中の塩素原子である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R5は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R6はハロゲン原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6はハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は該ハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は塩素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R3は水素原子又は(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R3は水素原子である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、AはCH2-CH2基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下から選択される。すなわち、
化合物1:2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物2:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物3:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物4:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物5:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物6:2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物7:2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物8:2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物9:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物10:2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物11:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物13:2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物14:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物17:ベザフィブラート、
化合物18:ペマフィブラート、
化合物19:フェノフィブラート、
化合物20:セラデルパルリシン、
化合物21:ピオグリタゾン、
化合物22:ロシグリタゾン、及び
化合物23:ラニフィブラノールである。
より特定の実施形態では、式(I)の化合物は、化合物1:2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩である。
式(I)の化合物は、薬学的使用と適合性のある薬学的に許容される塩、特に酸塩又は塩基塩の形態でありうる。式(I)の化合物の塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終精製ステップの間に、又は前に精製したアゴニストへの塩の組み込みによって、得ることができる。
本発明はまた、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩は、そのナトリウム、カルシウム、L-リジン又はグリシン塩である。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のナトリウム塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のカルシウム塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のL-リジン塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のグリシン塩に関する。
別の態様では、本発明は、肝不全の治療において使用するための、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。特定の実施形態では、本発明による使用のためのPPARアゴニストは、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のナトリウム、カルシウム、L-リジン又はグリシン塩である。
肝不全
特定の実施形態では、対象は、AD、ACLF、ALF及び代償性肝硬変又は非代償性肝硬変等の肝硬変からなる群において選択される肝不全を有する患者である。
特定の実施形態では、対象は、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変からなる群において選択される肝不全を有する患者である。
或いは、治療を必要とする対象は、AD、ACLF、ALF及び肝硬変から選択される肝不全のリスクがある対象である。特定の実施形態では、対象は、AD、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変からなる群において選択される肝不全のリスクがある。特に、対象は、AD、ACLFのリスクがあるか、又は慢性肝疾患に起因する非代償性肝硬変のリスクがある患者でありうる。
特定の実施形態では、対象はALFを有する。別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性のウイルス感染症、びまん性に浸潤する悪性腫瘍によって引き起こされるALFを有する。さらに別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫によって引き起こされるALFを有する。さらに別の実施形態では、対象は、パラセタモール毒性によって引き起こされるALFを有する。
別の特定の実施形態では、対象は、ALFのリスクがある。別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性のウイルス感染症、びまん性に浸潤する悪性腫瘍によって引き起こされるALFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫によって引き起こされるALFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は、パラセタモール毒性によって引き起こされるALFのリスクがある。
特定の実施形態では、対象は、代償性又は非代償性肝硬変、特に、非代償性肝硬変を有する。特定の実施形態では、対象は、アルコール性肝硬変、例えばアルコール性代償性肝硬変又はアルコール性非代償性肝硬変、より特にはアルコール性非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く代償性又は非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く代償性又は非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く非代償性肝硬変を有する。
特定の実施形態では、対象は、代償性又は非代償性肝硬変、特に非代償性肝硬変のリスクがある。特定の実施形態では、対象は、アルコール性肝硬変、例えばアルコール性代償性肝硬変又はアルコール性非代償性肝硬変、より特にはアルコール性非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く代償性又は非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く代償性又は非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く非代償性肝硬変のリスクがある。
別の特定の実施形態では、対象は代償性又は非代償性肝硬変を有し、AD及びACLFのリスクがある。別の実施形態では、対象は非代償性肝硬変を有し、AD及びACLFのリスクがある。
別の特定の実施形態では、対象はACLFを有するか、又はACLFのリスクがある。
前述のように、ACLFは一般に、肝硬変を有する対象において、特に非代償性肝硬変を有する対象において発症する、少なくとも1つの臓器不全及び高い短期死亡率を伴う多臓器症候群である。ACLFは、過度の誘発因子に反応して、慢性肝疾患を有する患者において発症しうる。
特定の実施形態では、対象は、肝硬変を伴う慢性肝疾患を患い、ACLFを発症するリスクがある。
本明細書では、「慢性肝疾患」という用語は、基礎疾患にかかわらず慢性肝傷害に関連する肝疾患を指す。慢性肝疾患は、例えば、アルコール乱用(アルコール性肝炎)、ウイルス感染過程(例えば、A型、B型、C型、E型ウイルス性肝炎)、自己免疫過程(自己免疫性肝炎)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、がん又は肝臓への機械的若しくは化学的傷害への慢性曝露に起因することがある。肝臓への化学的傷害は、毒素、アルコール、四塩化炭素、トリクロロエチレン、鉄又は薬剤等の様々な物質によって引き起こされうる。
特定の実施形態では、対象は、肝硬変を伴う慢性肝疾患を有する。特定の実施形態では、対象は、以下の
- アルコール乱用、
- ウイルス性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型、若しくはG型肝炎ウイルス感染に起因するウイルス性肝炎等の)、
- 薬剤の使用、
- 代謝性疾患、
- 胆道疾患、
- 原発性胆汁性胆管炎、
- 原発性硬化性胆管炎、又は
- NASH
に続く肝硬変を有する。
本発明は、AD及びACLFの再発の予防又は管理に特に適している。
特定の実施形態では、非代償性肝硬変、AD又はACLFを有する対象は、高いMELDスコアを示す。本明細書では、「MELDスコア」又は「末期肝疾患のモデル」という用語は、肝機能不全の重症度を評価するためのスコアリングシステムを指す。MELDは、血清ビリルビン、血清クレアチニンにおける患者の値、及び生存を予測するための国際プロトロンビン時間比(INR)を使用する。MELDは、以下の式によって算出される。すなわち、
MELD=3.78[Ln血漿ビリルビン(mg/dL)]+11.2[Ln INR]+9.57[Ln血漿クレアチニン(mg/dL)]+6.43[式中、LNは、ネイピア対数を意味する]である。
ビリルビンは、正常なヘム異化の黄色の分解産物である。ビリルビンは、胆汁及び尿に排出される。ビリルビンの大部分(70~90%)は、ヘモグロビン分解に、及び、比較的程度は低いが、他の血液タンパク質に由来する。血清中では、ビリルビンは通常、直接ビリルビン及び総ビリルビンの両方として測定される。直接ビリルビンは、抱合型ビリルビンと相関し、抱合型ビリルビン及びアルブミンに共有結合したビリルビンの両方を含む。間接ビリルビンは、非抱合型ビリルビンと相関している。血清ビリルビンレベルは、当分野で周知の任意の適した方法によって測定されうる。血清ビリルビンを測定するための方法の例示的で非限定的な例としては、ジアゾ試薬を使用する方法、DPDを用いる方法、ビリルビンオキシダーゼを用いる方法、又はビリルビンの直接分光光度測定(direct spectrophotometric determination of bilirubin)による方法が挙げられる。簡潔には、ジアゾ試薬を用いて血清中のビリルビンのレベルを測定する方法は、スルファニル酸及び亜硝酸ナトリウムの混合物を添加することによって指示薬として作用するアゾビリルビンを生成することに基づいている。DPDを用いた血清ビリルビンの測定に基づく方法は、0.1mol/HCl中でビリルビンが2,5-ジクロロベンゼンジアゾニウム塩(DPD)と反応し、540~560nmの最大吸光度を有するアゾビリルビンを生成することに基づいている。染色強度は、ビリルビンの濃度に比例する。界面活性剤(例えば、Triton TX-100)の存在下で反応する非抱合型ビリルビンは、総ビリルビンとして測定されるのに対して、抱合型ビリルビンのみが界面活性剤がない場合に反応する。ビリルビンオキシダーゼを用いたビリルビンの血清レベルを測定する方法は、ビリルビンを酸化して405~460nmの最大吸光度を有するビリベルジンにする酵素ビリルビンオキシダーゼによる触媒反応に基づいている。ビリルビンの濃度は、測定した吸光度に比例する。総ビリルビンの濃度は、アルブミンからの非抱合型ビリルビンの分離及び沈殿反応を誘発するドデシル硫酸ナトリウム(SDS)又はコール酸ナトリウムを添加することによって測定される。血清ビリルビンのレベルは、454nm及び540nmでの直接分光光度法によっても測定されうる。この2つの波長での測定は、ヘモグロビン干渉を減少させるために使用される。
本明細書では、「国際プロトロンビン時間比」又は「INR」という用語は、血液の凝固傾向を測定するために使用されるパラメータを指す。INRは、患者のプロトロンビン時間対正常(対照)試料の比率を、使用される分析システムについてのISI値によって累乗したものである。プロトロンビン時間(PT)は、第I因子(フィブリノーゲン)、第II因子(プロトロンビン)、第V因子、第VII因子及び第X因子を測定し、活性化部分トロンボプラスチン時間と組み合わせて使用される。プロトロンビン時間は、組織因子を添加した後、血漿が凝固するのにかかる時間である。これによって、凝固の外因経路が測定される。INRによって、プロトロンビン時間の結果が標準化され、以下の式によって算出される。すなわち、INR=(PTtest/PTnormal)<ISI>である。
式のISI値は、任意の組織因子の国際感受性指標であり、国際基準組織因子と特定のバッチの組織因子を比較してどうであるかを示す。ISIは通常、1.0~2.0の間である。
MELDスコアの値は、短期死亡率に強く相関していて、MELDスコアの値が低いほど低い死亡率になり、MELDスコアの値が高いほど高い死亡率になる。したがって、低いMELDスコア、例えば9より低いMELDを有する患者は、約1.9%の3か月後死亡率を有するのに対して、高いMELDスコア、例えば40以上のMELDスコアを有する患者は、約71.3%の3か月後死亡率を有する。
本明細書では、「高いMELDスコア」という用語は、例えば、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも45以上の9より高いMELDスコアを有する患者を指す。特定の実施形態では、本発明は、20より高いMELDスコアを有する対象に適用する。
別の特定の実施形態では、治療しようとする患者は、腎機能障害を示す。本発明では、「腎機能障害(impairment of renal function)」、「腎機能障害(renal impairment)(障害(disorder))」、「腎機能障害(renal insufficiency)」、「腎機能障害(renal impairment)」及び「腎不全」としても知られる「腎機能障害(impairment of kidney function)」という用語は、腎臓が血液からの老廃物を十分にろ過できない医学的状態を指す。腎不全は主に、血液が腎臓の糸球体でろ過される速度である糸球体ろ過速度の低下によって確定される。腎不全では、体内の体液の増加(腫脹をもたらす)、酸性レベルの上昇、カリウムレベルの上昇、カルシウムレベルの低下、リン酸レベルの上昇、及び後期には貧血の問題がある場合がある。
本発明による使用のためのPPARアゴニストは、ACLFの任意の段階で使用することができる。特定の実施形態では、対象は、ACLFグレード2又は3を有する。
別の実施形態では、対象は、腎不全を伴わないACLFを有する。特定の実施形態では、対象は腎不全を伴うACLFを有する。別の特定の実施形態では、対象は、非腎臓臓器不全及び腎機能不全を伴うAD又はACLFを有する。
別の実施形態では、対象は、ACLFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は少なくとも1つのACLF誘発事象を有する。別の実施形態では、誘発事象は、アルコール性肝炎、細菌感染症、真菌感染症又はウイルス感染症、敗血症、中毒症、内臓の出血及び薬物性肝障害から選択される。別の実施形態では、誘発事象は、細菌感染症である。さらに別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、敗血症性AD又はACLFの治療のための方法において使用するためのものである。
さらなる実施形態では、PPARアゴニストは、肝性脳症を治療又は予防するための方法において使用するためのものである。特定の実施形態では、PPARアゴニストは、代償性又は非代償性肝硬変、特に非代償性肝硬変を有する対象における肝性脳症を治療又は予防するための方法において使用するためのものである。別の実施形態では、PPARアゴニストは、AD又はACLFを有する対象における肝性脳症の治療のための方法において使用するためのものである。
本発明の文脈において、PPARアゴニストは、治療有効量で対象に投与される。「治療的有効量」とは、望ましい治療結果を得るのに有効である薬物の量を指す。薬物の治療的有効量は、疾患状態、年齢、性別、及び個々の体重、並びに個々において望ましい応答を引き出すための薬物の能力等の要因によって異なる可能性がある。治療的有効量はまた、治療的に有益な効果が、作用物質のいかなる毒性作用又は有害作用をも上回る量でもある。薬物の有効投与量及び投与レジメンは、治療しようとする疾患又は状態によって決まり、当業者によって決定されてもよい。当業者の医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師は、望ましい治療効果を得るために、医薬組成物に用いられる薬物の用量を必要とされる用量よりも低いレベルで始め、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。一般に、本発明の組成物の適した用量は、特定の投与レジメンによる治療効果を得るのに有効である最低用量の化合物の量になるであろう。このような有効用量は、一般に、上記の要因によって決まることになる。
PPARアゴニストは、薬学的使用に適合し当業者に周知である1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤又は賦形剤(例えば、生理食塩水、生理溶液、等張液等)をさらに含む医薬組成物に製剤化できる。これらの組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等から選択される1つ又は複数の作用物質又は賦形剤もさらに含むことができる。これらの製剤(液体及び/又は注射用及び/又は固形)に有用である作用物質又は賦形剤は、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシアゴム(acacia)、リポソーム等である。これらの組成物は、注射用懸濁剤、シロップ剤、ゲル、油、軟膏、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、ゲルカプセル剤(gel caps)、カプセル剤、エアロゾル等の形態に、最終的にガレノス形態(galenic forms)又は長期及び/若しくは持続放出を保証するデバイスによって製剤化されうる。このような種類の製剤には、セルロース、炭酸塩又はデンプン等の作用物質が有利に使用されうる。
PPARアゴニストは、異なる経路によって及び異なる形態で投与されうる。例えば、これは、全身方法を介して、経口的に、非経口的に、吸入によって、鼻腔用スプレーによって、鼻腔滴下注射によって、又は、静脈内に、筋肉内経路によって、皮下経路によって、経皮経路によって、局所経路によって、動脈内経路によって、等の注射によって、投与することができる。当然ながら、投与経路は、当業者に周知の手順による薬物の形態に適合するであろう。
特定の実施形態では、化合物は、錠剤として製剤化される。別の特定の実施形態では、化合物は経口投与される。
投与に関連した頻度及び/又は用量は、患者の機能、病理、投与の形態等において、当業者によって適合されてよい。典型的には、PPARアゴニスト)は、50mg/日から2000mg/日等の、100mg/日から2000mg/日等の、及び特に100mg/日から1000mg/日等の0.01mg/日から4000mg/日の間で含まれる用量で投与されうる。投与は、必要に応じて、毎日又はさらには1日当たり数回行うことができる。一実施形態では、化合物は、1日1回、1日2回、又は1日3回等、少なくとも1日1回投与される。特定の実施形態では、PPARアゴニストは、1日1回又は2回投与される。特に、経口投与は、例えば、朝食、昼食又は夕食中等の食事中に、PPARアゴニストを含む錠剤を服用することによって1日1回行うことができる。
好適には、PPARアゴニストによる治療の過程は、少なくとも1週間、特に少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20又は24週間以上である。特定の実施形態では、治療の過程は、少なくとも1か月、少なくとも2か月又は少なくとも3か月である。特定の実施形態では、治療の過程は、少なくとも1年、又は治療されている対象の状態に応じてそれ以上である。
特定の実施形態では、PPARアゴニスト(「薬物」)は、本発明で開示される治療又は予防のための唯一の有効成分として使用するためのものである。
さらに別の実施形態では、薬物は、併用療法において使用するためのものである。
特定の実施形態では、薬物は、誘発事象に対する療法と組み合わせて使用するためのものである。
特定の実施形態では、誘発事象は、細菌感染症、真菌感染症又はウイルス感染症である。したがって、薬物は、抗菌剤又は抗ウイルス剤と組み合わせることができる。最も適した作用物質は、当分野で周知のように、感染症の原因である生物又はウイルスに応じて選択されるであろう。特定の実施形態では、誘発事象は、B型肝炎ウイルスの再活性化である。その場合、薬物は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体と組み合わせることができる。例示的な抗ウイルス剤には、テノホビル、テノホビルアラフェナミド及びエンテカビルが含まれるが、それだけに限定されない。別の特定の実施形態では、誘発事象は細菌感染症であり、薬物は、抗生物質に組み合わせることができる。細菌感染症の治療に有用な抗生物質は当該技術分野において周知である。例示的な抗生物質ファミリーには、ベータ-ラクタム抗生物質(例えばペニシリン)、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド及びカルバペネムが含まれるが、それだけに限定されない。特定の実施形態では、薬物は、エルタペネム等のカルバペネムファミリーの抗生物質に組み合わせることができる。
別の特定の実施形態では、誘発事象は、急性静脈瘤出血である。したがって、薬物は、テルリプレシン、ソマトスタチン、又はオクトレオチド若しくはバプレオチド等の類似体、特にオクトレオチド等の血管収縮剤と組み合わせることができる。このような治療は、内視鏡的治療(好ましくは、入院後12時間未満に内視鏡診断時に行われる内視鏡的食道静脈瘤結紮術)を伴うことがある。セフトリアキソンを用いるような、短期の抗生物質の予防的投与も実施することができる。
別の特定の実施形態では、誘発事象は、アルコール性肝炎である。したがって、薬物は、重度のアルコール性肝炎を有する患者に適応されるプレドニゾロンと組み合わせることができる。
別の特定の実施形態では、薬物は、支持療法と組み合わせて使用するためのものである。特定の実施形態では、支持療法は、心血管支持療法である。例えば、薬物は、利尿剤の使用中止又は体積膨張(静注用アルブミンによる)等の急性腎傷害の療法と組み合わせることができる。薬物はまた、特に体積膨張に対する反応がない場合、テルリプレシン又はノルエピネフリン等の血管収縮剤と組み合わされてもよい。特定の実施形態では、支持療法は、脳症の治療である。例えば、薬物は、ラクツロースと組み合わせることができる。場合により、ラクツロース療法は、腸を空にする浣腸を投与することによってさらに完了することができる。対象がラクツロースでは効果がない重度の肝性脳症を有する場合、アルブミン透析を使用できる。さらに別の特定の実施形態では、薬物は、リファキシミンと組み合わせることができる。さらなる実施形態では、薬物は、ラクチトールと組み合わせることができる。特定の実施形態では、支持療法は、体外肝臓支持療法である。例えば、肝細胞を組み入れる体外肝臓補助デバイスを使用できる。別の実施形態では、本明細書で提供されるような薬物の投与の他に、血漿交換法を行うことができる。さらに別の実施形態では、体外肝臓支持療法は、アルブミン交換法又はエンドキシン除去である。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立ち、その範囲を制限するものとしてみなしてはならない。
化学
化学名はIUPAC命名法に従う。出発材料及び溶媒は、商業的供給元(Acros Organic社、Sigma Aldrich社、Combi-Blocks社、Fluorochem社、Fluka社、Alfa Aesar社又はLancaster社)から購入し、さらに精製せずに受け取ったままで使用した。いくつかの出発材料は、当業者によって容易に合成することができる。空気及び水分に感受性の高い反応は窒素の不活性雰囲気下で実施し、ガラス製品は炉乾燥した。反応収率を最適化するための試みは行わなかった。化学シフト(δ)は、重水素化溶媒の水素化残渣:DMSO-d6について2.50ppm、CDCl3について7.26ppm、並びにメタノール-d4について3.31及び4.78を内部標準として参照して、ppm(百万分率)で報告する。スペクトル分裂パターンを以下のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;ddd、二重の二重の二重線(doublet of doublet of doublets);t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅の広い一重線。
動物実験
動物の操作を、ストレスを最低限まで軽減するために慎重に行った。全ての実験を、フランス農業省の実験動物を用いた実験についてのガイドラインに従って行った(法87-848)。研究を、動物衛生規則(2010年9月22日付けの理事会法令第2010/63/UE及び2013年2月1日付けの動物保護についてのフランス法令第2013-118)に従って行った。
(実施例1)
本発明による化合物の合成
式(I)の化合物は、国際公開第2005005369号、国際公開第2007147879号、国際公開第2007147880号、国際公開第2008087366号及び国際公開第2008087367号に開示されている一般的な手順に従って合成することができる。
(実施例1a)
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及び水酸化ナトリウム(45mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固して2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム(515mg)を白色の固体として得た。
mp : 284℃ ; 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.1 (s, 6H) ; 1.55 (m, 1H) ; 1.7 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3.8 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 98.7%.
(実施例1b)
L-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及びL-リジン(160mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固してL-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート(657mg)を白色の固体として得た。
mp : 176℃ - 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.15 (s, 6H) ; 1.1-1.2 (m, 1H) ; 1.3-1.5 (m, 2H) ; 1.5-1.7 (m, 5H) ; 1.7-1.85 (m, 3H) ; 1.9-2 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.05-2.15 (m, 1H) ; 2.15-2.2.3 (m, 1H) ; 2.8-2.95 (m, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3.65 (t, 1H) ; 3.9 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 100%
国際公開第2007147880号又は国際公開第2007147879号で開示される化合物の他の塩は、先行する方法に従って製造することができる。
(実施例1c)
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.76-2.00 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.36-2.58 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 4.24 (m, 1H); 6.77 (s, 2H); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz); 12.77 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99.7% - 質量: 447 MNa+
(実施例1d)
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.33-2.43 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 4.11 (t, 1H, J=5.5Hz); 6.76 (s, 2H); 7.25 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.79 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99% - 質量: 457/459 MNa+
(実施例2)
本発明による化合物によって、単球のマクロファージへの分化が阻害される
免疫系の活性化を阻害するための化合物の有効性を試験するために、ヒト単球細胞株THP-1(Sigma社)を使用した。THP1単球を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)及び25mMのHepes(H0887、Sigma社)を補充したL-グルタミンを有するRPMI1640培地(#10-040-CV、Corning社)で培養した。
単球の分化への化合物の効果を評価するために、2.5×104THP-1細胞を、24時間、用量範囲の化合物1、並びに5又は100ng/mLのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA、#P8139、Sigma社)を含有するFBS除去(FBS-deprived)培養培地中の384ウェルプレート中、指定されるように培養して、マクロファージへの分化を誘発した。
腫瘍壊死α(TNFα)及び単球走化性タンパク質1(MCP1)を、細胞上清中、ホモジニアス時間分解蛍光法(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)(HTRF、TNFαについて#62HTNFAPEG、及びMCP1について62HCCL2PEG、Cisbio社)によって測定した。蛍光をInfinite 500(#30019337、Tecan社)を用いて測定して、サイトカインの濃度を決定した。
結果
結果を図1A及び図1Bに示す。PMAによって、単球のマクロファージへの分化のマーカー、TNFα及びMCP1の分泌が誘発されるが、化合物1によって、上清中のTNFα(図1A)及びMCP1(図1B)の含有量が劇的に減少し、1μMの用量で約50%の阻害に達した。
総合すれば、これらの結果によって、免疫系活性化を減少させる本発明による化合物の有効性が示される。
(実施例3)
本発明による化合物によってマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生への化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
ついで、培地を除去し、式(I)の化合物を含有するFBS除去培地を24時間添加した。最後に、THP1マクロファージを100ng/mLのLPS(大腸菌(E.coli)O55:B5、#L4005、Sigma社)で6時間刺激した。
結果
結果を図2に示す。化合物1はTNFα及びMCP1の分泌を減少させる点で効力があり(図2A及び図2B)、MCP1分泌について、試験した全ての用量で未処置条件を上回った(図2B)。
これらの結果によって、マクロファージ活性化を妨害し、サイトカイン産生を制限し、それによって組織への損傷を防ぐ、式(I)の化合物の効力が示される。
(実施例4)
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて循環サイトカインレベルが減少する
リポ多糖(LPS)等の循環エンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年)。肝硬変の患者は、多くの場合変化した腸のバリアを示し、これは細菌の移行及び炎症を増大させる。LPSによるマクロファージ等の免疫細胞の活性化によって、様々な組織(肝臓、腎臓等)において実質の細胞死を誘発し、最終的に多臓器不全をもたらしうる炎症性サイトカインが産生される。
エンドトキシン血症の前臨床モデル
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答するサイトカイン産生を減少させるための化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社(France)からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌(Escherichia coli)O111:B4、#L2630、Sigma社)の腹腔内注射を1回与えた。
化合物1(3mg/kg/日)又は賦形剤(Labrafil M 1944 CS、#3063、Gattefosse社)を、LPS注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。ラットを、処置の3時間後に頚椎脱臼によって安楽死させた。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺(retro-orbital sinus puncture)から得た。
インターロイキン-6(IL6)及びインターロイキン-1β(IL1β)の血清濃度を、ELISA(それぞれSR6000B及びSRLB00、R&D Systems社)によって決定した。
結果
LPS注射によって、炎症誘発性サイトカインIL6及びIL1βの高度な産生が誘発され、血清中それぞれ80μg/mL及び1500pg/mLが達成された(健康な動物では検出されず)。化合物1によって、IL6及びIL1βレベルがそれぞれ40%及び31%劇的に減少した(図3A及び図3B)。
これらの結果によって、化合物1による処置が、LPSに応答した循環サイトカインレベルをインビボで減少させ、それによって組織損傷及び臓器不全を防ぐことが示される。
(実施例5)
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて肝臓の機能及びサイトカインレベルが改善する
リポ多糖(LPS)等のエンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年、9巻(5号)、1467頁)。そのような重度の肝疾患を有する患者において、血清アルブミンレベルは肝細胞質量の減少に起因して低く、一方で総ビリルビンレベルは増大する。これらの指示薬は、したがって、急性肝傷害時の肝機能への分子の効果を評価するための有用なマーカーである。
エンドトキシン血症の前臨床モデル
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答する肝臓のマーカー濃度に対する化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を1回与えた。
化合物1(3mg/kg/日)、化合物19(100mg/kg/日)又は賦形剤(化合物1についてはLabrafil M1944CS、#3063、Gattefosse社、又は化合物19についてはカルボキシメチルセルロース1%、0.1%Tween80)を、LPS注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。ラットを、LPS処置の3時間後に頚椎脱臼によって安楽死させた。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺から得た。
ラット血清中の肝臓のマーカー濃度の評価
総ビリルビンの血清濃度を、Daytona plus automate(#BR3859、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、Jendrassik L及びGrof P.、Biochem Zeitschrift 1938年、297巻、82~9頁に記載されている方法に基づき、総ビリルビンを比色計アッセイによって定量化する。
アルブミンの血清濃度を、Daytona plus automate(#AB8301、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、アルブミンの測定は、指示薬3,3',5,5'-テトラブロモ-mクレゾールスルホンフタレイン(ブロモクレゾールグリーン)へのその定量的結合に基づく。アルブミン-BCG複合体は、578nmで最大吸収する。
ラット血清中のサイトカイン分析
腫瘍壊死α(TNFα)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Rat Premixed Multi-Analyte Kit LXSARM、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
結果
エンドトキシン血症のあるラットは、血清中の高い総ビリルビン濃度によって示される肝機能の変化を有した(図4A)。エンドトキシン血症のあるラットに投与したとき、化合物1によって、賦形剤条件と比較して総ビリルビンのレベルが完全に回復した。
並行して、LPS注射剤によって血清アルブミンレベルは低下するが、化合物19を用いて処置した動物は、賦形剤対照ラットと比較した場合、79%のアルブミン濃度の回復を示した(図4B)。
循環サイトカインに関しては、化合物19によってLPS誘発性血清TNFαレベルが85%劇的に減少することが実証された(図4C)。
これらの結果によって、化合物1及び化合物19の両方の投与が、LPSに応答する肝機能及び炎症をインビボで改善し、それによって組織損傷及び臓器不全を防ぐことができることが示される。
(実施例6)
本発明による化合物によって、急性肝不全のモデルにおいて肝臓及び全身性の炎症が軽減され、肝機能が改善する
肝毒性物質D-ガラクトサミン(D-Galactososamine)(GalN)と組み合わせた低用量のLPSによって、マウスにおいて特定の肝傷害が促進され、炎症性サイトカイン産生が誘発され、よって、ヒトにおける急性肝傷害の臨床像が再現される(Pourcetら、Gastroenterology、2018年、154巻(5号)、1449~1464頁e20)。したがって、LPS/GalNによって誘発される肝傷害は、劇症肝炎への薬剤の効果を理解するために広く使用されるマウスモデルである。
急性肝不全の前臨床モデル
急性肝不全の際に発生する炎症反応への化合物の有効性を評価するために、C57BL/6J雄性マウス(8週齢、Janvier Labs社)に、700mg/kgのD-ガラクトサミン(GalN、G0500、Sigma-Aldrich社)を補充した0.025mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を与えた。
化合物1(3mg/kg/日)、化合物18(1mg/kg/日)又は賦形剤(カルボキシメチルセルロース1%、0.1% Tween 80)を、LPS/Gal-N注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。マウスをLPS/GalN注射の4時間後に屠殺し、続いて肝組織を収集した。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺から得た。
肝臓の遺伝子発現分析
NucleoSpin 8 RNA Coreキット(Macherey Nagel社)を用いて、製造業社の説明書に従って、総RNAをマウスの肝臓から単離した。逆転写を、1×RT緩衝液、0.5mMのDTT、0.18mMのdNTPs、200ngのランダムプライマー及び30UのRNase阻害剤中、M-MLV RT(Moloneyマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(# 28025、Invitrogen社)を用いて行った。
ついで、CFX96 Touch(商標)リアルタイムPCR検出システム(Biorad社)を用いて定量化PCR(RT-qPCR)を実行した。簡潔には、PCR反応を、iQ SYBR Green Supermix(BioRad社)及び0.25 mMの各プライマーを含有する10μlの反応物中で行った。この試験で用いた各ヌクレオチド配列を以下に記載する。
増幅の特異性を、解離曲線を記録することによって確認し、各プライマー対について効率が95%超であることを検証した。mRNAレベルをRplp0ハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化し、サイクル閾値(ΔΔCT)法を用いて誘導倍率(fold induction)を算出した。
マウス血清中のサイトカイン分析
インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死α(TNFα)、CCモチーフケモカインリガンド2(CCL2、MCP1)及びインターロイキン-10(IL10)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Mouse Magnetic Luminex #LSXAMSM-06、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
マウス血清中のアルブミン濃度の評価
アルブミンの血清濃度を、Daytona plus automate(#AB8301、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、アルブミンの測定は、指示薬3,3',5,5'-テトラブロモ-m-クレゾール-スルホンフタレイン(ブロモクレゾールグリーン)へのその定量的結合に基づく。アルブミン-BCG複合体は、578nmで最大吸収する。
結果
LPS/GalNを注射されたマウスは、未処置のマウスと比較して25~250倍の、インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1β(IL1b)及びCC-モチーフケモカインリガンド2(Ccl2、Mcp1)をコードする遺伝子の肝臓mRNA発現の強力な増大を示した(図5A~図5B)。炎症性サイトカイン発現レベルの誘発によって、マウスにおける急性肝不全の本モデルを検証した。興味深いことに、化合物1の投与によって、LPS/GalN誘発サイトカイン発現、すなわちIL6、TNF、IL1b及びCcl2のそれぞれ52%、40%、46%及び52%の低下がみられた(図5A~図5B)。化合物1によって、マクロファージマーカーCd68のmRNA発現レベルが41%減少し(図5C)、肝臓内の免疫細胞リクルートメントのレベルが修正されることも示された。一致して、IL6、TNFα及びCCL2の循環サイトカインレベルも、化合物1の処置の際に、賦形剤条件と比較してそれぞれ62%、51%及び59%減少した(図6A~図6C)。
このモデルをまた用いて、急性肝傷害マーカーへの化合物18の効果を評価した。LPS/GalNによって誘発された循環IL10のレベルは、賦形剤条件と比較して52%低下した(図6D)。並行して、マウスにおけるLPS/GalN注射によって血清アルブミンレベルが低下するが、化合物18の処置によってアルブミン濃度を回復することができた(図7)。
総合すれば、これらの結果によって、化合物1及び化合物18が、急性肝不全のあるマウスにおいて肝臓及び全身性の炎症を軽減し、肝機能を改善することが実証される。
(実施例7)
本発明による化合物によって敗血症のモデルにおいて生存が改善する
試験の目的
ACLFは稀な臨床状態であるが、入院中又は退院直後の両方において、なお高い短期死亡率に関連している。生細菌を伴うか又は伴わないPAMPs等の細菌産物(主にグラム陰性菌由来のLPS)の腸からの移行に起因する、自然免疫系の過剰活性化を示唆する合意的なパラダイムが生まれつつある。このような腸管バリアの障害は、制御不能な炎症の嵐をもたらす重大なエンドトキシン血症を引き起こし、肝硬変の肝臓並びに腎臓、脳、凝固系、心臓血管系及び/又は呼吸器系等の重要な臓器の最低限の機能を危険にさらす可能性がある。
盲腸の結紮及び穿孔(CLP)によって誘発された複数菌による敗血症は、調節不全の全身性炎症反応とそれに続く免疫抑制を特徴とする。マウスにおけるCLPモデルはヒト敗血症の進行及び特徴を模倣し、したがって、非代償性肝硬変からACLFへの、及び敗血症から敗血症性ショックへの移行の一般的な病態生理の特徴を考慮して、薬物がACLFの治療において有用であるかどうかを決定するのにも有用である。
この試験は、C57BL6J(BL6)雄性マウスにおける、盲腸の結紮及び穿孔(CLP)モデルにおける化合物1の有効性を調査することを目的とする。試験化合物の有効性を、試験期間中の動物の生存率に基づき評価した。
盲腸の結紮及び穿孔手術
到着時に9週齢及び体重23~25gのC57BL6J雄性マウス(供給元Janvier社-France)を、250μLのキシラジン/ケタミン溶液(20mg/体重100g)で腹腔内経路によって麻酔した。1~1.5cmの腹部正中切開を行い、盲腸を見つけ、遠位極(distal pole)と盲腸基部との間の半分の距離で4-0絹縫合糸(マイルドグレード)で緊密に結紮した。中位の結紮後、盲腸を、21ゲージ針で腸間膜から対腸間膜の方向に1回貫通穿刺した。少量の便を押し出して、創傷が明白であることを確実にした。ついで、盲腸を腹部の元の位置に戻し、縫合糸及び創傷クリップで閉じた。マウスを、6日目まで、体重増加及び死亡率について追跡した。
処置スキーム
化合物1又は賦形剤(Labrafil M 1944 CS、#3063、Gattefosse社)を、CLP手術前3日間、0.3mg/kgで経口投与した。CLPの日(0日目)、化合物1を手術の1時間前に投与し、6日目まで毎日続けた。実験を7日目に終了した。
実験群
2群の9週齢のC57BL6Jマウスを、上記のように処置した。
1.BL6マウスCLP(21G針)+賦形剤(0.3mL/kg、経口)(マウス10匹)
2.BL6マウスCLP(21G針)+化合物1(0.3mg/kg、経口)(マウス15匹)
臨床徴候
各投与後、化合物1の副作用は記録されなかった。体重及び生存率を7日測定した。
生存率の結果
- 「CLP+賦形剤(経口)」群は、2日目に30%、及び7日目の実験の終了までに10%の生存率に達した。
- 「CLP+化合物1(0.3mg/kg、経口)」群は、「CLP+賦形剤(経口)」対照群と比較して、実験の終了時(7日目)に生存率の47%の有意な増大を示した(図8)。
結論
手術前3日間、手術前1時間及び7日目まで1日1回与えられた化合物1(0.3mg/kg、経口)によって、CLP+賦形剤対照群と比較して、生存率が有意に改善した。結論として、化合物1は、マウスにおいて、CLP誘発性の複数菌による敗血症における生存率への有益な効果を有する。
(実施例8)
本発明による化合物によりマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生に対する化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
ついで、培地を除去し、1又は10μMの化合物を含有するFBS除去培地を24時間添加した。最後に、THP1マクロファージを100ng/mLのLPS(クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、#L4268、Sigma-Aldrich社)で6時間刺激した。
単球走化性タンパク質1(MCP1)及び腫瘍壊死α(TNFα)を、細胞上清中、ホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF、TNFαについて#62HTNFAPEG、及びMCP1について62HCCL2PEG、Cisbio社)によって測定した。蛍光をInfinite 500(#30019337、Tecan社)を用いて測定して、サイトカインの濃度を決定した。
結果
クレブシエラ由来のLPSによるマクロファージの処置によって、MCP1及びTNFα血清レベルがそれぞれ3.5倍及び13倍増大した(図9及び図10)。マクロファージによるLPS誘発性サイトカイン産生への本発明による化合物の効果を評価するために、1及び10μMの各化合物について、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。結果を、MCP1についてはTable 1(表2)に、及びTNFαについてはTable 2(表3)に示す。化合物14について得られた結果を、代表的な実験としてグラフで示す(図9及び図10)。
実施例3に示すように、化合物1によってLPSクレブシエラによって誘発されるMCP1の産生が減少し、MCP1分泌について未処置条件を上回った(図9B)。同様に、10μMの化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物13、化合物14、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22及び化合物23による処置によって、MCP1分泌が54から132%低下した(Table 1(表2))。
並行して、10μMを添加した場合、化合物3、化合物7、化合物9、化合物13、化合物14、化合物21、化合物22及び化合物23によって、マクロファージによるTNFα分泌も11から58%減少した(Table 2(表3))。
これらの結果によって、マクロファージ活性化を妨害し、サイトカイン産生を制限し、それによって組織への損傷を防ぐ、化合物の効力が示される。
(実施例9)
本発明による化合物によって肝細胞はアポトーシスから保護される
スタウロスポリンによって誘発される細胞ストレスを受けるヒト肝細胞への化合物の効果を評価するために、ヒト肝芽腫由来のHepG2細胞株(ECACC、#85011430、Sigma-Aldrich社)を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)、1%ピルビン酸ナトリウム(#11360、Gibco社)及び1%MEM非必須アミノ酸(#11140、Gibco社)を補充した高グルコースDMEM培地(#41965、Gibco社、France)で培養した。
アポトーシスの代替マーカーであるカスパーゼ3/7活性を評価するために、1.5×104細胞を384ウェルプレート(#781080、Greiner社、France)に蒔いた。細胞接着後(8時間)、細胞を、0.3μMの化合物又は賦形剤の存在下で16時間血清飢餓させた。化合物1をまた、3及び10μMで使用した。その後、細胞を、細胞溶解及びカスパーゼ活性測定前にさらに4時間、化合物を補充した10μMのスタウロスポリン(#569397、Sigma-Aldrich社、Germany)で処置した。
カスパーゼ3/7活性を、Caspase Glow(商標)3/7アッセイ(#G8093、Promega社、USA)を用いて測定した。発光を、Spark(登録商標)マイクロプレートリーダー(#30086376、Tecan社、USA)を使用して測定した。発光量(RLU)はカスパーゼ3/7活性と直接相関している。
結果
スタウロスポリンを伴うHepG2細胞のインキュベーションによって、カスパーゼ3/7活性の8倍の増大によって示されるように、アポトーシスが誘発された(図11)。HepG2細胞におけるスタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性への本発明による化合物の効果を評価するために、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。興味深いことに、化合物1の添加によって、スタウロスポリンによって誘発されるカスパーゼ活性が用量依存的に減少した(図11)。同様に、0.3μMの化合物2、化合物4、化合物6、化合物7、化合物13、化合物14又は化合物21による処置によっても、スタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性が26から79%低下した(Table 3(表4))。
これらの結果によって、化合物によって、カスパーゼ活性を阻害することによって肝細胞が細胞死から直接保護されることが示される。
総合すれば、これらの結果によって、本発明による化合物による治療が、一方では単球及びマクロファージへの直接の抗炎症効果によってエンドトキシン血症及び敗血症における免疫系の過剰活性化を減少させ、他方ではまたアポトーシスを直接減少させることが示される。したがって、本発明による化合物によって、ACLFにおいて発生する組織損傷、臓器不全及び死亡が防がれる。

Claims (15)

  1. それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するためのPPARアゴニストであって、
    - ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン、又は
    - 式(I)
    (式中、
    X1は、ハロゲン原子、R1基又はG1-R1基を表し、
    L1は、結合、(C1~C3)アルキル基によって置換されているか又は置換されていないチオフェニル基又はチアゾール基を表し、
    L2は、
    (i)-CH-OR7基(式中、R7は水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表す)、
    (ii)カルボニル基(CO)、又は
    (iii)C=N-OR8(式中、R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)
    を表し、
    Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
    X2はG2-R2基を表し、
    G1及びG2は同一であるか又は異なり、酸素又は硫黄の原子を表し、
    R1は、水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基、又はハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C5~C10)シクロアルキル基、(C5~C10)シクロアルキルチオ基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアルキル基を表し、
    R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
    R3は、水素原子、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基を表し、
    R4は、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
    R5は、水素原子、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
    R6は、水素原子若しくはハロゲン原子を表す)
    の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩から選択され、
    但し、式(I)の化合物が
    エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩、又は
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸若しくは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする、
    PPARアゴニスト。
  2. 式(I)(式中、X1はG1-R1基であり、G1は酸素原子である)の化合物である、請求項1に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  3. 式(I)
    (式中、
    - G1は酸素原子であり、
    - R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
    - R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
    - R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
    - R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
    - L2は-CH-OR7基である)
    の化合物である、請求項1又は2に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  4. 前記化合物が、
    2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
    2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、及び
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩
    からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  5. 前記化合物が2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩である、請求項4のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  6. 肝不全が、急性代償不全(AD)、慢性肝不全の急性増悪(ACLF)、急性肝不全(ALF)及び非代償性肝硬変から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  7. 対象が、AD、ACLFを伴う若しくは伴わない非代償性肝硬変を有する、又はAD及びACLFのリスクがある、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  8. 対象が、非代償性肝硬変を有する、又は非代償性肝硬変若しくは急性代償不全のリスクがある、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  9. 非代償性肝硬変の予防のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  10. 非代償性肝硬変の代償性肝硬変への転換の方法における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  11. ACLFを有する対象における肝代償不全の予防のための方法における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  12. 肝不全がALFである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  13. 腎不全の予防における、又は肝性脳症の予防における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  14. 対象が腎不全を伴わないACLFを有する、又は対象が腎機能不全を伴う非腎臓臓器不全を伴うACLFを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
  15. 敗血症性ACLFの治療における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
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