JP2024518521A - 肝不全の治療において使用するためのpparアゴニスト - Google Patents
肝不全の治療において使用するためのpparアゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024518521A JP2024518521A JP2023569989A JP2023569989A JP2024518521A JP 2024518521 A JP2024518521 A JP 2024518521A JP 2023569989 A JP2023569989 A JP 2023569989A JP 2023569989 A JP2023569989 A JP 2023569989A JP 2024518521 A JP2024518521 A JP 2024518521A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- compound
- ppar agonist
- pharma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 5
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 98
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 98
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 90
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 88
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 88
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 51
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 51
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 50
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- -1 seradelpar Chemical compound 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 26
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 19
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 19
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 17
- IGCVCYKAJMHMHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-methoxy-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1C(OC)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 IGCVCYKAJMHMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 14
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[3-[[1,3-benzoxazol-2-yl-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)OC1=CC=CC(CN(CCCOC=2C=CC(OC)=CC=2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 9
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229940126032 IVA-337 Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 9
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 claims description 9
- 229950009401 pemafibrate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 9
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 8
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 8
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 7
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZQYPBZKGFNVPKV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2)OC)C=C1C Chemical compound CC(C)(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2)OC)C=C1C ZQYPBZKGFNVPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- MHKSZKZZSVCCFC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-ethoxy-3-[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound S1C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(C)=C1C(OCC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl MHKSZKZZSVCCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SROVOYHVTDTJHF-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(OC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl SROVOYHVTDTJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYAMNNKIQHBFLW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-phenylmethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 IYAMNNKIQHBFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJQQFDFMSNAWEF-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-(4-methylsulfanylphenyl)-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical group C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 GJQQFDFMSNAWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTPVNKBGUZCGBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-(4-methylsulfanylphenyl)-3-propan-2-yloxypropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(OC(C)C)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 XTPVNKBGUZCGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRDCXILLMRMRBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-oxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 WRDCXILLMRMRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRJCNJJQMRDUMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DRJCNJJQMRDUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNZQLHVDVANBRT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[3-[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(=O)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1 RNZQLHVDVANBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAMSIILIVPBGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-hydroxy-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 QAMSIILIVPBGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLRFCWYNECTCNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-methoxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1C(OC)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 CLRFCWYNECTCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRXGOEILHSWZMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-methoxyimino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1C(=NOC)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 CRXGOEILHSWZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSXZDEKCVKZUOH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C(C=C2)=CC=C2Br)OC)C=C1C Chemical compound CC(C)(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C(C=C2)=CC=C2Br)OC)C=C1C NSXZDEKCVKZUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 claims description 2
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 63
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 61
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 53
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 36
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 35
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 24
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 24
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 23
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 21
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 19
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 15
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 13
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 12
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 11
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 11
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 11
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 10
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 9
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 9
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- OQDQIFQRNZIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,3-benzothiazol-6-ylsulfonyl)-5-chloroindol-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(Cl)C=C3C=C2CCCC(=O)O)=C1 OQDQIFQRNZIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 8
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 8
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 8
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 7
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 7
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 6
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 6
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 6
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 6
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 5
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 5
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 4
- 101150032199 Rplp0 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 4
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108010015428 Bilirubin oxidase Proteins 0.000 description 3
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001433703 Escherichia coli O111:B4 Species 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 208000005652 acute fatty liver of pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 3
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N billirubin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 230000009716 hepatic expression Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 3
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 3
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 102100021661 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- IQNLRUPMUAPZJA-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C([O-])=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C(C=C2)=CC=C2OC(F)(F)F)OC)C=C1C.[Na+] Chemical compound CC(C)(C([O-])=O)OC1=C(C)C=C(CCC(C(C=C2)=CC=C2OC(F)(F)F)OC)C=C1C.[Na+] IQNLRUPMUAPZJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 2
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 2
- 101000896221 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100273740 Mus musculus Cd68 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100275406 Mus musculus Cotl1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100275978 Mus musculus Csrp3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 2
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 2
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000023185 monocyte chemotactic protein-1 production Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 2
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHSORCNUGSJAA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenediazonium Chemical class ClC1=CC=C(Cl)C([N+]#N)=C1 MPHSORCNUGSJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019677 Hepatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 206010019773 Hepatitis G Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010067281 Portopulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000021068 Pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100000012 chronic liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004515 hepatopulmonary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 1
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004927 thianaphthalenyl group Chemical group S1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004862 thiobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 210000001113 umbilicus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、肝不全の治療において使用するための化合物に関する。
Description
本発明は医学分野におけるものであり、肝不全の治療において使用するための化合物に関する。
肝不全とは、肝臓がその正常な機能を著しく行えないことである。本明細書では、肝不全の徴候には、急性肝不全(ALF)、非代償性肝硬変、急性肝硬変代償不全(AD)、及び慢性肝不全の急性増悪(ACLF)が含まれる。
急性肝不全(ALF)
「ALF」という用語は、既存の慢性肝疾患がない場合での肝機能の急性喪失を特徴とする障害を指す。ALFはまた、劇症肝不全、急性肝壊死、劇症肝壊死、及び劇症肝炎ともいわれている。ALFは、急激な肝細胞傷害の稀で重篤な結果であり、数日から数週間かけて致死的な転帰に進行する可能性がある。肝細胞への様々な傷害の結果、アミノトランスフェラーゼの上昇の急激な発現、意識障害、及び凝固障害の一貫したパターンがもたらされる。既存の肝疾患がないことによって、ALFは、末期の慢性肝疾患(非代償性肝硬変、急性代償不全及び慢性肝不全の急性増悪)に起因する肝不全から区別される。ALFでは、肝細胞傷害をもたらす物質によって、直接的毒性壊死、又はより遅いプロセスであるアポトーシス及び免疫傷害のいずれかが引き起こされる。症状の発現から肝性脳症の発現までの時間によって、急性肝不全の異なる形態が区別される。すなわち、超急性肝不全といわれる、直接的で非常に急激な傷害(数時間のうちに)、及び急性又は亜急性とみなされる、より遅く、免疫に基づく傷害(数日から数週間)である。本明細書では、「肝性脳症」という用語、又はHEは、肝不全の結果としての、錯乱、意識レベルの変化、及び昏睡の発生を指す。進行期では、これは、肝性昏睡(hepatic coma)又は肝性昏睡(coma hepaticum)といわれる。先進国におけるALFの最も一般的な5つの原因は、パラセタモール(アセトアミノフェン)毒性、虚血、薬物性肝傷害、B型肝炎、及び自己免疫であり、これらは症例の80%近くを占める。発展途上国では、A型、B型、及びE型肝炎が、ALFの主な原因である。ALFの残りの原因は、全体の15%未満を占め、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性の(nonhepatotrophic)ウイルス感染症、並びにびまん性に浸潤する悪性腫瘍が含まれる。治療をしないと予後が不良であり、そのため、急性肝不全を有する患者を適時に認識し管理することが重要である。可能なときにはいつでも、急性肝不全を有する患者は、肝移植センターの集中治療室で管理されるべきである。
「ALF」という用語は、既存の慢性肝疾患がない場合での肝機能の急性喪失を特徴とする障害を指す。ALFはまた、劇症肝不全、急性肝壊死、劇症肝壊死、及び劇症肝炎ともいわれている。ALFは、急激な肝細胞傷害の稀で重篤な結果であり、数日から数週間かけて致死的な転帰に進行する可能性がある。肝細胞への様々な傷害の結果、アミノトランスフェラーゼの上昇の急激な発現、意識障害、及び凝固障害の一貫したパターンがもたらされる。既存の肝疾患がないことによって、ALFは、末期の慢性肝疾患(非代償性肝硬変、急性代償不全及び慢性肝不全の急性増悪)に起因する肝不全から区別される。ALFでは、肝細胞傷害をもたらす物質によって、直接的毒性壊死、又はより遅いプロセスであるアポトーシス及び免疫傷害のいずれかが引き起こされる。症状の発現から肝性脳症の発現までの時間によって、急性肝不全の異なる形態が区別される。すなわち、超急性肝不全といわれる、直接的で非常に急激な傷害(数時間のうちに)、及び急性又は亜急性とみなされる、より遅く、免疫に基づく傷害(数日から数週間)である。本明細書では、「肝性脳症」という用語、又はHEは、肝不全の結果としての、錯乱、意識レベルの変化、及び昏睡の発生を指す。進行期では、これは、肝性昏睡(hepatic coma)又は肝性昏睡(coma hepaticum)といわれる。先進国におけるALFの最も一般的な5つの原因は、パラセタモール(アセトアミノフェン)毒性、虚血、薬物性肝傷害、B型肝炎、及び自己免疫であり、これらは症例の80%近くを占める。発展途上国では、A型、B型、及びE型肝炎が、ALFの主な原因である。ALFの残りの原因は、全体の15%未満を占め、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性の(nonhepatotrophic)ウイルス感染症、並びにびまん性に浸潤する悪性腫瘍が含まれる。治療をしないと予後が不良であり、そのため、急性肝不全を有する患者を適時に認識し管理することが重要である。可能なときにはいつでも、急性肝不全を有する患者は、肝移植センターの集中治療室で管理されるべきである。
非代償性肝硬変及び急性代償不全(AD)
本明細書では、「肝硬変」という用語は、代償不全に至るまでの肝機能の喪失をもたらす、線維症及び再生結節による肝組織の置換を特徴とする状態を指す。腹水(腹腔内の体液鬱滞)が、肝硬変代償不全に関連する最も一般的な合併症である。この腹水は、生活の質の低下、感染のリスクの上昇、及び長期転帰の不良に関連している。生命を脅かす可能性がある他の合併症は、肝性脳症及び食道静脈瘤からの出血である。肝硬変代償不全は、多くの起こり得る臨床徴候を有する。これら徴候及び症状は、肝細胞不全の直接的な結果として、又は結果として起こる門脈圧亢進に続発するものとしてのいずれかでありうる。門脈圧亢進の影響には、門脈圧亢進により門脈系とへそ周囲の静脈との間に静脈性側副静脈(venous collateral veins)が形成することによる脾腫、食道胃静脈瘤、及び門脈側副血行(portocollateral circulation)が含まれる。
本明細書では、「肝硬変」という用語は、代償不全に至るまでの肝機能の喪失をもたらす、線維症及び再生結節による肝組織の置換を特徴とする状態を指す。腹水(腹腔内の体液鬱滞)が、肝硬変代償不全に関連する最も一般的な合併症である。この腹水は、生活の質の低下、感染のリスクの上昇、及び長期転帰の不良に関連している。生命を脅かす可能性がある他の合併症は、肝性脳症及び食道静脈瘤からの出血である。肝硬変代償不全は、多くの起こり得る臨床徴候を有する。これら徴候及び症状は、肝細胞不全の直接的な結果として、又は結果として起こる門脈圧亢進に続発するものとしてのいずれかでありうる。門脈圧亢進の影響には、門脈圧亢進により門脈系とへそ周囲の静脈との間に静脈性側副静脈(venous collateral veins)が形成することによる脾腫、食道胃静脈瘤、及び門脈側副血行(portocollateral circulation)が含まれる。
肝硬変は、2つの臨床的カテゴリーに分けられる。すなわち、代償性肝硬変及び非代償性肝硬変である。
本明細書では、「代償性肝硬変」という用語は、肝臓は重度に損傷しているが、まだ多くの重要な生体機能を行うことができることを意味する。代償性肝硬変を患う患者は、症状がわずかであるか全く症状を覚えず、深刻な臨床的合併症を発症することなく生活することができる。代償性肝硬変の早期の患者は、低いレベルの門脈圧亢進、及び食道静脈瘤がないことを特徴とする。代償性肝硬変の進行期の患者は、より高いレベルの門脈圧亢進、及び食道静脈瘤は存在するが腹水もなく出血もないことを特徴とする。
本明細書では、「非代償性肝硬変」という用語は、肝臓が広範囲に損傷していて正しく機能することができないことを意味する。非代償性肝硬変を患う患者は、倦怠感、食欲不振、黄疸、体重減少、腹水及び/若しくは浮腫、肝性脳症並びに/又は出血等の様々な症状を発症する。非代償性肝硬変の早期の患者は、患者において出血したことがない食道静脈瘤を伴う又は伴わない腹水の存在を特徴とする。非代償性肝硬変の進行期の患者は、より深刻な腹水が単独であるか、又は出血、細菌感染症、及び/若しくは肝性脳症を伴うことを特徴とする。腹水、浮腫、出血障害、骨量及び骨密度の低下、肝腫大、女性における月経不順及び男性における女性化乳房、精神状態障害、かゆみ、腎機能不全、並びに筋肉疲労等の非代償性肝硬変に関連する合併症が発症する可能性がある。
「急性代償不全」という用語は、即時の入院を必要とする進行した慢性肝疾患、代償性肝硬変又は安定した非代償性肝硬変を有する患者における、肝機能の急激な悪化を指す。入院時には、ADを有する患者は、重度の腹水、肝性脳症、敗血症に関連するか若しくはそれを伴わない静脈瘤出血及び/又は腎臓機能の障害及び/又は凝固障害及び/又は心血管機能の障害及び/又は呼吸器機能の障害を含む複数の症状を有する。ADは、28日目に11%の総死亡率を有する、生命を脅かす状態である。
慢性肝不全の急性増悪(ACLF)
ACLFは、肝機能の急性代償不全を有する既知の慢性肝疾患の患者に認められる最も重篤な肝臓の状態である。
ACLFは、肝機能の急性代償不全を有する既知の慢性肝疾患の患者に認められる最も重篤な肝臓の状態である。
ACLFは、進行した肝硬変を有するか、又は慢性肝疾患に起因する肝硬変を有する患者における病態の急激で生命を脅かす悪化である。3つの主要な特徴によって、この症候群が特徴づけられる。すなわち、ACLFは一般に、激しい全身性炎症という状況下で発生し、炎症反応を促進する誘発事象(例えば、感染症又はアルコール性肝炎)と時間的に近い関係で高い頻度で発症し、生命維持に重要な臓器、すなわち肝臓、腎臓、脳、凝固機能及び/若しくは心血管の機能並びに/又は呼吸器系の最低限の機能に影響を及ぼす単一の臓器不全又は多臓器不全に関連している。敗血症については、臓器不全は、修正連続臓器不全評価スコア(DOFAスコア又はEASL-CLIFコンソーシアム臓器不全スコアリングシステム)を用いて確認され、この修正連続臓器不全評価スコアは肝臓、腎臓、及び脳の機能、並びに凝固、循環、及び呼吸の機能を考慮し、したがって異なる死亡リスクをもつサブグループで患者を層別化することが可能になる。ACLFを等級付けするためのいくつかの分類が提唱されている(APASL、EASL/CLIF、NASCELD)。EASL/CLIFを用いて、患者は、診断時の臓器不全の数によって、4つの予後段階(慢性肝不全の急性増悪なし、及び慢性肝不全の急性増悪の段階1、2、3)に層別化された。ACLFに対する素因は、基礎慢性肝疾患の重症度(すなわち、肝硬変に至るまでの線維症の発達)に相関している。基礎慢性肝疾患、(胆汁鬱滞性肝疾患、代謝性肝疾患、慢性ウイルス性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎)にかかわらず、代償性肝硬変及び安定非代償性肝硬変は、ACLFの発症に関連する主な状態である。西洋諸国では、アルコール性肝硬変がACLFの全ての基礎肝疾患の50~70%を占めるのに対して、ウイルス性肝炎関連の肝硬変は、全症例の約10~30%を占める。
基礎疾患の重症度は、末期肝疾患のモデル(MELD)スコアによって評価されうる。
ACLFは、肝硬変及び/又は慢性肝疾患の状態で発生する誘発事象を必要とし、高死亡率を伴う多臓器不全に急速に進行する。誘発事象は、B型肝炎又は重複ウイルス性肝炎(superimposed viral hepatitis)の再活性化、アルコール、薬物、虚血性、手術、敗血症又は特発性でありうる。しかし、ACLFを有する患者の約40%は、誘発事象を有しない。
肝不全の発現時、腸管腔からの生細菌の同時の移行の有無にかかわらない細菌産物の移行は、激しい全身性炎症反応症候群による多臓器の機能不全及び不全の発症における重要な役割を果たす。
宿主応答によって、傷害の重症度が決まる。炎症及び好中球機能不全は、ACLFの病因において主として重要であり、顕著な炎症誘発性サイトカインプロファイルによって、安定な非代償性肝硬変からAD、最終的にACLFへの移行が引き起こされる。これらの患者では、炎症反応によって、感染の素因になりうる免疫調節異常がもたらされることがあり、ついで炎症誘発性反応をさらに悪化させて、悪循環をもたらすことになる。サイトカインは、ACLFで重要な役割を果たすと信じられている。腫瘍壊死因子(TNF)-α、sTNF-αR1、sTNF-αR2、インターロイキン(IL)-2、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、及びインターフェロン-αを含むいくつかのサイトカインの血清レベルの上昇が、ACLFを有する患者において記載されている。
高ビリルビン血症は、ほぼ例外なく存在し、黄疸は、AD及びACLFの基本的な診断基準とみなされる。様々な著者が黄疸の異なるカットオフレベルを使用してきており、血清ビリルビン6~20mg/dLと幅がある。黄疸の他に、肝機能不全の別の顕著な特徴は、凝固障害である。凝固検査は通常、合成障害及び凝固因子の消費の増加のため、肝硬変患者においては普通ではない。進行中の肝傷害は、結果的に容赦ない悪循環及び死に至る。
肝臓の他に不全になる最も一般的な臓器は、腎臓である。腎不全は、4つのタイプに分類されうる。すなわち、肝腎症候群、実質性疾患、血液減少性(hypovolemia-induced)及び薬物性腎不全である。細菌感染症(特発性細菌性腹膜炎等の)は、肝硬変における腎不全の最も一般的な増悪原因であり、続いて血液量減少である(消化管出血、過剰な利尿治療に続発する)。
HEは、AD及びACLFのよく見られる徴候の1つである。HEは、増悪因子又はAD及びACLFの結果でありうる。アンモニアは、HEの病因の中心である。実際に、多数の研究によって、高アンモニア血症が、肝硬変及び他の肝疾患を有する患者におけるHEの発症において、重要な役割を果たすことが強調されている。肝不全のために、大量の血清アンモニアが肝臓代謝を回避し、このような高アンモニア濃度が脳浮腫及びヘルニア形成の高発生率に密接に関連している脳に達しうる。
さらに、脳腫脹はAD及びACLFの重要な特徴であり、ALFの状態に似ている。
AD及びACLFの顕著な特徴の1つは、ALFを有する患者におけるものに似ている心血管虚脱である。この心血管異常は、特に腎機能不全を示すAD及びACLFの患者において、死亡リスクの上昇に関連している。
AD及びACLFにおける呼吸合併症は、急性呼吸不全(例えば、肺炎)並びに肝硬変の結果として起こるもの(例えば、門脈肺高血圧症及び肝肺症候群)に分類されうる。肝硬変を有する患者は、肺炎のリスクが高い。
AD及びACLFを有する患者は、ACLFがない患者よりも、同じMELDスコアで統計学的に高い死亡率を有する。誘発事象にかかわらず、肝機能の急性悪化及び多臓器不全をもたらす最終的共通経路は、全身性炎症の過剰な活性化であるように思われ、ついで免疫系まひの期間が続く。初期のサイトカインストームは、大循環、微小循環における深刻な変質、及び正常な臓器機能の撹乱の原因であり、多臓器不全をもたらす。
傷害を軽減し、又は直すための早期介入が重要である。3つを超える臓器不全を有する患者については、現在、ACLFの管理は、主に集中治療状況における臓器不全の支持療法に基づいている。しかし、急性代償不全の以前のエピソード(腹水、脳症、消化管出血、細菌感染症の発症)を有する症例の割合は、ACLFを有する患者において非常に多い。実際に、肝硬変を有する患者における肝不全の発現は、この状態が急速に進行する多臓器機能不全に高い頻度で関連しているので、医学的管理の観点からいうと決定的な時点を表している。肝臓の解毒作用、代謝機能及び調節機能、並びに免疫反応の変化がないことは、腎不全、感染症への感受性上昇、肝性昏睡及び全身性血行動態機能不全等の生命を脅かす合併症をもたらす。さらに、進行した肝硬変を有する患者の20%のみが、肝移植によって治療されうる。
肝不全の、特にAD、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変の適切な治療が必要とされている。
J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2号
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年
Takaya、J Clin Med. 2020年、9巻(5号)、1467頁
Jendrassik L及びGrof P.、Biochem Zeitschrift 1938年、297巻、82~9頁
Pourcetら、Gastroenterology、2018年、154巻(5号)、1449~1464頁e20
本発明は、それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択される。すなわち、
- 2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物1);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物2);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物3);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物4);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物5);
- 2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物6);
- 2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物7);
- 2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物8);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物9);
- 2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物10);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物11);
- 2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物13);及び
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸;
又は薬学的に許容されるその塩(化合物14)である。
- 2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物1);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物2);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物3);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物4);
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸(化合物5);
- 2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物6);
- 2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物7);
- 2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物8);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物9);
- 2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物10);
- 2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物11);
- 2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸(化合物13);及び
- 2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸;
又は薬学的に許容されるその塩(化合物14)である。
さらなる特定の実施形態では、化合物は、化合物1又は薬学的に許容されるその塩である。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、急性代償不全(AD)、慢性肝不全の増悪(ACLF)、急性肝不全(ALF)及び非代償性肝硬変から選択される肝不全の治療において使用するためのものである。
特定の実施形態では、PPARアゴニストはADの治療において使用するためのものである。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは非代償性肝硬変の治療において使用するためのものである。
より特には、PPARアゴニストはACLFの治療において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、AD、ACLFを伴う若しくは伴わない非代償性肝硬変を有する、又はAD及びACLFのリスクがある対象に投与される。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、非代償性肝硬変を有する、又は非代償性肝硬変若しくは急性代償不全のリスクがある対象に投与される。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは非代償性肝硬変の予防において使用するためのものである。
さらに別の実施形態では、PPARアゴニストは、非代償性肝硬変の代償性肝硬変への転換の方法において使用するためのものである。
別の実施形態によると、PPARアゴニストは、ACLFを有する対象における肝代償不全の予防の方法において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストはALFの治療において使用するためのものである。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、腎不全の予防又は肝性脳症の予防において使用するためのものである。
特定の一実施形態によると、PPARアゴニストは、腎不全を伴わないACLFを有する対象又は腎機能不全を伴う非腎臓臓器不全を伴うACLFを有する対象に投与される。
別の実施形態によると、PPARアゴニストは、敗血症性(sepsis-associated)ACLFの治療において使用するためのものである。
本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。
定義
本発明の文脈において、下の用語は以下の意味を有する。
本発明の文脈において、下の用語は以下の意味を有する。
本明細書において例えばC1~C6のような接頭辞と共に言及される用語はまた、C1~C2のようなより少ない数の炭素原子と共に使用することができる。例えばC1~C6という用語が使用される場合、これは対応する炭化水素鎖が1~6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えばC1~C3という用語が使用される場合、これは対応する炭化水素鎖が1~3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を指す。「(C1~C6)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態では、「アルキル」はメチルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなアルキル基に相当する。(C1~C6)アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシが含まれる。好ましい実施形態では、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、より好ましくはメトキシである。
「アルキルチオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなアルキル基に相当する。(C1~C6)アルキルチオには、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオペンチル又はチオヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」は、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、より好ましくはチオメチルである。
「環式」基は、アリール基、シクロアルキル基又は複素環式基に相当する。
「アリール」という用語は、6~12個の炭素原子を有する単環又は二環の芳香族炭化水素に相当する。例えば、「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル又はアントラセニルが含まれる。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、3~20個の間の炭素の原子を含む、飽和又は不飽和の単環、二環又は三環アルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ結合したシクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルが含まれる。「スピロシクロアルキル」という用語には、例えばスピロシクロプロピルが含まれる。
「シクロアルコキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなシクロアルキル基に相当する。
「シクロアルキルチオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合によって分子に結合した、上記で定義されるようなシクロアルキル基に相当する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子、好ましくは少なくとも1つの窒素原子をさらに含む、上記で定義されるような飽和又は不飽和のシクロアルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ結合したヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキソゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ジチオラニル、アゼパニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニルが含まれるが、それだけに限定されない。好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニル及びアゼパニル基、より好ましくはピペリジニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5~14個の間の原子を含み、且つ少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含む、芳香族の単環又は多環基に相当する。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」をさらに含む。「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるようなアリール又はヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも2個の炭素によって、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに結合している、二環に相当する。換言すると、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと炭素結合を共有する。そのような単環及び多環ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾオキサゼピニル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニルでありうる。好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル、より好ましくはチアゾリル及びチオフェニルである。
「複素環式」という用語は、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子に相当する。
「薬学的に許容される」という用語は、無機酸塩並びに有機酸塩を含む。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容される無機酸付加塩又は有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2号及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年に列挙される薬学的に許容される塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」は、無機塩基塩並びに有機塩基塩も含む。適切な無機塩基の代表的な例には、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が含まれる。有機塩基を有する適切な塩の代表的な例には、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンを有する塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療」「治療する」又は「治療すること」という用語は、患者の健康状態を改善することを意図する任意の行為、例えば疾患の療法、予防、予防的投与及び遅延を指す。ある特定の実施形態では、そのような用語は、疾患又はそれに関連する症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態では、この用語は、そのような疾患を有する対象への1つ又は複数の治療剤の投与に起因する疾患の広がり又は悪化を最小化することを指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は互換的であり、動物、好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくは成人、小児、新生児を含むヒト、及び出生前期のヒトを指す。しかし、「対象」という用語は、非ヒト動物、特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類等も指すことができる。
「少なくとも~によって置換されている」という表現は、基が、リストの1つ又は複数の基によって置換されていることを意味する。
本発明の文脈において、数値に適用される「約」という用語は、値+/-10%を意味する。説明を分かりやすくするために、これは、「約100」とは、90~110の範囲内に含まれる値を指すことを意味する。さらに、本発明の文脈において、「約X」という用語は、Xは数値であって、また具体的にX値を開示するが、そのように定義された範囲のより低い値及びより高い値も、より具体的にはX値も開示する。
本発明において使用するための化合物
本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。さらに別の特定の実施形態では、本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。
本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。さらに別の特定の実施形態では、本発明は、肝不全の治療のための方法において使用するための、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び以下に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストを提供する。
特定の実施形態では、PPARアゴニストは、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される。さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される。
別の特定の実施形態では、本発明による使用のためのPPARアゴニストは、式(I)
(式中、
X1は、ハロゲン原子、R1基又はG1-R1基を表し、
L1は、結合、(C1~C3)アルキル基によって置換されているか又は置換されていないチオフェニル基又はチアゾール基を表し、
L2は、
(i)-CH-OR7基(式中、R7は水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、特にR7は非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表す)、
(ii)カルボニル基(CO)、又は
(iii)C=N-OR8(式中、R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)を表し、
Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
X2はG2-R2基を表し、
G1及びG2は同一であるか又は異なり、酸素又は硫黄の原子を表し、
R1は、水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基、又はハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C5~C10)シクロアルキル基、(C5~C10)シクロアルキルチオ基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアルキル基を表し、
R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R3は、水素原子、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基を表し、
R4は、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R6は、水素原子若しくはハロゲン原子を表す)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
但し、式(I)の化合物が
エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩、又は
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸若しくは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする。
X1は、ハロゲン原子、R1基又はG1-R1基を表し、
L1は、結合、(C1~C3)アルキル基によって置換されているか又は置換されていないチオフェニル基又はチアゾール基を表し、
L2は、
(i)-CH-OR7基(式中、R7は水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、特にR7は非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表す)、
(ii)カルボニル基(CO)、又は
(iii)C=N-OR8(式中、R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)を表し、
Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
X2はG2-R2基を表し、
G1及びG2は同一であるか又は異なり、酸素又は硫黄の原子を表し、
R1は、水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基、又はハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C5~C10)シクロアルキル基、(C5~C10)シクロアルキルチオ基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアルキル基を表し、
R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R3は、水素原子、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基を表し、
R4は、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R6は、水素原子若しくはハロゲン原子を表す)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
但し、式(I)の化合物が
エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩、又は
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸若しくは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする。
特定の実施形態では、L1は結合を表し、R6は水素原子であり、すなわち式(I)の化合物は以下に表すような式(Ia)
の化合物である。
別の実施形態では、L1は、(C1~C3)アルキル基によって、特にメチル基によって置換されているか又は置換されていないチアゾール基を表す。特定の実施形態では、L1は2-メチル-チアゾリル基を表す。さらなる特定の実施形態では、L1は2-メチル-チアゾリル基であり、式(I)の化合物は以下に表すような式(Ib)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、L1はチオフェニル基を表す。さらに別の実施形態では、L1はチオフェニル基を表し、式(I)の化合物は以下に表すような式(Ic)
の化合物である。
特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)。
別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はメチル又はエチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はメチル基である)。
別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である)。別の特定の実施形態では、X1はR1基である(式中、R1はトリフルオロメチル基である)。
特定の実施形態では、G1は硫黄原子である。
別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はトリフルオロメチル基である。
さらなる特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は硫黄原子であり、R1はメチル基である。
さらに別の特定の実施形態では、G1は酸素原子である。
さらなる特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はメチル基である。
別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されている(C1~C3)アルキル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル又はエチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1は1つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているメチル基である。別の特定の実施形態では、G1は酸素原子であり、R1はトリフルオロメチル基である。
別の特定の実施形態では、G2は酸素原子である。
さらなる特定の実施形態では、R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C4)アルキル基を表す。別の実施形態では、R2は、COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基を表す。別の実施形態では、R2は、-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基を表す。
別の特定の実施形態では、R3は水素原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の特定の実施形態では、R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R3は、水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル若しくはtertブチル基である。別の特定の実施形態では、R3は水素原子である。
別の特定の実施形態では、R4はハロゲン原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4は塩素原子である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R4は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R4はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R4はメチル基である。
別の特定の実施形態では、R5は水素原子又は非置換の(C1~C6)アルキル基である。特定の実施形態では、R5は水素原子である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R5は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R5はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R5はメチル基である。
別の特定の実施形態では、R4及びR5は同一である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C6)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R4及びR5はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R4及びR5はメチル基である。
特定の実施形態では、R6はハロゲン原子である。別の実施形態では、R6は塩素原子である。
別の特定の実施形態では、R4及びR6は同一である。別の実施形態では、R4及びR6はハロゲン原子である。別の実施形態では、R4及びR6は塩素原子である。
別の特定の実施形態では、L2は-CH-OR7基である。別の実施形態では、R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R7は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R7はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R7はメチル基である。
特定の実施形態では、R7はフェニル基によって置換されている(C1~C6)アルキルである。別の特定の実施形態では、R7は、フェニル基によって置換されているメチル又はエチル基である。さらに別の実施形態では、R7はベンジル基である。
別の特定の実施形態では、L2はカルボニル基である。
別の特定の実施形態では、L2はC=N-OR8である。別の実施形態では、R8は非置換の(C1~C4)アルキル基である。別の実施形態では、R8は非置換の(C1~C3)アルキル基である。別の実施形態では、R8はメチル又はエチル基である。別の実施形態では、R8はメチル基である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は硫黄原子であり、
- R1は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基であり、
- R7は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH=CH基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ia)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2はC=N-OR8基であり、
- R8は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基であり、R1は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、X1はR1基であり、R1はCF3基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、L2は-CH-OR7基又はカルボニル基を表す)の化合物である。さらに別の実施形態では、L2は、式(Ib)中のカルボニル基を表す。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4はハロゲン原子である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R4は、式(Ib)中の塩素原子である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R5は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R6は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R6はハロゲン原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4及びR6はハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R4及びR6は該ハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は塩素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、R3は水素原子又は(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R3は水素原子である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、AはCH2-CH2基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6は水素原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6は水素原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基であり、R1は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C6)アルキル基である)の化合物である。別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、X1はR1基であり、R1はCF3基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、L2は-CH-OR7基を表す)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R7は非置換の(C1~C4)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R7はメチル基又はベンジル基である)の化合物である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4はハロゲン原子である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R4は、式(Ic)中の塩素原子である。
さらなる特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R5は水素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R6はハロゲン原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6はハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は該ハロゲン原子である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R4及びR6は塩素原子である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基である)の化合物である。別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基である)の化合物である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)(式中、R3は水素原子又は(C1~C4)アルキル基である)の化合物である。さらに別の実施形態では、R3は水素原子である。
別の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ib)(式中、AはCH2-CH2基である)の化合物である。
別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、式(Ic)
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
(式中、
- X1はR1基であり、
- R1は、少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されているC(CH3)2基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4はハロゲン原子を表し、
- R5は水素原子を表し、
- R6はハロゲン原子を表し、
- L2はカルボニル基であり、
- AはCH2-CH2基である)
の化合物である。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下から選択される。すなわち、
化合物1:2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物2:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物3:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物4:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物5:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物6:2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物7:2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物8:2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物9:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物10:2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物11:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物13:2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物14:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物17:ベザフィブラート、
化合物18:ペマフィブラート、
化合物19:フェノフィブラート、
化合物20:セラデルパルリシン、
化合物21:ピオグリタゾン、
化合物22:ロシグリタゾン、及び
化合物23:ラニフィブラノールである。
化合物1:2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物2:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物3:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物4:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物5:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物6:2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物7:2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物8:2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物9:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物10:2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物11:2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物13:2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物14:2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
化合物17:ベザフィブラート、
化合物18:ペマフィブラート、
化合物19:フェノフィブラート、
化合物20:セラデルパルリシン、
化合物21:ピオグリタゾン、
化合物22:ロシグリタゾン、及び
化合物23:ラニフィブラノールである。
より特定の実施形態では、式(I)の化合物は、化合物1:2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩である。
式(I)の化合物は、薬学的使用と適合性のある薬学的に許容される塩、特に酸塩又は塩基塩の形態でありうる。式(I)の化合物の塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終精製ステップの間に、又は前に精製したアゴニストへの塩の組み込みによって、得ることができる。
本発明はまた、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩は、そのナトリウム、カルシウム、L-リジン又はグリシン塩である。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のナトリウム塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のカルシウム塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のL-リジン塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のグリシン塩に関する。
別の態様では、本発明は、肝不全の治療において使用するための、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩から選択されるPPARアゴニストに関する。特定の実施形態では、本発明による使用のためのPPARアゴニストは、2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸のナトリウム、カルシウム、L-リジン又はグリシン塩である。
肝不全
特定の実施形態では、対象は、AD、ACLF、ALF及び代償性肝硬変又は非代償性肝硬変等の肝硬変からなる群において選択される肝不全を有する患者である。
特定の実施形態では、対象は、AD、ACLF、ALF及び代償性肝硬変又は非代償性肝硬変等の肝硬変からなる群において選択される肝不全を有する患者である。
特定の実施形態では、対象は、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変からなる群において選択される肝不全を有する患者である。
或いは、治療を必要とする対象は、AD、ACLF、ALF及び肝硬変から選択される肝不全のリスクがある対象である。特定の実施形態では、対象は、AD、ACLF、ALF及び非代償性肝硬変からなる群において選択される肝不全のリスクがある。特に、対象は、AD、ACLFのリスクがあるか、又は慢性肝疾患に起因する非代償性肝硬変のリスクがある患者でありうる。
特定の実施形態では、対象はALFを有する。別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性のウイルス感染症、びまん性に浸潤する悪性腫瘍によって引き起こされるALFを有する。さらに別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫によって引き起こされるALFを有する。さらに別の実施形態では、対象は、パラセタモール毒性によって引き起こされるALFを有する。
別の特定の実施形態では、対象は、ALFのリスクがある。別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫、熱中症、妊娠に関連した傷害(例えば、急性妊娠脂肪肝及びHELLP[溶血、肝酵素上昇、血小板減少]症候群)、バッド・キアリ症候群、単純ヘルペス等の非肝臓指向性のウイルス感染症、びまん性に浸潤する悪性腫瘍によって引き起こされるALFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は、薬物性肝傷害、パラセタモール毒性、虚血、A型、B型又はE型肝炎、自己免疫によって引き起こされるALFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は、パラセタモール毒性によって引き起こされるALFのリスクがある。
特定の実施形態では、対象は、代償性又は非代償性肝硬変、特に、非代償性肝硬変を有する。特定の実施形態では、対象は、アルコール性肝硬変、例えばアルコール性代償性肝硬変又はアルコール性非代償性肝硬変、より特にはアルコール性非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く代償性又は非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く代償性又は非代償性肝硬変を有する。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く非代償性肝硬変を有する。
特定の実施形態では、対象は、代償性又は非代償性肝硬変、特に非代償性肝硬変のリスクがある。特定の実施形態では、対象は、アルコール性肝硬変、例えばアルコール性代償性肝硬変又はアルコール性非代償性肝硬変、より特にはアルコール性非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く代償性又は非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に続く非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く代償性又は非代償性肝硬変のリスクがある。別の特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に続く非代償性肝硬変のリスクがある。
別の特定の実施形態では、対象は代償性又は非代償性肝硬変を有し、AD及びACLFのリスクがある。別の実施形態では、対象は非代償性肝硬変を有し、AD及びACLFのリスクがある。
別の特定の実施形態では、対象はACLFを有するか、又はACLFのリスクがある。
前述のように、ACLFは一般に、肝硬変を有する対象において、特に非代償性肝硬変を有する対象において発症する、少なくとも1つの臓器不全及び高い短期死亡率を伴う多臓器症候群である。ACLFは、過度の誘発因子に反応して、慢性肝疾患を有する患者において発症しうる。
特定の実施形態では、対象は、肝硬変を伴う慢性肝疾患を患い、ACLFを発症するリスクがある。
本明細書では、「慢性肝疾患」という用語は、基礎疾患にかかわらず慢性肝傷害に関連する肝疾患を指す。慢性肝疾患は、例えば、アルコール乱用(アルコール性肝炎)、ウイルス感染過程(例えば、A型、B型、C型、E型ウイルス性肝炎)、自己免疫過程(自己免疫性肝炎)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、がん又は肝臓への機械的若しくは化学的傷害への慢性曝露に起因することがある。肝臓への化学的傷害は、毒素、アルコール、四塩化炭素、トリクロロエチレン、鉄又は薬剤等の様々な物質によって引き起こされうる。
特定の実施形態では、対象は、肝硬変を伴う慢性肝疾患を有する。特定の実施形態では、対象は、以下の
- アルコール乱用、
- ウイルス性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型、若しくはG型肝炎ウイルス感染に起因するウイルス性肝炎等の)、
- 薬剤の使用、
- 代謝性疾患、
- 胆道疾患、
- 原発性胆汁性胆管炎、
- 原発性硬化性胆管炎、又は
- NASH
に続く肝硬変を有する。
- アルコール乱用、
- ウイルス性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型、若しくはG型肝炎ウイルス感染に起因するウイルス性肝炎等の)、
- 薬剤の使用、
- 代謝性疾患、
- 胆道疾患、
- 原発性胆汁性胆管炎、
- 原発性硬化性胆管炎、又は
- NASH
に続く肝硬変を有する。
本発明は、AD及びACLFの再発の予防又は管理に特に適している。
特定の実施形態では、非代償性肝硬変、AD又はACLFを有する対象は、高いMELDスコアを示す。本明細書では、「MELDスコア」又は「末期肝疾患のモデル」という用語は、肝機能不全の重症度を評価するためのスコアリングシステムを指す。MELDは、血清ビリルビン、血清クレアチニンにおける患者の値、及び生存を予測するための国際プロトロンビン時間比(INR)を使用する。MELDは、以下の式によって算出される。すなわち、
MELD=3.78[Ln血漿ビリルビン(mg/dL)]+11.2[Ln INR]+9.57[Ln血漿クレアチニン(mg/dL)]+6.43[式中、LNは、ネイピア対数を意味する]である。
MELD=3.78[Ln血漿ビリルビン(mg/dL)]+11.2[Ln INR]+9.57[Ln血漿クレアチニン(mg/dL)]+6.43[式中、LNは、ネイピア対数を意味する]である。
ビリルビンは、正常なヘム異化の黄色の分解産物である。ビリルビンは、胆汁及び尿に排出される。ビリルビンの大部分(70~90%)は、ヘモグロビン分解に、及び、比較的程度は低いが、他の血液タンパク質に由来する。血清中では、ビリルビンは通常、直接ビリルビン及び総ビリルビンの両方として測定される。直接ビリルビンは、抱合型ビリルビンと相関し、抱合型ビリルビン及びアルブミンに共有結合したビリルビンの両方を含む。間接ビリルビンは、非抱合型ビリルビンと相関している。血清ビリルビンレベルは、当分野で周知の任意の適した方法によって測定されうる。血清ビリルビンを測定するための方法の例示的で非限定的な例としては、ジアゾ試薬を使用する方法、DPDを用いる方法、ビリルビンオキシダーゼを用いる方法、又はビリルビンの直接分光光度測定(direct spectrophotometric determination of bilirubin)による方法が挙げられる。簡潔には、ジアゾ試薬を用いて血清中のビリルビンのレベルを測定する方法は、スルファニル酸及び亜硝酸ナトリウムの混合物を添加することによって指示薬として作用するアゾビリルビンを生成することに基づいている。DPDを用いた血清ビリルビンの測定に基づく方法は、0.1mol/HCl中でビリルビンが2,5-ジクロロベンゼンジアゾニウム塩(DPD)と反応し、540~560nmの最大吸光度を有するアゾビリルビンを生成することに基づいている。染色強度は、ビリルビンの濃度に比例する。界面活性剤(例えば、Triton TX-100)の存在下で反応する非抱合型ビリルビンは、総ビリルビンとして測定されるのに対して、抱合型ビリルビンのみが界面活性剤がない場合に反応する。ビリルビンオキシダーゼを用いたビリルビンの血清レベルを測定する方法は、ビリルビンを酸化して405~460nmの最大吸光度を有するビリベルジンにする酵素ビリルビンオキシダーゼによる触媒反応に基づいている。ビリルビンの濃度は、測定した吸光度に比例する。総ビリルビンの濃度は、アルブミンからの非抱合型ビリルビンの分離及び沈殿反応を誘発するドデシル硫酸ナトリウム(SDS)又はコール酸ナトリウムを添加することによって測定される。血清ビリルビンのレベルは、454nm及び540nmでの直接分光光度法によっても測定されうる。この2つの波長での測定は、ヘモグロビン干渉を減少させるために使用される。
本明細書では、「国際プロトロンビン時間比」又は「INR」という用語は、血液の凝固傾向を測定するために使用されるパラメータを指す。INRは、患者のプロトロンビン時間対正常(対照)試料の比率を、使用される分析システムについてのISI値によって累乗したものである。プロトロンビン時間(PT)は、第I因子(フィブリノーゲン)、第II因子(プロトロンビン)、第V因子、第VII因子及び第X因子を測定し、活性化部分トロンボプラスチン時間と組み合わせて使用される。プロトロンビン時間は、組織因子を添加した後、血漿が凝固するのにかかる時間である。これによって、凝固の外因経路が測定される。INRによって、プロトロンビン時間の結果が標準化され、以下の式によって算出される。すなわち、INR=(PTtest/PTnormal)<ISI>である。
式のISI値は、任意の組織因子の国際感受性指標であり、国際基準組織因子と特定のバッチの組織因子を比較してどうであるかを示す。ISIは通常、1.0~2.0の間である。
MELDスコアの値は、短期死亡率に強く相関していて、MELDスコアの値が低いほど低い死亡率になり、MELDスコアの値が高いほど高い死亡率になる。したがって、低いMELDスコア、例えば9より低いMELDを有する患者は、約1.9%の3か月後死亡率を有するのに対して、高いMELDスコア、例えば40以上のMELDスコアを有する患者は、約71.3%の3か月後死亡率を有する。
本明細書では、「高いMELDスコア」という用語は、例えば、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも45以上の9より高いMELDスコアを有する患者を指す。特定の実施形態では、本発明は、20より高いMELDスコアを有する対象に適用する。
別の特定の実施形態では、治療しようとする患者は、腎機能障害を示す。本発明では、「腎機能障害(impairment of renal function)」、「腎機能障害(renal impairment)(障害(disorder))」、「腎機能障害(renal insufficiency)」、「腎機能障害(renal impairment)」及び「腎不全」としても知られる「腎機能障害(impairment of kidney function)」という用語は、腎臓が血液からの老廃物を十分にろ過できない医学的状態を指す。腎不全は主に、血液が腎臓の糸球体でろ過される速度である糸球体ろ過速度の低下によって確定される。腎不全では、体内の体液の増加(腫脹をもたらす)、酸性レベルの上昇、カリウムレベルの上昇、カルシウムレベルの低下、リン酸レベルの上昇、及び後期には貧血の問題がある場合がある。
本発明による使用のためのPPARアゴニストは、ACLFの任意の段階で使用することができる。特定の実施形態では、対象は、ACLFグレード2又は3を有する。
別の実施形態では、対象は、腎不全を伴わないACLFを有する。特定の実施形態では、対象は腎不全を伴うACLFを有する。別の特定の実施形態では、対象は、非腎臓臓器不全及び腎機能不全を伴うAD又はACLFを有する。
別の実施形態では、対象は、ACLFのリスクがある。さらに別の実施形態では、対象は少なくとも1つのACLF誘発事象を有する。別の実施形態では、誘発事象は、アルコール性肝炎、細菌感染症、真菌感染症又はウイルス感染症、敗血症、中毒症、内臓の出血及び薬物性肝障害から選択される。別の実施形態では、誘発事象は、細菌感染症である。さらに別の特定の実施形態では、PPARアゴニストは、敗血症性AD又はACLFの治療のための方法において使用するためのものである。
さらなる実施形態では、PPARアゴニストは、肝性脳症を治療又は予防するための方法において使用するためのものである。特定の実施形態では、PPARアゴニストは、代償性又は非代償性肝硬変、特に非代償性肝硬変を有する対象における肝性脳症を治療又は予防するための方法において使用するためのものである。別の実施形態では、PPARアゴニストは、AD又はACLFを有する対象における肝性脳症の治療のための方法において使用するためのものである。
本発明の文脈において、PPARアゴニストは、治療有効量で対象に投与される。「治療的有効量」とは、望ましい治療結果を得るのに有効である薬物の量を指す。薬物の治療的有効量は、疾患状態、年齢、性別、及び個々の体重、並びに個々において望ましい応答を引き出すための薬物の能力等の要因によって異なる可能性がある。治療的有効量はまた、治療的に有益な効果が、作用物質のいかなる毒性作用又は有害作用をも上回る量でもある。薬物の有効投与量及び投与レジメンは、治療しようとする疾患又は状態によって決まり、当業者によって決定されてもよい。当業者の医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師は、望ましい治療効果を得るために、医薬組成物に用いられる薬物の用量を必要とされる用量よりも低いレベルで始め、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。一般に、本発明の組成物の適した用量は、特定の投与レジメンによる治療効果を得るのに有効である最低用量の化合物の量になるであろう。このような有効用量は、一般に、上記の要因によって決まることになる。
PPARアゴニストは、薬学的使用に適合し当業者に周知である1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤又は賦形剤(例えば、生理食塩水、生理溶液、等張液等)をさらに含む医薬組成物に製剤化できる。これらの組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等から選択される1つ又は複数の作用物質又は賦形剤もさらに含むことができる。これらの製剤(液体及び/又は注射用及び/又は固形)に有用である作用物質又は賦形剤は、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシアゴム(acacia)、リポソーム等である。これらの組成物は、注射用懸濁剤、シロップ剤、ゲル、油、軟膏、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、ゲルカプセル剤(gel caps)、カプセル剤、エアロゾル等の形態に、最終的にガレノス形態(galenic forms)又は長期及び/若しくは持続放出を保証するデバイスによって製剤化されうる。このような種類の製剤には、セルロース、炭酸塩又はデンプン等の作用物質が有利に使用されうる。
PPARアゴニストは、異なる経路によって及び異なる形態で投与されうる。例えば、これは、全身方法を介して、経口的に、非経口的に、吸入によって、鼻腔用スプレーによって、鼻腔滴下注射によって、又は、静脈内に、筋肉内経路によって、皮下経路によって、経皮経路によって、局所経路によって、動脈内経路によって、等の注射によって、投与することができる。当然ながら、投与経路は、当業者に周知の手順による薬物の形態に適合するであろう。
特定の実施形態では、化合物は、錠剤として製剤化される。別の特定の実施形態では、化合物は経口投与される。
投与に関連した頻度及び/又は用量は、患者の機能、病理、投与の形態等において、当業者によって適合されてよい。典型的には、PPARアゴニスト)は、50mg/日から2000mg/日等の、100mg/日から2000mg/日等の、及び特に100mg/日から1000mg/日等の0.01mg/日から4000mg/日の間で含まれる用量で投与されうる。投与は、必要に応じて、毎日又はさらには1日当たり数回行うことができる。一実施形態では、化合物は、1日1回、1日2回、又は1日3回等、少なくとも1日1回投与される。特定の実施形態では、PPARアゴニストは、1日1回又は2回投与される。特に、経口投与は、例えば、朝食、昼食又は夕食中等の食事中に、PPARアゴニストを含む錠剤を服用することによって1日1回行うことができる。
好適には、PPARアゴニストによる治療の過程は、少なくとも1週間、特に少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20又は24週間以上である。特定の実施形態では、治療の過程は、少なくとも1か月、少なくとも2か月又は少なくとも3か月である。特定の実施形態では、治療の過程は、少なくとも1年、又は治療されている対象の状態に応じてそれ以上である。
特定の実施形態では、PPARアゴニスト(「薬物」)は、本発明で開示される治療又は予防のための唯一の有効成分として使用するためのものである。
さらに別の実施形態では、薬物は、併用療法において使用するためのものである。
特定の実施形態では、薬物は、誘発事象に対する療法と組み合わせて使用するためのものである。
特定の実施形態では、誘発事象は、細菌感染症、真菌感染症又はウイルス感染症である。したがって、薬物は、抗菌剤又は抗ウイルス剤と組み合わせることができる。最も適した作用物質は、当分野で周知のように、感染症の原因である生物又はウイルスに応じて選択されるであろう。特定の実施形態では、誘発事象は、B型肝炎ウイルスの再活性化である。その場合、薬物は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体と組み合わせることができる。例示的な抗ウイルス剤には、テノホビル、テノホビルアラフェナミド及びエンテカビルが含まれるが、それだけに限定されない。別の特定の実施形態では、誘発事象は細菌感染症であり、薬物は、抗生物質に組み合わせることができる。細菌感染症の治療に有用な抗生物質は当該技術分野において周知である。例示的な抗生物質ファミリーには、ベータ-ラクタム抗生物質(例えばペニシリン)、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド及びカルバペネムが含まれるが、それだけに限定されない。特定の実施形態では、薬物は、エルタペネム等のカルバペネムファミリーの抗生物質に組み合わせることができる。
別の特定の実施形態では、誘発事象は、急性静脈瘤出血である。したがって、薬物は、テルリプレシン、ソマトスタチン、又はオクトレオチド若しくはバプレオチド等の類似体、特にオクトレオチド等の血管収縮剤と組み合わせることができる。このような治療は、内視鏡的治療(好ましくは、入院後12時間未満に内視鏡診断時に行われる内視鏡的食道静脈瘤結紮術)を伴うことがある。セフトリアキソンを用いるような、短期の抗生物質の予防的投与も実施することができる。
別の特定の実施形態では、誘発事象は、アルコール性肝炎である。したがって、薬物は、重度のアルコール性肝炎を有する患者に適応されるプレドニゾロンと組み合わせることができる。
別の特定の実施形態では、薬物は、支持療法と組み合わせて使用するためのものである。特定の実施形態では、支持療法は、心血管支持療法である。例えば、薬物は、利尿剤の使用中止又は体積膨張(静注用アルブミンによる)等の急性腎傷害の療法と組み合わせることができる。薬物はまた、特に体積膨張に対する反応がない場合、テルリプレシン又はノルエピネフリン等の血管収縮剤と組み合わされてもよい。特定の実施形態では、支持療法は、脳症の治療である。例えば、薬物は、ラクツロースと組み合わせることができる。場合により、ラクツロース療法は、腸を空にする浣腸を投与することによってさらに完了することができる。対象がラクツロースでは効果がない重度の肝性脳症を有する場合、アルブミン透析を使用できる。さらに別の特定の実施形態では、薬物は、リファキシミンと組み合わせることができる。さらなる実施形態では、薬物は、ラクチトールと組み合わせることができる。特定の実施形態では、支持療法は、体外肝臓支持療法である。例えば、肝細胞を組み入れる体外肝臓補助デバイスを使用できる。別の実施形態では、本明細書で提供されるような薬物の投与の他に、血漿交換法を行うことができる。さらに別の実施形態では、体外肝臓支持療法は、アルブミン交換法又はエンドキシン除去である。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立ち、その範囲を制限するものとしてみなしてはならない。
化学
化学名はIUPAC命名法に従う。出発材料及び溶媒は、商業的供給元(Acros Organic社、Sigma Aldrich社、Combi-Blocks社、Fluorochem社、Fluka社、Alfa Aesar社又はLancaster社)から購入し、さらに精製せずに受け取ったままで使用した。いくつかの出発材料は、当業者によって容易に合成することができる。空気及び水分に感受性の高い反応は窒素の不活性雰囲気下で実施し、ガラス製品は炉乾燥した。反応収率を最適化するための試みは行わなかった。化学シフト(δ)は、重水素化溶媒の水素化残渣:DMSO-d6について2.50ppm、CDCl3について7.26ppm、並びにメタノール-d4について3.31及び4.78を内部標準として参照して、ppm(百万分率)で報告する。スペクトル分裂パターンを以下のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;ddd、二重の二重の二重線(doublet of doublet of doublets);t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅の広い一重線。
化学名はIUPAC命名法に従う。出発材料及び溶媒は、商業的供給元(Acros Organic社、Sigma Aldrich社、Combi-Blocks社、Fluorochem社、Fluka社、Alfa Aesar社又はLancaster社)から購入し、さらに精製せずに受け取ったままで使用した。いくつかの出発材料は、当業者によって容易に合成することができる。空気及び水分に感受性の高い反応は窒素の不活性雰囲気下で実施し、ガラス製品は炉乾燥した。反応収率を最適化するための試みは行わなかった。化学シフト(δ)は、重水素化溶媒の水素化残渣:DMSO-d6について2.50ppm、CDCl3について7.26ppm、並びにメタノール-d4について3.31及び4.78を内部標準として参照して、ppm(百万分率)で報告する。スペクトル分裂パターンを以下のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;ddd、二重の二重の二重線(doublet of doublet of doublets);t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅の広い一重線。
動物実験
動物の操作を、ストレスを最低限まで軽減するために慎重に行った。全ての実験を、フランス農業省の実験動物を用いた実験についてのガイドラインに従って行った(法87-848)。研究を、動物衛生規則(2010年9月22日付けの理事会法令第2010/63/UE及び2013年2月1日付けの動物保護についてのフランス法令第2013-118)に従って行った。
動物の操作を、ストレスを最低限まで軽減するために慎重に行った。全ての実験を、フランス農業省の実験動物を用いた実験についてのガイドラインに従って行った(法87-848)。研究を、動物衛生規則(2010年9月22日付けの理事会法令第2010/63/UE及び2013年2月1日付けの動物保護についてのフランス法令第2013-118)に従って行った。
(実施例1)
本発明による化合物の合成
式(I)の化合物は、国際公開第2005005369号、国際公開第2007147879号、国際公開第2007147880号、国際公開第2008087366号及び国際公開第2008087367号に開示されている一般的な手順に従って合成することができる。
本発明による化合物の合成
式(I)の化合物は、国際公開第2005005369号、国際公開第2007147879号、国際公開第2007147880号、国際公開第2008087366号及び国際公開第2008087367号に開示されている一般的な手順に従って合成することができる。
(実施例1a)
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及び水酸化ナトリウム(45mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固して2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム(515mg)を白色の固体として得た。
mp : 284℃ ; 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.1 (s, 6H) ; 1.55 (m, 1H) ; 1.7 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3.8 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 98.7%.
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及び水酸化ナトリウム(45mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固して2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸ナトリウム(515mg)を白色の固体として得た。
mp : 284℃ ; 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.1 (s, 6H) ; 1.55 (m, 1H) ; 1.7 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3.8 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 98.7%.
(実施例1b)
L-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及びL-リジン(160mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固してL-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート(657mg)を白色の固体として得た。
mp : 176℃ - 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.15 (s, 6H) ; 1.1-1.2 (m, 1H) ; 1.3-1.5 (m, 2H) ; 1.5-1.7 (m, 5H) ; 1.7-1.85 (m, 3H) ; 1.9-2 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.05-2.15 (m, 1H) ; 2.15-2.2.3 (m, 1H) ; 2.8-2.95 (m, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3.65 (t, 1H) ; 3.9 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 100%
L-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート
2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸(国際公開第2007147880号に開示されているように調製)(500mg、0.001135mol)及びL-リジン(160mg、0.0011mol)をメタノール(10mL、0.2mol)中で混合し、40℃(ロータリーエバポレーター)で10分撹拌した後、メタノールを蒸発乾固してL-リジン2-{4-[3-メトキシ-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート(657mg)を白色の固体として得た。
mp : 176℃ - 1H NMR (D2O, 300 MHz, δ(ppm)): 1.15 (s, 6H) ; 1.1-1.2 (m, 1H) ; 1.3-1.5 (m, 2H) ; 1.5-1.7 (m, 5H) ; 1.7-1.85 (m, 3H) ; 1.9-2 (m, 1H) ; 2.0 (s, 6H) ; 2.05-2.15 (m, 1H) ; 2.15-2.2.3 (m, 1H) ; 2.8-2.95 (m, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3.65 (t, 1H) ; 3.9 (t, 1H) ; 6,5 (s, 2H) ; 6,95 (m, 4H) - 純度(HPLC): 100%
国際公開第2007147880号又は国際公開第2007147879号で開示される化合物の他の塩は、先行する方法に従って製造することができる。
(実施例1c)
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.76-2.00 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.36-2.58 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 4.24 (m, 1H); 6.77 (s, 2H); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz); 12.77 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99.7% - 質量: 447 MNa+
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.76-2.00 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.36-2.58 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 4.24 (m, 1H); 6.77 (s, 2H); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz); 12.77 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99.7% - 質量: 447 MNa+
(実施例1d)
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.33-2.43 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 4.11 (t, 1H, J=5.5Hz); 6.76 (s, 2H); 7.25 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.79 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99% - 質量: 457/459 MNa+
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸は、国際公開第2007147880号に記載されているように調製することができる。
1H NMR (300MHz, DMSO d6, δ(ppm)) : 1.31 (s, 6H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 2.33-2.43 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 4.11 (t, 1H, J=5.5Hz); 6.76 (s, 2H); 7.25 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.79 (br s, 1H) - 純度(HPLC): 99% - 質量: 457/459 MNa+
(実施例2)
本発明による化合物によって、単球のマクロファージへの分化が阻害される
免疫系の活性化を阻害するための化合物の有効性を試験するために、ヒト単球細胞株THP-1(Sigma社)を使用した。THP1単球を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)及び25mMのHepes(H0887、Sigma社)を補充したL-グルタミンを有するRPMI1640培地(#10-040-CV、Corning社)で培養した。
本発明による化合物によって、単球のマクロファージへの分化が阻害される
免疫系の活性化を阻害するための化合物の有効性を試験するために、ヒト単球細胞株THP-1(Sigma社)を使用した。THP1単球を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)及び25mMのHepes(H0887、Sigma社)を補充したL-グルタミンを有するRPMI1640培地(#10-040-CV、Corning社)で培養した。
単球の分化への化合物の効果を評価するために、2.5×104THP-1細胞を、24時間、用量範囲の化合物1、並びに5又は100ng/mLのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA、#P8139、Sigma社)を含有するFBS除去(FBS-deprived)培養培地中の384ウェルプレート中、指定されるように培養して、マクロファージへの分化を誘発した。
腫瘍壊死α(TNFα)及び単球走化性タンパク質1(MCP1)を、細胞上清中、ホモジニアス時間分解蛍光法(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)(HTRF、TNFαについて#62HTNFAPEG、及びMCP1について62HCCL2PEG、Cisbio社)によって測定した。蛍光をInfinite 500(#30019337、Tecan社)を用いて測定して、サイトカインの濃度を決定した。
結果
結果を図1A及び図1Bに示す。PMAによって、単球のマクロファージへの分化のマーカー、TNFα及びMCP1の分泌が誘発されるが、化合物1によって、上清中のTNFα(図1A)及びMCP1(図1B)の含有量が劇的に減少し、1μMの用量で約50%の阻害に達した。
結果を図1A及び図1Bに示す。PMAによって、単球のマクロファージへの分化のマーカー、TNFα及びMCP1の分泌が誘発されるが、化合物1によって、上清中のTNFα(図1A)及びMCP1(図1B)の含有量が劇的に減少し、1μMの用量で約50%の阻害に達した。
総合すれば、これらの結果によって、免疫系活性化を減少させる本発明による化合物の有効性が示される。
(実施例3)
本発明による化合物によってマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生への化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
本発明による化合物によってマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生への化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
ついで、培地を除去し、式(I)の化合物を含有するFBS除去培地を24時間添加した。最後に、THP1マクロファージを100ng/mLのLPS(大腸菌(E.coli)O55:B5、#L4005、Sigma社)で6時間刺激した。
結果
結果を図2に示す。化合物1はTNFα及びMCP1の分泌を減少させる点で効力があり(図2A及び図2B)、MCP1分泌について、試験した全ての用量で未処置条件を上回った(図2B)。
結果を図2に示す。化合物1はTNFα及びMCP1の分泌を減少させる点で効力があり(図2A及び図2B)、MCP1分泌について、試験した全ての用量で未処置条件を上回った(図2B)。
これらの結果によって、マクロファージ活性化を妨害し、サイトカイン産生を制限し、それによって組織への損傷を防ぐ、式(I)の化合物の効力が示される。
(実施例4)
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて循環サイトカインレベルが減少する
リポ多糖(LPS)等の循環エンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年)。肝硬変の患者は、多くの場合変化した腸のバリアを示し、これは細菌の移行及び炎症を増大させる。LPSによるマクロファージ等の免疫細胞の活性化によって、様々な組織(肝臓、腎臓等)において実質の細胞死を誘発し、最終的に多臓器不全をもたらしうる炎症性サイトカインが産生される。
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて循環サイトカインレベルが減少する
リポ多糖(LPS)等の循環エンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年)。肝硬変の患者は、多くの場合変化した腸のバリアを示し、これは細菌の移行及び炎症を増大させる。LPSによるマクロファージ等の免疫細胞の活性化によって、様々な組織(肝臓、腎臓等)において実質の細胞死を誘発し、最終的に多臓器不全をもたらしうる炎症性サイトカインが産生される。
エンドトキシン血症の前臨床モデル
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答するサイトカイン産生を減少させるための化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社(France)からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌(Escherichia coli)O111:B4、#L2630、Sigma社)の腹腔内注射を1回与えた。
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答するサイトカイン産生を減少させるための化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社(France)からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌(Escherichia coli)O111:B4、#L2630、Sigma社)の腹腔内注射を1回与えた。
化合物1(3mg/kg/日)又は賦形剤(Labrafil M 1944 CS、#3063、Gattefosse社)を、LPS注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。ラットを、処置の3時間後に頚椎脱臼によって安楽死させた。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺(retro-orbital sinus puncture)から得た。
インターロイキン-6(IL6)及びインターロイキン-1β(IL1β)の血清濃度を、ELISA(それぞれSR6000B及びSRLB00、R&D Systems社)によって決定した。
結果
LPS注射によって、炎症誘発性サイトカインIL6及びIL1βの高度な産生が誘発され、血清中それぞれ80μg/mL及び1500pg/mLが達成された(健康な動物では検出されず)。化合物1によって、IL6及びIL1βレベルがそれぞれ40%及び31%劇的に減少した(図3A及び図3B)。
LPS注射によって、炎症誘発性サイトカインIL6及びIL1βの高度な産生が誘発され、血清中それぞれ80μg/mL及び1500pg/mLが達成された(健康な動物では検出されず)。化合物1によって、IL6及びIL1βレベルがそれぞれ40%及び31%劇的に減少した(図3A及び図3B)。
これらの結果によって、化合物1による処置が、LPSに応答した循環サイトカインレベルをインビボで減少させ、それによって組織損傷及び臓器不全を防ぐことが示される。
(実施例5)
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて肝臓の機能及びサイトカインレベルが改善する
リポ多糖(LPS)等のエンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年、9巻(5号)、1467頁)。そのような重度の肝疾患を有する患者において、血清アルブミンレベルは肝細胞質量の減少に起因して低く、一方で総ビリルビンレベルは増大する。これらの指示薬は、したがって、急性肝傷害時の肝機能への分子の効果を評価するための有用なマーカーである。
本発明による化合物によって、エンドトキシン血症のモデルにおいて肝臓の機能及びサイトカインレベルが改善する
リポ多糖(LPS)等のエンドトキシンの増大は、ACLFを発症するリスクに関連する(Takaya、J Clin Med. 2020年、9巻(5号)、1467頁)。そのような重度の肝疾患を有する患者において、血清アルブミンレベルは肝細胞質量の減少に起因して低く、一方で総ビリルビンレベルは増大する。これらの指示薬は、したがって、急性肝傷害時の肝機能への分子の効果を評価するための有用なマーカーである。
エンドトキシン血症の前臨床モデル
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答する肝臓のマーカー濃度に対する化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を1回与えた。
LPS誘発性エンドトキシン血症に応答する肝臓のマーカー濃度に対する化合物の有効性を評価するために、Janvier Labs社からの250~275gの雄性スプラーグドーリーラットに、1mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を1回与えた。
化合物1(3mg/kg/日)、化合物19(100mg/kg/日)又は賦形剤(化合物1についてはLabrafil M1944CS、#3063、Gattefosse社、又は化合物19についてはカルボキシメチルセルロース1%、0.1%Tween80)を、LPS注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。ラットを、LPS処置の3時間後に頚椎脱臼によって安楽死させた。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺から得た。
ラット血清中の肝臓のマーカー濃度の評価
総ビリルビンの血清濃度を、Daytona plus automate(#BR3859、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、Jendrassik L及びGrof P.、Biochem Zeitschrift 1938年、297巻、82~9頁に記載されている方法に基づき、総ビリルビンを比色計アッセイによって定量化する。
総ビリルビンの血清濃度を、Daytona plus automate(#BR3859、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、Jendrassik L及びGrof P.、Biochem Zeitschrift 1938年、297巻、82~9頁に記載されている方法に基づき、総ビリルビンを比色計アッセイによって定量化する。
アルブミンの血清濃度を、Daytona plus automate(#AB8301、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、アルブミンの測定は、指示薬3,3',5,5'-テトラブロモ-mクレゾールスルホンフタレイン(ブロモクレゾールグリーン)へのその定量的結合に基づく。アルブミン-BCG複合体は、578nmで最大吸収する。
ラット血清中のサイトカイン分析
腫瘍壊死α(TNFα)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Rat Premixed Multi-Analyte Kit LXSARM、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
腫瘍壊死α(TNFα)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Rat Premixed Multi-Analyte Kit LXSARM、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
結果
エンドトキシン血症のあるラットは、血清中の高い総ビリルビン濃度によって示される肝機能の変化を有した(図4A)。エンドトキシン血症のあるラットに投与したとき、化合物1によって、賦形剤条件と比較して総ビリルビンのレベルが完全に回復した。
エンドトキシン血症のあるラットは、血清中の高い総ビリルビン濃度によって示される肝機能の変化を有した(図4A)。エンドトキシン血症のあるラットに投与したとき、化合物1によって、賦形剤条件と比較して総ビリルビンのレベルが完全に回復した。
並行して、LPS注射剤によって血清アルブミンレベルは低下するが、化合物19を用いて処置した動物は、賦形剤対照ラットと比較した場合、79%のアルブミン濃度の回復を示した(図4B)。
循環サイトカインに関しては、化合物19によってLPS誘発性血清TNFαレベルが85%劇的に減少することが実証された(図4C)。
これらの結果によって、化合物1及び化合物19の両方の投与が、LPSに応答する肝機能及び炎症をインビボで改善し、それによって組織損傷及び臓器不全を防ぐことができることが示される。
(実施例6)
本発明による化合物によって、急性肝不全のモデルにおいて肝臓及び全身性の炎症が軽減され、肝機能が改善する
肝毒性物質D-ガラクトサミン(D-Galactososamine)(GalN)と組み合わせた低用量のLPSによって、マウスにおいて特定の肝傷害が促進され、炎症性サイトカイン産生が誘発され、よって、ヒトにおける急性肝傷害の臨床像が再現される(Pourcetら、Gastroenterology、2018年、154巻(5号)、1449~1464頁e20)。したがって、LPS/GalNによって誘発される肝傷害は、劇症肝炎への薬剤の効果を理解するために広く使用されるマウスモデルである。
本発明による化合物によって、急性肝不全のモデルにおいて肝臓及び全身性の炎症が軽減され、肝機能が改善する
肝毒性物質D-ガラクトサミン(D-Galactososamine)(GalN)と組み合わせた低用量のLPSによって、マウスにおいて特定の肝傷害が促進され、炎症性サイトカイン産生が誘発され、よって、ヒトにおける急性肝傷害の臨床像が再現される(Pourcetら、Gastroenterology、2018年、154巻(5号)、1449~1464頁e20)。したがって、LPS/GalNによって誘発される肝傷害は、劇症肝炎への薬剤の効果を理解するために広く使用されるマウスモデルである。
急性肝不全の前臨床モデル
急性肝不全の際に発生する炎症反応への化合物の有効性を評価するために、C57BL/6J雄性マウス(8週齢、Janvier Labs社)に、700mg/kgのD-ガラクトサミン(GalN、G0500、Sigma-Aldrich社)を補充した0.025mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を与えた。
急性肝不全の際に発生する炎症反応への化合物の有効性を評価するために、C57BL/6J雄性マウス(8週齢、Janvier Labs社)に、700mg/kgのD-ガラクトサミン(GalN、G0500、Sigma-Aldrich社)を補充した0.025mg/kgのLPS(大腸菌O111:B4、#L2630、Sigma-Aldrich社)の腹腔内注射を与えた。
化合物1(3mg/kg/日)、化合物18(1mg/kg/日)又は賦形剤(カルボキシメチルセルロース1%、0.1% Tween 80)を、LPS/Gal-N注射前3日間、経口経管栄養によって投与した。マウスをLPS/GalN注射の4時間後に屠殺し、続いて肝組織を収集した。血液試料を、屠殺の直前にイソフルラン(Isoflurin1000mg/g、GTIN03760087152678、Axience社)でわずかに眠らせた動物の逆眼窩血脈洞穿刺から得た。
肝臓の遺伝子発現分析
NucleoSpin 8 RNA Coreキット(Macherey Nagel社)を用いて、製造業社の説明書に従って、総RNAをマウスの肝臓から単離した。逆転写を、1×RT緩衝液、0.5mMのDTT、0.18mMのdNTPs、200ngのランダムプライマー及び30UのRNase阻害剤中、M-MLV RT(Moloneyマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(# 28025、Invitrogen社)を用いて行った。
NucleoSpin 8 RNA Coreキット(Macherey Nagel社)を用いて、製造業社の説明書に従って、総RNAをマウスの肝臓から単離した。逆転写を、1×RT緩衝液、0.5mMのDTT、0.18mMのdNTPs、200ngのランダムプライマー及び30UのRNase阻害剤中、M-MLV RT(Moloneyマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(# 28025、Invitrogen社)を用いて行った。
ついで、CFX96 Touch(商標)リアルタイムPCR検出システム(Biorad社)を用いて定量化PCR(RT-qPCR)を実行した。簡潔には、PCR反応を、iQ SYBR Green Supermix(BioRad社)及び0.25 mMの各プライマーを含有する10μlの反応物中で行った。この試験で用いた各ヌクレオチド配列を以下に記載する。
増幅の特異性を、解離曲線を記録することによって確認し、各プライマー対について効率が95%超であることを検証した。mRNAレベルをRplp0ハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化し、サイクル閾値(ΔΔCT)法を用いて誘導倍率(fold induction)を算出した。
マウス血清中のサイトカイン分析
インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死α(TNFα)、CCモチーフケモカインリガンド2(CCL2、MCP1)及びインターロイキン-10(IL10)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Mouse Magnetic Luminex #LSXAMSM-06、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死α(TNFα)、CCモチーフケモカインリガンド2(CCL2、MCP1)及びインターロイキン-10(IL10)の濃度を、製造業社の説明書に従ってマルチプレックスサンドイッチELISAシステム(Mouse Magnetic Luminex #LSXAMSM-06、Biotechne社)を用いて決定した。簡潔には、血清試料を、サイトカイン特異性抗体で事前にコーティングした磁石粒子に添加した。洗浄後、サイトカインをビオチン化抗体の添加によって検出した。最後に、フィコエリトリンを共役させたストレプトアビジンを添加し、Luminex 200分析器を用いて分析を実施した。フィコエリトリンのシグナル強度は、特異的サイトカインの濃度と比例する。
マウス血清中のアルブミン濃度の評価
アルブミンの血清濃度を、Daytona plus automate(#AB8301、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、アルブミンの測定は、指示薬3,3',5,5'-テトラブロモ-m-クレゾール-スルホンフタレイン(ブロモクレゾールグリーン)へのその定量的結合に基づく。アルブミン-BCG複合体は、578nmで最大吸収する。
アルブミンの血清濃度を、Daytona plus automate(#AB8301、Randox Laboratories社)のためのRandoxキットを用いて測定した。簡潔には、アルブミンの測定は、指示薬3,3',5,5'-テトラブロモ-m-クレゾール-スルホンフタレイン(ブロモクレゾールグリーン)へのその定量的結合に基づく。アルブミン-BCG複合体は、578nmで最大吸収する。
結果
LPS/GalNを注射されたマウスは、未処置のマウスと比較して25~250倍の、インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1β(IL1b)及びCC-モチーフケモカインリガンド2(Ccl2、Mcp1)をコードする遺伝子の肝臓mRNA発現の強力な増大を示した(図5A~図5B)。炎症性サイトカイン発現レベルの誘発によって、マウスにおける急性肝不全の本モデルを検証した。興味深いことに、化合物1の投与によって、LPS/GalN誘発サイトカイン発現、すなわちIL6、TNF、IL1b及びCcl2のそれぞれ52%、40%、46%及び52%の低下がみられた(図5A~図5B)。化合物1によって、マクロファージマーカーCd68のmRNA発現レベルが41%減少し(図5C)、肝臓内の免疫細胞リクルートメントのレベルが修正されることも示された。一致して、IL6、TNFα及びCCL2の循環サイトカインレベルも、化合物1の処置の際に、賦形剤条件と比較してそれぞれ62%、51%及び59%減少した(図6A~図6C)。
LPS/GalNを注射されたマウスは、未処置のマウスと比較して25~250倍の、インターロイキン-6(IL6)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1β(IL1b)及びCC-モチーフケモカインリガンド2(Ccl2、Mcp1)をコードする遺伝子の肝臓mRNA発現の強力な増大を示した(図5A~図5B)。炎症性サイトカイン発現レベルの誘発によって、マウスにおける急性肝不全の本モデルを検証した。興味深いことに、化合物1の投与によって、LPS/GalN誘発サイトカイン発現、すなわちIL6、TNF、IL1b及びCcl2のそれぞれ52%、40%、46%及び52%の低下がみられた(図5A~図5B)。化合物1によって、マクロファージマーカーCd68のmRNA発現レベルが41%減少し(図5C)、肝臓内の免疫細胞リクルートメントのレベルが修正されることも示された。一致して、IL6、TNFα及びCCL2の循環サイトカインレベルも、化合物1の処置の際に、賦形剤条件と比較してそれぞれ62%、51%及び59%減少した(図6A~図6C)。
このモデルをまた用いて、急性肝傷害マーカーへの化合物18の効果を評価した。LPS/GalNによって誘発された循環IL10のレベルは、賦形剤条件と比較して52%低下した(図6D)。並行して、マウスにおけるLPS/GalN注射によって血清アルブミンレベルが低下するが、化合物18の処置によってアルブミン濃度を回復することができた(図7)。
総合すれば、これらの結果によって、化合物1及び化合物18が、急性肝不全のあるマウスにおいて肝臓及び全身性の炎症を軽減し、肝機能を改善することが実証される。
(実施例7)
本発明による化合物によって敗血症のモデルにおいて生存が改善する
試験の目的
ACLFは稀な臨床状態であるが、入院中又は退院直後の両方において、なお高い短期死亡率に関連している。生細菌を伴うか又は伴わないPAMPs等の細菌産物(主にグラム陰性菌由来のLPS)の腸からの移行に起因する、自然免疫系の過剰活性化を示唆する合意的なパラダイムが生まれつつある。このような腸管バリアの障害は、制御不能な炎症の嵐をもたらす重大なエンドトキシン血症を引き起こし、肝硬変の肝臓並びに腎臓、脳、凝固系、心臓血管系及び/又は呼吸器系等の重要な臓器の最低限の機能を危険にさらす可能性がある。
本発明による化合物によって敗血症のモデルにおいて生存が改善する
試験の目的
ACLFは稀な臨床状態であるが、入院中又は退院直後の両方において、なお高い短期死亡率に関連している。生細菌を伴うか又は伴わないPAMPs等の細菌産物(主にグラム陰性菌由来のLPS)の腸からの移行に起因する、自然免疫系の過剰活性化を示唆する合意的なパラダイムが生まれつつある。このような腸管バリアの障害は、制御不能な炎症の嵐をもたらす重大なエンドトキシン血症を引き起こし、肝硬変の肝臓並びに腎臓、脳、凝固系、心臓血管系及び/又は呼吸器系等の重要な臓器の最低限の機能を危険にさらす可能性がある。
盲腸の結紮及び穿孔(CLP)によって誘発された複数菌による敗血症は、調節不全の全身性炎症反応とそれに続く免疫抑制を特徴とする。マウスにおけるCLPモデルはヒト敗血症の進行及び特徴を模倣し、したがって、非代償性肝硬変からACLFへの、及び敗血症から敗血症性ショックへの移行の一般的な病態生理の特徴を考慮して、薬物がACLFの治療において有用であるかどうかを決定するのにも有用である。
この試験は、C57BL6J(BL6)雄性マウスにおける、盲腸の結紮及び穿孔(CLP)モデルにおける化合物1の有効性を調査することを目的とする。試験化合物の有効性を、試験期間中の動物の生存率に基づき評価した。
盲腸の結紮及び穿孔手術
到着時に9週齢及び体重23~25gのC57BL6J雄性マウス(供給元Janvier社-France)を、250μLのキシラジン/ケタミン溶液(20mg/体重100g)で腹腔内経路によって麻酔した。1~1.5cmの腹部正中切開を行い、盲腸を見つけ、遠位極(distal pole)と盲腸基部との間の半分の距離で4-0絹縫合糸(マイルドグレード)で緊密に結紮した。中位の結紮後、盲腸を、21ゲージ針で腸間膜から対腸間膜の方向に1回貫通穿刺した。少量の便を押し出して、創傷が明白であることを確実にした。ついで、盲腸を腹部の元の位置に戻し、縫合糸及び創傷クリップで閉じた。マウスを、6日目まで、体重増加及び死亡率について追跡した。
到着時に9週齢及び体重23~25gのC57BL6J雄性マウス(供給元Janvier社-France)を、250μLのキシラジン/ケタミン溶液(20mg/体重100g)で腹腔内経路によって麻酔した。1~1.5cmの腹部正中切開を行い、盲腸を見つけ、遠位極(distal pole)と盲腸基部との間の半分の距離で4-0絹縫合糸(マイルドグレード)で緊密に結紮した。中位の結紮後、盲腸を、21ゲージ針で腸間膜から対腸間膜の方向に1回貫通穿刺した。少量の便を押し出して、創傷が明白であることを確実にした。ついで、盲腸を腹部の元の位置に戻し、縫合糸及び創傷クリップで閉じた。マウスを、6日目まで、体重増加及び死亡率について追跡した。
処置スキーム
化合物1又は賦形剤(Labrafil M 1944 CS、#3063、Gattefosse社)を、CLP手術前3日間、0.3mg/kgで経口投与した。CLPの日(0日目)、化合物1を手術の1時間前に投与し、6日目まで毎日続けた。実験を7日目に終了した。
化合物1又は賦形剤(Labrafil M 1944 CS、#3063、Gattefosse社)を、CLP手術前3日間、0.3mg/kgで経口投与した。CLPの日(0日目)、化合物1を手術の1時間前に投与し、6日目まで毎日続けた。実験を7日目に終了した。
実験群
2群の9週齢のC57BL6Jマウスを、上記のように処置した。
1.BL6マウスCLP(21G針)+賦形剤(0.3mL/kg、経口)(マウス10匹)
2.BL6マウスCLP(21G針)+化合物1(0.3mg/kg、経口)(マウス15匹)
2群の9週齢のC57BL6Jマウスを、上記のように処置した。
1.BL6マウスCLP(21G針)+賦形剤(0.3mL/kg、経口)(マウス10匹)
2.BL6マウスCLP(21G針)+化合物1(0.3mg/kg、経口)(マウス15匹)
臨床徴候
各投与後、化合物1の副作用は記録されなかった。体重及び生存率を7日測定した。
各投与後、化合物1の副作用は記録されなかった。体重及び生存率を7日測定した。
生存率の結果
- 「CLP+賦形剤(経口)」群は、2日目に30%、及び7日目の実験の終了までに10%の生存率に達した。
- 「CLP+化合物1(0.3mg/kg、経口)」群は、「CLP+賦形剤(経口)」対照群と比較して、実験の終了時(7日目)に生存率の47%の有意な増大を示した(図8)。
- 「CLP+賦形剤(経口)」群は、2日目に30%、及び7日目の実験の終了までに10%の生存率に達した。
- 「CLP+化合物1(0.3mg/kg、経口)」群は、「CLP+賦形剤(経口)」対照群と比較して、実験の終了時(7日目)に生存率の47%の有意な増大を示した(図8)。
結論
手術前3日間、手術前1時間及び7日目まで1日1回与えられた化合物1(0.3mg/kg、経口)によって、CLP+賦形剤対照群と比較して、生存率が有意に改善した。結論として、化合物1は、マウスにおいて、CLP誘発性の複数菌による敗血症における生存率への有益な効果を有する。
手術前3日間、手術前1時間及び7日目まで1日1回与えられた化合物1(0.3mg/kg、経口)によって、CLP+賦形剤対照群と比較して、生存率が有意に改善した。結論として、化合物1は、マウスにおいて、CLP誘発性の複数菌による敗血症における生存率への有益な効果を有する。
(実施例8)
本発明による化合物によりマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生に対する化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
本発明による化合物によりマクロファージ活性化が阻害される
マクロファージ活性化及び炎症誘発性サイトカイン産生に対する化合物の有効性を試験するために、2.5×104THP-1細胞を384ウェルプレート中で培養し、100ng/mLのPMA(#P8139、Sigma社)で24時間処理してマクロファージへの分化を誘発した。
ついで、培地を除去し、1又は10μMの化合物を含有するFBS除去培地を24時間添加した。最後に、THP1マクロファージを100ng/mLのLPS(クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、#L4268、Sigma-Aldrich社)で6時間刺激した。
単球走化性タンパク質1(MCP1)及び腫瘍壊死α(TNFα)を、細胞上清中、ホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF、TNFαについて#62HTNFAPEG、及びMCP1について62HCCL2PEG、Cisbio社)によって測定した。蛍光をInfinite 500(#30019337、Tecan社)を用いて測定して、サイトカインの濃度を決定した。
結果
クレブシエラ由来のLPSによるマクロファージの処置によって、MCP1及びTNFα血清レベルがそれぞれ3.5倍及び13倍増大した(図9及び図10)。マクロファージによるLPS誘発性サイトカイン産生への本発明による化合物の効果を評価するために、1及び10μMの各化合物について、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。結果を、MCP1についてはTable 1(表2)に、及びTNFαについてはTable 2(表3)に示す。化合物14について得られた結果を、代表的な実験としてグラフで示す(図9及び図10)。
クレブシエラ由来のLPSによるマクロファージの処置によって、MCP1及びTNFα血清レベルがそれぞれ3.5倍及び13倍増大した(図9及び図10)。マクロファージによるLPS誘発性サイトカイン産生への本発明による化合物の効果を評価するために、1及び10μMの各化合物について、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。結果を、MCP1についてはTable 1(表2)に、及びTNFαについてはTable 2(表3)に示す。化合物14について得られた結果を、代表的な実験としてグラフで示す(図9及び図10)。
実施例3に示すように、化合物1によってLPSクレブシエラによって誘発されるMCP1の産生が減少し、MCP1分泌について未処置条件を上回った(図9B)。同様に、10μMの化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物13、化合物14、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22及び化合物23による処置によって、MCP1分泌が54から132%低下した(Table 1(表2))。
並行して、10μMを添加した場合、化合物3、化合物7、化合物9、化合物13、化合物14、化合物21、化合物22及び化合物23によって、マクロファージによるTNFα分泌も11から58%減少した(Table 2(表3))。
これらの結果によって、マクロファージ活性化を妨害し、サイトカイン産生を制限し、それによって組織への損傷を防ぐ、化合物の効力が示される。
(実施例9)
本発明による化合物によって肝細胞はアポトーシスから保護される
スタウロスポリンによって誘発される細胞ストレスを受けるヒト肝細胞への化合物の効果を評価するために、ヒト肝芽腫由来のHepG2細胞株(ECACC、#85011430、Sigma-Aldrich社)を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)、1%ピルビン酸ナトリウム(#11360、Gibco社)及び1%MEM非必須アミノ酸(#11140、Gibco社)を補充した高グルコースDMEM培地(#41965、Gibco社、France)で培養した。
本発明による化合物によって肝細胞はアポトーシスから保護される
スタウロスポリンによって誘発される細胞ストレスを受けるヒト肝細胞への化合物の効果を評価するために、ヒト肝芽腫由来のHepG2細胞株(ECACC、#85011430、Sigma-Aldrich社)を、5%CO2インキュベーター中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS、#10270、Gibco社)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(#15140、Gibco社)、1%ピルビン酸ナトリウム(#11360、Gibco社)及び1%MEM非必須アミノ酸(#11140、Gibco社)を補充した高グルコースDMEM培地(#41965、Gibco社、France)で培養した。
アポトーシスの代替マーカーであるカスパーゼ3/7活性を評価するために、1.5×104細胞を384ウェルプレート(#781080、Greiner社、France)に蒔いた。細胞接着後(8時間)、細胞を、0.3μMの化合物又は賦形剤の存在下で16時間血清飢餓させた。化合物1をまた、3及び10μMで使用した。その後、細胞を、細胞溶解及びカスパーゼ活性測定前にさらに4時間、化合物を補充した10μMのスタウロスポリン(#569397、Sigma-Aldrich社、Germany)で処置した。
カスパーゼ3/7活性を、Caspase Glow(商標)3/7アッセイ(#G8093、Promega社、USA)を用いて測定した。発光を、Spark(登録商標)マイクロプレートリーダー(#30086376、Tecan社、USA)を使用して測定した。発光量(RLU)はカスパーゼ3/7活性と直接相関している。
結果
スタウロスポリンを伴うHepG2細胞のインキュベーションによって、カスパーゼ3/7活性の8倍の増大によって示されるように、アポトーシスが誘発された(図11)。HepG2細胞におけるスタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性への本発明による化合物の効果を評価するために、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。興味深いことに、化合物1の添加によって、スタウロスポリンによって誘発されるカスパーゼ活性が用量依存的に減少した(図11)。同様に、0.3μMの化合物2、化合物4、化合物6、化合物7、化合物13、化合物14又は化合物21による処置によっても、スタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性が26から79%低下した(Table 3(表4))。
スタウロスポリンを伴うHepG2細胞のインキュベーションによって、カスパーゼ3/7活性の8倍の増大によって示されるように、アポトーシスが誘発された(図11)。HepG2細胞におけるスタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性への本発明による化合物の効果を評価するために、賦形剤条件に対する阻害のパーセンテージを算出した。興味深いことに、化合物1の添加によって、スタウロスポリンによって誘発されるカスパーゼ活性が用量依存的に減少した(図11)。同様に、0.3μMの化合物2、化合物4、化合物6、化合物7、化合物13、化合物14又は化合物21による処置によっても、スタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性が26から79%低下した(Table 3(表4))。
これらの結果によって、化合物によって、カスパーゼ活性を阻害することによって肝細胞が細胞死から直接保護されることが示される。
総合すれば、これらの結果によって、本発明による化合物による治療が、一方では単球及びマクロファージへの直接の抗炎症効果によってエンドトキシン血症及び敗血症における免疫系の過剰活性化を減少させ、他方ではまたアポトーシスを直接減少させることが示される。したがって、本発明による化合物によって、ACLFにおいて発生する組織損傷、臓器不全及び死亡が防がれる。
Claims (15)
- それを必要とする対象における肝不全の治療のための方法において使用するためのPPARアゴニストであって、
- ラニフィブラノール、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ペマフィブラート、セラデルパル、サログリタザール、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン、又は
- 式(I)
X1は、ハロゲン原子、R1基又はG1-R1基を表し、
L1は、結合、(C1~C3)アルキル基によって置換されているか又は置換されていないチオフェニル基又はチアゾール基を表し、
L2は、
(i)-CH-OR7基(式中、R7は水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基又は(C6~C14)アリール基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表す)、
(ii)カルボニル基(CO)、又は
(iii)C=N-OR8(式中、R8は非置換の(C1~C6)アルキル基を表す)
を表し、
Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
X2はG2-R2基を表し、
G1及びG2は同一であるか又は異なり、酸素又は硫黄の原子を表し、
R1は、水素原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基、又はハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C5~C10)シクロアルキル基、(C5~C10)シクロアルキルチオ基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアルキル基を表し、
R2は、-COOR3基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R3は、水素原子、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基を表し、
R4は、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、非置換の(C1~C6)アルキル基、又はハロゲン原子、(C5~C10)シクロアルキル基及び5~14員の複素環式基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、
R6は、水素原子若しくはハロゲン原子を表す)
の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩から選択され、
但し、式(I)の化合物が
エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩、又は
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸若しくは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする、
PPARアゴニスト。 - 式(I)(式中、X1はG1-R1基であり、G1は酸素原子である)の化合物である、請求項1に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 式(I)
(式中、
- G1は酸素原子であり、
- R1は、非置換の(C1~C4)アルキル基又は少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されている(C1~C4)アルキル基であり、
- R2は-COOR3基によって置換されている(C1~C3)アルキル基であり、
- R3は水素原子又は非置換の(C1~C4)アルキル基であり、
- R4及びR5は(C1~C4)アルキル基を表し、
- L2は-CH-OR7基である)
の化合物である、請求項1又は2に記載の使用のためのPPARアゴニスト。 - 前記化合物が、
2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-プロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(4-(3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(4-(3-(メトキシイミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(2-クロロ-4-(3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(2,3-ジクロロ-4-(3-エトキシ-3-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-5-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエン-2-イル)プロピル)-2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(2,3-ジクロロ-4-(3-メトキシ-3-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-チエン-2-イル)プロピル)フェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、
2-(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩、及び
2-[2,6-ジメチル-4-[3-[4-ブロモフェニル]-3-メトキシプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩
からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。 - 前記化合物が2-[4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-2-メチルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩である、請求項4のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 肝不全が、急性代償不全(AD)、慢性肝不全の急性増悪(ACLF)、急性肝不全(ALF)及び非代償性肝硬変から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 対象が、AD、ACLFを伴う若しくは伴わない非代償性肝硬変を有する、又はAD及びACLFのリスクがある、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 対象が、非代償性肝硬変を有する、又は非代償性肝硬変若しくは急性代償不全のリスクがある、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 非代償性肝硬変の予防のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 非代償性肝硬変の代償性肝硬変への転換の方法における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- ACLFを有する対象における肝代償不全の予防のための方法における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 肝不全がALFである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 腎不全の予防における、又は肝性脳症の予防における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 対象が腎不全を伴わないACLFを有する、又は対象が腎機能不全を伴う非腎臓臓器不全を伴うACLFを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
- 敗血症性ACLFの治療における、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPPARアゴニスト。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21305614.6 | 2021-05-11 | ||
EP21305614 | 2021-05-11 | ||
PCT/EP2022/062707 WO2022238445A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-05-10 | Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024518521A true JP2024518521A (ja) | 2024-05-01 |
Family
ID=76059852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023569989A Pending JP2024518521A (ja) | 2021-05-11 | 2022-05-10 | 肝不全の治療において使用するためのpparアゴニスト |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4337184A1 (ja) |
JP (1) | JP2024518521A (ja) |
AU (1) | AU2022274304A1 (ja) |
CA (1) | CA3214214A1 (ja) |
TW (2) | TW202308603A (ja) |
WO (2) | WO2022238450A1 (ja) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2857361B1 (fr) | 2003-07-08 | 2005-09-09 | Genfit S A | PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one |
FR2902789A1 (fr) | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
FR2910893A1 (fr) | 2006-12-29 | 2008-07-04 | Genfit Sa | Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazolyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations. |
FR2910894A1 (fr) | 2006-12-29 | 2008-07-04 | Genfit Sa | Derives de 3-phenyl-1-(phenylthienyl)propan-1-one et de 3-phenyl-1-(phenylfuranyl)propan-1-one substitues, preparation et utilisation. |
US9221751B2 (en) * | 2009-11-26 | 2015-12-29 | Genfit | Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders |
KR102374499B1 (ko) * | 2014-04-11 | 2022-03-14 | 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | Nafld 및 nash 의 치료 |
US20180117013A1 (en) * | 2015-03-26 | 2018-05-03 | T3D Therapeutics, Inc. | Methods of treating liver disease using indane acetic acid derivatives |
WO2018193007A1 (en) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Genfit | Combination comprising a ppar agonist such as elafibranor and an acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitor |
-
2022
- 2022-05-10 JP JP2023569989A patent/JP2024518521A/ja active Pending
- 2022-05-10 EP EP22728563.2A patent/EP4337184A1/en active Pending
- 2022-05-10 WO PCT/EP2022/062712 patent/WO2022238450A1/en active Application Filing
- 2022-05-10 AU AU2022274304A patent/AU2022274304A1/en active Pending
- 2022-05-10 WO PCT/EP2022/062707 patent/WO2022238445A1/en active Application Filing
- 2022-05-10 CA CA3214214A patent/CA3214214A1/en active Pending
- 2022-05-11 TW TW111117653A patent/TW202308603A/zh unknown
- 2022-05-11 TW TW111117649A patent/TW202332424A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022238450A1 (en) | 2022-11-17 |
EP4337184A1 (en) | 2024-03-20 |
TW202332424A (zh) | 2023-08-16 |
TW202308603A (zh) | 2023-03-01 |
WO2022238445A1 (en) | 2022-11-17 |
CA3214214A1 (en) | 2022-11-17 |
AU2022274304A1 (en) | 2023-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7274521B2 (ja) | オートタキシン阻害剤とその使用 | |
WO2020150552A2 (en) | Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk | |
JP2016529245A (ja) | 固形腫瘍の処置方法 | |
JP4688680B2 (ja) | TGF−β情報伝達経路阻害剤 | |
JP2017530163A (ja) | CCケモカイン受容体9(CCR9)の阻害剤と抗α4β7インテグリン遮断抗体の併用療法 | |
KR102277739B1 (ko) | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 | |
JP2023520048A (ja) | Ccr9阻害剤及び抗il-23遮断抗体を使用する炎症性腸疾患を治療するための組成物及び方法 | |
JP2024518521A (ja) | 肝不全の治療において使用するためのpparアゴニスト | |
US20240216312A1 (en) | Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure | |
US7678775B2 (en) | ILK inhibitors for the treatment of renal disease | |
CA3196479A1 (en) | Methods of treatment of liver failure | |
JP2024519337A (ja) | 敗血症の治療において使用するためのpparのエラフィブラノール誘導体アゴニスト | |
US20050143453A1 (en) | Selective preventing and therapeutic agents for progressive lesion after organic damage | |
US20240216313A1 (en) | Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis | |
Uegaki et al. | Successful treatment with colestimide for a bout of cholestasis in a Japanese patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis caused by ATP8B1 mutation | |
WO2024100051A1 (en) | Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure | |
TW201141851A (en) | Pyrimidinyl indole compounds | |
Xu et al. | TO032 THE FUNCTION OF THE CILIARY ATP SYNTHASE IN POLYCYSTIN SIGNALING | |
JP2012214416A (ja) | 抗炎症性腸疾患剤 | |
Zhao et al. | The zebrafish ductbend mutation is a sensitizer to toxin-induced biliary atresia and a potential homologue of a human biliary atresia modifier: 156 | |
JP2017531684A (ja) | 腎障害の治療のための1,2−ベンゾチアゾール化合物 |