JP2024515900A - ピクロシドを含む医薬組成物 - Google Patents

ピクロシドを含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024515900A
JP2024515900A JP2024508817A JP2024508817A JP2024515900A JP 2024515900 A JP2024515900 A JP 2024515900A JP 2024508817 A JP2024508817 A JP 2024508817A JP 2024508817 A JP2024508817 A JP 2024508817A JP 2024515900 A JP2024515900 A JP 2024515900A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
picroside
composition
pharmaceutical composition
neutropenia
purified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024508817A
Other languages
English (en)
Inventor
ラムチャンドラ ジャドハブ，ヴィノード
パドマナブハン，スリラム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sava Healthcare Ltd
Original Assignee
Sava Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sava Healthcare Ltd filed Critical Sava Healthcare Ltd
Publication of JP2024515900A publication Critical patent/JP2024515900A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本発明は、Picrorhiza kurroaから単離されたピクロシドを含む医薬組成物を開示する。組成物は、好中球減少症などの薬物誘発性免疫異常を処置するための活性成分としてピクロシドIを含有する。ピクロシドIおよびピクロシドIIを単離して組成物を調製する方法もまた、本明細書に開示されている。ピクロシドIの該組成物は、既定用量の、固体の経口用組成物または注射用組成物であり得る。ピクロシドIの該組成物は、in vivo試験ならびにin vitro試験を通して好中球減少症などの薬物誘発性免疫異常の回復を見せた。したがって、これは、好中球減少症などの薬物誘発性免疫異常を処置するための草本治療剤(herbal therapeutic agent)として使用され得る。

Description

技術分野
本発明は、Picrorhiza kurroaから単離された精製化合物を含む組成物に関する。具体的には、本発明は、Picrorhiza kurroaから単離された精製ピクロシドを含む組成物に関する。より具体的には、本発明は、好中球減少症などの免疫異常状態(immunopathic condition)を予防または処置するための精製ピクロシドI(purified Picroside I)を含む組成物、およびその使用に関する。
背景
免疫異常状態である薬物誘発性好中球減少症は、潜在的に深刻かつ生死を脅かす有害事象であって、様々な薬剤での治療によって二次的に生じることもある。好中球減少症は、そのほとんどが細胞毒性化学治療によって引き起こされ、好中球数(neutrophil count)の予測可能かつ用量依存的な減少によって特徴付けられる。それは、これらに限定されないが、シクロホスファミド、チオナミド、クロザピン、ダプソン、メチマゾール、ペニシリン、リツキシマブ、プロカインアミド、スルファサラジン、チアマゾール、カルビマゾール、アモキシシリン、コトリモキサゾール、チクロピジン、およびバルガンシクロビルを包含する様々な化学治療薬および非化学治療薬に関連している。化学治療薬物からではない好中球減少症は、化学治療によって二次的に生じる好中球減少症より一般的ではない。その疾病は、一次治療に応じて処置の経過中いつでも生じ得るが、そのほとんどが一般的に薬物の投与後最初の数週間以内に生じる。罹患した患者らは典型的には、薬物への最初の曝露後数週間～数カ月間、重度の好中球減少症を経験する。薬物誘発性好中球減少症は、好中球の減少した産生または増大した破壊を特徴とする。好中球減少症の臨床的帰結は、好中球減少症の程度に比例した感染症へのかかり易さがあり、死に至ることさえある。
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、発熱のある重度の好中球減少症の処置の使用に対し、合衆国の食品医薬品局(FDA)によって承認されている。G-CSFおよびGM-CSFは、化学治療投与の末の好中球減少症の発生率、程度(magnitude)、および持続時間のそれらの低減能において実績のある有効性が実証されている;したがって、これらは、薬物誘発性好中球減少症に対して大いにかつ広く認められた処置選択肢である。しかしながら、弊害のない薬物は存在しない。G-CSF投与後に観察されるいくつかの一般的な症状は、呼吸促迫、胸部疼痛、吐き気、低酸素血症、発汗、アナフィラキシー、失神、および紅潮である。比較すると、GM-CSFの弊害は、発熱、筋痛、倦怠感、発疹、および注射部位反応などの中程度のものである;しかし、高用量での心膜炎および血栓症などの重度の作用もまた、起こることが知られている。このことから、改善された治療選択肢への、好ましくは安全性および有効性が増強される天然資源に由来する前記選択肢へのニーズが高まっている。
過去数十年間に、疾患の範囲(spectrum of disease)は、化学治療などの積極的治療を要する複雑な慢性疾患へと移っている。合成薬物は一般に、患者の負担を増す、関連する弊害および毒性をより多く有する。世界保健機関の薬物ストラテジー(World Health Organization Drugs Strategy)2002～2005は、補完薬または代替薬として生薬(herbal medicine)の容認を全世界にわたって奨励している。WHOデータにあるように、世界人口のおよそ70％は、過去20年にわたり生薬を補完薬として使用している。生薬には望ましくない副作用がないという一般的な認識があるため、生薬はしばしば、主要な病気の処置のために治療薬と同時に投与されている。
Picrorhiza kurroaは、周知の薬草(medicinal herb)であって、インドのアーユルベーダ系(ayurvedic system)において肝臓障害および呼吸障害の処置に対し伝統的に人気を博している。ピクロシドIおよびピクロシドIIは、その植物の根および根茎に見出される最も重要な構成物質のうちの2つである。ピクロシドIおよびピクロシドIIは、個々におよび組み合わせて、草本製剤(herbal formulations)に使用されている。ピクロシドIおよびピクロシドIIの薬理学的利益は、酸化防止活性、抗炎症活性、抗アレルギー活性、肝保護活性、利胆活性、抗喘息活性、および抗がん活性として文献中に幅広く報告されている。しかしながら、好中球減少症を処置するための、ピクロシドI、もしくはピクロシドII、またはそれらの組み合わせを含む組成物は報告されていない。
結果的に、本発明者らは、好中球減少症の処置におけるピクロシドの新規な薬理学的利益を報告する。開示される発明は、好中球減少症を処置するための天然資源に由来する活性成分を含む組成物を開発することに特化されている。したがって、本発明によると、好中球減少症を処置するためのピクロシドから構成される組成物が提供される。より具体的には、好中球減少症の処置のためのピクロシドIを含む組成物が提供される。さらに開示されるのは、ピクロシドIおよびピクロシドIIを単離するために工業化された新規な方法である。本発明はまた、ピクロシドを含む該新規医薬組成物を作製するための方法も開示する。また本発明は、対象における好中球減少症を処置または予防する方法も提供し、前記方法は、ピクロシドIなどの活性成分を含有する、治療的に有効な量の新規組成物を該対象へ投与することを含む。
本発明の概要
上記を考慮した上で先行技術の不利な点を克服するために、本発明の目的は、好中球減少症の処置または予防のための治療的に有効な量のピクロシドIを含む医薬組成物を提供することにある。
前記を達成するため、本発明は、好中球減少症の処置または予防を、これを必要とする対象においてするための、精製ピクロシドIおよび薬学的に許容し得る賦形剤を含む組成物を包含する。さらに、該組成物は、経口用または注射用(injectable)の形態であるだろう。
一態様によると、治療的に有効な量の精製ピクロシドIと許容し得る医薬担体または賦形剤とを含む、好中球減少症を処置する医薬組成物が提供される。
一態様によれば、医薬組成物は、100～400mgの精製ピクロシドIと、許容し得る医薬担体または賦形剤とを含む。
好ましい態様によれば、該医薬組成物中の精製ピクロシドIの量は、150～400mgである。
一態様によると、医薬組成物は、経口用または注射用の組成物である。
好ましい態様によると、経口用医薬組成物は、錠剤の形態である。
一態様によれば、医薬組成物は、充填剤、溶媒、および潤滑剤をさらに含む。別の態様によれば、充填剤は、エフメルト タイプ(F melt Type)Cであり、溶媒は、エタノールであり、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。好ましい態様によれば、充填剤の量は、約98重量パーセントであり、潤滑剤の量は、約1重量パーセントである。
1つの重要な態様によると、390mgの精製ピクロシドI、充填剤、溶媒、潤滑剤を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物が提供される;ここで該組成物は、いつでも経口投与できる状態にある(ready for oral administration)。
代替態様によると、注射用医薬組成物は、注射液(injection)の形態である。
一態様によると、医薬組成物は、溶媒をさらに含む。好ましい態様によれば、溶媒は、2.5％PEG400である。
1つの重要な態様によると、195mgの精製ピクロシドIおよび溶媒を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物が提供される;ここで該組成物は、滅菌されており、かつ4.0～7.0の範囲のpHを有し、いつでも皮下投与できる状態にある(ready for subcutaneous)。
一態様によると、注射用医薬組成物は、プレフィルド滅菌の(pre-filled sterile)シリンジまたはバイアルまたはカートリッジ中に保管されている。
1つの重要な態様によると、対象における好中球減少症を処置する方法が提供されるが、前記方法は、該組成物中に含まれる治療的に有効な量のピクロシドIの投与を、これを必要とする対象へすることを含む。
一態様によると、組成物は、1日に1度、対象へ投与される。別の態様によれば、組成物は、最大5日間まで連続して対象へ投与される。
詳細な記載
本発明の、上のおよび他の目的、特色、ならびに利点を明確にするために、本発明の特定の態様はとくに、以下のとおり例とともに詳細に列挙、記載されている。本発明の原理および操作モードは、その態様において記載、説明されている。当業者は最初から、本発明が、具体的に記載、説明されている以外のやり方でも実践され得ることを解するであろう。本発明は、上に記載の態様、方法、および例によってではなく、本発明の範囲内および精神内にあるすべての態様および方法によって限定されるはずである。また本発明の以下の記載においても、ある専門用語は、参照する目的のみのために使用されてもよく、限定することは意図されていない。
値の範囲が提供されている場合、文脈が明確に別様の指示をしていない限り、その範囲の上限と下限との間に介在する各値もまた、下限の単位の10分の1まで具体的に開示されていることは理解される。規定範囲におけるいずれかの規定値および/または介在値と、その規定範囲におけるいずれか他の規定値または介在値との間のより小さい各範囲は、本発明の範囲内に網羅される。これらより小さい範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に包含または排除されてもよく、上限・下限の一方もしくは両方がそのより小さい範囲に包含される各範囲、またはその両方とも包含されない各範囲もまた、規定範囲において具体的に排除されたいずれかの上限・下限を条件として、本発明の範囲内に網羅される。規定範囲が上限・下限の一方または両方を包含する場合、包含されたそれら上限・下限の一方または両方を排除する範囲もまた、本発明に包含される。
本発明は、好中球減少症などの免疫異常状態の処置または予防のためのP.kurroaに由来するピクロシド化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的に、本発明は、好中球減少症の処置または予防のためのピクロシドIを含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを単離するために工業化された新規な方法を提供する。本発明はまた、対象における好中球減少症を処置または予防する方法も提供するが、前記方法は、活性成分ピクロシドIをその薬学的に許容し得る担体または添加剤と一緒に含む治療的に有効な量の新規組成物を該対象へ投与することを含む。
結果的に、活性成分ピクロシドIをその薬学的に許容し得る担体または添加剤と一緒に含む治療的に有効な量の医薬組成物を好中球減少症を患う対象へ投与することによって、該対象における好中球減少症を処置または予防するためのピクロシドIを含む該組成物を提供することが、本発明の目的である。
本明細書に開示の用語「ピクロシドI」は、P.kurroaから単離されたピクロシドIを含む。本明細書に開示の用語「Picrorhiza kurroa」または「P.kurroa」は、 栽培された植物または自然に成長した植物および市販の植物を含むが、本明細書においてこれらに限定されることは意図していない。Picrorhiza kurroa Royle ex Benth.は、一般的に「KutkiまたはKutaki」として知れらており、Scrophulariacaeファミリーからの多年生草本(perennial herb)であって、インド北西のヒマラヤ領域およびガルワール領域に野生の形態で存在している。P.kurroaは、Pharmacopoeia of India,1970において1970年以来、局方薬として列挙されている。P.kurroaはインドにおいて市販されており、こうして調達した。結果的に本発明において、植物の原材料および抽出物は商業的に調達した。Picrorhiza kurroaの根はNoornihal, Anekal, Bangaloreから調達した;バッチ番号RM/PK/SEP-19-03。Picrorhiza kurroaの水抽出物はNoornihal, Anekal, Bangaloreから調達した;バッチ番号RDP/PK/011。
草本(herbs)および植物は、処理され得、種々のやり方および形態で摂取され得ることに留意すべきであり、これは、粉砕形態もしくは粉末状形態の未加工草本またはその乾燥抽出物を含有する、全注射剤(whole injectable)、カプセル剤、および錠剤を包含してもよい。結果的に、植物の一部が、原材料として、あるいはその液体および/または固体の抽出物として使用されてもよい。好適な手順は、複数のステップ、例えば、超臨界流体を使用する浸軟、浸出、および抽出を包含し、液化ガスまたは好適な溶媒が材料の調製のために使用される。ピクロシドIおよびピクロシドIIは、P.kurroaの根および根茎に由来する。構成物質は、植物材料から抽出され、さらに精製および単離される必要がある。それは、好中球減少症を処置または予防するための組成物においてこれを指定された用途に適合させるためである。本発明の側面は、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを抽出し、さらに精製し、ならびに単離することで、精製されたピクロシドIおよびピクロシドIIを得る方法である。
結果的に本発明の態様において、本発明の医薬組成物は、精製ピクロシドIを含む。そして結果的に、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを抽出し、さらに精製し、ならびに単離することで、精製されたピクロシドIおよびピクロシドIIを得る方法が提供される。本明細書に開示されるのは、以下のステップ: P.kurroaの根および根茎の粗粉末を作製し、次いで種々の比率での、水、脱塩水、メタノール、エタノール等々、またはそれらの混合物から選択される抽出溶媒を既定のpHにて使用すること; 該溶媒を既定の温度にて使用して、少なくとも1または2以上の抽出サイクルを実施すること; 液体抽出物を収集して濾過すること; 液体抽出物を真空下で既定の温度にて蒸発させることで、乾燥粉末抽出物を得ることを含む、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを抽出するための方法である。また本明細書に開示されるのは、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIの乾燥粉末抽出物をさらに精製するための方法もあるが、前記方法は以下のステップを含む: 乾燥粉末抽出物を水に溶解し、樹脂を使用するイオン交換カラムクロマトグラフィー法を使用してその上にロードすること; 水中の第1の画分を収集すること; これに続き、少なくとも2つまたは3つ以上のメタノール中の画分を収集すること; カラムをメタノールで洗浄すること; およびピクロシドIおよびピクロシドIIを含む濃縮物を乾燥すること。P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを単離する方法は、以下のステップを含む: シリカカラムクロマトグラフィーを使用すること; 該抽出および精製された抽出物をメタノールに溶解すること; メタノールおよびクロロホルム中のピクロシドIまたはピクロシドIIを含む少なくとも1つの画分を収集すること; ピクロシドIおよびピクロシドIIを溶離するために薄層クロマトグラフィーを使用すること。
具体的に言うと、本明細書に開示されるのは、P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIを抽出するための方法であって、以下のステップを含む: 脱塩水を、pHが6.5から7.5までに及ぶ水から選択される抽出溶媒として使用して、P.kurroa根および根茎の粗粉末を抽出すること; 該溶媒を50～90℃の間に及ぶ温度にて使用し、少なくとも1または2以上の抽出サイクルを実施すること; 液体抽出物を収集して濾過すること; 液体抽出物を真空下40～55℃の間に及ぶ温度にて蒸発させることで、約28.75％抽出収率を特徴とする乾燥粉末抽出物を得ること。P.kurroaからピクロシドIおよびピクロシドIIをさらに精製するための方法は、以下のステップを含む: Diaion-HP-20、Amberlite-XAD-4,8,7,16等々から選択される樹脂を使用することを包含する、逆相クロマトグラフィー法を使用すること。好ましくは、フェノール系(phenolics)等々といった極性のある化合物の予備精製に好適な樹脂が選択される。ロードされたカラムは、無色溶離液が得られるまで水で繰り返し洗浄される。さらにカラムは、水中30％メタノールで溶離されて画分が収集される。このステップは、無色溶離液が得られるまで反復される。続いてカラムは、100％メタノールで洗浄されて約100mlの画分が収集される。画分は、着目したマーカーについてUV下TLCによってチェックされ、選択された画分は乾燥されることで、約4～6％ピクロシドIおよび約5～8％ピクロシドIIを含む濃縮物が得られる。
乾燥させられた画分はメタノールに再懸濁され、2体積のシリカがメタノールピクロシド混合物へ加えられた場合にシリカ上に吸着され、rotavaporによって乾燥させられる。乾燥させられた材料は次いで、クロロホルムで充填されたシリカカラム上へロードされる。カラムは、クロロホルム、クロロホルム中2％メタノール、これに続きクロロホルム中3％メタノール、最終的にクロロホルム中4％メタノールで洗浄される。この方法は、クロロホルム中4％メタノール画分中、純粋なピクロシドIおよびピクロシドIIを提供する。最小限の夾雑物および最大限のピクロシドを含有する画分が選ばれ、乾燥させられて秤量される。次いで最終重量が総収率を決定するために算出される。次いで純度がHPLCによってチェックされる。このプロセスによってピクロシドIが最初に、ピクロシドIIがこれに続き溶離するが、夫々、約96.42％および約89.02％の純度を含有することを特徴とする。
本発明者らは、上に記載の本発明のプロセスが、先行技術(Hussain et al.,2013)に公開された6時間を要するプロセスと比較して、ピクロシドIの精製に3時間というより短い時間を有する;一方、それにもかかわらず、わずかにより高い収率をもたらすことを報告する。加えて、本発明のプロセスは、先行技術(Hussain et al.,2013)によって報告されているとおり石油エーテル、エタノール等々などの環境に配慮しない2種の溶媒の使用と比較して、単一溶媒、すなわちより安全な媒体である水を利用している。
本発明者らは、該精製ピクロシドIおよびピクロシドII化合物が、マウスにおける様々なin vivo試験を通して、免疫異常状態、つまり好中球減少症の処置能およびその予防能を見せることを報告する。知っている限り、ピクロシドIまたはピクロシドIIのこの抗好中球減少症活性は、前に報告されていない。さらに、ピクロシドIは、好中球減少症を処置または予防するのに所望される活性を、ピクロシドIIと比較してわずかにより高く見せることが観察された。加えて、ピクロシドIで処置されたマウスは、ピクロシドIIで処置されたマウスと比較してより多い量のWBCを見せた。結果的に、ピクロシドIが、好中球量およびWBC量に対するその全体的な効果から、好中球減少症を処置するための組成物の候補として選択された。本発明の中核は、好中球減少症を処置または予防するピクロシドIの医薬組成物を提供するという目的である。結果的に、本発明の他の側面によると、本発明は、好中球減少症を処置または予防するために、上に記載の方法によって調製される精製ピクロシドIを含む医薬組成物を提供する。ピクロシドIIの医薬組成物もまた、本明細書に開示されている。
本明細書に開示の用語「処置する」は、該組成物を投与することを手段として本明細書に開示のある疾患もしくは障害に関連する症状を緩和または好ましく変化させるいずれの行為も含む;および本明細書に開示の用語「予防する」は、該組成物を投与することを手段として本明細書に開示のある疾患もしくは障害の発生を阻害または遅くさせるいずれの行為も含む。
本発明のある態様は、好中球減少症の処置または予防のための、上に記載の方法によって調製される精製ピクロシドIおよび薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書に定義される用語「薬学的に許容し得る担体または賦形剤」は、医薬添加剤、不活性成分、染料、フレーバー、結合剤、軟化薬、充填剤、潤滑剤、防腐剤、および薬を調製するのに使用されかつ当該技術分野または先の文献において周知である多くの分類項目(many more classifications)を含む。
本発明の態様において、精製ピクロシドIを含む医薬組成物は、経口の剤形、例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、水性医薬、シロップ剤、エリキシル剤 丸薬、粉末、小袋、顆粒として調製されていてもよい。好ましい態様において、経口投薬量における本発明の医薬組成物は、錠剤だろう。本発明の別の態様において、医薬組成物は、充填剤、溶媒、および潤滑剤などの薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含むだろう。好ましい態様において、充填剤はエフメルト タイプCで、溶媒はエタノールで、および潤滑剤はステアリン酸マグネシウムだろう。賦形剤の量は、活性成分、すなわちピクロシドIの量に比例するだろうことに留意されるべきである。結果的に、充填剤の量は約98重量％で、潤滑剤の量は約1重量％だろう。
よって、本発明の態様によると、390mgの精製ピクロシドI、充填剤、溶媒、潤滑剤を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物が提供される;ここで該組成物は、いつでも経口投与できる状態にある。
本発明による組成物はまた、薬学的に許容し得る担体、アジュバント、または希釈剤、例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギナート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油を含む医薬組成物としても調製され得る。組成物は加えて、抗凝集剤(anti-agglutinating agents)、湿潤剤、香味剤、乳化剤、防腐剤等々を包含していてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野において周知である手順のいずれかを採用することによって患者へのそれらの投与後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するために製剤化されていてもよい。
代替態様において、精製ピクロシドIを含む医薬組成物は、注射用調製物、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルションとして調製されていてもよい。好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、注射液だろう。本発明の別の態様において、医薬組成物は、メタノール、2.5％PEG400、5％PEG400、5％DMSO、5％乳酸エチル、および1.4％プロピレングリコールから選択される薬学的に許容し得る溶媒をさらに含むだろう。好ましい態様において、該組成物は2.5％PEG400を含むだろうが、ここで組成物のpHは4.0～7.0の範囲にあるだろう。本発明の注射用組成物はまた、油、または注射液を産生するのに一般的に使用される他の溶媒にも溶解され得ることに留意されるべきである。担体の好適例は、生理学的な生理食塩水、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等々を包含するが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、注射用組成物は、無菌状態にあることが確保されかついつでも使用できる状態にあるだろう;ここで組成物は、プレフィルドシリンジまたはバイアルまたはカートリッジまたはいずれか他の好適なモードもしくは媒体中に保管され得る。
よって、本発明の態様によると、195mgの精製ピクロシドIおよび溶媒を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物が提供される;ここで該組成物は、滅菌されており、かつ4.0～7.0の範囲のpHを有し、いつでも皮下投与できる状態にある。
下文に、製剤化の方法および賦形剤の種類が記載されるであろうが、本発明はそれらに限定されない。代表的な調製例を以下のとおりに記載した。
本発明の別の側面によると、対象における好中球減少症を処置または予防する方法もまた提供されるが、ここで方法は、上に記載の方法によって調製される精製ピクロシドIの治療的に有効な量を含む組成物を、好中球減少症を患う対象中へ投与することを含む。
結果的に、本発明の態様において、対象における好中球減少症を処置または予防する方法が提供されるが、ここで方法は、上に記載の方法によって調製される精製ピクロシドIの治療的に有効な量を含む組成物を、好中球減少症を患う対象中へ投与することを含む。
好ましい態様においては、対象における好中球減少症を処置する方法であって、治療的に有効な量のピクロシドIを経口用組成物としてまたは注射用組成物として、これを必要とする対象へ投与することを含む前記方法が提供される。好ましい態様において、該組成物は、1日に1度、対象へ投与される。別の好ましい態様において、該組成物は、最大5日間まで連続して対象へ投与される。
本発明の別の側面によれば、好中球減少症を処置または予防するために採用される薬の製造のための、上に記載の方法によって調製される精製ピクロシドIおよび薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む組成物の使用もまた提供される。
本発明の別の側面によると、本発明の医薬組成物は、様々なルートを介して対象へ投与され得る。本発明の態様に従う。本明細書に定義される用語「対象」は、ラット、マウス、飼育動物などの動物対象、またはヒトを含む。数種の投与モードが企図され、例えば、投与は、経口的に、または静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは皮内注射によってなされ得る。様々な改変およびバリエーションが、本発明の精神または範囲を逸脱せずに、本発明の組成物、使用、および調製物においてなされ得ることは当業者には明らかであろう。
本発明の側面によると、ピクロシドIの所望される用量は、対象の状態および重量、重症度、薬物形態、投与のルートおよび期間に応じて変動してもよく、当業者によって選ばれてもよい。相対成長率を使用する動物からヒトへの用量の外挿は、ヒトの当初用量を査定するために、種間の薬物動態学および薬力学の差異を考慮してなされていることに留意されるべきである。例えば、マウスにおける投与のための1mg用量および2mg用量は夫々、ヒトにおける投与のための195mg用量および390mg用量として外挿される。
結果的に、本発明の態様は、所望の効果を得るために、ヒトにおいて、本発明の精製ピクロシドI化合物の100mg/日から200mg/日まで及ぶ量、好ましくは150～200mg/日、より好ましくは190～200mg/日にて投与することが一般に推奨されることを提供する。用量は、1日につき単回でまたは数回に分けて投与されてもよい。かかる投与は、5日間連続してなされるだろう。
好中球減少症が好中球数と直接関係づけられていることから、疾病に対する組成物の効果は、好中球を介して、またWBC数も介して、具体的に報告される。結果的に、好中球減少症に対するピクロシドIの効果を決定するために、in vivo試験をマウスに対して実施した。マウスにおいてシクロホスファミドを投与することによって好中球減少症を誘発することで、動物試験モデルを創出した。好中球減少症誘発性マウスにピクロシドIを含む組成物を投与し、体重の変化、好中球数を監視する血液分析、ならびに毒性および死亡などの臨床症状について観察した。研究モデルを、ピクロシドIIを含む組成物を投与することによる好中球減少症誘発性マウスにおいて反復した。本発明者らは、ピクロシドIとピクロシドIIとの両方が、シクロホスファミドに誘発されたマウスの好中球減少症を有意に回復させたことを報告する。さらに、好中球減少症の処置のためのピクロシドIの有効性および活性を、その疾病を処置するためのFDA承認薬物であるG-CSFのそれと比較した。本発明者らは、対象マウスにおけるピクロシドI処置の結果が、G-CSF処置の結果に匹敵したことを報告する。
本発明において記載のとおり、P.kurroaに由来する精製ピクロシドIの、発明に関する組成物は、薬物誘発性好中球減少症のswissアルビノマウスを使用することによるin vivo試験(例えば、好中球減少症の発生によって引き起こされる好中球の増殖および活性に対する試験)を通して、強力な抗好中球減少性活性を示した;したがって、これは、好中球減少症を処置および予防するための治療法として使用され得る。
参考文献による組み込み
個々の刊行物の各々について参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示したのと同様に、本明細書において言及される刊行物は参照により本明細書に組み込まる。
例
以下の例は、説明のためのみに提供されるものであって、純粋に本開示を例示することを意図しており、かつ本明細書に提供されるクレームの範囲を限定することは意図していない。
例1．P.kurroaの粗抽出物の調製
Picrorhiza kurroa根茎の400gm粗粉末を脱塩水でpH6.5～7.5にて抽出した。各サイクルにつき約2000ml水を加えた。計3サイクルを80℃にて実施した。液体抽出物を収集し、PP濾布に通して濾過することでデブリを除去した。これに続き、濾過された液体抽出物を、ロータリーエバポレーターを使用することによって真空下50～55℃にて蒸発させることで、抽出物の乾燥粉末が得られた。HPLCを使用して構成要素分析を実施した。HPLC結果から、Picrorhiza kurroaの粗抽出物が約4～6％ピクロシドIおよび約5～8％ピクロシドIIを含有していたことが確認された。
例2．P.kurroaの精製抽出物ピクロシドIおよびピクロシドIIの調製
P.kurroaの粗抽出物を例1に従う抽出方法によって調製した。100mlのHP20樹脂をカラム上にロードし(loaded)、水で平衡化した。P.kurroaの13gmの水抽出物を完全に100ml水に溶解し、樹脂上に吸着させた。1番目の画分を300ml水で収集した。2番目の画分を300ml水中30％メタノールで収集した。3番目の画分を400ml水中60％メタノールで収集した。カラムをメタノールで洗浄した。3番目の画分およびメタノール洗浄液(washing)がピクロシド-IとピクロシドIIとの両方を含有していたことが観察された。両画分を一緒に混合し乾燥させることで、濃縮物が得られた。
HPLCを使用して構成要素分析を実施した。HPLC結果から、P.kurroaの精製抽出物が約14.41％ピクロシドIおよび約16.60％ピクロシドIIを含有していたことが確認された。
例3．P.kurroaのピクロシドIおよびピクロシドIIの単離
P.kurroaの精製抽出物を例2に従う抽出方法によって調製した。通常のシリカカラムクロマトグラフィーを使用して単離を実施した。90gmのシリカ(100-200#)をクロロホルムとともにガラスカラム中へ充填した。6gmの精製抽出物を充分量のメタノールに溶解した。さらに、吸着させるために12gmのシリカ(60-120#)を加えた。この混合物を乾燥させてシリカ床上にロードした。複数画分収集(Multiple Fractions collection)をクロロホルム中5％メタノールから開始した。TLCパターンに従って画分を一緒にプールした。
HPLCを使用して構成要素分析を実施した。HPLC結果から、約96.42％の純度のピクロシドIおよび約89.02％の純度のピクロシドIIが得られたことが確認された。
例4．ピクロシドI錠剤の調製
錠剤の調製
例1、2、および3に従う方法によって調製された精製ピクロシドIを該経口用組成物に使用した。錠剤を、ピクロシドIを充分な分量のエタノール(50錠剤のバッチサイズに対し5mL)中に溶解することによって調製した。これまでにエフメルト タイプCを#40シーブ(sieve)に通して篩にかけ、先のステップに使用するために顆粒化した。こうして顆粒化された湿塊が得られ、これを60℃にて乾燥させた。次いで乾燥した顆粒を、ASTM #40を使用して篩にかけ、ASTM #60で潤滑化した。ステアリン酸マグネシウムを手動で通過させた。錠剤を、下に言及されるパラメータを使用して圧縮した:
型押し器の寸法(Punch Dimension): 5.5mm標準凹形(Concave); 標的重量: 70mg; 硬度: 30～50N; D.T: 1～2Min; 厚さ: 2.6±0.2mm; 摩損度: NMT 1％
表1: ピクロシドI錠剤(1mg)の組成
プロセスパラメータおよび成分比率を包含する上の方法を、ピクロシドIIの錠剤製剤を調製するために反復した。1mgピクロシドIの代わりに、1mgピクロシドIIを組成物へ加えた。
例5．ピクロシドI注射用製剤の調製および安定性試験
注射液の調製
例1、2、および3に従う方法によって調製された精製ピクロシドIを該注射液組成物に使用した。注射液調製物を、1mgピクロシドIを溶媒中に溶解し、pHを約4～7へ制御し、次いでアンプルに充填し、これに続き従来の注射液調製方法による滅菌を続けることによって調製した。比較用組成物につき、メタノール、2.5％PEG400、5％PEG400、5％DMSO、5％乳酸エチル、および1.4％プロピレングリコールなどの種々の溶媒を、ピクロシドIの可溶化のために使用した。
溶液を15min超音波処理し続け、溶液を室温にて1時間静置させた。定量分析のためにHPLCを使用した。2.5％PEG400で調製された組成物が、最も好適であることが見出され、安定性についてさらに分析した。
プロセスパラメータおよび成分比率を包含する上の方法を、ピクロシドIIの注射用製剤を調製するために反復した。1mgピクロシドIIを、1mgピクロシドIの代わりに組成物へ加えた。
安定性データ
1mgピクロシドIおよび2.5％PEG400の3つの組成物を15min超音波処理し続け、室温(RT)、2～8℃、および40℃、75％RHにて、1カ月間静置させ、定量分析のため220nmでのHPLC中へ注入した(20μL)。すべての組成物が、1カ月という期間にわたり優れた安定性を見せた。
表2: ピクロシドIおよび2.5％PEG400の注射用組成物の安定性分析; HPLC定量分析によって分析した。
例6．動物モデル試験(マウス)
ピクロシドIの抗好中球減少効果を決定するために、好中球減少症誘発マウスを使用して試験を実施した。
実験動物の調製
社内で(In-house)繁殖させたSwissアルビノマウスを、適正な新鮮給気(1時間あたり12～15の換気)での空調管理、21.1～23.2℃の室温、および55～69％の相対湿度などの、標準的な実験室条件下、12時間明・12時間暗サイクルで収容し、実験部屋において厳重に維持した。マウスを7日間という最低期間で実験室条件に慣れさせた。
好中球減少症を誘発するためのシクロホスファミド投与
選択されたSwissアルビノマウスを、体重に基づきランダムに4群に分けた。各群は6匹のマウスを含んだ。群2および3、4の動物を、第0日に腹腔内ルートを通して150mg/kgのシクロホスファミドで処置し、好中球減少症の誘発を始めた。第3日に、群2、3および4の動物は、群1(対照)のマウスと比較したとき、シクロホスファミド誘発性の好中球減少化(neutropenication)を反映した。第4日に、群2、3および4からのマウスに再び単回用量の100mg/kgのシクロホスファミドを注射した。総数および白血球百分率(Total and differential count)(好中球、リンパ球、および単球)を第3日に記録した。一元配置(One-way)ANOVA、これに続きダネット検定またはスチューデント「t」検定を使用して、好中球数を第3日に群間で比較した。P＜0.05を統計的に有意であると見なした。
表3: シクロホスファミドを投与したことによる第3日の平均の％WBCおよび％好中球数
例7．シクロホスファミド誘発性好中球減少症マウスへのピクロシドI(注射用)の投与
例6に従う方法を使用してシクロホスファミド関連好中球減少症をマウス対象において誘発した。注射用組成物を、例5に従う方法を使用して調製した。ピクロシドI組成物を、皮下ルートを通し1mg/マウス/日の用量にて群3の動物へ5日間(第5日から開始し第10日にて終了する)夫々投与した。ピクロシドII組成物を、皮下ルートを通し1mg/マウス/日の用量にて群4の動物へ5日間(第5日から開始し第10日にて終了する)夫々投与した。第10日に再び血液を収集して、総白血球(leucocyte)数および白血球百分率(好中球、リンパ球、および単球)を手作業で計数した。一元配置ANOVA、これに続きダネット検定またはスチューデント「t」検定を使用して、第10日の好中球数を群間で比較した。P＜0.05を統計的に有意であると見なした。加えて、マウスを体重の変化およびいずれの臨床症状についても観察した。
ピクロシドIまたはピクロシドIIで処置された対象マウスのいずれにおいても、処置に関連する体重の変化はなかった。また、ピクロシドIまたはピクロシドIIで処置された対象マウスのいずれにおいても、毒性および死亡という臨床兆候も観察されなかった。
第10日の結果から、シクロホスファミドは好中球減少症を示し、群2(ビヒクル対照と特徴付けられた)における総リンパ球数を、群1(正常な対照と特徴付けられた)と比較して減少させたことが明らかになった。群3および群4の対象夫々へのピクロシドIおよびピクロシドIIでの処置は、第10日の総白血球数と好中球数との両方において群2と比較して有意な増加を示したが、このことは好中球減少症の全体的な回復(total reversal)を意味する。その上、ピクロシドIおよびピクロシドIIは、好中球数を有意に(P＜0.01)、群1(正常な対照)マウスの好中球数より多く増加させた。
上の結果に基づき、ピクロシドIおよびピクロシドIIの注射液は、マウスのシクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に回復させることが明白である。
表4: ピクロシドIおよびピクロシドIIの第10日の平均％-好中球およびWBCの数
例8．シクロホスファミド誘発性好中球減少症マウスへのピクロシドI(経口用)の投与
シクロホスファミド関連好中球減少症を、例6に従う方法を使用しマウス対象において誘発させた。例4に従う方法を使用して経口錠剤組成物を調製した。ピクロシドI組成物を2mg/マウス/日の用量(2錠剤)にて群1および群2の動物へ5日間(第5日から開始し第10日にて終了する)夫々経口投与した。比較研究のため、蒸留水およびPEGを使用して経口用組成物を投与した。
具体的には、群1のマウスへ蒸留水中の経口錠剤を、および群2のマウスへ5％PEG中の経口錠剤を投与した。第10日に再び血液を収集して、総白血球(leucocyte)数および白血球百分率(好中球、リンパ球、および単球)を手作業で計数した。一元配置ANOVA、これに続きダネット検定またはスチューデント「t」検定を使用して、第10日の好中球数を群間で比較した。P＜0.05を統計的に有意であると見なした。加えて、マウスを体重の変化およびいずれの臨床症状についても観察した。
ピクロシドIで処置された対象マウスのいずれにおいても、処置に関連する体重の変化はなかった。また、ピクロシドIで処置された対象マウスのいずれにおいても、毒性および死亡という臨床兆候も観察されなかった。
第10日の結果から、群1の対象への蒸留水中ピクロシドIでの処置および群2の対象への5％PEG中ピクロシドIでの処置は、第10日の総白血球数と好中球数との両方において第3日のそれと比較して有意な増加を示したことが明らかになった。
上の結果に基づき、ピクロシドI経口錠剤は、マウスのシクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に回復させることが明白である。
表5: ピクロシドIの第10日の平均の好中球およびWBCの数
例9．シクロホスファミド誘発性好中球減少症マウスへのピクロシドIおよびG-CSFの比較投与
例6に従う方法を使用してシクロホスファミド関連好中球減少症をマウス対象において誘発した。群1はビヒクル対照群と特徴付けられ、群2はシクロホスファミド対照群と特徴付けられ、群3はピクロシドIでの処置群と特徴付けられ、および群4はG-CSFでの処置群と特徴付けられた。ピクロシドI組成物を、皮下ルートを通し1mg/マウス/日の用量にて群3の動物へ5日間(第5日から開始し第10日にて終了する)夫々投与した。G-CSF組成物を、皮下ルートを通し2μg/マウス/日の用量にて群4の動物へ5日間(第5日から開始し第10日にて終了する)夫々投与した。第10日に再び血液を収集して、総白血球(leucocyte)数および白血球百分率(好中球、リンパ球、および単球)を手作業で計数した。一元配置ANOVA、これに続きダネット検定またはスチューデント「t」検定を使用して、第10日の好中球数を群間で比較した。P＜0.05を統計的に有意であると見なした。加えて、ALTレベルおよびASTレベルを調査することによって肝毒性を観察した。
結果は、ピクロシドIでの処置が、シクロホスファミドに誘発される％好中球の減少の緩和を引き起こしたことを示した。ピクロシドI処置群に観察された変化は、G-CSF処置の変化に匹敵した。ピクロシドIの対象マウスへの投与によって、群2と比較すると、ASTレベルおよびALTレベルの有意な回復(p＜0.001)が引き起こされた。観察されたこのASTおよびALTの減少は、G-CSFでの処置の際に到達したASTレベルおよびALTレベルの減少に匹敵した。
表6: ピクロシドIおよびG-CSFの投与後、第0日、3日および10日の平均％好中球数
表7: シクロホスファミド誘発性肝毒性におけるピクロシドIの効果

Claims (17)

  1. 治療的に有効な量の精製ピクロシドIと許容し得る医薬担体または賦形剤とを含む、好中球減少症を処置する医薬組成物。
  2. 100～400mgの精製ピクロシドIと許容し得る医薬担体または賦形剤とを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 精製ピクロシドIの量が、150～400mgである、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 該組成物が、経口用のまたは注射用の組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 該経口用組成物が、錠剤の形態である、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 充填剤、溶媒、潤滑剤をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. 390mgの精製ピクロシドI、充填剤、溶媒、潤滑剤を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物;ここで該組成物が、いつでも経口投与できる状態にある、前記医薬組成物。
  8. 充填剤が、エフメルト タイプCであり、溶媒が、エタノールであり、潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項7に記載の医薬組成物。
  9. 充填剤の量が、約98重量パーセントであり、潤滑剤の量が、約1重量パーセントである、請求項7に記載の医薬組成物。
  10. 該注射用組成物が、注射液の形態である、請求項4に記載の医薬組成物。
  11. 溶媒をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 195mgの精製ピクロシドIおよび溶媒を含む、好中球減少症を処置する医薬組成物;ここで該組成物が、滅菌されており、かつ4.0～7.0の範囲のpHを有し、いつでも皮下投与できる状態にある、前記医薬組成物。
  13. 溶媒が、2.5％PEG400である、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 組成物が、プレフィルド滅菌のシリンジまたはバイアルまたはカートリッジ中に保管されている、請求項12に記載の医薬組成物。
  15. 対象における好中球減少症を処置する方法であって、請求項1に記載の組成物中に含まれる治療的に有効な量のピクロシドIの投与を、これを必要とする対象へすることを含む、前記方法。
  16. 組成物が、1日に1度、対象へ投与される、請求項15に記載の方法。
  17. 組成物が、最大5日間まで連続して対象へ投与される、請求項15に記載の方法。
JP2024508817A 2021-04-24 2021-04-24 ピクロシドを含む医薬組成物 Pending JP2024515900A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2021/053392 WO2022224025A1 (en) 2021-04-24 2021-04-24 Pharmaceutical compositions comprising picroside

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024515900A true JP2024515900A (ja) 2024-04-10

Family

ID=83721987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024508817A Pending JP2024515900A (ja) 2021-04-24 2021-04-24 ピクロシドを含む医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240091244A1 (ja)
EP (1) EP4326280A1 (ja)
JP (1) JP2024515900A (ja)
KR (1) KR20240000549A (ja)
CN (1) CN117177757A (ja)
AU (1) AU2021441501A1 (ja)
BR (1) BR112023021369A2 (ja)
CA (1) CA3215689A1 (ja)
IL (1) IL307928A (ja)
WO (1) WO2022224025A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101194911A (zh) * 2004-12-15 2008-06-11 周亚伟 一种治疗乙型肝炎的药物组合物
IN201721000684A (ja) * 2017-01-06 2017-01-27 Shivling Bhusari Sachin

Also Published As

Publication number Publication date
IL307928A (en) 2023-12-01
AU2021441501A1 (en) 2023-11-30
US20240091244A1 (en) 2024-03-21
CA3215689A1 (en) 2022-10-27
WO2022224025A1 (en) 2022-10-27
BR112023021369A2 (pt) 2024-01-02
CN117177757A (zh) 2023-12-05
KR20240000549A (ko) 2024-01-02
EP4326280A1 (en) 2024-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4943846B2 (ja) 循環器疾患および脳血管疾患の処置のための薬学的組成物
WO2006034655A1 (fr) Composition pharmaceutique a base de saponines steroidiques, son procede de preparation et son utilisation
JP5675839B2 (ja) ヒマワリ抽出物を含む医薬組成物、その調製方法及び使用
AU2003260985B2 (en) Extraction and purification method of active constituents from stem of Lonicera japonica Thunb., its usage for anti-inflammatory and analgesic drug
TW200904461A (en) A pharmaceutical composition for treating depression and method for preparation thereof
CN102727508B (zh) 人参二醇皂苷组分制备及在防治帕金森氏病中的药物用途
JPS5936619A (ja) 制癌補助剤
CN102743401B (zh) 人参二醇皂苷组分在制备防治癫痫药物中的用途
WO2008145064A1 (fr) Procédé d'obtention d'un extrait contenant du séquoyitol à partir d'une espèce du genre trifolium, de soja et de ginkgo biloba, et utilisation de celui-ci
CN1970032B (zh) 一种银翘败毒中药
JPH01226824A (ja) 尿素窒素代謝改善剤
CN107998269B (zh) 一种具有降血压降血脂防治心脑血管疾病的中药组合物
CN100444849C (zh) 刺蒺藜提取物的新用途
JP2024515900A (ja) ピクロシドを含む医薬組成物
JP3204348B2 (ja) 動脈硬化抑制剤及びこれを含む食品又は医薬
CN113925948B (zh) 生姜总提取物或其活性成分的用途、药物组合物和制法
JP3142192B2 (ja) 血中脂質改善剤及びこれを含有する組成物
CN106822152B (zh) 一种药物组合物及其应用
KR101600745B1 (ko) 생약 추출물을 포함하는 신경안정용 약학적 조성물
RU2576238C1 (ru) Сбор лекарственных растений для лечения функционального расстройства желчного пузыря при гипертонически-гиперкинетическом типе дискинезии
JP3512118B2 (ja) 血中脂質改善剤
JPH043365B2 (ja)
RU2599482C1 (ru) Сбор лекарственных растений для лечения функционального расстройства желчного пузыря при гипотонически-гипокинетическом типе дискинезии
CN112807389A (zh) 包含旋覆花的中药组合物的抗疲劳制药用途
CN112807332A (zh) 治疗痛风及降低尿酸的药物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240328