JP2024515178A - 凍結乾燥機用冷却システム - Google Patents

Abstract

凍結乾燥システムおよび凍結乾燥方法において、冷却システムは、ピーク負荷時に、相変化材料（ＰＣＭ）を利用する冷熱蓄熱（ＣＴＥＳ）システムにより補足される。このシステムは、ターボ圧縮機冷却システムのような代替的な冷却システムの使用を可能にし、同時にピーク冷却能力の要件を満たす。
【選択図】図４

Description

本発明は、概して、製品から昇華によって水分を除去する凍結乾燥プロセス及び装置に関する。より具体的には、本発明は、冷熱蓄熱（ＣＴＥＳ）システムを用いて凍結乾燥室及び凍結乾燥機凝縮器を冷却するためのシステム及び方法に関する。

凍結乾燥は、製品から溶剤や懸濁液（一般的には水）を取り除く工程である。凍結乾燥は、医薬品の製造に広く用いられている低圧・低温凝縮ポンプ工程である。水分を除去する凍結乾燥工程では、製品中の水分を凍結させて氷を形成し、真空下で氷を昇華させて結果として生じた水蒸気を凝縮器へ流す。水蒸気は、凝縮器で氷として凝縮され、その後、凝縮器から除去される。凍結乾燥は、凍結乾燥プロセス中に製品の完全性が保持され、製品の安定性が比較的長期間にわたって保証されるため、製薬業界で特に有用である。凍結乾燥製品は、必ずというわけではないが、通常は、生物学的物質である。

製薬業界で使用される典型的な凍結乾燥プロセスは、バルク製品またはバイアルに充填された製品のいずれをも処理することができる。図１に示すバルク凍結乾燥システム１００の例では、バルク製品１１２のバッチが凍結乾燥室１１０内の凍結乾燥トレイ１２１に載置される。凍結乾燥棚１２３は、トレイ１２１を支持するために使用される。あるいは、製品が充填された製品充填バイアルが棚に置かれる。凍結乾燥棚は、プロセスで必要とされるように、トレイまたはバイアルとの間で熱を伝達するための熱交換器として機能する。棚１２３内の導管を流れる熱伝達流体は、除熱したり加熱したりするために使用される。

懸濁または溶解された製品は、熱伝達流体により除熱することによって凍結される。真空下で、凍結製品１１２は、熱伝達流体により加熱され、製品内の氷が昇華される。氷の昇華から生じる蒸気は、通路１１５を通って、蒸気の凝縮温度より低く維持された凝縮コイルまたは他の表面１２２を含む凝縮室１２０へ流入する。熱交換流体は、コイル１２２を通過して除熱し、蒸気をコイル上で氷として凝縮させる。

凍結乾燥室１１０と凝縮室１２０の両方は、凝縮室１２０の排気に接続された真空ポンプ１５０によって、プロセスの間、真空に維持される。室１１０、１２０内に含まれる非凝縮性ガスは、真空ポンプ１５０によって除去され、圧力が高い側の出口１５２に排出される。

凝縮器２２０および凍結乾燥室２１０の棚２２３を循環する熱交換流体は、同一の冷却システムによって冷却されてもよいし、異なる冷却システムによって冷却されてもよい。

本開示は、凍結乾燥システムを提供することにより上述の要求に対処する。このシステムは、凍結乾燥室を含み、凍結乾燥室は、凍結乾燥室内の製品を冷却および加熱するための室熱交換器を含む。このシステムは、凍結乾燥室からの排気ガスを受けるために凍結乾燥室に接続された凍結乾燥機凝縮器を更に含む。凍結乾燥機凝縮器の凝縮面は、排気ガスを凝縮するために設けられる。

第一の熱交換流体回路は、第一の熱交換流体を凝縮面に循環させるために、凝縮面に選択的に接続される。ターボ圧縮機冷却システムは、第一の熱交換流体を冷却するために接続される。

第二の熱交換流体回路は、室熱交換器を介して第二の熱交換流体を循環させるために接続される。回路間熱交換器は、第一の熱交換流体と第二の熱交換流体との間で熱エネルギーを交換するために接続される。

冷熱蓄熱システムは、少なくとも第二の熱交換流体を冷却するために接続される。冷熱蓄熱システムは、低温熱エネルギーを蓄えるための相変化材料を含む。

本発明の別の実施形態は、製品を凍結乾燥する方法である。この方法は、定置洗浄配置を用いて凍結乾燥室を滅菌することと、凍結乾燥室に製品を積み込むことと、凍結乾燥室の滅菌と積み込みの少なくとも一つの間に、ターボ圧縮機冷却システムを使用して冷熱蓄熱システムの相変化材料を冷却することによって冷熱蓄熱システムを再充填することと、冷熱蓄熱システムを再充填した後、冷熱蓄熱システムによって補完されたターボ圧縮機冷却システムを使用して凍結乾燥室の内部をプロセス温度まで冷却することと、凍結乾燥室内の製品の構成成分を凍結して凍結構成成分を形成することと、凍結乾燥室内の凍結構成成分を昇華して蒸気を形成することと、ターボ圧縮機冷却システムを使用した凝縮器内の蒸気を凝縮することと、凍結乾燥室から製品を取り出すことと、を含む。

図１は、従来技術の凍結乾燥システムの概略図である。 図２は、本開示の一実施形態によるターボ圧縮機冷却システムの概略図である。 図３は、本開示の実施形態による凍結乾燥サイクルのいくつかの工程における構成成分温度を示すグラフである。 図４は、本開示の実施形態による凍結乾燥サイクルの転回部分中に動作する凍結乾燥システムの概略図である。 図５は、本開示の実施形態による凍結乾燥サイクルの凍結部分中に動作する凍結乾燥システムの概略図である。 図６は、本開示の実施形態による凍結乾燥サイクルの凍結乾燥部分中に動作する凍結乾燥システムの概略図である。 図７は、本開示の別の実施形態による凍結乾燥システムの概略図である。 図８は、本開示の一態様による方法を示すフローチャートである。

現在、市販されている凍結乾燥機の冷却システムは、温室効果ガスである作動流体を使用することが多い。オゾン層を破壊する物質に関する１９８７年のモントリオール議定書以前、凍結乾燥機の冷却システム作動流体は、強力なオゾン破壊物質であるクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）とハイドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）に基づいていることが多かった。この条約により、これらの作動流体のほとんどが使用されなくなった。ＣＦＣおよびＨＣＦＣは、現在広く使用されているＲ－４１０ａおよびＲ－５０７ａのようなハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）に置き換えられた。しかし、ＨＦＣは、強力な温室効果ガスである。現在、世界中のさまざまな国がＨＦＣ系の冷媒の使用を制限または禁止している。製薬企業を含むいくつかの企業は、凍結乾燥機を含む処理装置での人工冷媒の使用を積極的に排除することを検討している。

環境に害を及ぼす可能性のある作動ガスの使用の問題に対処するために、著者らは、ターボ圧縮機冷却システムを利用して凍結乾燥システムの一次冷却機能を実行した。ターボ圧縮機冷却システムは、膨張および圧縮工程が等エントロピー過程に近似し、冷却および加熱段階が等圧過程に近似するベル・コールマンサイクル（逆ブレイトンサイクルとも呼ばれる）において作動流体として空気または窒素を利用する。このシステムは、ターボ圧縮機とターボ膨張機が電気モータと共通の軸を共有する構成を含む。ターボ膨張機からの機械エネルギーがモータからのエネルギーを補完してターボ圧縮機を駆動し、効率を高める。膨張機からの超低温作動流体は、凍結乾燥システムの凝縮器と凍結乾燥室の冷却に使用される。

ターボ圧縮機冷却システム２００の一例の概略図を図２に示す。膨張機２１０によって圧縮されたガス状の作動流体（空気または窒素など）からエネルギーが抽出され、低圧超低温ガス２２１が生成される。膨張機２１０から抽出されたエネルギーは、駆動軸２１６を介して圧縮機ユニット２１４へ伝達される。低圧超低温ガス２２１は、凍結乾燥システム２９０の一つまたは複数の熱交換器２９５へ送られ、そこで凝縮器および凍結乾燥室内の棚から熱エネルギーを吸収する。

凍結乾燥システム２９０からの凍結乾燥機戻りライン２２０は、伝熱式熱交換器２２５を通り、そこで追加の熱エネルギーが凍結乾燥機戻りライン２２０と圧縮機出力２１５との間で交換され、システム効率を高める。その結果として凍結乾燥機戻りライン２２０内に生じる低温低圧の作動流体は、圧縮機２１４の入口へ送られる。

モータ２１２からおよび膨張機２１０からの機械的エネルギーを使用して、圧縮機２１４は作動流体を圧縮し、圧縮機出力２１５内に高圧高温の作動流体を生成する。熱は、空気冷却器２３０又は水冷却器或いは他の類似の装置によって、その作動流体から大気へ排出される。上述したように、付加的な熱エネルギーは、伝熱式熱交換器２２５によって圧縮機出力２１５から凍結乾燥機戻りライン２２０へ伝達される。その結果として生じる高圧低温作動流体は、膨張器２１０へ送られてサイクルを完了する。

商用凍結乾燥システムの典型的な温度サイクル３００を図３に概略的に示す。概略図では、凍結乾燥室棚の温度３０５および凝縮器コイルの温度３１０は、積み込み３１６、凍結３１７、凍結乾燥３１８、取り出し３１９および転回３２０を含む凍結乾燥サイクルの連続工程３１５の関数として示されている。

サイクルの積み込み部分３１６の間、棚の温度および凝縮器コイルの温度は、バイアルまたはバルク材料が室の中へ積み込まれるときに周囲温度近くに維持されるか、または代替的に、製品の手順書によって要求されるように棚を冷却してもよい。サイクルの転回部分３２０の間に、システムは、取り出し、解凍、洗浄、滅菌、乾燥および漏れ検査がなされる。凝縮器コイル上の氷は、溶解され、排出される。高温洗浄剤は、凍結乾燥室および凝縮器を含む凍結乾燥構成要素を洗浄または滅菌するために使用することができる。凍結乾燥装置の分解を必要としない定置洗浄（ＣＩＰ）配置および定置滅菌配置が用いられてもよい。例えば、装置内部を洗浄するために恒久的に設置された蒸気ノズルまたは滅菌噴霧器を使用することができる。凍結乾燥機冷却システムは、サイクルの転回部分の間、霜取り中に凝縮器を暖め、積み込み中に棚を冷やすために使用することができる。棚の積み込み温度は、プロセス条件に従って、周囲温度から－５０°Ｃの間である。凍結乾燥機冷却システムは、乾燥後のシステムの冷却にも使用できる。漏れ検査中は、冷却剤漏れを評価するために凍結乾燥機冷却システムが運転される。

サイクルの凍結部分３１７の間に、凍結室内の製品の温度を周囲条件から－４０°Ｃ以下にする必要がある。サイクルの凍結部分３１７の間の温度変化率は、サイクルの他の工程がその工程の間に行われない可能性があるため、凍結乾燥システムのサイクル時間全体に直接影響する。したがって、凍結乾燥機の冷却システムの冷却能力は、サイクル時間に直接影響する。さらに、凍結速度は、凍結製品内の重要な製品品質特性を制御するために慎重に制御されなければならない。したがって、所望の冷却速度を維持するために十分な容量の凍結乾燥システムが非常に重要である。

サイクルの凍結乾燥部分３１８の間、凍結乾燥室は、低いプロセス温度に維持される。凍結乾燥機冷却システムは、凝縮器内の結露から熱を吸収し、凍結乾燥室をプロセス温度に維持しなければならない。さらに、昇華プロセスを行うために、システム（棚）の中へ熱を導入する必要がある。製品内の氷の昇華は、製品からエネルギーを奪い、昇華は、昇華が停止するまで製品を冷却する原因となる。昇華プロセスの進行を維持するために、棚を介してかなりの量の熱を加える必要がある。

一次乾燥相３１８ａの間に、結晶水の氷は、製品を劣化させる可能性のある液体の水の形成を避けるために、ゆっくりと昇華される。二次乾燥相３１８ｂの間に、氷から水への相変化がもはや懸念されないため、残りの個々の水分子は、より高い温度で除去される。例えば、一次乾燥における典型的な棚の温度は、－１０°Ｃ～＋１０°Ｃまたは２０°Ｃ程度であることがあり、二次乾燥は、２０°Ｃ～４０°Ｃであることがある。二次相において、棚は、ほとんどまたは全く冷却する必要がありません。別の場合では、製品は、－３０°Ｃの棚で非常に遅いプロセスを必要とする。そのような場合は、ポンプエネルギーがシステムを加熱する傾向があるため、制御のために冷却中に抜き取りが必要になることがある。

ほとんどの市販の医薬品凍結乾燥機の使用では、研究室または製造施設に設置するための最大床面積要件があり、新しい凍結乾燥機冷却システムは、従来のＨＦＣ系のシステムが占有する面積に匹敵する面積を占有する必要がある。

著者は、手頃な大きさのターボ圧縮機冷却システムは、市販の凍結乾燥機の冷却／凍結サイクルを許容可能なサイクル時間内に維持するために必要なピーク容量を持たないことを発見しました。商用凍結乾燥システムにおけるターボ圧縮機冷却システムの環境便益を利用するために、システムのピーク冷却要件と最大床面積仕様を満たしながら、著者らは、ターボ圧縮機冷却システムを冷熱蓄熱（ＣＴＥＳ）システムで補完した。

ＣＴＥＳシステムは、低温適用のために冷熱エネルギーを貯蔵し、回収する。ＣＴＥＳは、材料の潜熱蓄熱特性を利用する。この技術は、温度差または異なる相で熱を貯蔵し、後で使用するためにエネルギーを貯蔵できる。

顕熱と潜熱の２つのアプローチ／タイプのエネルギー貯蔵材料を使用することができる。顕熱アプローチは、大量の冷たい流体を使用し、その流体の潜熱貯蔵に依存する。熱エネルギーは、流体の温度が上昇するにつれて徐々に流体へ伝達される。

潜熱システムは、相変化材料（ＰＣＭ）の相変化エネルギーを使用して、ほぼ一定温度エネルギーシンクを提供する。潜熱システムは、より大きなエネルギー貯蔵のために、より小さな体積を使用する。

低温用途のＰＣＭの例には、パラフィン（有機）（～－３７°Ｃ）、石油由来材料、植物由来材料、共晶塩（～－６５°Ｃ）およびアルコール／グリコール（～－１００°Ｃ）が含まれる。ここで述べたシステムの一実施形態では、凍結乾燥機のターボ圧縮機冷却システムを補完するために、共晶塩系ＰＣＭが用いられる。

本開示の一実施形態による凍結乾燥機冷却システム４００を図４～図６に概略的に示す。太字の流路は、凍結乾燥サイクルの特定の工程における熱伝達流体の流れを示す。特に、図４は、サイクルの転回部分における流路を示し、図５は、サイクルの凍結部分を示し、図６は、サイクルの凍結乾燥部分を示す。

システムの凍結乾燥構成要素は、冷却棚４２３を有する凍結乾燥室４１０と、凝縮器４２０とを含み、それぞれ凍結乾燥サイクル中に冷却される。冷却システム４００は、二つの別々の回路を含み、それぞれの回路が熱伝達流体を含み、第一の回路４９１は凝縮器４２０を含み、第二の回路４９０は凍結乾燥室４１０を含む。両回路４９０、４９１は、二つの回路間で熱エネルギーを伝達するためのブレージングプレート式熱交換器のような回路間熱交換器４５０を通過する。好ましくは、二つの回路内の流体間の熱交換は、介在すなわち中間熱伝達流体を用いずに行われる。第一および第二の回路４９１、４９０の各々における熱伝達流体は、液体の熱伝達油であってもよい。

第一の回路４９１は、第一の回路における熱伝達流体を冷却するために接続されたターボ圧縮機冷却システム４４０を含む。第一の回路の熱伝達流体は、循環ポンプ４３０によって循環される。調整可能な弁４４１、４４２は、ターボ圧縮機冷却システム４４０から凝縮器４２０を介して循環される熱伝達流体と回路間熱交換器４５０を介して循環される熱伝達流体の割合を制御する。

ターボ圧縮機冷却システムは、ターボ圧縮機の作動流体と第一の回路の熱伝達流体との間で熱エネルギーを伝達するための熱交換器を含む。好ましくは、ターボ圧縮機の作動流体と第一の回路の熱伝達流体との間の熱交換は、介在すなわち中間熱伝達流体を用いずに行われる。

凍結乾燥機冷却システム４００の第二の回路４９０は、棚４２３または凍結乾燥室４１０の他の熱伝達要素を冷却する。熱は、回路間熱交換器４５０によって第二の回路４９０の熱伝達流体から除去され、第一の回路４９１の熱伝達流体へ伝達される。第二の回路４９０の熱伝達流体は、棚／ＣＴＥＳ循環ポンプ４７０によって循環される。

ＣＴＥＳシステム４６０は、バイパス弁４６３および弁４６１、４６２を用いて第二の回路４９０に選択的に含まれる（または排除される）。以下により詳細に説明されるように、熱は、ＣＴＥＳ４６０から第一の回路４９１内の熱伝達流体へ伝達され（ＣＴＥＳを再凍結し）、すなわち、蓄熱された冷熱エネルギーは、ＣＴＥＳから熱伝達流体へ伝達される（棚を冷却する際にターボ圧縮機冷却システムを補足する）。好ましくは、ＣＴＥＳ４６０と第二の回路４９０内の流体との間の熱交換は、介在すなわち中間熱伝達流体を使用せずに、すなわち、ＣＴＥＳ４６０と第一の回路４９１内の熱伝達流体との間で熱を伝達するために他の熱伝達流体を使用せずに、行われる。

凍結乾燥サイクルの昇華部分において、凍結乾燥室４１０へ流れる熱伝達流体を選択的に加熱するヒータ回路４２５が設けられている。弁４２６は、バイパス弁４１１と共に、ＣＴＥＳの再凍結中に熱伝達流体の流れが棚４２３を通るか棚回路をバイパスするかを調節する。

図４に示す例示的な冷却システム４００の太字の回路ラインは、ＣＴＥＳシステムが次の凍結乾燥サイクルで使用されるように再凍結される凍結乾燥サイクル（図３）の転回部分３２０中の二つの回路４９０、４９１内の熱伝達流体の流れを示す。その間、凍結乾燥室４１０と凝縮器４２０は、凍結乾燥のために使用されず、凍結乾燥室内で製品が処理されることはない。

図４に示す構成では、弁４４２を閉じ、弁４４１を開くことにより、凝縮器４２０を冷却することなく、第一の回路４９１内の熱伝達流体がターボ圧縮機冷却システム４４０と回路間熱交換器４５０との間を循環する。したがって、ターボ圧縮機冷却システム４４０の全冷却能力は、回路間熱交換器４５０を介して第二の回路４９０の熱伝達流体を冷却することに向けられる。

さらに図４に示すように、第二の回路４９０の熱伝達流体は、回路間熱交換器４５０からＣＴＥＳシステム４６０へ直接循環される。弁４１１を開き、弁４２６を閉じて、第二の回路４９０の凍結乾燥室４１０をバイパスする。

図４に示す太字の流路は、凍結乾燥室４１０と凝縮器４２０のいずれかまたは両方が冷却システムによってバイパスされる場合の凍結乾燥サイクルの転回部分３２０の一部の間に、ＣＴＥＳシステム４６０を再凍結し、次の凍結乾燥サイクルのために準備することを可能にする。サイクルの転回部分の間に実行される取り出し、霜取り、洗浄、殺菌、乾燥および漏れ検査の操作の一つ以上の間に、これらの凍結乾燥構成要素がバイパスされる場合に、冷却システムは、ＣＴＥＳシステム４６０を再凍結するために利用可能である。このような配置により、ＣＴＥＳシステムの再凍結によって生じるサイクル時間全体の増加なしに又は最小限にして、ＣＴＥＳシステム４６０を使用してターボ圧縮機冷却システム４４０を補完することができることがわかる。

図５に示す例示的な冷却システム５００の太字の流路は、凍結乾燥サイクルの凍結部分３１８の間のシステムの動作および二つの回路４９０、４９１内の熱伝達流体の流れを示す。第一の回路４９１の熱伝達流体は、両方の弁４４１、４４２を開くことによって凝縮器４２０および回路間熱交換器４５０の両方へ分配される。凝縮器４２０への流れは、その構成要素をプロセス温度にするように制御される。

図５に示すように、第二の回路４９０内の熱伝達流体は、回路間熱交換器４５０を介してターボ圧縮機冷却システム４４０によって冷却される。第二の回路４９０内の熱伝達流体は、凍結乾燥室４１０の棚４２３内を循環する前に、ＣＴＥＳ４６０によって更に冷却される。したがって、ターボ圧縮機冷却システム４４０とＣＴＥＳ４６０の複合冷却能力は、凍結乾燥サイクルの凍結部分３１７の間、棚を急速に冷却して温度を処理し、それらをそこに維持するために利用可能である。したがって、ＣＴＥＳにより増加された冷却能力は、サイクルの凍結部分にかかるサイクル時間を削減する。ＣＴＥＳは、また、必要に応じて、凍結乾燥サイクルの凍結乾燥部分３１８の間にターボ圧縮機冷却システム４４０を補足するために使用することができる。

図６に示す例示的な冷却システム６００は、凍結乾燥サイクルの凍結乾燥部分３１８（図３）の間のシステムの動作及び二つの回路４９０、４９１における熱伝達流体の流れを示す。ＣＴＥＳシステム４６０は、弁４６２を閉じ、バイパス弁４６３を開くことによって、凍結乾燥中にバイパスされ得る。ＣＴＥＳは、凍結乾燥室４１０内のプロセス温度を維持するためにターボ圧縮機冷却システム４４０を補足する必要はない。

サイクルの凍結部分の間に起動されないヒータ回路４２５は、サイクルの凍結乾燥部分の間に真空下で昇華させるために棚に熱エネルギーを加えるために使用される。

凝縮器４２０と棚４２３の両方は、ターボ圧縮機冷却システム４４０によって冷却されるが、これら二つの凍結乾燥システム構成要素は、異なる冷却要件を有する。凝縮器４２０は一般に棚より低い温度要件を有するが、これらの低温を達成し維持するために高い冷却能力を必要としない。対照的に、棚４２３は、凝縮器が必要とする温度ほど低い温度まで冷却する必要はないが、凝縮器４２０より大きな冷却能力を必要とする。図４、図５および図６に示す凍結乾燥冷却システムでは、凝縮器４２０はターボ圧縮機冷却システム４４０を備えた第一の回路４９１に配置され、棚４２３はＣＴＥＳ４６０を備えた第二の回路４９０に配置される。ターボ圧縮機冷却システム４４０は、ＣＴＥＳ４６０によって補われることなく凝縮器４２０の冷却能力要件を満たす。第二の回路４９０でターボ圧縮機にＣＴＥＳを補うことにより、凝縮器を冷却する第一の回路４９１で使用される熱伝達流体を不必要に冷却することなく、棚の冷却要件を満たす。

図７に示す例示的な冷却システム７００は、システムの別の実施形態を示す。図７の構成では、ＣＴＥＳ７６０は、図４～図６に示すような第二の熱交換流体回路ではなく、太字で示した第一の熱交換流体回路７９１に配置されている。図７の冷却システム７００では、ＣＴＥＳ７６０は、ターボ圧縮機冷却システム７４０と直列に配置されている。

ＣＴＥＳ７６０を、凍結乾燥室７１０を含む回路７９０とは別の回路７９１に配置することにより、凍結乾燥室の棚回路７２３を、ＣＴＥＳの再充填と同時に加熱動作させることができる。凍結乾燥プロセス中、典型的には、ヒータ７２５が起動され、回路７９０内の熱伝達流体は、ＣＴＥＳの再凍結温度を超える温度である。これらの条件は、棚７２３と同じ回路７９０内に配置されたＣＴＥＳの再充填を妨げる。図７に示す冷却システム７００では、ＣＴＥＳは一次冷却回路７９１内のターボ圧縮膨張機と直列に配置される。この構成では、回路７９１内にＣＴＥＳを配置することにより、凍結乾燥プロセスが行われている間、特に一次および二次乾燥中に、再凍結を開始することを可能にするターボ圧縮膨張機からの過剰なエネルギーが存在するサイクルの部分があるため、ＣＴＥＳを充填することができる。この場合、一次冷却回路は、再凍結プロセスが発生するのを可能にするのに十分な温度で実行される。

凝縮器７２０の設定点が一次回路７９１の設定点より上にある場合、弁７４２は、凝縮器をその設定点に維持するのに必要な冷却量に比例して開く。弁７４１が閉じられ、弁７４３が開かれて、回路間熱交換器７５０、第二の回路７９０および棚７２３をバイパスしてもよく、この場合、一次冷却回路が形成される。この一次冷却回路は、棚または凝縮器の冷却から独立しており、ポンプ７３０、ターボ圧縮機７４０およびＣＴＥＳ７６０を含み、ＣＴＥＳを直接かつ効率的に再充填する。

本開示の実施形態による方法８００を図８に示す。凍結乾燥室は、前のサイクルで処理された製品を取り出した後、初めに消毒すなわち滅菌される（動作８１０）。医薬品製造では、製品またはプロセスに接触するすべての装置部品は、通常、定置洗浄（ＣＩＰ）配置を用いて洗浄され、装置に恒久的に設置された蒸気または化学流体洗浄器を使用して滅菌される。洗浄および滅菌動作の間、凍結乾燥室に製品は存在しない。

次に、製品を棚に置くことによって、製品が凍結乾燥室に積み込まれる（動作８２０）。製品は、バルク形態であってもよいし、凍結乾燥プロセス中に水蒸気をバイアルから逃がすように部分的に開いたストッパーを有するバイアルに入っていてもよい。製品と凍結乾燥室の棚の両方は、周囲温度であるか、または積み込みプロセス中に予冷却されている。一実施形態では、ＣＴＥＳシステムが予冷却プロセスを速めるために使用される。別の実施形態では、ＣＴＥＳシステムは、予冷却プロセス中にバイパスされ、ＣＴＥＳの冷熱エネルギーを保存し、棚ごとに積み込まれた製品を冷却する際に使用される。

ＣＴＥＳシステムは、凍結乾燥サイクル（図３）の転回部分３２０の一又は二以上の動作中に再充填される（動作８３０）。ＣＴＥＳシステムは、ターボ圧縮機冷却システムを用いてＣＴＥＳシステムの相変化材料を冷却することによって再充填される。図４を参照して上述した実施形態では、二つの別個の熱伝達流体回路４９０、４９１がＣＴＥＳの再充填に用いられる。第一の回路４９１の熱伝達流体は、ターボ圧縮機冷却システムによって冷却される。この熱伝達流体は、第二の回路４９０の熱伝達流体を冷却するために使用され、次に、ＣＴＥＳシステムを通って相変化材料を再凍結する。

再充填動作８３０は、滅菌および積み込み動作８１０、８２０と並行して実行されるので、ターボ圧縮機冷却システムを補足するためのＣＴＥＳシステムの使用は、全体の凍結乾燥サイクル時間を過度に長くすることはない。

ＣＴＥＳシステムが再充填されると、凍結乾燥室が冷却され（動作８４０）、ＣＴＥＳによって補足されたターボ圧縮機冷却システムを使用して製品が凍結される。この動作を実行するのに必要な時間の長さは、ＣＴＥＳを使用してターボ圧縮機冷却システムを補足することにより、短縮される。相変化材料に基づくＣＴＥＳシステムを含む実施形態では、熱が熱伝達流体によって凍結乾燥室の棚から伝達されるので、相変化材料は実質的に一定の温度に維持される。この動作中、凍結乾燥動作の準備として、ターボ圧縮機冷却システムによって冷却された熱伝達流体を使用して凝縮器を冷却してもよい。

製品が凍結された後、製品は凍結乾燥室で凍結乾燥される（動作８５０）。凍結乾燥動作は、典型的には、製品を真空圧力にさらしながら、製品を凍結状態に維持することを含む。少量の熱を製品に加えて、凍結溶媒または懸濁媒体の昇華を開始する。

最後に、室を実質的に周囲の圧力および温度に戻し、凍結乾燥製品を室から取り出す（動作８６０）。この動作中は凍結乾燥室も凝縮器も冷却されないので、取り出し中に次の凍結乾燥サイクルに備えて再充填動作８３０を開始してもよい。

前述の詳細な説明は、あらゆる点で説明的かつ例示的であるが、限定的ではないと理解されるべきであり、本明細書に開示される発明の範囲は、発明の説明から決定されるのではなく、特許法によって許容される全ての範囲に従って解釈される特許請求の範囲から決定されるべきである。本明細書に示され、説明される実施形態は、本発明の原理の例示にすぎず、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者によって様々な変更が実施され得ることを理解されたい。

Claims (17)

1. 凍結乾燥室の中の製品を冷却および加熱するための室熱交換器を含む凍結乾燥室と、
   前記凍結乾燥室からの排気ガスを受け取るために前記凍結乾燥室に接続された凍結乾燥機凝縮器と、
   前記排気ガスを凝縮するための前記凍結乾燥機凝縮器の凝縮面と、
   第一の熱交換流体を前記凝縮面へ循環させるために前記凝縮面に選択的に接続された第一の熱交換流体回路と、
   前記第一の熱交換流体を冷却するために接続されたターボ圧縮機冷却システムと、
   前記室熱交換器を通して第二の熱交換流体を循環させるために接続された第二の熱交換流体回路と、
   前記第一の熱交換流体と前記第二の熱交換流体との間で熱エネルギーを交換するために接続された回路間熱交換器と、
   冷熱エネルギーを蓄えるための相変化材料を含み、少なくとも前記第二の熱交換流体を冷却するために接続された冷熱蓄熱システムと、
   を備える凍結乾燥システム。
2. 前記冷熱蓄熱システムは、中間熱交換流体を用いずに前記第二の熱交換流体を冷却するために接続される請求項１に記載の凍結乾燥システム。
3. 前記冷熱蓄熱システムを選択的にバイパスするために前記第二の熱交換流体回路にバイパス通路を更に備える請求項２に記載の凍結乾燥システム。
4. 前記室熱交換器を選択的にバイパスするために前記第二の熱交換流体回路にバイパス通路を更に備える請求項３に記載の凍結乾燥システム。
5. 前記凍結乾燥機凝縮器を選択的にバイパスするために前記第一の熱交換流体回路に弁を更に備える請求項４に記載の凍結乾燥システム。
6. 前記第一の熱交換流体を循環させるために前記第一の熱交換流体回路に一つ又は二つ以上の循環ポンプを更に備える請求項５に記載の凍結乾燥システム。
7. 前記第二の熱交換流体を循環させるために前記第二の熱交換流体回路に一つ又は二つ以上の循環ポンプを更に備える請求項６に記載の凍結乾燥システム。
8. 前記第二の熱交換流体を選択的に加熱するために前記第二の熱交換流体回路に接続されたヒータ回路を更に備える請求項７に記載の凍結乾燥システム。
9. 前記冷熱蓄熱システムは、中間熱交換流体を用いずに前記第一の熱交換流体を冷却するために接続される請求項１に記載の凍結乾燥システム。
10. 前記回路間熱交換器を選択的にバイパスするために前記第一の熱交換流体回路にバイパス通路を更に備える請求項９に記載の凍結乾燥システム。
11. 定置洗浄配置を用いて凍結乾燥室を滅菌することと、
    前記凍結乾燥室に製品を積み込むことと、
    前記滅菌することと前記積み込むこととの少なくとも一つの間に、ターボ圧縮機冷却システムを使用して冷熱蓄熱システムの相変化材料を冷却することによって前記冷熱蓄熱システムを再充填することと、
    前記冷熱蓄熱システムを再充填することの後に、前記冷熱蓄熱システムによって補足された前記ターボ圧縮機冷却システムを使用して前記凍結乾燥室の内部をプロセス温度まで冷却することと、
    前記凍結乾燥室の中の前記製品の構成成分を凍結して凍結構成成分を形成することと、
    前記凍結乾燥室の中の前記凍結構成成分を昇華させて蒸気を形成することと、
    前記ターボ圧縮機冷却システムを使用して凝縮器の中の前記蒸気を凝縮することと、
    前記凍結乾燥室から前記製品を取り出すことと、
    を備える、前記製品を凍結乾燥する方法。
12. 前記冷熱蓄熱システムを再充填することは、
    前記ターボ圧縮機冷却システムを使用して第一の熱伝達流体を冷却することと、
    回路間熱交換器を介して前記第一の熱伝達流体を用いて第二の熱伝達流体を冷却することと、
    前記第二の熱伝達流体を用いて前記冷熱蓄熱システムの前記相変化材料を冷却することと、
    を更に備える請求項１１に記載の方法。
13. 前記凍結乾燥室の前記内部を前記プロセス温度まで冷却する間に、前記第一の熱伝達流体を前記ターボ圧縮機冷却システムに通し、前記回路間熱交換器に通し、前記凝縮器をバイパスするバイパスラインに通して循環させることと、
    前記凍結構成成分を昇華させて前記蒸気を凝縮する間に、前記第一の熱伝達流体を前記ターボ圧縮機冷却システムに通し、前記回路間熱交換器に通し、前記凝縮器を通して循環させることと、
    を更に備える請求項１２に記載の方法。
14. 前記凍結乾燥室の前記内部を前記プロセス温度まで冷却する間に、前記第二の熱伝達流体を前記回路間熱交換器に通し、前記冷熱蓄熱システムに通し、前記凍結乾燥室に通して循環させることと、
    前記冷熱蓄熱システムを再充填する間に、前記第二の熱伝達流体を前記回路間熱交換器に通し、前記冷熱蓄熱システムに通し、前記凍結乾燥室をバイパスするバイパスラインに通して循環させることと、
    を更に備える請求項１３に記載の方法。
15. 前記冷熱蓄熱システムを再充填することは、
    中間熱伝達流体を用いずに前記冷熱蓄熱システムと前記ターボ圧縮機との間で熱エネルギーを伝達する第一の熱伝達流体を用いて、前記冷熱蓄熱システムの前記相変化材料を冷却すること、
    を更に備える請求項１１に記載の方法。
16. 前記凍結乾燥室の前記内部を前記プロセス温度まで冷却する間に、前記第一の熱伝達流体を前記ターボ圧縮機冷却システムに通し、前記冷熱蓄熱システムに通し、回路間熱交換器に通し、前記凝縮器をバイパスするバイパスラインに通して循環させることと、
    前記凍結構成成分を昇華させて前記蒸気を凝縮する間に、前記第一の熱伝達流体を前記ターボ圧縮機冷却システムに通し、前記冷熱蓄熱システムをバイパスするバイパスラインに通し、前記回路間熱交換器に通し、前記凝縮器に通して循環させることと、
    を更に備える請求項１５に記載の方法。
17. 前記凍結乾燥室の前記内部を前記プロセス温度まで冷却する間に、第二の熱伝達流体を前記回路間熱交換器に通し、前記凍結乾燥室に通して循環させることと、
    前記冷熱蓄熱システムを再充填する間に、前記第二の熱伝達流体を前記回路間熱交換器に通し、前記凍結乾燥室をバイパスするバイパスラインに通して循環させることと、
    を更に備える請求項１６に記載の方法。