JP2024512412A - 触媒カンナビノール合成および前駆体 - Google Patents

触媒カンナビノール合成および前駆体 Download PDF

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Abstract

カンナビノール（ＣＢＮ）はカンナビス植物において見出される微量カンナビノイドであり、薬学的用途のためにＣＢＮを調査することにかなりの関心が示されている。これは現在のところ、緑内障、睡眠障害、および皮膚炎症を治療するために研究されている。ＣＢＮのためのいくつかの合成アプローチが先行技術において記載されているが、しかしながら、方法は、厳しい反応条件、関与するステップ数、低収量および一般に必要とされる大規模な精製のために、範囲が依然として制限される。本開示は新規カンナビノール前駆体化合物およびカンナビノール化合物を調製するためのプロセスに関する。この開示はまた、カンナビノール前駆体からのカンナビノール化合物の調製のための触媒および触媒プロセスの使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は２０２１年３月１１日に出願された米国仮出願第６３／１５９，５６８号（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。
開示の分野
本開示はカンナビノール前駆体化合物ならびにカンナビノールおよびその類似体の調製のための化合物の使用に関する。この開示はまた、カンナビノール前駆体化合物を使用する、カンナビノールおよびその類似体の調製のための触媒および触媒プロセスの使用に関する。
カンナビノール（ＣＢＮ）はカンナビス植物において見出される微量カンナビノイドである。精神賦活性がなく、または、少し精神賦活性であることが報告されている。ＣＢＮは、通常、熟成カンナビスから抽出され、主要経路は収穫されたカンナビスの保存中の光および高温により促進される、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の酸化である。薬学的用途のために植物から直接ＣＢＮを経済的に抽出するのは実現可能ではない。
ＣＢＮは外部ストレス、例えば熱および光下で、ＣＢＤおよびＴＨＣより化学的に安定である。ＣＢＮのこの特徴により、より長い有効期間が可能になり、これは重要な薬学的パラメータである。よって、薬学的用途のためにＣＢＮを調査することにかなりの関心が示されている。現在のところ、緑内障、睡眠障害、皮膚炎症、などを治療するために研究されている。
医薬品、栄養補助食品および娯楽製品のための純粋ＣＢＮの供給は、天然源からの供給が制限されていること、および、カンナビス植物のより豊富な主成分（ＣＢＤおよびＴＨＣ）に対する要求により複雑である。加えて、抽出されたカンナビス樹脂は、植物中に存在するテルペンおよび他の化合物に加えて、１５０を超えるカンナビノイド生成物を含む。抽出および熟成されたカンナビス樹脂からの純粋ＣＢＮの単離は、骨が折れ、時間がかかり、低収量にすぎない結果となる。よって、ＣＢＮの高純度、商業的に実現可能な供給に対する要求がある。
ＣＢＮのためのいくつかの合成アプローチが先行技術において記載されている。これらは、６，６－ジアルキル－ベンゾ［ｃ］クロメン、例えばＣＢＮを調製するために高圧Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応の使用を含む（Ｌ． Ｍｉｎｕｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ７７， ７９２３－７９３１）。別のアプローチでは、Ａｐｐｅｎｄｉｎｏおよび共同研究者は、ＣＢＤおよびＴＨＣの芳香族化のためのヨウ素の使用を報告した（Ｆ． Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． ２０１８， ８１， ６３０－６３３）。しかしながら、これらのおよび他の方法は、厳しい反応条件、ステップ数、低収量および一般に必要とされる大規模な精製のために、範囲が依然として制限される。
加えて、まれなカンナビノイドのＣＢＮ誘導体ＴＨＣＶ、ＴＨＣＢおよびＴＨＣＰのカンナビス植物からの単離について、本質的に実用的な経路がない。ＴＨＣとは異なり、これらの類似体はカンナビス植物においてまれであるか、または、ほんのわずかな量で検出可能であるにすぎない。
先行技術は、合成ＣＢＮおよびその類似体のための信頼できる、商業的に実現可能な経路の開発と関連する困難を反映する。
本開示は、いくつかの態様で、オンデマンドで所望のカンナビノール生成物に変換することができる新規で安定な前駆体の使用に焦点を合わせたカンナビノールおよびその類似体の合成への新規アプローチを記載する。前駆体は市販の化学薬品から誘導される。
様々な態様では、この開示は、触媒および触媒プロセスを使用した、カンナビノールおよびその類似体および誘導体の調製のための新規カンナビノール前駆体化合物の調製に関する。前駆体は調製し、精製し、その後に、所望のカンナビノール生成物へ変換することができる。前駆体は、保存し、輸送し、所望のカンナビノール生成物にオンデマンドで変換することができる空気中で安定な、貯蔵安定性の良い化合物である。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は式（Ｉ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000001
 式中、
ＬＧは任意の好適な脱離基であり、および
Ｒ２は水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
１つの実施形態では、脱離基はハロ基、スルホネート、またはボロナートである。
別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－Ｂ（ＯＲ）２であり、ＲはＨ、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である。別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－Ｂ（ＯＲ）２であり、ＲはＨ、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基（例えば（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基）または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基（例えば（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基）である。別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－ＢＦ３Ｋである。
別の実施形態では、脱離基は下記式のスルホネートであり：
Figure 2024512412000002
 式中、
Ｒｔは水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基であり、Ｒｔの可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である。
１つの実施形態では、スルホン酸脱離基はトリフレート、メシレートまたはトシレート基である。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は調製し、単離して、その後に使用することができる。
いくつかの他の態様では、本開示は式（ＩＩ）のカンナビノールスルホン酸エステルに関し：
Figure 2024512412000003
 式中、
Ｒ１は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｄ、またはＮＲｄ ２基であり、ＲｃまたはＲｄは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基であり；ならびに
Ｒ２は、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
一般的に、式（ＩＩ）の化合物は調製し、単離して、その後に使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は式（ＩＩＩ）のカンナビノールスルホン酸エステルに関し：
Figure 2024512412000004
 式中、
Ｒ１は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｄ、またはＮＲｄ ２基であり、ＲｃまたはＲｄは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である。
一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物は調製し、単離して、その後に使用することができる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関する：
Figure 2024512412000005
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（Ｉ）～式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関し、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（Ｉ）～式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関し、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられる。
別の実施形態では、本開示は式（Ｖ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000006
 式中、
水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３およびＲ４は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
別の実施形態では、本開示は式（ＶＩ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000007
 式中、
水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
別の実施形態では、本開示は式（ＶＩＩ）のカンナビノール化合物に関し：
Figure 2024512412000008
 式中、
分子のｐ－シメンフラグメント中の水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、分子のｐ－シメンフラグメント中の炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
本開示の様々な実施形態では、開示の化合物が適用できる変換としては、Ｕｌｌｍａｎ、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｋｕｍａｄａ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＳｔｉｌｌｅ反応を含む触媒および非触媒炭素－炭素結合形成反応が挙げられるが、それらに限定されない。そのような炭素－炭素結合形成反応は、本開示の化合物の使用を含み、下記からなる群より選択されるカンナビノール化合物の１つ以上が調製され：
式（ＶＩＩ）：
Figure 2024512412000009
 および
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024512412000010
 式中、
Ｒ２は、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、分子のｐ－シメンフラグメントの水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、分子のｐ－シメンフラグメントの炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる。
開示のいくつかの他の態様では、本開示は下記カンナビノール生成物の１つ以上の合成のための方法を提供する：
Figure 2024512412000011
開示のいくつかの他の態様では、本開示は下記重水素化カンナビノール生成物の１つ以上の合成のための方法を提供する：
Figure 2024512412000012
開示のいくつかの他の態様では、本開示は下記炭素－１３カンナビノール生成物の１つ以上の合成のための方法を提供する：
Figure 2024512412000013
いくつかの態様では、この開示は、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物の触媒調製のためのプロセスを提供する。
いくつかの他の態様では、この開示は、式（Ｉ）～式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物の非触媒調製のためのプロセスを提供する。
様々な実施形態では、式（Ｉ）～式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスは、開示に従って、ホウ素含有化合物、例えばＲ３－Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３－Ｂ（ＯＲ）２またはＲ３－ＢＦ３Ｋを使用する。
開示のプロセスのいくつかの他の態様では、Ｒ３－ＭｇＸなどのグリニャール化合物が、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するために使用される。
開示のプロセスのさらに他の態様では、Ｒ３－ＺｎＸなどの有機亜鉛化合物が、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するために使用される。
本開示はまた、組成物、化合物を生成する方法ならびに開示の化合物を含む組成物、前記の成分のいずれか１つ以上を、任意でこれを製造または使用するための取扱説明書と共に含むキットおよび前記のいずれかの使用を含む。
本開示の他の特徴および利点は、下記詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本開示の好ましい実施形態を示しているが、例として提供されるにすぎないことが理解されるべきであり、というのも、この開示の精神および範囲内にある様々な変更および改変はこの詳細な説明から当業者には明らかになるであろうからである。
この開示は下記図面を参照してより詳細に記載され、図面は開示のある一定の実施形態による例示であることを意味し、開示の範囲を制限することを意味しない。
この開示の１つの実施形態におけるカンナビノール（ＣＢＮ）の調製のためのスキームを示す。 この開示の１つの実施形態におけるメチル２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－カルボキシレートのＸ線結晶構造を示す。 この開示の１つの実施形態における２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オールのＸ線結晶構造を示す。 この開示の１つの実施形態における６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオールのＸ線結晶構造を示す。 この開示の１つの実施形態における１－ヒドロキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートのＸ線結晶構造を示す。 この開示の１つの実施形態におけるメチル２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－カルボキシレートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態における２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オールの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態における６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオールの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態における１－ヒドロキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態における６，６，９－トリメチル－１－（トリメチルシリルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビノール－Ｃ１（ＣＢＮ－Ｃ１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビバリン（ＣＢＮＶ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビブトール（ＣＢＮＢ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビノール（ＣＢＮ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビヘキソール（ＣＢＮＨ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるカンナビホロール（ＣＢＮＰ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 この開示の１つの実施形態におけるベンジル－カンナビノールの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
（Ｉ）定義
「（Ｃ１－Ｃｍ）－アルキル」という用語は、本明細書では、１つ以上の炭素原子を含む直鎖および／または分枝鎖、飽和アルキルラジカルを意味し、（「ｍ」が何であるかによって）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、ｎ－ヘキシルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「（Ｃ２－Ｃｍ）－アルケニル」という用語は、本明細書では、２つ以上の炭素原子および１～３個の二重結合を含む直鎖および／または分枝鎖、不飽和アルキルラジカルを意味し、（「ｍ」が何であるかによって）ビニル、アリル、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、２－メチルブト－１－エニル、２－メチルペント－１－エニル、４－メチルペント－１－エニル、４－メチルペント－２－エニル、２－メチルペント－２－エニル、４－メチルペンタ－１，３－ジエニル、ヘキセン－１－イルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「（Ｃ１－Ｃｍ）－アルキニル」という用語は、本明細書では、２つ以上の炭素原子および１～３個の三重結合を含む直鎖および／または分枝鎖、不飽和アルキルラジカルを意味し、（「ｍ」が何であるかによって）アセチリニル、プロピニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、３－メチルブト－１－エニル、３－メチルペント－１－イニル、４－メチルペント－１－イニル、４－メチルペント－２－イニル、ペンタ－１，３－ジ－イニル、ヘキシン－１－イルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、１つ以上の炭素原子を含む直鎖および／または分枝鎖アルコキシ基を意味し、（アイデンティティによって）メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ－ブトキシ、ヘプトキシ、などを含む。
「（Ｃ３－Ｃｍ）－シクロアルキル」という用語は、本明細書では、３つ以上の炭素原子を含む単環、二環または三環飽和炭素環基を意味し、（「ｍ」が何であるかによって）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「（Ｃ６－Ｃｍ）－アリール」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの芳香環および６つ以上の炭素原子を含む単環、二環または三環芳香環系を意味し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「（Ｃ５－Ｃｍ）－ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、１または２つの芳香環および５つ以上の原子を含み、そのうち、他に特に規定がなければ、１、２、３、４または５つはＮ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ部分である単環、二環または三環環系を意味し、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジジル（ｐｙｒｉｄｉｄｙｌ）、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどを含み、変数「ｍ」は炭素原子の最大数を示す。
「脱離基」または「ＬＧ」は、本明細書では、例えば、求核置換反応条件下で、求核剤により容易に置換可能である基を示す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書では、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「フルオロ置換」という用語は、本明細書では、当該基上の水素の少なくとも１つ（全てを含む）がフッ素に置き換えられたことを意味する。
上記基のいずれかに付加された添え字「エン」は、基は二価であり、すなわち２つの他の基の間に挿入されることを意味する。
「環系」という用語は、本明細書では、炭素を含む環系を示し、それは単環、縮合二環および多環、架橋環およびメタロセンを含む。特定される場合、環内の炭素はヘテロ原子で置換されてもよく、置き換えられてもよい。
本開示の範囲の理解において、「備える」という用語およびその派生語は、本明細書では、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を特定するが、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数および／またはステップの存在を排除しない制約のない用語であることが意図される。前記は「含む」、「有する」という用語およびそれらの派生語などの同様の意味を有する単語にも当てはまる。例えば、「含む」はまた、「含むが、それらには限定されない」を包含する。最後に、程度の用語、例えば「実質的に」、「約」および「およそ」は、本明細書では、最終結果が大幅に変更されないような、修飾された用語の逸脱の合理的な量を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱が、それが修飾する単語の意味を無効にしなければ、修飾された用語の少なくとも±５％の逸脱を含むものと解釈されるべきである。
（ＩＩ）開示の化合物
本開示は式（Ｉ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000014
 式中、
ＬＧは任意の好適な脱離基であり、ならびに
Ｒ２は水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
１つの実施形態では、ＬＧはアニオン基（脱離後）、例えばスルホネート、ハロゲン化物、ボロナート；またはＭＸｎ基（Ｍ＝Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｂ、Ｓｉ；Ｘはハロゲン化物、ＯＨ、ＯＲ、（式中、Ｒは（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ２０）－アリールであり；ｎ＝０～３）である。別の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキルは（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、または（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基は（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基または（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基であり；（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基は（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基または（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基であり；（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基は（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基または（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり；ならびに（Ｃ６－Ｃ２０）－アリールは（Ｃ６－Ｃ１４）－アリールまたは（Ｃ６－Ｃ１０）－アリールまたは（Ｃ６）－アリールである。
１つの実施形態では、脱離基はハロ基、スルホネート、またはボロナートである。
別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－Ｂ（ＯＲ）２であり、ＲはＨ、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である。別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－Ｂ（ＯＲ）２であり、ＲはＨ、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基（例えば（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基または（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基）または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基（例えば（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基または（Ｃ６）－アリール）である。
別の実施形態では、ボロン酸脱離基は－ＢＦ３Ｋである。
別の実施形態では、脱離基は下記式のスルホネートであり：
Figure 2024512412000015
 式中、
Ｒｔは水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基であり、Ｒｔの可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である。
別の実施形態では、Ｒｔは水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、任意で置換された（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、ＯＲｃ基またはＮＲｃ ２基であり、任意的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｄ、またはＮＲｄ ２基であり、ＲｃまたはＲｄは水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である。
別の実施形態では、Ｒｔは水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である。別の実施形態では、Ｒｔは水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６）－アリール基である。別の実施形態では、アルキル基のいずれかは、フルオロ置換され、例えば、フルオロ置換（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、例えばＣＦ３である。
別の実施形態では、任意的な置換基は（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である。別の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または（Ｃ６）－アリール基である。
１つの実施形態では、スルホン酸脱離基はトリフレート、メシレートまたはトシレート基である。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは、独立してまたは同時に、水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１０）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、フェニル基、または（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、またはフェニル基を表す。
１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基を表す。１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル］３基を表す。１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ（ＣＨ３）３基を表す。
本開示はまた、式（ＩＩ）のカンナビノールスルホン酸エステルに関し：
Figure 2024512412000016
 式中、
Ｒ１は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基であり；ならびに
Ｒ２は式（Ｉ）について以上で規定される通りであり、水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアルキル置換シリル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、任意で置換された（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、ＯＲｃ基またはＮＲｃ ２基であり、任意的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｄ、またはＮＲｄ ２基であり、ＲｃまたはＲｄは水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である。別の実施形態では、Ｒｔは水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６）－アリール基である。別の実施形態では、アルキル基のいずれかは、フルオロ置換され、例えば、フルオロ置換（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、例えばＣＦ３である。
別の実施形態では、任意的な置換基は、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である。別の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または（Ｃ６）－アリール基である。
別の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３、ＣＨ３、メシチルまたはトリルである。
一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物は調製し、単離して、その後に使用することができる。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物におけるＲ１は、式（Ｉ）の化合物についての全ての実施形態において規定される通りである。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは、独立してまたは同時に、水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１０）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、フェニル基、または（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニルであり、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、またはフェニル基を表す。
１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基を表す。１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル］３基を表す。１つの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ（ＣＨ３）３基を表す。
本開示はまた、式（ＩＩＩ）のカンナビノールスルホン酸エステルに関し：
Figure 2024512412000017
 式中、
Ｒ１は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である。
一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物は調製し、単離して、その後に使用することができる。
１つの実施形態では、Ｒ１は水素原子、－ＯＲｃ、－ＮＲｃ ２、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルである。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルである。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基、（Ｃ５－Ｃ１０）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基で置換される。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ６）－アリール基、（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、またはフェニル基を表し、後者の２つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｒ１は水素原子、－ＣＦ３、
Figure 2024512412000018
 または
Figure 2024512412000019
 を表す。
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は下記構造の１つである：
Figure 2024512412000020
本開示は式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関する：
Figure 2024512412000021
本開示はまた、式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関し、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
本開示はまた、式（ＩＶ）のカンナビノール前駆体に関し、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられる。
別の実施形態では、本開示は式（Ｖ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000022
 式中、
水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は上記実施形態のいずれかにおいて規定される通りであり、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３およびＲ４は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキルで置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素原子、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１０）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキルで置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素原子、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ６）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルで置換される。
別の実施形態では、本開示は式（ＶＩ）のカンナビノール前駆体に関し：
Figure 2024512412000023
 式中、
水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は実施形態のいずれかにおいて以上で規定される通りであり、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は任意の実施形態において以上で規定される通りであり、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
別の実施形態では、本開示は式（ＶＩＩ）のカンナビノール化合物に関し：
Figure 2024512412000024
 式中、
分子のｐ－シメンフラグメント中の水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、分子のｐ－シメンフラグメント中の炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
Ｒ２は任意の実施形態において以上で規定される通りであり、水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は任意の実施形態において以上で規定される通りであり、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
開示の化合物が適用できる変換としては、触媒および非触媒炭素－炭素結合形成反応、例えば、Ｕｌｌｍａｎ、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｋｕｍａｄａ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＳｔｉｌｌｅ反応が挙げられるが、それらに限定されない。そのような炭素－炭素結合形成反応は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2024512412000025
 および式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024512412000026
 のカンナビノール化合物を調製するための開示の化合物の使用を含み、
式中、
Ｒ２は任意の実施形態において以上で規定される通りであり、水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は上記任意の実施形態において規定される通りであり、水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物におけるＲ２は、式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物についての各実施形態において規定される通りである。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基を表し、後者の５つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基を表し、後者の３つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基を表し、後者の２つの基は各々任意で１つ以上のフェニル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子または任意でフェニル基で置換された（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基を表す。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、分子のｐ－シメンフラグメントの水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、分子のｐ－シメンフラグメントの炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる。
（ＩＩＩ）開示のプロセス
本開示はまた、式（ＩＶ）の化合物の生成のためのプロセスに関し、最初に式（ＩＸ）の化合物
Figure 2024512412000027
 および式（Ｘ）の化合物
Figure 2024512412000028
 を触媒の存在下で接触させ、式（ＸＩ）の化合物を形成させることを含む。
Figure 2024512412000029
次いで、化合物（ＸＩ）は、式（ＸＩ）の化合物をメチルマグネシウムグリニャールと接触させること、続いてＲ２基の除去および閉環により式（ＩＶ）の化合物に変換される。
次いで、化合物（ＩＶ）は、式（ＩＶ）の化合物をスルホン化剤と塩基の存在下で接触させることにより式（ＩＩＩ）の化合物に変換される。
次いで、化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を好適な試薬と塩基の存在下で接触させることにより式（ＩＩ）の化合物に変換される。
いくつかの態様では、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）の化合物（ＸＩ）への変換は、好適な触媒を必要とする。好適な触媒としては遷移金属塩および錯体、例えば、パラジウム、ニッケル、鉄、ルテニウム、コバルト、ロジウム、イリジウムおよび銅の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
この開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物を調製するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の触媒および非触媒使用のためのプロセスに関し：
Figure 2024512412000030
 および式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024512412000031
 式中、
Ｒ２は水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換され；ならびに
Ｒ３は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物中のＲ２は、式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物についての各実施形態において規定される通りである。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基を表し、後者の５つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基を表し、後者の３つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基を表し、後者の２つの基は各々任意で１つ以上のフェニル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子または任意でフェニル基で置換された（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基を表す。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる。
いくつかの他の態様では、本開示はまた、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製に関し、分子のｐ－シメンフラグメントの水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる。
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製のための炭素－炭素結合形成反応としては、触媒および非触媒Ｕｌｌｍａｎ、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｋｕｍａｄａ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＳｔｉｌｌｅ反応が挙げられるが、それらに限定されない。
開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、求核性Ｒ３基、Ｒ３－Ｗ（式中、Ｒ３は以上で規定される通りであり、かつ求核性であり、Ｗは求電子性基である）、例えばホウ素含有化合物、例えばＲ３－Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３－Ｂ（ＯＲ）２またはＲ３－ＢＦ３Ｋ；またはグリニャール化合物、例えばＲ３－ＭｇＸ；または有機亜鉛化合物、例えばＲ３－ＺｎＸと、触媒の存在下で、または、触媒なしで接触させられ、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成される。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が下記実施例におけるように調製される：
Figure 2024512412000032
本開示はまた、最初に、式（ＩＸ）の化合物
Figure 2024512412000033
 および式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2024512412000034
 を触媒の存在下で、接触させ、式（Ｖ）の化合物を形成させることを含む、式（Ｖ）の化合物の生成のためのプロセスに関する
Figure 2024512412000035
 。
次いで、化合物（Ｖ）は、式（Ｖ）の化合物をメチルマグネシウムグリニャールと接触させることにより式（ＶＩ）の化合物に変換される：
Figure 2024512412000036
 。
化合物（ＶＩ）はＲ２基の除去および閉環によりカンナビノール化合物に変換される。
開示のいくつかの実施形態では、本開示のプロセスを特徴付ける触媒系は塩基を含み得る。いくつかの実施形態では、前記塩基は任意の従来の塩基とすることができる。いくつかの実施形態では、非限定的な例としては下記が挙げられる：有機非配位性塩基、例えばＤＢＵ、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、カルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、またはアルコラートもしくは水酸化物塩。好ましい塩基は式（ＲＯ）２Ｍ’およびＲＯＭ’’の化合物からなる群より選択されるアルコラートまたは水酸化物塩であり、式中、Ｍ’はアルカリ土類金属であり、Ｍ’’はアルカリ金属であり、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。
触媒は反応培地に広範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、触媒濃度として、基材の量に対して０．００１％～５０％の範囲の値を挙げることができ、よって、それぞれ、１００，０００～２の基材／触媒（Ｓ／ｃａｔ）比を表す。好ましくは、錯体濃度は０．０１％～１０％、すなわち、それぞれ、１０，０００～１０のＳ／ｃａｔ比に含まれる。いくつかの好ましい実施形態では、０．１～５％の範囲（それぞれ１０００～２０のＳ／ｃａｔ比に対応する）の濃度が使用される。
必要なら、反応混合物に添加される有用な量の塩基は、比較的広範囲で含められ得る。いくつかの実施形態では、非限定的な例としては下記が挙げられる：基材に対して１～１００モル当量の範囲。しかしながら、高収量を達成するために少量の塩基（例えば塩基／基材＝１対３）を添加することもまた可能であることに注意すべきである。
この開示のプロセスでは、触媒反応は溶媒の存在下で、または、なしで実施することができる。実用的な理由から溶媒が必要とされ、または使用される場合、そうすると、触媒反応において現在のところ使用される任意の溶媒が、この開示の目的のために使用され得る。非限定的な例としては、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、炭化水素溶媒、例えばヘキサンまたはシクロヘキサン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはさらに第一級または第二級アルコール、または水、またはそれらの混合物が挙げられる。当業者であれば、触媒反応を最適化するために各場合において最も好都合な溶媒を選択することが十分可能であろう。
触媒反応を実施することができる温度は－３０℃～２００℃、より好ましくは０℃～１００℃の範囲の範囲に含まれる。当然、当業者はまた、好ましい温度を選択することができる。
標準触媒条件は、本明細書では、典型的には、基材の触媒との、塩基ありまたはなしの、場合により溶媒の存在下での混合物を意味し、次いで、そのような混合物が所望の反応物と選択された温度で、空気中、または、窒素またはアルゴンガスの不活性雰囲気下で処理される。所望の生成物の収量を最適化するために、例えば、触媒、温度、溶媒および試薬を含む反応条件を変化させることは、十分、当業者の能力の範囲内であるであろう。
本開示について、下記実施例で記載されるが、これらはこの開示の理解を助けるために明記されたものであり、いかなる意味でも、以下に続く特許請求の範囲で規定される本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
（ＩＶ）ベンジルカンナビノール
本開示はまた、下記構造を有するベンジルカンナビノールおよび全ての異性体、およびそれらの塩を含み：
Figure 2024512412000037
 式中、
Ｒ２は式（ＩＩＩ）～式（ＶＩＩ）の化合物について任意の段落において以上で規定される通りであり；
Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、－ＯＲｃ、－ＮＲｃ ２、カルボキシレート（－ＣＯＯＲ、ＲはＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである）、ホスフェート、スルフェート、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基であり、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり；
Ｘは（Ｃ１－Ｃ１０－アルキレン）または（Ｃ２－Ｃ１０－アルケニレン）である。
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である。１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、またはフェニル基である。
１つの実施形態では、Ｘは（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）または（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）である。別の実施形態では、Ｘは（Ｃ１－Ｃ２－アルキレン）または（Ｃ２－アルケニレン）である。
１つの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は下記化合物の１つである：
Figure 2024512412000038
実施例
開示について以下、下記実施例によりさらに詳細に記載する。温度はセ氏温度で示され、略語は当技術における通常の意味を有する。
以後記載される手順は全て、別記されない限り、不活性雰囲気下で実施した。空気を含まない条件下での調製および操作は全て、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で、標準Ｓｃｈｌｅｎｋ、真空ラインおよびグローブボックス技術を使用して、乾燥した、酸素を含まない溶媒中で実施した。重水素化溶媒を脱ガスし、活性化モレキュラーシーブ上で乾燥させた。ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚ分光計上で記録した（１Ｈについて４００ＭＨｚ、１３Ｃについて１００ＭＨｚ、１９Ｆについて３７６ＭＨｚおよび３１Ｐについて１６２ＭＨｚ）。全ての３１Ｐ化学シフトを、外部基準としての８５％Ｈ３ＰＯ４に対して測定した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトを部分重水素化溶媒ピークに対して測定したが、テトラメチルシランに対して報告されている。
実施例１．メチル２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024512412000039
 無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）を１，３，５－トリメトキシベンゼン（５．３５ｇ、３２ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。ｎ－ブチルリチウムの溶液（２０ｍｌ、１．６Ｍヘキサン溶液、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、得られた黄色溶液を０℃まで冷却した。固体ＺｎＢｒ２（７．２２ｇ、３２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。混合物は自然に沸騰した。撹拌を３０分間続けた。触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル２－ブロモ－４－メチルベンゾエート７．１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で７２時間加熱した。反応を水、続いて塩化アンモニウム溶液で停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、１：４）による精製により、生成物を結晶性白色固体として得た。収量＝７．２０ｇ。
実施例２．２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オールの調製
Figure 2024512412000040
 ＭｅＭｇＢｒの溶液（３５ｍｌ、３Ｍエーテル溶液、１０５ｍｍｏｌ）をメチル２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－カルボキシレート（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応を水、続いて塩化アンモニウム溶液で停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝７．１８ｇ。
実施例３．６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオールの調製
Figure 2024512412000041
 ピリジニウムブロミド（２５．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（４８％、１３．４ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３０ｍｌ）を２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オール（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１１５℃で１８時間加熱した。それを室温まで冷却し、水で希釈した。それをＮａＯＨ溶液で、約ｐＨ６まで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＨ２ＳＯ４（２Ｍ、２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、１８時間撹拌させた。それをＮａＯＨ溶液で、約ｐＨ６まで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。ヘキサンからの再結晶により、生成物を白色結晶性固体として得た。収量＝３．３０ｇ。
実施例４．１－ヒドロキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000042
 トリエチルアミン（５．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオール（４．３１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。固体Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。それを水（５０ｍｌ）で反応停止させ、相を分離させた。水層をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それをシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥＡ（１５／１）を使用するクロマトグラフィーにより、生成物を結晶性白色固体として得た。収量＝４．３２ｇ。
実施例５．６，６，９－トリメチル－１－（トリメチルシリルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000043
 ＴＭＳＣｌ（１．４５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、１－ヒドロキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。揮発物質を、合わせた濾液から減圧下で除去した。残渣をヘキサン（２５ｍｌ）に懸濁させ、２時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣を真空下で乾燥させ、生成物を粘性黄色油として得た。収量＝２．９８ｇ。
実施例６．６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビノール、ＣＢＮ）の調製
Figure 2024512412000044
 ｎ－ペンチル亜鉛ブロミドの溶液（５．５６ｍｌの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．８２ｍｍｏｌ）を６，６，９－トリメチル－１－（トリメチルシリルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に添加し、混合物を４５℃で１８時間、アルゴン下で撹拌した。それを室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離し、水層をエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサンに溶解させ、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。シリカをヘキサンで洗浄し、濾液を合わせ、蒸発乾固させ、生成物を淡黄色油として得た。収量＝０．６５ｇ。
実施例７．６，６，９－トリメチル－３－プロピル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビバリン、ＣＢＮＶ）の調製
Figure 2024512412000045
 これを実施例６で記載される手順を用いて、ｎ－プロピル亜鉛ブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．５８ｇ。
実施例８．３－ヘプチル－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビホロール、ＣＢＮＰ）の調製
Figure 2024512412000046
 これを実施例６で記載される手順を用いて、ｎ－ヘプチル亜鉛ブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．７２ｇ。
実施例９．６，６，９－トリメチル－３－フェネチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの調製
Figure 2024512412000047
 これを実施例６で記載される手順を用いて、フェネチル亜鉛ブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．７４ｇ。
実施例１０．３－ブチル－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビブトール、ＣＢＮＢ）の調製
Figure 2024512412000048
 これを実施例６で記載される手順を用いて、ブチル亜鉛ブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．６２ｇ。
実施例１１．３－ヘキシル－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビヘキソール、ＣＢＮＨ）の調製
Figure 2024512412000049
 これを実施例６で記載される手順を用いて、ヘキシル亜鉛ブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．６７ｇ。
実施例１２．３－エチル－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの調製
Figure 2024512412000050
 エチルマグネシウムブロミドの溶液（５．２ｍｌの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５．２ｍｍｏｌ）を臭化亜鉛（１．１７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液をアルゴン下で、６，６，９－トリメチル－１－（トリメチルシリルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に添加し、混合物を４５℃で１８時間、アルゴン下で撹拌した。それを室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離し、水層をエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサンに溶解させ、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。シリカをヘキサンで洗浄し、濾液を合わせ、蒸発乾固させ、生成物を淡黄色油として得た。収量＝０．３８ｇ。
実施例１３．３，６，６，９－テトラメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの調製
Figure 2024512412000051
 これを実施例１２で記載される手順を用いて、メチルマグネシウムブロミドを使用して調製した。生成物を淡黄色油として単離した。収量＝０．３７ｇ。
実施例１４．２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オールの調製
Figure 2024512412000052
これを実施例２で記載される手順を用いて、ＣＤ３ＭｇＢｒを使用して調製した。
実施例１５．９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオールの調製
Figure 2024512412000053
 これを実施例３で記載される手順を用いて調製した。
実施例１６．１－ヒドロキシ－９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000054
 これを実施例４で記載される手順を用いて調製した。
実施例１７．９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000055
 これを実施例５で記載される手順を用いて調製した。
実施例１８．９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－ペンチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの調製
Figure 2024512412000056
 これを実施例６で記載される手順を用いて調製した。
実施例１９．２－（２’，４’，６’－トリメトキシ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）プロパン－２－オール－１，３－１３Ｃ２の調製
Figure 2024512412000057
 これを実施例２で記載される手順を用いて、１３ＣＨ３ＭｇＢｒを使用して調製した。
実施例２０．９－メチル－６，６－ジ（メチル－１３Ｃ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１，３－ジオールの調製
Figure 2024512412000058
 これを実施例３で記載される手順を用いて調製した。
実施例２１．１－ヒドロキシ－９－メチル－６，６－ジ（メチル－１３Ｃ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000059
 これを実施例４で記載される手順を用いて調製した。
実施例２２．９－メチル－６，６－ジ（メチル－１３Ｃ）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000060
 これを実施例５で記載される手順を用いて調製した。
実施例２３．９－メチル－６，６－ジ（メチル－１３Ｃ）－３－ペンチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの調製
Figure 2024512412000061
 これを実施例６で記載される手順を用いて調製した。
実施例２４．１－メトキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024512412000062
 無水アセトニトリル（１０ｍｌ）を、１－ヒドロキシ－６，６，９－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．４４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、懸濁液をアルゴン下で１２時間、室温で激しく撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥させ、生成物を淡黄色油として得た。収量＝１．０２ｇ。
実施例２５．メチルメチル２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチルビフェニル－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024512412000063
 無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）を１，３－ジメトキシ－５－ペンチルベンゼン（６．６６ｇ、３２ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。ｎ－ブチルリチウムの溶液（２０ｍｌ、１．６Ｍヘキサン溶液、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、得られた黄色溶液を０℃まで冷却した。固体ＺｎＢｒ２（７．２２ｇ、３２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。混合物は自然に沸騰した。撹拌を３０分間続けた。触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル２－ブロモ－４－メチルベンゾエート７．１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で７２時間加熱した。反応を水、続いて塩化アンモニウム溶液で停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、１：２０）による精製により、生成物を結晶性白色固体として得た。収量＝７．３０ｇ。
実施例２６．２－（２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オールの調製
Figure 2024512412000064
ＭｅＭｇＢｒの溶液（３５ｍｌ、３Ｍエーテル溶液、１０５ｍｍｏｌ）をメチル２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチルビフェニル－２－カルボキシレート（７．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応を水、続いて塩化アンモニウム溶液で停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝７．１５ｇ。
実施例２７．６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（カンナビノール）の調製
Figure 2024512412000065
 ピリジニウムブロミド（１３．７３ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（４８％、３．４８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１６ｍｌ）を２－（２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチルビフェニル－２－イル）プロパン－２－オール（２．７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１１５℃で１８時間加熱した。それを室温まで冷却し、水で希釈した。それをＮａＯＨ溶液で、約ｐＨ６まで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＨ２ＳＯ４（２Ｍ、２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、１８時間撹拌させた。それをＮａＯＨ溶液で、約ｐＨ６まで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサンに溶解させ、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、生成物を淡黄色油として得た。収量＝１．８１ｇ。
実施例２８．２－（２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オールの調製
Figure 2024512412000066
 これを実施例２６で記載される手順を用いて、ＣＤ３ＭｇＢｒを使用して調製した。
実施例２９．２－（２’，６’－ジメトキシ－５－メチル－４’－ペンチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）プロパン－２－オール－１，３－１３Ｃ２の調製
Figure 2024512412000067
 これを実施例２６で記載される手順を用いて、１３ＣＨ３ＭｇＢｒを使用して調製した。
前記開示は明瞭性と理解のために若干詳細に記載されてきたが、当業者であれば、この開示を読むことにより、形態および細部における様々な変更が、添付の特許請求の範囲におけるこの開示の真の範囲から逸脱せずに可能であることが認識されるであろう。
全ての刊行物、特許、および特許出願が、各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、全体として参照により組み込まれると特定的にかつ個々に示されたのと同じ程度まで、本明細書で全体として参照により組み込まれる。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024512412000068
     式中、
    ＬＧは任意の好適な脱離基であり、および
    Ｒ２は水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
  2. ＬＧはスルホネート、ハロゲン化物、ボロナートまたはＭＸｎであり、
    ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｂ、またはＳｉであり、
    Ｘはハロゲン化物、ＯＨ、またはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ２０）－アリールであり、ならびに
    ｎは０、１、２または３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘはハロゲン化物、ＯＨ、またはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または（Ｃ６）－アリール基である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. ＬＧはハロゲン化物、スルホネートまたはボロナートである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 前記ボロン酸脱離基は－Ｂ（ＯＲ）２であり、ＲはＨ、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 前記ボロン酸脱離基はＢＦ３Ｋである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 前記スルホン酸基は下記式を有し
    Figure 2024512412000069
     式中、
    Ｒｔは水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、置換される可能性のあるアルキニル基、置換される可能性のあるシクロアルキル基、置換される可能性のあるアリール基、置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基であり、Ｒｔの可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒｔは水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ１０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ１０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 前記スルホン酸基は、トリフレート基、メシレート基またはトシレート基である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基で置換される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、フェニル基、または（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニルであり、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基で置換される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024512412000070
     式中、
    Ｒ１は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基であり；
    Ｒ２は式（Ｉ）について以上で規定される通りであり、水素、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアルキル置換シリル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるアシル基を表し、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、これは、可能であれば、任意で１つ以上の基で置換される。
  13. Ｒ１は水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、任意で置換された（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、ＯＲｃ基またはＮＲｃ ２基であり、前記任意的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｄ、またはＮＲｄ ２基であり、ＲｃまたはＲｄは水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基である、請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  14. Ｒ１は水素原子、任意で置換された（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、任意で置換された（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、任意で置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、任意で置換された（Ｃ６）－アリール基である、請求項１３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  15. Ｒ１はＣＦ３、ＣＨ３、メシチルまたはトリルである、請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  16. Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル］３基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは、独立してまたは同時に、水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基で置換される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  17. Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基、フェニル基、または（Ｃ５－Ｃ６）－ヘテロアリール基、またはアシル基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’を表し、Ｒ’は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、各基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子、－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニルであり、Ｒ２の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基中の炭素原子の１つ以上は任意で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉからなる群より選択されるヘテロ原子に置き換えられ、それは、可能であれば、任意で１つ以上のハロゲン、または－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基で置換される、請求項１５に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  18. Ｒ２は－Ｓｉ［（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル］３基を表す、請求項１７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  19. 式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024512412000071
     式中、
    Ｒ１は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基、または置換される可能性のあるヘテロアリール基、または置換される可能性のあるＯＲｃ基もしくはＮＲｃ ２基を表し、Ｒ１の可能性のある非限定的な置換基はハロゲン原子、ＯＲｃ、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは水素原子または環状、直鎖もしくは分枝アルキル、アリールまたはアルケニル基である。
  20. Ｒ１は水素原子、－ＯＲｃ、－ＮＲｃ ２、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、－ＯＲｄ、または－ＮＲｄ ２で置換され、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルである、請求項１９に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
  21. Ｒ１は水素原子、フルオロ置換－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、またはフェニル基を表し、後者の２つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子、または－（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキルで置換される、請求項２０に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
  22. 下記である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024512412000072
  23. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2024512412000073
  24. 前記水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる、請求項２３に記載の式（ＩＶ）の化合物。
  25. 前記炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられる、請求項２３に記載の式（ＩＶ）の化合物。
  26. 式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2024512412000074
     式中、
    水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ、および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
    Ｒ２は前記請求項のいずれかにおいて規定される通りであり；
    Ｒ３およびＲ４は水素原子、任意の長さの、置換される可能性のある直鎖もしくは分枝アルキル基、または任意の長さの、置換される可能性のあるアルケニル基、または置換される可能性のあるアルキニル基、または置換される可能性のあるシクロアルキル基、または置換される可能性のあるアリール基を表す。
  27. 式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３およびＲ４は水素原子、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基を表し、後者の６つの基は各々任意で１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキルで置換される、化合物。
  28. 式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2024512412000075
     式中、水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられ；
    および／または、炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられ；
    ならびに、Ｒ２およびＲ３は前記請求項のいずれかにおいて規定される通りである。
  29. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2024512412000076
     および式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2024512412000077
     の化合物の調製のためのプロセスであって、
    Ｒ２およびＲ３は前記請求項のいずれかにおいて規定される通りである、プロセス。
  30. 触媒および非触媒炭素－炭素結合形成反応を含む、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記結合形成反応はＵｌｌｍａｎ、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｋｕｍａｄａ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＳｔｉｌｌｅ反応を含む、請求項３０に記載のプロセス。
  32. 式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、求核性Ｒ３基、Ｒ３－Ｗ；Ｒ３は以上で規定される通りでありかつ求核性であり、Ｗは求電子性基である、例えばホウ素含有化合物、例えばＲ３－Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３－Ｂ（ＯＲ）２またはＲ３－ＢＦ３Ｋ；またはグリニャール化合物、例えばＲ３－ＭｇＸ；または有機亜鉛化合物、例えばＲ３－ＺｎＸと、触媒の存在下で、または、触媒なしで接触させられ、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成される、請求項３０に記載のプロセス。
  33. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、前記分子のｐ－シメンフラグメント中の水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる、化合物。
  34. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、前記分子のｐ－シメンフラグメント中の炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３に置き換えられる、化合物。
  35. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製のためのプロセスであって、前記水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる、プロセス。
  36. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製のためのプロセスであって、前記炭素－１２原子の１つ以上が炭素－１３原子に置き換えられる、プロセス。
  37. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製のための請求項３５に記載のプロセスであって、前記分子のｐ－シメンフラグメントの水素原子の１つ以上が重水素に置き換えられる、プロセス。
  38. 式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）のカンナビノール化合物の調製のための請求項３６に記載のプロセスであって、前記分子のｐ－シメンフラグメントの炭素－１２原子の１つ以上が重水素に置き換えられる、プロセス。
  39. 下記構造を有するベンジルカンナビノールおよび全ての異性体、およびそれらの塩：
    Figure 2024512412000078
     式中、
    Ｒ２は式（ＩＩＩ）～式（ＶＩＩ）の化合物について任意の段落において以上で規定される通りであり；
    Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、－ＯＲｃ、－ＮＲｄ ２、カルボキシレート（－ＣＯＯＲ、ＲはＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである）、ホスフェート、スルフェート、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニル基、（Ｃ３－Ｃ２０）－シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール基、または（Ｃ５－Ｃ１４）－ヘテロアリール基であり、ＲｃおよびＲｄは独立してまたは同時に水素、（Ｃ１－Ｃ２０）－アルキル、（Ｃ２－Ｃ２０）－アルケニル、または（Ｃ２－Ｃ２０）－アルキニルであり；
    Ｘは（Ｃ１－Ｃ１０－アルキレン）または（Ｃ２－Ｃ１０－アルケニレン）である。
  40. Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル基、または（Ｃ６－Ｃ１０）－アリール基である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ５およびＲ６は１つ以上の置換基であり、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、またはフェニル基である、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｘは（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）または（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）である、請求項３９に記載の化合物。
  43. Ｘは（Ｃ１－Ｃ２－アルキレン）または（Ｃ２－アルケニレン）である、請求項３９に記載の化合物。
  44. 医薬品としての、本開示のプロセスに従い調製された化合物の使用。
  45. 任意の用途のための、本開示のプロセスに従い調製された化合物の使用。
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