JP2024509818A - 哺乳動物ｓｌｃ６ａ１９機能の小分子阻害剤 - Google Patents

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ジー ブラウン，ディーン
エル ヘンダーソン，ジャクリン
ムンシピント，ジョヴァンニ
イー ツヴァイク，ジョシュア
ヴィー グエン，ロング
プーレン，ニコラス
ティー アンタレク，ミッチェル
エー ホリボー，ライアン
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Abstract

ＳＬＣ６Ａ１９輸送の調節による、異常なアミノ酸濃度に関連する疾患または障害を治療または予防するのに有用な化合物、組成物、及び方法が開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／３０８，７９０号、２０２１年１２月２２日に出願された同第６３／２９２，８１５号、２０２１年８月１８日に出願された同第６３／２３４，４８７号、２０２１年７月２８日に出願された同第６３／２２６，５５１号、及び２０２１年３月１０日に出願された同第６３／１５９，２７１号の優先権の利益を主張するものである。
フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）は、フェニルアラニンの代謝を担う酵素であるフェニルアラニン水酸化酵素（ＰＡＨ）における変異によって引き起こされる先天性代謝異常症である。ＰＫＵは、フェニルアラニンが適切に代謝されず、フェニルアラニンの血漿中濃度が異常に高くなる常染色体劣性代謝障害である。ＰＫＵの人は、フェニルアラニンの血中濃度が異常に高く、治療しないと、不可逆的な神経損傷を引き起こし、知能障害、痙攣、神経発達障害及び行動障害などの様々な合併症が生じる可能性がある。ＰＫＵは、フェニルアラニンの血中濃度が食事と直接関係するため、治療するのが難しい。患者は、生涯にわたって厳格な食事療法を遵守しなければならず、これは、患者の生活のあらゆる側面に影響を与える。現在の標準治療は、酵素補因子療法及び酵素補充療法であるが、これらの療法は、全ての患者に効果があるわけではなく、有害事象の潜在的なリスクを伴う。
フェニルアラニンを代謝し、ひいてはフェニルアラニンの恒常性を維持する役目を担う酵素は、フェニルアラニン水酸化酵素（ＰＡＨ）である。染色体１２ｑ２３．２のＰＡＨ遺伝子における機能喪失（ＬＯＦ）変異がほとんどのＰＫＵ型をもたらすことが知られている。ＰＫＵを引き起こすこれらのＬＯＦ変異は、古典的ＰＫＵ（最も重度の型）、及び「軽症ＰＫＵ」または「高フェニルアラニン血症」のそれほど重度ではない型と診断することができる。ＰＡＨに加えて、ＰＡＨ活性に必要な補因子の合成に関与する酵素であるジヒドロプテリジン還元酵素（ＤＨＰＲ）など、フェニルアラニンの代謝に影響する他の酵素における変異もまた、フェニルアラニンの濃度を上昇させる可能性がある。食事に加えて、フェニルアラニンの濃度を含む血中アミノ酸濃度は、ＳＬＣ６Ａ１９によって調節されている。ＳＣＬ６Ａ１９は、腎臓の近位尿細管に位置し、アミノ酸を再吸収し、血液中に戻す役割を担っている。
本発明の一態様は、ＳＬＣ６Ａ１９輸送の調節による、異常なアミノ酸濃度に関連する疾患または障害を治療または予防するのに有用な化合物、組成物、及び方法を提供する。
したがって、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
Figure 2024509818000001
 （式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｌ１は、不在であるか、または－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択され、
Ｌ２は、不在であるか、または－ＣＨ２－であり、
Ｌ３は、不在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２は、－Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択され、ただし、Ｘ１とＸ２は、両方が－Ｈではなく、
Ｙ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｙ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＨ（Ｙ２’）、及び－Ｎ（Ｙ２’’）２から選択され、
Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
各Ｙ２’’は、アルキルであるか、またはその両方の存在がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、－Ｈ、－ＯＨ、ハライド、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから独立して選択され、ただし、Ｙ３及びＹ４またはＹ５及びＹ６は、両方が－ＯＨではなく、
ただし、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｙ２は、アリールではなく、化合物は、
Figure 2024509818000002
 から選択されない）
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝的欠損に関連する疾患または障害を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様は、フェニルケトン尿症、高フェニルアラニン血症、チロシン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、メープルシロップ尿症、ＤＮＡＪＣ１２欠損、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様は、ＳＬＣ６Ａ１９輸送を調節することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試験を行う際は、本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等のものを使用することができるが、以下に、好適な方法及び材料について記載する。本明細書で言及される全ての公開物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾が生じる場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の例示的な化合物のイソロイシン輸送データをまとめた表である。Ａ＝ＩＣ５０＜５００ｎＭ、Ｂ＝ＩＣ５０ ５００ｎＭ～１５００ｎＭ、Ｃ＝ＩＣ５０ １５００ｎＭ～５０００ｎＭ、Ｄ＝ＩＣ５０ ５０００ｎＭ～１００００ｎＭ、Ｅ＝ＩＣ５０＞１００００ｎＭ。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 本発明の更なる例示的な化合物のイソロイシン輸送データをまとめた表である。Ａ＝ＩＣ５０＜５００ｎＭ、Ｂ＝ＩＣ５０ ５００ｎＭ～１，５００ｎＭ、Ｃ＝ＩＣ５０ １，５００ｎＭ～５，０００ｎＭ、Ｄ＝ＩＣ５０ ５，０００ｎＭ～１０，０００ｎＭ、及びＥ＝ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。 本発明の更なる例示的な化合物のイソロイシン輸送データをまとめた表である。Ａ＝ＩＣ５０＜５００ｎＭ、Ｂ＝ＩＣ５０ ５００ｎＭ～１，５００ｎＭ、Ｃ＝ＩＣ５０ １，５００ｎＭ～５，０００ｎＭ、Ｄ＝ＩＣ５０ ５，０００ｎＭ～１０，０００ｎＭ、及びＥ＝ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。
定義
参考までに、本発明を更に説明する前に、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で採用されている特定の用語をここに集めておく。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして解釈され、当業者によって理解されるものとする。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
本発明をより平易に理解するために、特定の用語及び語句について、以下及び明細書全体を通して定義する。
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の対象が１つまたは１つより多いこと（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
「及び／または」という語句は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、そのように組み合わされた複数の要素の「いずれか一方または両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味するものと理解されるべきである。「及び／または」を用いて列挙される複数の要素は、同じ様式で解釈されるべきであり、すなわち、そのように組み合わされた複数の要素の「１つまたはそれ以上」と解釈されるべきである。任意選択により、「及び／または」の項によって具体的に特定される要素以外の他の要素が、具体的に特定されるこれらの要素に関連するか関連しないかにかかわらず、存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの言語と合わせて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択によりＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）、更に別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択により他の要素を含む）などを指すことができる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上に定義される「及び／または」と同じ意味を有するものと理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を区切る場合、「または」または「及び／または」は、包括的であるものとして、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つだけでなく、２つ以上も含み、任意選択により、リストにない追加の項目を含むものとして解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」もしくは「～のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合の「～からなる」などの明確に反対のことが示される用語のみ、要素の数またはリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「～の一方」、「～のうちの１つのみ」、または「～のうちの正確に１つ」などの排他性を示す用語が先行する場合、排他的代替（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を指すものとしてのみ解釈されるものとする。「～から本質的になる」は、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「少なくとも１つの」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的に列挙される各要素及びあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ず含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、具体的に特定される要素に関連するか関連しないかにかかわらず、「少なくとも１つの」という語句が指す要素のリスト内に具体的に特定される要素以外の要素が任意選択により存在し得ることを認めるものである。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（または、同様に「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、同様に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ａを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ｂの存在がない（及びＢ以外の要素を任意選択により含む）ことを指し、別の実施形態では、Ｂを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ａの存在がない（及びＡ以外の要素を任意選択により含む）ことを指し、更に別の実施形態では、Ａを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ｂを少なくとも１つ、任意選択により複数含む（及び他の要素を任意選択により含む）ことなどを指し得る。
また、明確に反する指示がない限り、１を超えるステップまたは行為を含む本明細書で特許請求される任意の方法において、当該方法のステップまたは行為の順序は、当該方法のステップまたは行為が列挙されている順序に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。
特許請求の範囲及び上の本明細書において、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「～を保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「～を構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの移行句は全て非限定的であり、すなわち、～を含むが、これらに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に規定されるとおり、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみがそれぞれ制限的または半制限的な移行句であるものとする。
本発明の組成物中に含有される特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。加えて、本発明の高分子はまた、光学的に活性であり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ－エナンチオマー及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ－異性体、ｌ－異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む、そのような全ての化合物が本発明の範囲内であることを企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての異性体は、その混合物も同様に、本発明に含まれることが意図される。
「幾何異性体」は、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系に対して、置換基原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の両側にある原子（Ｈ以外）は、Ｅ配置（置換基が炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ配置（置換基が同じ側に向いている）であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する配置を示す。開示される化合物のいくつかは、「アトロプ」形態で、または「アトロプ異性体」として存在し得る。アトロプ異性体は、単結合に対する回転が妨げられることから生じる立体異性体であり、その回転に対する立体ひずみの障壁が配座異性体の単離を可能にするほど高いものである。本発明の化合物は、いずれかの異性体に特異的な合成によって個々の異性体として調製することもできるし、異性体の混合物から分割することもできる。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を使用して、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、分別結晶及び遊離塩基の再生を行う）、光学的に活性なアミンを使用して、異性体ペアの各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、分別結晶及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して、異性体ペアの異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去を行う）、またはよく知られている各種クロマトグラフ法を使用して、出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導によって、調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、補助基を切断することで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、続いて、そのようにして形成されたジアステレオマーを、当該技術分野においてよく知られている分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
モル分率による純度パーセントは、エナンチオマー（またはジアステレオマー）のモル数の比、またはエナンチオマー（またはジアステレオマー）のモル数とその光学異性体のモル数を合わせたものに対する比である。開示される化合物の立体化学が構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示された立体異性体は、他の立体異性体に対して、モル分率で、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたエナンチオマーは、モル分率で、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたジアステレオマーは、モル分率で、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。
開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって名付けられるかまたは図示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、または１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体よりも多い混合物のいずれかを包含するものと理解されるべきである。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって名付けられるかまたは図示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーペアを含まない多数のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーペアの混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）よりも多いジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーよりも多いジアステレオマーの混合物を包含するものと理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本明細書に図示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えによって生成された化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で治療的活性剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグの一般的な製造方法の１つは、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を生じる、選択された部分を含めることである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、主題の化学物質を１つの器官または身体部分から別の器官または身体部分へと運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でなく、実質的に非発熱性であるという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に採用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与したときに顕著な温度上昇を誘発することがない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的無毒性の無機酸及び有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または、精製された遊離塩基形態の化合物（複数可）を適切な有機酸または無機酸と個別に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照。）
他の場合において、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよく、それにより、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能となる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的無毒性の無機塩基及び有機塩基の付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物（複数可）の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または精製された遊離酸形態の化合物（複数可）を好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される一級、二級もしくは三級有機アミンと個別に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上掲のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．参照）。
「薬学的に許容される共結晶」という用語は、小分子との正式なイオン相互作用を形成しない固体のコフォーマーを指す。
治療における使用に関する化合物の「治療上有効な量」（または「有効量」）とは、所望の投与レジメンの一部として（哺乳動物、好ましくは、ヒトに）投与される場合、治療される疾患もしくは状態または美容目的に関する臨床的に許容される基準に従って、例えば、あらゆる医学的処置に適用される妥当な利益／リスク比で、症状を軽減し、状態を改善し、または疾患状態の発症を遅らせる調製物中の化合物の量を指す。
「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発現よりも前に実施される場合、その処置は予防的である（すなわち、望ましくない状態の発生から宿主を保護する）のに対し、望ましくない状態の発現後に実施される場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を減少、改善、または安定化させることが意図される）。
「患者」または「対象」という用語は、特定の治療を必要とする哺乳動物を指す。ある特定の実施形態において、患者は、霊長類、イヌ、ネコ、またはウマである。ある特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
脂肪族鎖は、以下に定義されるアルキル、アルケニル及びアルキニルのクラスを含む。直鎖の脂肪族鎖は、非分岐の炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環式の脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和及び不飽和の脂肪族基を含む。
「アルキル」は、指定された数の炭素原子、または指定がない場合は最大３０個の炭素原子を有する、完全飽和の環式または非環式、分岐または非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、炭素原子数１～８のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、ならびにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。炭素原子数１０～３０のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルを含む。ある特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その主鎖中に３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合はＣ１－Ｃ３０、分岐鎖の場合はＣ３－Ｃ３０）、より好ましくは、２０個以下の炭素原子を有する。アルキル基は、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する、先に定義されるアルキル部分を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、先に定義されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換された、先に定義されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素、例えば、２～１２個の炭素原子を有するアルキル基であって、その最も長い炭素鎖上に化合物の残りの部分との２つの結合点を含有するものを指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン－（ＣＨ２）－、エチレン－（ＣＨ２ＣＨ２）－、ｎ－プロピレン－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）－、イソプロピレン－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））－などが挙げられる。アルキレン基は、環式または非環式、分岐または非分岐の炭素鎖部分であり得、任意選択により、１つ以上の置換基で置換されてもよい。
「シクロアルキル」とは、３～１２個の炭素原子をそれぞれ有する単環式または二環式もしくは架橋環式もしくはスピロ環式、または多環式の飽和炭素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３～１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３～６個の炭素を有する。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、先に定義されるシクロアルキル基を指す。
「シクロヘテロアルキル」は、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する、先に定義されるシクロアルキル部分を指す。好ましいシクロヘテロアルキルは、その環構造中に４～８個の炭素原子及びヘテロ原子を有し、より好ましくは、環構造中に４～６個の炭素及びヘテロ原子を有する。シクロヘテロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
炭素数が特に指定されない限り、「低級アルキル」とは、本明細書で使用される場合、その骨格構造中に１～１０個の炭素、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有する、上に定義されるアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどを指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。出願全体を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。ある特定の実施形態において、本明細書でアルキルと指定される置換基は、低級アルキルである。
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子、または炭素原子の数に関する制限が指定されていない場合は最大２６個の炭素原子を有し、その部分中に１つ以上の二重結合を有する、あらゆる環式または非環式、分岐または非分岐の不飽和炭素鎖部分を指す。炭素原子数６～２６のアルケニルは、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘネイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルによって例示され、様々な異性体形態において、不飽和結合（複数可）は、その部分のいずれの位置にあってもよく、二重結合（複数可）を中心に（Ｚ）配置または（Ｅ）配置のいずれかを有し得る。
「アルキニル」は、アルケニルの範囲のヒドロカルビル部分であるが、その部分中に１つ以上の三重結合を有するものを指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である（すなわち、炭素環式アリール）か、または１つ以上の原子がヘテロ原子である（すなわち、ヘテロアリール）、３～１２員の置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、５～１２員環、より好ましくは、６～１０員環を含む。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この場合、環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。炭素環式アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。ヘテロアリール基は、置換または非置換の芳香族３～１２員の環構造、より好ましくは、５～１２員環、より好ましくは、５～１０員環を含み、その環構造は、１～４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含む。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、例えば、これに限定されないが、放射性及び非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３～１２員の環構造、より好ましくは、５～１２員環、より好ましくは、５～１０員環を指し、その環構造は、１～４個のヘテロ原子を含む。複素環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式であり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどを含む。複素環式環は、１つ以上の位置で、上に記載されるような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスファート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換され得る。
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、かかる置換が、置換された原子及び置換基の許容原子価に従い、その置換が安定した化合物をもたらす（例えば、転位、環化、脱離などによって自発的な変換を受けない）という、暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広義の一態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、また同じまたは異なってもよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載される有機化合物の許容される任意の置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオフォーメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスファート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む。好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者であれば、適切な場合には、置換基自体が置換されてもよいことが理解されよう。「非置換」と特に明記されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことを理解されたい。例えば「アリール」基または部分に対する言及は、暗黙的に置換バリアント及び非置換バリアントの両方を含む。
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造に複数回登場する場合、同じ構造中の他の場所でのその定義とは独立することが意図される。
本明細書で使用される場合、「小分子」とは、分子量が約３，０００ダルトンを下回る有機小分子または無機小分子を指す。一般に、本発明に有用な小分子は、３，０００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有する。小分子は、例えば、少なくとも約１００Ｄａ～約３，０００Ｄａ（例えば、約１００～約３，０００Ｄａ、約１００～約２５００Ｄａ、約１００～約２，０００Ｄａ、約１００～約１，７５０Ｄａ、約１００～約１，５００Ｄａ、約１００～約１，２５０Ｄａ、約１００～約１，０００Ｄａ、約１００～約７５０Ｄａ、約１００～約５００Ｄａ、約２００～約１５００、約５００～約１０００、約３００～約１０００Ｄａ、または約１００～約２５０Ｄａ）であり得る。
いくつかの実施形態において、「小分子」は、典型的に約１０００未満の分子量を有する、有機、無機、または有機金属化合物を指す。いくつかの実施形態において、小分子は、１ｎｍオーダーの大きさの有機化合物である。いくつかの実施形態において、本発明の小分子薬物は、約１０００未満の分子量を有するオリゴペプチド及び他の生体分子を包含する。
「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。この量は、疾患の発症または疾患の症状を予防するために必要な量である予防上の有効量と同じ場合も異なる場合もある。有効量は、１回以上の投与、適用、または投薬で投与することができる。組成物の治療上有効な量は、選択される組成物に依存する。組成物は、１日１回以上から週１回以上（１日おきに１回を含む）投与することができる。当業者であれば、ある特定の因子、例えば、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、過去の治療、対象の全体的な健康及び／または年齢、ならびに存在する他の疾患が、対象を効果的に治療するのに必要とされる投与量及びタイミングに影響し得ることを認識するであろう。更に、本明細書に記載される組成物の治療上有効な量を用いた対象の治療は、単回の治療または一連の治療を含み得る。
「低下する」、「減少する」、「減少した」、「減少」、「低下」、及び「阻害する」という用語は全て、概して、参照と比べた統計的に有意な量の減少を意味するために、本明細書で使用される。しかしながら、誤解を避けるために記すと、「減少する」、「減少」または「低減する」または「阻害する」とは、典型的に、参照濃度と比較して少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、参照濃度と比較して所与の実体もしくはパラメーターの少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％の減少から、例えば、完全に存在しないまで、または所与の治療が存在しない場合と比較して１０～９９％の間の何らかの減少を含み得る。
「増加した」、「増加する」または「向上する」または「活性化する」という用語は全て、概して、統計的に有意な量の増加を意味するために本明細書で使用され、誤解を避けるために記すと、「増加した」、「増加する」または「向上する」または「活性化する」という用語は、参照濃度と比較した少なくとも１０％の増加、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％の増加から、または１００％の増加まで、または参照濃度と比較して１０～１００％の間の何らかの増加、または少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍もしくは少なくとも約１０倍の増加、または参照濃度と比較して２倍～１０倍以上の何らかの増加を意味する。
本明細書で使用される場合、「調節する」という用語は、上方制御及び下方制御、例えば、応答を向上または阻害することを含む。
「放射性医薬品」は、本明細書で定義される場合、放射線を放出する放射性同位体を少なくとも１つ含有する医薬品を指す。放射性医薬品は、様々な疾患の診断及び／または治療法に核医学で日常的に使用されている。放射性標識された医薬品、例えば、放射性標識抗体は、放射線源として機能する放射性同位体（ＲＩ）を含有する。本明細書で企図されるように、「放射性同位体」という用語は、金属及び非金属の放射性同位体を含む。放射性同位体は、放射性標識された医薬品の医療用途に基づいて選択される。放射性同位体が金属放射性同位体である場合、金属放射性同位体を分子の残りの部分に結合するために、キレート化剤が典型的に活用される。放射性同位体が非金属放射性同位体である場合、非金属放射性同位体は、典型的に、分子の残りの部分に直接またはリンカーを介して連結される。
本発明の目的のために、化学元素は、ＣＡＳバージョンの元素周期表（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６－８７の中表紙）に従って特定される。
本発明の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024509818000003
 （式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｌ１は、不在であるか、または－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択され、
Ｌ２は、不在であるか、または－ＣＨ２－であり、
Ｌ３は、不在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２は、－Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択され、ただし、Ｘ１とＸ２は、両方が－Ｈではなく、
Ｙ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｙ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＨ（Ｙ２’）、及び－Ｎ（Ｙ２’’）２から選択され、
Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
各Ｙ２’’は、アルキルであるか、またはその両方の存在がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、－Ｈ、－ＯＨ、ハライド、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから独立して選択され、ただし、Ｙ３及びＹ４またはＹ５及びＹ６は、両方が－ＯＨではなく、
ただし、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｙ２は、アリールではなく、化合物は、
Figure 2024509818000004
 から選択されない）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態において、化合物はまた、
Figure 2024509818000005
 またはその薬学的に許容される塩から選択されない。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下からから選択される構造を有する：
Figure 2024509818000006
ある特定の実施形態において、Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びシクロアルキルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｈであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｈであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509818000007
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｘ１は－Ｈであり、Ｘ２は－ＣＨ３であるか、Ｘ２は－Ｈであり、Ｘ１は－ＣＨ３であるか、Ｘ１は－Ｈであり、Ｘ２は
Figure 2024509818000008
 であるか、またはＸ２は－Ｈであり、Ｘ１は
Figure 2024509818000009
 である。
ある特定の実施形態において、Ｌ１は、不在である。他の実施形態において、Ｌ１は、－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２－から選択される。他の実施形態において、Ｌ１は、
Figure 2024509818000010
 である。他の実施形態において、Ｌ１は、
Figure 2024509818000011
 から選択される。他の実施形態において、Ｌ１は、
Figure 2024509818000012
 から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000013
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、非置換アリール、例えば、非置換フェニル及び非置換ナフチルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、置換アリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、
Figure 2024509818000014
 であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つは、－Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、
Figure 2024509818000015
 から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、及び
Figure 2024509818000016
 から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つは、－Ｈではない。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの３つは、－Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、
Figure 2024509818000017
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、から選択され、Ｙ１は、
Figure 2024509818000018
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、非置換ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、
Figure 2024509818000019
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、置換ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、
Figure 2024509818000020
 から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つは、－Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｌ２は、不在である。他の実施形態において、Ｌ２は、－ＣＨ２－である。
ある特定の実施形態において、Ｌ３は、不在である。他の実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－である。
ある特定の実施形態において、ｎは、０である。他の実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｎは、２である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000021
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000022
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000023
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、非置換ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000024
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000025
 である。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、置換ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000026
 であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＯ２Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000027
 であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＯ２Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、及びテトラゾリルから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１２が、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１１が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509818000028
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１０は、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509818000029
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１２は、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509818000030
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000031
 から選択され、
Ｒ１６は、各存在について、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１６は、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、及び
Figure 2024509818000032
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000033
 から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000034
 から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１が、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000035
 から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000036
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000037
ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000038
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、非置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000039
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000040
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000041
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２ ＣＨ２ＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000042
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000043
 であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000044
 であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、－Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000045
 から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000046
 から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のうちの少なくとも１つは、－Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
Figure 2024509818000047
 から選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の各存在は、－Ｈ、及び－ＣＨ３から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、－ＮＨ（Ｙ２’）であるか、またはＹ２は、－Ｎ （Ｙ２’’）２である。
ある特定の実施形態において、Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び
Figure 2024509818000048
 から選択される。
ある特定の実施形態において、各Ｙ２’’は、－ＣＨ３である。他の実施形態において、両方のＹ２’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、－ＮＨ（Ｙ２’）である。
ある特定の実施形態において、Ｙ２’は、－Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシアルキルから選択される。他の実施形態において、Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ２’は、Ｈである。他の実施形態において、Ｙ２’は、－ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｙ２’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｙ２’は、－ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｙ２’は、－ＣＨ２ＯＨである。他の実施形態において、Ｙ２’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある特定の実施形態において、Ｙ３及びＹ４は、両方とも、－Ｈまたは－Ｆである。他の実施形態において、Ｙ３は、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ４は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｙ４は、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ３は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｙ３及びＹ４は、両方とも－Ｈである。他の実施形態において、Ｙ３及びＹ４は、両方とも－Ｆである。
ある特定の実施形態において、Ｙ５及びＹ６は、両方とも－Ｈまたは－Ｆである。他の実施形態において、Ｙ５は、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ６は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｙ６は、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ５は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｙ５及びＹ６は、両方とも－Ｈである。他の実施形態において、Ｙ５及びＹ６は、両方とも－Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表１から選択される：
Figure 2024509818000049
Figure 2024509818000050
Figure 2024509818000051
Figure 2024509818000052
Figure 2024509818000053
Figure 2024509818000054
Figure 2024509818000055
Figure 2024509818000056
Figure 2024509818000057
Figure 2024509818000058
Figure 2024509818000059
Figure 2024509818000060
Figure 2024509818000061
Figure 2024509818000062
Figure 2024509818000063
Figure 2024509818000064
Figure 2024509818000065
Figure 2024509818000066
Figure 2024509818000067
Figure 2024509818000068
Figure 2024509818000069
Figure 2024509818000070
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表２から選択される：
Figure 2024509818000071
Figure 2024509818000072
Figure 2024509818000073
Figure 2024509818000074
Figure 2024509818000075
Figure 2024509818000076
Figure 2024509818000077
Figure 2024509818000078
Figure 2024509818000079
Figure 2024509818000080
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表３から選択される：
Figure 2024509818000081
Figure 2024509818000082
Figure 2024509818000083
Figure 2024509818000084
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表４から選択される：
Figure 2024509818000085
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表５から選択される：
Figure 2024509818000086
Figure 2024509818000087
Figure 2024509818000088
いくつかの実施形態において、化合物は、アトロプ異性体である。加えて、特に指示のない限り、本明細書に図示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えによって生成された化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、または本発明による治療剤として有用である。例えば、可変基Ｒ１の場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、好適に重水素化することができる（例えば、－ＣＤ３、－ＯＣＤ３）。
本発明のいずれの化合物も、放射性医薬品の調製のために放射標識することもできる。
治療方法
本発明の一態様は、ＳＬＣ６Ａ１９輸送の調節による、異常なアミノ酸濃度に関連する疾患または障害を治療または予防するのに有用な化合物、組成物、及び方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＳＬＣ６Ａ１９輸送を調節することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様は、フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝的欠損に関連する疾患または障害を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、フェニルケトン尿症を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、高フェニルアラニン血症を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は、対象の体内のフェニルアラニン濃度を減少させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、チロシン血症（Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ型）を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は、対象の体内のグリシン濃度を減少させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、メープルシロップ尿症、ＤＮＡＪＣ１２欠損、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症を治療または予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、対象において、ＳＬＣ６Ａ１９を調節する。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、対象において、ＳＬＣ６Ａ１９を阻害する。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、対象において、ＳＬＣ６Ａ１９輸送を調節する。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、対象において、ＳＬＣ６Ａ１９輸送を阻害する。
いくつかの実施形態において、化合物は、対象の体内のアミノ酸濃度を減少させる。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下のように定義される：
Figure 2024509818000089
 （式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｌ１は、不在であるか、または－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択され、
Ｌ２は、不在であるか、または－ＣＨ２－であり、
Ｌ３は、不在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２は、－Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択され、ただし、Ｘ１とＸ２は、両方が－Ｈではなく、
Ｙ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｙ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘタラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＨ（Ｙ２’）、及び－Ｎ（Ｙ２’’）２から選択され、
Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
各Ｙ２’’は、アルキルであるか、またはその両方の存在がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、－Ｈ、－ＯＨ、ハライド、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから独立して選択され、ただし、Ｙ３及びＹ４またはＹ５及びＹ６は、両方が－ＯＨではない）
またはその薬学的に許容される塩。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000090
 またはその薬学的に許容される塩。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、以下から選択される：
Figure 2024509818000091
 またはその薬学的に許容される塩。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、表１に列挙される化合物のいずれか１つの構造から選択される。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、表２に列挙される化合物のいずれか１つの構造から選択される。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、表３に列挙される化合物のいずれか１つの構造から選択される。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、表４に列挙される化合物のいずれか１つの構造から選択される。
開示される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態において、化合物は、表５に列挙される化合物のいずれか１つの構造から選択される。
医薬組成物、投与経路、及び投与
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の複数の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外の少なくとも１つの追加の薬学的活性剤を更に含む。少なくとも１つの追加の薬学的活性剤は、虚血再灌流傷害の治療に有用な剤であり得る。
本発明の医薬組成物は、本発明の１つ以上の化合物を、薬学的に許容される担体と、任意選択により、１つ以上の追加の薬学的活性剤とを合わせることによって調製することができる。
上述のように、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書で提供される教示と組み合わせると、効果的な予防的または治療的処置レジメンは、様々な活性化合物のなかから選択し、効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の重症度及び投与様式などの因子を考慮することによって、実質的に不必要な毒性を引き起こすことなく、特定の対象を治療するのに有効であるものを計画することができる。任意の特定用途に対する有効量は、治療される疾患もしくは状態、投与される本発明の特定の化合物、対象の体格、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて変わり得る。当業者であれば、過度な実験を必要とすることなく、本発明の特定の化合物及び／または他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。最大用量、すなわち、医学的判断に従った最大安全用量が使用され得る。化合物の適切な体内濃度を達成するために、１日あたりに複数回の投与が企図され得る。適切な体内濃度は、例えば、患者の血漿中薬物のピーク濃度または維持濃度の測定によって決定することができる。「用量」及び「投与量」は、本明細書中で区別なく使用される。
ある特定の実施形態において、化合物の静脈内投与は、典型的に、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、化合物の静脈内投与は、典型的に、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、化合物の静脈内投与は、典型的に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、化合物の静脈内投与は、典型的に、１ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、化合物の静脈内投与は、典型的に、１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
一般に、化合物の１日経口用量は、ヒト対象の場合、約０．０１ミリグラム／ｋｇ／日～１０００ミリグラム／ｋｇ／日である。１日あたり１回以上の投与で０．５～５０ミリグラム／ｋｇの範囲の経口用量が治療効果をもたらすことが期待される。投与量は、投与様式に応じて、局所または全身の所望の薬物濃度を達成するために適切に調整され得る。例えば、静脈内投与では、１日あたりの用量は、１桁から数桁小さくなることが予想される。かかる用量で対象における応答が不十分である場合、患者の耐性が許容される程度まで、更に高い用量（またはより局所的な別の送達経路による有効な高用量）を採用することができる。化合物の適切な体内濃度を達成するために、１日あたりに複数回の投与が企図される。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療上有効な量は、まず、動物モデルから決定することができる。また、治療上有効な量は、ヒトで試験された化合物に関するヒトデータ及び他の関連する活性剤などの類似の薬理学的活性を示すことが知られている化合物に関するヒトデータから決定することもできる。非経口投与では、より高い用量が必要な場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティ及び効力に応じて調整することができる。上に記載される方法及び当該技術分野においてよく知られている他の方法に基づいて、最大効果を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性のある担体、補助剤、及び任意選択による他の治療成分を常法により含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与され得る。
治療法での使用の場合、有効量の化合物は、化合物を所望の表面に送達する任意の様式で、対象に投与することができる。医薬組成物の投与は、当業者に知られている任意の手段によって実施することができる。投与経路には、静脈内、筋肉内、腹腔内、膀胱内（膀胱）、経口、皮下、直接注射（例えば、腫瘍または膿瘍に）、粘膜（例えば、眼への局所）、吸入、及び局所が含まれるが、これらに限定されない。
静脈内及び他の非経口投与経路の場合、本発明の化合物は、凍結乾燥調製物として、リポソームインターカレーションもしくはリポソームカプセル化活性化合物の凍結乾燥調製物として、水性懸濁液中の脂質複合体として、または塩複合体として製剤化することができる。凍結乾燥製剤は、概して、投与の直前に、好適な水溶液、例えば、滅菌水または生理食塩水で再構成される。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物（複数可）を、当該技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体と合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体によって、本発明の化合物は、治療される対象が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬調製物は、固形賦形剤として得ることができ、任意選択により、得られた混合物を粉砕し、所望により、好適な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣コアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加されてもよい。任意選択により、経口製剤はまた、生理食塩水または緩衝液、例えば、体内の酸性条件を中和するためのＥＤＴＡで製剤化されてもよいし、任意の担体なしで投与されてもよい。
また、上記の１つまたは複数の成分の経口投与剤形も具体的に企図される。１つまたは複数の成分は、その誘導体の経口送達が有効であるように化学修飾され得る。一般に、企図される化学修飾は、成分分子そのものに少なくとも１つの部分を結合させることであり、当該部分により、（ａ）酸加水分解が阻害され、（ｂ）胃または腸から血流への取り込みが可能となる。また、１つまたは複数の成分の全体的な安定性を増加させ、体内の循環時間を長くすることも望まれる。そのような部分の例としては、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリプロリンが挙げられる。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ，“Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ－Ｅｎｚｙｍｅ Ａｄｄｕｃｔｓ”，Ｉｎ：Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ，Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３６７－３８３（１９８１）；Ｎｅｗｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４：１８５－９（１９８２）．使用することができる他のポリマーは、ポリ－１，３－ジオキソラン及びポリ－１，３，６－チオキソカンである。薬学的用途では、上に示されるように、ポリエチレングリコール部分が好適である。
成分（または誘導体）の放出場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であり得る。当業者であれば、胃では溶解しないが、十二指腸または腸の他の場所で物質を放出する製剤を入手可能である。好ましくは、放出は、本発明の化合物（または誘導体）の保護、または胃環境を通過した腸内などでの生物学的活性物質の放出のいずれかによって、胃環境における悪影響を回避するものである。
完全な胃耐性を確保するには、少なくともｐＨ５．０に対して不透過性であるコーティングが不可欠である。腸溶コーティングとして使用されているより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、及びシェラックである。これらのコーティング剤は、混合フィルムとして使用され得る。
コーティング剤またはコーティング剤の混合物は、胃からの保護を意図しない錠剤に対しても使用することができる。これには、糖コーティング剤、または錠剤を飲みやすくするコーティング剤が含まれ得る。カプセル剤は、乾燥治療薬（例えば、粉末）の送達にはハードシェル（ゼラチンなど）から構成され得、液体形態の場合には、ソフトゼラチンシェルが使用され得る。カシェ剤のシェル材料は、厚いデンプンまたは他の食用紙であってもよい。丸剤、ロゼンジ剤、成型錠剤または粉薬錠剤の場合、湿式塊化法技術が使用され得る。
治療薬は、粒径約１ｍｍの顆粒またはペレットの形態の微細な多粒子として製剤に含めることもできる。カプセル投与のための材料の製剤は、粉末、軽く圧縮したプラグまたは錠剤とすることもできる。治療薬は、圧縮により調製され得る。
着色剤及び矯味剤のどちらも含めてもよい。例えば、本発明の化合物（または誘導体）を製剤化し（リポソームまたはマイクロスフェアによるカプセル化など）、次いで、着色剤及び矯味剤を含有する冷蔵飲料などの食用製品に更に含めることができる。
治療薬の容量を不活性材料を用いて希釈または増加することができる。これらの希釈剤は、炭水化物、特に、マンニトール、α－ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、変性デキストラン及びデンプンを含み得る。特定の無機塩は、充填剤として使用することができ、カルシウムトリホスフェート、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムが含まれる。いくつかの市販の希釈剤には、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ及びＡｖｉｃｅｌｌがある。
崩壊剤を治療薬の製剤に含め、固体剤形にしてもよい。崩壊剤として使用される材料には、限定するものではないが、デンプンが含まれ、デンプンをベースにした市販の崩壊剤Ｅｘｐｌｏｔａｂがある。デンプングリコール酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、カイメン及びベントナイトのいずれもが使用され得る。崩壊剤の他の形態は、不溶性カチオン系交換樹脂である。粉末ゴムは、結合剤として使用することができ、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末ガムを含むことができる。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた崩壊剤として有用である。
結合剤は、治療剤を保持し、硬い錠剤を形成するために使用することができ、アラビアゴム、トラガカント、デンプン及びゼラチンなどの天然産物由来の材料が含まれる。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）はいずれもアルコール溶液中で使用して、治療薬を顆粒にすることができる。
製剤化プロセス中の粘着を防止するために、摩擦防止剤を治療薬の製剤に含めてもよい。滑沢剤は、治療薬とダイの壁面との間の層として使用することができ、マグネシウム塩及びカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油ならびにロウが含まれるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００及び６０００などの可溶性滑沢剤も使用することができる。
製剤化中の薬物の流動性を改善し、圧縮時の再配置を助け得る流動促進剤が添加されてもよい。流動促進剤は、デンプン、タルク、発熱性シリカ及び水和ケイアルミン酸塩を含み得る。
治療薬の水性環境への溶解を助けるために、湿潤剤として界面活性剤が添加されてもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及びスルホン酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性界面活性剤が含まれ得る。カチオン系界面活性剤が使用されてもよく、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。界面活性剤として製剤に含めることができる潜在的な非イオン性界面活性剤には、ラウロマクロゴル４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０及び６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースが含まれる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の製剤中に、単独で、または異な比率の混合物のいずれかで、存在し得る。
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤だけでなく、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られた密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択による安定剤との混合で、活性成分を含有し得る。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用に製剤化されたミクロスフェアも使用され得る。そのようなミクロスフェアは、当該技術分野において十分に定義されている。全ての経口投与用製剤は、そのような投与に好適な投与量でなければならない。
頬側投与の場合、組成物は、従来方式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態を取り得る。
局所投与の場合、化合物は、当該技術分野においてよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。全身用製剤は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、及び経皮、経粘膜、経口または肺投与用に設計されたものが含まれる。
吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するバルブを設けることによって決定され得る。例えば、吸入器または吹入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジは、化合物及びラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の混合粉末を含有するように製剤化され得る。
また、本明細書では、本明細書で開示される化合物（またはその塩）の肺送達も企図される。化合物は、吸入中に哺乳動物の肺へ送達され、肺の上皮内層を通過して血流に達する。吸入分子に関する他の報告には、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ７：５６５－５６９（１９９０）；Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１３５－１４４（１９９０）（リュープロレリン酢酸塩）；Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３（ｓｕｐｐｌ．５）：１４３－１４６（１９８９）（エンドセリン－１）；Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ３：２０６－２１２（１９８９）（α１－抗トリプシン）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８４：１１４５－１１４６（ａ－１－プロテイナーゼ）；Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，“Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＩ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｍａｒｃｈ（組み換えヒト成長ホルモン）；Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４０：３４８２－３４８８（インターフェロン－ガンマ及び腫瘍壊死因子アルファ）及びＰｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子；参照により援用される）が含まれる。全身に作用する薬物の肺送達のための方法及び組成物は、１９９５年９月１９日にＷｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対して発行された米国特許第５，４５１，５６９号（参照により援用される）に記載されている。
本発明の実施における使用が企図されるのは、限定するものではないが、ネブライザ、定量吸入器、及び粉末吸入器を含む治療製品の肺送達のために設計された様々な機械装置であり、これらは全て当業者によく知られている。
本発明の実施に好適な市販の装置のいくつかの具体例は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．製のＵｌｔｒａｖｅｎｔネブライザ、Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏ．製のＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザ、Ｇｌａｘｏ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ製のＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器、及びＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．製のＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器である。
そのような装置は全て、本発明の化合物を分配投与するのに好適な製剤を使用することが必要である。典型的に、各製剤は、採用される装置の種類に特有であり、治療法に有用な通常の希釈剤、補助剤及び／または担体に加えて、適切な噴射剤物質の使用を伴い得る。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接錯体、または他の種類の担体の使用も企図される。化学修飾した本発明の化合物は、化学修飾の種類または採用される装置の種類に応じて、様々な製剤に調製され得る。
ジェット式または超音波式のいずれかのネブライザでの使用に好適な製剤は、典型的に、生物学的に活性な本発明の化合物を水中に溶液１ｍＬあたり約０．１～２５ｍｇの濃度で溶解した本発明の化合物（または誘導体）を含む。製剤はまた、緩衝液及び単純な糖（例えば、阻害剤の安定化及び浸透圧の制御のため）を含み得る。ネブライザ製剤はまた、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧化によって生じる、本発明の化合物の表面に誘導される凝集を低減または防止するために、界面活性剤を含有し得る。
定量吸入装置とともに使用される製剤は、一般に、界面活性剤の助けにより、噴射剤中に懸濁された本発明の化合物（または誘導体）を含有する微粒粉末を含む。噴射剤は、この目的のために採用される従来の任意の材料、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び１，１，１，２－テトラフルオロエタン、またはそれらの組み合わせを含む、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素であり得る。好適な界面活性剤には、トリオレイン酸ソルビタン及びダイズレシチンが含まれる。オレイン酸も界面活性剤として有用であり得る。
粉末吸入装置から分配投与するための製剤は、本発明の化合物（または誘導体）を含有する微粒乾燥粉末を含み、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤を、装置からの粉末の分散を用意にする量、例えば、製剤の５０～９０重量％で含み得る。本発明の化合物（または誘導体）は、有利には、肺深部への最も効果的な送達のために、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは、０．５～５μｍの平均粒径を有する粒子形態で調製されるべきである。
本発明の医薬組成物の経鼻送達もまた企図される。経鼻送達は、治療製品を鼻に投与した後、製品が肺に沈着することなく、本発明の医薬組成物が血流に直接入ることを可能にする。経鼻送達用製剤は、デキストランまたはシクロデキストランによるものを含む。
経鼻投与の場合、有用な装置は、定量噴霧器が取り付けられた小型の硬質ボトルである。一実施形態において、定量は、決められた容積のチャンバに本発明の医薬組成物溶液を引き込むことによって送達され、このチャンバは、チャンバ中の液体が圧縮されるときに噴霧を形成することでエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決めされた開口を有する。チャンバは、本発明の医薬組成物を投与するために圧縮される。具体的な一実施形態において、チャンバは、ピストン配置である。そのような装置は、市販されている。
あるいは、握ったときに噴霧を形成することでエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決めされた開口または開口部を持つプラスチック製スクイーズボトルである。開口部は、通常、ボトルの上部にあり、その上部は、一般に、エアロゾル製剤の効率的な投与のために鼻の通過に部分的にフィットするようにテーパが付いている。好ましくは、鼻吸入器は、測定された薬物の量を投与するために、計量されたエアロゾル製剤の量を提供する。
化合物は、全身送達が望ましい場合、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、防腐剤が添加された単位剤形で、例えば、アンプルまたは多回投与容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態である、活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注入用懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶液またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択により、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解度を高める剤も含有し得る。
あるいは、活性化合物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であり得る。
化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの経直腸または経膣組成物に製剤化され得る。
上に記載される製剤に加えて、化合物は、デポー調製剤として製剤化することもできる。そのような長期作用型製剤は、好適なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な液体または固体の医薬調製物の形態は、例えば、吸入用の水性もしくは生理食塩水、マイクロカプセル化、渦巻形内包化、微細な金粒子へのコーティング、リポソームへの内包、噴霧化、エアロゾル、皮膚に埋め込むためのペレット、または皮膚にこすりつけるための鋭利な物体上に乾燥化させたものである。医薬組成物にはまた、顆粒剤、散剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液、クリーム剤、滴剤または活性化合物の持続放出性調製剤が含まれ、その調製には、賦形剤及び添加剤及び／または助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、矯味剤、甘味料または可溶化剤が上に記載されるように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に好適である。薬物送達法の簡潔な総説については、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－３３（１９９０）を参照されたい。
本発明の化合物及び任意選択による他の治療薬は、そのまま（ストレート）または薬学的に許容される塩もしくは共結晶の形態で、投与され得る。医薬に使用される場合、塩または共結晶は、薬学的に許容されるものでなければならないが、薬学的に許容されない塩または共結晶を簡便に使用して、その薬学的に許容される塩または共結晶を調製することができる。そのような塩には、次の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から調製されるものが含まれるが、これらに限定されない。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として調製することができる。
好適な緩衝剤は、酢酸及び塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸及び塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸及び塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸及び塩（０．８～２％ｗ／ｖ）を含む。好適な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）、クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）、パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）及びチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）を含む。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に含まれた、本明細書に記載される有効量の化合物及び任意選択による治療剤を含有する。「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に好適な１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために有効成分と組み合わせられる天然または合成の有機または無機の成分を指す。医薬組成物の成分はまた、所望の薬学的効果を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と混合することも、互いに混合することも可能である。
特に限定するものではないが、本発明の化合物を含む治療剤（複数可）は、粒子で提供され得る。本明細書で使用される粒子は、本発明の化合物または本明細書に記載される他の治療剤（複数可）の全部または一部を構成し得るナノ粒子またはマイクロ粒子（またはいくつかの場合においてはより大きな粒子）を意味する。粒子は、限定するものではないが、腸溶コーティングを含むコーティングで取り囲まれたコアに治療剤（複数可）を含有し得る。治療剤（複数可）はまた、粒子全体に分散され得る。治療剤（複数可）はまた、粒子に吸着させてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出性、即時放出性、及びこれらの任意の組み合わせなどを含む任意の順序の放出速度であり得る。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、薬学及び医学の技術分野で常法により使用される物質のいずれかを含み得、限定するものではないが、崩壊性、非崩壊性、生分解性、もしくは非生分解性の物質またはそれらの組み合わせを含む。粒子は、本発明の化合物を溶液または半固形の状態で含有するマイクロカプセルであり得る。粒子は、実質上、どのような形状であってもよい。
治療剤（複数可）を送達するための粒子の製造には、非生分解性及び生分解性の両方のポリマー材料を使用することができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、放出が望まれる期間に基づいて選択される。特に関心のある生体接着剤ポリマーには、Ｓａｗｈｎｅｙ Ｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２６：５８１－７に記載される生体崩壊性ヒドロゲルが含まれ、その教示は、本明細書に援用される。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、及びポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。
治療剤（複数可）は、制御放出系に含有されてもよい。「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式及びプロファイルが制御された任意の薬物含有製剤を指すことが意図される。これは、即時放出性及び非即時放出性製剤を指し、非即時放出性製剤には、限定するものではないが、持続放出性及び遅延放出性製剤が含まれる。「持続放出性」（「長期放出性」とも呼ばれる）という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたる薬物の徐放をもたらし、好ましくは、必然ではないが、実質的に一定の薬物血中濃度を長期間にわたってもたらす、薬物製剤を指す。「遅延放出性」という用語は、その従来の意味で使用され、製剤の投与と製剤からの薬物の放出との間に時間差がある薬物製剤を指す。「遅延放出性」は、長期間にわたる薬物の徐放を伴う場合もあればそうでない場合もあり、したがって、「持続放出性」であってもなくてもよい。
慢性状態の治療には、長期持続放出性インプラントの使用が特に好適であり得る。「長期」放出性とは、本明細書で使用される場合、インプラントが、治療濃度の活性成分を少なくとも７日、好ましくは、３０～６０日間送達されるように構成及び配置されることを意味する。長期持続放出性インプラントは、当業者によく知られており、上に記載される放出系のいくつかを含む。
本明細書に記載される組成物及び方法に対する他の好適な変更及び適合は、当業者に知られている情報を考慮して、本明細書に含有される本発明の記載から容易に明らかであり、本発明の範囲またはその任意の実施形態から逸脱することなく行うことができることは、関連する技術分野の当業者には理解されるであろう。これまで本発明を詳細に説明したが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。実施例は、例示のみを目的に本明細書に含まれるものであり、本発明を限定することを意図しない。
本発明は、以下の実施例において更に記載されるが、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：ＳＬＣ６Ａ１９イソロイシン輸送アッセイ
細胞株の生成及び維持
Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）Ｔ－ＲＥｘ（商標）２９３細胞株は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。この株を使用して、Ｃ末端にＶ５タグを含むヒトＳＬＣ６Ａ１９を誘導的に発現し、Ｃ末端にｍｙｃ－ＤＤＫタグを含むヒトＴＭＥＭ２７（Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎとしても知られる）を安定的に発現する、安定細胞株を作製した。安定細胞株は、標準的なプロトコルを使用してＳＬＣ６Ａ１９－及びＴＭＥＭ２７をコードするプラスミドをトランスフェクトし、続いて、抗生物質選択によって作製した。Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２００ｕｇ／ｍＬのハイグロマイシン、１０ｕｇ／ｍＬのブラストサイジン及び３００ｕｇ／ｍＬのネオマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で安定細胞を維持した。
アッセイ：９６ウェルフォーマットでのイソロイシン輸送アッセイ
０日目に、ポリ－Ｄ－リジンがコーティングされた９６ウェル細胞培養処理済みプレートに安定細胞株を３５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。１日目に、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して、テトラサイクリンを最終濃度１ｕｇ／ｍＬで分注することによって、ＳＬＣ６Ａ１９の発現を誘導した。２日目に、輸送アッセイを行った。Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒ（Ｂｌｕｅ Ｃａｔ Ｂｉｏ）のＧｅｎｔｌｅＳｐｉｎ設定を使用してプレートから培地を除去し、Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒを使用して１７５ｕＬの生細胞イメージング溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で細胞を洗浄した。洗浄後、室温で、Ｋｒｅｂｓ緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で希釈した７０ｕＬのＤＭＳＯ、陽性対照または化合物のいずれかで細胞を処理した。２０～６０分後、１３Ｃ６，１５Ｎ－Ｌ－イソロイシンの３．３ｍＭ溶液３０ｕＬ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えた。イソロイシン基質と室温で２０分間インキュベーションした後、Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒを使用して１７５ｕＬの生細胞イメージング溶液で細胞を洗浄した。次いで、超純水中の１５ｕＭ Ｄ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｄ１０ １５０ｕＬ（ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）で細胞を溶解した。溶解を促進するために、プレートを７００ｒｐｍで最低４０分間シェーカーにかけた。溶解後、１３Ｃ６，１５Ｎ－Ｌ－イソロイシンの標準希釈曲線を無処置細胞の溶解液を含むウェルに加えた。標準曲線の適切な混合を確実にするために、プレートを最低でも２分間シェーカーに戻した。次いで、プレートを４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて、細胞デブリ及び沈殿物をペレット化した。ポリプロピレンプレートで上清をアセトニトリル＋０．１％ギ酸で１：１０に希釈した。
アッセイ：３８４ウェルフォーマットでのイソロイシン輸送アッセイ
０日目に、テトラサイクリン１ｕｇ／ｍＬを含有する培地が入った、ポリ－Ｄ－リジンがコーティングされた３８４ウェル細胞培養処理済みプレートに、Ｖｉａｆｌｏ ３８４ウェルピペットを使用して、安定細胞株を２０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。輸送アッセイを翌日（１日目）に行った。Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒ（Ｂｌｕｅ Ｃａｔ Ｂｉｏ）のＧｅｎｔｌｅＳｐｉｎ設定を使用してプレートから培地を除去し、Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒを使用して８０ｕＬの生細胞イメージング溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で細胞を洗浄した。洗浄後、ＴＥＣＡＮリキッドハンドラーを使用して、Ｋｒｅｂｓ緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で希釈した２０ｕＬのＤＭＳＯ、陽性対照または化合物のいずれかで細胞を処理した。室温で２０～６０分間インキュベーションした後、１３Ｃ６，１５Ｎ－Ｌ－イソロイシンの３．３ｍＭ溶液８．６ｕＬ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えた。イソロイシン基質と室温で２０分間インキュベーションした後、Ｂｌｕｅ Ｗａｓｈｅｒを使用して８０ｕＬの生細胞イメージング溶液で細胞を洗浄した。次いで、超純水中の１５ｕＭ Ｄ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｄ１０ ８０ｕＬ（ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）で細胞を溶解した。溶解を促進するために、プレートを７００ｒｐｍで最低２時間間シェーカーにかけた。溶解後、１３Ｃ６，１５Ｎ－Ｌ－イソロイシンの標準希釈曲線を無処置細胞の溶解液を含むウェルに加えた。標準曲線の適切な混合を確実にするために、プレートを最低でも５分間シェーカーに戻した。次いで、プレートを４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけて、細胞デブリ及び沈殿物をペレット化した。ポリプロピレンプレートで上清をアセトニトリル＋０．１％ギ酸で１：１０に希釈した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ３６５－ＱＴＯＦ ６５４５（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１３Ｃ６，１５Ｎ－Ｌ－イソロイシン分析を実施した。定量試料分析には、自動固相抽出（ＨＩＬＩＣ Ｈ６カートリッジ）を利用してから質量分析注入を行う。試料は、９５％アセトニトリル、０．１％ギ酸を使用してローディングし、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸を用いてカートリッジから直接溶出し、ＥＳＩ－ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化）分析を行った。分析種の定量は、高分解能フルスキャンデータからＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒ Ｑｕａｎｔソフトウェアを使用して実施した。
一般的な手順Ａ：
Figure 2024509818000092
 ステップ１：化合物Ａ２の合成
化合物Ａ１（１当量）のトルエン中溶液に、炭酸ビストリクロロメチル（ＢＴＣ）（０．５当量）のトルエン中溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、混合物を１３０℃まで加熱し、Ｎ２雰囲気下、２時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗製化合物Ａ２を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：化合物Ａ４の合成
無水ＤＣＭ中の化合物Ａ３（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の混合物に、化合物Ａ２（１当量）の無水ＤＣＭ中溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ａ４を得た。
実施例２．３－［（４－クロロ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メチル］－１－シクロプロピル－１－［（３Ｒ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］ウレアの合成
Figure 2024509818000093
 ステップ１：Ｍ２の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＭ１（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、３，６－ジクロロピリダジン（７．４４ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を水（８００ｍＬ）中に注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分離し、減圧下で濃縮して、Ｍ２（１２ｇ、３８．３６ｍｍｏｌ、収率７６．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｍ３の合成
Ｍ２（１２ｇ、３８．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ、１０％）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｍ３（１０ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ、収率９３．６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：Ｍ４の合成
化合物Ｍ３（１０ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌して、ｐＨ＝８～９に変えた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｍ４（６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、収率９３．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：Ｍ５の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Ｍ４（５．８ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）及び２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（５．４１ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（５．８６ｇ、９７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．７ｇ、９７．６２ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ｐＨ＝８にした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、Ｍ５（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率４２．１０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：Ｍ６の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭ５（８００ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（２．１９ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５３８ｍｇ、８．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、Ｍ６（５６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率６２．４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｍ７の合成
化合物Ｍ６（５６０ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８ｍＬ）中に加え、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製物Ｍ７（２７４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、５４．２６％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３－［（４－クロロ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メチル］－１－シクロプロピル－１－［（３Ｒ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］ウレア
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＭ７（２７４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２５１ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２（１６０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、実施例２（１０３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２１．０５ （ｓ）．
以下の表中の化合物は、上述または市販の適切な出発材料から、上記の一般的な手順Ａ及び実施例２の中間体Ｍ７を使用して調製した。
Figure 2024509818000094
Figure 2024509818000095
実施例７～１２７ 以下の表中の化合物は、上述または市販の適切な出発材料から、上記の一般的な手順及び（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（Ａ３）を使用して、または実施例２の中間体Ｍ７を使用して調製した。
Figure 2024509818000096
 ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］カルバマート（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリダジン（２．３８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５１．９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３６．８７ｕＬ）、及び炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解し、１５０℃まで一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、６００ｍＬの水中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン、０：１００～４０：６０）によって精製して、Ａ２のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－ピリダジン－３－イル－３－ピペリジル］カルバマート（１．５７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率５３．７０％）を得た。Ａ２（１．５７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（６．１２ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、濃縮して、Ａ３の（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率４３．５９％）を得、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2024509818000097
Figure 2024509818000098
Figure 2024509818000099
Figure 2024509818000100
Figure 2024509818000101
Figure 2024509818000102
Figure 2024509818000103
Figure 2024509818000104
Figure 2024509818000105
Figure 2024509818000106
Figure 2024509818000107
Figure 2024509818000108
Figure 2024509818000109
Figure 2024509818000110
Figure 2024509818000111
Figure 2024509818000112
Figure 2024509818000113
Figure 2024509818000114
Figure 2024509818000115
Figure 2024509818000116
Figure 2024509818000117
Figure 2024509818000118
Figure 2024509818000119
Figure 2024509818000120
Figure 2024509818000121
Figure 2024509818000122
Figure 2024509818000123
Figure 2024509818000124
Figure 2024509818000125
Figure 2024509818000126
Figure 2024509818000127
Figure 2024509818000128
実施例１２８：３－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－１－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）ウレアの合成
Figure 2024509818000129
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＭ２（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で３０分間攪拌後、Ｍ１（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～３：１で溶出）により精製して、Ｍ３（２５０ｍｇ、８８．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．Ｍ３（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、粗製物Ｍ４（１６０ｍｇ、９６．３％）を更に精製することなく黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＭ４（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＭ５（１４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を上記混合物中に０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～＝２：１で溶出）によって精製して、Ｍ６（１００ｍｇ、３５．６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９ （Ｍ＋Ｈ）＋．ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＭ６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｍ７（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～＝２：１で溶出）によって精製して、Ｍ８（５０ｍｇ、４４．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．Ｍ８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗製物Ｍ９（３０ｍｇ、９７．８％）を更に精製することなく紫色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＭ９（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍ１０（２２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１で溶出）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（５～９５％）／０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、実施例１２８（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２０．８１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の表中の化合物は、適切な市販のアミドＭ２、及び前述または市販の他の中間体から出発し、実施例１２８と同じルートによって作製した。
Figure 2024509818000130
以下の実施例は、市販の基本成分を使用し、一般的な手順Ａに従って合成した。
Figure 2024509818000131
Figure 2024509818000132
Figure 2024509818000133
Figure 2024509818000134
Figure 2024509818000135
一般的な中間体の合成、方法Ｂ～Ｇ
Figure 2024509818000136
一般的な手順Ｂ：
Figure 2024509818000137
 ＤＭＳＯ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物Ｂ１（１．０当量）及びアリールハライド（１．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）及びＣｓＦ（０．２当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ２を得た。
一般的な手順Ｂの合成例：
Figure 2024509818000138
 ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｂ３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び化合物２（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）によって精製して、化合物Ｂ４（１４０ｍｇ、収率８７．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な手順Ｃ：
Figure 2024509818000139
 トルエン中の化合物Ｃ１（１．２当量）及びアリールハライド（１．０当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２．０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｃ２を得た。
一般的な手順Ｃの合成例：
Figure 2024509818000140
 トルエン（１５ｍＬ）中のＣ３（０．５８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＣ４（０．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１で溶出）によって精製して、化合物Ｃ５（０．５８ｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な手順Ｄ：
Figure 2024509818000141
 アミンＤ１（１．１当量）及びアリールハライド（１．０当量）の混合物に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（５．０当量、１Ｍ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）の溶液をＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ２を得た。
一般的な手順Ｄの合成例：
Figure 2024509818000142
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＤ２（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤ３（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）、ＲｕＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１で溶出）によって精製して、Ｄ４（１１５ｍｇ、収率５３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な手順Ｅの例：
Figure 2024509818000143
 ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＥ１（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＥ２（１８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（２．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１で溶出）によって精製して、Ｅ３（１３０ｍｇ、収率６０％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な手順Ｆの例：
Figure 2024509818000144
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦ１（２００ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）及びＦ２（２８０ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１０１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌後、ＬｉＨＭＤＳ（３．１４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、得られた混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で更に３時間攪拌した。冷却後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２：１で溶出）によって精製して、Ｆ３（１６０ｍｇ、収率３７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な手順Ｇの例：
Figure 2024509818000145
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＧ２（２００ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）及びＧ１（２６５ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、３．７０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１で溶出）によって精製して、Ｇ３（１６０ｍｇ、収率４４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表中の実施例は、前述の適切な出発材料または市販の出発材料から、上記と類似の方法を使用して調製した。
Figure 2024509818000146
Figure 2024509818000147
Figure 2024509818000148
Figure 2024509818000149
Figure 2024509818000150
Figure 2024509818000151
Figure 2024509818000152
Figure 2024509818000153
Figure 2024509818000154
Figure 2024509818000155
Figure 2024509818000156
Figure 2024509818000157
一般的な手順Ｈ：
一般的な手順として、以下の実施例は、以下の一般的なスキームに従って合成した。
Figure 2024509818000158
 化合物Ｈ１（１当量）のトルエン中溶液に、ＴＥＡ（２当量）及びＤＰＰＡ（１．２当量）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製化合物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。化合物Ｈ３（１当量）のＤＣＭ中溶液に、ＴＥＡ（３当量）及び化合物Ｈ２（１当量）を０℃で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｈ４を得た。
実施例１８４：３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－クロロ－３－メチルフェニル）シクロプロピル）－１－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ウレアの合成
Figure 2024509818000159
 Ｍ１（２００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３１４ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製物Ｍ２（１９７ｍｇ、収率９９．９％）を更に精製することなく得た。Ｍ３（２０７ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２８８ｍｇ、２．８５６ｍｍｏｌ）及びＭ２（１９７ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を０℃下で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、実施例１８４（６１．１ｍｇ、収率１５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ４２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の表中の化合物は、上述または市販の適切な出発材料から、実施例１８４に詳述される上記の一般的な手順Ｂを使用して調製した。
Figure 2024509818000160
Figure 2024509818000161
Figure 2024509818000162
Figure 2024509818000163
Figure 2024509818000164
Figure 2024509818000165
Figure 2024509818000166
Figure 2024509818000167
Figure 2024509818000168
Figure 2024509818000169
Figure 2024509818000170
Figure 2024509818000171
Figure 2024509818000172
Figure 2024509818000173
Figure 2024509818000174
Figure 2024509818000175
一般的な手順Ｉ：
一般的な手順として、以下の実施例は、以下の一般的なスキームに従って合成した。
Figure 2024509818000176
 ＤＭＦ中の化合物Ｉ１（１当量）及びＤＩＥＡ（５当量）の混合物に、対応する酸Ｉ２（１．２当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）及びＨＯＢｔ（１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｕｄｇｅ分取 Ｃ１８ ２５０＊１９ｍｍ ５ｕｍ ＯＢＤ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（５～９５％）／０．１％ＦＡ）により精製して、化合物Ｉ３を得た。
実施例２３２：（Ｒ）－３－（４－クロロ３－メチルベンジル）－１－メチル－１－（１－（ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－３－イル）ウレアの合成
Figure 2024509818000177
 ＤＭＦ中の化合物Ｍ１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリミジン－４－カルボン酸Ｍ２（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｕｄｇｅ分取 Ｃ１８ ２５０＊１９ｍｍ ５ｕｍ ＯＢＤ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（５～９５％）／０．１％ＦＡ）により精製して、実施例２３２（９ｍｇ、収率１８．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２１ － ９．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）．
以下の表中の化合物は、上述または市販の適切な出発材料から、上記の一般的な手順Ｉ及び実施例２３２の中間体Ｍ１を使用して調製した。
Figure 2024509818000178
Figure 2024509818000179
Figure 2024509818000180
Figure 2024509818000181
Figure 2024509818000182
Figure 2024509818000183
Figure 2024509818000184
Figure 2024509818000185
Figure 2024509818000186
Figure 2024509818000187
Figure 2024509818000188
Figure 2024509818000189
Figure 2024509818000190
一般的な手順Ｊ：
実施例２７２：（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－３－イル）－１－シクロプロピルウレアの合成
Figure 2024509818000191
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＪ１（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸Ｊ２（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２７２（１７ｍｇ、収率２０．７３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．６８ （ｍ， ８Ｈ）．
以下の表中の化合物は、上述または市販の適切な出発材料から、上記の一般的な手順Ｊ及び実施例２７２の中間体Ｊ１を使用して調製した。
Figure 2024509818000192
一般的な手順Ｋ：
実施例２７４：（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－１－メチル－１－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ウレアの合成
Figure 2024509818000193
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ１（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンＫ２（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２７４（８ｍｇ、収率９．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2024509818000194
以下の実施例は、一般的な手順Ａによって調製した。
Figure 2024509818000195
Figure 2024509818000196
Figure 2024509818000197
Figure 2024509818000198
一般的な手順Ｍ：
Figure 2024509818000199
 ステップ１
無水ＤＣＭ中の化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（Ｒ）－３－（シクロプロピルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の溶液に、化合物Ｍ１（１当量）の無水ＤＣＭ中溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、化合物Ｍ２を得た。
ステップ２
Ｍ２（１当量）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、反応混合物を室温で１～２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ／ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ４ ＭｅＯＨ（１０：０～０：１０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｍ３を得た。
ステップ３
Ｍ３（１当量）、適切なカルボン酸Ｍ４（１．２当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（２当量）を加え、完全に変換するまで、反応物を室温で攪拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物分取ＨＰＬＣによって精製して、純生成物Ｍ５を得た。
１－シクロプロピル－１－［（３Ｒ）－１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－３－イル］－３－［（３－フェニル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］ウレアの合成、実施例２９０
Figure 2024509818000200
 無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（Ｒ）－３－（シクロプロピルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ．）の溶液に、５－（イソシアナトメチル）－３－フェニルイソオキサゾール（２２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、Ｘ１（２８０ｍｇ、収率４５％）を得た。Ｘ１（２８０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４．９８ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ／ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ４ ＭｅＯＨ（１０／０～０／１０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｘ２（１５０ｍｇ、収率８８％）を得た。Ｘ２（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（５．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（２１ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９０（１１ｍｇ、収率４７％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の実施例は、一般的な手順Ｍによって調製した。
Figure 2024509818000201
Figure 2024509818000202
Figure 2024509818000203
Figure 2024509818000204
Figure 2024509818000205
Figure 2024509818000206
Figure 2024509818000207
Figure 2024509818000208
Figure 2024509818000209
一般的な手順Ｎ
Figure 2024509818000210
 無水ＤＣＭ中の化合物（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－アミン（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の溶液に、化合物Ｎ１（１当量）の無水ＤＣＭの溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、化合物Ｎ２を得た。Ｎ２（１当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、炭酸カリウム（２当量）及びチオフェノール（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１～２時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌをｐＨ２～３になるまで加え、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。次いで、酸性溶液を、ＮａＯＨ ６Ｎを慎重に加えることによって、ｐＨ１０～１１にした。次いで、得られた塩基性溶液をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物Ｎ３を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｎ３（１当量）、適切なカルボン酸Ｎ４（１．２当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（２当量）を加え、完全に変換するまで、反応物を室温で攪拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純生成物Ｎ５を得た。
一般的な手順Ｏ：
Figure 2024509818000211
 Ｏ１は、手順ＭまたはＮを使用して合成した。
Ｏ３の合成
適切なアミンＯ２（２当量）及びＣＤＩ（２当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、反応物を室温で２～３時間攪拌した。次いで、Ｏ１（１当量）を加え、完全に変換するまで、反応物を５０℃で攪拌した（１～４時間）。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ｏ３を得た。
（３Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－３－（３－シクロプロピル｛［（４－クロロ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成（実施例３１７）
Figure 2024509818000212
 シクロプロピルアミン（８．３ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｘ１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで温め、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｘ１（１０ｍｇ、収率３９％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４７ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2024509818000213
Figure 2024509818000214
一般的な手順Ｐ：
Figure 2024509818000215
 保護された中間体３－アミノ－ピペリジンは、上記の一般的なルートまたは一般的な手順Ｑによって調製することができる。
５００ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］カルバマートＰ１（２５ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９．３６ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ、２６．０９ｍＬ）の溶液を、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ（４４．２８ｇ、１３７．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、氷浴中で２時間かけて滴下した。その後、反応混合物を更に１時間攪拌し、次いで、室温まで温め、濾過し、濃縮して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラートＰ２（８１ｇ、１９１．７１ｍｍｏｌ、収率１５３．５８％）を粗製白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラートＰ２（２０ｇ、４７．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン／ＨＣｌ（４．０Ｍ）（４．０Ｍ、５９．１７ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラートＰ３（１３．９１ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ、収率８１．８９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラートＰ３（１３．９１ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の懸濁液に、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（６．１２ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６４ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．２２ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０～９５：５）によって精製して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートＰ４（９．２６ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、収率５０．５５％）を黄色の油状物として得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（５．７５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）Ｐ４の溶液に、（１－エトキシシクロプロポキシ）－トリメチル－シラン（５．３０ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、６．１２ｍＬ）、酢酸（１０．９６ｇ、１８２．５５ｍｍｏｌ、１０．４４ｍＬ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ、４２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで、濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：０～９：１）によって精製して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－［シクロプロピル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートＰ５を白色の泡状物として得た。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－［シクロプロピル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートＰ５（２．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５９．２０ｇ、５１９．１９ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）中溶液を８０℃まで加熱し、６時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝（３Ｒ）－３－（シクロプロピルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラートＰ６（１．３５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率９５．４７％）を茶色の油状物として得、これを－２０℃で使用保存し、更に精製することなく使用した。
一般的な手順Ｑ：
Figure 2024509818000216
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］カルバマート（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）Ｑ１及びＤＩＰＥＡ（７．１０ｇ、５４．９２ｍｍｏｌ、９．５７ｍＬ）の溶液に、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．６２ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ）を固体で分割して加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで、ＴＦＡ（５６．９３ｇ、４９９．３１ｍｍｏｌ、３８．４７ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で更に２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮した。次いで、粗製残渣を５００ｍＬのＤＣＭ中に再懸濁し、この溶液にＤＩＰＥＡ（１１．２９ｇ、８７．３８ｍｍｏｌ、１５．２２ｍＬ）、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（７．８８ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．４６ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９６：４）によって精製して、（３Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－アミン（７．９４ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、収率３６．５２％）のＱ２を得た。ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－アミン（７．９３ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）Ｑ２の溶液に、１－エトキシ－１－トリメチルシロキシシクロプロパン（７．９４ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ、９．１５ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０１ｇ、６３．７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１６．４０ｇ、２７３．１４ｍｍｏｌ、１５．６２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、その後、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮して、（３Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－アミン（８．５８ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、収率９９．０８％）Ｑ３を得、これを更に精製することなく使用した。（３Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－アミン（８．５８ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）Ｑ３及びＥｔ３ＳｉＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで加熱した。４時間後、追加分のトリエチルシラン（７．２８ｇ、６２．６１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、ジメトキシトリルカチオンの形成を抑えた。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮し、粗製残渣を２００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。有機層を３Ｍ ＮａＯＨ（約２００ｍＬ）、ブライン（約２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって減圧下で濃縮した。次いで、粗製残渣を１００ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液２．０Ｍ（２．０Ｍ、９．０２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。溶液から生成物を濾過して、（３Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－アミン（５．５ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、収率８４．２５％、ＨＣｌ）Ｑ４を黄褐色の固体として得た。
一般的な手順Ｒ
芳香環上の複素環に結合したベンジルアミンの中間体は、一般的な手順によって調製した。
Figure 2024509818000217
 適切なアリールブロミドＲ１（１当量）をジオキサン（０．３Ｍ）中に溶解し、次いで、対応する薄い試薬Ｒ２（１．１当量）及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）を加え、反応物を１１０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗製物をヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純生成物Ｒ３を得た。Ｒ３（１当量）をＨＣｌ ４Ｍジオキサン（２０当量）中に溶解し、完全に脱保護するまで、反応物を室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物Ｒ４を更に精製することなく次のステップに使用した。
一般的な手順Ｒによる（２－フルオロ－４－（オキサゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンＲ６の合成
Figure 2024509818000218
 Ｒ４（５２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．１２ｍＬ）中に溶解し、次いで、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（６７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗製物をヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純生成物Ｒ５（３５０ｍｇ、収率７０％）を白色粉末として得た。Ｒ５（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ ４Ｍジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中に溶解し、完全に脱保護するまで、反応物を室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２－フルオロ－４－（オキサゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンＲ６を更に精製することなく次のステップに使用した。
実施例３２３～３３３は、対応するアリールまたはヘテロアリール－ベンジルアミン及び上述の一般的な手順から調製した。
Figure 2024509818000219
Figure 2024509818000220
Figure 2024509818000221
Figure 2024509818000222
以下に記載される一般的な手順Ｒ’は、実施例３３４～３３９及び３４３ならびに類似の化合物を調製するために使用した。
Figure 2024509818000223
以下に記載される一般的な手順Ｓは、実施例３４０、３４１、及び３４２及び３４３ならびに類似の化合物を調製するために使用した。
Figure 2024509818000224
実施例３３４～３４３
Figure 2024509818000225
Figure 2024509818000226
Figure 2024509818000227
Figure 2024509818000228
一般的な手順Ｒは、以下の実施例における先の一般的な手順による最終ステップにおいて、最終的な酸、アミドまたはスルホンアミドを調製するために使用した。
実施例１６０は、一般的な手順Ｃに続いて、一般的な手順Ｒによって調製した。
実施例１６６、１９２、１９３、２０１、２０６、２１２は、一般的な手順Ｂに続いて、一般的な手順Ｒによって調製した。
実施例３３５は、一般的な手順Ｃに続いて、一般的な手順Ｒによって調製した。
実施例２００は、一般的な手順Ｄに続いて、一般的な手順Ｒによって調製した。
一般的な手順Ｓは、以下の実施例における先の一般的な手順による最終ステップにおいて、最終的なアミンまたはアミドを調製するために使用した。
実施例１８０は、一般的な手順Ｃに続いて、一般的な手順Ｓによって調製した。
上記から選択した代表的な化合物を実施例１に記載されるイソロイシン輸送アッセイで試験した。結果を図１の表にまとめる。
一般的な手順Ｓ’
Figure 2024509818000229
 ステップ１：Ｓ２の合成
無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の化合物Ｓ１（１当量）及びＴＥＡ（４当量）の混合物に、ＴＭＳＮＣＯ（１．５当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｓ２を得た。
ステップ２：Ｓ３の合成
Ｓ２（１当量）をＤＣＭ／ＴＦＡ ５：１（０．１Ｍ）の溶液中に溶解し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｓ３を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：Ｓ４の合成
Ｓ３（１当量）の無水ＤＣＭ（０．０３Ｍ）中溶液に、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（１．２当量）及び酢酸（２当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）を上記混合物中に加え、得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｓ４を得た。
ステップ４：Ｓ５の合成
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ １：２（０．０３Ｍ）中のＳ４（１当量）及び酢酸（１０当量）の混合物に、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．１当量）を加え、続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（３当量）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｓ５を得た。
ステップ５：Ｓ６の合成
Ｓ５（１当量）をＴＦＡ（０．１Ｍ）中に加え、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｓ６を得た。
ステップ６：Ｓ８の合成
Ｓ６（１当量）の無水ＤＣＭ（０．０３Ｍ）中溶液にＤＩＥＡ（３当量）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、無水ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中の対応するイソシアナートＳ７（１当量）の混合物中にＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃～室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、純化合物Ｓ８を得た。
実施例３４６の合成
Figure 2024509818000230
 ステップ１：３４６－２の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３４６－１（１５０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＮＣＯ（１１９ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１で溶出）により精製して、化合物３４６－２（１５０ｍｇ、収率８３．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６２ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋．
ステップ２：３４６－３の合成
３４６－２（１８０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物３４６－３（１５８ｍｇ、収率９９．０％）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：３４６－４の合成
３４６－３（１５８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び酢酸（６９ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４４ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～１２：１で溶出）により精製して、化合物３４６－４（１７６ｍｇ、収率９７．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：３４６－５の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３４６－４（１７６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３４８ｍｇ、５．７８８ｍｍｏｌ）の混合物に、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１１１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０９ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１で溶出）により精製して、化合物３４６－５（１９３ｍｇ、収率９７．５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：３４６－６の合成
３４６－５（１９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中に加え、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～１５：１で溶出）により精製して、化合物３４６－６（７８ｍｇ、収率７０．９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：３４６の合成
３４６－６（７８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－１－（イソシアナトメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃～室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な３４６（２７ｍｇ、収率１６．０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
一般的な手順Ｔ
Figure 2024509818000231
 ステップ１：Ｔ２の合成
ＭｅＣＮ／ＤＭＦ ５：１（０．４Ｍ）の混合物中の対応するアミンＴ１（１当量）の混合物に、ＣＤＩ（１当量）を室温で加え、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗製物Ｔ２を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：Ｔ４の合成
ＭｅＣＮ（０．１５Ｍ）中のＴ２（０．５当量）及び適切なＴ３（１当量）の混合物に、ＴＥＡ（４当量）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出）により精製して、Ｔ４を得た。
ステップ３からステップ７は、一般的な手順Ｓ’のステップ２からステップ６と同じである。
実施例３４７の合成
Figure 2024509818000232
 ステップ１：３４７－１の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中のＮ－メチルアミン塩酸塩（３１０ｍｇ、４．５９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（７４４ｍｇ、４．５８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗製物３４７－１（５５０ｍｇ、収率９５．７４％）を薄黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：３４７－２の合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３４７－１（５５０ｍｇ、４．３９５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバマート（４８０ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８８８ｍｇ、８．７９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１で溶出）により精製して、３４７－２（３０２ｍｇ、収率４９．５５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７６ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋．
ステップ３からステップ７は、一般的な手順Ｓ’のステップ２からステップ６と同じである。
化合物３４７を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
一般的な手順Ｕ
Figure 2024509818000233
 Ｕ１は、中間体Ｐ５及びＱ３をそれぞれ脱保護することにより、手順ＰまたはＱに従って合成した。
ステップ１：Ｕ２の合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｕ１（１１．５ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２７．５ｍＬ、１９７．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、イソシアナトトリメチルシラン（１１．９８ｇ、８３．１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５で溶出）によって精製して、化合物Ｕ２（１０．０ｇ、収率７５．７％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｕ３の合成
化合物Ｕ２（１０ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）中にＮ２雰囲気下、０℃で分割して加え、次いで、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｕ３（５．４８ｇ、収率９９．８％）を紫色の油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：Ｕ５の合成
Ｕ３（１当量）の無水ＤＣＭ（０．２Ｍ）中溶液に、ＤＣＭ（０．１５Ｍ）中の適切なイソシアナートＵ４（１当量）及びＴＥＡ（１０当量）の混合物をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、Ｕ５を得た。
実施例３５２の合成
Figure 2024509818000234
 Ｕ３（２２．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の２－フルオロ－１－（イソシアナトメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１７．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５で溶出）によって精製して、３５２（１５ｍｇ、収率３７．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
一般的な手順Ｖ：
Figure 2024509818000235
 Ｖ３は、手順ＭまたはＮを使用して合成した。
ステップ１：Ｖ２の合成
適切なＶ１（１当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）中溶液に、ＴＥＡ（３当量）及びＣＤＩ（１．２当量）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、化合物Ｖ２を得た。
ステップ２：Ｖ４の合成
化合物Ｖ２（１．５当量）をＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の化合物Ｖ３（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の混合物に加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、化合物Ｖ４を得た。
実施例３４８の合成
Figure 2024509818000236
 ステップ１：３４８－１の合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（８６．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５５ｍｇ０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～４：１で溶出）によって精製して、化合物３４８－１（６１ｍｇ、収率８０．２６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：３４８－３の合成
化合物３４８－１（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の化合物３４８－２（１５ｍｇ、０．０４）及びＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１２）の混合物に加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１：１で溶出）によって精製して、化合物３４８－３（１９．５ｍｇ、収率８２．２９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：３４８の合成
化合物３４８－３（１９．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を０℃でＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｍ）に滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１、１ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくりと加えてｐＨを８～９にし、次いで、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１で溶出）によって精製して、３４８（１５ｍｇ、収率９６．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．８， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）．
実施例３４４～３７０
Figure 2024509818000237
Figure 2024509818000238
Figure 2024509818000239
Figure 2024509818000240
Figure 2024509818000241
Figure 2024509818000242
Figure 2024509818000243
Figure 2024509818000244
Figure 2024509818000245
Figure 2024509818000246
Figure 2024509818000247
Figure 2024509818000248
Figure 2024509818000249
実施例３７１～３７７
以下の表に列挙される化合物は、上記の実験の一般的な手順Ｇ、Ｒ’、及びＳを応用することによって調製した。
Figure 2024509818000250
Figure 2024509818000251
Figure 2024509818000252
以下の表に列挙される実施例３７８～４００は、表の後に列挙される実験の一般的な手順Ｗ、Ｘ、またはＹを応用することによって調製した。
Figure 2024509818000253
Figure 2024509818000254
Figure 2024509818000255
Figure 2024509818000256
Figure 2024509818000257
Figure 2024509818000258
Figure 2024509818000259
Figure 2024509818000260
Figure 2024509818000261
Figure 2024509818000262
Figure 2024509818000263
一般的な手順Ｗ：
Figure 2024509818000264
 ステップ１：Ｗ２の合成
ＤＣＭ中の適切なアルデヒドＷ１（１当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．１当量）の混合物に、ＴＥＡ（１．１当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製化合物Ｗ２を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：Ｗ４の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、Ｖ／Ｖ）中のＷ２（１当量）及びＷ３（１当量）の混合物に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．３当量）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、化合物Ｗ４を得た。
ステップ３：Ｗ５の合成
Ｗ４（１当量）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４、Ｖ／Ｖ）の混合物中に０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗製化合物Ｗ５を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：Ｗの合成
ＤＣＭ中のＷ５（１当量）及びＮａＨＣＯ３（３当量）の混合物に、トリホスゲン（０．５当量）のＤＣＭ中溶液をＮ２雰囲気下、－３０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、無水ＤＣＭ中のＷ６（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の混合物をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、純化合物Ｗを得た。
実施例４００の合成：
Figure 2024509818000265
 ステップ１：Ｗ２の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＷ１（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４０２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５８６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製化合物Ｗ２（９５０ｍｇ、収率８８．０５％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｗ４の合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＷ２（９５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＷ３（７１９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．５９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製して、純化合物Ｗ４（３９０ｍｇ、収率２３．５０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：Ｗ５の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＷ４（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物Ｗ５（５５０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：４００の合成
トリホスゲン（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製物Ｗ５（６０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、－３０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＷ６（４３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７１ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４００（２２ｍｇ、収率２０．２５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８６ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
一般的な手順Ｘ：
Figure 2024509818000266
 ステップ１：Ｘ２の合成
無水ＴＨＦ中のＸ１（１当量）及びシュウ酸ジエチル（１．１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．１当量）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製化合物Ｘ２を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：Ｘ３の合成
塩酸ヒドロキシルアミン（２．５当量）をＸ２（１当量）のＥｔＯＨ中溶液に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、化合物Ｘ３を得た。
ステップ３：Ｘ４の合成
化合物Ｘ３（１当量）のＥｔＯＨ中溶液に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、化合物Ｘ４を得た。
ステップ４：Ｘ５の合成
ＴＥＡ（２当量）及びＤＰＰＡ（１．２当量）を化合物Ｘ４（１当量）のトルエン中溶液に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物Ｘ５を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５：Ｘ６の合成
ＰＰｈ３（２当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、Ｖ／Ｖ）中のＸ５（１当量）の混合物に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。次いで、混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物Ｘ６を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６：Ｘの合成
無水ＤＣＭ中のＸ６（１当量）及びＮａＨＣＯ３（３当量）の混合物に、トリホスゲン（０．５当量）のＤＣＭ中溶液をＮ２雰囲気下、－３０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、無水ＤＣＭ中のＸ７（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の混合物をＮ２雰囲気下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｘを得た。
一般的な手順Ｙ：
Figure 2024509818000267
 ステップ１：Ｙ２の合成
Ｙ１（１当量）のＭｅＣＮ中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．２当量）及びＴＭＳＮ３（１．２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したら、Ｙ２のＭｅＣＮ中溶液を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｙ４の合成
ＭｅＣＮ中のＹ３（１．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）及びＣｕＳＯ４（０．２当量）の混合物に、Ｙ２（１当量）のＭｅＣＮ中溶液をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、Ｙ４を得た。
ステップ３：Ｙ５の合成
Ｙ４（１当量）をＤＣＭ（１：３、Ｖ／Ｖ）中のＴＦＡの混合物中に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物５を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ４：Ｙ７の合成
ＤＣＭ中のＹ５（１．０当量）及びＹ６（１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（３．０当量）及びＤＣＭ中のＢＴＣ（０．５当量）の溶液をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｙ７を得た。
実施例３８６の合成：
Figure 2024509818000268
 ステップ１：Ｙ２の合成
Ｙ１（３．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．１０ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（２．３４ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したら、Ｙ２のＭｅＣＮ中溶液を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｙ４の合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＹ３（３．１５ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（８１０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（６５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＹ２の混合物を０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～３：２で溶出）によって精製して、純粋なＹ４（２．３ｇ、収率３７．８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：Ｙ５の合成
Ｙ４（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物Ｙ５（５５ｍｇ、収率９６．４９％）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：実施例３８６の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＹ５（５５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）及びＹ６（４６ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＴＣ（３１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３８６（１５ｍｇ、収率９．７４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
上記から選択した代表的な化合物を実施例１に記載されるイソロイシン輸送アッセイで試験した。結果を図２及び図３の表にまとめる。
参照による援用
本明細書で引用される米国特許及び米国特許出願公開の全ては、参照により本明細書に援用される。
均等物
当業者らは、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に相当する多くの均等物を認識するか、または単なる通常の実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (101)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024509818000269
     （式中、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｌ１は、不在であるか、または－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択され、
    Ｌ２は、不在であるか、または－ＣＨ２－であり、
    Ｌ３は、不在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｘ１及びＸ２は、－Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択され、ただし、Ｘ１とＸ２は、両方が－Ｈではなく、
    Ｙ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｙ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＨ（Ｙ２’）、及び－Ｎ（Ｙ２’’）２から選択され、
    Ｙ２’は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
    各Ｙ２’’は、アルキルであるか、またはその両方の存在がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、－Ｈ、－ＯＨ、ハライド、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシから独立して選択され、ただし、Ｙ３及びＹ４またはＹ５及びＹ６は、両方が－ＯＨではなく、
    ただし、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｙ２は、アリールではなく、前記化合物は、
    Figure 2024509818000270
     から選択されない）
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｙ２’が、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１及びＸ２の一方が、－Ｈであり、Ｘ１及びＸ２の他方が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１及びＸ２の一方が、－Ｈであり、Ｘ１及びＸ２の他方が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509818000271
     から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ１が、－Ｈであり、Ｘ２が、－ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ２が、－Ｈであり、Ｘ１が、－ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｘ１が、－Ｈであり、Ｘ２が、
    Figure 2024509818000272
     である、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｘ２が、－Ｈであり、Ｘ１が、
    Figure 2024509818000273
     である、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｌ１が、不在である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ１が、－アルキル－、－ヒドロキシアルキル－、－シクロアルキル－、及び－ヘテロアリール－ＣＨ２－から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２－から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｌ１が、
    Figure 2024509818000274
     である、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｌ１が、
    Figure 2024509818000275
     から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｌ１が、
    Figure 2024509818000276
     から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  15. 以下から選択される構造を有する、請求項１、２及び９～１４のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024509818000277
  16. Ｙ１が、非置換アリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｙ１が、非置換フェニル及び非置換ナフチルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｙ１が、置換アリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｙ１が、
    Figure 2024509818000278
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち１つは、－Ｈではない、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、
    Figure 2024509818000279
     から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、及び
    Figure 2024509818000280
     から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つが、－Ｈではない、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの３つが、－Ｈではない、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｙ１が、
    Figure 2024509818000281
     から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  25. Ｙ１が、
    Figure 2024509818000282
     から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  26. Ｙ１が、非置換ヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｙ１が、
    Figure 2024509818000283
     から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｙ１が、置換ヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｙ１が、
    Figure 2024509818000284
     から選択され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つは、－Ｈではない、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｌ２が、不在である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｌ２が、－ＣＨ２－である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｌ３が、不在である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. ｎが、０である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. ｎが、１である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｎが、２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３２、及び３４のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024509818000285
  38. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３２、及び３５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024509818000286
  39. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３２、及び３６のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024509818000287
  40. Ｙ２が、非置換ヘテロアリールである、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000288
     から選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000289
     である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｙ２が、置換ヘテロアリールである、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000290
     であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＯ２Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、及びテトラゾリルから独立して選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ１０及びＲ１２が、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１１が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509818000291
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１０が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509818000292
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  48. Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１２が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＡｃ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509818000293
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  49. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000294
     から選択され、
    Ｒ１６は、各存在について、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項４３に記載の化合物。
  50. Ｒ１６が、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、及び
    Figure 2024509818000295
     から選択される、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000296
     から選択され、
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、ただし、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のうちの少なくとも１つは、－Ｈではなく、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項４３に記載の化合物。
  52. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１が、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から独立して選択される、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000297
     から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  54. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３３、及び３４のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2024509818000298
  55. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３３、及び３５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2024509818000299
  56. 以下から選択される構造を有する、請求項１、３３、及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2024509818000300
  57. Ｙ２が、非置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000301
     から選択される、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000302
     から選択される、請求項５７に記載の化合物。
  60. Ｙ２が、置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000303
     から選択される、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｙ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｙ２が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｙ２が、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｙ２が、ヘテロアリールである、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000304
     から選択される、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000305
     であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項６５に記載の化合物。
  68. Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの少なくとも１つが、－Ｈではない、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000306
     から選択され、
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項６５に記載の化合物。
  70. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のうちの少なくとも１つが、－Ｈではない、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｙ２が、
    Figure 2024509818000307
     から選択され、
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の各存在は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＡｃ、－ＮＨＡｃ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各存在は、－Ｈ、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項６５に記載の化合物。
  72. Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の各存在が、－Ｈ、及び－ＣＨ３から独立して選択される、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｙ２が、－ＮＨ（Ｙ２’）であるか、またはＹ２が、－Ｎ（Ｙ２’’）２である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｙ２’が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び
    Figure 2024509818000308
     から選択される、請求項７３に記載の化合物。
  75. 各Ｙ２’’が、－ＣＨ３である、請求項７３に記載の化合物。
  76. 両方のＹ２’’が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する、請求項７３に記載の化合物。
  77. Ｙ２が、－ＮＨ（Ｙ２’）である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｙ２’が、－Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシアルキルから選択される、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｙ２’が、－Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ｙ３及びＹ４が、両方とも－Ｈであるか、または両方とも－Ｆである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｙ３が、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ４が、－Ｈである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｙ４が、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ３が、－Ｈである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｙ５及びＹ６が、両方とも－Ｈであるか、または両方とも－Ｆである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｙ５が、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ６が、－Ｈである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｙ６が、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択され、Ｙ５が、－Ｈである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 以下の化合物のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024509818000309
    Figure 2024509818000310
    Figure 2024509818000311
    Figure 2024509818000312
    Figure 2024509818000313
    Figure 2024509818000314
    Figure 2024509818000315
    Figure 2024509818000316
    Figure 2024509818000317
    Figure 2024509818000318
    Figure 2024509818000319
    Figure 2024509818000320
    Figure 2024509818000321
    Figure 2024509818000322
    Figure 2024509818000323
    Figure 2024509818000324
    Figure 2024509818000325
    Figure 2024509818000326
    Figure 2024509818000327
    Figure 2024509818000328
    Figure 2024509818000329
    Figure 2024509818000330
    Figure 2024509818000331
    Figure 2024509818000332
    Figure 2024509818000333
    Figure 2024509818000334
    Figure 2024509818000335
    Figure 2024509818000336
    Figure 2024509818000337
    Figure 2024509818000338
    Figure 2024509818000339
    Figure 2024509818000340
  87. 以下の化合物のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024509818000341
    Figure 2024509818000342
    Figure 2024509818000343
    Figure 2024509818000344
  88. 以下の化合物のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024509818000345
  89. 以下の化合物のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024509818000346
    Figure 2024509818000347
    Figure 2024509818000348
  90. 請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  91. フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝的欠損に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  92. フェニルケトン尿症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  93. 高フェニルアラニン血症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  94. 前記化合物が、前記対象の体内のフェニルアラニン濃度を減少させる、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. チロシン血症（Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ型）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  96. 前記化合物が、前記対象の体内のチロシン濃度を減少させる、請求項９５に記載の方法。
  97. 非ケトーシス型高グリシン血症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  98. 前記化合物が、前記対象の体内のグリシン濃度を減少させる、請求項９７に記載の方法。
  99. イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、メープルシロップ尿症、ＤＮＡＪＣ１２欠損、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  100. 糖尿病、慢性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、メタボリックシンドローム、肥満関連障害、または神経発達及び自閉症スペクトラム障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  101. 前記化合物が、前記対象においてＳＬＣ６Ａ１９を阻害する、請求項９１～１００のいずれか一項に記載の方法。

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