JP2024508754A - 癌および前癌性パピローマウイルス病変を処置するための２－ｓリマンタジンおよび２－ｒリマンタジン - Google Patents

Abstract

本発明は、処置を必要とする対象のパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関連した癌や前癌病変を含む癌ならびに前癌病変を処置するための、精製された２－Ｓリマンタジンまたは精製された２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンあるいはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。また、本発明は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、精製された２－Ｓリマンタジンまたは精製された２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に関する。【選択図】図２

Description

相互参照
本出願は、２０２１年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／１５０，０２７号の利益を主張し、その全体は参照によって本明細書に援用される。

参照による援用
本明細書に開示される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により援用されることが明確かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照により援用される。本明細書に開示される用語と援用される文献の用語との間で矛盾が生じる場合には、本明細書の用語の方が優先される。

本開示は、癌を処置または予防する方法に関し、上記方法は、パピローマウイルスによって引き起こされる癌を含み、リマンタジンの鏡像異性的に純粋な２－Ｓエナンチオマーまたは鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンを投与する工程を含む。

生殖器ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、米国における最も一般的な性感染症である。疾病予防管理センター（ＣＤＣ）は、ＨＰＶ感染症の９０％が症状を引き起こさずに、２年以内に自然消失すると述べている。しかしながら、場合によっては、ＨＰＶ感染症は持続し、疣贅または前癌病変のいずれかをもたらす。これらの病変は、影響を受けた部位に応じて、子宮頸部、外陰、膣、陰茎、肛門、直腸、および中咽頭の癌のリスクを増加する。子宮頸部の腫瘍原性に関連したＨＰＶ型は、１５の「高リスク型」（ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８、７３、および８２）および３つの「高リスクになり得る型」（ＨＰＶ２６、５３、および６６）に分類される。また、ＨＰＶ１６および１８の乳癌との関連性が研究者らによって示された。ＨＰＶ型（ＨＰＶ６、１１、４０、４２、４３、４４、５４、６１、７０、７２、および８１）は、「低リスク型」として分類され、良性で軽度の子宮頸部の変化、生殖器疣贅、および再発性呼吸器乳頭腫症を示すことが知られている。皮膚型ＨＰＶ５、８、および９２は皮膚癌に関連している。

リマンタジン塩酸塩（α－メチル－１－アダマンタン－メタンアミン塩酸塩）は、インフルエンザＡ型を処置するために使用される、Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）という商標名で販売されている経口薬物である。リマンタジンは、ウイルスＭ２膜貫通チャネル中のアミノ酸に結合することおよびＭ２チャネルを介したプロトン輸送を遮断することによって、インフルエンザ活性を阻害する。Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）は、リマンタジンのラセミ混合物を含有している。ある研究によって、Ｒ－エナンチオマーが、Ｓ－エナンチオマーよりも高い親和性でＭ２チャネル孔に結合するという証拠が発見された。しかしながら、その発見は、Ｍ２に対するエナンチオマー間の違いは発見されなかったといういくつかの早期の研究結果と矛盾している。Ｍ２に対するエナンチオマー間の区別が無かったことは、後の研究で確認された。リマンタジンもいくつかの抗パーキンソン活性を有することが示唆された。しかしながら、この適応症のためのリマンタジンの使用は、開発も承認もされていない。

Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）には、吐き気、胃のむかつき、嘔吐、食欲不振、口腔乾燥症、腹痛、無力症、神経過敏、疲労、立ちくらみ、めまい、頭痛、睡眠障害、集中困難、錯乱、および不安を含む胃腸ならびに中枢神経系への有害作用がある。不安および不眠症は、処置の中止の理由として最も一般的に挙げられる毒性である。

以下の式Ｉは、リマンタジンの２－Ｒエナンチオマーおよびリマンタジンの２－Ｓエナンチオマーの化学構造を示す。

本開示の一態様は、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法を含み、上記方法は、治療有効量の鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンに関連した副作用と比較して低減される。いくつかの実施形態では、対象は２－Ｓリマンタジンの薬学的に許容可能な塩を投与される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、および胃癌のうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、リンパ腫、または白血病である。いくつかの実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌は頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、乳癌、および黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌はＨＰＶ関連癌である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ関連癌は、ＨＰＶのα属に関連している。いくつかの実施形態では、対象からの１つ以上の癌細胞は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ Ｅ５タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６のＥ５である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１８Ｅ５である。

本開示の別の態様は、対象の癌を処置する方法を含み、上記方法は、（ａ）前記対象からの試料においてヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する癌細胞を検出する工程と、（ｂ）治療有効量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＰＶのα属に関連している。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７タンパク質のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、粘膜扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、および肛門癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記方法は、追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、ペメトレキセド、ロムスチン、テモゾロミド、ダカルバジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、およびＩＤＯのうちの１つ以上を標的とする。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、セミプリマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記方法は、対象を放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せに供する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

本開示の別の態様は、治療有効量のリマンタジンを投与する工程を含む、処置を必要とする対象の前癌性のＨＰＶ病変を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ病変は、ＨＰＶのα属に関連している。いくつかの実施形態では、リマンタジンはラセミ混合物である。いくつかの実施形態では、リマンタジンは精製された２－Ｓリマンタジンである。いくつかの実施形態では、リマンタジンは精製された２－Ｒリマンタジンである。いくつかの実施形態では、前癌性のＨＰＶ病変は、子宮頸部、皮膚、尿道、鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管気管支粘膜、または口腔の病変である。いくつかの実施形態では、前癌性のＨＰＶ病変は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質のうちの１つ以上から選択される１つ以上のＨＰＶタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９のうちの１つ以上からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである。いくつかの実施形態では、リマンタジンは、局所、経口、皮下、または非経口投与される。

本開示の別の態様は、治療有効量の純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｓリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、家禽における鳥類の鳥インフルエンザを処置または予防する方法を含む。いくつかの実施形態では、鳥類の鳥インフルエンザはＨ５Ｎ１である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンに関連した副作用と比較して低減される。

本開示の別の態様は、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法を含み、上記方法は、治療有効量の鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｒリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンに関連した副作用と比較して低減される。いくつかの実施形態では、対象は純粋な２－Ｒリマンタジンの薬学的に許容可能な塩を投与される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、および胃癌のうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、リンパ腫、または白血病である。いくつかの実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌は頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、乳癌、および黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌はＨＰＶ関連癌である。いくつかの実施形態では、対象からの１つ以上の癌細胞は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ関連癌は、ＨＰＶのα属に関連している。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ Ｅ５タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６のＥ５である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１８のＥ５である。

本開示の別の態様は、対象の癌を処置する方法を含み、上記方法は、（ａ）前記対象からの試料においてヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する癌細胞を検出する工程と、（ｂ）治療有効量の純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶのα属に関連している。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７タンパク質のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである。いくつかの実施形態では、癌細胞は、頭頸部癌、粘膜扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、および肛門癌からなる群から選択される癌からのものである。いくつかの実施形態では、上記方法は、追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、ペメトレキセド、ロムスチン、テモゾロミド、ダカルバジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、およびＩＤＯのうちの１つ以上を標的とする。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、セミプリマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記方法は、対象を放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せに供する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｒリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは純粋な２－Ｓリマンタジンに関連した副作用と比較して低減する。

本開示の別の態様は、純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはラセミ体リマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、注射のために製剤化される。

図１のＡ～Ｂは、ＮＲ２Ａに対する２－Ｓリマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１５）および２－Ｒリマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１６）のピーク電流振幅測定結果および定常状態の電流測定結果を示す。図１のＣ～Ｄは、ＮＲ２Ｂに対する２－Ｓリマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１５）および２－Ｒリマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１６）のピーク電流振幅測定結果および定常状態の電流測定結果を示す。 ＲＳ－リマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１１）、Ｓ－リマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１５）、Ｒ－リマンタジン（ＴＧＮ－Ｓ１６）、およびメマンチン（ＴＧＮ－Ｓ１３）の変動濃度を伴うＣＡＬ－２７細胞の増殖を示す。

本開示の一態様は、癌を処置するための鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンまたは鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンの使用である。いくつかの実施形態では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などのパピローマウイルスに関連した癌を処置するための２－Ｓリマンタジン（「Ｓ－リマンタジン」とも称される）または鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンの使用が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＰＶはα属のＨＰＶである。

本開示の別の態様は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などのパピローマウイルスに関連した前癌病変を処置するための２－Ｓリマンタジンまたは鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンの使用である。

ラセミ体リマンタジンは、現在処方される用量では副作用を有している。副作用としては、中枢神経系（ＣＮＳ）副作用、睡眠への副作用、胃腸への副作用、アトロピンの副作用、例えば、限定されないが、立ちくらみ、めまい、うつ病、錯乱、集中困難、不安（神経過敏など）、易怒性、幻覚、頭痛、不眠症、過度の疲労、食欲減退、吐き気、嘔吐、便秘、口腔乾燥症、かすみ目、排尿困難、および嚥下困難などが挙げられる。不安および不眠症は、処置の中止の理由として最も一般的に挙げられるラセミ体リマンタジンの毒性である。

本明細書に開示されるように、２－Ｓリマンタジンは、２－Ｒリマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプのグルタミン酸受容体サブユニットのＮＲ２Ｂサブユニットをより小さい程度まで阻害する（下記の実施例２の中の表２を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、癌、ＨＰＶに関連した癌、ＨＰＶに関連した前癌病変、および／またはインフルエンザＡ型を処置するための２－Ｓリマンタジンの使用が、本明細書に開示される。ラセミ体リマンタジンと比較してＮＲ２Ｂを阻害する能力が低いので、２－Ｓリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。２－ＳリマンタジンよりもＮＲ２Ｂをより大きい程度で阻害する能力に起因して、２－Ｒリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。

いくつかの実施形態では、癌、ＨＰＶに関連した癌、ＨＰＶに関連した前癌病変、および／またはインフルエンザＡ型を処置するための２－Ｒリマンタジンの使用が、本明細書に開示される。ラセミ体リマンタジンと比較してＮＲ２Ｂを阻害する能力が高いので、２－Ｒリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。

いくつかの実施形態では、２－ＳリマンタジンはＮＭＤＡ受容体に拮抗するおよび／またはＮＭＤＡ媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｓリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ２Ａである。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ２Ｂである。

いくつかの実施形態では、２－ＲリマンタジンはＮＭＤＡ受容体に拮抗するおよび／またはＮＭＤＡ媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｒリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＮＭＤＡ受容体阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ２Ａである。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ２Ｂである。

いくつかの実施形態では、２－ＳリマンタジンはＧＡＢＡ受容体に拮抗するおよび／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｓリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。

いくつかの実施形態では、２－ＲリマンタジンはＧＡＢＡ受容体に拮抗するおよび／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｒリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるＧＡＢＡ受容体および／またはＧＡＢＡ媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。

いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンはドーパミン受容体に拮抗するおよび／またはドーパミン媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｓリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｓリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体はＤ_２／３受容体である。

いくつかの実施形態では、２－Ｒリマンタジンはドーパミン受容体に拮抗するおよび／またはドーパミン媒介性の生物学的経路を阻害する能力が低いので、本明細書に開示される２－Ｒリマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの疾病の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満～約２０％未満、約１０％未満～約３０％未満、約１０％未満～約４０％未満、約１０％未満～約５０％未満、約１０％未満～約６０％未満、約１０％未満～約７０％未満、約１０％未満～約８０％未満、約１０％未満～約９０％未満、約１０％未満～約１００％未満、約２０％未満～約３０％未満、約２０％未満～約４０％未満、約２０％未満～約５０％未満、約２０％未満～約６０％未満、約２０％未満～約７０％未満、約２０％未満～約８０％未満、約２０％未満～約９０％未満、約２０％未満～約１００％未満、約３０％未満～約４０％未満、約３０％未満～約５０％未満、約３０％未満～約６０％未満、約３０％未満～約７０％未満、約３０％未満～約８０％未満、約３０％未満～約９０％未満、約３０％未満～約１００％未満、約４０％未満～約５０％未満、約４０％未満～約６０％未満、約４０％未満～約７０％未満、約４０％未満～約８０％未満、約４０％未満～約９０％未満、約４０％未満～約１００％未満、約５０％未満～約６０％未満、約５０％未満～約７０％未満、約５０％未満～約８０％未満、約５０％未満～約９０％未満、約５０％未満～約１００％未満、約６０％未満～約７０％未満、約６０％未満～約８０％未満、約６０％未満～約９０％未満、約６０％未満～約１００％未満、約７０％未満～約８０％未満、約７０％未満～約９０％未満、約７０％未満～約１００％未満、約８０％未満～約９０％未満、約８０％未満～約１００％未満、または約９０％未満～約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、少なくとも約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満である。いくつかの実施形態では、２－Ｓリマンタジンまたはラセミ体リマンタジンに対する、２－Ｒリマンタジンによって引き起こされるドーパミン受容体および／またはドーパミン媒介性の生物学的経路の阻害の程度は、最大約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、または約１００％未満である。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体はＤ_２／３受容体である。

別の態様では、獣医学的動物、例えば、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、およびアヒル）におけるインフルエンザの処置／予防のための２－Ｓリマンタジンの使用が本明細書に開示される。２－Ｓリマンタジンの使用は、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンを用いるこれらの動物の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。

別の態様では、獣医学的動物、例えば、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、およびアヒル）におけるインフルエンザの処置／予防のための２－Ｒリマンタジンの使用が本明細書に開示される。２－Ｒリマンタジンの使用は、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンを用いるこれらの動物の処置と比較して、副作用がより少ない可能性がある。

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段明示されない限り、複数の指示物を含む。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、主題の本発明の範囲や意味を解釈するものではない。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＳ－リマンタジン、Ｒ－リマンタジン、ラセミ体リマンタジン、またはリマンタジン誘導体は、ＰＥＧ化される。本明細書で使用されるとき、「ＰＥＧ化された」または「ＰＥＧ化」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を有する化合物のコンジュゲートを記載する。ＰＥＧ部分は任意の長さであり得る。例えば、ＰＥＧ部分は２～５００の反復単位を有し得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分は、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分は、高分子量ＰＥＧまたは低分子量ＰＥＧであり得る。例えば、高分子量ＰＥＧは５ｋＤａ以上の分子量を有し、低分子量ＰＥＧは５ｋＤａ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、およびＰＥＧ３３５０からなる群から選択される。ＰＥＧ部分は直鎖ＰＥＧであり得るか、またはＰＥＧ部分は分岐ＰＥＧであり得る。例えば、分岐ＰＥＧは、ＰＥＧ骨格から伸長するＰＥＧ群の１つ以上の分岐を有するあらゆるＰＥＧを含む。

本明細書で使用されるとき、用語「純粋な」は、キラル化合物に適用される場合に、その反対のエナンチオマーを実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰の）キラル化合物のエナンチオマーを指す。例えば、化合物の純粋な「Ｒ」形態は、化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まず、したがって「Ｓ」形態のエナンチオマー過剰にある。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、例えば、エナンチオマーの７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９８．５重量％を超える、９９重量％を超える、９９．２重量％を超える、９９．５重量％を超える、９９．６重量％を超える、９９．７重量％を超える、９９．８重量％を超える、または９９．９重量％を超える過剰なエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態では、重量は、化合物、すなわち化合物のすべてのエナンチオマーの総重量に基づく。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーは、３０～８０％、または３０～７０％、３０～６０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％、あるいはその間の任意のパーセンテージで過剰であり得る。

本明細書で使用されるとき、また別段の定めがない限り、用語「鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジン」は、例えば、少なくとも約８０重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約２０重量％の２－Ｒリマンタジン、少なくとも約９０重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約１０重量％の２－Ｒリマンタジン、少なくとも約９５重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約５重量％の２－Ｒリマンタジン、少なくとも約９９重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約１重量％の２－Ｒリマンタジン、または少なくとも約９９．９重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約０．１重量％の２－Ｒリマンタジンを指す。特定の実施形態では、重量は、リマンタジン、すなわち、リマンタジンの両方のエナンチオマーまたはすべてのエナンチオマーの総重量に基づく。

本明細書で使用されるとき、また別段の定めがない限り、用語「鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジン」は、例えば、少なくとも約８０重量％の２－Ｒリマンタジンおよび最大約２０重量％の２－Ｓリマンタジン、少なくとも約９０重量％の２－Ｒリマンタジンおよび最大約１０重量％の２－Ｓリマンタジン、少なくとも約９５重量％の２－Ｒリマンタジンおよび最大約５重量％の２－Ｓリマンタジン、少なくとも約９９重量％の２－Ｒリマンタジンおよび最大約１重量％の２－Ｓリマンタジン、または少なくとも約９９．９重量％の２－Ｒリマンタジンおよび最大約０．１重量％の２－Ｓリマンタジンを指す。特定の実施形態では、重量は、リマンタジン、すなわち、リマンタジンの両方のエナンチオマーまたはすべてのエナンチオマーの総重量に基づく。

本明細書に提供される組成物において、鏡像異性的に純粋なリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、エステル、もしくはプロドラッグは、他の活性成分または非活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンを含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジン含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンは、例えば、少なくとも約９９．９重量％の２－Ｓリマンタジンおよび最大約０．１重量％の２－Ｓリマンタジンを含み得る。特定の実施形態では、活性成分はほとんどない担体、賦形剤、または希釈剤をほとんど用いずに、または用いずに製剤化することができる。

本明細書で使用されるとき、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、交換可能に使用され、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウなどの家禽、ならびにマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

本明細書で使用されるとき、用語「処置する」または「処置」という用語は、治療手段または緩和手段を指す。有益な臨床結果または所望の臨床結果には、検出可能か検出不可能かにかかわらず、疾患または障害または疾病に関連した症状の全体的または部分的な軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の安定した（つまり、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または遅らせること、疾患状態（例えば、その疾患の１つ以上の症状）の改善もしくは緩和、および寛解（完全または部分的にかかわらず）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを意味し得る。

本明細書で使用されるとき、「予防する」という用語は、本明細書に記載されるような疾患または疾病あるいはその症状の、全体的または部分的な発症、再発、または拡散の予防を意味する。

「投与」または「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥類、魚類、もしくは両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に、化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて変動し得る。本明細書で提供されるような化合物の「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、所望の効果を達成するのに充分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効能に応じて変動し得る。治療効果とは、疾患の１つ以上の症状のある程度の軽減であり、疾患の治癒を含み得る。

「治癒」は、活動性疾患の症状が排除されることを意味する。しかし、治癒が得られた後であっても、疾患の特定の長期的または永続的な影響が存在する可能性がある（例えば、広範な組織損傷など）。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、または、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個体における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して定められてもよい。「有効量」とは、化合物がない状態と比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を減少させ、酵素活性を上昇させ、シグナル伝達経路を減少させ、疾患または疾病の１つ以上の症状を減少させる）。「有効量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、または減少に起因するのに十分な量であり、これは「治療有効量」とも称することができる。症状の「減少」（およびこの句の文法上の同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、または症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与された時に、例えば、損傷、疾患、病状、または疾病の発症（または再発）の予防もしくは遅延、あるいは、損傷、疾患、病状、または疾病、もしくはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の減少といった、意図した予防的効果を持つ薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも、１回の用量の投与によっては生じず、一連の投与量の投与後にのみ生じることがある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与され得る。「活性を低下させる量」は、本明細書で使用されるとき、アンタゴニストのない状態と比べて、酵素の活性を減少させるのに要するアンタゴニストの量を指す。「機能を妨害する量」は、本明細書で使用されるとき、アンタゴニストのない状態と比べて、酵素またはタンパク質の機能を妨害するのに要するアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により解明可能となる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。

用語「免疫療法剤」は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は免疫細胞の活性を補充および／または増強することができる。

薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体
本明細書に提供されるリマンタジンの純粋なＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマーは、レシピエントへの投与時に親化合物を直接的または間接的に提供することができるか、または活性自体を示す任意の塩またはプロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩を指す。「薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ」という語句は、患者への投与時に本開示の活性化合物を提供する化合物の任意の薬学的に許容可能な形態（例えば、エステル、アミド、エステルの塩、アミドの塩、または関連基）を記載するために本明細書全体を通して使用される。これらのような修飾は、化合物の生物学的活性に影響を及ぼす可能性があり、場合によっては親化合物よりも活性を増加させる。薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、そのような塩が分子により大きな安定性または溶解度を付与し、それによって剤形への製剤化を容易にするため、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。塩基性化合物は、概して、好適な酸を用いた処理によって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ナフタレン－２－スルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、および２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩が挙げられる。

薬学的に許容可能なプロドラッグは、本開示の化合物を形成するために宿主において代謝される（例えば、加水分解または酸化される）化合物を指す。プロドラッグの典型例は、活性化合物の機能的部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、活性化合物を生成するために酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化され得る化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような方法は、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。

医薬組成物
また、本明細書に記載されるように、純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。本明細書に記載される医薬組成物のいずれかを、本明細書に記載されるような癌を処置するために対象に投与することができる。

２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、オントロジー的、神経学的、眼内、結膜下、前眼房注射を介するもの、くも膜下腔内、嚢胞内、胸膜内、腹腔内、髄腔内、創傷洗浄を介するもの、頬内、腹腔内、関節内、耳内、気管支内、嚢内、髄膜内、吸入を介するもの、気管内または気管支内点滴注入を介するもの、肺腔内への直接点滴注入を介するもの、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔切開洗浄を介するもの、硬膜外、鼓室内、槽内、血管内、脳室内、骨内、感染骨の洗浄を介するもの、または人工補綴器具を用いる任意の混合の一部としての適用を介するものを含むが、これらに限定されない許容される投与様式のいずれかを介し得る。いくつかの実施形態では、投与方法は、経口投与または非経口投与を含む。

薬学的に許容可能な組成物は、固体、半固体、液体、溶液、コロイド状、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、複合体、コアセルベート、およびエアロゾルを含み得る。薬学的に許容可能な組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出などといった剤形も含み得る。２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、長期のおよび／または定期的な、予め定められた速度でのパルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（電気輸送を含む）パッチ、インプラントなどを含む保持された剤形または制御放出剤形で投与することができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はフィルムコーティング錠である。

純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、単独で、または従来の医薬担体、賦形剤などと組み合わせて投与することができる。薬学的に許容可能な賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、および羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。シクロデキストリンも、本明細書に記載される化合物の送達を増強するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位剤形の形態をとり、したがって、組成物は、２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムといった希釈液など、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有してもよい。別の固体剤形では、粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液、または懸濁液（例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧの、ポロキサマー１２４、またはトリグリセリド中の）は、カプセル剤（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル剤）中でカプセル化される。本明細書に提供される２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは追加の活性薬剤が物理的に分離される単位剤形、例えば、各薬物の顆粒を有するカプセル剤（またはカプセル中の錠剤）、２層錠剤、２区画のゼラチンカプセルなど腸溶コーティングされたまたは遅延放出性の経口剤形が、さらに企図される。

いくつかの実施形態では、リマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩はＰＥＧ化される。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化されたリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、高分子量ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化されたリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、低分子量ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、リマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は修飾される。いくつかの実施形態では、修飾はＰＥＧ化である。

いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化されたリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、高分子量ＰＥＧでＰＥＧ化される。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化されたリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、低分子量ＰＥＧでＰＥＧ化される。したがって、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法も本明細書に提供され、上記方法は、治療有効量のＰＥＧ化されたリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶５セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される賦形剤を含む。

薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に記載される化合物と、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、複合体、コアセルヴェート、または懸濁液を形成するための担体（例えば、水、食塩水、水性のデキストロース、グリセリン、グリコール、エタノールなど）中の任意の医薬アジュバントとを溶解し、分散させることによって調製可能である。必要に応じて、医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）といった少量の無毒な補助物質を含むことも可能である。

本明細書に記載されるような２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩を０．００５％～１００％の範囲で含み、残りが無毒の担体からなる、剤形または組成物が調製され得る。企図される組成物は、本明細書に提供される化合物を０．００１％～１００％、一実施形態では０．１～９５％、別の実施形態では７５～８５％、さらなる実施形態では２０～８０％含有し得る。こうした剤形を調製する実際の方法は知られているか、あるいは当業者には明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．２０１２）を参照されたい。

本明細書の医薬組成物は、単位投与量当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、再構成用サシェ、粉剤、注射、Ｉ．Ｖ．、坐剤、舌下／頬側フィルム剤、茶さじ１杯などに、約０．１～１０００ｍｇの２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒ、リマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩を含有し得る。純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ／日、あるいはその中の任意の範囲で、好ましくは約０．５～５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいはその中の任意の範囲の投与量で与えることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、単位投与量当たり、約２５ｍｇ～約５００ｍｇの本明細書に提供される化合物（例えば、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０～約２００ｍｇ、約１００～約２５０ｍｇ、約５０～約１５０ｍｇ）を含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、単位投与量あたり、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの本明細書に提供される化合物を含有している。しかしながら、投与量は、患者の必要条件、処置されている疾病の重症度、および使用されている化合物に応じて変動する可能性がある。いくつかの実施形態では、投与量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。

いくつかの実施形態では、本開示は、純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を含む。

処置の方法
また、対象の癌を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のうちの１つ以上を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬品組成物は、鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、医薬品組成物は、鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。肉腫の非限定的な例としては、骨の肉腫（例えば、脈管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、ユーイング肉腫、巨細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫）、および軟部組織肉腫（例えば、線維肉腫、５消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、および軟組織のユーイング肉腫）が挙げられる。癌腫の非限定的な例としては、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、侵襲性乳管癌、肝細胞癌、および腺癌が挙げられる。リンパ腫の非限定的な例としては、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、およびホジキンリンパ腫（例えば、リンパ球枯渇型ホジキン病、リンパ球豊富型ホジキン病、混合細胞型ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキン病、および結節性硬化型ホジキンリンパ腫）が挙げられる。白血病の非限定的な例としては、急性有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、および全身性肥満細胞症が挙げられる。

いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、肛門癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、肝臓癌、および胃癌からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、癌は癌腫である。いくつかの実施形態では、癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、肝細胞癌、および明細胞癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌は頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌である。

いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、乳癌、および黒色腫からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるように、対象のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）関連癌を処置するために使用することができる。本明細書で使用されるとき、「ＨＢＶ関連癌」は、１つ以上の癌細胞が少なくとも１つのＨＢＶタンパク質を発現する癌である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ ＲＨＡＭＭ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－Ｏｃｔ－１ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０２０ Ｍａｒ；１８（３）：３７５－３８９．ｄｏｉ：１０．１１５８／１５４１－７７８６．ＭＣＲ－１９－０４６３．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｄｅｃ ２．ＰＭＩＤ：３１７９２０７９．を参照されたい）。例えば、１つ以上の癌細胞はＨＢＶオンコプロテインを発現することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ関連癌は肝臓癌（例えば肝細胞癌）である。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ関連癌は子宮頸癌である。

いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるように、対象のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連癌を処置するために使用することができる。本明細書で使用されるとき、「ＨＰＶ関連癌」は、１つ以上の癌細胞が少なくとも１つのＨＰＶタンパク質を発現する癌である。例えば、癌細胞のうち１つ以上はＨＰＶオンコプロテインを発現することができる。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、例えば、重要な腫瘍抑制因子であるｐ５３およびＲｂを標的とすることにより悪性転換を引き起こす場合がある（例えば、Ｃｏｎｗａｙ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒｓ．Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ．２００９ Ａｐｒ；８８（４）：３０７－１７；ａｎｄ Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１８ Ｆｅｂ；２６（２）：１５８－１６８を参照されたい）。また、ＨＰＶ遺伝子は、ＨＰＶ感染細胞が免疫応答を回避するのに役立ち得る（例えば、Ｓｅｎｂａ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｖ．５ ２０１２ Ｏｃｔ ５；６（２）：ｅ１７を参照されたい）。例えば、ＨＰＶ遺伝子およびＨＰＶタンパク質は、効果的な適応免疫応答に必要な抗原処理および抗原提示を標的とすることができる（例えば、Ｓｅｎｂａ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１２ Ｏｃｔ ５；６（２）：ｅ１７；ａｎｄ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ａｎｄ Ｓａｖｅｒｉａ Ｃａｍｐｏ．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ．２００２ Ｓｅｐ；８８（１－２）：１０３－１７を参照されたい）。ＨＰＶ１６ Ｅ５、Ｅ６、およびＥ７を含むがこれらに限定されない多くのＨＰＶオンコプロテインが存在する。例えば、ＨＰＶ Ｅ５は、腫瘍細胞分化およびアポトーシスの調節と、後期エンドソームの酸性化に関与しているＨ＋ＡＴＰアーゼの調節と、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩの直接結合ならびにダウンレギュレーションを含む免疫調節とを含む多数の機能を有することが報告されたタンパク質である（例えば、Ｖｅｎｕｔｉ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１，１０：１４０を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、対象からの１つ以上の癌細胞は、ＨＰＶタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、対象は、頭頸部癌、粘膜扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、および肛門癌からなる群から選択される癌を有している。

いくつかの実施形態では、癌はＨＰＶ関連癌である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ関連癌は、ＨＰＶ関連の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。

いくつかの実施形態では、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるように、限定されないが、増殖性疣贅白板症（ＰＶｌ）、口腔白板症、逆喫煙者におけるニコチン性口蓋炎、口腔紅板症、喉頭角化症、光線性口唇炎、滑らかで厚い白板症（ｓｍｏｏｔｈ ｔｈｉｃｋ ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）、プランマー・ビンソン症候群による赤色平滑舌、無煙タバコ角化症、口腔粘膜下線維症症候群、紅白板症、粒状白板症（ｇｒａｎｕｌａｒ ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）、口腔扁平苔癬（びらん型）、滑らかで薄い白板症（ｓｍｏｏｔｈ ｔｈｉｎ ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）、ニコチン性口内炎、およびタバコポーチ角化症（ｔｏｂａｃｃｏ ｐｏｕｃｈ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、子宮頸部（子宮頸部異形成）、および陰茎上皮内新生物（ＰｅＩＮ病変）などと関連しているヒトパピローマウイルス前癌病変を処置するために使用することができる。口腔において、２４種のＨＰＶ（１、２、３、４、６、７、１０、１１、１３、１６、１８、３０、３１、３２、３３、３５、４５、５２、５５、５７、５９、６９、７２、および７３）が良性病変と関連し、１２種（２、３、６、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、５２、および５７）が悪性病変と関連している。侵襲性陰茎癌のおよそ４０％は、ＨＰＶ１６、１８、および６／１１に起因する。子宮頸部の腫瘍原性に関連したＨＰＶ型は、１５の高リスク型（ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８、７３、および８２）および３つの「高リスクになり得る型」（ＨＰＶ２６、５３、および６６）である。

当該技術分野で知られているＨＰＶについての試験は、例えば、Ｃｏｕｌｔｌｅｅ，Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，２００５，Ｃａｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １６（２）：８３－９１；ｃａｒｅＨＰＶ Ｔｅｓｔ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）；Ｔａｎｇ，Ｋ．Ｄ．，２０１９，Ｕｎｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｓａｌｉｖａ－Ｂａｓｅｄ Ｔｅｓｔ ｔｏ Ｄｅｔｅｃｔ ＨＰＶ－１６－Ｄｒｉｖｅｎ Ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１１（４）：４７３；ＨＰＶ ｐｒｏｂｅｓ（ＢＩＯＣＡＲＥ ＭＥＤＩＣＡＬ，Ｐａｃｈｅｏ，ＣＡ）を参照されたい。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の追加の抗癌剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される。癌を有する対象を処置するために処置の様々な形態の組合せを使用することは、腫瘍内科学において一般的な方法である。本明細書に記載される２－Ｓリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、併用処置または治療のこれらの他の形態は、例えば、外科手術、放射線療法、ならびにキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、プラチナベース化学療法剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、および／またはモノクローナル抗体などの追加の抗癌剤を含み得る。いくつかの実施形態では、上記方法は、追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。

追加の抗癌剤の非制限的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、ペメトレキセド、ロムスチン、テモゾロミド、およびダカルバジンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法剤である。多くの種類の免疫療法剤は、本明細書に記載される純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンあるいはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る。免疫療法剤の非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害剤、抗体療法剤（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ）、細胞免疫療法剤（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、抗体薬物複合体、サイトカイン療法剤（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、ｍＲＮＡベースの免疫療法剤（ｍＲＮＡ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、および癌ワクチンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、およびＩＤＯのうちの１つ以上を標的とする。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、またはデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））である。

いくつかの実施形態では、抗体療法剤は、ベバシズマブ（ＭＶＡＳＴＩ（商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、リツキシマブ（ＭＡＢＴＨＥＲＡ（商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ジヌツキシマブ（ＵＮＩＴＵＸＩＮ（登録商標））、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、エロツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、５モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、細胞免疫療法剤（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（ＢＥＳＰＯＮＳＡ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、アドトラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１；ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、モキセツモマブパスドトクス（ＬＵＭＯＸＩＴＩ（登録商標））、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＰＯＬＩＶＹ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤はサイトカイン療法剤である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法剤は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法剤（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２（ＩＬ－２）ｔｈｅｒａｐｙ）、インターロイキン（ＩＬ１５）療法剤（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ－１５）ｔｈｅｒａｐｙ）、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法剤（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ７（ＩＬ－７）ｔｈｅｒａｐｙ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）療法剤（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ（ＩＦＮα）ｔｈｅｒａｐｙ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法剤（ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（Ｇ－ＣＳＦ）ｔｈｅｒａｐｙ）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法剤（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２（ＩＬ－１２）ｔｈｅｒａｐｙ）、またはエリスロポエチンα（ＥＰＯ）療法剤（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ－ａｌｐｈａ（ＥＰＯ）ｔｈｅｒａｐｙ）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法剤はアルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法剤は、インターフェロンα－２ｂ（例えばＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））またはインターフェロンα－２ａ（例えばＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法剤はフィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤はｍＲＮＡベースの免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法剤は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２；ａｎｄ Ｋｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。さらに、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｐａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８ Ａｐｒ；１７（４）：２６１－２７９を参照されたい。

いくつかの実施形態では、方法は、対象を放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せに供する工程を含む。例えば、外科手術は、観血手術または最小侵襲手術であり得る。

いくつかの実施形態では、対象は、標準治療（例えば、治療の基準（ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃａｒｅ））に対して不応性である。いくつかの実施形態では、対象は標準治療の選択肢を有していない。いくつかの実施形態では、対象は標準治療の後に再発または進行した。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、標準治療に対して不応性である局所進行性または転移性の固形腫瘍の処置に役立つ。例えば、ＨＰＶ関連癌は、本明細書に記載されるものなどの免疫チェックポイント阻害剤に対して不応性であり得る。

いくつかの実施形態では、対象は、標準治療（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または放射線の投与）に対して５不応性または不耐性である癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、先の療法剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（例えば免疫チェックポイント抑制剤）、または放射線の投与）に対して不応性または不耐性である癌（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、標準治療に対して不応性または不耐性である癌は、ＨＰＶ関連癌である。いくつかの実施形態では、対象は、標準治療がない癌（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。

いくつかの実施形態では、対象は先の療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を用いた処置の前に、プラチナベース化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１／ＰＤＬ１免疫療法剤）、放射線療法、あるいはそれらの組合せを用いた処置を受けている。

対象に投与される純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩の最適な量は、当業者によって決定可能であり、投与の様式、調製物の強度、投与の様式、および疾患状態の進行に応じて変化する。いくつかの実施形態では、対象は、２５歳の成人１人当たり１日当たり約０．０１～１０，０００ｍｇの投与量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与され得る。例えば、純粋な２－Ｓリマンタジン、または純粋な２－Ｒリマンタジン、またはラセミ体リマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．５、約１、約２．５、約５、約１０、約１５、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、または約５００ミリグラムの投与量のリマンタジンあるいはその薬学的に許容可能な塩を提供するために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、有効量の純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルまたはその中の任意の範囲で提供され得る。例えば、１日当たり約０．５～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり約１．０～約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり０．１～約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、または１日当たり約０．５～約７．５ｍｇ／体重ｋｇ。純粋な２－Ｓリマンタジン、または純粋な２－Ｒリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり１～５回のレジメンで、または単回日用量で対象に投与され得る。

一態様では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。加えて、そのような処置を必要とする対象における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の、治療有効量での対象への投与を含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病を既に患っている患者に、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するかまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療有効量は、任意選択で、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない方法によって決定される。

予防的な用途では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。

特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中止されてもよい（すなわち、「休薬期間」）。

ＨＰＶの検出方法
本開示の別の態様は、対象の癌を処置する方法を含み、上記方法は、対象からの試料においてＨＰＶタンパク質を発現する癌細胞を検出する工程と、その後、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のうちのいずれか１つを対象に投与する工程とを含む。本明細書に記載される検出方法は、ＨＰＶタンパク質またはその機能的に同等なバリアントの有無を決定する工程に基づく。ＨＰＶタンパク質の存在またはその機能的に同等なバリアントの存在が、対象からの試料において検出されるいくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質の発現レベルが決定される。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の抗癌治療剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む。

したがって、別の態様では、本開示は対象のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患の診断、または上述のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う対象の素因の決定、または上述の対象のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患の病期もしくは重症度の決定、または上述のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を有する対象に投与された治療の効果のモニタリングのためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法に関し、上記方法は、上述の対象からの生体試料中のＨＰＶタンパク質またはその機能的に同等なバリアントの発現レベルの定量化する工程を含み、ＨＰＶタンパク質またはその機能的に同等なバリアントをコードする遺伝子の発現の増加は、対照試料中のＨＰＶタンパク質またはその機能的に同等なバリアントをコードする遺伝子の発現レベルに対して、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患、または上述のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う対象のより大きな素因、または上述の対象に投与された治療に対する非応答を示す。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の抗癌治療剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む。

したがって、用語「機能的に同等なバリアント」が本明細書で使用されるとき、上述のマーカータンパク質の任意の機能的に同等なフラグメントも含まれる。用語「フラグメント」は、上述のマーカータンパク質の一部を含むペプチドに関する。この場合、機能的に同等なフラグメントは、上述のマーカータンパク質の一部を含みかつ上述のタンパク質と同じ機能を本質的に有しているペプチドまたはタンパク質である。「マーカータンパク質」は、好ましくはＨＰＶタンパク質を指すが、これに限定されない。

当業者によって理解されるように、通常、検出する工程は、好ましくは正確であるが対象の１００％に対して正確ではない場合がある。しかしながら、この用語は、対象の統計的に有意な部分を対象が目的のタンパク質の存在に関連した疾患を患う、または同じものに対する素因を有するほどに十分な量の目的のタンパク質を保有するものとして同定できることを必要とする。１つまたは複数の周知の統計評価ツール、例えば、信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントのｔ検定、マン・ホイットニーの検定などを単に使用することにより、当業者は、一部分が統計的に有意かどうかを決定できる。詳細は、Ｄｏｗｄｙ ａｎｄ Ｗｅａｒｄｅｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３に記載されている。好ましい信頼区間は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％である。ｐ値は、好ましくは０．２、０．１、０．０５である。

本明細書で使用されるとき、用語「素因」は、対象がまだ疾患もしくは前述の疾患の症状のうちのいずれにも、あるいは他の診断基準を発症していないが、一定の確率で将来的にその疾患を発症することを意味する。上述の確率は、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患の発病の統計的確率とは有意に異なっている。好ましくは、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患の発症の確率は、素因の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％であると診断される。素因の診断は、その疾患を発症する対象の予後または確率の予測と称されることがある。

本開示の内容では、「対照試料」は、本開示において使用される遺伝子およびタンパク質の発現レベルの変動を決定するために使用される参照試料として理解される。一実施形態では、参照値は、健康な個体から得られた組織の試料を使用して、提供されるシグナルから得られる。好ましくは、試料は、複数の健康な個体の同じ組織から採取され、試料中のポリペプチドの量が集団中の上述の分子の平均値を反映するように組み合わせられる。

したがって、本開示の特定の実施形態では、ＨＰＶタンパク質の発現レベルの量は定量化することができる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。

当業者によって理解されるように、タンパク質の発現レベルは任意の従来の方法によって定量化することができる。非制限的な例示として、タンパク質のレベルは、例えば、上述のタンパク質（または抗原決定基を含有しているそのフラグメント）に結合する能力を有する抗体の使用およびその後の形成された複合体の定量化によって、定量化することができる。これらのアッセイで使用される抗体は、標識されてもよく、または標識されなくてもよい。使用できるマーカーの例示的な例としては、放射性同位体、酵素、蛍光体、化学発光試薬、酵素基質、または補因子、酵素阻害剤、粒子、色素などが挙げられる。非標識抗体（一次抗体）および標識抗体（二次抗体）を使用する本開示において使用できる多種多様な既知のアッセイがあり、これらの技術には、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ＲＩＡ（放射免疫測定法）、競合的ＥＩＡ（競合的酵素免疫測定法）、ＤＡＳ－ＥＬＩＳＡ（二重抗体サンドイッチＥＬＩＳＡ）、免疫細胞科学的および免疫組織化学的手法、特異抗体を含むタンパク質のバイオチップもしくはマイクロアレイの使用に基づいた技術、または計量棒などのフォーマットでのコロイド沈殿に基づいたアッセイが含まれる。別の特定の実施形態では、タンパク質のレベルの定量化は、ウェスタンブロット、免疫組織化学法、またはＥＬＩＳＡなどの免疫分析法（ｉｍｍｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ）によって実施される。いくつかの実施形態では、上述の免疫分析法は、ＨＰＶ１６ Ｅ５に特異的な抗体を含む。

同様に、本開示の検出方法は、上記で定義されたＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患のいずれにも適用可能である。好ましい実施形態では、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患は、癌、好ましくは高レベルのＨＰＶタンパク質を有する癌である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。

本開示の方法の実施は、試験される対象から生体試料を得る工程を含む。上述の試料の例示的であり非限定的な例としては、組織の試料と同様に、血液、血清、血漿、脳脊髄液、腹水、糞便、尿、および唾液などの異なる種類の体液が挙げられる。体液の試料は、組織の試料のように任意の従来の方法により得ることができ、一例として、上述の組織の試料は、外科的切除により得られた生検の試料であり得る。

別の態様では、本開示は、対象の癌の診断、または上述の癌を患う対象の素因の決定、または対象の上述の癌の病期もしくは重症度の決定、または上述の癌を有する対象に投与された治療の効果をモニタリングするための、ＨＰＶタンパク質またはその機能的に同等なバリアントの発現レベルの定量化用の試薬を含むキットに関し、対照試料に対して、試薬が上述の遺伝子またはタンパク質あるいはその機能的に同等なバリアントの発現の増加を検出する場合、上述の対象は、その後ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う可能性があるか、上述のＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う素因がより大きくなる可能性があるか、上述の疾患の重症度がより大きくなる可能性があるか、または投与された治療が効果的ではない。いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の抗癌治療剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む。

本開示は、さらに上述のキットの使用に関する。

キットの使用の定義において使用される用語および表現はすべて、上記に記載され、本開示の他の発明態様および特定の実施形態のために説明され、本明細書に記載されるキットの使用にも適用可能である。

カスタマイズされた治療を設計する方法および２－Ｓリマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンの投与から利益を得ることができる患者を選択する方法
別の態様では、本開示は、
（ａ）上述の患者におけるＨＰＶタンパク質の発現レベルを定量化する工程と、
（ｂ）上述の発現レベルと対照レベルとを比較する工程と
を含む、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う患者のためのカスタマイズされた治療を設計するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法に関し、上述の患者におけるＨＰＶタンパク質の発現レベルが対照値より大きい場合、治療有効量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、その後上述の患者に投与される。

いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌治療剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤が患者に投与される。

別の態様では、本開示は、
ａ）上述の患者におけるＨＰＶタンパク質の発現レベルを定量化する工程と、
ｂ）上述の発現レベルと対照レベルとを比較する工程と
を含む、治療有効量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置される、ＨＰＶタンパク質の存在に関連した疾患を患う患者を選択するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法に関し、上述の患者におけるＨＰＶタンパク質の発現レベルが対照値より大きい場合、上述の患者は、治療有効量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を受けるよう選択される。

いくつかの実施形態では、ＨＰＶタンパク質はＨＰＶ１６ Ｅ５である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌治療剤または治療剤（例えば化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤が患者に投与される。

実施例１．ＮＲ１／ＮＲ２ＡおよびＮＲ１／ＮＲ２Ｂに対するＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（登録商標）アッセイ
ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ
・ＨＥＫ２９３細胞中で発現されるヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａ遺伝子によってコードされたＮＲ１／ＮＲ２Ａイオンチャネル型受容体
・ＨＥＫ２９３細胞中で発現されるヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ｂ遺伝子によってコードされたＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネル型受容体

製剤化
２－Ｓリマンタジン、２－Ｒリマンタジン、ラセミ体リマンタジン、およびアマンタジンの溶液を毎日調製し、ストック溶液を適切なＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢ－ＰＳ）溶液に希釈することによって調製した。０．６％ＤＭＳＯはチャネル電流に影響を与えないので、試験溶液および対照溶液はすべて０．６％ＤＭＳＯを含有していた。被験物質製剤を、室温で少なくとも２０分間超音波で処理し（モデル２５１０／５５１０、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ社、ダンベリー、コネチカット州）溶解を促進させた。

被験物質効果を、８ポイント制の濃度応答の形式で評価した（４複製ウェル／濃度）。試験溶液および対照溶液はすべて０．６％ＤＭＳＯを含有していた。被験物質製剤を、自動液体操作システム（Ａｓｓｉｓｔ Ｐｌｕｓ、ＩＮＴＥＧＲＡ）を使用して３８４ウェル化合物プレートに負荷した。

陽性対照処置群
陽性対照物品のストック溶液をバッチで調製して、個々の使用のために等分し、冷凍保存してから、６か月以内に使用した。陽性対照試験液を、毎日新たに調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．６％（ｖ／ｖ）であった。ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、Ｌ－グルタミン酸、およびグリシンをこの試験における参照アゴニストとして使用した。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（アマンタジン）をこの試験における参照アンタゴニストとして使用した。

試験と濃度
被験物質を、イオンチャネルに対する機能効果について評価した。試験濃度を、以下の表１に示す。

クローン化試験システム
細胞を組織培養インキュベーター中で維持した。ストックを極低温貯蔵装置中で維持した。電気生理学に使用した細胞を、プラスチック培養皿の中でプレーティングした。

ＨＥＫ２９３培養手順
ＨＥＫ２９３細胞に、適切なイオンチャネルまたはＮＲｌとＮＲ２Ａ－Ｂとをコードする受容体ｃＤＮＡをトランスフェクトした。安定したトランスフェクタントを、発現プラスミドに組み込まれたＧ４１８およびＺｅｏｃｉｎ耐性遺伝子を使用して選択した。選択圧は、培養培地中の０４１８およびＺｅｏｃｉｎを用いて維持した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＯナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン、１００ｕｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ、５ｕｇ／ｍＬのブラストサイジン、および５００μｇ／ｍＬの０４１８で補充されたダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ－１２）中で培養した。

ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ試験方法
実験はすべて周囲温度で実施した。標的特異的な試験手順を下記に記載する。以下の手順はすべてのＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈアッセイに適用される。

試験の前に、培養皿中の細胞をＨＢＳＳ溶液で２回洗浄した。ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ（商標）での使用の直前に、細胞を６ｍＭのＣａＣｈを含有しているＨＢ－ＰＳ中で洗浄して、密封性を改善させた。

被験物質を、８ポイント制の濃度応答の形式で評価した（４複製ウェル／濃度、表１を参照）。以前の結果により、０．６％ＤＭＳＯがチャネル電流に影響を与えないことが示され、したがって、別段に特定されない限り、試験溶液および対照溶液はすべて０．６％ＤＭＳＯを含有していた。被験物質製剤を、３８４ウェル化合物プレートで負荷して、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ（商標）プレートウェルに配置した。

陽性対照物品をバッチで調製して、個々の使用のために等分し、冷凍保存してから、６か月以内に使用した。陽性対照試験液を、毎日新たに調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．６％であった。

２倍濃度の被験物質（表２に記載される）を、１倍濃度の被験物質と混合したＬ－グルタミン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）／グリシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（５μＭのＬ－グルタミン酸および５０μＭのグリシン）の適用の２分前に予め適用した。

アッセイの感度をモニタリングするために、アンタゴニスト陽性対照、アマンタジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を８つの半対数濃度（０．３～１０００μＭの範囲）で適用した；ｎ＝４であり、ｎ＝濃度当たりの複製の数である。アゴニスト陽性対照（Ｌ－グルタミン酸）を、５０μＭグリシンと一緒に８つの（８）濃度（０．０３～１００μＭ、ｎ＝４であり、ｎ＝複製の数である）で適用した。

チャネルに対する化合物の阻害効果を以下のように計算した。

Ｂａｓｅは低濃度での被験物質応答であり、Ｍａｘは高濃度での最大応答であり、ｘｈａｌｆは、ＥＣ_５０またはＩＣ_５０、つまり最大の活性化または阻害のいずれかの半分を産生する被験物質の濃度であり、ｒａｔｅはヒル係数である。非線形最小二乗適合を、単純な結合モデルを仮定して行った。適切な場合、適合は標準偏差によって重み付けを行った。適合パラメータに関して仮定をせずに、アルゴリズムによって適合パラメータを決定した。

Ｅｘｃｅｌ２０１６用のアドインのＸＬｆｉｔ（ボストン、マサチューセッツ州）を用いて非線形最小二乗適合を解決した。

化合物の効果を、
１．最大電流でのピーク電流振幅（ＰＣＡ）測定値
２．アゴニストを用いた受容体の刺激後の４～５秒間の平均としての定常状態の電流振幅（ＳＳＣ）測定値
の２種類の測定値を用いて評価した。

手順
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭ ＣｓＣｌ、９０ｍＭ ＣｓＦ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨを用いてｐＨ７．２に調節した。この溶液をバッチ中で調製して、冷蔵保存した。記録セッションに備えて、細胞内溶液をＰＰＣ平面電極の細胞内区画に負荷した。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ－ＰＳ（ｍＭでの組成）：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、１．０；ＣａＣｌ２、５；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０；ＮａＯＨ（使用まで冷蔵した）を用いてｐＨを７．４まで調節した。
ｃ）保持電位：－７０ｍＶ、被験物質適用中の電位：－７０ｍＶ。

記録手順：
ａ）細胞外緩衝液をＰＰＣプレートウェル（１ウェル当たり１１μＬ）に負荷した。細胞懸濁液を、ＰＰＣ平面電極のウェル（１ウェル当たり９μＬ）に分注した。
ｂ）全細胞の記録構成を、内蔵のパッチクランプアンプによって記録された膜電流を用いたパッチ穿孔によって確立した。
ｃ）２回の記録（走査）を実施した。１回目の走査は、潜在的なアゴニスト効果を検出するために、および細胞を有する被験物質のプレインキュベーション（２分間）のために、２倍濃度での被験物質添加中であった。２回目は、被験物質のアンタゴニスト効果を検出するために、１倍濃度の被験物質で同時適用した受容体のアゴニスト刺激（５μＭのＬ－グルタミン酸塩および５０μＭのグリシン）中であった。

被験物質投与：適用は、２０μＬの１倍濃度の被験物質溶液および１０μＬ／ｓでのアゴニストの添加からなる（２秒間の総適用時間）。

陽性対照アゴニスト：０．０３～１００μＭのＬ－グルタミン酸（８濃度用量応答、半対数スケール）および５０μＭのグリシン

陽性対照アンタゴニスト：５μＭのグルタミン酸および５０μＭのグリシンを用いて同時適用した０．３～１０００μＭのアマンタジン（８濃度応答、半対数スケール）。

効果の評価はピーク電流測定値に基づいていた。

結果
４つの化合物のアゴニストおよびアンタゴニストの特性を、ＨＴＳ電気生理学ベースのアプローチであるＩｏｎ Ｗｏｒｋ Ｂａｒｒａｃｕｄａ（商標）（ＩＷＢ）を使用して検査した。２つの適用プロトコルを使用した。

アゴニストフォーマット：被験物質および陽性対照アンタゴニストのアマンタジンの潜在的なアゴニスト効果を、第１の適用中に検査した。被験物質とアマンタジンのいずれも、ＮＭＤＡ受容体の有意な活性化を引き起こさなかった（データは示さず）。

アンタゴニストフォーマット：被験物質のアンタゴニスト活性を、５μＭのＬ－グルタミン酸および５０μＭのグリシンを用いた受容体の刺激後の化合物の第２の適用中に検査した。４つの被験物質すべてがＮＭＤＡ受容体機能の有意な濃度依存性阻害を産生したことが判明した。阻害の開放チャネル遮断型にアクセスするために、（アゴニスト適用後４～５秒の間の）ピークおよび定常状態の電流振幅を測定した（ＰＣＡおよびＳＳＣそれぞれで）。表２は、これらの２種類の測定による、ＮＲ１／ＮＲ２ＡおよびＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体における化合物のＩＣ_５０の平均を示す。

アマンタジンは、ピークおよび定常状態の電流振幅のそれぞれについて、ＩＣ_{５０＿ＰＣＡ}＝９７．８μＭおよびＩＣ_{５０＿ＳＳＣ}＝４８．９μＭでＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体の阻害を産生した。ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は、ピークおよび定常状態の電流振幅それぞれについて、ＩＣ_{５０＿ＰＣＡ}＝２２．０μＭおよびＩＣ_{５０＿ＳＳＣ}＝１７．９μＭでアマンタジンによって阻害された。定常状態の電流測定に対するアマンタジン効力における左方移動は、少なくとも部分的に、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ ＮＭＤＡ受容体に対する阻害の開放チャネルブロック機構を示唆する。

アマンタジンは、ピークおよび定常状態の電流振幅のそれぞれについて、ＩＣ_{５０＿ＰＣＡ}＝９７．８μＭおよびＩＣ_{５０＿ＳＳＣ}＝４８．９μＭでＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体の阻害を産生した。ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は、ピークおよび定常状態の電流振幅それぞれについて、ＩＣ_{５０＿ＰＣＡ}＝２２．０μＭおよびＩＣ_{５０＿ＳＳＣ}＝１７．９μＭでアマンタジンによって阻害された。定常状態の電流測定に対するアマンタジン効力における左方移動は、少なくとも部分的に、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ ＮＭＤＡ受容体に対する阻害の開放チャネルブロック機構を示唆する。

これらのアッセイの結果は、図１のＡ～Ｄでさらに例証される。

実施例２．マウス癌モデルに対する純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの効果
方法

細胞株

ＡＴ－８４－Ｅ７およびＢ１６－ＯＶＡを、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ－フルタミン（ｆｌｕｔａｍｉｎｅ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム、および２００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有している、ＲＰＭＩ１６４０中で増殖させる。ＤＣ２．４、ＲＡＷ２６４．７、Ｂ３Ｚ、４Ｔ１、Ｂ１６、およびＭＣ３８を、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ－グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および１％ピルビン酸ナトリウムを含有している、ＲＰＭＩ１６４０ ２０中で増殖させる。ＨＥＫ２９３Ｔを、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ－グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有している、ＤＭＥＭ中で増殖させる。４ＭＯＳＣ１を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および２×１０－１１Ｍのコレラ毒素（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）を補充したＫＳＦＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州２０）を含む、コラーゲンを被膜した皿の中で培養する（２７）。ＣＡＬ－２７、ＣＡＬ－３３、およびＳＣＣ－４７を、１０％ＦＢＳ、２２ １％Ｌ－グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有しているＤＭＥＭ中で増殖させる。マイコプラズマ汚染に対する定期的なモニタリングを、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔ ＰＬＵＳ検出キット（Ｌｏｎｚａ社、バーゼル、スイス）を使用して実施する。細胞株はすべて、解凍後１０継代以内に使用する。

マウス試験

１００μｌのＰＢＳ中で再懸濁された１．０～５．０×１０^５個のＡＴ－８４－Ｅ７、１．５×１０^５個のＢ１６－ＯＶＡ、または５．０×１０^５個の４Ｔ１細胞を、マウスの右脇腹に皮下注射する。同所性のモデルに対しては、３０μｌのＰＢＳ中の１．０×１０^５個のＡＴ－８４－Ｅ７または１．０×１０^６個の４ＭＯＳＣ１を、舌に注射する。腫瘍直径を電子カリパスで２～３日毎に測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（長さ×幅^２）／２の式を用いた体積として報告する。腫瘍が触知可能になれば、マウス１匹当たり２００μｇの抗ＰＤＬ１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ社、ウェストレバノン、ニューハンプシャー州）を３日毎に計３回または４回、マウスに注射するか、あるいは、体重１ｋｇ当たり１０～２０ｍｇの純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを７日間ＩＰ注射することによって、マウス５匹を処置する。養子移入実験では、先ず、ＯＴ－１マウスの脾臓の単細胞懸濁液を、１０ｎｇ／ｍｌのＯＶＡ ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）および２ｎｇ／ｍｌの組換え体ＩＬ－２（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社、ロッキーヒル、ニュージャージー州）を含有している培地中で数日間培養し、その後４．０×１０^６個の細胞を、Ｂ１６－ＯＶＡを担持するマウスに静脈内注射する。

フローサイトメトリー

機械的解離によって単細胞懸濁液を肺、肝臓、腫瘍排出リンパ節、および腫瘍から調製し、７０μｍフィルターを使用して濾過する。ＡＴ－８４－Ｅ７およびＭＯＣ２腫瘍を、機械的解離の前に３７℃で１時間、コラゲナーゼＤ（Ｒｏｃｈｅ社、バーゼル、スイス）中でインキュベートする。４０％／８０％Ｐｅｒｃｏｌｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、シカゴ、イリノイ州）勾配での密度勾配遠心分離を、腫瘍の単細胞懸濁液に対して実施する。単細胞懸濁液を得た後に、各試料をＦｃ遮断試薬（抗ＣＤ１６／３２抗体；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）と共にインキュベートする。Ｆｃ遮断後、蛍光標識抗体［ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（サンノゼ、カリフォルニア州）、またはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｉｓｈｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）］を用いて細胞を染色する。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、生存率染色に使用する。細胞内の染色では、Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｆｉｘａｔｉｏｎ／Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を処理する。ＢＤ ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩまたはＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤ）を使用して細胞を分析する。ＦｌｏｗＪｏ（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ社、アシュランド、オレゴン州）上でデータを分析する。各抗体に対して、以下のクローンを使用する：ＣＤ４５．２（１０４）、ＣＤ３ｅ（１４５－２Ｃ１１）、ＣＤ４（ＲＭ４－５）、ＣＤ８ａ（５Ｈ１０）、ＣＤ２５（３Ｃ７、ＰＣ６１）、ＣＤ４４（ＩＭ７）、ＣＤ６２Ｌ（ＭＥＬ－１４）、ＩＦＮ－γ（ＸＭＧ１．２）、Ｆｏｘｐ３（ＭＦ２３）、Ｈ－２Ｋｂ（ＡＦ６－８８．５）、Ｈ－２Ｋｋ（３６－７－５）、Ｈ－２Ｋｄ（ＳＦ１－１．１）、Ｈ－２Ｋｂ／ＳＩＩＮＦＥＫＬ（ｅＢｉｏ２５－Ｄ１．１６）、Ｉ－Ａ／Ｉ－Ｅ（２Ｇ９）、ＣＤ４９ｂ（ＤＸ５）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０）、ＦＬＡＧ（Ｌ５）、ＣＤ３１（ＭＥＣ１３．３）、ＮＫ－Ｔ／ＮＫ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｇｅｎ（Ｕ５Ａ２－１３）、ＣＤ１０２（３Ｃ４（ＭＩＣ２／４））、ＣＤ６２Ｐ（ＲＭＰ－１）、ＣＤ１０５（ＭＪ７／１８）、ＣＤ１０６（４２９（ＭＶＣＡＭ．Ａ））、およびＣＤ１６２（２ＰＨ１）。Ｈ－２Ｋｂ／ＳＩＩＮＦＥＫＬテトラマーは、ＭＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（ウーバン、マサチューセッツ州）から購入した。

細胞周期および細胞増殖アッセイ

製造プロトコルに従って、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢｒｄＵ Ｆｌｏｗ Ｋｉｔ（ＢＤ、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を使用してＢｒｄＵ－ＡＰＣおよび７－ＡＡＤで１つの細胞を染色した後、細胞周期の進行をＢｒｄＵの取込みに基づいて分析した。フローサイトメトリーを使用して細胞を分析する。ＭＴＴ［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を使用することで、細胞増殖を評価する。先ず、細胞を９６ウェルプレート中に播種し、２～３日間培養する。次に、培養培地を、０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を含有している新たな培地と取り替え、プレートを３７℃で４時間インキュベートする。その後、紫色のホルマザン結晶を、溶解緩衝液（イソプロパノール中、４ｍＭのＨＣｌおよび０．１％ＮＰ－４０）に溶解し、６５０ｎｍでの吸光度を基準として、５７０ｎｍの波長でＴＥＣＡＮ ｉｎｆｉｎｉｔｅＭ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ社、メンネドルフ、スイス）上で吸光度を記録する。

Ｂ３Ｚ活性化アッセイ

Ｂ１６－ＯＶＡ細胞を９６ウェルプレートに播種して、１００μＭの純粋な２－Ｒリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、またはラセミ体リマンタジンを用いて２４時間処理した後、Ｂ３Ｚ細胞を添加した。共培養の２４時間後、培地を取り除き、１００μｌの溶解緩衝液［ＰＢＳ中、０．１５５ｍＭのクロロフェノールレッドβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ）（Ｒｏｃｈｅ）、０．１２５％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０代替品（ＥＭＤＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、および９ｍＭのＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ）］を添加する。３７℃で４時間インキュベーションした後、５７０ｎｍの吸光度をＴＥＣＡＮ ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００マイクロプレートリーダー上で判定する。

逆転写および量的ＰＣＲ

全ＲＮＡを、ＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して抽出し、製造業者の指示に従ってｑＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（Ｑｕａｎｔａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ社、ビバリー、マサチューセッツ州）を用いて逆転写する。７９００ＨＴ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、フォスターシティ、カリフォルニア州）上でＫＡＰＡ ＳＹＢＲ １ ＦＡＳＴ（ＫＡＰＡ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ウィルミントン、マサチューセッツ州）を使用することにより、量的ＰＣＲ分析を実行する。

結果

純粋な２－Ｓリマンタジンおよび純粋な２－Ｒリマンタジンには抗腫瘍活性のみを認め、腫瘍の増殖が有意に減少した。マウス６匹に５×１０^５個のＡＴ８４－Ｅ７／Ｅ５腫瘍細胞を接種させ、１０ｍｇ／体重ｋｇの純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを８日目から１日１回、合計で７回腹腔内（ＩＰ）注射することで処置した。実験の間に腫瘍体積を測定する。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを受けたマウスは、対照群と比較して、腫瘍サイズが統計的に有意に減少した。マウス６匹に１．５×１０^５個のＢ１６－ＯＶＡ腫瘍細胞を接種させ、１０ｍｇ／体重ｋｇの純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを１０日目から１日１回、合計で７回ＩＰ注射することで処置した。実験の間に腫瘍体積を測定する。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを受けたマウスは、対照群と比較して、腫瘍サイズが統計的に有意に減少した。この実験を３回繰り返し、同様の結果を得た。マウス５匹に１．５×１０^５個の４Ｔ１腫瘍細胞を接種させ、１０ｍｇ／体重ｋｇの純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを６日目から１日１回、合計で７回ＩＰ注射することで処置した。実験の間に腫瘍体積を測定する。２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを受けたマウスは、対照群と比較して、腫瘍サイズが統計的に有意に減少した。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの抗腫瘍効果は、Ｅ５を発現しないＡＴ－８４－Ｅ７腫瘍で減少する。ＭＨＣの表面発現の有意な増加が、複数の細胞株で観察される。Ｅ５陽性ＡＴ－８４－Ｅ７上でのＭＨＣ Ｉの細胞表面発現は、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンでの処置によって回復する。

腫瘍細胞上で機能抗原提示を増強させる２－Ｓリマンタジンの能力を試験するために、ＯＶＡ発現Ｂ１６細胞をモデル腫瘍抗原として使用し、ＯＶＡ ＳＩＮＮＦＫＬペプチドに応答するＢ３Ｚ細胞と共培養する。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを用いてＢ１６－ＯＶＡ細胞を処置した結果、Ｂ３Ｚ細胞によるこのモデル腫瘍抗原の認識は有意に３倍増加する。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンを抗ＰＤＬ１免疫療法剤と合わせた結果、Ｂ１６－ＯＶＡ腫瘍を有するマウスの生存は有意に改善する。

純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの、ＲＡＷ２６４．７細胞株を使用して抗原提示細胞上でのＭＨＣの発現を増加させる能力を試験すると、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩの両方での表面発現に有意な増加が観察される。これらの所見によって、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンが、複数の前臨床の腫瘍モデルに対する新たな抗腫瘍活性を有しており、かつＭＨＣのアップレギュレートにより抗原提示を増強するように機能することが実証される。

純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの直接細胞毒性活性を試験するべく、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＢｒｄＵ取込みアッセイを実施して、ヒトＨＮＳＣＣ細胞株の細胞周期に対する純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの効果を定量化する。純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジン単独では、Ｇ０／Ｇ１細胞周期停止が有意に増加し、ＡＴ－８４－Ｅ７およびＢ１６－ＯＶＡモデルの両方でＳ期が有意に減少する。また、細胞増殖の抑制も観察される。Ｔ細胞の増殖に対する純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンの効果の分析を試験したが、有意な効果は認められない。

純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンによって引き起こされた細胞周期タンパク質の遺伝子発現の変化を、ＲＴｑＰＣＲを使用してスクリーニングすると、微小管および細胞周期調節分子であるスタスミンの有意な減少が確認される。微小管関連分子であるタウ（Ｔａｕ）の減少も観察される。

純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンがヒト頭頸部の腫瘍株に対する活性を呈することを確認するべく、ＢｒｄＵ取込みアッセイおよび増殖アッセイを実施する。リマンタジン単独による有意な細胞周期停止、および増殖の減少が、ヒトＣＡＬ－２７、ＣＡＬ－３３、およびＳＣＣ－４７扁平上皮癌細胞株で観察される。最終的に、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｒリマンタジンは、ＨＰＶ１６ Ｅ５を発現するように操作されたマウスおよびヒトの細胞株に細胞周期停止を誘導することから、純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－ＲリマンタジンはＨＰＶ Ｅ５の効果を機能的に逆転可能であることが認められる。

実施例３．ＨＰＶ遺伝子型決定
ＨＰＶ遺伝子型決定は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｓｉｃｈｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２６（８）：１３１２－１３２０を参照されたい。例えば、剥離された子宮頸部細胞からスピンカラムクロマトグラフィーによりＤＮＡを抽出する。ＭＹ０９／１１およびＰＧＭＹ０９／１１などのプライマー（表３参照）を用いたＰＣＲ増幅を使用して粘膜α－ＨＰＶを試験し、続いてＨＰＶ型特異的オリゴヌクレオチドプローブとのハイブリダイゼーションおよび制限酵素断片長多型分析による遺伝子型決定を行う。陰性対照および陽性対照を使用して、鋳型ＤＮＡの質を確認する。

実施例４．ｉｎ ｖｉｖｏでの２－Ｓリマンタジンおよび２－Ｒリマンタジンの毒性
一連のｉｎ ｖｉｖｏ実験を実施して、２－Ｓリマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンが、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体、またはそれらのあらゆる組合せのうちのいずれか１つに対してより高い結合選択性を有しているかどうかを判断する。２－Ｓリマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンによる、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体、またはそれらのあらゆる組合せのうちのいずれか１つの増強された選択性は、ラセミ体リマンタジンと比較して、一般的にラセミ体リマンタジンに関連した、吐き気、胃のむかつき、嘔吐、食欲不振、口腔乾燥症、腹痛、無力症、神経過敏、疲労、立ちくらみ、めまい、頭痛、睡眠障害、集中困難、錯乱、および不安を含む中枢神経系有害作用の非存在をもたらす。

上記を試験するために、マウスを、１０～２０ｍｇ／体重ｋｇの純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、ラセミ体リマンタジン（対照）、またはアマンタジン（対照）の、７日間毎日のＩＰ注射によって処置した。次に、Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０００）に記載されるような一連のＳＰＥＣＴ検査を行う。小動物ＳＰＥＣＴ用のコンパクトな高解像度検出器を、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体のそれぞれに対して実行し、２－Ｓリマンタジンおよび２－Ｒリマンタジンの結合選択性を評価する。

ＳＰＥＣＴ検査は、各受容体に特異的な放射性リガンドを用いたマウスの処置を含む。例えば、［^１２３Ｉ］ＩＢＺＭは、Ｄ_２／３ドーパミン受容体に対して高い親和性を有することが記録されている。グルタミン酸受容体とＧＡＢＡ受容体とに特異的な放射性リガンドは、当業者に知られている。グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体それぞれに対する適切な量のそれぞれの放射性リガンドを、マウスの外側尾静脈に注射し、ＳＰＥＣＴ測定を放射性リガンド投与の４５分後に開始する。

驚くべきことに、２－Ｒリマンタジンは、２－Ｓリマンタジンと比較して、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、ドーパミンの受容体もしくは経路、またはそれらのあらゆる組合せに対して有意に高い結合選択性あるいはアゴニストの挙動を有している。したがって、２－Ｒリマンタジンは、２－Ｓリマンタジンと比較して、吐き気、胃のむかつき、嘔吐、食欲不振、口腔乾燥症、腹痛、無力症、神経過敏、疲労、立ちくらみ、めまい、頭痛、睡眠障害、集中困難、錯乱、および不安を含む中枢神経系有害作用における発生率がより高くなる。実施例２と総合すると、２－Ｓリマンタジンは、２－Ｒリマンタジンと比較して有意に毒性が低いが、依然として癌の処置として効果的である。

実施例５．ｉｎ ｖｉｖｏでの２－Ｓリマンタジンおよび２－Ｒリマンタジンの毒性
一連のｉｎ ｖｉｖｏ実験を実施して、２－Ｓリマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンが、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体、またはそれらのあらゆる組合せのうちのいずれか１つに対してより高い結合選択性を有しているかどうかを判断する。２－Ｓリマンタジンまたは２－Ｒリマンタジンによる、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体、またはそれらのあらゆる組合せのうちのいずれか１つの増強された選択性は、ラセミ体リマンタジンと比較して、一般的にラセミ体リマンタジンに関連した、吐き気、胃のむかつき、嘔吐、食欲不振、口腔乾燥症、腹痛、無力症、神経過敏、疲労、立ちくらみ、めまい、頭痛、睡眠障害、集中困難、錯乱、および不安を含む中枢神経系有害作用の非存在をもたらす。

上記を試験するために、マウスを、１０～２０ｍｇ／体重ｋｇの純粋な２－Ｓリマンタジン、純粋な２－Ｒリマンタジン、ラセミ体リマンタジン（対照）、またはアマンタジン（対照）の、７日間毎日のＩＰ注射によって処置した。次に、Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０００）に記載されるような一連のＳＰＥＣＴ検査を行う。小動物ＳＰＥＣＴ用のコンパクトな高解像度検出器を、グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体のそれぞれに対して実行し、２－Ｓリマンタジンおよび２－Ｒリマンタジンの結合選択性を評価する。

ＳＰＥＣＴ検査は、各受容体に特異的な放射性リガンドを用いたマウスの処置を含む。例えば、［^１２３Ｉ］ＩＢＺＭは、Ｄ_２／３ドーパミン受容体に対して高い親和性を有することが記録されている。グルタミン酸受容体とＧＡＢＡ受容体とに特異的な放射性リガンドは、当業者に知られている。グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ受容体、ドーパミン受容体それぞれに対する適切な量のそれぞれの放射性リガンドを、マウスの外側尾静脈に注射し、ＳＰＥＣＴ測定を放射性リガンド投与の４５分後に開始する。

驚くべきことに、２－Ｓリマンタジンは、２－Ｒリマンタジンと比較して、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、ドーパミンの受容体もしくは経路、またはそれらのあらゆる組合せに対して有意に高い結合選択性あるいはアゴニストの挙動を有している。したがって、２－Ｓリマンタジンは、２－Ｒリマンタジンと比較して、吐き気、胃のむかつき、嘔吐、食欲不振、口腔乾燥症、腹痛、無力症、神経過敏、疲労、立ちくらみ、めまい、頭痛、睡眠障害、集中困難、錯乱、および不安を含む中枢神経系有害作用における発生率がより高くなる。実施例２と総合すると、２－Ｓリマンタジンは、２－Ｒリマンタジンと比較して有意に毒性が低いが、依然として癌の処置として効果的である。

実施例６．ｉｎ ｖｉｔｒｏでの２－Ｓリマンタジンおよび２－Ｒリマンタジンの増殖
実験を実施して、２－Ｓリマンタジン（本願の全体にわたって「Ｓ－リマンタジン」とも称される）、２－Ｒリマンタジン（本願の全体にわたって「Ｒ－リマンタジン」とも称される）、ラセミ体（ＲＳ）リマンタジン、およびメマンチンが、ＣＡＬ－２７細胞において増殖を引き起こす能力を判定した。Ｓ－リマンタジンは、Ｒ－リマンタジンまたはラセミ体リマンタジンと比較して、増強されたまたは同等の癌細胞増殖をもたらす。

１日目に、ＣＡＬ－２７細胞を９６ウェルプレート（２～４×１０^３細胞／ウェル、培地１００μｌ／ウェル）に播種して、一晩放置し、細胞がプレートに付着するようにした。２日目に、様々な濃度（０μＭ、１００μＭ、２５０μＭ、または５００μＭ）のリマンタジンを細胞に添加して、２４時間または４８時間インキュベートさせた。３日目または４日目のいずれかに、培養培地を吸引して、１００μｌ／ウェルのＭＴＴ溶液（０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ濃度を含み、ストック溶液（ＰＢＳ（－２０℃）中５ｍｇ／ｍｌ）を用いたチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド溶液（ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｍ２１２８）の希釈によって作られた）を培養培地に添加した。細胞を、３７℃で３時間、ＣＯ_２インキュベーター中でインキュベートして、ＭＴＴ溶液を吸引した。その後、１００μｌ／ウェルのＤＭＳＯを添加して、細胞を約５分間、インキュベートした。その後、５７０ｎｍのＯＤ（基準６５０ｎｍ）を読み取った。実験結果を図２に示す。

実施例７．ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍モデル／抗腫瘍活性方法
ｉｎ ｖｉｖｏマウス同系腫瘍モデルを使用して、２－Ｓリマンタジン、２－Ｒリマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの活性を、ＨＰＶ関連腫瘍に対して試験する。Ｓ－リマンタジンは、ラセミ体リマンタジンおよび／またはＲ－リマンタジンと比較して、同等のまたは増加した抗腫瘍活性を実証する。

プラスミド構築およびＨＰＶ１６ Ｅ５を発現する安定細胞株
コドン最適化されたＨＰＶ１６ Ｅ５を増幅する。Ｃ末端またはＮ末端のいずれかのＦＬＡＧタグ付けされた完全長のＨＰＶ１６ Ｅ５および欠失変異体を、ＭＩＰ（ＭＳＣＶ－ＩＲＥＳ－Ｐｕｒｏ）またはｐＭＳＣＶ－ブラストサイジンベクターにクローニングする。構築物すべてをＤＮＡ配列決定によって確認する。ＨＰＶ１６ Ｅ５を発現する細胞株の確立のために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＰＥＩ試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用してＭＩＰ－ＨＰＶ１６ Ｅ５およびＥｃｏｐａｃ（ｐＩＫ６．１ＭＣＶ．ｅｃｏｐａｃ．ＵＴｄ）とコトランスフェクトする。その後、これらの細胞の培養培地からのレトロウイルスを使用してＡＴ－８４－Ｅ７、ＭＯＣ２、およびＣＡＬ－２７細胞を感染させ、感染細胞をピューロマイシンによって選択する。ｐＭＳＣＶ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ－ＨＰＶ１６ Ｅ５を、ＭＥＥＲ細胞のために使用する。

マウス試験
６～８週齢の雌マウスを実験に使用する。Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスおよびＣ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃを使用する。１００ｍＬのＰＢＳ中で再懸濁された１．０～５．０×１０^５個のＡＴ－８４－Ｅ７、１．５×１０^５個のＢ１６－ＯＶＡ、５．０×１０^５個の４Ｔ１、または１．０×１０^５個のＭＯＣ２細胞を、マウスの右脇腹に皮下注射する。同所性のモデルに対しては、３０ｍＬのＰＢＳ中の１．０×１０^５個のＡＴ－８４－Ｅ７または１．０×１０^６個の４ＭＯＳＣ１を、舌に注射する。腫瘍が触知可能になれば、マウス１匹当たり２００ｍｇの抗ＰＤＬ１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を３日毎に計３回または４回、マウスに注射するか、あるいは、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの純粋なＲ－リマンタジンまたはＳ－リマンタジンおよび／またはラセミ体リマンタジンを７日間ＩＰ注射することによって、マウスを処置する。
養子移入実験では、ＯＴ－１マウスの脾臓の単細胞懸濁液を、１０ｎｇ／ｍｌのＯＶＡ ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）および２ｎｇ／ｍｌの組換え体ＩＬ－２（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を含有している培地中で５日間培養し、その後、４．０×１０^６個の細胞をＢ１６－ＯＶＡを保有するマウスに静脈内注射する。腫瘍直径を電子カリパスで２～３日毎に測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）（長さ×幅^２）／２の式を用いた体積として報告する。

Ｍｉｙａｕｃｈｉ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０２０ Ｆｅｂ １５；８０（４）：７３２－７４６で使用ならびに開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。開示される情報と手順（例えばプロトコル）は、Ｓ－リマンタジン、Ｒ－リマンタジン、および／またはラセミ体リマンタジンに関する試験のために実行される。

実施例８：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス方法
ｉｎ ｖｉｔｒｏのＨＰＶウイルス複製アッセイを使用して、リマンタジン（例えばＳ－リマンタジン）のエナンチオマーの直接抗ウイルス活性を、ＨＰＶウイルス複製に対して試験する。Ｓ－リマンタジンは、ラセミ体リマンタジンまたはＲ－リマンタジンと比較して、同等のまたは増加した直接ＨＰＶ抗ウイルス活性を実証する。

プラスミド
Ｓｎｌｓ－Ｃｒｅ発現プラスミドｐＣＡＧＧＳ－ｎｌｓＣｒｅを使用する。ｐＮｅｏ－ｌｏｘＰ ＨＰＶ－１８およびｐＮｅｏ－ｌｏｘＰ ＨＰＶ－１８ Ｅ６^＊Ｉプラスミドを使用する。両方のプラスミドについて、３４ｂｐのｌｏｘＰ部位は、ヌクレオチド７４７４の上流およびヌクレオチド７４７３の下流の直鎖ＨＰＶ－１８配列に隣接する。ベクターは、細菌および哺乳動物細胞において選択可能なネオマイシン耐性マーカー遺伝子を保持する。ＨＰＶ－１８ Ｅ６^＊Ｉ変異体では、優勢なＥ６^＊Ｉ ｍＲＮＡ中のイントロンコード配列（ヌクレオチド２３４－Ｍ１５）が欠失される。トランス相補実験のために、空ベクターのみのレトロウイルスｐＬＣおよびｐＬＪ ＨＰＶ－１８ ＵＲＲ－Ｅ６またはＵＲＲ－Ｅ６／Ｅ７レトロウイルスを使用する。それぞれがネオマイシン耐性遺伝子を発現する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９５．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｅ７ ｇｅｎｅ ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｕｐｒａｂａｓａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．９：２３３５－２３４９；Ｃｈｉｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｆａｔｅｓ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １８ Ｅ７ ｄｕｒｉｎｇ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：２９６４－２９７２）。プラスミドすべてをバンディング（例えば、ＣｓＣｌエチジウムブロミド平衡密度勾配で）により精製する。

ＨＰＶ－１８ビリオン回収および力価決定
ＨＰＶ－１８ビリオンは、記載されるように１４日目または１６日目の上皮から回収される（Ｆａｖｒｅ，Ｍ．１９７５．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ，ｂｏｖｉｎｅ，ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１５：１２３９－１２４７）。ウイルスを力価測定するために、ウイルスストックのアリコートをＤＮａｓｅ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で消化し、その後、１００℃で５分間加熱することによって不活性化させる。その後、パッケージングされたウイルスＤＮＡを、プロテイナーゼＫを用いた消化およびフェノール／クロロホルム抽出によって精製する。ウイルスＤＮＡの段階希釈は、例えば、ＳＹＢＲ ＧｒｅｅｎＥＲ ｑＰＣＲ ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ならびにＷａｎｇＨＫ．ｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００９ Ｊａｎ １５；２３（２）：１８１－１９４の補足表１に開示されるプライマーＪおよびＫを使用するリアルタイム定量ＰＣＲによって分析する。標準として、精製したｐＮｅｏ－ＬｏｘＰＨＰＶ－１８プラスミドＤＮＡを、１ウェル当たり約４０～４×１０^８個のコピーまで段階希釈する。４０サイクルのＰＣＲ増幅反応を３回繰り返し行う（例えば、３８４ウェルプレートにおいて、ＡＢＩ ７９００ＨＴを使用する）。その後、データを処理する（例えば、ＳＤＳ２．１ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して）。

ＨＰＶ－１８感染性アッセイ
およそ１×１０^５個の初代ヒトケラチノサイト（ＰＨＫ）に、１ｍＬのＫ－ＳＦＭ中の５２００、１０４０、２０８、４２、１０、２、１、または０のＭＯＩに対応する様々な量のウイルスストックを接種し、一晩インキュベートする。培地を交換し、細胞をさらに４日間培養する。その後、全ＲＮＡを抽出する（例えば、Ｔｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して）。逆転写を、１０ｍｇのＲＮＡに対して５０ｍＬ反応で行う。その後、１マイクロリットルのＲＴ反応を、３５ｍＬの反応混合物中で３０サイクルのＰＣＲまたはネステッドＰＣＲ増幅（各３０サイクル）に供して、記載されるように、スプライシングされたＨＰＶ－１８ Ｅ６－Ｅ７－Ｅ１＾Ｅ４、ＲＮＡ、またはｂ－アクチンｍＲＮＡのｃＤＮＡフラグメントを生成する（Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００２．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｖｉｒｉｏｎｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １８／１６ ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｃｈｉｍｅｒａ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：４７２３－４７３３）。１５マイクロリットルの各反応物を２％アガロースゲル中での電気泳動によって分離し、エチジウムブロミド染色によって可視化する。また、ＰＨＫをＫ－ＳＦＭ中の様々なＭＯＩに一晩感染させ、ラフト培養物に発達させ、１４日目に固定し、記載されるように処理する。

その後、様々な量のウイルスストックを受容するＰＨＫを、様々な濃度のＲ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、および／またはラセミ体リマンタジンに、ある期間（例えば、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）にわたって曝露する。開示される情報と手順（例えばプロトコル）は、Ｓ－リマンタジン、Ｒ－リマンタジン、および／またはラセミ体リマンタジンに関する試験のために実行される。

Ｗａｎｇ ＨＫ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００９ Ｊａｎ １５；２３（２）：１８１－１９４で使用ならびに開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。開示される情報と手順（例えばプロトコル）は、Ｓ－リマンタジン、Ｒ－リマンタジン、および／またはラセミ体リマンタジンに関する試験のために実行される。

実施例９．ｉｎ ｖｉｖｏでの中枢神経系（「ＣＮＳ」）アッセイ
試験を行い、生きている動物（例えば、マウスおよび／またはラット）のＣＮＳに対するＲ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの効果を判定する。様々な用量のＲ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンを試験して、以下の試験を行う。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、同様の用量のＲ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンより少ないＣＮＳ毒性を実証する。さらに、Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、ＣＮＳ毒性の徴候および／もしくは症状を示す前にＲ－リマンタジンまたはラセミ体リマンタジンを受ける動物と比較して、より高い用量のそれぞれの薬剤が投与可能である。さらに、Ｓ－リマンタジンを受けるマウスは、同様の用量のＲ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンを受けるマウスと比較して、ＣＮＳ毒性の徴候および症状をより良好に許容する。

ａ）ロータロッド
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、ロータロッドシステム（例えばＲｏｔｏｒ Ｒｏｄ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して試験する。Ｒｏｔｏｒ Ｒｏｄ ｓｙｓｔｅｍの使用は、動物（例えば、マウスまたはラット）における運動協調の観察を可能にすることによって、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンにより潜在的に引き起こされるＣＮＳ毒性の試験を可能にする。

動物は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量）を受ける。用量を受けた後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）の後、潜在的なＣＮＳ効果を、ロータロッドシステムを用いて測定する。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物（例えば、マウスまたはラット）は、より少ない異常運動協調を示す。ｈｔｔｐｓ：／／ｓａｎｄｉｅｇｏｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｒｏｔｏｒ－ｒｏｄ／で入手可能なＲｏｔｏｒ Ｒｏｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｅｈｓ．ｕｎｌ．ｅｄｕ／ｂｏｒｃ／ｒｏｔｏｒ－ｒｏｄ％Ｅ２％８４％Ａ２－ｓｙｓｔｅｍ／で入手可能なＲＯＴＯＲ－ＲＯＤ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｅ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｂｒａｓｋａ－Ｌｉｎｃｏｌｎ，；Ｃａｓｔａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｓａｆｅｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｄｕｌｅ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４；Ｄｕｎｈａｍ ＮＷ ａｎｄ Ｍｉｙａ ＴＳ（１９５７）Ａ ｎｏｔｅ ｏｎ ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｆｉｃｉｔ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）４６：２０８－２０９；Ｂｏｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｔａｒｏｄ ｔｅｓｔ ｏｆ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｔｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００９）１７８：１０－１４；Ｓｈｉｏｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｒｏｔａｒｏｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１０ Ｊｕｎ １５；１８９（２）：１８０－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｎｅｕｍｅｔｈ．２０１０．０３．０２６．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｍａｒ ３０．ＰＭＩＤ：２０３５９４９９；およびＲｕｓｔａｙ ＮＲ，Ｗａｈｌｓｔｅｎ Ｄ，ａｎｄ Ｃｒａｂｂｅ ＪＣ（２００３）Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔａｓｋ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｎ ｒｏｔａｒｏｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４１：２３７－２４９で使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。開示される情報と手順（例えばプロトコル）は、Ｓ－リマンタジン、Ｒ－リマンタジン、および／またはラセミ体リマンタジンに関する試験のために実行される。

ｂ）Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｈｏｍｅ Ｃａｇｅ
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｈｏｍｅ Ｃａｇｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して試験する。ｐｈｏｔｏｂｅａｍ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ－ｈｏｍｅ ｃａｇｅの使用により、動物の自発運動活性（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の試験が可能となる。Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、ｐｈｏｔｏｂｅａｍ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ－ｈｏｍｅ ｃａｇｅ試験によって証明されるように、より低いＣＮＳ毒性を示す。

動物（例えば、マウスまたはラット）は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量）を受ける。用量を受けた後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）の後、潜在的なＣＮＳ効果を、ｐｈｏｔｏｂｅａｍ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ－ｈｏｍｅ ｃａｇｅを用いて測定する。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物（例えば、マウスまたはラット）は、より少ない自発運動活性を示す。ｈｔｔｐｓ：／／ｓａｎｄｉｅｇｏｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｐａｓ－ｈｏｍｅｃａｇｅ／で入手可能なＰｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｈｏｍｅ Ｃａｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓおよびＴａｔｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１４ Ｓｅｐ ２９；（９１）：５１７８５．ｄｏｉ：１０．３７９１／５１７８５．ＰＭＩＤ：２５２８６３１３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４６７２９５２で使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。本試験は、概日リズムおよび不安などのＣＮＳに関連した動物の生理学的応答の態様を分析するために使用され、潜在的に修正される。

ｃ）Ｉｒｗｉｎ試験／機能観察総合評価法（ＦＯＢ）
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、Ｉｒｗｉｎ試験およびＦＯＢを使用して試験する。Ｉｒｗｉｎ試験およびＦＯＢの使用により、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの定性的効果の試験が可能となる。Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、Ｉｒｗｉｎ試験／ＦＯＢ試験によって証明されるように、より低いＣＮＳ毒性を示す。

動物（例えば、マウスまたはラット）は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量（例えば４つの異なる用量））を受ける。用量を受けた後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日、２日、３日、５日、７日、および／または１０日間）の後、動物（例えば、マウスまたはラット）の行動および生理学的機能を試験する。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、より少ない異常行動および生理学的機能ならびに同様の用量を示し、Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、行動および生理学的機能のいずれかに対する観察可能な効果を示す前により高い用量を許容するかつ／または明確な行動毒性を示す前により高い用量を許容する。Ｃａｓｔａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｓａｆｅｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｄｕｌｅ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４、Ｉｒｗｉｎ Ｓ（１９６８），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｉａ．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ １３：２２２－２５７、Ｅｓｔｅｖｅ Ｊ，Ｆａｒｒｅ ＡＪ，ａｎｄ Ｒｏｓｅｒ Ｒ（１９８８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｄｒｏｘｉｃａｍ，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９：４９－５４、Ｍａｔｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ａ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｂａｔｔｅｒｙ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１５：２３９－２５０、およびＲｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｍａｒｙ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ（Ｉｒｗｉｎ）ｔｅｓｔ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ｔｅｓｔ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｊａｎ １；Ｃｈａｐｔｅｒ １０：Ｕｎｉｔ １０．１０．ｄｏｉ：１０．１００２／０４７１１４１７５５．ｐｈ１０１０ｓ２７．ＰＭＩＤ：２２２９４１２７で使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。

ｄ）モリス水迷路試験
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、モリス水迷路試験を使用して試験する。モリス水迷路試験は、動物の空間学習能力を試験することによって、動物（例えば、マウスまたはラット）が経験する潜在的なＣＮＳ毒性の試験を可能にする。Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、モリス水迷路試験によって証明されるように、より低いＣＮＳ毒性を示す。

動物（例えば、マウスまたはラット）は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量（例えば４つの異なる用量））を受ける。投与後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）の後、動物を迷路に入れる。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、それらの空間学習能力のより少ない阻害を示す。Ｖｏｒｈｅｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｒｒｉｓ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ：ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｓｐａｔｉａｌ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ，Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ １，８４８－８５８（２００６）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２００６．１１６、およびＣａｓｔａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｓａｆｅｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｄｕｌｅ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，Ｍｏｒｒｉｓ ＲＧＭ（１９８１）Ｓｐａｔｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｒｅｑｕｉｒｅ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｃｕｅｓ，Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ １２：２３９－２６０で使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。

ｅ）脳波（ＥＥＧ）走査
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、ＥＥＧ走査を使用して試験する。ＥＥＧスキャンにより、動物（例えば、マウスまたはラット）の脳における電気的活動の試験が可能となる。Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、ＥＥＧ試験によって証明されるように、より低いＣＮＳ毒性を示す。

動物（例えば、マウスまたはラット）は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量（例えば４つの異なる用量））を受ける。用量を受けた後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）の後、動物からのＥＥＧ信号を記録する。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンと比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンを受ける動物と比較して、より少ない異常ＥＥＧ信号を示す。Ｖｏｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｗ Ｃｏｓｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｄ Ａｓｓｅｍｂｌｙ ｆｏｒ ＥＥｇ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１７，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｎｉｎｓ．２０１７．００６２９；Ｄａｎｈｏｆ Ｍ ａｎｄ Ｖｉｓｓｅｒ ＳＡ（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏ－ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ－ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｅｐｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ＆Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２４（（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）：１２７－１２８；Ｉｔｉｌ ＴＭ ａｎｄ Ｉｔｉｌ ＫＺ（１９９５）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＥＥＧ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｄｒｕｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ ２：３５９－３６７；およびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｄｉｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｕｓｅｒｆｉｌｅｓ／Ｒａｔ＿Ｓｌｅｅｐ＿ＥＥＧ＿Ｍｅｔｈｏｄｓ．ｐｄｆで入手可能なＰｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ Ｒａｔ Ｓｌｅｅｐ ＥＥＧ，ＮｅｕｒｏＤｅｔｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌで使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。

実施例１０．ｉｎ ｖｉｔｒｏでの中枢神経系（「ＣＮＳ」）アッセイ
ＣＮＳ毒性に関連した解剖学的構造および／または生理機能の変化に対するＲ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの効果を判定するために試験を行う。Ｓ－リマンタジンを受ける動物（例えば、生きたまたは死亡した）（例えば、マウスおよび／またはラット）から得られた組織は、Ｒ－リマンタジンまたはラセミ体リマンタジンを受ける動物から得られた組織と比較した場合、ベースラインまたは正常（例えば、許容範囲内）組織と比較してより少ない変化を示す。

Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、同様の用量のＲ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンを受ける動物と比較して、ＣＮＳ毒性に起因するより少ない生理学的および／または解剖学的変化を示す。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、ＣＮＳ毒性に関連した生理学的および／または解剖学的変化を示す前に、Ｒ－リマンタジンおよびラセミ体リマンタジンを受ける動物よりも高い用量のＳ－リマンタジンを受けることができる。少なくとも以下の試験を使用して、様々の用量のＲ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンを試験する。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。

脳切片／全細胞パッチクランプ
Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの使用に関連したＣＮＳ毒性を、脳切片／全細胞パッチクランプ試験を使用して試験する。脳切片／全細胞パッチクランプ電気生理学によって、神経細胞における神経計算および病理学の生物物理学的機構（例えば、イオン電流）の分析が可能となる。Ｒ－リマンタジンを受ける動物は、脳切片／全細胞パッチクランプ試験によって証明されるように、より低いＣＮＳ毒性（例えば、解剖学的および／または生理学的変化が少ない）を示す。

動物（例えば、マウスまたはラット）は、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、またはラセミ体リマンタジンの用量（例えば、様々な用量（例えば４つの異なる用量））を受ける。用量を受けた後のある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、および／または１０日間）の後、動物を安楽死させて脳切片を得て、分析する。あるいは、全細胞パッチクランプ（ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈ ｃｌａｉｍ）をｉｎ ｖｉｖｏで行ってもよい。そのような場合では、用量を受けた後の一定期間の後、動物を安楽死させずに分析する。Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－動物リマンタジンまたはラセミ体リマンタジンを受ける動物と比較して、より少ない有害ＣＮＳ作用および毒性を示す。特に、Ｓ－リマンタジンを受ける動物は、Ｒ－リマンタジンまたはラセミ体リマンタジンのいずれかを受ける動物よりも、神経計算および病理学（例えば、イオン電流）の異常な生物物理学的機構が少ないことを示す。Ｋｏｄａｎｄａｒａｍａｉａｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈ－ｃｌａｍｐ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ，Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１２ Ｊｕｎ；９（６）：５８５－７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．１９９３．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｍａｙ ６．ＰＭＩＤ：２２５６１９８８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３４２７７８８で使用および開示される情報と手順は、その全体が参照によって本明細書に援用される。これらの開示に記載される情報およびプロトコルは、Ｒ－リマンタジン、Ｓ－リマンタジン、およびラセミ体リマンタジンの試験のために使用される。

他の実施形態
本発明をその詳細な説明と合わせて説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修飾は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (74)

1. 癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の鏡像異性的に純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. ２－Ｓリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンに関連した副作用と比較して低減される、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象は、２－Ｓリマンタジンの薬学的に許容可能な塩を投与される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記癌は、黒色腫、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、および胃癌のうちの１つ以上から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記癌は、肉腫、癌腫、リンパ腫、または白血病である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記癌腫は扁平上皮癌である、請求項６に記載の方法。
8. 前記扁平上皮癌は頭頸部扁平上皮癌である、請求項７に記載の方法。
9. 前記癌は、頭頸部癌、乳癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
10. 前記癌はＨＰＶ関連癌である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＨＰＶ関連癌は、ＨＰＶのα属に関連している、請求項１０に記載の方法。
12. 前記対象からの１つ以上の癌細胞は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５タンパク質である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ＨＰＶ Ｅ５タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである、請求項１３に記載の方法。
15. ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ１６のＥ５である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ１８のＥ５である、請求項１４に記載の方法。
17. 対象の癌を処置する方法であって、前記方法は、
    （ａ）前記対象からの試料においてヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する癌細胞を検出する工程と、
    （ｂ）治療有効量の２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与する工程と
    を含む、方法。
18. 前記癌は、ＨＰＶのα属に関連している、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質のうちの１つ以上である、請求項１７または１８に記載の方法。
20. 前記ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記癌は、頭頸部癌、粘膜扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、肝臓癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、および肛門癌からなる群から選択される、請求項１７～１８のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記方法は、追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記追加の抗癌剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、ペメトレキセド、ロムスチン、テモゾロミド、ダカルバジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記追加の抗癌剤は免疫療法剤である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記追加の抗癌剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、およびＩＤＯのうちの１つ以上を標的とする、請求項２３に記載の方法。
27. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、セミプリマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
28. 前記方法は、前記対象を放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せに供する工程をさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記対象はヒトである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
30. 治療有効量のリマンタジンを投与する工程を含む、処置を必要とする対象の前癌性のＨＰＶ病変を処置する方法。
31. 前記ＨＰＶ病変は、ＨＰＶのα属に関連している、請求項３０に記載の方法。
32. 前記リマンタジンはラセミ混合物である、請求項３０または３１に記載の方法。
33. 前記リマンタジンは、精製された２－Ｓリマンタジンである、請求項３０または３１に記載の方法。
34. 前記リマンタジンは、精製された２－Ｒリマンタジンである、請求項３０または３１に記載の方法。
35. 前記前癌性のＨＰＶ病変は、子宮頸部、皮膚、尿道、鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管気管支粘膜、または口腔の病変である、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記前癌性のＨＰＶ病変は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質のうちの１つ以上から選択される１つ以上のＨＰＶタンパク質を発現する、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９のうちの１つ以上からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである、請求項３６に記載の方法。
38. 前記リマンタジンは、局所、経口、皮下、または非経口投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 治療有効量の純粋な２－Ｓリマンタジンまたは純粋な２－Ｓリマンタジン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、家禽における鳥類の鳥インフルエンザを処置または予防する方法。
40. 前記鳥類の鳥インフルエンザはＨ５Ｎ１である、請求項３９に記載の方法。
41. ２－Ｓリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンに関連した副作用と比較して低減される、請求項３～２９のいずれか一項に記載の方法。
42. 癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の鏡像異性的に純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
43. 純粋な２－Ｒリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは２－Ｓリマンタジンに関連した副作用と比較して低減される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記対象は、純粋な２－Ｒリマンタジンの薬学的に許容可能な塩を投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
45. 前記薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である、請求項４２または４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記癌は、黒色腫、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、および胃癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記癌は、肉腫、癌腫、リンパ腫、または白血病である、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記癌腫は扁平上皮癌である、請求項４７に記載の方法。
49. 前記扁平上皮癌は頭頸部扁平上皮癌である、請求項４８に記載の方法。
50. 前記癌は、頭頸部癌、乳癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
51. 前記癌はＨＰＶ関連癌である、請求項４２～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記対象からの１つ以上の癌細胞は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する、請求項４２～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記ＨＰＶ関連癌は、ＨＰＶのα属に関連している、請求項５１に記載の方法。
54. ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５タンパク質である、請求項５１または５３に記載の方法。
55. 前記ＨＰＶ Ｅ５タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである、請求項５４に記載の方法。
56. ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ１６のＥ５である、請求項５５に記載の方法。
57. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ１８のＥ５である、請求項５５に記載の方法。
58. 対象の癌を処置する方法であって、前記方法は、
    （ａ）前記対象からの試料においてヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タンパク質を発現する癌細胞を検出する工程と、
    （ｂ）治療有効量の純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与する工程と
    を含む、方法。
59. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶのα属に関連している、請求項５８に記載の方法。
60. 前記ＨＰＶタンパク質は、ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質のうちの１つ以上である、請求項５９に記載の方法。
61. 前記ＨＰＶ Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７タンパク質は、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ６６、およびＨＰＶ６９からなる群から選択される１つ以上のＨＰＶサブタイプからのものである、請求項６０に記載の方法。
62. 前記癌細胞は、頭頸部癌、粘膜扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、陰茎癌、および肛門癌からなる群から選択される癌からのものである、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記方法は、追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項４２～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記追加の抗癌剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、パクリタキセル、ペメトレキセド、ロムスチン、テモゾロミド、ダカルバジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
65. 前記追加の抗癌剤は免疫療法剤である、請求項６３に記載の方法。
66. 前記追加の抗癌剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項６３に記載の方法。
67. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、およびＩＤＯのうちの１つ以上を標的とする、請求項６６に記載の方法。
68. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、セミプリマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６６または６７に記載の方法。
69. 前記方法は、前記対象を放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せに供する工程をさらに含む、請求項４２～６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記対象はヒトである、請求項４２～６９のいずれか一項に記載の方法。
71. 純粋な２－Ｒリマンタジンの投与に関連した副作用は、ラセミ体リマンタジンまたは純粋な２－Ｓリマンタジンに関連した副作用と比較して低減される、請求項４２～７０のいずれか一項に記載の方法。
72. 純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはラセミ体リマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    １つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と
    を含む組成物。
73. 前記１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項７２に記載の組成物。
74. 前記純粋な２－Ｒリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、純粋な２－Ｓリマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはラセミ体リマンタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、注射のために製剤化される、請求項７２に記載の組成物。