JP2024507598A - 初期放出制御されたデポー組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、微小球の内部に疎水性アミノ酸を含むデポー組成物に関するもので、生分解性高分子と有効成分が含まれた剤形で有効成分が初期に過量に放出されることを制御することができ、懸濁能に優れるため、一般人使用者が注射剤として用いるときにも有効成分の効果を均一で且つ持続的に得ることができる。
Description
本発明は、デポー組成物に関するもので、具体的に、微小球の内部に疎水性アミノ酸を含んで初期放出制御し、優れた再懸濁特性を通じて高い使用者便宜性を提供する。
本発明は、産業通商資源部の財源で大韓民国産業技術評価管理院の支援を受けて行われたバイオ産業技術開発－オーダーメイド型診断治療事業の中東と東南アジア諸国連合（ＡＳＥＡＮ）市場への進出のための患者オーダーメード型薬物放出調節（持続性注射技術）改良医薬製品の技術開発（課題番号：２００１４９８１）と関連される。
デポー剤は、薬効が長く持続するように作られた注射剤形のうち一つであって、ホルモンなどを長期間投与しようとするときに主に用いられ得る剤形である。徐放性剤形であるデポー剤は、患者に注射する回数を最小化し得るという長所を有するが、注射後の全体放出期間の間一定で且つ持続的な薬物の放出を具現することが難しい。特に、注入初期にデポー内の薬物が過量に放出される初期放出が高い場合、過量の薬物による副作用が発生し得、指定された期間の間薬効の持続効果が落ちることがあるので、デポー剤において初期放出を制御することは非常に重要である。
リラグルタイド及びセマグルタイドのようなＧＬＰ－１作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）は、糖尿病患者の血糖を低めるために初めて開発されたが、このような薬物が肥満患者の体重を減らすことにも効果があることを確認して、糖尿病と肥満の治療に用いられる薬物である。腸管から分泌されるインクレチンホルモンの類似体であって、食事後に分泌されるインスリンの量を増加させ、胃腸にある内容物の排出時間をふやして食べ物が胃から小腸にゆっくり移るようにする。また、中枢神経系に作用して食欲を抑制する多様な作用を通じて血糖を低めて体重減少を助けることができる。
しかし、身体が過量のリラグルタイドに露出した場合、悪心、下痢、心拍数の増加、低血糖又は頭痛などの副作用が現われ得るので、リラグルタイドを有効成分として含むデポー剤において初期放出の制御は一層重要な課題のうち一つである。
一方、特許第５６８１６２６号では、ステロールを含む脂質成分とポリ乳酸－グリコール酸共重合体(ＰＬＧＡ)高分子が結合された微小球とリン脂質成分を含む徐放性製剤が放出速度を制御し得ることを開示する。しかし、脂質の場合、初期放出を抑制することに十分な効果は示さず、強い疎水性特性のため微小球の性状を不良にする短所がある。また、微小球を形成するポリ乳酸－グリコール酸共重合体(ＰＬＧＡ)高分子の改質は、薬物の使用において許可の難しさを引き起こすので、該当組成物をデポー剤に適用して実際に用いることには限界がある。
また、デポー剤の場合、薬物の保管安全性を考慮して微小球を凍結乾燥状態で保管し、注射用水に懸濁して注射することができる。この場合、微小球の懸濁性が落ちると、規定された薬物の１回投与量より少なく投与され得るので、十分な薬物の効果を得にくい。また、低い懸濁性により微小球の固まり及び沈降物が形成され得るので、注射時に注射針の塞がり現象によって注射が困難な場合があり、微小球の懸濁能も非常に重要な要因のうち一つである。
このように従来の徐放性微小球は、初期放出が十分に制御されたデポー剤を提供することに限界があるので、適切な再懸濁性及び初期放出が制御された特性を有するデポー組成物の開発が依然として要求されている。
本発明は、前記問題点を解決するために案出されたもので、本発明の目的は、再懸濁能に優れ、薬物の過度な初期放出が抑制されたデポー組成物及びこれを製造する方法を提供することにある。
本発明の発明者は、薬物の過度な初期放出を制御し得るデポー組成物を開発するために努力した結果、微小球の油層と水相層に放出制御物質として疎水性アミノ酸を含有させると、薬物の初期放出を抑制し得ることを確認した。また、前記疎水性アミノ酸を含む微小球の場合、性状が均一であり、懸濁能に優れるため、デポー剤として優れた製剤特性を有することを確認して、本発明を完成した。
本発明は、生分解性高分子及び疎水性アミノ酸を含む油相（Ｏ層）を含む微小球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を含むデポー組成物を提供する。
前記微小球は、水相層に疎水性アミノ酸をさらに含むことができる。
前記微小球は、０．１ｇ／ｍｌ以上のかさ密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ；ＢＤ）及び－８ｍＶ～－３０ｍＶのゼータ電位を有するものであってもよい。
前記疎水性アミノ酸は、バリン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、イソロイシン及びロイシンからなる群より選択され得る。
前記微小球は、油相溶液に疎水性アミノ酸を生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満で含んで製造された微小球であってもよい。
前記微小球は、水相溶液の全体に対して疎水性アミノ酸を０．０５％（ｗ／ｖ）～２５％（ｗ／ｖ）で含んで製造された微小球であってもよい。
前記生分解性高分子は、ラクタイドとグリコライドを単量体として含む重合体であってもよい。
前記生分解性高分子は、インへレント粘度（Ｉｎｈｅｒｅｎｔ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）が０．３５ｄＬ／ｇ～０．６５ｄＬ／ｇであるものであってもよい。
また、本発明は、疎水性アミノ酸及び生分解性高分子を含む油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液を準備するか水溶性溶媒を含む第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液と前記油相（Ｏ）溶液を混合してＷ１／Ｏエマルジョンを準備する段階；及び前記油相溶液又はＷ１／Ｏエマルジョンを第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に投入してＯ／Ｗ２エマルジョン又はＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを製造する段階を含むデポー組成物の製造方法を提供する。
前記第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液は、疎水性アミノ酸をさらに含むことができる。
前記疎水性アミノ酸は、油相溶液に生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満で含まれ得る。
前記疎水性アミノ酸は、第２水相溶液の全体に対して０．０５％（ｗ／ｖ）～２５．０％（ｗ／ｖ）で含まれ得る。
前記製造されたＯ／Ｗ２エマルジョン又はＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを乾燥及び／又は濾過した後に遠心分離して微小球を回収する段階をさらに含むことができる。
本出願のデポー組成物の微小球は、疎水性アミノ酸を含んで微小球内部に含まれた有効成分がデポー剤の注入初期に過量に放出されることを制御することができ、懸濁能に優れるため、使用者が注射剤で投与した場合にも有効成分の効果を均一で且つ持続的に得ることができる。
以下、本発明に対して詳しく説明する。
ただし、本発明は、多様な変更を加えることができ、さまざまな形態を有することができる。以下で記述する特定の実施例及び説明は、本発明の理解を助けるためのものに過ぎず、本発明を特定の開示形態によって限定するものではない。本発明の範囲は、本発明の思想及び技術範囲に含まれるすべての変更、均等物及び代替物を含むことと理解しなければならない。
本発明は、生分解性高分子及び疎水性アミノ酸を含む油層（Ｏ層）を含む微小球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を含むデポー組成物を提供する。
本発明のデポー組成物は、長期間薬物を放出し得る製剤であって、徐放性製剤に該当し、より具体的に、徐放性の注射製剤であってもよい。徐放性製剤は、一定期間の間内部の薬物を徐徐に意図したレベルで放出しなければならない。そのために、デポー剤の注入初期に内部薬物が過量に放出される初期放出（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）を制御し、デポー剤の注入前に懸濁がよく行われるようにする必要がある。本発明は、疎水性アミノ酸の混合を通じて初期放出が制御されることによって、懸濁能に優れた微小球を製造してデポー組成物を完成した。
本発明の微小球は、単一の水相層（Ｗ層）及び単一の油層（Ｏ層）を含むＯ／Ｗ形態であってもよい。また、本発明の微小球は、水相層（Ｗ層）、油層（Ｏ層）及び水相層（Ｗ層）を含むＷ／Ｏ／Ｗ形態であってもよい。
本明細書では、二つ以上の水相層又は水相溶液に対して、説明の便宜のために微小球の油層内部に存在する水相層又はこれを形成するための水相溶液を第１水相層（Ｗ１層）又は第１水相溶液に区分し、微小球の油層の外郭に形成される水相層又はこれを形成するための水相溶液を第２水相層（Ｗ２層）又は第２水相溶液にそれぞれ区分して言及することができる。この場合、Ｏ／Ｗ形態の微小球において水相層（Ｗ層）又は水相溶液は、Ｗ１／Ｏ／Ｗ２形態の微小球において第２水相層（Ｗ２層）又は第２水相溶液と対応する構成であると理解される。したがって、前記Ｏ／Ｗエマルジョンは、本明細書でＯ／Ｗ２エマルジョンとも言及され得、以下の説明で、第２水相層（Ｗ２層）又は第２水相溶液であると言及されるものは、Ｏ／Ｗ形態の微小球に対しては水相層又水相溶液に対応する説明によって理解しなければならない。
前記微小球は、生分解性高分子と疎水性アミノ酸を含む油相溶液を水相溶液に添加して乳化してＯ／Ｗエマルジョンを作る単一乳化法で製造され得る。また、Ｗ／Ｏエマルジョンを水相溶液に添加して再乳化してＷ／Ｏ／Ｗエマルジョンを作る二重乳化法によっても製造され得る。
具体的に、本発明の微小球は、疎水性アミノ酸及び生分解性高分子を脂溶性溶媒に溶解して油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液を製造するか、有効成分を水溶性溶媒に溶解して準備した第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液と前記疎水性アミノ酸及び生分解性高分子を脂溶性溶媒に溶解して準備した油相（Ｏ）溶液を混合してＷ１／Ｏエマルジョンを製造し；
前記油相溶液又はＷ１／Ｏエマルジョンを水相溶媒を含む第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に投入してエマルジョンを製造する方法で製造されたものであってもよい。
本発明の脂溶性溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられ、薬剤学的に許容される担体又は溶媒を全て用いることができる。一例として、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。
本発明で水溶性溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられ、薬剤学的に許容される担体又は溶媒を全て用いることができる。一例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。前記第２水相溶液は、エマルジョンの製造過程で、溶液の浸透圧の調節のために塩化ナトリウムのような浸透圧調節剤を追加で含むことができる。
本発明の微小球は、水相層に疎水性アミノ酸をさらに含むことができる。前記水相層は、第２水相層であってもよい。具体的に、前記微小球は、疎水性アミノ酸を水相溶媒に溶解して準備した水相溶液に前記油相溶液又はＷ１／Ｏエマルジョンを投入して製造され得る。
本発明で微小球の油層と水相層の両方ともに疎水性アミノ酸を含む場合、微小球内部の有効成分の過多放出を抑制する初期放出抑制効果と共に、デポー組成物の懸濁能を有意的に向上させることで、注射剤として効果的に用いることができる。
本発明の微粒区は、０．１ｇ／ｍｌ以上のかさ密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ；ＢＤ）値を有するものであってもよい。
前記かさ密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ；ＢＤ）は、粉粒体を特定容器に充填したときに粒子間に生ずる空隙を含む体積を基準とした密度を意味する。デポー組成物で微小球のかさ密度が０．１ｇ／ｍｌ未満である場合、微小球が過度に軽いため注射剤として使いにくい。特に、微小球のバルキーな特性のため、再懸濁時に注射用水への分散を不良にするという問題がある。本発明の微小球は、かさ密度が０．１ｇ／ｍｌ以上であるものであって、再懸濁能に優れ、注射剤として優れた特性を有する。
本発明の微小球は、－８ｍＶ以下のゼータ電位値を有することができる。
前記ゼータ電位は、粒子間の反発力と引力の大きさを単位で示したもので、本発明の微小球は、－８ｍＶ以下のゼータ電位を有することができる。前記ゼータ電位値が－８ｍＶを超過する場合、該当微小球は、分散能が低下して注射用水に速く沈降し得る。
好ましくは、－８ｍＶ～－４０ｍＶ又は－１０ｍＶ～－３０ｍＶのゼータ電位値を有する。前記範囲を満足する場合、該当微小球は、分散性に優れるので、注射用水によく懸濁され得、この場合、均一なデポー剤を形成することができるので、特に、注射製剤として優れた特性を提供する。
本発明の微小球は、有効成分をさらに含む。すなわち、本発明のデポー組成物は、体内に投与されて一定期間の間有効成分を身体に放出する役目をするので、デポー組成物の内部には、有効成分が含まれ得る。前記有効成分は、特に、微小球の内部に含まれて微小球から保護を受け、体内に一定期間の間残存し得る。
前記有効成分は、本発明の微小球の第１水相層（Ｗ１層）又は油相（Ｏ層）に含まれ得る。通常的に、単一乳化エマルジョンの場合、油層に有効成分が含まれ得、二重乳化エマルジョンの場合、第１水相層に含まれ得る。
本発明で放出目的として用いられる前記有効成分は、好ましくは、特定疾患、症状又は疾病を治療する薬物（ｄｒｕｇ）であってもよく、より好ましくは、バイオ医薬品又はペプチド薬物であってもよい。前記薬物は、具体的な例として、リラグルタイド又はセマグルタイドであってもよい。
前記リラグルタイド又はセマグルタイドは、血糖を低める役目をするホルモンであるＧＬＰ－１（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１；グルカゴン類似ペプチド－１）の作用に関与するＧＬＰ－１作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）であって、肥満又は糖尿病の治療に用いられ得る。身体が過量のリラグルタイド又はセマグルタイドに晒された場合、嘔吐、悪心、低血糖、頭痛などの症状が現われ得る。
したがって、デポー組成物の有効成分としてリラグルタイド又はセマグルタイドを含む場合、デポー剤から前記有効成分が過量に放出されないようにすることが非常に重要である。また、リラグルタイド又はセマグルタイドは、ペプチド薬物として保管及び保存が難しいため、これを解決するためにデポー組成物を乾燥して粉末形態で保管する方法がある。この場合、注射のために注射用水に前記粉末を懸濁する必要があるが、粉末の懸濁能が不良である場合、均一な製剤を形成することができず、薬効の均一性が低下し、微小球の固まり及び沈降物が発生するか、浮流微小球が発生し得るので、初期放出の制御効果を確保することが難しい。したがって、リラグルタイド又はセマグルタイドを有効成分として含む場合、初期放出を抑制し、懸濁能に優れた製剤を具現することが非常に重要である。
このような初期放出制御能を有するデポー組成物を提供するために、本発明は、微小球の油層（Ｏ層）には、生分解性高分子及び疎水性アミノ酸が含まれる。
前記疎水性アミノ酸は、アミノ酸のうち極性を帯びる部分を有しないものであって、バリン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、イソロイシン及びロイシンからなる群より選択され得る。好ましくは、ロイシンであってもよい。本発明の微小球の油層に疎水性アミノ酸を含む場合、疎水性アミノ酸により微小球表面の気孔を減少させ、Ｏ層に存在する疎水性アミノ酸の水と親しくない特性のため第１水相層又は油層に存在する有効成分が油層の外に出ることを一部抑制して初期放出を制御することができる。
前記疎水性アミノ酸を第１水相層にのみ含む場合、過量の有効成分が初期に放出されることを効果的に抑制できず、第２水相層にのみ含む場合、過量の原料薬品（疎水性アミノ酸）の使用によって溶解時間の増加及び原料価の上昇による製造工程上及び工程費用増加の問題点がある。これに反して、油層又は油層と第２水相層に共に含む場合、低い含量の疎水性アミノ酸だけ含んでも効果的な初期放出制御効果を得ることができ、デポー剤の懸濁能を有意的に向上させ得るという長所を有する。
前記微小球は、油相溶液に生分解性高分子１００重量部に対して疎水性アミノ酸を１．５重量部未満で含んで製造されたものであってもよい。前記疎水性アミノ酸が１．５重量部以上に混合される場合、微小球の表面が不均一となってデポー剤薬物の均一性が低下するという問題がある。
より具体的に、前記微小球は、油相溶液に生分解性高分子１００重量部に対して疎水性アミノ酸を０．０７重量部超過～１．１重量部又は０．３重量部～１．１重量部で含んで製造されたものであってもよい。この場合、前記微小球で有効成分の初期放出抑制効果に優れる。
このような側面から、本発明の微小球は、油層に疎水性アミノ酸を生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満；０．０７重量部超過～１．１重量部；又は０．３重量部～１．１重量部で含むものであってもよい。疎水性アミノ酸が油層に高分子１００重量部に対して１．５重量部以上で含まれる場合、微小球の表面が不均一となってデポー剤薬物の均一性が低下するという問題がある。また、油層にのみ単独で疎水性アミノ酸のみを含む場合、疎水性アミノ酸を０．０７重量部以下で含むと、疎水性アミノ酸により初期放出制御効果が些細である。
また、本発明の微小球は、水溶性溶媒及び疎水性アミノ酸を含む水相溶液全体に対して疎水性アミノ酸を０．０５％（ｗ／ｖ）～２５％（ｗ／ｖ）で含んで製造されたものであってもよい。前記水相層で、疎水性アミノ酸が０．０５％（ｗ／ｖ）以下で含まれる場合、微小球のかさ密度が過度に低くなって注射用製剤としての使用に適合しない。
前記生分解性高分子は、生体内で分解される特性を有するものであって、本発明で微小球を形成する特性を有し、生体内高分子が徐徐に分解されることによって内部に含まれた薬物が徐徐に放出され得る。すなわち、薬物放出期間の間内部の薬物を保護し、長期間薬物放出を制御する役目をする。
前記生分解性高分子は、具体的に、各国の医薬品安全処で注射用製剤に使用できるものとして許可されたものは、本発明で制限なしに用いられ得る。
前記生分解性高分子は、インへレント粘度（Ｉｎｈｅｒｅｎｔ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ。固有粘度）が０．３５ｄＬ／ｇ～０．６５ｄＬ／ｇ、好ましくは、０．５０ｄＬ／ｇ～０．５５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するものであってもよい。固有粘度が０．３５ｄＬ／ｇ未満である場合、所望する期間より速い薬物放出を示し得、固有粘度が０．６５ｄＬ／ｇ超過である場合、所望する期間より遅い薬物放出を示すので、十分な薬物効果を得にくいことがある。好ましい一例として、０．５３ｄＬ／ｇ粘度の高分子を用いて最適の薬物持続性の維持のために、この場合、デポー組成物として長期間の間薬物放出特性を維持して生体利用を可能とする。前記インへレント粘度は、製造先で提示するポリ乳酸－グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＬＧＡ）の粘度測定方法によって測定することができる。
具体的に、前記生分解性高分子は、ラクタイドとグリコライドを単量体で含む重合体であってもよい。前記重合体は、ラクタイドとグリコライドを単量体で含むと、重合された形態に関係なく全て本発明に含まれる。また、前記重合体の末端が改質されたｂｒａｎｃｈｅｄ－高分子も含む意味である。前記高分子の一例として、ポリ乳酸（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＧＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＬＧＡ）及びＧｌｕｃｏｓｅ－ＰＬＧＡからなる群より選択され得るが、これに限定されるものではない。このような側面で、本発明の微小球は、ＰＬＧＡ微小球であると言及され得る。
前記生分解性高分子は、ゲル浸透クロマトグラフィー分析により決定されたこれらのそれぞれの分子量に対して次の分子量分布別含量を有するものであってもよい。：５００～４，０００分子量区間は、３％以上、５，０００～１６，０００分子量区間は、１０％以上３０％未満、１６，０００～４０，０００分子量区間は、２０％以上５０％未満、４０，０００以上は、２０％以上。
本発明のデポー組成物は、薬剤学的に許容される担体又は賦形剤などを追加で含むことができる。しかし、好ましくは、本発明のデポー組成物は、安定化剤、ｐＨ調節剤、酸化剤を含まなくてもよい。
また、本発明は、疎水性アミノ酸及び生分解性高分子を含む油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液を準備するか、水溶性溶媒を含む第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液と前記油相（Ｏ）溶液を混合してＷ１／Ｏエマルジョンを準備する段階；及び前記油相溶液又はＷ１／Ｏエマルジョンを第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に投入してＯ／Ｗ２エマルジョン又はＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを製造する段階を含むデポー組成物の製造方法を提供する。
また、前記製造されたエマルジョンを乾燥及び／又は濾過後に遠心分離して微小球を回収する段階をさらに含むことができる。
前記第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液は、水溶性溶媒に有効成分を溶解して準備することができる。本発明で水溶性溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられ、薬剤学的に許容される担体又は溶媒を全て用いることができる。一例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。
前記有効成分は、本発明のデポー組成物で放出されることを目的として含まれる薬物を意味し、その種類に限定されず本発明で用いられ得る。具体的に、水溶性薬物であってもよく、バイオ医薬品又はペプチド薬物であってもよい。一例として、リラグルタイド又はセマグルタイドであってもよい。
前記油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液は、脂溶性溶媒に生分解性高分子及び疎水性アミノ酸を混合、溶解させて準備することができる。また、有効成分は、前記油相溶液にも混合及び溶解され得る。特に、単一乳化法で製造された微小球の場合、前記有効成分が混合された油相溶液を水相溶液に添加しながらエマルジョンを製造することができる。
前記有効成分を油相溶液に含ませるための溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられる溶媒を用いることができる。
本発明の脂溶性溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられ、薬剤学的に許容される担体又は溶媒を全て用いることができる。一例として、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。
前記疎水性アミノ酸は、油相溶液に生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満で含まれ得る。疎水性アミノ酸が油相溶液に１．５重量部以上で含まれる場合、微小球の表面が不均一となってデポー剤薬物の均一性が低下する問題がある。また、油溶液にのみ単独で疎水性アミノ酸のみを含む場合、疎水性アミノ酸を０．０７重量部未満で含むと、疎水性アミノ酸により初期放出制御効果が些細である。
前記Ｏ／Ｗエマルジョンは、油相を水相に混合し、ホモジナイザー（Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）撹拌して製造することができる。前記撹拌速度及び時間は、エマルジョンの形成条件及び試料の量によって異にして用いることができる。
前記第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液は、水溶性溶媒を含んで準備することができる。
本発明で水溶性溶媒は、本発明の技術分野において通常的に用いられ、薬剤学的に許容される担体又は溶媒を全て用いることができる。一例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。前記第２水相溶液は、エマルジョンの製造過程で、溶液の浸透圧の調節のために塩化ナトリウムのような浸透圧調節剤を追加で含むことができる。
また、前記水溶性溶媒は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体及びこれらの混合物をさらに含むことができる。
また、前記疎水性アミノ酸は、第２水相溶液全体に対して０．０５％（ｗ／ｖ）～２５．０％（ｗ／ｖ）で含まれ得る。前記第２水相溶液に疎水性アミノ酸を０．００５％（ｗ／ｖ）以下で含む場合、微小球のかさ密度が過度に低くなって注射用製剤で用いることにおいて適合しない。
また、本発明は、上記した製造方法で製造された微小球を含むデポー組成物を提供する。この場合、微小球内の有効成分の初期放出抑制効果に優れるとともに懸濁能に優れたデポー組成物を得ることができる。
以下、本発明を製造例及び実験例を通じて詳しく説明する。下記実施例及び実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
＜準備例：試験の準備及び微小球の製造＞
製造例１－１．微小球の製造
ＡＰＩとしてリラグルタイド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ；ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）又はセマグルタイド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）２５２ｍｇを１．２ｍＬの１ｗｔ％酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ；Ｄａｅｊｕｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ Ｍｅｔａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）溶液に溶解させて第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液を準備した。
１３５０ｍｇのＤＬ－乳酸－グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙ Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ；Ｒｅｓｏｍｅｒ ｓｅｌｅｃｔ ５５４５ ＤＬＧ ５Ｇｌｕ、Ｅｖｏｎｉｋ；Ｉｎｈｅｒｅｎｔ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ０．５３ｄｌ／ｇ）を５ｍＬのジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）に溶解させて油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液を準備した。Ｗ１とＯ溶液を混合し、ホモジナイザー（Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）で９０００ｒｐｍで２分間撹拌してＷ１／Ｏエマルジョンを製造した。
次に、０．５ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ；Ｄａｅｊｕｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ Ｍｅｔａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を１００ｍＬの１ｗｔ％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ；Ｇｏｈｓｅｎｏｌ ＥＧ－４０Ｐ、Ｎｉｐｐｏｎ Ｇｏｈｓｅｉ）溶液に溶解させて第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液を準備した。Ｗ２にＷ１／Ｏエマルジョンを５ｍｌ／ｍｉｎの速度で注入しながらホモジナイザー（Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）で９０００ｒｐｍで撹拌してＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを製造した。製造されたＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを３時間の間常温で水中乾燥させ、メッシュサイズが７５μｍである篩を通じて濾過した後、遠心分離して微小球を回収した。回収した微小球を蒸溜水に再分散させた後に遠心分離する方法で微小球の表面を３回洗浄した。洗浄が完了した微小球を凍結乾燥して最終的に薬物が封入された微小球を収得した。
上記方法で製造された微小球は、以下の実験で本発明の微小球の対照群として用いられた。
製造例１－２．疎水性アミノ酸を含む微小球の製造
徐放性製剤で初期放出の制御のために、疎水性アミノ酸を含む微小球を製造し、それの放出制御効果を確認した。疎水性アミノ酸として、バリン（ｖａｌｉｎｅ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）又はロイシン（ｌｅｕｃｉｎｅ）を用いた。
第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液、油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液及び／又は第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に疎水性アミノ酸を混合すること以外は、具体的な製造方法は、製造例１の方法と同一の条件で微小球を製造した。
疎水性アミノ酸の混合は、第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液又は油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液に疎水性アミノ酸を含む場合、主成分（リラグルタイド又はセマグルタイド）に対して１：１モル比で混合し、第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に疎水性アミノ酸を混合する場合、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と同一の濃度で混合した。具体的な製造処方は、各実験によって異にした。
＜試験方法＞
１．リラグルタイド又はセマグルタイド含量の評価
２０ｍＬボリュームフラスコに微小球２０ｍｇを入れてアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）１０ｍＬで溶解させ、１ｗｔ％酢酸ナトリウム溶液で標線を合わせた後、０．４５シリンジフィルターで濾過した後、リラグルタイド又はセマグルタイドの量を高性能液体クロマトグラフィーで定量した。このとき、分析条件は、０．０５Ｍリン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）とアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）を５３：４７で配合した溶媒を移動相として、Ａｅｇｉｓｐａｋ Ｃ１８－Ｌカラムを用いて２１５ｎｍで流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで測定した。
２．放出試験
２０ｍｇの凍結乾燥された微小球をポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）０．０５％を含有する１００ｍＬのリン酸緩衝液（１Ｘ ＰＢＳ）を用い、ＤＩＳＴＥＫ溶出機（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ ２５００）で１２０ｒｐｍ、３７℃で放出試験を進行した。２ｍＬの試料を採取した後に遠心分離して上層液と微小球を分離し、上層液に存在するリラグルタイド又はセマグルタイドの量を高性能液体クロマトグラフィーで定量した。このとき、分析条件は、０．０５Ｍリン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）とアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）を５３：４７で配合した溶媒を移動相として、Ａｅｇｉｓｐａｋ Ｃ１８－Ｌカラムを用いて２１５ｎｍで流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで測定した。
微小球で薬物の初期放出は、上記した方法で１時間の間リラグルタイドが溶出される量を確認し、長期放出は、３５日間リラグルタイドが溶出される量を確認した。
３．ＳＥＭ測定
微小球約１０ｍｇをアルミニウムスタブに固定させ、真空度０．１ｔｏｒｒ及び高電圧（１０ｋＶ）下で３分間白金コーティングをした後、ＳＥＭ粉体に装着し、イメージ分析プログラムを用いて微小球の表面を観察した。
４．粒度サイズの測定
微小球のサイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて測定した。微小球約３０ｍｇを蒸溜水５ｍｌに懸濁し、懸濁液を分散装備に入れた後、２８００ｒｐｍ、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ５０％条件で１分間分散させた後にサイズを測定した。
５．懸濁液密度の測定
本発明の微小球が注射溶剤に再懸濁する場合、よく分散するかを確認するために、懸濁液の密度を確認した。懸濁液の密度は、メトラー・トレド社のＤ５を用いて測定した。微小球５３４ｍｇを溶剤部２ｍｌに懸濁し、機器内のセルに注入して密度を測定した。
懸濁液密度の基準値は、何も処理しない微小球の懸濁液密度１．０１ｇ／ｃｍ３を基準として確認した。
６．Ｚｅｔａ－ｐｏｔｅｎｔｉａｌの測定
微小球５０ｍｇを精製水３ｍｌに分散した後、Ｍａｌｖｅｒｎ社のＮａｎｏ－ＺＳ装備を用いてゼータ電位を測定した。
７．かさ密度の測定
エペンドルプチューブに１ｍｌの微小球を満たした後、満たされた微小球の質量を測定した。
８．ＤＳＣ測定
ＤＳＣの測定は、示差走査熱量計で行った。アルミニウムサンプルパンに各微小球５～１０ｍｇを載せ、５℃／ｍｉｎで２５℃から２５０℃まで測定した。
＜試験例１：疎水性アミノ酸の混合による初期放出制御効果の確認＞
微小球で疎水性アミノ酸が薬物の過度な放出を制御し得るかを確認するための実験を行った。前記製造例１の微小球の製造方法と同一の方法によって、微小球製造の各段階の第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液、油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液及び/又は第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液それぞれに疎水性アミノ酸としてロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）を混合し、エマルジョンを製造する方法で疎水性アミノ酸を含む微小球を製造した。各溶液に疎水性アミノ酸を混合すること以外は、具体的な製造条件は、製造例１の微小球の製造方法と同一である。
疎水性アミノ酸の混合は、第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液又は油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液に疎水性アミノ酸を含む場合、主成分（リラグルタイド又はセマグルタイド）に対して１：１モル比で混合し、第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に疎水性アミノ酸を混合する場合、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と同一の濃度で混合した。具体的な微小球の製造処方は、表１の通りである。
前記表１による疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例１）、ロイシンを第１水相溶液に混合した微小球（実施例１－１）、ロイシンを第２水相溶液に混合した微小球（実施例１－２）、ロイシンを油相溶液に混合した微小球（実施例１－３）、そしてロイシンを油相溶液と第２水相溶液に同時に混合した微小球（実施例１－４）での初期放出抑制効果を確認するために、試験方法１及び２の条件によってリラグルタイド（ＡＰＩ）の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表２及び図１の（ａ）～図１の（ｅ）に示した。
また、セマグルタイドを適用して疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例Ｓ－１）、そしてロイシンを油相溶液と第２水相溶液に同時に混合した微小球（実施例Ｓ－１）での初期放出抑制効果を確認するために、試験方法１及び２の条件によってセマグルタイド（ＡＰＩ）の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表２及び図１の（ｆ）、図１の（ｇ）に示した。
表２及び図１の（ａ）～図１の（ｇ）に示したように、比較例１と比較例Ｓ－１の微小球の表面に気孔が多く存在し、これによって、ＡＰＩの初期放出も多いことが確認できる。また、第１水相層にロイシンを含む微小球（実施例１－１）の場合にも、気孔をカバーする効果を得ることができず、これによって、初期放出抑制効果を得ることができなかった。
しかし、ロイシンを油相層（Ｏ）及び／又は第２水相層（Ｗ２）に含む場合、微小球の気孔がカバーされて表面の気孔がほとんど確認されないことが分かる。具体的に、ロイシンを油相層にのみ含む場合（実施例１－３）、微小球自体の性状が多少不良であるが、ロイシンを油相層と第２水相層の両方ともに含む場合（実施例１－４及び実施例Ｓ－１）、ＡＰＩの初期放出抑制効果を有すると共に、性状も良好であることを確認した。
＜実験例２：疎水性アミノ酸の種類による初期放出制御効果の確認＞
ロイシン以外の疎水性アミノ酸が同一に微小球の初期放出を抑制し得るかを確認するために、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンをそれぞれ微小球の製造段階で混合して製造された微小球でＡＰＩであるリラグルタイドの放出を確認した。
前記比較例１の微小球の製造方法と同一に微小球を製造しつつ、微小球の製造段階のうち油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液及び第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液それぞれに疎水性アミノ酸を異に混合して疎水性アミノ酸を含む微小球を製造した。各溶液に疎水性アミノ酸を混合すること以外は、具体的な製造条件は、比較例１の微小球の製造方法と同一である。
油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液には、主成分（リラグルタイド）に対して疎水性アミノ酸をそれぞれ１：１モル比で混合し、第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液には、塩化ナトリウムと同一の濃度で各疎水性アミノ酸を混合した。具体的な微小球の製造処方は、次の表３の通りである。
前記表３による疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例１）、バリンを含む微小球（実施例２－１）、メチオニンを含む微小球（実施例２－２）、フェニルアラニンを含む微小球（実施例２－３）、トリプトファンを含む微小球（実施例２－４）及びロイシンを含む微小球（実施例２－５）での初期放出抑制効果を確認するために、試験方法１及び２の条件によってリラグルタイド（ＡＰＩ)の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表４及び図２の（ａ）～図２の（ｅ）に示した。
表４及び図２の（ａ）～図２の（ｅ）に示したように、比較例１の微小球の表面及びＡＰＩ放出量に対して（図１の（ａ））、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン又はロイシンを含む全ての微小球（実施例２－１～実施例２－５）の場合、気孔が減少することを確認し、ＡＰＩ（リラグルタイド）の初期放出も抑制されることが分かる。これは、疎水性アミノ酸が油相とＷ２に含まれるように微小球を製造する場合、疎水性アミノ酸が微小球の放出抑制に作用し得ることを意味する。
＜試験例３：微小球のコーティングと初期放出抑制効果の差の確認＞
微小球内部に疎水性アミノ酸を含む場合と比較して、微小球を製造した以後、疎水性アミノ酸にコーティングする場合にも初期放出を抑制し得るかを確認した。
具体的に、製造処方は、表５に従い、製造例１に記載した条件及び方法によって微小球を製造した（比較例２）。前記製造された比較例２の微小球を再びロイシン溶液に懸濁した後、凍結乾燥した（比較例３）。ロイシン溶液は、微小球１ｇ当たりロイシン０．５ｇを混合して製造し、１０分間懸濁した状態を維持した後、凍結乾燥した。
これによって、前記製造された比較例２及び比較例３の微小球に対して初期放出抑制効果を確認するために、試験方法１及び２の条件によってリラグルタイド（ＡＰＩ）の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表６及び図３の（ａ）及び図３の（ｂ）に示した。
前記表６及び図３の（ａ）及び図３の（ｂ）に示したように、微小球を単純に疎水性アミノ酸を用いてコーティングする場合（比較例３）、コーティングしない微小球（比較例２）と比較しても放出を抑制する効果を得ることができず、むしろ放出量が一層増えることが確認できる。したがって、本発明の疎水性アミノ酸を含む微小球から得られる放出抑制効果は、疎水性アミノ酸がエマルジョン製造段階で微小球の気孔と表面を制御して得ることができる特有の効果であることが分かる。
＜試験例４：他の疎水性物質の種類による初期放出制御効果の確認＞
本発明の疎水性アミノ酸の微小球で初期放出を抑制する効果が他の物質を用いる場合にも得ることができる効果であるかを確認するために、疎水性物質のうち一つであるコレステロールと陽イオン性脂質であるＤＯＴＡＰ（Ｄｉｏｌｅｏｙｌ－３－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｒｏｐａｎｅ）を用いて微小球の初期放出を抑制し得るかを確認した。
前記比較例１の微小球の製造方法と同一に微小球を製造しつつ、微小球の製造段階のうち油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）にコレステロール又はＤＯＴＡＰをそれぞれ混合し、コレステロール又はＤＯＴＡＰを含む微小球を製造した。
油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液には、主成分（リラグルタイド）に対してコレステロール又はＤＯＴＡＰをそれぞれ１：１モル比で混合した。具体的な微小球の製造処方は、次の表７の通りである。
前記表７による疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例１）、コレステロールを含む微小球（比較例４－１）及びＤＯＴＡＰを含む微小球（比較例４－２）でのリラグルタイド（ＡＰＩ）の放出を確認するために、試験方法１及び２の条件によってリラグルタイド（ＡＰＩ）の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表８及び図４の（ａ）及び図４の（ｂ）に示した。
表８及び図４の（ａ）及び図４の（ｂ）に示したように、比較例１の微小球の表面及びＡＰＩ放出量（図１の（ａ））と比較したとき、コレステロール又はＤＯＴＡＰを含む微小球である比較例４－１及び４－２は、全てＡＰＩ（リラグルタイド）の初期放出を抑制し得ないかＡＰＩの含量低下現象が起きることが分かる。また、ＳＥＭを通じて表面を確認しても微小球の気孔が多数存在するか、表面が滑らかに製造されないことが確認できる。したがって、上記した結果は、本発明の微小球の初期放出抑制効果は、ＰＬＧＡ微小球で、疎水性アミノ酸が有する特異的効果であることを示す。
＜試験例５：疎水性アミノ酸の含量による放出制御抑制効果の確認＞
本発明の微小球で前記微小球内部の薬物の放出を抑制する効果が疎水性アミノ酸の含量による影響であるかを確認するために、疎水性アミノ酸の含量による微小球でのＡＰＩの放出及び微小球の性状を確認した。
疎水性アミノ酸としてロイシンを用い、前記比較例１に記載した微小球の製造方法によって微小球を製造しつつ、油相及び／又は第２水相の製造時にロイシンを混合することのみ異にした。また、疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例５）を製造して対照群で用いた。各試験群別に微小球の製造のための処方及び放出制御成分の具体的な含量及び混合段階は、次の表９に記載した通りである。放出制御成分は、微小球を形成する生分解性高分子（ＰＬＧＡ）の含量に対する放出制御成分の含量％（ｗ／ｗ）で表示した。
前記表９による疎水性アミノ酸を含まない微小球（比較例５）、油層にロイシンを含む微小球（実施例３－１、３－２及び３－３）、そして油層とＷ２層にロイシンを含む微小球（実施例４－１，４－２、４－３及び４－４）でのリラグルタイド（ＡＰＩ）の放出を確認するために、試験方法１及び２の条件によってリラグルタイド（ＡＰＩ）の含量と放出率を確認し、試験方法３及び４の条件によってＳＥＭ写真を用いた微小球表面を観察し、各微小球の平均粒度サイズ（Ｄ［４，３］）を測定した。その結果を次の表１０、図５の（ａ）～図５の（ｃ）及び図６の（ａ）～図６の（ｄ）に示した。
また、試験方法５～８によって各微小球の物理化学的特性（かさ密度（ＢＤ）、懸濁液密度、ゼータ電位）を測定し、表１１に示した。
前記表１０及び表１１にそれぞれ示したように、実施例３－１～３－３と、実施例４－１～４－４の疎水性アミノ酸であるロイシンがＯ層又はＯ層とＷ２層に含まれた微小球でＡＰＩ初期放出を抑制する効果があることを確認することができる。特に、実施例３－２の微小球の場合、ＡＰＩの放出抑制に優れ、表面と微小球の模様が均一な製剤であることを確認することができる。また、この場合、注射分散性がよく、ゼータ電位が適切なので注射用水に微小球を懸濁する場合、分散がよく行われ、注射用製剤として適切な特性を有することが分かる。
ただし、Ｏ層にロイシンを単独で含む場合、高分子に対するロイシンの含量が０．０７％（ｗ／ｗ）である場合、放出制御効果が多少落ちることを確認した。
また、Ｏ層にロイシンを含む場合にも、Ｗ２水相溶液全体に対してロイシンを０．０５％（ｗ／ｖ）以下で含む場合、粒子のかさ密度値（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ、ＢＤ、ｇ／ｍｌ）が過度に低いため、注射剤として使いにくい性状であることを示した。
しかし、実施例４－１及び４－２の微小球の場合、Ｏ層とＷ２層にロイシンを全て含んでＡＰＩの初期放出を一層よく制御することができ、微小球の模様が非常に均一な製剤を提供し得ることが確認できる。特に、懸濁液密度が適切なので注射分散性がよく、有意的に優れたゼータ電位値を有することが分かる。これは、注射用水に対する微小球の分散性に優れ、本発明の微小球製剤が注射用製剤として有意的に優れた特性を有することを意味する。
また、図７に示したように、比較例５、比較例４－２、実施例４－１の微小球に対するＤＳＣ分析結果、ロイシンを微小球内部に含んでも高分子及び薬物の熱的挙動及び結晶形の変化がないことを確認した。
また、図８に示したように、比較例５と実施例３－２と実施例４－２の微小球に対して３５日間長期放出挙動を確認した結果、ロイシンを含む本発明の微小球は、初盤溶出が制御１日以内５％以下、４日間１５％以下で維持されながら４週間薬物がＺｅｒｏ－ｏｒｄｅｒで持続的に放出されることを確認した。これを通じて、本発明の油層又は油層とＷ２層にロイシンを含むＰＬＧＡ微小球は、初期放出抑制及び持続的放出維持効果が非常に優れ、デポー剤として用いるための特性をよく有することが分かる。
＜試験例６：ｉｎ ｖｉｖｏでの初期放出制御及び徐放性効果の確認＞
ｉｎ ｖｉｖｏ上で微小球の薬物放出挙動を確認するための実験を行った。
表１の実施例１－４と比較例１によって製造された微小球（リラグルタイドとして２８ｍｇ／ｋｇ）を平均３００ｇの８週齢ＳＤラット（雄）５匹の背中に皮下投与した後、０、１、２、４、８、１０、１２、２４、４８、９６、１６８、３３６、５０４、６７２、１００８時間で採血した。
その後、ＳＤラットの血漿サンプルから各時間での血中リラグルタイドの濃度を酵素結合免疫吸着分析法（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。このとき、キットとしてＧＬＰ－１（ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬ、ドイツ）を用いた。
時間によるリラグルタイドの濃度変化を図９に示した。前記図９の結果は、実験に用いたラット５匹に対する平均値を記載したものである。
図９に示したように、疎水性アミノ酸を含む微小球（実施例１－４）は、一般的な微細粒子形態である比較例１の微小球に比べて生理学的活性物質の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）が４．４倍減少し、４２日まで優れた徐放効果を示したことが確認できる。
Claims (13)
- 生分解性高分子及び疎水性アミノ酸を含む油層（Ｏ層）を含む微小球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を含むことを特徴とする、デポー組成物。
- 前記微小球は、水相層に疎水性アミノ酸をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のデポー組成物。
- 前記微小球は、０．１ｇ／ｍｌ以上のかさ密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ；ＢＤ）及び－８ｍＶ～－３０ｍＶのゼータ電位を有することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のデポー組成物。
- 前記疎水性アミノ酸は、バリン、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、イソロイシン及びロイシンからなる群より選択されたことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のデポー組成物。
- 前記微小球は、油相溶液に疎水性アミノ酸を生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満で含んで製造されたことを特徴とする、請求項１に記載のデポー組成物。
- 前記微小球は、水相溶液全体に対して疎水性アミノ酸を０．０５％（ｗ／ｖ）～２５％（ｗ／ｖ）で含んで製造されたことを特徴とする、請求項２に記載のデポー組成物。
- 前記生分解性高分子は、ラクタイドとグリコライドを単量体として含む重合体であることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のデポー組成物。
- 前記生分解性高分子は、インへレント粘度（Ｉｎｈｅｒｅｎｔ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ／２５℃）が０．３５ｄＬ／ｇ～０．６５ｄＬ／ｇであることを特徴とする、請求項７に記載のデポー組成物。
- 疎水性アミノ酸及び生分解性高分子を含む油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ：Ｏ）溶液を準備するか、水溶性溶媒を含む第１水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ １：Ｗ１）溶液と前記油相（Ｏ）溶液を混合してＷ１／Ｏエマルジョンを準備する段階；及び
前記油相溶液又はＷ１／Ｏエマルジョンを第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液に投入してＯ／Ｗ２エマルジョン又はＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを製造する段階を含むことを特徴とする、デポー組成物の製造方法。 - 前記第２水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２：Ｗ２）溶液は、疎水性アミノ酸をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載のデポー組成物の製造方法。
- 前記疎水性アミノ酸は、油相溶液に生分解性高分子１００重量部に対して１．５重量部未満で含まれることを特徴とする、請求項９に記載のデポー組成物の製造方法。
- 前記疎水性アミノ酸は、第２水相溶液全体に対して０．０５％（ｗ／ｖ）～２５．０％（ｗ／ｖ）で含まれることを特徴とする、請求項１０に記載のデポー組成物の製造方法。
- 前記製造されたＯ／Ｗ２エマルジョン又はＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンを乾燥及び／又は濾過した後に遠心分離して微小球を回収する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項９又は請求項１０に記載のデポー組成物の製造方法。
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