JP2024505154A

JP2024505154A - ウチデロンリポソーム組成物、及びその製造方法並びに使用

Info

Publication number: JP2024505154A
Application number: JP2023542005A
Authority: JP
Inventors: 唐莉; 張川; 徐靖; 張成; 邱栄国
Original assignee: 成都華昊中天薬業有限公司
Priority date: 2021-12-31
Filing date: 2022-07-01
Publication date: 2024-02-05
Also published as: EP4275676A1; CN116710085A; US20240108579A1; WO2023123986A1

Abstract

本発明は、主にウチデロン及びリン脂質、又はウチデロン及びリン脂質、コレステロールを含むウチデロンリポソーム組成物を提供する。前記リポソーム組成物は、人体アレルギー反応を起こしやすいアジュバントを含まないので、高い薬物担持量及び安定性を有し、良好な産業化潜在力を有する。本発明は、このウチデロンリポソーム組成物の製造方法及び使用をさらに提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬技術分野に関し、特に、ウチデロン（又はその塩）、リン脂質及び任意のステロールを含有するリポソーム組成物及びその製造方法並びに使用に関する。

ウチデロン（Ｕｔｉｄｅｌｏｎｅ）は、エポチロン系誘導体であり、マクロライド系化合物であり、遺伝子修飾後の粘液細菌であるソランジウム・セルロサム（Ｓｏｒａｎｇｉｕｍｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ）から産生される二次代謝物である。研究の結果から明らかなように、エポチロン系抗生物質は、パクリタキセルと同じ薬理学的作用機序を有し、チューブリンの脱重合を抑制することで抗腫瘍作用を発揮する。ウチデロンの化学名は、４，８－ジヒドロキシ－５，５，７，９，１３－ペンタメチル－１６－［１－メチル－２－（２－メチル－チアゾール－４－イル）－ビニル］－ヘキサデカン含酸素複素環－１３－エン－２，６－ケトンラクトンである。

ウチデロンは、エタノール、メタノール、酢酸エチル、トリクロロメタンに溶けやすいが水に溶けにくく、水への飽和溶解度が、１μｇ／ｍＬ未満であり、臨床的に使用される製剤処方には、多量のポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及び有機溶剤が含まれているので、重大なアレルギー反応を引き起こす可能性があり、臨床応用前に病人に対して予防的な抗アレルギー治療を行う必要があり、患者の服薬コンプライアンスが悪い。

ＵＳ２００９０１９１２６４Ａ及びＣＮ１００４０９８４６Ｃの特許には、エポチロンＢをリポソームに製造することが記載されているが、ＵＳ２００９０１９１２６４Ａの明細書に記載された実施例では、天然ホスファチジルコリン又はコレステロールを添加しない処方を使用し、その処方によって、その体外や体内での安定性が徐放機能を実現するには不十分である可能性がある。一方、ＣＮ１００４０９８４６Ｃの明細書には、エポチロンＢの重量比がわずか０．１％～２％であることが記載されている。ＥＰ２２８６７９５Ａ１の特許にはエポチロンをカチオニックリポソームに製造することが記載されているが、カチオニックリポソームをそのまま人体に適用することは、大きな副作用を有するデメリットがある。

ウチデロンは上記の文献に記載されているエポチロン系誘導体の化学構造のいずれもと異なっており、化学的な構造の変化によって、薬物の物理化学的性質が顕著に変化し、これにより、薬物とアジュバントとの相互作用関係に影響を与え、ウチデロンからリポソーム組成物を製造することに非常な困難を生じさせ、本願の比較例１で示されるように、製造されたウチデロンリポソームの安定性が悪く、製造中又は製造完了直後に薬液が沈殿し、大部分の薬物が除菌フィルタを通過することが困難になり、薬物担持量が非常に低く、プロセスの実現可能性がない。

このため、本発明が解決しようとする技術課題の一つは、安定したウチデロンリポソームを提供することである。

さらに、本発明が解決しようとする技術課題は、薬物担持量が高い安定したウチデロンリポソームを提供することである。

さらに、本発明が解決しようとする技術課題は、リポソームにウチデロンを高効率で安定して封入する安定したウチデロンリポソームを製造する方法を提供することである。

上記の技術課題を解決するために、本発明者らは、異なる種類のリン脂質の特殊な理化学的特性を創造的に運用し、ウチデロンに適しているリン脂質又はリン脂質の組み合わせを選択し、１種又は複数種の安定したウチデロンリポソームを製造する。

一方、本発明は、ウチデロン及びリン脂質を含むリポソーム組成物を提供する。本発明は、ウチデロン、リン脂質及びステロールを含むリポソーム組成物をさらに提供する。本発明のリポソーム組成物において、ウチデロンは、前記リポソームに内包されている。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、ポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質、陽イオンリン脂質及び両性イオンリン脂質から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質を含み、又は両性イオンリン脂質からなる。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質、ポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質及び／又は陽イオンリン脂質の組み合わせを含み、又は前記組み合わせからなる。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質と陰イオンリン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質と陽イオンリン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質、ポリエチレングリコール化リン脂質及び陰イオンリン脂質の組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、両性イオンリン脂質、ポリエチレングリコール化リン脂質及び陽イオンリン脂質の組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。

１つ又は複数の実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵黄ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、水素添加卵黄ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素添加卵黄ホスファチジルセリン（ＨＥＰＳ）、水素添加卵黄ホスファチジルエタノールアミン（ＨＥＰＥ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルセリン（ＨＳＰＳ）、水素添加大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＨＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、ジリノレオイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、不飽和両性イオンリン脂質から選ばれる。不飽和両性イオンリン脂質の例として、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵黄ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）を含むが、これらに限定されない。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、合成した両性イオンリン脂質から選ばれる。合成した両性イオンリン脂質の例として、ＤＳＰＣ及びＤＯＰＣを含むが、これらに限定されない。

１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、合成した不飽和両性イオンリン脂質から選ばれる。前記合成した不飽和両性イオンリン脂質の例として、ＤＯＰＣを含むが、これらに限定されない。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）から選ばれる１種又は２種である。

１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記両性イオンリン脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）である。

１つ又は複数の実施形態において、前記ポリエチレングリコール化リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＭＰＥ－ＰＥＧ）、ジパルミトイルグリセロールサクシネートポリエチレングリコール（ＤＰＧＳ－ＰＥＧ）、コレステロール－ポリエチレングリコール化リン脂質及びセラミドポリエチレングリコール化リン脂質から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記ポリエチレングリコール化リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ）及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）から選ばれる１種又は２種である。

１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記ポリエチレングリコール化リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）である。

１つ又は複数の実施形態において、前記陰イオンリン脂質は、ジ（ヘキサデシル）リン酸エステル（ＤｈＰ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルグリセロール（ｌｙｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＬＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリピン及びコレステロールヘミスクシナートから選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、前記ホスファチジルセリンは、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン及びジステアロイルホスファチジルセリンから選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記陰イオンリン脂質は、ホスファチジルグリセロールから選ばれる。

１つ又は複数の実施形態において、前記ホスファチジルグリセロールは、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、卵黄ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵黄ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、水素添加卵黄ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素添加大豆ホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素添加卵黄ホスファチジルイノシトール（ＨＥＰＩ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）及び水素添加大豆ホスファチジルイノシトール（ＨＳＰＩ）から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記ホスファチジルグリセロールは、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選ばれる。

１つ又は複数の実施形態において、前記陽イオンリン脂質は、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム塩（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ－［１－（２，３－ジミリストイル）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム塩（ＤＭＴＡＰ）、Ｎ－［１－（２，３－ジパルミトイル）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム塩（ＤＰＴＡＰ）、Ｎ－［１－（２，３－ジステアロイル）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム塩（ＤＳＴＡＰ）、ジメチルジ（オクタデシル）アンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、１，２－ジアシルオキシ－３－トリメチルアンモニウムプロパン、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＰ）、１，２－ジアシルオキシ－３－ジメチルアンモニウムプロパン、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジアルキルオキシ－３－ジメチルアンモニウムプロパン、ジ（オクタデシル）アミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、３－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－Ｃｈｏｌ）、２，３－ジオレオイル－Ｎ－（２－（スペルミンアミド）－エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロピルアンモニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、β－アラニルコレステロール、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ジＣ１４－アミジン、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ’－テトラデシル－３－テトラデシルアミノプロピルアミド（Ｎ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－Ｎ’－ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ－３－ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｉｎｅ）、Ｎ－（α－トリメチルアンモニウムアセチル）ジ（ドデシル）－ｄ－グルタミルクロリド（ＴＭＡＧ）、ジ（テトラデカノイル）－Ｎ－（トリメチルアンモニウム－アセチル）ジエタノールアミンクロライド、１，３－ジオレオイルオキシ－２－（６－カルボキシ－スペルミニル）－プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジオレオイルオキシ－１、４－ブタンジアンモニウムヨージド、１－［２－（アシルオキシ）エチル］２－アルキル（アルケニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－イミダゾリジニウムクロリド誘導体、例えば１－［２－（９（Ｚ）－オクタデセノイルオキシ）エチル］－２－（８（Ｚ）－ヘプタデセニル－３－（２－ヒドロキシエチル）－イミダゾリジニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）、１－［２－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］－２－ペンタデシル－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジニウムクロリド（ＤＰＴＩＭ）、１，２－ジオレオイル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩ）、１，２－ジオレオイルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、１，２－ジオレオイルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＣ－ＨＰ）、１，２－ジオレイル－オキシ－プロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ－ＨＢ）、１，２－ジオレオイルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ－Ｈｐｅ）、１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、１，２－ジパルミトイルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＰＲＩＥ）、１，２－ジデシルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、１，２－ジステアリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＳＤＭＡ）、１，２－ジオレオイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロピオン酸（ＤＯＤＭＡ）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２－ジリノレニルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、不飽和両性イオンリン脂質と陰イオン性リン脂質との組み合わせを含み、又は前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、合成した両性イオンリン脂質と陰イオン性リン脂質との組み合わせを含み、又は前記組み合わせからなる。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リン脂質は、合成した不飽和両性イオンリン脂質と陰イオン性リン脂質との組み合わせを含み、又はそれからなる。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リン脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）及びジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）の組み合わせを含み、又はそれからなる。

１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、不飽和両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の実施形態において、前記リン脂質は、合成した両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リン脂質は、合成した不飽和両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質との組み合わせを含み、又は、前記組み合わせからなる。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リン脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）の組み合わせを含み、又は前記組み合わせからなる。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステロールは、コレステロール、７－水素添加コレステロール、ラノステロール、シトステロール、ブラシカステロール、ミコステロール、オストレアステロール、スチグマステロール、エルゴステロールから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記ステロールは、コレステロール及びエルゴステロールから選ばれる１種又は２種である。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記ステロールは、コレステロールである。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン及び両性イオンリン脂質、例えば上記のような両性イオンリン脂質を含み、好ましくは、両性イオンリン脂質がＥＰＣ、ＤＯＰＣ及びＤＳＰＣから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン及びＤＯＰＣを含む。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、両性イオンリン脂質及びポリエチレングリコール化リン脂質を含む。１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び両性イオンリン脂質を含み、ここで、前記両性イオンリン脂質は、上記のような両性イオンリン脂質であり、好ましくは、ＨＳＰＣ、ＥＰＣ、ＤＯＰＣ及びＤＳＰＣから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、ＨＳＰＣ、ＥＰＣ及びＤＯＰＣから選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、両性イオンリン脂質及びステロールを含む。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、両性イオンリン脂質及びコレステロールを含み、ここで、前記両性イオンリン脂質は、上記のような両性イオンリン脂質であり、好ましくは、ＨＳＰＣ、ＥＰＣ、ＤＯＰＣ及びＤＳＰＣから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、ＥＰＣ、ＤＯＰＣ及びＤＳＰＣから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＥＰＣ及びコレステロールを含む。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＯＰＣ、ＤＳＰＣ及びコレステロールを含む。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ポリエチレングリコール化リン脂質、両性イオンリン脂質及びステロールを含む。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ、両性イオンリン脂質及びコレステロールを含み、ここで、前記両性イオンリン脂質は、上記のような両性イオンリン脂質であり、好ましくは、ＤＯＰＣ、ＤＳＰＣ、ＨＳＰＣ及びＥＰＣから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、ＤＯＰＣ、ＨＳＰＣ及びＥＰＣから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ、ＤＯＰＣ及びコレステロールを含む。

１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、陰イオンリン脂質、両性イオンリン脂質及びステロールを含む。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＳＰＧ、両性イオンリン脂質及びコレステロールを含み、ここで、前記両性イオンリン脂質は、上記のような両性イオンリン脂質であり、好ましくは、ＤＯＰＣ、ＤＳＰＣ、ＨＳＰＣ及びＥＰＣから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、ＤＯＰＣ、ＤＳＰＣ及びＥＰＣから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数のより好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロン、ＤＳＰＧ、ＤＯＰＣ及びコレステロールを含む。

ある実施形態において、前記リポソーム組成物は、ウチデロンとＨＳＰＣのみからなるリポソーム組成物を含まない。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、リポソーム組成物の重量総和に対して、ウチデロンの含有量は、２．５～２０重量％であり、好ましくは３～１０重量％である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、リポソーム組成物の重量総和に対して、前記リン脂質の含有量は、４０．０～９７．５重量％であり、好ましくは６５．０～９７．０重量％。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、ステロールが含まれる場合、リポソーム組成物の重量総和に対して、前記ステロールの含有量は、０．８～４８．８重量％であり、好ましくは０．９～４８．５重量％、より好ましくは３～３０重量％である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、前記リン脂質が両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質及び／又は陽イオンリン脂質との組み合わせである場合、リン脂質の重量総和に対して、前記両性イオンリン脂質の含有量は、５０～９０重量％であり、前記ポリエチレングリコール化リン脂質の含有量は、０～４０重量％であり、前記陰イオンリン脂質の含有量は、０～４０重量％であり、前記陽イオンリン脂質の含有量は、０～４０重量％である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、前記リン脂質が両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質との組み合わせである場合、リン脂質の重量総和に対して、前記両性イオンリン脂質の含有量は、６０％～９０％であり、好ましくは７０％～８５％であり、前記ポリエチレングリコール化リン脂質の含有量は、１０～４０％であり、好ましくは１５％～３０％である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、前記リン脂質が両性イオンリン脂質と陰イオンリン脂質との組み合わせである場合、リン脂質の重量総和に対して、前記両性イオンリン脂質の含有量は、６０％～９０％であり、好ましくは６５％～８５％であり、より好ましくは７０％～８０％であり、前記陰イオンリン脂質の含有量は、１０～４０％であり、好ましくは１５％～３５％であり、より好ましくは２０％～３０％である。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物において、前記リン脂質が両性イオンリン脂質と陽イオンリン脂質との組み合わせである場合、リン脂質の重量総和に対して、前記両性イオンリン脂質の含有量は、６０％～９０％であり、好ましくは６５％～８５％であり、より好ましくは７０％～８０％であり、前記陽イオンリン脂質の含有量は、１０～４０％であり、好ましくは１５％～３５％であり、より好ましくは２０％～３０％である。

１つ又は複数の実施形態において、ウチデロンと全リン脂質との質量比は、０．２％～３０％であり、好ましくは２．６～２５．３％であり、より好ましくは２．６％～１１．２％であり、より好ましくは３．０～８．０％である。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物にステロールが存在する場合、ステロールと全リン脂質との質量比は、１％～５０％であり、好ましくは３％～４０％であり、より好ましくは５％～３５％である。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物は、浸透圧調整剤、酸化防止剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤のうちの１種又は複数種をさらに含む。１つ又は複数の実施形態において、前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びグルコースから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数の実施形態において、前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸及び塩酸から選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数の実施形態において、前記防腐剤は、ヒドロキシフェニルアルキルエステル類、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、酢酸クロルヘキシジン及び臭化ベンザルコニウムから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数の実施形態において、前記酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｔ－ブチルp-ヒドロキシアニソール、２，６－ジ－ｔ－ブチル化ヒドロキシトルエン及びビタミンＥから選ばれる１種又は複数種である。１つ又は複数の実施形態において、前記緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液及びＴｒｉｓ緩衝液から選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物は、脱イオン水、１０％ショ糖水溶液、リン酸塩緩衝液及びクエン酸塩緩衝液のうちの１つをさらに含む。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物は、液体の形態である。液体の形態であるリポソーム組成物において、ウチデロンの濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬである。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物は、冷凍乾燥粉末の形態である。１つ又は複数の実施形態において、冷凍乾燥粉末の形態であるリポソーム組成物は、凍結乾燥保護剤をさらに含んでもよい。１つ又は複数の実施形態において、前記凍結乾燥保護剤は、グルコース、ショ糖、マルトース、ラクトース、マンノース、トレハロース、グリシン、デキストランから選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物におけるリポソームの粒子径は、２５０ｎｍ未満であり、好ましくは５０ｎｍ～２２０ｎｍである。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物におけるリポソームの平均多分散指数（ＰＤＩ）は、０．３未満であり、好ましくは０．２未満である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明のリポソーム組成物は、せん断混合法、薄膜水和法、スプレードライ法、凍結乾燥法、凍結融解法、溶剤注入法、逆相蒸発法、乳化揮発法、マイクロフロー制御法、超音波法、超臨界流体法、均質化法から選ばれる１つ又は複数の方法により製造されてもよい。

１つ又は複数の実施形態において、本発明のリポソーム組成物は、薄膜水和法により製造されてもよい。

１つ又は複数の実施形態において、前記薄膜水和法は、
（１）ウチデロン、リン脂質及び任意のステロールと、溶剤とを均一に混合して、混合溶液を得るステップと、
（２）ステップ（１）で得られた混合溶液を減圧下で蒸発させてウチデロン含有脂質フィルムを得るステップと、
（３）ステップ（２）で得られた脂質フィルムを水和してリポソーム溶液を得るステップと、
（４）ステップ（３）で得られたリポソーム溶液を整粒してナノリポソーム溶液を得るステップと、を含む。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステップ（１）で使用される溶剤は、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合物である。１つ又は複数の実施形態において、前記有機溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ｔ－ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドンから選ばれる１種又は複数種である。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステップ（１）で使用される溶剤は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物、ジクロロメタンとエタノールとの混合物及びクロロホルムとメタノールと水との混合物から選ばれる。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステップ（１）で使用される溶剤は、ジクロロメタン－メタノール（５：１又は６：１）の混合物、ジクロロメタン－エタノール（５：１）の混合物及びクロロホルム－メタノール－水（９５：４：１）の混合物から選ばれる。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステップ（３）において、水和溶剤を使用して脂質フィルムを水和する。１つ又は複数の実施形態において、前記水和溶剤は、脱イオン水、１０％ショ糖水溶液、リン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液のうちの１種又は複数種である。１つ又は複数の実施形態において、前記水和溶剤は、浸透圧調整剤、酸化防止剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤のうちの１種又は複数種をさらに含む。

１つ又は複数の実施形態において、前記ステップ（４）において、前記整粒は、せん断法、高圧均質化法及びマイクロジェット均質化法から選ばれる１つ又は複数の方法により行われる。

１つ又は複数の実施形態において、前記薄膜水和法は、ステップ（４）で得られたナノリポソーム溶液を除菌するステップ（５）をさらに含む。

１つ又は複数の実施形態において、前記薄膜水和法は、ステップ（５）で得られた薬物溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む。

一方、本発明は、本発明に係るリポソーム組成物の、癌を予防又は治療するための薬物の製造における使用を提供する。

１つ又は複数の実施形態において、前記癌は、固形腫瘍、例えば乳癌、肺癌及び消化管腫瘍などである。

１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物は、医薬品製剤として製造される。１つ又は複数の実施形態において、前記リポソーム組成物は、非経口投与、吸入投与、腹腔内投与、膀胱内投与、筋肉内投与、静脈内投与、気管内投与、皮下投与、眼内投与、鞘内投与、経皮投与、直腸投与又は膣内投与により投与される医薬品製剤として製造される。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記リポソーム組成物は、静脈内投与により投与される医薬品製剤として製造される。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記医薬品製剤は、固形製剤、液体製剤又は気体製剤であり、より好ましくは注射用液体製剤である。１つ又は複数の好ましい実施形態において、前記医薬品製剤は、使用前に前記リポソーム組成物の無菌冷凍乾燥粉末から再構成される安定した水懸濁液である。

１つ又は複数の実施形態において、リポソーム組成物から製造される医薬品製剤は、他の薬物をさらに含む。１つ又は複数の実施形態において、前記他の薬物は、抗癌剤である。

本発明の技術案は、以下のような有益な効果を備える。
本発明は、安定したウチデロンリポソーム組成物を提供する。
本発明のウチデロンリポソーム組成物は、人体アレルギー反応を起こしやすいアジュバントを含まないので、従来の臨床製剤のヒマシ油によるアレルギー反応及び有機溶剤による刺激性反応を効果的に解消することにより、患者の服薬コンプライアンスを向上させるとともに、ウチデロンの体内半減期を延長し、毒性を軽減し且つ効果を高めるという臨床効果を達成することができる。

本発明で使用される処方の組み合わせは、リポソームにおけるウチデロンの重量比を３％以上まで増加させることができ、この量の増加は、薬物担持量の増加を意味し、本願のリポソームの薬物担持量は、３％以上、さらには７％に達することができ、従来のウチデロン製剤の薬物担持量よりはるかに高く、薬物担持量を増加させることにより、アジュバントの使用量を減らし、生産コストを低減し、患者の服薬負担を低減するとともに、アジュバントにより引き起こされる可能性がある副作用を軽減することができる。

本発明のウチデロンリポソーム組成物は、高い薬物担持量及び安定性を有し、良好な産業化潜在力を有する。

実施例１で製造されたウチデロンリポソームの水和粒子径の分布図を示す。実施例５で製造されたウチデロンリポソームの体外放出率の検出結果を示す。実施例６で製造されたウチデロンリポソームの水和粒子径の分布図を示す。実施例１０で製造されたウチデロンリポソームの水和粒子径の分布図を示す。実施例１７で製造されたウチデロンリポソームの形態学的特性解析図である。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。以下、実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明するが、当業者であれば、本発明はこれらの実施例および使用される製造方法に限定されるものではないことを理解すべきである。また、当業者は、本発明の記載に基づいて、本発明に対して同等の置換、組み合わせ、改良又は変更を行うことができるが、これらはすべて本発明の範囲に含まれる。

試験例１リポソームの粒子径の検出
マルバーンナノ粒子径測定装置ＮＡＮＯＺＳ９０を使用して動的光散乱（ＤＬＳ）によりリポソームの粒子径を検出した。
検出モード：自動；
被験サンプルの屈折率を検出する：１．３４０；
分散媒：超純水；
温度：２５℃；
粘度：０．８８７２ｃｐ；
分散媒の屈折率：１．３３０。
粒子径図を得た。

試験例２リポソームにおけるウチデロンの含有量の測定
高速液体クロマトグラフ法（中国薬局方２０２０年版四部通則０５１２）に従って含有量を測定した。
カラム：ＧＬＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｔｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ；
カラム温度：３０℃；
実行時間：２５ｍｉｎ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
注入量：２０μＬ；
サンプリングディスクの温度：２５℃；
移動相：水－アセトニトリル（４０：６０）；
検出波長：２５０ｎｍ。
標準品溶液：ウチデロン標準品の保存液をアセトニトリルで希釈して、それぞれ１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬの勾配濃度を調整した。
供試品溶液：被験サンプルを採取し、適量の７５％イソプロパノールを加えて振り動かして再溶解させ、溶液を１０ｍＬのメスフラスコに全量移し、さらに７５％イソプロパノールでサンプル瓶を潤して洗浄し、湿潤洗浄液をメスフラスコに移して液面を目盛りに合わせた後、良く振って、０．２２μｍ有機系ニードルフィルターで濾過して供試品溶液を得た。
正確に２０μＬ量り、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録した。線形方程式により供試品溶液におけるウチデロンの含有量を計算した。

試験例３ウチデロンリポソームの安定性測定
濾過後の被験リポソーム溶液をバイアル瓶に分注し、凍結乾燥機（ＶｉｒｔｉｓＡｄＶａｎｔａｇｅ）に入れて凍結乾燥し、凍結乾燥のパラメータは、－４５℃で１２０分間予備凍結し、－３０℃まで昇温した後、１０００分間一次乾燥し、２５℃まで昇温して７２０分間二次乾燥した。凍結乾燥品を２～８℃の冷蔵庫に入れて保存し、設定時間に凍結乾燥品を取り出し、７５％イソプロパノールで再溶解させ、粒子径及び含有量を検出した。

試験例４ウチデロンリポソームの封入率の測定
供試品溶液（封入された薬量）の調製：試験対象のウチデロンリポソーム溶液０．２ｍＬをデキストランゲルカラムＧ－５０カラムに注入して分離し、まず３０ｍＬのＰＢＳ（６．８）溶出液で溶出させ、最初の１５ｍＬ溶出液を収集し、封入された薬量として、その中のウチデロンの含有量を測定した。さらに３０ｍＬの生理塩化ナトリウム溶液で残りの遊離薬物を溶出させた。
供試品溶液（薬物の総量）の調製：試験対象のウチデロンリポソーム溶液０．２ｍＬを別途取って、６０％アセトニトリルで溶解して１０ｍＬまで希釈し、良く振って、濾過し、封入された薬物及び封入されていない薬物の総量として、その中のウチデロンの含有量を測定した。
封入率は次の式で計算される：
封入率（％）＝リポソームに封入された薬物量／薬物の総量×１００。

試験例５ウチデロンリポソームの体外放出率の検出
放出率の検出方法は以下の通りである：
１．機器と試薬：
全自動溶出装置、電子分析天秤、高速液体クロマトグラフィー、ｐＨ計、ウチデロン標準品、アセトニトリル（クロマトグラフ用）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
２．クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅｐｌｕｓＣ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３ｕｍ；
移動相Ａ：水；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出波長：２５０ｎｍ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
カラム温度：３０℃；
注入量：５０μＬ；
移動相：アセトニトリル－水（６０：４０）。
３．溶液の調製
ブランク溶液：ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液：アセトニトリル＝１：１
対照溶液：適量のウチデロン標準品を精密に秤量し、メスフラスコに入れ、ブランク溶液で溶解して０．０５μｇ／ｍＬまで希釈した。
供試品溶液の調製：試験対象のウチデロンリポソーム溶液０．５ｍＬを精密に吸い取り、透析バッグに入れ、２段締めた後、５００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を放出媒体とし、１００回転／分の回転速度、３７±０．５℃の温度で、それぞれ０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、３．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、１０．０ｈ、１４．０ｈ、１８．０ｈ、２０．０ｈ、２２．０ｈ、２４．０ｈに放出媒体を取り出した。最初の濾液４ｍＬを捨て、サンプリング体積を８ｍＬとし、同時にブランク放出媒体を１２．０ｍＬ補充し、各サンプリング時期でサンプル１ｍＬを精密に採取してビーカーに置き、さらに１ｍＬのアセトニトリルを加えて均一に混合し、濾過し、処理後、サンプルを注入して分析した。システムをバランスさせた後、サンプルを順次に注入し、クロマトグラムを記録して試験結果を関連する記録に記録した。次の式により累積放出率を計算した。

式において、

試験例６：ウチデロンリポソームの薬物担持量の測定
試験例２の方法によりウチデロンリポソームにおけるウチデロンの含有量（ｗ／ｖ％）を検出した。
以下の方法によりウチデロンリポソームにおけるリン脂質及びステロールの含有量を測定した：
検出機器：ＷａｔｅｒｓＡｒｃＨＰＬＣ（２４２４型ＥＬＳＤ）。
クロマトグラフィー条件：
移動相Ａ：メタノール－テトラヒドロフラン－０．１７ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウム水溶液（８９：１０：１）であり、移動相Ｂ：４ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液であり、移動相Ａ：移動相Ｂ＝９８．５：１．５でアイソクラティック溶出し、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｎａｒｏｃｈｒｏｍｃｈｒｏｍｃｏｒｅ１２０Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）；カラム温度３０℃；ドリフトチューブ温度４５℃、アトマイズ温度３６℃、気体流速４０ｐｓｉ、ゲイン値１００。
標準品溶液：適量のリン脂質又はステロールを精密に秤量し、メタノールで溶解して一連のリニア対照溶液に希釈した。
供試品溶液：試験対象のウチデロンリポソーム溶液０．５ｍＬを１０ｍＬのメスフラスコに入れ、メタノールの超音波で解乳化して溶解させ、液面を目盛りに合わせ、０．４５μｍのマイクロろ過膜で濾過して、使用待ちにする。
正確に１０μＬ量り取り、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録した。方程式により供試品溶液におけるリン脂質及びステロールの含有量（ｗ／ｖ％）を計算した。
次の式によりウチデロンリポソームの薬物担持量を計算した：
ウチデロンリポソームの薬物担持量＝ウチデロンの含有量／（ウチデロンの含有量＋リン脂質の総含有量＋ステロールの含有量）

比較例１
ウチデロン５．３ｍｇ、ＨＳＰＣ１５２ｍｇを秤量し、１．５ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールの比率が５：１である）で溶解し、６５℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２０ｍＬの水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、７０℃）で脂質フィルムを水和した後、プローブ超音波装置（新芝）により水和溶液に超音波をかけて均質化し、均質化完了後、薬液が濁っており、目視で明らかな沈殿が見られ、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１４７．３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．２０３であることを検出した。封入率は、９０％を超えた。

実施例１
１２．５ｍｇのウチデロン、２０１ｍｇのＤＯＰＣ、６８ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び３４ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに４ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５５～６５℃の水和溶剤（１０％ショ糖を含有するｐＨ５．５４のクエン酸塩緩衝液、６ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）によりリポソームの水和粒子径を検出した。粒子径図を図１に示し、平均粒子径が１８１．３ｎｍであり、ＰＤＩが０．０６７である。

実施例２
６．２ｍｇのウチデロン、８２．５ｍｇのＤＯＰＣ、３０ｍｇのＤＳＰＧ及び１５ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）で溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、４０～４５℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、５ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、濾過後の薬液をバイアル瓶に分注し、凍結乾燥機に入れて凍結乾燥し、凍結乾燥の手順は、試験例３に記載した通りである。凍結乾燥品を２～８℃の冷蔵庫に入れて保存し、設定時間に凍結乾燥品を取り出して再溶解させ、粒子径及び含有量を検出した。結果を表１に示す。

表１のデータから分かるように、本発明で製造されたウチデロンリポソームは、極めて高い安定性を有し、２～８℃で２ヶ月ほど保存しても、薬物の含有量は依然として１００％に近く、粒子径と粒子径分布に著しい変化はない。

実施例３
９．１ｍｇのウチデロン、１０１ｍｇのＤＳＰＣ、３０ｍｇのＤＳＰＧ及び４０ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに３ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）を加えて溶解し、７０℃のロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２０ｍＬの水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、７０℃）で脂質フィルムを水和した後、ホモジナイザー（ＡＴＳ）により水和溶液を均質化し、均質化圧力を１２００～１５００ｂａｒとし、均質化温度を６０～７０℃とし、１５～２５回均質化し、均質化完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が５７．９７ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．０７８であり、ウチデロンの含有量が０．０１ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例４
５．３ｍｇのウチデロン、１２２ｍｇのＨＳＰＣ及び３２ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、７０℃のロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２０ｍＬの水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、７０℃）で脂質フィルムを水和した後、ホモジナイザー（ＡＴＳ）により水和溶液を均質化し、均質化圧力を１２００～１５００ｂａｒとし、均質化温度を６０～７０℃とし、１５～２５回均質化し、均質化完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）によりリポソームの水和粒子径が６１．３３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１６８であり、ウチデロンの含有量が０．１２７ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例５
５．０ｍｇのウチデロン、１１９ｍｇのＨＳＰＣ及び３２ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧを秤量し、１．５ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）で溶解し、６５℃のロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、７０℃の水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、２０ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、プローブ超音波装置（新芝）により水和溶液に超音波をかけて均質化し、均質化完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）によりリポソームの水和粒子径が９９．１３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．２２１であることを検出した。得られたリポソームに対して、試験例５に記載された手順により、ウチデロンリポソームの体外放出率を検出し、結果を図２に示し、体外実験により本発明のウチデロンリポソームは徐放効果を備えることが初歩的に示された。

実施例６
５．６ｍｇのウチデロン、１０３ｍｇのＥＰＣ及び３０ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５０～５５℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～２０回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１４４．５ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．０６９であることを検出した。粒子径図を図３に示す。封入率は、９４．３％である。

実施例７
５ｍｇのウチデロン及び１０５ｍｇのＤＯＰＣを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５０～５５℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～２０回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１９３．２ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１４３であり、ウチデロンの含有量が１．６２４ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例８
５．６ｍｇのウチデロン、２０ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び１０４ｍｇのＤＯＰＣを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５０～５５℃の水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～２０回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１９６．９ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．０６６であり、ウチデロンの含有量が１．７１７ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例９
５ｍｇのウチデロン、２２ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び１０４ｍｇのＥＰＣを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５０～５５℃の水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～２０回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１５５．８ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．０７９であることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１０
３．１２ｍｇのウチデロン、５３ｍｇのＤＯＰＣ、１７ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び７ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに０．６ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとエタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、４０～５０℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１３６．９ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１０１であることを検出した。粒子径図を図４に示す。封入率は９０％を超えた。

実施例１１
６．５ｍｇのウチデロン、１００ｍｇのＤＯＰＣ、３５ｍｇのＤＳＰＣ及び１７ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、５０～５５℃の水和溶剤（ｐＨ５．５４のクエン酸塩緩衝液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が２０１．９ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１８８であり、ウチデロンの含有量が２．０６１ｍｇ／ｍＬであることを検出し、封入率は９０％を超えた。

実施例１２
３．３ｍｇのウチデロン、５２ｍｇのＤＯＰＣ、１７ｍｇのＤＳＰＧ及び５ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、３５～４０℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１４４．４ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１７４であることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１３
３．５ｍｇのウチデロン、５３ｍｇのＥＰＣ、１７ｍｇのＤＳＰＧ及び４ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２５～３５℃の水和溶剤（ｐＨ６．５４のリン酸塩緩衝液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１４７．３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１５５であることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１４
３ｍｇのウチデロン、５０ｍｇのＥＰＣ、１７ｍｇのＤＳＰＥ－ＰＥＧ及び４．５ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２５～３５℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、３ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１３４．３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１１であることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１５
５．２ｍｇのウチデロン、８５．２ｍｇのＥＰＣ、２７．５ｍｇのＤＳＰＧ及び７．７ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに３ｍＬの有機溶剤（トリクロロメタンとメタノールと水との比率が９５：４：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、４０～５０℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、５ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、濾過後の薬液をバイアル瓶に分注し、凍結乾燥機に入れて凍結乾燥し、凍結乾燥パラメータは、－４５℃で１２０分間予備凍結し、－３０℃まで昇温した後、１０００分間一次乾燥し、２５℃まで昇温して７２０分間二次乾燥した。凍結乾燥品を再溶解させた後、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１８３．４ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１６３であり、ウチデロンの含有量が０．７９７ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１６
５ｍｇのウチデロン、８６ｍｇのＥＰＣ、２８ｍｇのＤＳＰＥ－ＰＥＧ及び８ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとメタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、４０℃でロータリーエバポレーター（ＩＫＡ、ＲＶ１０）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、４０～５０℃の水和溶剤（１０％のショ糖溶液、５ｍＬ）脂質フィルムを水和した後、押出し装置（Ａｖａｎｔｉ）により水和溶液を押し出し、押出膜を１００ｎｍとし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、濾過後の薬液をバイアル瓶に分注し、凍結乾燥機に入れて凍結乾燥し、凍結乾燥パラメータは、－４５℃で１２０分間予備凍結し、－３０℃まで昇温した後、１０００分間一次乾燥し、２５℃まで昇温して７２０分間二次乾燥した。凍結乾燥品を再溶解させた後、動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が１７３．１ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．１２９であり、ウチデロンの含有量が０．７９９ｍｇ／ｍＬであることを検出した。封入率は９０％を超えた。

実施例１７
６．７ｍｇのウチデロン、１１５．９ｍｇのＤＯＰＣ、３３．２ｍｇのＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ及び１６．７ｍｇのコレステロールを秤量してフラスコに入れ、さらに２．４ｍＬの有機溶剤（ジクロロメタンとエタノールとの比率が５：１である）を加えて溶解し、さらに３ｇのガラスビーズ（アズワン、０．３５０～０．５００ｍｍ、ＢＺ０４）を加え、４０℃でロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ、Ｒ３００）により有機溶剤を留去して脂質フィルムを形成し、２５～３５℃の水和溶剤（精製水、６ｍＬ）で脂質フィルムを水和した後、押出し装置（ＡＴＳ、ＡＥ００１）により水和溶液を押し出し、押出膜を５０ｎｍのポリカーボネートフィルム（Ｗｈａｔｍａｎ）とし、押出回数を１０～１５回とし、押出完了後、０．２２μｍのポリエーテルスルホンろ過膜でリポソーム溶液を濾過し、リポソーム溶液を得た。動的光散乱（ＤＬＳ）により、リポソームの水和粒子径が８２．３ｎｍであり、多分散指数（ＰＤＩ）が０．０７５であることを検出した。

凍結透過型電子顕微鏡（Ｔａｌｏｓ－Ｆ２００Ｃ）により得られたウチデロンリポソームを形態学的特性解析し、図５に示すように、リポソームは、嚢状の構造をなし、粒子径は、１００ｎｍ未満である。
試験例６に記載された方法により、得られたウチデロンリポソーム溶液におけるウチデロンの含有量が０．８４ｍｇ／ｍＬであり、ＤＯＰＣ及びＤＳＰＥ－ＭＰＥＧの総含有量が１４．５５ｍｇ／ｍＬであり、コレステロールの含有量が１．６７ｍｇ／ｍＬであることを測定し、上記の式に従って計算すると、ウチデロンリポソームの薬物担持量は、４．９％（ｗ／ｗ％）である。

上記の実施例から分かるように、本発明のウチデロンリポソーム組成物は、粒子径が小さく、且つ分布が均一でり、正規性をなし、封入率は、９０％以上に達し、極めて高い安定性を有し、２～８℃で２ヶ月ほど保存しても、薬物の含有量は依然として１００％に近く、粒子径と粒子径分布に著しい変化はなく、徐放作用を備え、作用時間を延ばし、薬物担持量が高く、３％以上、さらには７％に達することができ、従来のウチデロン製剤の薬物担持量よりはるかに高く、これにより、アジュバントの使用量を減らし、アジュバント関連毒性を低減し、臨床需要を満たすことをより容易にすることができる。

Claims

ウチデロン及びリン脂質を含有する、又はウチデロン、リン脂質、及びステロールを含有する、リポソーム組成物。
前記リン脂質は、ポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質、陽イオンリン脂質又は両性イオンリン脂質から選ばれる１種又は複数種である、請求項１に記載のリポソーム組成物。
前記リン脂質は、ポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質又は両性イオンリン脂質から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記リン脂質は、ポリエチレングリコール化リン脂質と両性イオンリン脂質との組み合わせ又は陰イオンリン脂質と両性イオンリン脂質との組み合わせから選ばれる、請求項２に記載のリポソーム組成物。
前記ポリエチレングリコール化リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＭＰＥ－ＰＥＧ）、ジパルミトイルグリセロールサクシネートポリエチレングリコール（ＤＰＧＳ－ＰＥＧ）、コレステロール－ポリエチレングリコール化リン脂質及びセラミドポリエチレングリコール化リン脂質から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－ポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ）及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）から選ばれ、より好ましくは、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール（ＤＳＰＥ－ＭＰＥＧ）である、請求項３に記載のリポソーム組成物。
前記陰イオンリン脂質は、ジ（ヘキサデシル）リン酸エステル（ＤｈＰ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルグリセロール（ｌｙｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＬＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリピン及びコレステロールヘミスクシナートから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、ホスファチジルグリセロールである、請求項３に記載のリポソーム組成物。
前記ホスファチジルグリセロールは、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、卵黄ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵黄ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、水素添加卵黄ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素添加大豆ホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素添加卵黄ホスファチジルイノシトール（ＨＥＰＩ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）及び水素添加大豆ホスファチジルイノシトール（ＨＳＰＩ）から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、水素添加卵黄ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、水素添加大豆ホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）である、請求項５に記載のリポソーム組成物。
前記両性イオンリン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵黄ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、水素添加卵黄ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素添加卵黄ホスファチジルセリン（ＨＥＰＳ）、水素添加卵黄ホスファチジルエタノールアミン（ＨＥＰＥ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルセリン（ＨＳＰＳ）、水素添加大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＨＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、ジリノレオイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、スフィンゴミエリンから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）から選ばれる１種又は２種であり、より好ましくは、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）である、請求項３に記載のリポソーム組成物。
前記ステロールは、コレステロール、７－水素添加コレステロール、ラノステロール、シトステロール、ブラシカステロール、ミコステロール、オストレアステロール、スチグマステロール、エルゴステロールから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、コレステロールである、請求項１から請求項７のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リン脂質が両性イオンリン脂質とポリエチレングリコール化リン脂質、陰イオンリン脂質及び／又は陽イオンリン脂質との組み合わせを含み、リン脂質の重量総和に対して、前記両性イオンリン脂質の含有量は、５０～９０％であり、前記ポリエチレングリコール化リン脂質の含有量は、０～４０％であり、前記陰イオンリン脂質の含有量は、０～４０％であり、前記陽イオンリン脂質の含有量は、０～４０％である、請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記ウチデロンと全リン脂質との質量比は、０．２％～３０％であり、及び／又は、前記ステロールと全リン脂質との質量比は、０％～６０％である、請求項１から請求項９のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物におけるリポソームの直径は、５０ｎｍ～２５０ｎｍである、請求項１から請求項１０のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物におけるリポソームの平均多分散指数は、０．２５未満である、請求項１から請求項１１のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物は、液体の形態である、請求項１から請求項１２のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物は、冷凍乾燥粉末の形態である、請求項１から請求項１２のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物は、凍結乾燥保護剤をさらに含有し又は含有しなく、好ましくは、前記凍結乾燥保護剤は、グルコース、ショ糖、マルトース、ラクトース、マンノース、トレハロース、グリシン、デキストランから選ばれる１種又は複数種である、請求項１３に記載のリポソーム組成物。
浸透圧調整剤、酸化防止剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤のうちの１種又は複数種をさらに含み、好ましくは、前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びグルコースから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸及び塩酸から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記防腐剤は、ヒドロキシフェニルアルキルエステル類、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、酢酸クロルヘキシジン及び臭化ベンザルコニウムから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｔ－ブチルｐ－ヒドロキシアニソール、２，６－ジ－ｔ－ブチル化ヒドロキシトルエン及びビタミンＥから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液及びＴｒｉｓ緩衝液から選ばれる１種又は複数種である、請求項１から請求項１５のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
前記リポソーム組成物は、せん断混合法、薄膜水和法、スプレードライ法、凍結乾燥法、凍結融解法、溶剤注入法、逆相蒸発法、乳化揮発法、マイクロフロー制御法、超音波法、超臨界流体法、均質化法から選ばれる１つ又は複数の方法により製造される、請求項１から請求項１６のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
薄膜水和法であって、前記薄膜水和法は、
（１）ウチデロン及びリン脂質、又は、ウチデロン、リン脂質及びステロールと、溶剤とを均一に混合して、混合溶液を得るステップと、
（２）ステップ（１）で得られた混合溶液を減圧下で蒸発させてウチデロン含有脂質フィルムを得るステップと、
（３）ステップ（２）で得られた脂質フィルムを水和してリポソーム溶液を得るステップと、
（４）ステップ（３）で得られたリポソーム溶液を整粒してナノリポソーム溶液を得るステップと、
（５）ステップ（４）で得られたナノリポソーム溶液を除菌するステップと、を含む、請求項１から請求項１６のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
前記ステップ（１）で使用される溶剤は、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合物であり、好ましくは、前記有機溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ｔ－ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドンから選ばれる１種又は複数種である、請求項１８に記載の方法。
ステップ（３）で記載された水和に使用される溶液は、浸透圧調整剤、酸化防止剤、防腐剤、ｐＨ調整剤及び緩衝剤から選ばれる１種又は複数種を含む溶液である、請求項１８に記載の方法。
ステップ（４）で記載された整粒は、せん断法、高圧均質化法及びマイクロジェット均質化法から選ばれる１つ又は複数の方法により行われる、請求項１８に記載の方法。
ステップ（５）で得られた薬物溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
請求項１から請求項１６のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物の癌を予防又は治療するための薬物の製造における使用。
好ましくは、医薬品製剤は、非経口投与、吸入投与、腹腔内投与、膀胱内投与、筋肉内投与、静脈内投与、気管内投与、皮下投与、眼内投与、鞘内投与、経皮投与、直腸投与又は膣内投与により投与される医薬品製剤であり、好ましくは、前記医薬品製剤は、静脈内投与により投与される医薬品製剤であり、好ましくは、前記医薬品製剤は、固形製剤、液体製剤又は気体製剤であり、より好ましくは注射用液体製剤であり、さらに好ましくは、前記医薬品製剤は、前記リポソーム組成物の無菌冷凍乾燥粉末から再構成される安定した水懸濁液である、請求項１から請求項１６のうちいずれか１項に記載のリポソーム組成物を含む医薬品製剤。
他の薬物をさらに含み、好ましくは、前記他の薬物は、抗癌剤である、請求項２４に記載の医薬品製剤。