CN117224483B - 一种适用于热辅助治疗的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于热辅助治疗的硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐脑靶向脂质体，包括磷脂、胆固醇和稳定剂。本发明以可溶性钙盐，特别是氯化钙作为稳定剂，制得的脂质体在热辅助治疗温度下，能够维持良好的包封率，粒度分布均匀，为脑部神经退行性疾病的治疗提供了新的药物选择。
Description
技术领域
本发明属于医药学技术领域，尤其涉及一种适用于热辅助治疗的含硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体。
技术背景
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以中枢认知、记忆和运动障碍为特征的一种不可逆的神经退行性疾病。引发患者进行性、持续性认知功能损害，最终丧失工作和生活能力，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后老年人致残致死的第三大疾病，好发于60岁以上人群。我国第七次全国人口普查结果中显示，全国60岁及以上人口约有2.64亿，占全国人口的18.70％，其中60岁以上的老年人患有痴呆症者约有1507万，患有阿尔茨海默病者约有983万，年新增发病人数超过了180万，是世界上痴呆症患者人数最多的国家。数据显示，2015年我国阿尔茨海默病患者人均每年花费高达13万元，导致的社会经济负担总额约11406亿元，为患者家庭和社会医疗保健系统带来了巨大的负担。
AD的两大病理特征是：胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)，其主要成分为过度磷酸化的tau蛋白；胞外的老年斑(Senile plaques,SPs)，其主要成分为Aβ。AD的发病机制有多种假说：发病机制尚未十分清楚，针对以上两种特征，形成了β淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白假说。过去30余年的研究主要针对Aβ，取得了大量成果，针对Tau的研究目前也是AD领域国际热点。
中国医学科学院药物研究所公开了一系列关于硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的口服固体制剂，主要包括：一种治疗阿尔兹海默病的缓释制剂及其制备方法(中国专利文献CN106166142A)、一种治疗阿尔兹海默病的缓释制剂及其制备方法(中国专利文献CN108721239 B)、一种治疗神经退行性疾病的片剂及其制备方法(中国专利文献CN110433161 A)、和一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法(中国专利文献CN108721239A)。研究表明硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐通过减轻个体神经退化、实现神经保护和/或实现认知增强，用于预防和/或治疗心脑血管疾病和神经退行性疾病，具有治疗AD的潜力。通过口服给药可能受到肝脏首过效应的影响及组织结合的影响，其口服绝对生物利用度可能较低，作为一种治疗阿尔茨海默病的潜力药物，脑部靶向给药会更好的发挥其治疗作用。
血脑屏障(BBB)指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织。存在BBB的情况下硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐，由于水溶性高很难到达受损的脑组织，从而影响药效。
发明内容
本发明在研究中意外发现，当对脑部进行热量供给后，药品透过血脑屏障到达脑组织的量明显增加，但是脂质体载药系统受热后稳定性变差，包封率降低药物降解物增加。本发明针对上述问题进行了研究，提供了一种适用于热辅助治疗的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，在热辅助治疗温度下，能够维持良好的包封率，粒度分布均匀。
本发明具体技术方案如下：
一种适用于热辅助治疗的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，包括硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐、磷脂、胆固醇和稳定剂，所述稳定剂为可溶性钙盐。
优选的，所述可溶性钙盐选自氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。更优选氯化钙。
为了达到较优的技术效果，硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐500～1000份，磷脂1250～5000份，胆固醇500～1250份，可溶性钙盐05～30份。
本发明所述磷脂选自大豆卵磷脂S100、蛋磷脂E80、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000中的一种或几种。所述磷脂选自大豆卵磷脂S100、蛋磷脂E80、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000中的一种或几种。优选二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000和/或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
本发明所述硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐选自盐酸盐，氢溴酸盐、马来酸盐中的一种或几种。
本发明所述脂质体粒径范围优选为50～500nm。
本发明所述热辅助可以使用有温度控制的热敷带等，温度为35℃～45℃。
本发明一个优选硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐75份，二硬脂酰磷脂酰胆碱375份，二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000 125份、胆固醇125份、氯化钙20份。
本发明所述的脂质体可采用薄膜分散法、硫酸铵梯度法、高压匀质法或微射流法制备，优选高压匀质法，具体的一个示例，包括如下步骤：
(1)将磷脂、胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相溶液；将硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐加入至纯化水中，完全溶解作为水相溶液；
(2)将醇相溶液和水相溶液混合后加入到微射流高压匀质机中进行均质，形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌；随后旋蒸除去乙醇，得到目标脂质体。
本发明所述的一种药物组合物，其特征在于为包含权利1-9任一项所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体及辅料的口服制剂。
本发明的优点及积极效果：
AD的典型的病理特征表现为β淀粉样蛋白的沉积、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结等。本发明通过研究意外的发现，硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐兼备抗Tau蛋白磷酸化和β淀粉样蛋白的沉积，有望成为治疗AD的潜在药物。为了对硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐抗AD进行增效减毒，本发明以纳米脂质体为药物载体，用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)进行隐形化修饰，延长体内循环时间，通过热量供给辅助双重提高硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐纳米脂质体的脑靶向性。鉴于普通的脂质体在较高温度下，稳定性变差，包封率降低，本发明对稳定剂进行了筛选，通过可溶性钙盐提高了脂质体药物在较高温度下的稳定性。
本发明通过对制备工艺的优化，成功制备了粒径分布均匀、包封率较高，并且具有较好的热稳定性可通过加热辅助提高脑靶向能力的纳米脂质体，相关结果未见文献报道。
本发明采用高效液相色谱法证明了本发明具有明显的脑靶向性；通过水迷宫试验对AD大鼠行为学能力观察证明本发明影响改善AD模型小鼠行为学能力；通过使用酶联免疫吸附试验试剂盒检测Aβ、Tau含量表明其可能通过抑制Aβ、Tau蛋白发挥作用。硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐纳米脂质体有望成为抗AD的理想药物。为AD治疗提供新药物新方法、开辟新思路，具有重要的研究价值和广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1稳定剂研究
1、处方
2、工艺
将二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇加入至乙醇中，超声完全溶解后作为醇相溶液；将硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐和氯化钙加入至纯水中，配制成水相溶液。
醇相溶液与水相溶液搅拌混合后加入微射流高压匀质机中使用均质压力为70bar匀质三遍，制备的脂质体前体溶液在搅拌的条件下分散于PBS缓冲液中。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物，
制备过程中根据稳定剂的溶解性，将稳定剂加入醇相和水相中考察稳定剂对主要指标的影响。
3、稳定性研究
将制备的样品置于45℃±2℃的稳定性考察箱内，考察产品的稳定性。
1)、色谱条件
色谱柱：苯基键合硅胶色谱柱(推荐使用：Agilent ZORBAX SB-Phenyl，4.6mm×150mm，3.5μm)
流动相：乙腈-0.1％甲酸溶液(35:65)
检测波长：249nm
流速：1.5ml/min
柱温：30℃
进样量：10μl
运行时间：8min(主峰保留时间的1.5倍)
2)检测方法
取脂质体0.1mL各两份，一份上样于阳离子交换纤维柱顶端，2000r/min离心4min；继续加0.4mL重蒸水于阳离子交换纤维柱的顶端，2000r/min离心4min，连续操作3次合并洗脱液，检测浓度为C1。另一份加入甲醇溶液破坏脂质体，流动相稀释至10mL，摇匀，过0.45um微孔滤膜，检测浓度为C2。另根据下列公式计算包封率：EE％＝(C2-C1)/C2×100％。
4、结果
各样品在45℃条件下稳定性数据
5、结论
根据以上研究结果显示，不同的稳定剂中可溶性钙盐对产品稳定性均有明显的提高，其中可溶性钙盐，特别是氯化钙对稳定性的提高最好，包封率基本无变化，有关物质增加最小。
实施例2不同氯化钙用量对产品稳定性的影响
在实施例1的基础上对优选的氯化钙进行用量研究，考察不同氯化钙用量对稳定性的影响。
各样品在45℃条件下稳定性数据
根据以上结果显示，每1000mg脂质体药剂中，当氯化钙的用量增加至40mg时，包封率和杂质C含量均变差，氯化钙的用量优选5mg～30mg。
实施例3不同处方硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐脂质体的制备
将不同比例的二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇加入至乙醇中，超声完全溶解后作为醇相溶液；将硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐和氯化钙加入至纯水中，配制成水相溶液。
不同比例的醇相溶液与水相溶液搅拌混合后加入微射流高压匀质机中使用均质压力为70bar匀质三遍，制备的脂质体前体溶液在搅拌的条件下分散于PBS缓冲液中。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物，
根据以上结果，二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇比例和醇相与水相比例均对包封率有明显的影响。优选二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇比例和醇相与水相比例均为3：1。
实施例4不同工艺硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐脂质体的制备
将二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇按3：1的比例加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐和氯化钙加至纯化水中，配制成水相药液，溶解后作为水相储备液。醇相溶液与水相溶液按3：1的比例混合，加入微射流高压匀质机中分别使用均质压力为60bar、70bar和80bar匀质三遍，制备的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物。
使用马尔文动态散射系统测定其粒径分布。
| 样品 | 均质压力bar | 包封率％ | 平均粒径nm |
| 样品20 | 60 | 93.4 | 235.1 |
| 样品21 | 70 | 92.6 | 119.3 |
| 样品22 | 80 | 87.8 | 78.6 |
根据以上结果，不同的均质压力均具有较好的包封率，平均粒径在78.6nm～235.1nm之间，均质工艺可行性好。
实施例5长循环硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐脂质体的制备
1、处方
| 处方成分 | 1L用量(mg) |
| 硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐 | 750 |
| 二硬脂酰磷脂酰胆碱 | 3750 |
| 二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000 | 1250 |
| 胆固醇 | 1250 |
| 氯化钙 | 20 |
| 乙醇 | 250 |
| 纯化水 | 750 |
2、工艺
将二硬脂酰磷脂酰胆碱、和胆固醇和二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000加入至乙醇中，超声完全溶解后作为醇相溶液；将硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐和氯化钙加入至纯水中，配制成水相溶液。
醇相溶液与水相溶液搅拌混合后加入微射流高压匀质机中使用均质压力为70bar匀质三遍，制备的脂质体前体溶液在搅拌的条件下分散于PBS缓冲液中。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物，作为样品23。
分别使用以上实施例中的检测方法检测包封率和粒径，结果分别为92.4％和107.3nm。实施例6硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐片剂制备
参考中国专利文献CN 110433161 A(一种治疗神经退行性疾病的片剂及其制备方法)。所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照其实施例1中的处方组成分别称取500.00g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、886.00g乳糖、1400.00g甘露醇，混匀，加入14.00g硬脂酸镁，混匀，压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐片剂。实施例7不同样品的脑靶向研究
1、实验设计
取SD大鼠90只，雌雄各半。按下表随机分为6组：每组15只。按下表按10mg/kg给药，然后在5min、15min、60min、120min、240min处死，取脑组织加入5mL/g生理盐水，制成匀浆，-80℃保存备用。
2、检测方法
高效液相色谱-电喷雾-三重四极杆串联质谱仪(型号：岛津LCMS-8060)；色谱条件：色谱柱：Shim-Pack XR-ODSⅡI(75x3mm，2.3uum)，Shimadzu；流动相：A：0.1％甲酸水：B：乙腈；梯度洗脱程序为：0.01min，90：10；1min，80：20：4min，40：60；6min，10：90；7min，15：85：7.4min，80：20：10min，90：10.流速：0.2mL/min。质谱条件：电喷雾离子化源(ESI)源，雾化气为3L/min，干燥气和加热气为10L/min；接口温度为300℃，DL温度为250℃，加热块温度为400℃；正离子扫描；MRM多离子反应监测，检测离子对为m/z＝189.00，m/z＝113.05(W1302)，m/z＝162.10，m/z＝113.10(内标：氯美噻唑)，毛细管电压：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐为-17.0，氯美噻唑为-22.0。
3、检测结果
脑组织药物检出量(μg)
4、分析
上述结果显示，使用片剂给药脑中的药物量显著低于腹腔给药组。组号3和组号6的对比可知，采用热辅助方式能够显著提高药物透过血脑屏障到达脑组织的量。组号4，5、6的对比可知，采用热辅助方式时，缺少稳定剂的药物稳定性显著降低。本发明所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐脑靶向脂质体在热辅助方式下具有很好的稳定性，药物透过血脑屏障到达脑组织的量有明显提高，特别是磷脂材料中加入二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000时，脂质体药物具有长循环能力，可明显提高药物在脑内的滞留时间。
实施例8对AD模型大鼠Morris水迷宫实验改善作用的研究
1、方法：
模型大鼠tMCAO手术在3天内完成，分为假手术组、模型组、片剂组、样品23组、样品23+温控热敷带组。其中片剂组灌胃给药3mg/kg，样品23和样品23+温控热敷带组腹腔注射给药3mg/kg(40～45℃，热敷脑部15min)。连续给药7天，并于术后第10天进行水迷宫实验，观察其对AD模型大鼠的影响。
Morris水迷宫主要由一金属圆柱形水池(池高60cm，直径120cm)和自动显示、监测、记录装置及安全岛(直径l0cm的平台)组成。预先将池壁及平台用黑色自带胶塑料纸粘贴为黑色，使池水显示为黑色，水面高出平台15mm，这样动物不能通过听和嗅觉到达平台，以便检测动物对空间位置的记忆能力。水温保持在25±1℃，水池分为4个象限(东北、东南、西北、西南)，平台置于西北象限的中心。每只大鼠的游泳活动通过监视仪进行监测并记录，直接连于计算机进行处理分析。定位航行实验连续进行4天。每只大鼠1天接受2次训练寻找平台，头朝向池壁入水，两次训练间隔10分钟。记录找到平台的时间(潜伏期)，并将每日的2次实验结果进行平均。如果大鼠在90秒内未找到平台，则潜伏期以90秒计算。无论在90秒内找到平台与否，大鼠都在平台上停留30秒。找到平台的时间(潜伏期)指标反映大鼠对空间位置的学习和记忆能力。
2、结果
| 组别 | 第一天 | 第二天 | 第三天 | 第四天 |
| 假手术组 | 65 | 48 | 31 | 19 |
| 模型组 | 78 | 63 | 59 | 43 |
| 片剂组 | 74 | 61 | 56 | 38 |
| 样品23 | 67 | 57 | 41 | 29 |
| 样品23+温控热敷带组 | 67 | 51 | 36 | 23 |
3、结论
结果显示在连续4天的学习期间模型组动物学习潜伏期明显长于假手术组，提示模型动物在进行缺血再灌注脑损伤后，空间记忆能力明显降低。
与模型组相比较，药物各组均能明显改善脑缺血导致的血管性痴呆认知障碍，学习潜伏期明显缩短。
本发明所述脂质体给药组(样品23)较片剂组具有明显的改善作用。联合热辅助治疗(样品23+温控热敷带组)具有更明显的改善效果。
实施例9Aβ蛋白和Tau蛋白含量检测
1、方法
Morris水迷宫试验后颈椎脱臼处死大鼠，取海马组织后称重，液氮速冻，保存于-80℃。使用匀浆器将海马组织匀浆，12000g离心10min，留取上清液。使用酶联免疫吸附试验试剂盒检测上清液中Aβ蛋白和Tau蛋白的含量。
2、结果
| 组别 | Aβ蛋白(pg/mg) | Tau蛋白(pg/mg) |
| 假手术组 | 87.41 | 2.86 |
| 模型组 | 219.64 | 4.75 |
| 片剂组 | 187.43 | 3.86 |
| 样品23 | 131.49 | 3.17 |
| 样品23+温控热敷带组 | 106.37 | 2.79 |
3、结论
结果显示模型组动物的Aβ蛋白和Tau蛋白的含量明显高于假手术组和其他给药组。药物各组均能明显降低Aβ蛋白和Tau蛋白的含量。降低的能力由强到弱依次为样品23+温控热敷带组、样品23和片剂组，提示本发明所述脂质体能够提高硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐对阿尔茨海默病的治疗效果。联合热辅助治疗(样品23+温控热敷带组)效果更为显著。
Claims (4)
1.一种适用于热辅助治疗的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，其特征在于包括硝酸2-( 4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐、磷脂、胆固醇和稳定剂，所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000，所述稳定剂为氯化钙，各组分重量份如下：硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐75份，二硬脂酰磷脂酰胆碱375份，二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000 125份、胆固醇 125份、氯化钙20份；所述脂质体采用如下方法制备而成，包括步骤：
（1）将磷脂、胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相溶液；将硝酸2-( 4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐加入至纯化水中，完全溶解作为水相溶液；
（2）将醇相溶液和水相溶液混合后加入到微射流高压匀质机中进行均质，形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌；随后旋蒸除去乙醇，得到目标脂质体。
2.根据权利要求1所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，其特征在于所述硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐选自盐酸盐，氢溴酸盐、马来酸盐中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，其特征在于所述脂质体粒径范围为50~500nm。
4.根据权利要求1所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐脑靶向脂质体，其特征在于所述热辅助温度为40℃~45℃。
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