JP2024504983A - ヒト乳局所製剤 - Google Patents

ヒト乳局所製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2024504983A
JP2024504983A JP2023544219A JP2023544219A JP2024504983A JP 2024504983 A JP2024504983 A JP 2024504983A JP 2023544219 A JP2023544219 A JP 2023544219A JP 2023544219 A JP2023544219 A JP 2023544219A JP 2024504983 A JP2024504983 A JP 2024504983A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
human milk
topical formulation
human
permeate
cream
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023544219A
Other languages
English (en)
Inventor
パトラ，ビランチ
サン，アダム
ニクラス，ヴィクトリア
Original Assignee
プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド filed Critical プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド
Publication of JP2024504983A publication Critical patent/JP2024504983A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

ヒト乳の1つ以上の画分、部分、または構成成分を含有する局所製剤などの組成物、ならびにその使用方法および製造方法が本明細書に提供される。一部の態様では、提供される組成物は、ヒト乳クリーム、またはヒト乳中に見出される、もしくはヒト乳から産する1つ以上の脂肪酸を含む。アトピー性皮膚炎または乾癬などの皮膚病態を治療または予防するための方法も含まれる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、「TOPICAL HUMAN MILK FORMULATIONS」と題する2021年1月22日に出願された米国仮出願第63/140,544号、および「TOPICAL HUMAN MILK FORMULATIONS」と題する2021年6月1日に出願された米国仮出願第63/195,392号の優先権を主張するものであり、両者の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
ヒト乳の1つ以上の画分、部分、または構成成分を含有する局所製剤などの組成物、ならびにその使用方法および製造方法が本明細書に提供される。一部の態様では、提供される組成物は、ヒト乳クリーム、またはヒト乳中に見出される、もしくはヒト乳から産する1つ以上の脂肪酸を含む。アトピー性皮膚炎または乾癬などの皮膚病態を治療または予防するための方法も含まれる。
皮膚は多数の機能を果たすが、その主な機能は保護層またはバリアとしての機能である。陸生動物についての皮膚の重要な役割は、水分の多い内臓を乾燥した外部環境から保護することである。加えて、皮膚は、有害な化学的および物理的力だけでなく、病原体の侵入からも内部組織を保護する。
既存のクリーム、ローション、軟膏、およびスキンケア用のその他の製品製剤は、一部の事例では、皮膚の外観を改善するが、バリア機能を改善することができない場合がある。他の事例では、こうした治療は、抗酸化剤、抗炎症剤、またはフリーラジカル捕捉効果を提供するように製剤化される場合があるが、例えば、バリア内に浸透することができない、またはバリア内にうまく統合することができないことに起因して、そのような効果を提供できない場合がある。コルチコステロイドなどの他の皮膚治療は、実際にはバリア機能を弱くする場合がある。その他のものは、天然であると称する一方で、依然として潜在的にアレルギー誘発性の植物抽出物または動物タンパク質に由来する。望ましくない二次的な効果を回避しながら、皮膚病態を治療および/もしくは予防し、創傷治癒を促進し、または炎症を減少させることができる局所製剤のニーズが存在する。
1つ以上のヒト乳画分、および1つ以上の賦形剤、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が本明細書に提供され、1つ以上のヒト乳画分は、ヒト乳クリームもしくはその副画分、ヒトスキムミルク、ヒト乳透過液、またはヒト乳リテンテートのうちの1つ以上を含み、ヒト乳透過液およびヒト乳リテンテートは、ヒトスキムミルクの濾過から得られる。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームから得られる、またはヒト乳クリームに由来する副画分を含む。一部の実施形態では、副画分は、バターオイルである。ある特定の実施形態では、副画分は、乳脂肪球皮膜固体副画分である。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳脂肪酸を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、およびドコサヘキサエン酸のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、およびドコサヘキサエン酸を含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液を含み、ヒト乳透過液は、ヒトスキムミルクの濾過から得られる。一部の実施形態では、濾過は、限外濾過である、または限外濾過を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳脂肪酸およびヒト乳透過液を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳オリゴ糖の混合物を含み、ヒト乳オリゴ糖の混合物は、2つ以上の異なるHMOを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、総重量に対する脂肪、脂肪酸、または脂質重量のパーセント(w/w)として、1%～30%または1%～40%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、5%～25%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、30%、25%、または10%以下のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～10%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも、または約10%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも、または約20%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも、または約30%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳オリゴ糖を含む。
ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液を含む局所製剤も本明細書に提供され、局所製剤は、1%～10%、または1%～40%、または10%～40%のヒト乳脂肪、脂質、または脂肪酸(w/w)を含み、ヒト乳透過液はヒトスキムミルクの限外濾過から得られる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも0.3%のヒト乳オリゴ糖(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも0.3%のヒト乳オリゴ糖(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、0.1%～0.5％のヒト乳オリゴ糖(w/w)を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも2つのヒト乳オリゴ糖の混合物を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも25、50、75、または100個のヒト乳オリゴ糖の混合物を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳リテンテートを含み、ヒト乳リテンテートは、ヒトスキムミルクの濾過から得られる。一部の実施形態では、濾過は、限外濾過である、または限外濾過を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳タンパク質を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、カゼイン、α-ラクトアルブミン、ラクトフェリン、分泌免疫グロブリンIgA、リゾチーム、血清アルブミン、ラクトアドヘリン、ダームシジン、免疫グロブリン、サイトカイン、ムチン、または成長因子のうちの1つ以上を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、0.1%～0.5%のヒト乳オリゴ糖(w/w)、および1%～30%のヒト乳脂肪、脂質、または脂肪酸(w/w)を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、約0.3%%のヒト乳オリゴ糖(w/w)、および約20%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、約0.3%%のヒト乳オリゴ糖(w/w)、および約10%のヒト乳脂肪、脂質、または脂肪酸(w/w)を含む。一部の実施形態では、1つ以上の賦形剤は、親水コロイド、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、またはゲル化剤のうちの1つ以上を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物である、またはこれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液である、またはこれを含む。
本明細書に記述される局所製剤のうちのいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む、障害または病態を治療する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状を示す、または示すリスクがある。一部の実施形態では、本出願は、局所製剤を、1つ以上の症状を示す、または示すリスクがある皮膚の領域に局所的に塗布することを含む。
一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、手皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、感染性皮膚炎、にきび、尋常性ざ瘡、酒さ、単純型表皮水疱症、慢性表在性鱗状先端皮膚炎、軟骨皮膚炎、口囲皮膚炎、皮膚筋炎、好中球性皮膚症、一過性棘融解性皮膚症、湿疹、魚鱗癬、乾燥症、皮脂欠乏症、乾癬、エリテマトーデス、剥離性角質溶解、膿痂疹、皮膚のアレルギー性炎症、じんましん、裂傷、熱傷、または外科的切開もしくは生検から生じる創傷のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、乾癬を含む。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、アトピー性皮膚炎を含む。
特定の実施形態では、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状は、乾燥、病変、ひび、亀裂、落屑、変色、肥厚、発赤、出血、腫脹、剥離、潰瘍、痛み、創傷、水疱形成、発疹、炎症、感染、または肉の喪失のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、局所製剤を投与することは、局所製剤を、1つ以上の症状を有する、または有するリスクがある皮膚の領域に局所的に、または直接的に塗布することを含む。
それを必要とする対象において炎症を低減または予防するための方法が本明細書に提供され、この方法は、本明細書に記述される局所製剤を、炎症を起こしている、または炎症を起こすリスクがある対象の皮膚上または対象の口の中の領域に、局所的に、または直接的に塗布することを含む。一部の実施形態では、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状は、炎症を含む。
一部の実施形態では、請求項1～29のいずれかに記載の局所製剤を、任意選択で治癒を促進する、または瘢痕化の確率もしくは程度を低減するために、それを必要とする対象へと創傷において局所的に塗布することを含む、創傷を治療する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、乳房授乳に関連付けられる疼痛を経験している、または経験するリスクがある。一部の実施形態では、投与は、対象の乳房または乳頭に局所製剤を塗布することを含む。
それを必要とする対象における経表皮水分喪失を低減する方法が本明細書に提供され、この方法は、本明細書に記述される局所製剤を対象の皮膚上の領域に塗布することを含む。一部の実施形態では、対象は、粘膜炎に関連付けられる1つ以上の症状を示す、または示すリスクがある。ある特定の実施形態では、粘膜炎に関連付けられる1つ以上の症状は、疼痛、炎症、または潰瘍形成のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、投与は、局所製剤の経口投与を含む。
一部の実施形態では、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状の治療または予防における局所製剤の使用が本明細書に提供される。一部の実施形態では、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状の治療または予防のための薬剤の製造における本明細書に記述される局所製剤の使用が本明細書に提供される。一部の実施形態では、損傷または老化した皮膚の外観を改善するための方法が本明細書に提供され、この方法は、本明細書に記述される局所製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、局所製剤を投与することは、局所製剤を、老化または損傷した皮膚へと局所的に、または直接的に塗布することを含む。一部の実施形態では、老化または損傷した皮膚は、皮膚の炎症、刺激、および紅斑、しわ、皮膚の染み、「マリオネット」ライン、笑線、深いほうれい線、カラスの足跡、小皺、眉間の縦しわ、額の横しわ、たるんだ薄い/弱い皮膚、乾燥、くすみ、弾性の喪失、輝きの欠如、クモ状血管または赤斑の出現、誇張された線、ならびにしわのうちの1つ以上を含む。
1つ以上のヒト乳画分を、1つ以上の賦形剤、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤とともに製剤化することを含む局所製剤を作製する方法が本明細書に提供され、1つ以上のヒト乳画分は、ヒト乳クリーム、ヒト乳バターオイル、ヒト乳脂肪球皮膜固体、ヒトスキムミルク、ヒト乳透過液、およびヒト乳リテンテートのうちの1つ以上を含み、ヒト乳透過液およびヒト乳リテンテートは、ヒトスキムミルクの濾過から得られ、それによって局所製剤を作製する。
一部の実施形態では、ヒト乳画分は、複数のヒト乳ドナーから収集されたヒト乳のプールから得られる。一部の実施形態では、ヒト乳のプールは、少なくとも5、10、25、50、または100人のヒト乳ドナーから収集されたヒト乳を含む。一部の実施形態では、1つ以上のヒト乳画分は、ヒト乳クリーム、またはヒト乳クリームから得られる、もしくはヒト乳クリームに由来する副画分、例えば、ヒト乳バターオイルもしくは乳脂肪球皮膜固体を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、約または少なくとも1%、3%、5%、10%、または20%のヒト乳クリームまたはヒト乳バターオイルを用いて製剤化される。一部の実施形態では、局所製剤は、75%、60%、または50%未満のヒト乳クリームまたはヒト乳バターオイルを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、20%～70%のヒト乳クリームまたはヒト乳バターオイルを用いて製剤化される。特定の実施形態では、ヒト乳クリームまたはバターオイルは、1%～30%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分な量で混合される。一部の実施形態では、ヒト乳クリームまたはバターオイルの量は、5%～25%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームまたはバターオイルの量は、約20%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。特定の実施形態では、ヒト乳クリームまたはバターオイルの量は、約10%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。
一部の実施形態では、1つ以上のヒト乳画分は、ヒトスキムミルクの濾過から得られるヒト乳透過液を含む。一部の実施形態では、濾過は、限外濾過である、または限外濾過を含む。一部の実施形態では、透過液は、少なくとも0.1%、03%、0.5%、または1.0％のヒト乳オリゴ糖(w/w)を含む。一部の実施形態では、透過液を1つ以上の賦形剤と混合する前に、透過液は、ヒト乳オリゴ糖含有量を、少なくとも0.5%、1%、3%、5%、または10%のヒトオリゴ糖(w/w)へと濃縮するための1つ以上の工程を受ける。一部の実施形態では、ヒト乳オリゴ糖含有量を濃縮するための1つ以上の工程は、ナノ濾過または逆浸透のうちの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、透過液を1つ以上の賦形剤と混合する前に、透過液は、ラクトース含有量を低減するために1つ以上の工程を受ける。一部の実施形態では、ラクトース含有量を低減するための1つ以上の工程は、(i)透過液をラクターゼ酵素と接触させて、透過液/ラクターゼ混合物を生成する工程と、(ii)45℃～55℃の温度において透過液/ラクターゼ混合物をインキュベートする工程と、(iii)透過液/ラクターゼ混合物を濾過して、透過液からラクターゼの少なくとも90%を除去する工程と、を含み、それによって、透過液のラクトース含有量を低減する。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒトスキムミルクの限外濾過から得られた少なくとも5%、10%、または25%の透過液を用いて製剤化される。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒトスキムミルクの限外濾過から得られた90%、80%、または75%未満の透過液を用いて製剤化される。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、少なくとも0.1%ヒト乳オリゴ糖(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分な量で混合される。ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液の量は、少なくとも0.3%ヒト乳オリゴ糖(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。特定の実施形態では、ヒト乳透過液の量は、0.1%および0.5%からのヒト乳オリゴ糖(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。一部の実施形態では、ヒト乳透過液の量は、0.3%からのヒト乳オリゴ糖(w/w)の最終的な濃度を提供するのに十分である。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1%～60%のヒト乳クリームまたはヒト乳バターオイル、および25%～80%のヒトスキムミルクの限外濾過から得られたヒト乳透過液を用いて製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、20%～60%のヒト乳クリームまたはバターオイル、および25%～80%のヒトスキムミルクの限外濾過から得られたヒト乳透過液を用いて製剤化される。
一部の実施形態では、1つ以上の賦形剤は、親水コロイド、乳化剤、構造化剤、抗酸化剤、シリコーン含有化合物、増粘剤、防腐剤、追加的な皮膚コンディショニング剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、またはエッセンシャルオイルのうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物である、またはこれを含む。
1つ以上のヒト乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する方法が本明細書に提供され、この方法は、水相と油相とを組み合わせて、水中油型乳濁液を作製することを含み、(i)水相は、水、ヒト乳クリームまたはその副画分、例えば、ヒト乳バターオイル、もしくはヒト乳脂肪球皮膜固体副画分、および親水性または水中に可溶性である1つ以上の賦形剤を含み、(ii)油相は、疎水性または油中に可溶性である1つ以上の賦形剤を含み、それによって、1つ以上のヒト乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する。
1つ以上のヒト乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する方法が本明細書に提供され、この方法は、水相と油相とを組み合わせて水中油型乳濁液を生成することを含み、(i)水相は、ヒト乳透過液と、親水性または水中に可溶性である1つ以上の賦形剤とを含み、ヒト乳透過液は、ヒトスキムミルクの限外濾過から得られ、(ii)油相は、疎水性または油中に可溶性である1つ以上の賦形剤を含み、それによって、1つ以上のヒト乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する。
一部の実施形態では、水相は、ヒト乳クリームまたはその副画分、例えば、ヒト乳バターオイルを含む。一部の実施形態では、1つ以上の増粘剤が、水中油型乳濁液に添加される。一部の実施形態では、ヒト乳クリームまたはその副画分は、水相と油相とを組み合わせた後、水中油型乳濁液に添加される。一部の実施形態では、水相は、乳化剤、抗微生物剤、および湿潤剤のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、油相は、皮膚軟化剤、乳化剤、および抗酸化物質のうちの1つ以上を含む。
1つ以上のヒト乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する方法が本明細書に提供され、この方法は、水相と油相とを組み合わせて、水中油型乳濁液を生成することであって、(i)水相が、乳化剤、抗微生物剤、およびヒト乳透過液を含み、ヒト乳透過液がヒトスキムミルクの限外濾過から得られ、(ii)油相が、疎水性または油中に可溶性である1つ以上の賦形剤、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、それによって水中油型乳濁液を作製する、ことと、水中油型乳濁液にヒト乳クリームまたはその副画分を添加することと、水中油型乳濁液に増粘剤を添加することと、を含み、それによって、1つ以上の乳画分を含む水中油型乳濁液を作製する。一部の実施形態では、1つ以上の乳画分を含む水中油型乳濁液は、3%～30%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/v)を含む。ある特定の実施形態では、水中油型乳濁液は、約20%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/v)を含む。一部の実施形態では、水中油型乳濁液は、約10%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質(w/v)を含む。
図1Aおよび図1Bは、三次元インビトロヒト皮膚モデルを図示する。細胞培養プロセスの概略図を、図1Aに示す。ヒト皮膚に対応する細胞層を表示するラベルを有する三次元インビトロ皮膚モデルの染色切片を、図1Bに示す。 図1Aおよび図1Bは、三次元インビトロヒト皮膚モデルを図示する。細胞培養プロセスの概略図を、図1Aに示す。ヒト皮膚に対応する細胞層を表示するラベルを有する三次元インビトロ皮膚モデルの染色切片を、図1Bに示す。 図2は、1%のDMSO(D)、ヒト乳クリームおよび透過液(PC)、30%のクリーム(CI 30%)、1%のヒト乳透過液(P 1%)、または30%のヒト乳リテンテート(UF 30%)を有するPBSを含有するビヒクルで三次元インビトロヒト皮膚モデルにおいてインキュベートした後、1,000Hzでオーム*cm2で測定された経上皮/経内皮電気抵抗(TEER)のパーセンテージとしての皮膚バリア機能を示す。 図3は、未治療の対照群(NC)でのインキュベーション後、またはTNF-アルファを用いた治療、および1%のDMSO(D)、1%のヒト乳クリーム(CI 1%)、5%の透過液(P 5%)、もしくは1%のヒト乳リテンテート(UF)を有するPBSを含有するビヒクルでのインキュベーション後の、三次元ヒト皮膚モデルの培地で測定されたIL-8のレベルを示す。 図4は、機械的破壊の前にビヒクルのみの対照から収集された測定値と比較した、TEERのパーセンテージとしてのバリア機能三次元ヒトスキムモデルを示す。1%のDMSO(D)、ヒト乳クリームと透過液との組み合わせ(PC)、または30%のスキムミルク(SM30%)を含有するPBS中でインキュベートされた細胞培養モデルにおいて、機械的破壊の前、および直後、または3、5、もしくは8日後に、バリア機能を示す。 図5は、皮膚パンチ除去前、直後(After)、およびその後の様々な時点で、1%のDMSO(D)または10のヒト乳リテンテート(10% UF)を有するPBSを含有するビヒクル中でインキュベートされた三次元皮膚モデルから収集されたTEER測定値を示す。 図6A～図6Cは、未治療対照（未治療）中の、またはTNF-アルファを用いた治療ならびにビヒクル水中油型乳濁液または陽性対照、ヒト乳クリーム、ヒト乳透過液、もしくはヒト乳クリームと透過液との両方を含有する水中油型乳濁液での24時間（図6A）および72時間（図6B）のインキュベーション後の、三次元ヒト皮膚モデルの培地で測定されたIL-8のレベルを示す。乳濁液の除去の48時間後に測定されたIL-8レベルを、図6Cに示す。 図6A～図6Cは、未治療対照（未治療）中の、またはTNF-アルファを用いた治療ならびにビヒクル水中油型乳濁液または陽性対照、ヒト乳クリーム、ヒト乳透過液、もしくはヒト乳クリームと透過液との両方を含有する水中油型乳濁液での24時間（図6A）および72時間（図6B）のインキュベーション後の、三次元ヒト皮膚モデルの培地で測定されたIL-8のレベルを示す。乳濁液の除去の48時間後に測定されたIL-8レベルを、図6Cに示す。 図6A～図6Cは、未治療対照（未治療）中の、またはTNF-アルファを用いた治療ならびにビヒクル水中油型乳濁液または陽性対照、ヒト乳クリーム、ヒト乳透過液、もしくはヒト乳クリームと透過液との両方を含有する水中油型乳濁液での24時間（図6A）および72時間（図6B）のインキュベーション後の、三次元ヒト皮膚モデルの培地で測定されたIL-8のレベルを示す。乳濁液の除去の48時間後に測定されたIL-8レベルを、図6Cに示す。
組成物、例えば、乳（例えば、ヒト乳、またはその画分、一部分、もしくは構成成分）を含有する、もしくはそれらを含む局所製剤（軟膏、皮膚クリーム、ローション、または乳濁液など）が本明細書に提供される。一部の実施形態では、乳は、ヒト乳である。ある特定の実施形態では、組成物は、ヒト乳の画分を含有する局所製剤である、またはこれを含む。特定の実施形態では、組成物は、ヒト乳クリーム、ヒトスキムミルク、またはヒトスキムミルクの濾過からもたらされる透過液もしくはリテンテート（本明細書では、それぞれ、ヒト乳透過液またはヒト乳リテンテートとも呼ばれる）のうちの1つ以上である、またはそれらを含む局所製剤である。例えば、1つ以上のヒト乳画分、部分、または構成成分を含有する局所製剤などの組成物の製造方法だけでなく、皮膚病態または障害を治療または予防するための提供される組成物に対する使用方法も提供される。
現時点で、特別食から皮膚軟化剤および免疫抑制性軟膏、例えば、コルチコステロイド軟膏まで及ぶ、皮膚病態および障害に対する数多くの治療がある。ヒドロコルチゾンまたはプロピオン酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド（局所投与、経口投与、または真皮内投与）は、改善をもたらす場合があるが、それらはしばしば副作用も有する。長期使用は、これらの副作用のリスクを増加させると考えられ、その最も一般的なものは、皮膚が薄くなり、かつ脆弱になる（萎縮）ことである。このため、デリケートな皮膚に使用する場合、低強度のステロイドを使用するべき、またはより少ない頻度で塗布するべきである。加えて、大きいエリアにわたってまたは閉塞下で使用される高強度のステロイドは、身体の中へと吸収される場合があり、視床下部-下垂体-副腎軸抑制(HPA軸抑制）および全身のステロイドの使用に通常関連付けられるすべての副作用を引き起こす場合がある。
黄色ブドウ球菌または真菌などの細菌による皮膚感染のリスクの増加が、アトピー性皮膚炎または湿疹などの皮膚病態または障害からもたらされる場合がある。したがって、より重篤な症例では、皮膚科医はまた、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびクロラムフェニコールなどの、局所的または経口のいずれかの従来の抗生剤も処方する場合がある。こうした治療の有効性は人によって異なり得る一方で、非特異性、例えば、非病原性または有益な細菌に対する毒性、ならびに標的細菌だけでなくまた他の病原性細菌による耐性のリスクなどの、従来の抗生剤の周知の不利益がある。その上、従来の全身性抗生剤治療は、他の薬剤と相互作用する可能性があり、そしてある特定の抗生剤は、アルコールの使用と組み合わせることができない。その結果、効果的な創傷治癒を促進し、かつ/または炎症を低減しながら、こうした欠点を回避する皮膚治療に対するニーズがある。
提供される組成物は、これらのニーズに対処する。一部の態様では、提供される組成物は、高度の有効性で、バリア機能を改善し、かつ治癒および再生を促進し、かつ/またはヒト皮膚における炎症を低減する。ある特定の態様では、提供される組成物は、天然ヒト脂質、オリゴ糖、またはタンパク質を含有し、したがって、例えば、非ヒト起源の活性成分を含有する皮膚治療と比較して、感作、刺激、またはアレルギーの可能性を低減する。ある特定の態様では、提供される組成物は、炎症に関連付けられる症状を低減する一方で、バリア機能の改善によってなどで、皮膚も強化する。
ヒト乳は、脂質、ビタミン、アミノ酸、オリゴ糖、糖、補因子、ヌクレオチド、アミノ酸、およびエネルギー中間体を含む、生物活性構成成分の複雑な混合物を含有し、その各々は、皮膚の健康の態様に恩恵を与える場合がある。提供される組成物には、これらの構成成分の一部またはすべてを、製剤の中へと組み込む製剤、例えば、ヒト皮膚への局所的および/または直接的な塗布を可能にする局所製剤が含まれる。現時点で使用可能な皮膚治療とは異なり、提供される組成物は、悪影響を最小化しながら、皮膚の健康を支持する、天然のヒト脂質、タンパク質、およびオリゴ糖を含有する場合がある。例えば、一部の態様では、活性成分のヒト起源は、感作またはアレルギー反応から起こる悪影響の確率または可能性を低減する。
提供される組成物は、損傷した皮膚、例えば、皮膚疾患または障害に関連付けられる1つ以上の症状を呈する領域に塗布されてもよい局所製剤である、またはこれを含む。一部の態様では、提供される組成物は、皮膚炎症を低減する一方で、皮膚のバリア機能を強化するためにも特に有用である。こうした効果は、一部の態様では、炎症を低減する場合があるが、バリア機能を弱める場合があるコルチコステロイドなどの代替的な皮膚治療よりも有益である。
乳児の免疫機能を強化することに加えて、ヒト乳は、抗微生物特性および抗菌特性も含有する。例えば、ある特定の態様では、ヒト乳は、病原性細菌を殺す、もしくはその増殖を予防する、または別の方法で健康な皮膚マイクロバイオームを促進し得る、抗体およびオリゴ糖を含有する場合がある。一部の態様では、抗微生物ヒト乳構成成分は、抗生剤を用いた急性治療または長期治療に関連付けられるいかなる望ましくない副作用を有しないで感染を治療または予防するために、対象に、例えば、局所的に投与または塗布されてもよい安定な組成物へと製剤化される。
ある特定の態様では、感作は、一部の既存の皮膚治療では、懸念である場合がある。一部の態様では、皮膚感作は、アレルギー性接触皮膚炎(ACD)の形態などで、物質に対するアレルギー応答として皮膚接触後に現れる場合がある。一部の推定では、一般集団の最大で約20%が少なくとも1つのアレルゲンに感受性である(Thyssen et al.,Contact Dermatitis 2007;57:287-299)。ACDは、環境中および数多くの家庭製品中に見出すことができる小さい反応性化学物質（ハプテン）の大きいサブセットへの皮膚暴露後のアレルギー性免疫応答によって引き起こされる臨床状態である。 ある特定の実施形態では、提供される組成物および製剤は、タンパク質、脂質、オリゴ糖、または天然かつヒト起源の他の巨大分子で製剤化または構成される。特定の態様では、こうした製剤は、代替的な皮膚治療、特に天然の植物抽出物および/または非ヒト動物系成分を含有するものと比較して、皮膚に対する感作および刺激の可能性を低減する。
特定の態様では、提供される局所製剤は、ヒト乳由来の1つ以上の成分、構成成分、部分、または画分を含む。一部の態様では、局所製剤は、ヒト乳中に存在する場合があるが、合成されるか、または非ヒト乳供与源に由来する、脂質、脂肪、脂肪酸、タンパク質、またはオリゴ糖などのある特定の化合物を含有する場合がある代替的な局所製剤に優る利点を有する。こうした利点は、これらの代替的な局所製剤から観察される場合があるものより、抗炎症活性または皮膚修復の促進を、より大きい程度まで含む場合がある。一部のこうした実施形態では、ヒト乳画分もしくは構成要素に由来する、またはこれらで製剤化された局所製剤中に見出される脂質、脂肪、脂肪酸、タンパク質、および/またはオリゴ糖など（しかしこれらに限定されない）の化合物の組み合わせは、例えば、代替的な局所製剤より、こうした利点、例えば、抗炎症または皮膚修復を提供するために、相乗的に作用する場合がある、様々なヒト乳化合物を含有する。
一部の態様では、提供される組成物、例えば、局所製剤は、ヒト乳由来のクリームを含有する組成物を製剤化することに関連付けられる場合がある困難を克服する。例えば、一部の態様では、ヒト乳クリームを含有する組成物は、例えば、ウシまたは植物供与源などの他の供与源からのクリームまたは脂質の製剤化のために好適である場合がある賦形剤を含有するものなどの典型的な乳濁液中で調製される時、腐敗、相分離、変性、または変色（巨大分子、タンパク質、オリゴ糖、または脂質の分解を示す変色など）しやすい場合がある。特定の実施形態では、提供される組成物および方法は、ヒト乳クリームを含有する組成物を安定化するように調整された特定の製剤、例えば水中油型乳濁液、ローション、クリーム、または軟膏などを用いて、こうした問題を克服する。こうした製剤は、数週間、数か月、または数年にさえもわたり、腐敗、変色、または相分離を受けない安定した製剤をもたらす。
本出願で言及される特許書類、科学論文、およびデータベースを含むすべての出版物は、各個々の刊行物が参照により個別に組み込まれたのと同じ程度で、すべての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願、および他の出版物に記載される定義に反する、または別の方法で一致しない場合、本明細書に記載される定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
本明細書で使用されるセクション見出しは、組織的な目的のためのみのものであり、記述される主題を制限するものとして解釈されるべきではない。
I.ヒト乳画分、部分、または構成成分を含有する局所製剤
皮膚または粘膜に局所的に、かつ/または直接的に塗布されてもよい、局所製剤である、または局所製剤を含む組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、局所製剤は、美容的な目的のために皮膚へと塗布されてもよい。ある特定の実施形態では、局所製剤は、疾患または障害を治療もしくは予防するために、皮膚または粘膜へと局所的に、かつ/または直接的に塗布されてもよい。ある特定の実施形態では、局所製剤は、牛乳から派生した、または牛乳由来の少なくとも1つの成分を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳から派生した、またはヒト乳由来の部分、画分、または構成成分のうちの1つ以上を含む。特定の実施形態では、乳、またはその部分、画分、もしくは構成成分は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合、組み合わせ、または製剤化することなどによって、局所製剤へと製剤化される。
一部の実施形態では、乳は哺乳動物の乳である。特定の実施形態では、乳は、牛乳、ロバ乳、ヤギ乳、ヒツジ乳、ラクダ乳、雌ウマの乳、または水牛乳である、またはそれを含む。一部の実施形態では、乳は、牛乳である、または牛乳を含む。特定の実施形態では、乳は、ラクダ乳である、またはラクダ乳を含む。様々な実施形態では、局所製剤は、ヒト乳を起源とする、またはヒト乳に由来する1つ以上の成分を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳、またはその部分、画分、もしくは構成要素を含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト全乳である、またはヒト全乳を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、または80%以上のヒト全乳である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、または10%以下のヒト全乳を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、例えば、重量/重量(w/w)または重量/体積(w/v)で、1%～75%、5%～50%、10%～50%、10%～30%、10%～20%、30%～50%、40%～60%、もしくは50%～75%の、または約1%～75%、5%～50%、10%～50%、10%～30%、10%～20%、30%～50%、40%～60%、もしくは50%～75%のヒト全乳を含有する。

ヒト乳クリーム
一部の実施形態では、局所製剤は、クリーム、例えばヒト乳クリームを用いて製剤化される。一部の実施形態では、局所製剤は、クリーム（例えば、全乳から得られた、または全乳から分離されたクリーム）である、またはそれを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリーム（本明細書では、ヒトクリームまたはヒト乳由来のクリームとも呼ばれる）である、またはそれを含む。一部の実施形態では、組成物は、ヒト乳クリーム（本明細書ではヒト乳クリームの副画分とも呼ばれる）の部分または画分（例えば、ヒト乳クリームから単離または濃縮された、ヒト乳クリームの部分または構成成分）を含有する。
一部の実施形態では、クリーム、例えば、ヒト乳クリームは、ヒト乳クリームをヒトスキムミルクから分離する方法または技法から得られる。特定の実施形態は、クリームをスキムから分離するための方法は、当該技術分野で知られている任意の方法によって日常の作業として実施されてもよいことを企図する。一部の実施形態では、クリームは、例えば、セクションIIIなどにおける、本明細書に記述されるもののうちのいずれかなどの、クリーミング分離または遠心分離である、またはそれを含む方法または技法によってスキムから分離される。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、ヒト全乳のヒトスキムミルク画分から分離された20%～60%の脂肪w/vまたはw/wの高濃度の脂肪を含有するヒト乳画分であるか、またはそれを含む。
特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、ヒト乳構成成分、例えば、脂質、脂肪酸、脂肪、炭水化物、糖、オリゴ糖、またはタンパク質（濃縮されたヒト乳、単離されたヒト乳、またはヒト乳に由来する、ヒト乳から産する、もしくはヒト乳中に見出されるもの）のみを含有する。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、非ヒト脂質、脂肪酸、脂肪、炭水化物、糖、オリゴ糖、またはタンパク質（例えば、濃縮されたヒト乳ではない、単離されたヒト乳ではない、もしくはヒト乳に由来しない、ヒト乳から産しない、またはヒト乳中に見出されない、脂質、脂肪酸、脂肪、炭水化物、糖、オリゴ糖、またはタンパク質）を含まない、または本質的に含まない。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、異種の脂質、脂肪酸、脂肪、炭水化物、糖、オリゴ糖、またはタンパク質が挙げられるがこれらに限定されないものなどの構成成分または化合物を含まない、または本質的に含まない。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、重量/重量(w/w)パーセントとして、約20%～60%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸である、またはそれを含む。様々な実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、遠心分離によって、ヒト全乳からヒトスキムミルクを生成するためのプロセスによって、またはプロセス中に、全乳から分離される乳画分であり、ある特定の実施形態では、20%～60%、もしくは約20%～60%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸（例えば、w/w）を含有する。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、30%～70%、40%～65%、45%～65%、48%～62%、または50%～60%の脂質、脂肪、または脂肪酸（例えば、w/w）である、またはそれを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、または80%以上のヒト乳クリーム（例えば、w/wまたはv/w）である、それを含む、またはそれを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、または10%以下のヒト乳クリームである、またはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～75%、5%～50%、10%～50%、10%～30%、10%～20%、30%～50%、40%～60%、もしくは50%～75%、または約1%～75%、5%～50%、10%～50%、10%～30%、10%～20%、30%～50%、40%～60%、もしくは50%～75%（各々両端を含む）のヒト乳クリームを含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、10%～30%、または約10%～30%のヒト乳クリーム（例えば、w/vまたはv/v）を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、50%～75%、または約50%～75%のヒト乳クリームを含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、10%、または約10%のヒト乳クリームを含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、30%、または約30%のヒト乳クリームを含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、50%、または約50%のヒト乳クリームを含有する。
特定の実施形態では、ある量のヒト乳クリームが、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、その量は、ヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸の目標量または含有量を達成するために十分である。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、もしくは30%、または1%～40%、5%～30%、10%～30%、5%～15%、もしくは7.5%～12.5%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸含有量を含有する局所製剤を達成するために十分な量で、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。一部の実施形態では、約10%のヒト乳脂肪（例えば、w/wまたはw/v）を含有する局所製剤を達成するために、ある量のヒト乳クリームが混合され、添加され、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、約20%のヒト乳脂肪（例えば、w/wまたはw/v）を含有する局所製剤を達成するために、ある量のヒト乳クリームが混合され、添加され、または組み込まれる。特定の実施形態では、約30%のヒト乳脂肪（例えば、w/wまたはw/v）を含有する局所製剤を達成するために、ある量のヒト乳クリームが混合され、添加され、または組み込まれる。
一部の実施形態では、局所製剤は、非ヒト脂質を含まない、または本質的に含まない。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳脂質ではない哺乳類乳脂質を含まない、または本質的に含まない。
特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含有する、または含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%のヒト乳脂質（例えば、w/wまたはw/v）を含有する、または含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%のヒト乳脂肪（例えば、w/wまたはw/v）を含有する、または含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%のヒト乳脂肪酸（例えば、w/wまたはw/v）を含有する、または含む。特定の実施形態では、局所製剤は、1%～60%、1%～40%、25%～50%、5%～30%、10%～30%、5%～15%、または7.5%～12.5%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～60%、25%～50%、5%～30%、5%～15%、または7.5%～12.5%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂肪、脂質、または脂肪酸を含有する。
特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳脂質、例えば、ヒト乳中に見出される、またはヒト乳から産する脂質を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の中性複合脂質（例えば、遊離脂肪酸、 コレステリルエステル、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、モノアシルグリセロール(monoacylglycersols)）、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、ジヒドロセラミド（dihyroceramindes）、ヘキソシルセラミド、ラクトシルセラミド、スフィンゴミエリン）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン（lysophophatidylethanolamines）、ホスファチジルイノシトール）、または前述のもののいずれかもしくはすべての組み合わせを含有し、それらはヒト乳中に見出される、またはヒト乳から産する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト角質層内に見出される、またはヒト角質層から産する1つ以上のヒト脂質を含有する。一部の実施形態では、組成物、例えば局所組成物は、1つ以上の中性複合脂質（例えば、遊離脂肪酸、コレステリルエステル、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、モノアシルグリセロール(monoacylglycersols)）、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、ジヒドロセラミド（dihyroceramindes）、ヘキソシルセラミド、ラクトシルセラミド、スフィンゴミエリン）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン（lysophophatidylethanolamines）、ホスファチジルイノシトール）、または前述のもののいずれかもしくはすべての組み合わせを含有し、それらはヒト角質層内に見出され、またはヒト乳から産する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳から濃縮された、ヒト乳から単離された、もしくはヒト乳に由来する、またはヒト乳もしくはヒト乳クリームから産する、もしくはそれらの中に見出される、1つ以上の脂肪酸を含む。一部の実施形態では、ヒト乳オリゴ糖としては、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン、バクセン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸（EPA）、アラキドン酸（AA）、およびドコサヘキサエン酸（DHA）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、または30%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、または30%のヒト乳脂肪である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、20%～50%、1%～40%、5%～30%、10%～30%、5%～15%、または7.5%～12.5%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、5%～30%、5%～15%、または7.5%～12.5%（例えば、w/w）のヒト乳脂肪である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、約10%（例えば、w/w）のヒト乳脂肪である、またはそれを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、約20%（例えば、w/w）のヒト乳脂肪である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、約30%（例えば、w/w）のヒト乳脂肪である、またはそれを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームから得られる、またはヒト乳クリームに由来する副画分を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳バターオイルを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、ヒト乳バターオイルは、ヒト乳クリームから乳固体および水の一部またはすべてを除去することからもたらされる。特定の実施形態では、バターオイルは無水乳脂肪である。一部の実施形態では、ヒト乳バターオイルは、少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.8%のヒト乳脂肪、脂肪酸、または脂質を含有するヒト乳の画分である。特定の実施形態は、ヒト乳クリームのバターオイル副画分は、日常の作業として任意の知られている好適な方法によってヒト乳クリームから得られる、またはそれに由来する場合があると企図する。
特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、または80%以上のヒト乳バターオイル（例えば、w/wまたはw/v）である、それを含む、またはそれを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、または10%以下のヒト乳バターオイルである、またはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～60%、10%～30%、30%～60%、または20%～40%（w/wまたはw/v）のヒト乳バターオイルを含有する。
一部の実施形態では、ある量のヒト乳バターオイルが、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、その量は、ヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸の目標量または含有量を達成するために十分である。ある特定の実施形態では、バターオイルは、約もしくは少なくとも1%、5%、10%、20%、30%、もしくは40%、または5%～50%もしくは10%～30%（例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸の最終的な濃度を、達成するのに十分な量で、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。特定の実施形態では、ヒト乳バターオイルは、約10%のヒト乳脂肪を含有する局所製剤を達成するために添加される。ある特定の実施形態では、ヒト乳バターオイルは、約20%のヒト乳脂肪を含有する局所製剤を達成するために添加される。一部の実施形態では、ヒト乳バターオイルは、約30%のヒト乳脂肪を含有する局所製剤を達成するために添加される。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳脂肪球皮膜固体である、またはヒト乳脂肪球皮膜固体を含むヒト乳クリームの副画分を用いて製剤化される。一部の実施形態では、ヒト乳脂肪球皮膜固体副画分は、例えば、セクションIIIおよび/または実施例17において本明細書に記述される方法を含むがこれらに限定されない、任意の好適な知られている手段によって得られる。
特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、または80%（w/wまたはw/v）以上のヒト乳クリームから得られる、またはヒト乳クリームに由来するヒト乳脂肪球皮膜固体を含む、またはこれらを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、または10%以下のヒト乳クリームから得られる、またはヒト乳クリームに由来するヒト乳脂肪球皮膜固体である、またはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～60%、1～40%、10%～30%、30%～60%、または20%～40%（w/wまたはw/v）を含有する。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームから、例えば、遠心分離によって派生した、または得られたある量のヒト乳脂肪球皮膜固体が、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、その量は、ヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸の目標量または含有量を達成するために十分である。ある特定の実施形態では、ヒト乳脂肪球皮膜固体は、約もしくは少なくとも1%、5%、10%、20%、30%、もしくは40%、または5%～50%もしくは10%～30%（例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸の最終的な濃度を、達成するのに十分な量で、局所製剤へと混合され、添加され、または組み込まれる。

ヒトスキムミルク
一部の実施形態では、局所製剤は、スキムミルクを用いて製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒトスキムミルクを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、スキムミルクは、遠心分離またはクリーミング分離である、またはそれを含む方法または技法から得られる。一部の実施形態では、スキムはさらに、例えば、追加的な遠心分離を用いて、脂肪球、脂質、および/または脂肪酸をスキムからさらに除去するように処理されてもよい。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒトスキムミルクを含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒトスキムミルクを含有する、または約1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒトスキムミルクを含有する、または少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒトスキムミルクを含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、または10%以下のヒトスキムミルクを含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、1%～75%、5%～50%、もしくは10%～50%、または約1%～75%、5%～50%、もしくは10%～50%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒトスキムミルクを含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、標準的な製剤、例えば、典型的な、標準的な、または当技術分野で知られている乳濁液、ゲル、またはローションなどの製剤として製剤化され、ここで、典型的には局所製剤を製剤化するために使用される、水、または水を含む緩衝剤溶液（生理食塩水もしくはPBSなど）のすべてまたは一部は、スキムミルクで置き換えられる。

ヒト乳透過液
一部の実施形態では、局所製剤は、乳の透過液画分を含有する。ある特定の実施形態では、透過液は、スキムミルクの濾過、例えば、限外濾過からもたらされる。一部の実施形態では、透過液は、フィルタ、例えば、ウルトラフィルタを通過するスキムミルクの部分である、またはそれを含む。一部の実施形態では、透過液は、乳オリゴ糖が富化され、例えば、全乳に対して富化される。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳の透過液画分（本明細書では、「ヒト乳透過液」または「透過液」とも呼ばれる）を含有する。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、ヒトスキムミルクの濾過、例えば限外濾過からもたらされる。特定の実施形態では、透過液は、フィルタ、例えば、ウルトラフィルタを通過するスキムミルクの部分である、またはそれを含む。一部の実施形態では、透過液は、ヒト乳オリゴ糖(HMO)が富化され、例えば、ヒト全乳に対して富化される。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒト乳透過液を含有する、または約1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒト乳透過液を含有する、または少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%（例えば、w/wもしくはw/v）以上のヒト乳透過液を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、50%～95%、60%～90%、または60%～80%のヒト乳透過液を含む、それを含有する、またはそれを用いて製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、約もしくは少なくとも50％、60％、もしくは70％、または50%～75%、60%～80%、もしくは65%～75%（各々両端を含み、例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳透過液を含む、それらを含有する、またはそれらを用いて製剤化される。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液に由来するか、またはそれから派生した断片または一部分を含有する。一部の実施形態では、透過液、またはその断片もしくはその部分は、1つ以上のHMOである、それらを含む、またはそれらについて富化される。ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液、またはその画分もしくは部分は、ヒト乳中に存在する、またはそれから産する1つ以上の補因子、ビタミン、アミノ酸、炭水化物、糖、および/またはヌクレオシドである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、透過液、またはその画分もしくは部分は、ヒト乳またはヒト乳透過液中に存在する1つ以上の化合物について富化される。こうした化合物としては、タンパク質（例えば、低分子量タンパク質）、補因子、ビタミン、アミノ酸、炭水化物、糖、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド（例えば、ヒト乳オリゴ糖）が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ヒト乳透過液、またはその画分もしくは部分は、少なくとも0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、または1%（例えば、w/w）の濃度のヒト乳オリゴ糖である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、または1%（例えば、w/w）のヒト乳オリゴ糖を含む、または含有するヒト乳透過液は、局所製剤に添加され、混合され、もしくはそれを用いて製剤化され、または局所製剤に到着する。ある特定の実施形態では、透過液は、局所製剤への組み込みの前に、少なくとも0.5%（例えば、w/w）のHMOを含む、または含有する。
特定の実施形態では、局所製剤は、比較的少量のヒト乳透過液を含有する、含む、またはそれを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも0.001%、0.001%、0.01%、0.1%、0.5%、1.0%、2.0%、2.5%、5.0%、7.5%、もしくは10%、もしくはヒト乳透過液、またはその画分もしくは部分を含む、含有する、またはそれに製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、20%以下、10%以下、5.0%以下、2.5%以下、1.0%以下、もしくは0.5%以下のヒト乳透過液、またはその一部分もしくは画分を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、0.001%～20%、0.01%～5%、もしくは0.1%～2%（各々両端を含む）、または約0.001%～20%、0.01%～5%、もしくは0.1%～2%（各々両端を含む）のヒト乳透過液を含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、水の代わりに透過液を用いて製剤化される。それ故に、一部の実施形態では、典型的に水を用いて製剤化される乳濁液、ゲル、軟膏などの製剤は、水の代わりにヒト乳透過液を用いて製剤化される。それ故に、一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、または90%の透過液である、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ヒト乳透過液、またはその画分もしくは部分は、局所製剤へと添加、混合、または製剤化される前にさらに処理または加工される。ある特定の実施形態では、透過液は、濾過によって、かつ/または望ましくない化合物、例えばラクトースなどの糖を除去または消化するための酵素、例えば、ラクターゼの添加によってなどで、1つ以上の物質を除去するために処理される。一部の実施形態では、透過液は、局所製剤へと添加、混合、または製剤化される前に、濾過、例えば、限外濾過またはナノ濾過によってなどで、HMOの濃度を増加させるようにさらに処理される。
特定の実施形態では、ヒト乳透過液は、局所製剤へのその組み込みの前に処理される。こうした処理工程は、ヒト乳オリゴ糖の濃度を富化もしくは増加し、かつ/または1つ以上の糖、例えば、ラクトースの含有量もしくは濃度を低減するように機能してもよい。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、例えば、ヒト全乳もしくは未処理ヒト乳透過液に対して、HMOの増加した濃度である、もしくはそれを含む、ヒト乳透過液の画分もしくは部分へと、および/または例えば、ヒト全乳もしくは未処理ヒト乳透過液に対して、1つ以上の糖、例えば、ラクトースの、低減した含有量もしくは濃度へと処理される。
一部の実施形態では、透過液は、局所製剤へのその組み込みの前に、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%w/w未満のラクトースを含むように処理される。特定の実施形態では、透過液は、2%または1%未満のラクトースを含むように処理される。ある特定の実施形態では、透過液は、少なくとも0.5%、1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、7.5%、もしくは10%、15%、もしくは20%、または1.0%～2.0%、2.0%～4.0%、4.0%～5.0%、1.0%～5.0%、5.0%～10.0%、もしくは5.0%～7.5%（各々両端を含む）w/v HMOの、HMO濃度もしくは総HMO濃度を含むように処理される。
一部の実施形態では、透過液は、ヒト全乳の集団にわたって観察されるHMOのプロファイルと構造的および機能的の両方で実質的に同様であるHMOプロファイルを有する、または含む。すなわち、一部の態様では、透過液は、個々のドナーではなくドナーのプールに由来するヒト乳の供給源から得られる場合があるため、数々のHMOは、任意の1つの典型的な個体におけるものよりも多様になり、任意の特定の個体によって生成されるヒト乳に見出される、または典型的に見出されるHMOのスペクトルとは対照的に、ヒト乳中に見出されるHMOのスペクトルを表す、またはより密接に表すことになる。
一部の実施形態では、透過液は、個々のドナーからのヒト乳中に見出される異なる個々のHMOの数より大きい量の異なる個々のHMOを含む。ある特定の実施形態では、透過液は、個々のドナーからのヒト乳中に見出される異なる個々のHMOの数より、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50のより多い個々のHMOを含む。特定の実施形態では、透過液は、個々のドナーからの複数のヒト乳試料中に見出される、異なる個々のHMOの平均数または中央値の数より大きい量の異なる個々のHMOを含む。
一部の態様では、HMO多様性の最大の変数のうちの1つは、母親のルイス血液型に由来し、具体的には、活性フコシルトランスフェラーゼ2(fucosyltrasferase 2、FUT2)および/またはフコシルトランスフェラーゼ3(fucosyltrasferase 3、FUT3)遺伝子を彼女が有するか否かに由来する。活性FUT2遺伝子が存在するとき、α1-2結合フコースが生成され、一方でフコース残基は、FUT3遺伝子が活性であるときα1-4結合される。この「分泌者の状態」の結果は、一般的に、「分泌者」(すなわち、活性FUT2遺伝子を有するもの)が、α1-2結合オリゴ糖によって支配されるHMOのはるかにより多様なプロファイルを産生する一方で、「非分泌者」(すなわち、活性FUT2遺伝子を有しないもの）が、例えば、α1,-4結合オリゴ糖のより様々な配列を含む場合があるが（分泌者と比較して）、非分泌者は分泌者のHMOレパートリーの主要な構成成分を合成することができないため、多様性の全体的な減少を含む場合があるということである。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、α1-2結合フコースを含むヒト乳オリゴ糖と、α1-4結合フコースを含むヒト乳オリゴ糖とを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、α1-2結合フコースを含むヒト乳オリゴ糖と、α1-4結合フコースを含むヒト乳オリゴ糖とを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のHMOを含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、複数のHMO、例えば、複数の、約10、25、50、75、100、もしくは150個の、または少なくとも10、25、50、75、100、もしくは150個のHMOである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの一部、またはすべてを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリラクト-N-テトラオースｃ、シアリラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちのすべてを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6'-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ネオ-テトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、ラクト-N-フコペンタオースII、ラクト-N-フコペンタオースIII、シアリル-ラクト-N-テトラオースa、シアリル-ラクト-N-テトラオースb、シアリル-ラクト-N-テトラオースc、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースI、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースII、ラクト-N-ヘキサオース、パラ-ラクト-N-ヘキサオース、ジシアリルラクト-N-テトラオース、フコシル-ラクト-N-ヘキサオース、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースa、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースb、ラクトジフコテトラオース(LD)、6’ガラクトシルラクトース、3’ガラクトシルラクトース、3-シアリル-3-フコシルラクトース、シアリルフコシルラクト-N-テトラオース、シアリルラクト-N-フコペンタオースV、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースII、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースV、ラクト-N-ネオ-ジフコヘキサオースII、3-フコシル-シアリルラクト-N-テトラオースc、パラ-ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-オクタオース、ラクト-N-ネオオクタオース、ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-フコペンタオースV、イソ-ラクト-N-オクタオース、パラ-ラクト-N-オクタオース、ラクトデカオース、およびシアリル-ラクト-N-フコペンタオースIのうちの1つ以上を含む。特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6'-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ネオ-テトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、ラクト-N-フコペンタオースII、ラクト-N-フコペンタオースIII、シアリル-ラクト-N-テトラオースa、シアリル-ラクト-N-テトラオースb、シアリル-ラクト-N-テトラオースc、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースI、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースII、ラクト-N-ヘキサオース、パラ-ラクト-N-ヘキサオース、ジシアリルラクト-N-テトラオース、フコシル-ラクト-N-ヘキサオース、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースa、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースb、ラクトジフコテトラオース、6’ガラクトシルラクトース、3’ガラクトシルラクトース、3-シアリル-3-フコシルラクトース、シアリルフコシルラクト-N-テトラオース、シアリルラクト-N-フコペンタオースV、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースII、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースV、ラクト-N-ネオ-ジフコヘキサオースII、3-フコシル-シアリルラクト-N-テトラオースc、パラ-ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-オクタオース、ラクト-N-ネオオクタオース、ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-フコペンタオースV、イソ-ラクト-N-オクタオース、パラ-ラクト-N-オクタオース、ラクトデカオース、およびシアリル-ラクト-N-フコペンタオースIのすべてを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのすべてを含む、少なくとも10、25、50、100、または150個のHMOを含む、または含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6'-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ネオ-テトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、ラクト-N-フコペンタオースII、ラクト-N-フコペンタオースIII、シアリル-ラクト-N-テトラオースa、シアリル-ラクト-N-テトラオースb、シアリル-ラクト-N-テトラオースc、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースI、ラクト-N-ジフコ-ヘキサオースII、ラクト-N-ヘキサオース、パラ-ラクト-N-ヘキサオース、ジシアリルラクト-N-テトラオース、フコシル-ラクト-N-ヘキサオース、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースa、ジフコシル-ラクト-N-ヘキサオースb、ラクトジフコテトラオース(LD)、6’ガラクトシルラクトース、3’ガラクトシルラクトース、3-シアリル-3-フコシルラクトース、シアリルフコシルラクト-N-テトラオース、シアリルラクト-N-フコペンタオースV、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースII、ジシアリル-ラクト-n-フコペンタオースV、ラクト-N-ネオ-ジフコヘキサオースII、3-フコシル-シアリルラクト-N-テトラオースc、パラ-ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-オクタオース、ラクト-N-ネオオクタオース、ラクト-N-ネオヘキサオース、ラクト-N-フコペンタオースV、イソ-ラクト-N-オクタオース、パラ-ラクト-N-オクタオース、ラクトデカオース、およびシアリル-ラクト-N-フコペンタオースIのすべてを含む、少なくとも25、50、100、または150個のHMOを含む、または含有する。
特定の実施形態では、局所製剤は、プールされたヒト乳（例えば、少なくとも10、25、50、または100人の個々のドナーの乳からプールされた）中、またはプールされたヒト乳から得られた透過液（例えば、限外濾過ヒト乳スキムからもたらされる透過液）中に見出される、存在する、または検出される少なくとも10、25、50、75、100、125、150の異なるHMOである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、プールされたヒト乳中、またはプールされたヒト乳から得られた透過液中に見出される、存在する、または検出される少なくとも50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％、または99.9％の異なるHMOを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳の試料にわたって見出される、存在する、または検出される場合がある、個々のHMOの少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、または99.9%を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、プールされたヒト乳中、またはプールされたヒト乳から得られた透過液中に見出される、存在する、または検出される同じ、または実質的に同じHMOを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも10、25、50、または100の個々のヒト乳ドナーから収集された乳からプールされたヒト全乳またはスキムミルクの限外濾過からもたらされ、総HMOの濃度（例えば、w/wによる)を増加するために、例えば、ナノ濾過または逆浸透によってさらに濃縮された透過液を含有する、またはそれを含む。一部の実施形態では、総HMOの濃度は、少なくとも0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%へと増加する。ある特定の実施形態では、総HMOの濃度は、少なくとも5%(w/w)へと増加する。ある特定の実施形態では、総HMOの濃度は、8%～12％(w/w)（両端を含む）へと増加する。
特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳中に見出される、またはヒト乳から産する1つ以上の補因子またはビタミンを含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、トレオネート、パントテネート（pantothenante）（ビタミンB5)、ニコチンアミド、N1-メチル-2-ピリドン-5-カルボキサミド、ピリドキサールデヒドロアスコルベート、ニコチンアミドリボヌクレオチド、およびピリドキサミンから選択される1つ以上の補因子またはビタミンを含有する。一部の実施形態では、局所製剤トレオネート、パントテネート（pantothenante）（ビタミンB5)、ニコチンアミド、N1-メチル-2-ピリドン-5-カルボキサミド、ピリドキサールデヒドロアスコルベート、ニコチンアミドリボヌクレオチド、およびピリドキサミン。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳から産する、またはヒト乳中に見出される1つ以上のアミノ酸を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、クレアチン、クレアチニン、またはアルギニンのうちの少なくとも1つを含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、クレアチン、クレアチニン、およびアルギニンを含有する。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の糖、例えば、ラクトース、またはヒト乳から産する、もしくはヒト乳中に見出されるエネルギー源を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、クエン酸塩、アルファ-ケトグルタル酸塩、コハク酸塩、またはリン酸塩のうちの1つ以上を含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、クエン酸塩、アルファ-ケトグルタル酸塩、コハク酸塩、およびリン酸塩を含有する。

ヒト乳リテンテート
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳のリテンテート画分、またはその一部分もしくは画分を含有する、または含む。一部の実施形態では、リテンテートは、ヒトスキムミルクの濾過、例えば限外濾過からもたらされる。ある特定の実施形態では、リテンテート、例えば、ヒト乳リテンテートは、フィルタ、例えば、ウルトラフィルタによって保持されるスキムミルクの画分である、またはそれを含む。一部の実施形態では、リテンテート画分、例えばヒト乳リテンテートは、例えばヒト全乳に対して富化されたまたはより濃縮された、富化されたまたは濃縮されたヒト乳タンパク質を含有する。一部の実施形態では、リテンテート、例えば、ヒト乳リテンテートは、フィルタ、例えば、ウルトラフィルタを通過し得るものより大きい分子量を有する、富化された、または濃縮されたヒト乳タンパク質を含有する。一部の実施形態では、リテンテート画分は、少なくとも1kDa、5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、40kDa、50kDa、100kDa、250kDa、もしくは500kDaの、または1kDa、5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、40kDa、50kDa、100kDa、250kDa、もしくは500kDaを上回る分子量を有する、富化された、または濃縮されたヒト乳タンパク質を含有する。一部の実施形態では、リテンテート画分は、少なくとも1kDa～40kDaの、もしくは1kDa～40kDaを上回る、または少なくとも約1kDa～40kDaの、もしくは約1kDa～40kDaを上回る（両端を含む）分子量を有する、富化された、または濃縮されたヒト乳タンパク質を含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、リテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート、またはその一部分もしくは画分を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、または70%以上のリテンテート（w/wまたはw/v）、例えば、ヒト乳リテンテート、またはその画分もしくは部分を含有する、それを含む、またはそれを用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、30%、25%、20%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%、0.01%、または0.001%以下のリテンテート（w/wまたはw/v）、例えば、ヒト乳リテンテート、またはその画分もしくは部分を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、0%～75%、5%～50%、もしくは10%～50%、または約0%～75%、5%～50%、もしくは10%～50%のリテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート（w/wまたはw/v、各々両端を含む）を含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、0.001%、0.001%、0.01%、0.1%、0.5%、1.0%、2.0%、2.5%、5.0%、7.5%、もしくは10%以上の、約0.001%、0.001%、0.01%、0.1%、0.5%、1.0%、2.0%、2.5%、5.0%、7.5%、もしくは10%以上の、または少なくとも0.001%、0.001%、0.01%、0.1%、0.5%、1.0%、2.0%、2.5%、5.0%、7.5%、もしくは10%以上のリテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート（w/wまたはw/v）を含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、20%、10%、5.0%、2.5%、1.0%、または0.5%以下のリテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート（w/wまたはw/v）を含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、0.1%～20%、1%～5%、もしくは0.1%～2%、または約0.1%～20%、1%～5%、もしくは0.1%～2%のリテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート（w/wまたはw/v、各々両端を含む）を含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳中に見出される、またはヒト乳から産する1つ以上のタンパク質を含有する、または含む。一部の態様では、ヒト乳タンパク質は、ホエイ画分およびカゼイン画分または複合体を含むのであり、またはそれらへと分割されてもよい。ある特定の実施形態では、ヒト乳タンパク質としては、カゼイン、α-ラクトアルブミン、ラクトフェリン、分泌免疫グロブリンIgA、リゾチーム、および血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、局所製剤は、免疫グロブリン、例えば、IgA、sIgA、IgG、およびIgM；サイトカイン、例えば、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IFN-ガンマ、TGF-ベータ、TNF-アルファ；ケモカイン、例えばG-CSF、およびMIF; 成長因子、例えば、EGF、VEGF、NGF、IGF、TNFRI、およびTNFRII、ならびにエリスロポエチン；抗微生物、例えば、ラクトフェリン、ラクトアドヘリン；ならびにペプチドホルモン、例えば、ソマトスタチン、カルシトニン、アディポネクチン、レプチン、およびグレリンなどであるがこれらに限定されない、1つ以上のヒト乳タンパク質を含む。

例示的な局所製剤
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳画分、部分、または構成成分、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物などの、薬学的に許容可能な局所製剤へと製剤化される1つ以上のヒト乳画分、部分、または構成成分である、またはそれらを含む。
特定の実施形態では、局所製剤は、2つ以上のヒト乳画分、部分、または構成成分である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリーム、またはその画分、副画分、もしくは部分である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液、またはその一部分もしくは画分である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳リテンテートまたはその一部分もしくは画分である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリーム、スキム、透過液、またはリテンテートのうちの2つ以上である、またはそれらを含む。様々な実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液である、またはそれらを含む。
特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、およびヒト乳透過液である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳バターオイルおよびヒト乳透過液である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、20%～30%のヒト乳脂肪(w/wまたはw/v)である、またはそれを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳脂肪酸である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳脂肪酸を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳タンパク質である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のヒト乳脂肪酸および1つ以上のヒト乳オリゴ糖を含む。特定の実施形態では、ヒト乳製剤は、複数のヒト乳脂肪酸および複数のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。
特定の実施形態では、ヒト乳製剤は、少なくとも1%、2.5%、5%、7.5%、10%、15%、もしくは20%、または1%～50%、10～40%、1%～40%、10%～30%、1%～25%、5%～20%、または5%～15%（例えば、w/vもしくはw/w）のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸、および少なくとも0.01%、0.1%、もしくは0.25%、または0.1％～1%（例えば、w/vもしくはw/w）（各々両端を含む）のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、5%～15%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸、および0.1%～1%のヒト乳オリゴ糖(例えば、w/vまたはw/w)である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、約10％のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸、および0.1%～0.5%のヒト乳オリゴ糖(例えば、w/vまたはw/w)である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、15%～30%のヒト乳脂肪、および0.1%～1%のヒト乳オリゴ糖（例えば、w/w）である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、約20%のヒト乳脂肪、および0.1%～0.5%ヒト乳オリゴ糖（例えば、w/w）である、またはそれらを含む。様々な実施形態では、局所製剤は、約30%のヒト乳脂肪、および0.1%～0.5%のヒト乳オリゴ糖（例えば、w/w、各々両端を含む）である、またはそれらを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳脂質および1つ以上のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。様々な実施形態では、局所製剤は、1つ以上の中性複合脂質（例えば、遊離脂肪酸、コレステリルエステル、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、モノアシルグリセロール(monoacylglycersols)）、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、ジヒドロセラミド（dihyroceramindes）、ヘキソシルセラミド、ラクトシルセラミド、スフィンゴミエリン）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン（lysophophatidylethanolamines）、ホスファチジルイノシトール）、または前述のいずれかもしくはすべてと、1つもしくはHMOとの組み合わせである、またはそれらを含む、複数のヒト乳脂質を含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳脂肪酸および1つ以上のHMOである、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン、バクセン酸、ヘプタデカン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン、ドコサヘキサエン、ガンマリノレン、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、アラキドン酸(AA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA)、ならびに1つ以上のHMOのうちの一部またはすべてを含む、複数のヒト乳脂肪酸を含有する、またはそれらを含む。
特定の実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳オリゴ糖および1つ以上のヒト乳脂質、脂肪、脂肪酸である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリラクト-N-テトラオースｃ、シアリラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの一部またはすべてだけでなく、1つ以上のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含む、複数の少なくとも10、25、50、または100個のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリラクト-N-テトラオースｃ、シアリラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの一部またはすべてだけでなく、1つ以上のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含む、複数の少なくとも10、25、50、または100個のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。
様々な実施形態では、局所製剤は、複数のヒト乳オリゴ糖、および複数の少なくとも10、25、50、または100個のヒト乳脂肪酸である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、(i)オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン、バクセン酸、ヘプタデカン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、およびドコサヘキサエン酸のうちの一部またはすべてを含む複数のヒト乳脂肪酸；ならびに(ii)2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの一部またはすべてを含む複数のヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は安定しており、例えば、腐敗または有効性もしくは生物活性の喪失を有しないで、ある期間の間貯蔵され得る。一部の実施形態では、局所製剤は、例えば、2℃および8℃で、または2℃～8℃で、少なくとも6週間、8週間、10週間、12週間、または少なくとも2か月、3か月、6か月、9か月、または12か月以上、例えば、腐敗を有しないで、かつ/または検出可能な有効性もしくは生物活性の喪失を有しないで冷蔵されて貯蔵されてもよい。特定の実施形態では、局所製剤は、室温および/または周囲温度（16℃および24℃で、または16℃～24℃、または約20℃など）で、少なくとも6週間、8週間、10週間、12週間、または少なくとも2か月、3か月、6か月、9か月、または12か月以上、例えば、腐敗を有しないで、かつ/または検出可能な有効性もしくは生物活性の喪失を有しないで貯蔵されてもよい。特定の実施形態は、当業者によって、例えば、実施例において、本明細書に記述される方法またはアッセイのうちのいずれかによることを含む、日常の作業として、有効性または生物活性の変化が決定されてもよいと企図する。一部の実施形態では、安定性は、局所製剤中に存在するヒト乳構成成分の組成物における経時的な低い程度の変化、例えば、局所製剤のヒト乳脂肪酸組成物のその程度の変化などである、またはそれを含む。一部の実施形態では、低い程度の変化は、2つの時点の間の、10、15、または20個以上の別個のヒト乳構成成分、例えば、構造的に別個のヒト乳脂肪酸および/またはヒト乳オリゴ糖の濃度または量における、10%、5%、または1%未満の相対的な差異である、またはそれらを含む。
II. 提供される組成物および製剤の使用
ヒト乳の1つ以上の部分または画分、例えば、セクションIなど、本明細書に記述される組成物のうちのいずれか1つを含有する局所製剤を使用するための使用および方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚および/または粘膜へと局所的に、かつ/または直接的に塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、水分補給またはバリア機能を促進、改善、または向上するために、局所的に、かつ/または直接的に皮膚へと塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、局所的に、かつ/または直接的に皮膚へと塗布されて、外観を改善する（例えば、しわを低減する、または発赤を除去する）。一部の実施形態では、局所製剤は、疼痛、刺激、または炎症を除去、改善、または軽減するために、局所的に、かつ/または直接的に皮膚へと塗布されてもよい。
特定の実施形態では、局所製剤は、疾患または病態を治療または予防するために、対象に塗布または投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本方法は、疾患もしくは病態を有する、もしくは有するリスクがある、または疾患もしくは病態の症状および/または臨床徴候を呈する対象に、有効量の提供される局所製剤を投与または塗布することである、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、疾患または病態は、皮膚の障害または病態である。一部の実施形態では、疾患または病態の少なくとも1つの症状および/または臨床徴候、例えば、皮膚障害または病態は、局所製剤の投与または塗布後に、変化、低減、軽減、または改善する。
ある特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、にきび、慢性皮膚潰瘍、皮膚炎、皮膚日射病、感染症、乳頭亀裂、乾癬、酒さ、皮膚がん療法の副作用、白斑、創傷ケア、または乾燥症である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、皮膚障害または病態は、にきび、老化の兆候、セルライト、黒皮症、瘢痕、ストレッチマーク、日光による損傷である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、アンチエイジング治療、抗多孔性（anti-cellulate）治療、クレンザー治療、フェイスマスクまたはボディコンプレスリップケア、化粧落とし、黒皮症低減、モイスチャライザー、瘢痕低減、化粧品手順の前または後のスキンケア、ストレッチマーク治療、サンケア、または化粧水として塗布されてもよい。
一部の実施形態では、皮膚障害または病態は、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、手皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、感染性皮膚炎、慢性表在性鱗状先端皮膚炎、軟骨皮膚炎、および口囲皮膚炎など、しかしこれらに限定されない皮膚炎である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、にきび、例えば、尋常性ざ瘡、重度の壊死性のざ瘡、壊死性ざ瘡もしくは壊死性のリンパ球性毛包炎、および/または痘瘡状である。ある特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、酒さ、例えば、紅斑毛細血管拡張型酒さ（erythermatotelangietatic rosacea）、丘疹膿疱型酒さ、瘤腫型酒さ、または眼型酒さである。一部の実施形態では、皮膚障害または病態は、自己免疫障害または病態である。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、薬剤誘発性皮膚障害または病態である。ある特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、自己免疫性もしくは薬剤誘発性皮膚筋炎、または好中球性皮膚症、皮膚筋炎、もしくは一過性棘融解性皮膚症などの内部病理学に関連付けられる類似の病態である。一部の実施形態では、皮膚障害または病態は、湿疹であり、かつ/または魚鱗癬、乾燥症、もしくは皮脂欠乏症を含むがこれらに限定されない、遺伝的条件または代謝状態に関連付けられる。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、乾癬、エリテマトーデス、剥離性角質溶解、または皮膚のいずれかのタイプのアレルギー性炎症、例えば、じんましんなどの乾燥皮膚病態である。
特定の実施形態では、皮膚病態または障害は、表皮水疱症または単純型表皮水疱症である。ある特定の実施形態では、単純型表皮水疱症としては、ウェーバー・コケイン型単純型表皮水疱症、ケブネル型単純型表皮水疱症、斑状色素沈着を有する単純型表皮水疱症、ダウリングメアラ型単純型表皮水疱症、または筋ジストロフィーを有する単純型表皮水疱症が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、ウイルスもしくは細菌と関連付けられる、またはウイルスもしくは細菌によってトリガーされるものなど、接触伝染性である。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、膿痂疹である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、皮膚病態または障害は、壊死性の筋膜炎である、またはそれを含む。
一部の実施形態では、皮膚病態または疾患は、表皮溶解性または非表皮溶解性ケラチン系皮膚疾患である。ケラチン系の皮膚疾患の例示的なタイプとしては、表皮溶解性過角化症、ジーメンス型水疱性魚鱗癬（ichtyosis bullosa of Siemens）、先天性爪肥厚症、表皮溶解性または非表皮溶解性掌蹠角皮症（びまん性または限局性）多発性脂腺嚢腫、ネーゲリ・フランチェシェッティ・ヤダッソーン症候群、および網状色素性皮膚症が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、機械的破壊、傷害、創傷、または損傷である、またはそれらからもたらされる。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、外科的切断または切開などの医学的または外科的治療である、またはそれらからもたらされる。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、針またはトロカールを用いて実施される生検など、しかしこれらに限定されない生検である、またはそれらからもたらされる。一部の実施形態では、生検は、切開生検である、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、生検は、パンチ生検である、またはそれを含む。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、放射線療法からなどの熱傷である、またはそれらからもたらされる。
一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、接触皮膚炎または接触感受性である、またはそれを含む。特定の実施形態では、皮膚病態または障害は、水銀化合物（軟膏中に見出されるものなど）、クロム酸塩、ニッケル、テルペンチン、ワニス、樹脂、化粧品、または染料に対する接触感受性である、またはそれらを含む。 ある特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、ニッケル過敏症である、またはそれを含む。一部の実施形態では、皮膚病態または障害は、毛孔性角化症、角皮症である、またはそれらを含む、
ある特定の実施形態では、皮膚障害または病態は、例えば、Toxicodendron diversilobum（ウルシ）、Toxicodendron radicans(ポイズンアイビー）、Toxicodendron rydbergii(西部ツタウルシ(Rocky Mountain poison oak))、Toxicodendron vernix（ポイズン・スマックまたはドクウルシ）、Toxicodendron vernicifluum（日本ウルシまたはアジアウルシ(Japanese or Asian lacquer tree)）、Magnifera indica（マンゴーの木）、Anacardium occidentale(カシューナットノキ)、Gluta renghas(レンガスの木）、Melanorrhoea usitata(ビルマウルシの木）、Metopium toxiferumもしくはComocladia dodnaea（両方ともカリブの低木）、Semecarpus anacardium(インドのマーキングナッツの木）、またはイチョウなどの植物への暴露からの結果である。一部の実施形態では、皮膚病態は、クモ形類動物または昆虫、例えば、カ、ブユ、サシチョウバエ、ノミ、サシバエ、スナノミ、アリ、クモ、マダニ以外のダニ、またはマダニへの暴露またはそれらからの咬傷である、またはそれらからもたらされる。
一部の実施形態では、皮膚障害または病態は、アトピー性皮膚炎である。ある特定の実施形態では、アトピー性皮膚炎（および湿疹一般）の発症機序は、単核細胞、リンパ球、好中球、および好酸球の皮膚または真皮への浸潤などの免疫学的に媒介される白血球浸潤を伴う、またはそれと関連付けられる。一部の態様では、慢性湿疹はまた、表皮の著しい過剰増殖とも関連付けられる。一部の態様では、アトピー性皮膚炎および湿疹は、十分に重度である場合、死に至る可能性がある。より低い重篤さであるが、アトピー性皮膚炎と関連付けられる不快でかつしばしば痛みを伴う症状としては、皮膚、眼、または粘膜が関与する痒み、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび、毛髪脱落、瘢痕化、または流体の滲出が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、局所製剤は、アトピー性皮膚炎を有する対象の皮膚に投与または塗布される。特定の実施形態では、局所製剤は、アトピー性皮膚炎を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、アトピー性皮膚炎に関連付けられる1つ以上の症状を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。
特定の実施形態では、病態または障害は、乾癬である。一部の態様では、乾癬は、異常な皮膚の斑点によって特徴付けられる、最もよく見られる自己免疫疾患のうちの1つである。罹患した皮膚の斑点は赤色で、落屑を提示し、また痒く、かつヒリヒリしている。ある特定の態様では、乾癬には5つの主なタイプ、斑状、滴状、インバース、膿疱性、および紅皮症があり、斑状乾癬が最も一般的である。特定の実施形態では、局所製剤は、乾癬、例えば、斑状乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、乾癬、例えば、斑状乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症と関連付けられる1つ以上の症状を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。
一部の実施形態では、局所製剤は、局所的に投与および/または塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚障害または病態と関連付けられる1つ以上の症状を有する、または有するリスクを有する、領域へと、例えば、皮膚の領域へと局所的に、かつ/または直接的に塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚障害または病態と関連付けられる1つ以上の症状を有する、または有するリスクを有する、皮膚の領域へと、例えば、直接的におよび/もしくは局所的に、投与され、かつ/または塗布される。一部の実施形態では、皮膚障害または病態に関連付けられる症状としては、乾燥、病変、ひび、亀裂、落屑、変色、肥厚、発赤、出血、腫脹、剥離、潰瘍、痛み、創傷、水疱形成、発疹、感染、または肉の喪失が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、局所製剤は、皮膚障害または病態に関連付けられる1つ以上の症状を治療、予防、低減、改善、または軽減するために投与および/または塗布される。
一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚損傷および/または老化に起因するしわまたは染みを低減または予防するためなど、皮膚の外観を改善するために塗布される。ある特定の実施形態では、局所製剤の皮膚への塗布は、皮膚弾性および柔軟性の増加と共に、皮膚の炎症、刺激、および紅斑を低減する場合がある。ある特定の実施形態では、局所製剤の塗布は、「マリオネット」ライン、笑線、深いほうれい線、カラスの足跡、小皺/しわ、眉間の縦しわ、額の横しわ、たるんだ薄い/弱い皮膚、皮膚の発赤およびくすみが挙げられるがこれらに限定されない、しわおよび皮膚の染みの存在または重症度を低減する。一部の態様では、バリア機能の改善は、皮膚の外観を改善することが期待され、したがって、提供される局所製剤を用いたバリア機能の増加は、皮膚の老化、乾燥、くすみ、弾性の喪失、および輝きの欠如を予防または低減する。一部の態様では、局所の塗布または投与は、クモ状血管または赤斑の出現、誇張された線、およびしわを予防、低減、または遅延する。
ある特定の実施形態では、局所製剤はモイスチャライザーである。ある特定の実施形態では、局所製剤は、皮膚に潤いを与えるために、または乾燥皮膚、かさかさの皮膚、もしくは荒れた皮膚の出現を治療もしくは予防するために投与または塗布される。来る実施形態では、局所製剤は、掻痒症から、クモ状静脈、黒子、加齢による染み、老人性紫斑病、角化症、黒皮症、斑、小皺またはしわ、結節、日光により損傷した皮膚、皮膚炎（脂漏性(seborrheic)皮膚炎、貨幣状皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥離性皮膚炎、口囲皮膚炎、およびうっ滞性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない）、乾癬、毛包炎、酒さ、にきび、膿痂疹、丹毒、紅色陰癬、湿疹、およびその他の炎症皮膚病態に及ぶ皮膚病態を治療する（例えば、その重症度、頻度、または外観を低減する）ため、または予防するために投与または塗布される。ある特定の非限定的な態様では、皮膚病態は、UV光への暴露、年齢、照射、慢性的な日光暴露、環境的汚染物質、大気汚染、風、低温、熱、化学物質、疾患病理、喫煙、または栄養の欠如によって引き起こされる可能性がある。皮膚は、顔面皮膚または非顔面皮膚（例えば、腕、脚、手、胸、背中、足、その他）とすることができる。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、皮膚の角質層代謝回転率を増加させる、線維芽細胞におけるコラーゲン合成を増加させる、細胞性抗酸化防御機構を増加させる（例えば、皮膚、細胞、タンパク質、および脂質に対する酸化的損傷を低減または予防する、皮膚細胞（例えば、ケラチン生成細胞、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、その他）におけるカタラーゼおよびグルタチオンなどの細胞性抗酸化物質の増強、補充、および/または喪失の防止のために）、メラノサイトにおけるメラニン産生を阻害する、かつ/または皮膚への酸化的損傷を低減もしくは予防する（脂質過酸化物および/または皮膚内のタンパク質酸化の量を低減することを含む）ために、塗布または投与される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、細胞における内部酸化および/または外部の酸化的損傷の量を減少させるために塗布および/または投与される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、細胞におけるコラーゲン合成を増加させるために投与または塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、細胞における炎症性サイトカイン産生を低減することによってなどで、皮膚炎症を低減する。こうした細胞の非限定的な例としては、ヒト表皮ケラチン生成細胞と、ヒト線維芽細胞真皮細胞と、ヒトメラノサイトと、ヒトケラチン生成細胞、ヒト線維芽細胞、もしくはヒトメラノサイト、またはこれらの任意の組み合わせ（例えば、ヒトケラチン生成細胞およびヒト線維芽細胞の組み合わせ、またはヒトケラチン生成細胞およびヒトメラノサイトの組み合わせ）を含む三次元ヒト細胞由来インビトロ組織等価物とが挙げられる。
一部の実施形態では、局所製剤は、化粧品製剤または組成物である。化粧品組成物または製剤の非限定的な例としては、モイスチャライザー、クリーム、ローション、皮膚軟化剤、ファンデーション、ナイトクリーム、口紅、クレンザー、化粧水、日焼け止め、マスク、またはアンチエイジング製品が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚を保護し、潤いを与え、かつ/または潤滑する化粧品調製物である、またはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、皮膚軟化剤である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、モイスチャライザーである、またはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、健康な皮膚によって産生される皮脂によって典型的に実施される1つ以上の機能を実施するために、皮膚へと塗布または投与される。一部の実施形態では、局所製剤は、経表皮水分喪失(TEWL)を予防、低減、または改善するために、皮膚へと投与または塗布される。
一部の態様では、TEWLは通常、約4～8g/m2hである。特定の実施形態では、局所製剤の塗布または投与は、例えば、局所製剤が塗布または投与される直前と比較して、かつ/または未処置の皮膚と比較して、少なくとも30分間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、または24時間の間、少なくとも25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、または90%、TEWLを低減または減少する。
一部の実施形態では、対象は、脊椎動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳類である。一部の実施形態では、対象は、ヒト対象である。特定の実施形態では、対象は、乳児、幼児、子ども、青年、十代の若者、または成人である。
ある特定の実施形態は、ヒト乳に由来する、またはヒト乳から産する脂質、オリゴ糖、またはタンパク質（またはそれらの組み合わせ）を含有する局所製剤の塗布は、非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）に由来する、または非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）から産する脂質、オリゴ糖、またはタンパク質を含有する局所製剤よりも、ヒト対象における1つ以上の症状の予防、低減、改善、または軽減においてより効果的であることを企図する。一部の実施形態では、1つ以上の症状の「より効果的な」予防、低減、改善、または軽減は、1つ以上の症状の予防、低減、改善、または軽減のより高い度合いである、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、1つ以上の症状の「より効果的な」予防、低減、改善、または軽減は、局所製剤の塗布または投与後に、予防、低減、改善、または軽減を観察するために必要とされる持続時間がより短いことである、またはそれを含む。一部の態様では、当業者は、所与の局所製剤が、日常の作業として1つ以上の症状の防止、低減、改善、または軽減のためにより効果的であるかどうかを識別することができる。
特定の実施形態は、ヒト乳に由来する、またはヒト乳から産する脂質、オリゴ糖、またはタンパク質（またはそれらの組み合わせ）を含有する局所製剤の塗布は、非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）に由来する、または非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）から産する脂質、オリゴ糖、またはタンパク質を含有する局所製剤より、ヒト対象において、例えば、ヒト皮膚上に感作（例えば、接触皮膚炎）、皮膚刺激、炎症、または免疫応答をトリガーする、または引き起こす可能性が低いことを企図する。一部の実施形態では、提供される局所製剤は、ヒト対象において、例えば、ヒト皮膚上で感作、皮膚刺激、炎症、アレルギー、または免疫応答をトリガーする、または引き起こす可能性が、非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）に由来する、または非ヒト供与源（例えば、ウシ乳）から産する脂質、オリゴ糖、またはタンパク質を含有する局所製剤より、30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%低い、または約30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%低い、または少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%低い。一部の実施形態では、局所製剤が、感作、皮膚刺激、炎症、アレルギー、または免疫応答をトリガーする、または引き起こす可能性または確率は、20%、10%、5%、1%、0.1%、もしくは0.01%未満である、または約20%、10%、5%、1%、0.1%、もしくは0.01%未満である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、皮膚のバリア機能を改善または増加させるために、対象に塗布または投与される。ある特定の実施形態では、対象は健康な皮膚を有する。一部の実施形態では、対象は、皮膚疾患または病態に関連付けられる1つ以上の症状を経験している。特定の実施形態では、局所製剤、例えば、局所製剤は、例えば、局所製剤の投与もしくは塗布前のバリア機能と比較して、かつ/または未治療の皮膚と比較して、バリア機能を少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100% 150%、200%、または1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、もしくは50倍、改善または増加する。一部の態様では、バリア機能は、任意の好適な日常の作業として知られている技法（例えば、コルネオメトリーまたは経表皮水分喪失(TEWL)の測定などの含水量および皮膚表面を通した喪失を測定する非侵襲的方法）によって測定または評価されてもよい。
一部の実施形態では、対象の皮膚のバリア機能は、コルネオメトリーによって測定または評価されてもよい。コルネオメトリーは、一部の態様では、誘電性媒体としてのその挙動に起因して、例えば、角質層の10～20μmの厚さなどの皮膚のキャパシタンスを決定することによって、バリア機能を間接的に測定する。一部の態様では、この測定は、傷害、代謝現象、または局所療法に応答しての、様々な生理的条件下での水和の程度に関連する。例えば、一部の実施形態では、ヒト対象の群における個体または平均の皮膚水和スコアの変化は、皮膚の健康の指標として機能してもよく、より高い値は、典型的により望ましいものと考えられる。一部の実施形態では、局所製剤は、例えば、局所製剤の投与もしくは塗布前のバリア機能と比較して、かつ/または未治療の皮膚と比較して、コルネオメトリーによって測定される皮膚水和を検出可能な量だけ、または少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100% 150%、200%、または1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、もしくは50倍だけ増加させる。
一部の実施形態では、例えば、対象の皮膚の、バリア機能の完全性は、表皮表面を通してTEWLを測定することによって評価される。一部の態様では、TEWL値は、皮膚を通して失われる水分の速度(g/h-m2)の尺度であり、水分を保持する皮膚の能力の推定値である。方法は、皮膚表面の上方10mmの層内に確立された水蒸気密度勾配の測定値に基づく。これは、皮膚の水バリア機能の損傷の可能性の程度の指標である。皮膚を通した水分喪失は、通常、表皮を通した受動的な拡散によって起こるため、より高いTEWL値は、より大きい水分喪失を表示し、かつ、刺激物暴露またはアトピー性皮膚炎の間に起こる場合があるものなどの角質層のバリア機能の損傷の増加と一致する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、例えば、局所製剤の投与または適用前のバリア機能と比較して、検出可能な量だけ、または少なくとも10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95% 100%だけTEWLを増加させる。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、炎症、例えば、皮膚の炎症を治療、予防、低減、軽減、または改善するために、対象に塗布または投与される。一部の実施形態では、炎症は、皮膚の障害または病態と関連付けられる。特定の実施形態では、局所製剤の塗布または投与は、炎症、例えば、慢性炎症または急性炎症を低減する。ある特定の実施形態では、局所製剤の塗布または投与は、例えば、局所製剤が投与もしくは塗布されたエリアにおける、またはその近くの、1つ以上の炎症性サイトカインの量または存在を低減する。一部の実施形態では、炎症性サイトカインはIL-8である、またはIL-8を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、治癒または修復を促進または改善するなどのために、創傷、例えば、切り傷、擦り傷、病変、裂傷、または瘢痕に投与または塗布される。ある特定の実施形態では、創傷は、より少ない時間内で、例えば、局所製剤を投与または塗布されなかった類似の創傷よりも少なくとも10%、25%、または50%少ない時間内で、治癒または修復される。特定の実施形態では、局所製剤の創傷への塗布は、例えば、局所製剤が塗布されていない類似の創傷とは対照的に、瘢痕化の確率または可能性を低減または減少する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、乳頭クリームまたは乳頭バームである。ある特定の実施形態では、局所製剤は、乳頭亀裂を治療または予防するために塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、乳房授乳に起因する、または乳房授乳に関連付けられる痛み、皮膚刺激、または皮膚損傷を治療または予防するために、対象に塗布または投与される。特定の実施形態では、乳頭クリームおよび乳頭バームに対する懸念は、乳房授乳の乳児が、例えば、不注意により、授乳中に乳頭クリームまたは乳頭バームを摂取する場合があることである。例えば、数多くの乳頭クリームまたは乳頭バームは、ラノリンを、例えば、活性成分として含有する。ラノリンは、刈り込んだ後のヒツジの羊毛の皮脂からの副産物抽出物である。ヒツジに由来する製品の潜在的なアレルギーのリスクに加えて、ヒツジは一般的に殺虫剤(pesticide)および殺虫剤(insecticide)で処理され、それによって、乳児を殺虫剤残留物に暴露するリスクが増加する(Heikes and Craun, J. Agric. Food Chem. 1992, 40 (9), pp 1586-1590（ここにその全体が参照により組み込まれる）で考察される）。それに対して、一部の実施形態では、提供される局所製剤は、ヒト母乳から派生した、またはそれに由来する、またはそれから産する天然の成分を含有し、したがって、乳児に対して安全であり、一部の実施形態では、その上、乳児における健康上の利益を促進する場合がある。特定の実施形態では、局所製剤は、アルコールを含まない。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、口内炎または粘膜炎を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、例えば、ゆすぐ、ぶくぶくうがいする、または嚥下する、経口製剤として対象に投与または塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、口内炎に関連付けられる1つ以上の症状を低減するために、対象に投与または塗布される。特定の実施形態では、局所製剤は、頬の内側、歯茎、舌、唇、または口蓋などの、口の中のどこでも疼痛または炎症を治療、予防、低減、軽減、または改善するために、対象に投与または塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、アフタ性口内炎または単純疱疹の重症度または量を低減または減少するために投与または塗布される。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、粘膜炎に関連付けられる1つ以上の症状を低減するために、対象に投与または塗布される。特定の実施形態では、局所製剤は、消化管を内張りする粘膜に沿ってどこでも、疼痛、炎症、または潰瘍を治療、予防、低減、軽減、または改善するために、対象に投与または塗布される。一部の実施形態では、粘膜炎は、がんの治療、例えば、化学療法、放射線療法、または造血幹細胞移植術と関連付けられる、またはそれらの結果として生じる。
一部の実施形態では、局所製剤は、食道限局される疾患または病態の1つ以上の症状を低減するために、対象に投与または塗布される。一部の実施形態では、局所製剤は、好酸球性食道炎(eosinophilic esophagus)に関連付けられる1つ以上の症状を治療、予防、低減、改善、または軽減するために、対象に投与または塗布される。特定の実施形態では、局所製剤は、嚥下困難、食片圧入(food impactation)、嘔吐、胸やけ、または呑酸の重症度または事例を低減または減少するために、対象に投与または塗布される。
III. ヒト乳の部分または画分を含有する組成物の製造
ある特定の実施形態では、提供される局所製剤は、ヒト乳の1つ以上の画分、部分、または構成成分を用いて製剤化、生成、または生産される。一部の実施形態では、ヒト乳の1つ以上の画分または部分、例えば、クリーム、バターオイル、乳脂肪球皮膜固体、スキムミルク、透過液、またはリテンテートは、局所製剤の調製、生成、または製造などのために、ヒト全乳から収集される、単離される、または得られる。ある特定の実施形態では、ヒト全乳由来の部分または画分は、米国特許第8,545,920号、米国特許第8,377,445号、米国特許第9,149,052号、米国特許第8,927,027号、または国際公開第2014158911号および国際公開第2018053535号（ここにその全体が参照により組み込まれる）に記述されるものと同様の、または同じ方法によって得られる。特定の実施形態では、ヒト乳の画分、部分、または構成成分のうちの1つ以上は、局所製剤、例えば、本明細書に記述される薬学的に許容可能な局所製剤へと混合され、製剤化され、または組み込まれる。
一部の実施形態では、ヒト乳、またはその1つ以上の部分、画分、もしくは構成要素を含有する局所製剤の製造方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、方法は、ヒト乳の一部分、画分、または構成成分を単離する、分離する、精製する、または得ること、ならびに一部分、画分、または構成成分を、乳濁液、クリーム、軟膏、またはローションなどの局所製剤へと製剤化する、または組み込むことである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、部分、画分、または構成成分は、ヒト乳クリーム、スキム、リテンテート、もしくは透過液、またはクリーム、スキムミルク、リテンテート、もしくは透過液から派生したもしくはそれらに由来する部分もしくは画分である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、方法は、ヒト乳の2つ以上の部分、画分、または構成成分（例えば、クリーム、スキムミルク、透過液、またはリテンテート）を、局所製剤、例えば、薬学的に許容可能な局所製剤へと製剤化すること、もしくは組み込むことである、または製剤化すること、もしくは組み込むことを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤の製造方法は、ヒト全乳から画分、部分、または構成成分を単離すること、分離すること、精製すること、または得ることである、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、画分または部分は、ヒト乳クリーム、バターオイル、スキム、リテンテート、または透過液（またはクリーム、スキムミルク、リテンテート、または透過液に由来する、またはそれらから派生した断片または部分）である、またはそれを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト乳クリーム、スキムミルク、リテンテート、または透過液（またはバターオイルもしくは乳脂肪球皮膜固体）、スキムミルク、リテンテート、または透過液などのクリームに由来する、またはそれから派生した副画分、断片、または部分)を、クリーム、軟膏、またはローションなどの局所製剤へと製剤化すること、または組み込むことである、またはそれらを含む。特定の実施形態では、単離された、分離された、精製された、または得られた画分は、局所製剤へと製剤化する、または組み込む前に、画分の1つ以上の構成成分をさらに精製または富化する（例えば、ある特定の分子量を上回るまたは下回る脂質、ヒト乳オリゴ糖、またはタンパク質を精製または富化する）などのために、さらに処理されてもよい。
特定の実施形態では、局所製剤の製造方法は、ヒト全乳からの画分、部分、または構成成分の主要栄養素、化合物、ビタミン、タンパク質、成長因子、脂肪、脂肪酸、または脂質のうちの1つ以上の含有量、レベル、または濃度を測定することである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、ヒト全乳の画分、部分、または構成成分は、ヒト全乳からの画分、部分、または構成成分の主要栄養素、化合物、ビタミン、タンパク質、成長因子、脂肪、脂肪酸、または脂質のうちの1つ以上の目標量、レベル、または濃度を達成するために、製剤に添加される。特定の態様では、ヒト全乳の画分、部分、または構成成分に存在する主要栄養素、化合物、ビタミン、タンパク質、成長因子、脂肪、脂肪酸、または脂質のうちの1つ以上の含有量、レベル、または濃度は、実施例など、本明細書に記述される任意の手段によるものを含めて、当業者による日常の作業として測定されてもよい。
特定の実施形態では、製造は、クリーム、スキムミルク、リテンテート、または透過液を単離し、分離し、精製し、または得、次いで、局所製剤への組み込みまたは製剤化の前に、クリーム、スキムミルク、リテンテート、または透過液をさらに処理して、クリーム、スキムミルク、リテンテート、または透過液内の1つ以上の画分、部分、または物質を富化または精製することである、またはこれらを含む。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、副画分、例えば、バターオイルおよび/または乳脂肪球皮膜固体を生成するように処理される。
ある特定の実施形態では、ヒト乳の1つ以上の画分を含有する局所製剤が本明細書に提供される。特定の態様では、局所製剤は、ヒト全乳供与源から得られる、またはそれから派生したヒト乳の画分または一部分を含有する。一部の実施形態では、ヒト全乳供与源は、1つ以上の個々のヒトドナーから得られたヒト全乳である。ある特定の実施形態では、供与源は、複数の個々のドナーからプールされたヒト全乳である。
ある特定の実施形態では、製造方法は、ヒト乳から（ヒト全乳供与源、例えば、個々のドナー、もしくは複数のドナーからプールしたものからのヒト全乳から、など）1つ以上の画分を単離すること、分離すること、精製すること、または得ることである、またはそれらを含む。特定の実施形態では、試料は、ヒト乳供与源、例えば、プールしたヒト乳から収集されて、汚染について試験される。汚染についての試験としては、HIV、HBV、およびHCVなどのウイルスに対するPCR検査が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ヒト乳、またはその部分、画分、もしくは構成成分は、バイオバーデンを低減するように処理される。一部の実施形態では、バイオバーデンを低減するプロセスは、濾過および低温殺菌のうちの一方または両方（またはバイオバーデンを低減する任意の他の好適な知られている方法）を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ヒト乳、またはその画分もしくは部分は、局所製剤を製造するためのプロセスの任意の段階で、バイオバーデンを低減するために処理（例えば、濾過または低温殺菌）されてもよい。一部の実施形態では、ヒト乳またはその画分もしくは部分は、バイオバーデンを低減するための2つ以上のプロセスを受けてもよい。特定の実施形態では、ヒト乳またはその画分もしくは一部分は、バイオバーデンを低減するプロセスを2回以上受ける。例えば、ヒト全乳の第1の濾過および/または低温殺菌、ならびに続いてヒト全乳から精製、分離、または除去されたヒト乳の画分または部分の第2の濾過および/または低温殺菌である。
一部の実施形態では、ヒト乳およびその任意の画分もしくは部分の温度は、局所製剤を製造するためのプロセス中に継続的にモニターされる。例えば、各バッチ間の一貫性を保証し、かつヒト乳またはその画分もしくは部分が、プロセスの各相で存在する場合がある閾値温度の外側の温度に達しないことを検証するためである。
一部の実施形態では、複数の個々のドナーからのヒト乳は、塊または大きい粒子状物質を除去するなどのために、プールされ、大きいミクロンフィルタまたはスクリーンを通して濾過される。一部の実施形態では、プールされたヒト全乳は、フィルタまたはスクリーンを通して濾過される。ある特定の実施形態では、フィルタまたはスクリーンは、100μm～1,000μmの細孔サイズ、例えば、平均または中央値の細孔サイズを含有する。特定の実施形態では、スクリーンは、少なくともまたは約100μm、200μm、250μm、500μm、または1,000μmの細孔サイズ、例えば、平均または中央値の細孔サイズを含有する。ある特定の実施形態では、ヒト全乳は、200μmの、または約200μmの中央値または平均の細孔サイズを有するスクリーンを通して濾過される。
ある特定の実施形態では、バイオバーデンを低減するプロセスは、熱処理、例えば、低温殺菌である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、ヒト全乳は、バットもしくはバッチ低温殺菌、高温短時間(HTST)、超高温超短時間(HHST)、ウルトラパスチャライズ(UP)、または超高温(UHT)などの技法が挙げられるがこれらに限定されない、任意の好適な手段によって低温殺菌または熱処理される。 一部の実施形態では、高い脂肪または脂質含有量、例えば10%超を有する乳の部分または画分は、全乳または低脂肪画分よりも高い温度で、例えば少なくとも3℃、より高い温度で、低温殺菌される。
一部の実施形態では、個々のドナーからプールされたヒト乳は、1つ以上の画分、例えば、クリーム、透過液、およびリテンテートへと分離される。一部の実施形態では、画分は、(a)プールされたヒト全乳を200μmのフィルタを通して濾過する工程と、(b)63℃または約63℃の温度にて、30分の間または約30分の間、乳を低温殺菌する工程と、(c)遠心分離によってヒト全乳からクリーム画分およびスキムミルク画分を生成する工程と、(d)スキムミルクの一部またはすべてを限外濾過して透過液およびリテンテート画分を生成する工程と、を含むプロセスによって分離される。一部の実施形態では、ヒト乳クリーム、スキム、透過液、またはリテンテート画分のうちの1つ以上は、局所製剤へと製剤化される。一部の実施形態では、クリーム、スキム、透過液、またはリテンテート画分は、局所製剤へと組み込まれる前に、例えば、濾過または遠心分離によって、1つ以上の化合物を富化するなどのためにさらに処理される。
特定の実施形態では、局所製剤の製造方法は、局所製剤への組み込みのために、クリーム（またはクリームに由来する、もしくはクリームから派生した断片もしくは部分）、およびリテンテートまたは透過液のうちの1つ以上（またはリテンテートもしくは透過液から派生した、もしくはそれらに由来する部分もしくは画分）をヒト全乳から単離する、分離する、精製する、または得ることである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、組成物の製造方法は、局所製剤への組み込みのために、クリーム（またはクリームに由来する、もしくはクリームから派生した断片もしくは部分）、および透過液（または透過液から派生した、もしくはそれらに由来する部分もしくは画分）を単離する、分離する、精製する、または得ることである、またはそれらを含む。
様々な実施形態では、組成物の製造方法は、ヒト全乳から、クリームおよび透過液（またはクリームおよび/もしくは透過液から派生した、もしくはそれらに由来する部分もしくは画分）を単離すること、分離すること、精製すること、または得ること、ならびにクリームおよび透過液（またはクリームおよび/もしくは透過液に由来する、もしくはそれらから派生した断片もしくは部分）を組成物、例えば局所製剤へと製剤化すること、または組み込むことである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、組成物の製造方法は、クリーム（またはバターオイルもしくは乳脂肪球皮膜固体などのクリームに由来する、もしくはそれらから派生したサブ断片、もしくは部分）、およびヒト全乳から単離された、分離された、精製された、または得られた、リテンテートまたは透過液（または透過液から派生した、もしくは透過液に由来する部分もしくは画分）のうちの1つ以上を、組成物、例えば、局所製剤へと製剤化する、または組み込むことである、またはそれらを含む。

クリームおよびスキム画分
一部の実施形態では、クリームおよびスキムミルク画分は、ヒト全乳から脂肪またはクリームを除去することによって得られる。一部の実施形態では、ヒト全乳は、遠心分離が挙げられるがこれらに限定されない知られている、または日常の方法などによって、スキムミルク画分およびクリーム画分へと分離される。一部の実施形態では、ヒト全乳は、分離したクリーム画分およびスキムミルク画分へと遠心分離される。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト全乳を遠心分離することによって得られたクリームを含有する。ある特定の実施形態では、組成物、例えば、局所製剤は、遠心分離またはクリーミング分離によってクリームを除去することによって得られるスキムミルクを含有する。
特定の実施形態は、全乳、例えば、ヒト全乳または母乳からクリームを除去するための方法および技法が知られており、日常の作業として実施することができることを企図する。一部の実施形態では、組成物の製造方法は、ヒト全乳から、クリーム（またはバターオイルもしくは乳脂肪球皮膜固体副画分などのクリームに由来する、もしくはそれらから派生した断片もしくは部分）を単離する、分離する、精製する、または得ること、およびクリームまたはその副画分を、組成物、例えば、局所製剤へと製剤化する、または組み込むことである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、組成物の製造方法は、ヒト全乳から単離され、分離され、精製され、または得られた、クリームまたはその副画分を、局所製剤へと製剤化するか、または組み込むことである、またはそれらを含む。
ある特定の実施形態では、クリーム、例えばヒト乳クリームは、クリーミング分離または遠心分離である、またはそれを含む方法または技法から得られる。一部の態様では、クリーミング分離は、経時的な脂肪球の組み合わせを可能にし、それ故に乳の表面に向かうクリーム層内の脂肪球の蓄積を可能にする。一部の態様では、全乳は、クリーム層における脂肪球の組み合わせおよび蓄積の速度を増加させるために、例えば、20℃～50℃(68°F～122°F)へと加熱されてもよい。特定の実施形態では、局所製剤は、クリーミング分離によって得られる、または収集されるクリーム、例えばヒト乳クリームである、またはそれを含む。一部の実施形態では、クリームは、全乳の遠心分離によって得られる。ある特定の態様では、遠心分離は、例えば、5,000～10,000RCFで、遠心分離器内で全乳を回転させて、クリーム層およびスキム層を生成することに依存する。ある特定の態様では、クリーム画分は、例えば、脂質、脂肪、または脂肪酸含有量を富化または濃縮するなどのために、さらに遠心分離されてもよい。ある特定の実施形態では、局所製剤は、遠心分離によって分離されまたは得られる、クリーム、例えば、ヒト乳クリームを含有する。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、局所製剤への製剤化の前に均質化される。一部の態様では、均質化は、機械的均質化、圧力均質化、または超音波均質化が挙げられるがこれらに限定されない、日常の作業として任意の好適な知られている手段によって実施されてもよい。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームの均質化は、直径約3μm、2μm、1μm、0.5μm、もしくは0.1μmの、または直径が3μm、2μm、1μm、0.5μm、もしくは0.1μmを下回る、平均脂肪球サイズをもたらす。特定の実施形態では、ヒト乳クリームの均質化は、直径約0.5μmの、または直径が0.5μmを下回る、平均脂肪球サイズをもたらす。一部の実施形態では、均質化クリームの乳脂肪球の約または少なくとも60%、70%、75%、80%、または95%は、0.2μm～2μmの直径を有する。
一部の実施形態では、方法は、ヒト乳クリームの脂肪、脂質、または脂肪酸含有量を測定することを含む。ある特定の実施形態では、クリーム画分は、目標脂肪、脂質、または脂肪酸含有量を達成するために、遠心分離によってなどで、さらに処理されてもよい。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、当初20％～60％の脂肪、脂質、または脂肪酸含有量を含有するのであり、脂肪、脂質、または脂肪酸含有量を標的濃度、例えば、50%～60%、または少なくとも70%、80%、90%、95%以上の脂肪、脂質、または脂肪酸含有量（w/wまたはw/vなど）へと増加させるために、さらに処理、例えば、遠心分離される。
ある特定の実施形態では、製造は、クリームの画分（本明細書では副画分とも呼ばれる）、部分、または構成成分を単離する、分離する、または得るための1つ以上の工程を含む。例えば、一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、クリーム中に存在する追加的な、または残留するスキムミルクを除去するために、さらに処理、例えば、遠心分離される。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、未処理のクリームと比較して、富化または濃縮されたヒト乳脂質である、またはそれらを含有する、クリームの画分または部分を生成するために遠心分離される。一部の実施形態では、クリームの遠心分離は、ヒト乳バターまたはバターオイルを生成する、またはもたらす。一部の実施形態では、ヒト乳バターまたはバターオイルは、組成物、例えば局所製剤へと組み込まれる。ある特定の実施形態では、ヒトバターは、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上のヒト乳脂質またはヒト乳脂肪である、またはそれを含む。
一部の実施形態では、1つ以上の脂質または脂質のサブセットは、ヒト乳クリーム、バターオイル、またはバターから精製され、単離され、分離され、または得られる。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの、複数の、またはすべてもしくは実質的にすべての中性複合脂質（例えば、遊離脂肪酸、コレステリルエステル、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、モノアシルグリセロール(monoacylglycersols)）、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、ジヒドロセラミド（dihyroceramindes）、ヘキソシルセラミド、ラクトシルセラミド、スフィンゴミエリン）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン（lysophophatidylethanolamines）、ホスファチジルイノシトール）、または前述のもののいずれかもしくはすべての組み合わせは、ヒト乳クリーム、乳脂肪、バターまたはバターオイルから精製され、単離され、分離され、または得られ、局所製剤へと製剤化される。
一部の実施形態では、ヒト乳中に見出される、またはそれらから産する1つ以上の脂質は、非ヒト乳供与源から合成され、単離され、または精製され、組成物、例えば、局所製剤へと製剤化される。一部の実施形態では、非ヒト乳供与源としては、非ヒト哺乳類、例えば、ウシ、ヤギ、もしくはラクダ由来の乳、または植物中に見出される、または植物によって産生される脂質が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。来る実施形態では、ヒト乳中に見出される1つ以上の脂質は、化学物質または脂質前駆体から化学的に合成され、局所製剤へと製剤化される。
一部の実施形態では、1つ以上の脂肪酸は、ヒト乳クリーム、バター、またはバターオイルから精製され、単離され、分離され、または得られる。ある特定の実施形態では、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン、バクセン酸、ヘプタデカン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン、ドコサヘキサエン、ガンマリノレン、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、アラキドン酸(AA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)、または前述のもののいずれかもしくはすべての組み合わせのうちの少なくとも1つ、複数のもの、またはすべてもしくは実質的にすべてのものは、ヒト乳クリームまたはバターから精製され、単離され、分離され、または得られ、局所製剤へと製剤化される。
一部の実施形態では、ヒト乳中に見出される、またはそれらから産する1つ以上の脂肪酸は、非ヒト乳供与源から合成され、単離され、または精製され、組成物、例えば、局所製剤へと製剤化される。一部の実施形態では、非ヒト乳供与源としては、非ヒト哺乳類、例えば、ウシ、ヤギ、もしくはラクダ由来の乳、または植物中に見出される、または植物によって産生される脂質が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。来る実施形態では、ヒト乳中に見出される1つ以上の脂質は、化学物質または脂質前駆体から化学的に合成され、局所製剤へと製剤化される。

クリーム副画分
ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、1つ以上の副画分へと分離される。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリーム副画分は、水および/または無脂肪固形分を除去することによって得られる。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームの副画分は、ヒト乳クリームの遠心分離である、またはそれを含むプロセスによって生成または生産される。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、遠心分離の前に均質化される。一部の態様では、均質化は、機械的均質化、圧力均質化、または超音波均質化が挙げられるがこれらに限定されない、日常の作業として実施されてもよい。
ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、遠心分離の前に均質化され、直径約3μm、2μm、1μm、0.5μm、もしくは0.1μmの、または直径が3μm、2μm、1μm、0.5μm、もしくは0.1μmを下回る、平均脂肪球サイズをもたらす。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、均質化されて、直径約0.5μmの、または直径が0.5μmを下回る、平均脂肪球サイズをもたらす。一部の実施形態では、均質化クリームの乳脂肪球の約または少なくとも60%、70%、75%、80%、または95%は、0.2μm～2μmの直径を有する。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、圧力均質化され、均質化されたヒト乳クリームは、遠心分離されて、ヒト乳クリーム副画分を生成する。一部の実施形態では、ヒト乳クリーム副画分は、ヒト乳クリームを、約または少なくとも1,000psi、2,500psi、5,000psi、10,000psi、15,000psi、20,000psi、25,000psi、30,000psi、40,000psi、または50,000psiの1平方インチ当たりのポンドまたはポンド力(psi)で、少なくとも1mL/分、10mL/分、25mL/分、50mL/分、60mL/分、70mL/分、80mL/分、90mL/分、100mL/分、150mL/分、200mL/分、300mL/分、400mL/分、500mL/分、または1,000mL/分の速度で圧力均質化し、次いで均質化されたヒト乳クリームを遠心分離することによって生産または生成される。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、1サイクルまたは循環の間、圧力均質化されてもよい。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、複数のサイクルまたは再循環の間、例えば、少なくとも2回、3回、4回、5回、または10回の再循環の間、圧力均質化されてもよい。
特定の実施形態では、ヒト乳クリーム副画分は、少なくとも1サイクルまたは循環の間、少なくとも10mL/分～100mL/分の速度で、10,000psi～25,000psiでヒト乳クリームを圧力均質化し、次いで均質化されたヒト乳クリームを遠心分離することによって生産または生成される。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、少なくとも1サイクルまたは循環の間、少なくともまたは約60mL/分の速度で、少なくともまたは約20,000psiの圧力で、圧力均質化される。
ある特定の実施形態では、ヒト乳クリーム副画分は、ヒト乳クリームを均質化し、次いで均質化したヒト乳クリームを約、または少なくとも100g、500g、1,000g、1,500g、2,000g、2,500g、3,000g、4,000g、5,000g、または10,000gで、約、もしくは少なくとも1、5、10、15、30、45、60、75、もしくは90分間、または、約もしくは少なくとも1、2、3、6、12、18、もしくは24時間の間、遠心分離することによって生産または生成される。ある特定の実施形態では、均質化ヒト乳クリームは、3500gで30分間、または同等の沈殿を達成するために代替的なプロトコルで遠心分離される。特定の実施形態は、当業者が、所与のgの力および時間からもたらされるものと同じまたは類似の沈降結果を達成するために、代替的な遠心分離設定またはプロトコルを計算してもよいことを企図する。
ある特定の実施形態では、ヒト乳クリーム、例えば、均質化したヒト乳クリームは、例えば、3500gで30分間または同等のプロトコルで遠心分離され、別個の層がもたらされる。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームの遠心分離後の上層は、ヒト乳クリームのバターオイル副画分である。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、バターオイルである、またはそれを含む上層、ヒト乳脂肪球皮膜固体である、またはそれを含む中層、およびヒトスキムミルクである、またはそれを含む下層を含む、3つの層へと遠心分離される。ある特定の実施形態では、バターオイル画分は、重量/重量で少なくとも80%、90%、95%、99%、または99.8%のヒト乳脂肪酸を含有する。ある特定の実施形態では、相対的な遠心力もしくはgの力および/または遠心分離の時間は、脂肪酸含有量を増加しバターオイル層の水またはスキムミルク含有量を低減するなどのために、増加されてもよい。
一部の実施形態では、バターオイルは、ヒト乳から得られる、またはそれに由来する。一部の実施形態では、バターオイルは、Alfa-Lavalプロセスによってヒト乳から得られるか、またはそれに由来する。ある特定の実施形態では、Alfa-Lavalプロセスは、ヒト乳クリーム、例えば、30～40%の脂肪もしくは脂肪酸含有量を有するヒト乳クリームを、55～58℃などの温度へと加熱または加温する工程、および、次いで加温または加熱されたヒト乳クリームを、気密分離器などの事前濃縮器に通して、脂肪または脂肪酸濃度を約70%～約75%以上に濃縮する工程である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、結果としてもたらされた濃縮されたクリーム組成物は、次いで、例えば、セントリフィクセーター（centrifixator）を用いて均質化され、次いで、例えば、油中水型乳濁液への相反転のために、パーリングチャンバ（paring chamber）を通過する。ある特定の実施形態では、脂肪は、例えば、油と水との乳濁液を濃縮器に通して脂肪および/または脂肪酸を分離して取ることなどによって、油中水型乳濁液から分離される。一部の実施形態では、残りの残留水は、真空チャンバの使用を通して除去されてもよい。一部の実施形態では、バターオイルは、Westfaliaプロセスによってヒト乳から得られる、またはそれに由来する。ある特定の実施形態では、Westfaliaプロセスは、例えば、無脂肪乳固形部分を除去する濃縮器へとヒト乳クリームを定置することによってなどで、ヒト乳クリームから無脂肪乳固形分を除去するための工程である、またはそれを含む。特定の実施形態では、Westfaliaプロセスは、脂肪球の周囲の膜を破壊し、次いで遠心分離して、遠心分離中の水相を除去するなど、均質化するための工程も含む。

透過液画分
一部の実施形態では、ヒトスキムミルクは濾過され、それによって、リテンテート画分および透過液画分、例えばヒト乳リテンテートおよびヒト乳透過液画分を生成する、またはもたらす。ある特定の実施形態では、ヒトスキムミルクは、1～10,000kDaの分子量を有する物質を濾過する能力を有する細孔サイズを有する膜またはフィルタなどを用いて、濾過、例えば、限外濾過を受ける。一部の実施形態では、スキムミルクは、ヒト乳リテンテートおよびヒト乳透過液を得るために濾過される。このプロセスの詳細は、例えば、米国特許第8,545,920号、同第7,914,822号、同第7,943,315号、同第8,278,046号、同第8,628,921号、および同第9,149,052号、ならびに国際公開第2018/053535号において見出すことができ、その各々は、ここに参照によりその全体が組み込まれる。
特定の実施形態では、リテンテート、例えば、ヒト乳リテンテートは、ヒトスキムミルクの限外濾過中に、または限外濾過によって捕捉される画分である。ある特定の実施形態では、リテンテートは、例えば、フィルターに対して高い分子量を有する、濃縮または富化された乳タンパク質、を含有する。ある特定の実施形態では、透過液画分は、ヒトスキムミルクの濾過中にフィルタを通過する液体である、またはそれから得られる。ある特定の実施形態では、透過液は、ヒト乳オリゴ糖を含有する。一部の実施形態では、透過液画分のヒト乳オリゴ糖は、スキム画分またはリテンテート画分に対して濃縮または富化される。
一部の実施形態では、ヒトスキムミルクは限外濾過膜（複数可）で濾過される。特定の実施形態では、膜は、0.1kDa、1kDa、5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、30kDa、40kDa、もしくは50kDa超、または約0.1kDa、1kDa、5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、30kDa、40kDa、もしくは50kDa超の分子量を有する任意の物質の通過を防止するようにサイズ設定される。ある特定の実施形態では、膜は、40kDa超の分子量を有する物質の通過を防止するようにサイズ設定される。特定の実施形態では、膜は、1kDa～40kDaの範囲内の分子量より大きい分子量を有する物質を防止または捕捉する。一部の実施形態では、フィルタは、ウルトラフィルタである、またはそれを含む。特定の実施形態では、フィルタは、10kDaのフィルタである、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、フィルタは、25kDaのフィルタである、またはそれを含む。一部の実施形態では、フィルタは、40kDaのフィルタである、またはそれを含む。一部の実施形態では、膜は、5μm、1μm、0.5μm、0.25μm、0.2μm、0.1μmより小さい、またはそれ未満より小さい、平均または中央値細孔サイズを有する。特定の実施形態では、フィルタは、0.45μmのフィルタである。特定の実施形態では、フィルタは、0.3μmのフィルタである。ある特定の実施形態では、フィルタは、0.2μmのフィルタである。一部の実施形態では、段階的な濾過を使用することができる（例えば、0.45μmでの第1の濾過、および0.3μmでの第2の濾過、および0.2μmでの第3の濾過、またはこれらの任意の組み合わせ）。
他の好適な膜としては、3.5kDa以下の分子量のカットオフを有する限外濾過膜、例えば、Dow Denmark（デンマーク、Naskov）からのものが挙げられてもよい。セラミック材料で作製された限外濾過膜も使用される場合がある。セラミックフィルタは、生蒸気で滅菌される場合があるため、合成フィルタに優る利点を有する。
一部の実施形態では、方法は、ヒト乳透過液のヒト乳オリゴ糖含有量を測定することを含む。ヒト乳オリゴ糖含有量を測定するための好適な方法は知られており、液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)技法が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、透過液画分は、標的ヒト乳オリゴ糖含有量を達成するために、濾過、例えば、ナノ濾過など、さらに処理されてもよい。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、当初、0.1%～1.0%、または約0.1%～1.0%（例えば、w/wまたはw/v）のヒト乳オリゴ糖含有量、を含有する。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、HMO含有量を富化するため、および/または1つ以上の糖、例えば、ラクトースの含有量を低減するためなどで、本明細書に記述されるように、HMO組成物へと処理される。
一部の実施形態では、透過液画分は、第2のリテンテート画分を生成するためなどで、2回目の濾過をされてもよい。ある特定の実施形態では、追加的な濾過は、透過液から、タンパク質および残留脂質または他の巨大分子をさらに除去する。ある特定の実施形態では、第2のリテンテート画分は、生物学的薬剤濃度（例えば、タンパク質濃度）を増加させるためなどで、第1のリテンテート画分に添加またはプールされる。
ある特定の実施形態では、透過液画分は、1つ以上の賦形剤を用いた製剤化のための工程の前に、HMO含有量に対して測定される。ある特定の実施形態では、透過液は、HMO含有量が、1つまたは賦形剤に添加する前に最小濃度を上回ることを確認するために評価される。ある特定の実施形態では、少なくとも0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、または1%のHMO(w/w)を含有する透過液画分のみが、局所製剤の製造のために1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。一部の実施形態では、少なくとも0.1%のHMO(w/w)を含有する透過液画分のみが、局所製剤の製造のために1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、少なくとも0.5%のHMO(w/w)を含有する透過液画分のみが、局所製剤の製造のために1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。特定の実施形態では、少なくとも1.0%のHMO(w/w)を含有する透過液画分のみが、局所製剤の製造のために1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。
一部の実施形態では、透過液は、1つ以上の賦形剤へと混合、製剤化、または添加する前に、さらにまたは追加的に、処理される。特定の実施形態では、透過液は、例えば、追加的な処理工程の前にヒト全乳、ヒトスキムミルク、または透過液画分と比較して、HMOを富化または精製するためにさらに処理される。一部の実施形態では、透過液のさらなる、または追加的な処理は、透過液の1つ以上の構成成分、例えば、ラクトースまたはミネラルを低減する。ある特定の実施形態では、透過液は、例えば、追加的な処理工程の前にヒト全乳、ヒトスキムミルク、または透過液画分と比較して、ラクトースのレベルを低減、例えば実質的に低減するために、さらにまたは追加的に処理される。
特定の実施形態では、透過液に対する好適な追加的またはさらなる工程は、国際公開第2018053535号(これによってその全体が組み込まれる）に記述されている。一部の実施形態では、さらなる、または追加的な処理工程は、ヒト透過液のHMO含有量の、収率の喪失または分子プロファイルの変化を、有しないでまたは最小限のそれを有してなどの、透過液画分からのラクトースの生化学的および/または酵素的な低減または除去である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、透過液は、局所製剤へのその組み込みの前に、ラクトースを低減もしくは除去し、かつ/またはHMO濃度を富化もしくは増加するように処理される。
特定の実施形態では、透過液は、例えば、全乳、スキムミルク、または未処理の透過液と比較して、HMOをさらに富化または精製するために処理されてもよい。ある特定の実施形態では、こうした処理は、追加的な濾過またはクロマトグラフィー技法を含んでもよい。
一部の実施形態では、透過液は、HMO含有量を濃縮する、またはHMO含有量を増加させるための1つ以上の工程を受ける。一部の実施形態では、透過液は、HMO含有量を濃縮する、またはHMO含有量を増加させるために、ナノ濾過または逆浸透を用いるなど、濾過を受ける。一部の実施形態では、ナノ濾過または逆浸透は、ナノフィルタ、例えば、1～10ナノメートルまたは約1～10ナノメートルの細孔サイズを有することの中間の、フィルタを用いて、実施される。特定の実施形態では、フィルタは100Da～1,000Da、または約100Da～1,000Daのサイズである。ある特定の実施形態では、フィルタは400Da～600Da、または約400Da～600Daのサイズである。一部の実施形態では、フィルタは400Da～500Da、または約400Da～500Daのサイズである。ある特定の実施形態では、フィルタは、400kDaのフィルタ、または約400kDaのフィルタである。ある特定の実施形態では、フィルタは、500kDaのフィルタ、または約500kDaのフィルタである。ある特定の実施形態では、透過液は、例えば、ヒト乳オリゴ糖を収集する、またはその通る流れを防止するナノ濾過または逆浸透によって、1つ以上のフィルタを通過する。一部のこうした実施形態では、フィルタを通過しない材料は、ヒト乳オリゴ糖について富化され、かつ局所製剤の製剤または製造の使用のために、処理された透過液として収集される。
ある特定の実施形態では、透過液のHMO含有量は、少なくとも0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%のHMO(w/wまたはw/v)を含有するように濃縮または増加される。一部の実施形態では、透過液のHMO含有量は、1%～10%、2%～12%、または4%～8%へと濃縮される。特定の実施形態では、透過液のHMO濃度は、少なくとも5%へと濃縮される。
一部の実施形態では、透過液は、ラクトース含有量を除去または低減するために、1つ以上の処理工程を受ける。一部の実施形態では、ラクターゼ酵素は、透過液へと接触または添加され、結果としてもたらされる透過液/ラクターゼ混合物は、ラクタートの酵素的消化を可能にする条件下でインキュベートされる。一部の実施形態では、こうした条件としては、pH、ラクターゼ濃度、温度、混合条件、および時間の持続時間が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、透過液/ラクターゼ混合物は、4.3～4.7または約4.3～4.7のpH、例えば、4.5のpHで、48℃～55℃または約48℃～55℃の温度、例えば、50℃または約50℃の温度にて、インキュベートされる。一部の実施形態では、透過液/ラクターゼ混合物は、0.1%のラクターゼなど、0.01%～1.0%または約0.01%～1.0%のラクターゼ(w/wまたはw/v)を含有する。ある特定の実施形態では、混合物は、少なくとも5、15、30、60、90、120、または180分間インキュベートされてもよい。一部の実施形態では、混合物は、60分間または約60分間インキュベートされる。インキュベーション後、一部の実施形態では、混合物は、20℃～約30℃または約20℃～約30℃へなど、例えば、25℃または約25℃へと冷却されてもよい。
一部の実施形態では、ラクターゼは、濾過を介して混合物から除去される。一部の実施形態では、ラクターゼは、50kDaを上回る分子量を有する物質の通る流れを収集または防止する細孔サイズを有するフィルタを用いて混合物から除去される。一部のこうした実施形態では、フィルタを通って流れる材料は、1つ以上の賦形剤とともに局所製剤へと製剤化される処理された透過液として収集される。特定の実施形態では、濾過は、ラクターゼの少なくとも50%、75%、90%、95%、99%、99.9%、または99.99%を混合物から除去する。
ある特定の実施形態では、処理された透過液は、2,000～約3,000ダルトンまたは約2,000～約3,000ダルトンの細孔サイズを有する追加的なフィルタなど、1つ以上の追加的なフィルタを通してさらに濾過される。一部の実施形態では、1つ以上の追加的なフィルタは、<600ダルトンの細孔サイズを有する膜を備える。一部の実施形態では、組成物は、約2,000～約3,000ダルトンの膜に続いて<600ダルトンの膜を通る濾過を含む両方のフィルタを通して濾過される。
一部の実施形態では、透過液画分またはその一部は、精製されたHMO組成物、例えば、追加的に処理または濾過されていない、ヒト全乳またはヒト透過液と比較して富化または精製されたHMOを有するHMO組成物である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、精製されたHMO組成物は、例えば、追加的に処理または濾過されていない、ヒト全乳またはヒト透過液と比較して、低減されたレベルのラクトースおよびミネラルを有する。
ある特定の実施形態では、透過液またはその画分もしくは部分、例えば、HMO組成物は、37℃未満、25℃未満、10℃未満、または2℃～8℃もしくは約2℃～8℃、例えば4℃もしくは約4℃で貯蔵される。一部の実施形態では、透過液またはその画分もしくは部分は、凍結され、貯蔵される。一部の実施形態では、透過液またはその画分もしくは部分は、その後の使用、例えば、局所製剤への組み込みまで貯蔵される。
一部の実施形態では、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分のpHは、局所製剤へと組み込まれる前に調整される。ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分のpHは、酸のpHへと調整される。特定の実施形態では、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分のpHは、5.0～7.0、5.0～6.0、または5.3～5.7のpHへと調整される。ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液のpHは、5.2または約5.2へと調整される。一部の実施形態では、ヒト乳透過液のpHは、5.5または約5.5へと調整される。

リテンテート画分
特定の実施形態では、リテンテート画分は、1kDa～200kDaまたは約1kDa～200kDaなど、1kDa～10,000kDaまたは約1kDa～10,000kDaの値を上回る分子量を有するタンパク質および化合物である、またはそれを含有する。ある特定の実施形態では、リテンテート画分は、例えば、スキムまたは透過液画分と比較して、1kDa～200kDaまたは約1kDa～200kDaの値など、1kDa～10,000kDaまたは約1kDa～10,000kDaの値を上回る分子量を有するタンパク質および化合物について富化される。一部の実施形態では、リテンテートは、0.5kDa、1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、75kDa、もしくは100kDaの、約0.5kDa、1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、75kDa、もしくは100kDaの、または0.5kDa、1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、75kDa、もしくは100kDaより大きい分子量を有するヒト乳物質を含む。一部の実施形態では、リテンテートは、10kDa、5kDa、3.5kDa、2.5kDa、もしくは1kDaを上回る、または10kDa、5kDa、3.5kDa、2.5kDa、もしくは1kDa未満の値を上回る分子量を有するヒト乳物質、例えば、タンパク質を含む。特定の実施形態では、リテンテートは、40kDaの、約40kDaの、または少なくとも40kDaの分子量を有する、ヒト乳物質、例えば、タンパク質を含む。一部の実施形態では、リテンテートは、3.5kDa未満の分子値を有するヒト乳物質、例えばタンパク質を含む。
一部の実施形態では、ウルトラフィルタによって収集または捕捉されるヒト乳タンパク質は、ラクトアルブミン(14kDa)、カゼイン(23kDa)、ラクトグロブリン(37kDa)、アルブミン(65kDa)、および免疫グロブリン(>100kDa)（括弧内に記載されるおよその分子量を伴う）のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、リテンテートは、ヒトラクトアルブミン、ヒトカゼイン、ヒトラクトグロブリン、ヒトアルブミン、およびヒト免疫グロブリンのうちの1つ以上を含む、または含有する。特定の実施形態では、ヒトリテンテートは、ヒト全乳と比較して、富化または精製されたヒト乳タンパク質、例えば、ヒトラクトアルブミン、ヒトカゼイン、ヒトラクトグロブリン、ヒトアルブミン、またはヒト免疫グロブリンである、またはそれらを含む。
特定の実施形態では、リテンテート、例えば、ヒト乳リテンテート画分は、37℃を下回って、25℃を下回って、10℃を下回って、または4℃もしくは約4℃においてなど、2℃～8℃もしくは約2℃～8℃で保管される。一部の実施形態では、ヒトリテンテートは凍結され、保管される。ある特定の態様では、ヒトリテンテートは、その後の使用、例えば、局所製剤への組み込み、または透過液画分およびリテンテート画分を生成するためのさらなる画分化まで保管される。
例示的な方法
一部の実施形態では、局所製剤の製造方法は、ヒト乳、例えば、複数の個々のドナーの乳からプールされたヒト全乳から、1つ以上の画分、部分、または構成成分を単離する、分離する、精製する、または得ることである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、全乳は、ヒト乳クリームおよびヒトスキムミルクを収集する、分離する、または派生させるための遠心分離またはクリーミング分離によってなどで、処理される。一部の実施形態では、クリームの脂質、脂肪、または脂肪酸含有量は、測定され、脂質、脂肪、または脂肪酸含有量を、例えば、50%～60%w/vまたはw/wの、脂質、脂肪、または脂肪酸含有量の標的値または値の範囲へと増加させるためになど、任意選択でさらに遠心分離される。特定の実施形態では、クリームの脂肪含有量は、測定され、脂肪含有量を標的値または範囲、例えば、少なくとも60%、70%、80%、90%w/wまたはそれより多くへと増加させるためになど、任意選択でさらに遠心分離される。ある特定の実施形態では、スキムミルクは、例えばw/wまたはw/vの、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、または0.1%未満の総脂肪、脂質、または脂肪酸含有量を有するスキムを生成するためになど、脂肪、脂質、または脂肪酸含有量をさらに除去するために、任意選択でさらに遠心分離されてもよい。
一部の実施形態では、局所製剤の製造方法は、複数の個々のドナーの乳からプールされたヒト全乳から、1つ以上の画分を単離すること、分離すること、精製すること、または得ることである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、ヒト乳は、少なくとも10、20、30、40、50、75、または100の個々のドナーの乳からプールされる。ある特定の実施形態では、ヒト乳は、50～200人のドナーからの乳からプールされる。
ある特定の実施形態では、ヒトスキムミルクは、ヒト乳透過液画分およびヒト乳リテンテート画分を生成するために、濾過、例えば、限外濾過される。ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液のオリゴ糖（例えば、HMO）含有量は、透過液が、例えば、少なくとも0.1%、0.5%、1%、または5%のHMO（w/wまたはw/v）の閾値HMO含有量を含有することを確保または確認するためになど、測定されてもよく、一部の事例では、例えば、少なくとも0.5%、1%、または5%のHMO（w/wまたはw/v）のHMO含有量の標的値または範囲を達成するようにHMO濃度を増加するために、例えば、追加的な濾過工程によって、任意選択で処理されてもよい。
特定の実施形態では、リテンテートが閾値タンパク質含有量、例えば、少なくとも1%、3%、5%、6%、7%、8%、9%、もしくは10%、または5%～8%もしくは6%～7%の総タンパク質含有量（例えば、w/wまたはw/v）を含有することを確保または確認するためになど、ヒト乳リテンテートのタンパク質含有量が測定されてもよく、一部の事例では、ヒト乳リテンテートは、タンパク質含有量の標的値または範囲、例えば、w/wまたはw/vで少なくとも6%、7%、8%、9%、または10%の総タンパク質含有量を達成するように、タンパク質濃度を増加させるために、例えば、追加的な濾過工程によって、任意選択で処理されてもよい。
一部の実施形態では、ヒト全乳または1つ以上のヒト乳の画分、部分、もしくはその構成成分は、局所製剤を生成、製剤化、または生産するために、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤に添加され、混合され、または組み合わせられる。一部の実施形態では、ヒト全乳または1つ以上のヒト乳の画分、部分、もしくはその構成要素は、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、クリーム調製物、または局所製剤としての使用のために好適な任意の他の薬学的に許容可能な製剤である、局所製剤へと製剤化される。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、標的ヒト乳クリーム含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、もしくは50%、または1%～75%、5%～50%、10%～50%、10%～30%、10%～20%、30%～50%、40%～60%、もしくは50%～75%（例えば、w/wまたはw/v、各々両端を含む）のヒト乳クリームを含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で添加される。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、w/vまたはw/wで、少なくとも、または約、10%～30%（両端を含む）のヒト乳クリームを含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、w/vまたはw/wで、約20%のヒト乳クリームを含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。
一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、標的脂肪酸、脂肪、または脂質含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、w/wまたはw/vで、少なくとも5%、10%、20%、25%、もしくは30%、または5%～25%、10%～20%、1%～20%、もしくは5%～15%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸含有量を含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で添加される。特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、約20%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含有する、または含むように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、約10%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含有する、または含むように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。
ある特定の実施形態では、ヒト乳透過液は、標的ヒト乳透過液含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、ヒト乳透過液は、例えば、w/wまたはw/vで、少なくとも1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%のヒト乳透過液を含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で添加される。特定の実施形態では、ヒト乳透過液は、標準的な局所製剤、例えば、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、クリーム調製物、または局所製剤としての使用のために好適な任意の他の薬学的に許容可能な製剤のための典型的な、または知られている製剤に典型的に添加される水の量に対して、ある量のヒト乳透過液を置換することによって局所製剤へと製剤化される。それ故に、局所製剤、例えば、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物を生成するために水が典型的に添加される場合、局所製剤を生成するために、水の代わりにその量のヒト乳透過液が添加される。特定の実施形態では、透過液は、少なくとも0.5%のHMO（w/vまたはw/w）を含有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるようなヒト乳透過液に由来するHMO組成物などのHMO組成物は、標的HMO組成物含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、HMO組成物は、局所製剤が、少なくとも1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%（例えば、w/wまたはw/v）のHMO組成物を含有する、または含むために十分な量で添加される。特定の実施形態では、HMO組成物は、標準的な局所製剤、例えば、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、クリーム調製物、または局所製剤としての使用のために好適な任意の他の薬学的に許容可能な製剤のための典型的な、または知られている製剤に典型的に添加される水の量に対して、ある量のヒト乳透過液を置換することによって局所製剤へと製剤化される。特定の実施形態では、HMO組成物は、少なくとも5%のHMO（w/vまたはw/w）を含有する。
一部の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、標的ヒト乳タンパク質含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、例えば、w/wまたはw/vで、少なくとも1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、もしくは70%以上のヒト乳リテンテートを含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で添加される。ある特定の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、例えば、w/vまたはw/wで、少なくとも、または約、10%～30%のヒト乳リテンテートを含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。特定の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、例えば、w/vまたはw/wで、0.1%～20%、1%～5%、または0.1%～2%のヒト乳リテンテートを含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。
一部の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、標的タンパク質含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。一部の実施形態では、ヒト乳リテンテートは、例えば、w/wまたはw/vで、少なくとも0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、または5%のヒト乳タンパク質含有量を含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で添加される。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、例えば、バターオイル画分または乳脂肪球皮膜固体画分を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、およびヒト乳透過液またはその部分もしくは画分を用いて製剤化される。一部の実施形態では、局所製剤は、10%～30%w/wの脂肪、脂肪酸、または脂質含有量を含有するように、ヒト乳クリームまたはその副画分を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の乳化剤、1つ以上の防腐剤、1つ以上の増粘剤、1つ以上の界面活性剤、1つ以上の抗酸化物質、および/または1つ以上の親水コロイドなどの1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分を、ヒト乳透過液および1つ以上の賦形剤を用いて、10%～30%w/wの脂肪、脂肪酸、または脂質の最終的な濃度のために十分な量で、添加し、内容物を混合し、次いで、混合する間に親水コロイドまたはガムを添加することによって製剤化される。特定の実施形態では、内容物は、少なくとも500rpm、1,000rpm、5,000rpm、10,000rpm、25000rpm、50,000rpm以上の速度で、少なくとも5分間、15分間、30分間、60分間、90分間、120分間、150分間、180分間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、または12時間の間、機械的ディスラプタで混合される。特定の実施形態では、キサンタンガムが、低速、例えば、5,000rpm、2,000rpm、1,000rpm、もしくは500rpmで、またはそれ未満で混合している間に添加される。
特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、例えば、バターオイル画分または乳脂肪球皮膜固体副画分、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分と、乳化剤、防腐剤、増粘剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および/または親水コロイドである、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤と、を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液、および乳化剤、防腐剤、増粘剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤に、ヒト乳クリームまたはその副画分を、10%～30%w/wの脂肪、脂肪酸、または脂質の最終的な濃度のために十分な量で添加することと、内容物を混合することと、次いで混合している間に親水コロイドを添加することと、によって製剤化される。ある特定の実施形態では、乳化剤は、TWEEN 80またはポリソルベート80である、またはそれを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、フェノキシエタノールである、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、増粘剤は、液体パラフィンである、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アルファトコフェロールである、またはそれを含む。特定の実施形態では、親水コロイドは、キサンタンガムである、またはそれを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳透過液およびTween 80、フェノキシエタノール、液体パラフィン、Span 83、ならびにアルファトコフェロールに、10%～30%w/wの脂肪、脂肪酸、または脂質の最終的な濃度のために十分な量で、ヒト乳クリームまたはその副画分を添加することと、内容物を混合することと、次いで混合している間にキサンタンガムを添加することと、によって製剤化される。特定の実施形態では、内容物は、少なくとも500rpm、1,000rpm、5,000rpm、10,000rpm、25000rpm、50,000rpm以上の速度で、少なくとも5分間、15分間、30分間、60分間、90分間、120分間、150分間、180分間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、または12時間の間、機械的ディスラプタで混合される。特定の実施形態では、キサンタンガムが、低速、例えば、5,000rpm、2,000rpm、1,000rpm、もしくは500rpmで、またはそれ未満で混合している間に添加される。
特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液を用いて製剤化される。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、w/wまたはw/vで、少なくとも5%、10%、20%、25%、もしくは30%、または5%～25%、10%～20%、1%～20%、もしくは5%～15%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸含有量を含有する、または含むために、局所製剤に対して十分な量で、標的脂肪、脂肪酸、または脂質含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、例えば、w/wで、少なくとも5%、10%、20%、25%、もしくは30%、または5%～25%、10%～20%、1%～20%、もしくは5%～15%のヒト乳脂肪の標的ヒト乳脂肪含有量を含有するように、局所製剤へと添加される、または組み込まれる。特定の実施形態では、ヒト乳透過液は、標準的な局所製剤、例えば、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、クリーム調製物、または局所製剤としての使用のために好適な任意の他の薬学的に許容可能な製剤のための典型的な、または知られている製剤に典型的に添加される水の量に対して、ある量のヒト乳透過液を置換することによって局所製剤へと製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、局所製剤が約10%のヒト乳脂質、脂肪、または脂肪酸を含有するために十分なある量のヒト乳クリームを用いて、かつヒト乳透過液を、例えば、局所製剤が、w/wまたはw/vで0.1%～0.5%のHMOを含有するために十分な量で、水の代わりに用いて製剤化される。一部の実施形態では、局所製剤は、局所製剤が約20%のヒト乳脂肪を含有するために十分なある量のヒト乳クリームを用いて、かつヒト乳透過液を、例えば、局所製剤が、0.1%～0.5%のHMO（例えば、w/wで）を含有するために十分な量で、水の代わりに用いて製剤化される。
IV. I.ヒト乳画分、部分、または構成成分を含有する製剤
一部の実施形態では、提供される局所製剤は、例えば、局所的に、かつ/または直接的に皮膚へなどの、対象への局所投与のために好適な美容的または医薬組成物として製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ローション、ゲル、乳濁液、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、クリーム調製物、血清、ナノ乳濁液、または粉末のうちの1つ以上へと製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物として製剤化されてもよい。
一部の実施形態では、局所製剤は、安定である、または安定したままであり、例えば、ある期間にわたって、相分離、化学組成の変化、脂肪酸の酸化、色、臭い、もしくは外観の変化、または粘度の変化を受けない。一部の実施形態では、局所製剤は、冷蔵した場合、例えば、10℃を下回って、または2℃～8℃もしくは約2℃～8℃、約4℃などで保存した場合、安定である、または安定したままである。特定の実施形態では、局所製剤は、冷蔵される、例えば、10℃を下回って、または2℃～8℃もしくは約2℃～8℃で、約4℃などで貯蔵される場合、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、12週間、14週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、1年、2年、または5年の間、安定である。一部の実施形態では、局所製剤は、冷蔵される場合、少なくとも3カ月の間安定である。特定の実施形態では、局所製剤は、冷蔵される場合、少なくとも6カ月の間安定である。一部の実施形態では、局所製剤は、冷蔵される場合、少なくとも1年の間安定である。
特定の実施形態では、局所製剤は、室温で、例えば、20℃～30℃または約20℃～30℃で、23℃～27℃もしくは約23℃～27℃、または25℃もしくは約25℃などで貯蔵される場合、安定である、または安定したままである。一部の実施形態では、局所製剤は、室温で、例えば、20℃～30℃または約20℃～30℃で、23℃～27℃もしくは約23℃～27℃、または約25℃などで貯蔵されて、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、12週間、14週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、1年、2年、または5年の間、安定である。一部の実施形態では、局所製剤は、室温で少なくとも3カ月間安定である。一部の実施形態では、局所製剤は、室温で少なくとも6カ月間安定である。ある特定の実施形態では、局所製剤は、室温で少なくとも1年間安定である。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳の1つ以上の部分、画分、または構成成分を含有し、かつクリーム調製物、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、親水コロイド系、乳化ゲル、または油性軟膏として製剤化または構成される。一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリーム、またはその部分もしくは構成成分を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、例えば、ヒト乳スキム、またはその部分もしくは構成要素の限外濾過からのヒト乳透過液を含む。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液を含み、クリーム調製物、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、親水コロイド系、乳化ゲル、または油性軟膏として製剤化または構成される。
一部の実施形態では、局所製剤は、局所および一般的な塗布のために適切な様々なアプリケータによって送達されてもよい。こうしたアプリケータは、点滴器、アプリケータワンド、綿棒、または任意の他の好適な装置を含むことができる。本明細書の組成物はまた、指を使用することによって、または他の従来のもしくは日常の様態で、局所的に、かつ/または直接的に塗布されてもよいことを理解すべきである。一部の実施形態では、局所製剤は、例えば、皮膚または粘膜の、すべてへと、またはある領域へと局所的に投与される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、例えば、皮膚または粘膜の、すべてへと、またはある領域へと直接的に投与される。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、親水コロイド、乳化剤、構造化剤、抗酸化剤、シリコーン含有化合物、増粘剤、防腐剤、追加的な皮膚コンディショニング剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、またはエッセンシャルオイルが挙げられるがこれらに限定されないものなどの、1つ以上の賦形剤を含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の親水コロイドである、またはそれらを含む、1つ以上の賦形剤を含む。本明細書でおよび当該技術分野でガムとも呼ばれる親水コロイドは、一部の態様では、植物、動物、微生物、または合成起源の親水性ポリマーであり、それは、一般的に数多くのヒドロキシル基を含有する。一部の実施形態では、親水コロイドは、高分子電解質である、またはそれを含む。親水コロイドは、ある特定の態様では、当技術分野で周知であり、キサンタンガム、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルおよびエチルセルロース、天然ガム、天然デンプン、および脱イオンデンプン（例えば、オクテニルコハク酸デンプン）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、提供される組成物および製剤とともに使用することができるガムの非限定的な例としては、アカシア、寒天、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラギーナン、カルニチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ジェランガム、グアーガム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸（hyaluroinic acid）、ケイ酸、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カラヤガム、ケルプ、ローカストビーンガム、納豆ガム、アルギン酸カリウム、カラギーナンカリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、スクレロチウムガム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカントガム、キサンタンガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
特定の実施形態では、提供される局所製剤は、乳化剤である、またはそれを含む1つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、乳化剤の添加は、相間の界面張力を低減し、乳濁液の製剤化および安定性を改善する。ある特定の実施形態では、乳化剤としては、非イオン性、カチオン性、アニオン性、および双性イオン性乳化剤が挙げられる(McCutcheon in“Detergents and Emulsifiers”North American Ed.1986、米国特許第5,011,681号、同第4,421,769号、同第3,755,560号を参照のこと）。好適な乳化剤としては、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、ソルビタン無水物のエステル、カルボン酸コポリマー、グルコースのエステルおよびエーテル、エトキシル化エーテル、エトキシル化アルコール、リン酸アルキル、ポリオキシエチレン脂肪エーテルホスフェート、脂肪酸アミド、アシルラクチレート、石鹸、TEAステアレート、DEAオレス-3リン酸、ポリエチレングリコール20ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート20、Tween20としても知られる）、ポリエチレングリコール5ダイズステロール、ステアレス-2、ステアレス-20、ステアレス-21、セテアレス-20、PPG-2メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス-10、ポリソルベート80、セチルリン酸塩、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリソルベート60、ステアリン酸グリセリル、PEG-100ステアリン酸塩、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、乳化剤は、パラフィン、例えば、軟質白色パラフィン、液体パラフィン、セトマクロゴール1000、Tween60、スパン60、Brij S2(Brij 72)、Brij S721(Brij 721)、および/またはパルミチン酸アスコルビルである、またはそれらを含む。
一部の実施形態では、局所製剤は、界面活性剤を含む、かつ/または界面活性剤を用いて製剤化される。一部の実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、またはそれを含む。非イオン性界面活性剤としては、アルキルポリグリコシド、ソルビタンエステル、メチルグルコシドエステル、アルコールエトキシレート、またはポリグリコールエステルが挙げられてもよいが、必ずしもこれらに限定されない。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、スパン83またはスパン60である。一部の実施形態では、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である、またはそれを含む。カチオン性界面活性剤としては、アルギニンメチルエステル、アルカノールアミン、およびアルキレンジアミドが挙げられる場合があるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、界面活性剤はアニオン性界面活性剤である。アニオン性界面活性剤としては、アルカリ金属アルキル硫酸塩、アルキルまたはアルキルアリールスルホン酸塩、直鎖または分岐鎖アルキルエーテル硫酸塩およびスルホン酸塩、アルコールポリプロポキシル化および/またはポリエトキシル化硫酸塩、アルキルまたはアルキルアリールジスルホン酸塩、アルキル二硫酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、直鎖および分岐鎖エーテル硫酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、構造化剤である、またはそれを含む、1つ以上の賦形剤を含有する。ある特定の実施形態では、構造化剤は、組成物にレオロジー特性を提供することを支援する、および/または組成物の安定性に貢献する。一部の実施形態では、構造化剤は、乳化剤または界面活性剤として機能する。賦形剤として使用するための好適な構造化剤としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、約1～約21個のエチレン酸化物単位の平均を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、約1～約5エチレン酸化物単位の平均を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、局所製剤は、抗酸化物質である、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤を含有する。一部の態様では、抗酸化物質としては、アセチルシステインのうちの1つ以上、アスコルビン酸ポリペプチド、ジバルミチン酸アスコルビル、ペクチン酸アスコルビルメチルシラノール、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、BHA、BHT、t-ブチルヒドロキノン、システイン、システインHCl、ジアミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、硫酸アスコルビル二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリソルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶またはブドウ種子抽出物などの天然植物性抗酸化物質、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリスロビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、トコフェレス-5、トコフェレス-10、トコフェレス-12、トコフェレス-18、トコフェレス-50、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、ニコチン酸トコフェリル、コハク酸トコフェリル、および亜リン酸トリス (ノニルフェニル)が挙げられる場合があるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、局所製剤は、シリコーン含有化合物である、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤を含有する。一部の態様では、シリコーン含有化合物は、その分子骨格が、ケイ素原子に結合された側基を有する交互のケイ素原子と酸素原子からなる高分子製品ファミリーの任意のメンバーを含む。一部の態様では、シリコーン含有化合物の-Si-O-鎖長、側基、および架橋、シリコーンは、幅広く様々な材料へと合成することができる。それらのコンシステンシーは、液体からゲルへ、固体へと、変化することができる。
ある特定の実施形態では、シリコーン含有化合物としては、シリコーン油（例えば、揮発性油および不揮発性油）、ゲル、および固体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ケイ素含有化合物は、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーン油である、またはそれを含む。特定の実施形態では、ポリオルガノシロキサンは、ジメチコン、シクロメチコン、ポリシリコーン-11、フェニルトリメチコン、トリメチルシリルアモジメチコン、ステアロキシトリメチルシラン、またはこれらおよび他のオルガノシロキサン材料の混合物である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、ポリオルガノシロキサン（polyoranosiloxanes）およびオルガノシロキサン（organosiloxame）材料は、（例えば、皮膚、毛髪、または眼などの特定の領域への）意図される用途に依存して、望ましいコンシステンシーおよび塗布特性を達成するために、任意の所与の比で混合されてもよい。一部の実施形態では、「揮発性シリコーン油」は、低い気化熱、すなわち、通常シリコーン油の1グラム当たり約50カロリー未満を有する、シリコーン油である、またはそれらを含む。一部の態様では、好適なシリコーン油としては、Dow Corning 344 Fluid、Dow Corning 345 Fluid、Dow Corning 244 Fluid、およびDow Corning 245 Fluid、Volatile Silicon 7207(Union Carbide Corp.,（米国コネチカット州Danbury）)などのシクロメチコン、低粘度ジメチコン、すなわち、約50cst以下の粘度を有するジメチコン（例えば、Dow Corning 200-0.5cst Fluidなどのジメチコン）が挙げられる場合があるが、これらに限定される。Dow Corning Fluidは、Dow Corning Corporation（米国ミシガン州Midland）から入手可能である。シクロメチコンおよびジメチコンは、それぞれトリメチルシロキシ単位で末端ブロックされた、環状ジメチルポリシロキサン化合物および完全にメチル化された直鎖シロキサンポリマーの混合物として、CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary（参照により組み込まれる）の第3版に記述されている。ある特定の実施形態では、好適な揮発性シリコーン油としては、General Electric Co.,Silicone Products Div.,（米国ニューヨーク州Waterford）およびStauffer Chemical Co.,のSWS Silicones Div.（米国ミシガン州Adrian）から入手可能なものも挙げられる。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の増粘剤である、またはそれらを含有する。ある特定の実施形態では、増粘剤としては、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、多糖類、およびガムが挙げられる場合があるが、これらに限定されない。カルボン酸ポリマーの例としては、アクリル酸、置換アクリル酸、およびこれらのアクリル酸の塩およびエステルから派生した1つ以上の単量体を含有する架橋化合物、ならびに置換アクリル酸が挙げられ、架橋剤は2つ以上の炭素-炭素二重結合を含有し、多価アルコールから派生する（米国特許第5,087,445号、同第4,509,949号、同第2,798,053号、CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary,Fourth edition,1991,pp.12 and 80を参照のこと）。市販のカルボン酸ポリマーの例としては、スクロースまたはペンタエリストリトール(pentaerytritol)のアリルエーテルと架橋されたアクリル酸のホモポリマーであるカルボマー（例えば、B.F.GoodrichからのCarbopol(商標)900シリーズ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、増粘剤は、カーボポール（carabopol）、カラギーナン、HPC、パラフィンワックス、PEG4000、アルギン酸ナトリウム、およびAvacel CL-611である、またはそれらを含む。
架橋ポリアクリレートポリマーの非限定的な例としては、カチオン性ポリマーおよび非イオン性ポリマーが挙げられる。実施例は、米国特許 第5,100,660号、同第4,849,484号、同第4,835,206号、同第4,628,078号、同第4,599,379号に記述される。
ポリアクリルアミドポリマー（置換分枝状または非分枝状ポリマーを含む非イオン性ポリアクリルアミドポリマーを含む）の非限定的な例としては、ポリアクリルアミド、イソパラフィンおよびラウレス-7、アクリルアミドのマルチブロックコポリマー、ならびにアクリル酸および置換アクリル酸を有する置換アクリルアミドが挙げられる。
多糖類の非限定的な例としては、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネートカルボキシレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、硫酸セルロースナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。別の例は、セルロースポリマーのヒドロキシ基がヒドロキシアルキル化（ヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化が好ましい）されて、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成するアルキル置換セルロースであり、ヒドロキシアルキル化セルロースは、次いでエーテル結合を介してC10-C30直鎖または分岐鎖アルキル基でさらに修飾される。典型的には、これらのポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースとC10-C30直鎖または分岐鎖アルコールのエーテルである。他の有用な多糖類としては、3単位毎に(1-3)結合グルコース単位と、(1-6)結合グルコースとの直鎖を含むスクレログルカンが挙げられる。
特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の防腐剤を含有する。提供される局所製剤の製剤に使用することができる防腐剤の非限定的な例としては、ポリクオタニウム-1およびハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンザルコニウム（「BAC」)および臭化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム防腐剤、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、追加的な皮膚コンディショニング剤を用いて製剤化される。一部の態様では、こうした薬剤は、乾燥または損傷した皮膚の外観を高める物質だけでなく、剥離を低減し、柔軟性を回復し、かつ一般的に皮膚の外観を改善するように皮膚に付着する場合がある材料を含んでもよい。皮膚コンディショニング剤の具体的な例としては、アセチルシステイン、N-アセチルジヒドロスフィンゴシン、アクリレート/ベヘニルアクリレート/ジメチコンアクリレートコポリマー、アデノシン、アデノシン環状リン酸、アデノシンリン酸、アデノシン三リン酸、アラニン、卵白、藻類抽出物、アラントインおよび誘導体、アロエバーバデンシス抽出物、アミログルコシダーゼ、アルブチン、アルギニン、ブロメライン、バターミルク粉末、ブチレングリコール、グルコン酸カルシウム、カルボシステイン、カルノシン、ベータカロチン、カゼイン、カタラーゼ、セファリン、セラミド、カモミラ・レクティタ（マトリカリア）の花の抽出物、コレカルシフェロール、コレステリルエステル、ココベタイン、変性コーンスターチ、クリスタリン、シクロエトキシメチコン、システインDNA、シトクロムC、ダルトシド、硫酸デキストラン、ジメチコンコポリオール、ヒアルロン酸ジメチルシラノール、エラスチン、エラスチンアミノ酸、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、フィブロネクチン、葉酸、ゼラチン、グリアジン、ベータグルカン、グルコース、グリシン、グリコーゲン、糖脂質、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、スフィンゴ糖脂質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、水素化タンパク質、加水分解タンパク質、ホホバ油、ケラチン、ケラチンアミノ酸、キネチン、ラクトフェリン、ラノステロール、レシチン、リノール酸、リノレン酸、リパーゼ、リジン、リゾチーム、麦芽エキス、マルトデキストリン、メラニン、メチオニン、ナイアシン、ナイアシンアミド、オートアミノ酸、オリザノール、パルミトイル加水分解タンパク質、パンクレアチン、パパイン、ポリエチレングリコール、ペプシン、リン脂質、フィトステロール、胎盤酵素、胎盤脂質、ピリドキサール5-リン酸、ケルセチン、酢酸レゾルシノール、リボフラビン、サッカロミケス溶解物抽出物、絹アミノ酸、スフィンゴ脂質、ステアラミドプロピルベタイン、パルミチン酸ステアリル、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、ユビキノン、ヴィティス・ヴィニフェラ（グレープ）シードオイル、小麦アミノ酸、キサンタンガム、グルコン酸亜鉛、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、上記の列記されたもの以外の皮膚コンディショニング剤も、当業者によって容易に理解されるように、提供される局所製剤へと組み込まれてもよく、または製剤化されてもよい。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の皮膚軟化剤を含有する。一部の態様では、皮膚軟化剤は、皮膚が軟質で、滑らかで、しなやかな外観を維持するのに役立つ場合がある成分である。一部の実施形態では、皮膚軟化剤としては、アセチルアルギニン、アセチル化ラノリン、藻類抽出物、杏仁油ポリエチレングリコール-6エステル、アボカド油ポリエチレングリコール-11エステル、ビス-ポリエチレングリコール-4ジメチコン、ステアリン酸ブトキシエチル、C18C36酸グリコールエステル、C12C13乳酸アルキル、カプリリルグリコール、セチルエステル、ラウリン酸セチル、ヤシ油ポリエチレングリコール-10エステル、C12C13酒石酸ジアルキル、セバシン酸ジエチル、酪酸ジヒドロコレステリル、ジメチコノール、酒石酸ジミリスチル、ジステアレス-5ラウロイルグルタミン酸、アボカド脂肪酸エチル、ミリスチン酸エチルヘキシル、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸ヘキシル、水素化パームグリセリド、水素化大豆グリセリド、水素化獣脂グリセリド、ネオペンタン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、イソノナン酸イソトリデシル、酢酸ラウレス-2、ラウリルポリグリセリル-6セテアリルグリコールエーテル、安息香酸メチルグルセス-20、鉱油、パルミチン酸ミレス-3、オクチルデカノール、オクチルドデカノール、オドンテラアウリタ油、2-オレアミド-1,3オクタデカンジオール、パームグリセリド、ポリエチレングリコールアボカドグリセリド、ポリエチレングリコールヒマシ油、ポリエチレングリコール-22/ドデシルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコールシアバターグリセリド、フィトール、ラフィノース、クエン酸ステアリル、ヒマワリ種子油グリセリド、トコフェリルグルコシド、パラフィン（例えば、軟質白色パラフィンまたは液体パラフィン）、またはそれらの組み合わせが挙げられる場合があるが、これらに限定されない。当業者であれば、上記に列記されたもの以外の皮膚軟化剤も、提供される局所製剤へと製剤化されてもよく、または組み込まれてもよいことを、容易に理解するであろう。
一部の実施形態では、局所製剤は、1つ以上の湿潤剤を用いて製剤化される。ある特定の態様では、湿潤剤は、皮膚の水分レベルを維持するのに役立つ場合がある成分である。湿潤剤の具体的な例としては、アセチルアルギニン、藻類抽出物、アロエバーバデンシス葉抽出物、2,3-ブタンジオール、キトサンラウロイルグリシネート、ジグリセレス-7リンゴ酸塩、ジグリセリン、コハク酸ジグリコールグアニジン、エリスリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、ハチミツ、加水分解小麦タンパク質/ポリエチレングリコール-20酢酸コポリマー、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、メトキシポリエチレングリコール、酢酸ミリスタミドブチルグアニジン、ポリグリセリルソルビトール、カリウムPCA、プロピレングリコール、ナトリウムPCA、ソルビトール、スクロース、尿素、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、1つ以上のエッセンシャルオイルを含んでもよい。ある特定の実施形態では、エッセンシャルオイルは、ハーブ、花、木、および他の植物に由来するオイルを含む。こうしたオイルは、典型的には、植物の細胞間の小さい液滴として存在するのであり、当業者に知られているいくつかの方法（例えば、蒸気蒸留、アンフルラージュ（すなわち、脂肪を使用した抽出）、浸軟、溶媒抽出、または機械的圧搾）によって抽出することができる。一部の態様では、これらのタイプのオイルは、空気に曝露されると、蒸発する傾向がある（すなわち、揮発性油）。ある特定の実施形態では、エッセンシャルオイルは、水に不溶性であるが、アルコール、エーテル、固定油（植物性）、または他の有機溶媒に可溶性である場合がある。ある特定の実施形態では、エッセンシャルオイルに見られる典型的な物理的特性としては、約160°～240℃で変化する沸点、および約0.759～約1.096の範囲の密度が挙げられる。
本明細書の局所製剤は、1つ以上の日焼け止め活性剤（または日焼け止め剤）および/または紫外線光吸収剤を含んでもよい。本明細書では、「日焼け止め活性」は、全体として日焼け止め活性剤、日焼け止め剤、および/または紫外線光吸収剤を含む。日焼け止め活性剤は、日焼け止め剤および物理的な日焼け止めの両方を含む。日焼け止め活性剤は、有機であっても、または無機であってもよい。好適な日焼け止め活性剤の例は、Personal Care Product Council's International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,Thirteenth Editionに「sunscreen agents」として開示されている。特に好適な日焼け止め活性剤は、p-メトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル(PARSOL(商標)MCXとして市販されている）、4,4’-t-ブチルメトキシジベンゾイル-メタン(PARSOL(商標)1789として市販されている）、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル-p-アミノ安息香酸、三オレイン酸ジガロイル、2,2-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、4-（ビス（ヒドロキシプロピル））アミノ安息香酸エチル、2-エチルヘキシル-2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート、サリチル酸2-エチルヘキシル、p-アミノ安息香酸グリセリル、サリチル酸3,3,5-トリ-メチルシクロヘキシル、アントラニル酸メンチル、p-ジメチル-アミノ安息香酸またはアミノ安息香酸塩、p-ジメチル-アミノ安息香酸-2-エチルヘキシル、2-フェニルベンジミダゾール-5-スルホン酸、2-(p-ジメチルアミノフェニル)-5-スルホニックベンゾキサゾン酸、オクトクリレン、酸化亜鉛、ベンジリデンショウノウおよびその誘導体、二酸化チタン、ならびにそれらの混合物である。
一部の実施形態では、局所製剤は、標的pHまたは見かけのpHへと調整される。特定の実施形態では、局所製剤は、中性pHまたは見かけのpHを含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、5.0～8.0または約5.0～8.0（両端を含む）のpHまたは見かけのpHを含有する。ある特定の実施形態では、局所製剤は、6.6～6.9または約6.6～6.9（両端を含む）のpHまたはnn見かけのpHを含有する。一部の実施形態では、組成物は、組成物が局所用クリームまたはクリーム調製物として製剤化される場合など、酸性pHまたは見かけのpHを含有する。特定の実施形態では、pHまたは見かけのpHは、4.0～5.0もしくは4.4～4.7、または約4.0～5.0もしくは4.4～4.7（各々両端を含む）である。一部の実施形態では、局所製剤のpHまたは見かけのpHは、4.0～5.5である。ある特定の実施形態では、局所製剤のpHまたは見かけのpHは、5.5である、または約5.5である。特定の実施形態では、局所製剤のpHまたは見かけのpHは、5.2である、または約5.2である。
一部の実施形態では、局所製剤は、例えば、バイオバーデンを除去または低減するために、濾過可能である。一部の実施形態では、局所製剤は、0.1μm～1.0μmまたは約0.1μm～1.0μmのサイズであるフィルタ、例えば、0.45μmもしくは0.2μまたは約0.45μmもしくは0.2μmのサイズであるフィルタを通して濾過可能である。一部の実施形態では、組成物は、0.2μmまたは約0.2μmのサイズであるフィルタを通して濾過可能である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、乳濁液、例えば、水中油型乳濁液である、またはそれらを含む。一部の態様では、水中油型乳濁液は、水相の中へと分散される油相を含有する。一部の実施形態では、水相は、ヒト乳透過液、またはその部分、画分、もしくは構成成分である、またはそれらを含有する。ある特定の実施形態では、水相は、ヒト乳オリゴ糖である、またはそれらを含有する。ある特定の実施形態では、油相は、ヒト乳クリームを含有する。ある特定の実施形態では、油相は、ヒト乳小球を含有する。特定の実施形態では、油相は、ヒト乳脂質を含有する。ある特定の実施形態では、水中油型乳濁液は、油滴（例えば、直径1～1,000nm)を含有する。一部の実施形態では、組成物は、油滴、例えば、ヒト乳クリーム、脂質、および/もしくは小球、またはその画分もしくは部分を含有する、またはそれらから構成される液滴を含有する。ある特定の実施形態では、液滴は、サイズが比較的均一であり、例えば、液滴の少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%が、平均または中央値液滴サイズから、2、1.5、1、または0.5標準偏差の中に収まる。一部の実施形態では、平均または中央値液滴サイズは、100nm～2μmである。特定の実施形態では、平均または中央値液滴サイズは、250nm～1,000nm、500nm～2,000nm、または500nm～1,000nmである。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、乳濁液、例えば、ナノメートルサイズの液滴（例えば、直径1～1,000nm)を有する乳濁液などのナノ乳濁液である、またはそれを含む。一部の実施形態では、組成物は、油滴、例えば、ヒト乳脂質、またはヒト乳小球、またはその部分もしくは画分を含有する、またはそれらから構成される液滴を含有する。ある特定の実施形態では、液滴は、サイズが比較的均一であり、例えば、液滴の少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%が、平均または中央値液滴サイズから、2、1.5、1、または0.5標準偏差の中に収まる。一部の実施形態では、平均または中央値液滴サイズは、直径1,000nm、750nm、500nm、400nm、300nm、200nm、もしくは100nm未満、または約1,000nm、750nm、500nm、400nm、300nm、200nm、もしくは100nm未満である。特定の実施形態では、平均または媒介液滴サイズは、直径100nm～250nmまたは約100nm～250nmである。ある特定の実施形態では、平均(average)または平均(mean)液滴サイズは、直径200nmまたは約200nmである。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、例えば、ヒト乳クリームまたは脂質を含有する、親水コロイド系である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、親水コロイド系は、50%～75%または約50%～75%（両端を含む）のヒト乳クリーム、またはヒト乳クリームから派生した、もしくはそれに由来する部分もしくは画分を用いて製剤化される、またはそれらを含有する。一部の実施形態では、親水コロイド系は、1つ以上の親水コロイドを含む。ある特定の実施形態では、親水コロイド系は、1つ以上の増粘剤を含む。特定の実施形態では、親水コロイド系は、1つ以上の抗酸化物質を含む。ある特定の実施形態では、親水コロイド系は、キサンタンガムおよびHPMC親水コロイドのうちの一方または両方、ならびにカーボポール（carabopol）、カラギーナン、HPC、パラフィンワックス、PEG4000、アルギン酸ナトリウム、およびAvacel CL-611から選択される1つ以上の増粘剤を含む。一部の実施形態では、親水コロイド系は、50%ヒト乳クリームと、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、Protanal HF120PBS、およびAvicel CL-611から選択される1つ以上の親水コロイドと、を含有する製剤である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、ベンジルアルコールは添加され、防腐剤であり、パルミチン酸アスコルビルおよびアルファ-トコフェロールは、親水コロイド系に抗酸化物質として添加される。
一部の実施形態では、提供される局所製剤は、クリーム調製物である、またはそれらを含む。一部の実施形態では、クリーム調製物は、5%～20%または約5%～20%（両端を含む）のヒト乳クリームを含有し、水相および油相から製剤化される。一部の実施形態では、水相は、キサンタンガム、セトステアリルアルコール、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、またはステアリン酸(steric acid)のうちの1つ以上からなる、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、脂質相は、パラフィン、例えば、軟質白色パラフィン、液体パラフィン、セトマクロゴール1000、Tween60、スパン60、Brij S2(Brij 72)、Brij S721(Brij 721)、パルミチン酸アスコルビル、またはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、またはそれらを含む。一部の実施形態では、クリーム調製物は、1つ以上の抗酸化物質を含む。
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、乳化ゲル組成物である、またはそれらを含む。ある特定の実施形態では、乳化ゲル組成物は、5%～20%または約5%～20%のヒト乳クリームを含有する。ある特定の実施形態では、乳化ゲルは、水相および油相を含有する。特定の実施形態では、水相は、Tween80およびベンジルアルコールのうちの一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、油相は、ヒト乳クリーム、ならびに液体パラフィンおよびSPAN83のうちの一方または両方を含む。一部の実施形態では、乳化ゲルはまた、1つ以上の抗酸化物質も含む。特定の実施形態では、乳化ゲルは、ゲル化剤としてキサンタンガムを含む。
一部の実施形態では、組成物は、油性軟膏組成物として製剤化される。一部の実施形態では、油性軟膏は、5%～20%または約5%～20%（両端を含む）のヒト乳クリームを含有する。一部の実施形態では、油性軟膏は、1つ以上の液体パラフィン、IPM、クロダモルGRCC、ヒマシ油、白色軟質パラフィン、セトマクロゴール1000、およびセトステアリルアルコールを含有する。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、水中油型乳濁液である、またはそれを含む。一部の実施形態では、水中油型乳濁液は、水相および油相を含有する。一部の実施形態では、水中油型乳濁液は、ヒト乳クリームを含有する。ある特定の実施形態では、水中油型乳濁液は、均質化されたヒト乳クリームを含有する。ある特定の実施形態では、水中油型乳濁液は、ヒト乳脂質を含有する。
特定の実施形態では、水相は、ヒト乳透過液、例えば、ヒトスキムミルクの限外濾過からもたらされる透過液を含有する。ある特定の実施形態では、水相は、ヒト乳オリゴ糖を含有する。一部の実施形態では、水相は、ヒト乳クリームを含有する。特定の実施形態では、水相は、ヒト乳脂肪、脂肪酸、および/または脂質を含有する。特定の実施形態では、水相は、乳化剤を含む1つ以上の賦形剤を含む。一部の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート80(Tween80)である。ある特定の実施形態では、水相は、防腐剤である、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤を含有する。ある特定の実施形態では、防腐剤は、フェノキシエタノールである。ある特定の実施形態では、水中油型乳濁液は、例えば、ヒトスキムミルク、乳化剤、および防腐剤の限外濾過からもたらされる、ヒト乳透過液である、またはそれらを含む水相を含有する。一部の実施形態では、水中油型乳濁液は、ヒト乳オリゴ糖、乳化剤、および防腐剤である、またはそれらを含む水相を含有する。
ある特定の実施形態では、油相は、乳化剤である、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、乳化剤は、Span 83である、またはそれを含む。一部の実施形態では、油相は、皮膚軟化剤である、またはそれらを含む1つ以上の賦形剤を含む。一部の実施形態では、皮膚軟化剤は、パラフィン、例えば、液体パラフィンである、またはそれらを含む。様々な実施形態では、油相は、抗酸化物質である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、油相は、アルファトコフェロールを含む。一部の実施形態では、油相は、液体パラフィン、Span 83、およびアルファトコフェロールを含有する。
一部の実施形態では、水中油型乳濁液は、水相および油相混合物を組み合わせ、ヒト乳クリームを添加し、増粘剤を添加することによって製剤化される。一部の実施形態では、ヒト乳クリームは、添加する前に均質化される。ある特定の実施形態では、ヒト乳クリームは、ヒト乳脂肪酸、脂肪、または脂質の標的濃度を達成するために添加される。一部の実施形態では、標的濃度は、水中油型乳濁液の体積当たりの重量(w/v)で1%～20%、5%～15%、7.5%～12.5%、または8%～12%の総脂肪、脂肪酸、または脂質である。一部の実施形態では、増粘剤はガムである。ある特定の実施形態では、ガムはキサンテンガムである。
一部の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、例えば、バターオイル画分もしくは乳脂肪球皮膜固体副画分と、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分と、1つ以上の賦形剤と、を用いて製剤化される。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリーム、ヒト乳透過液、および1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳バターオイル、ヒト乳透過液、および1つ以上の賦形剤を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、局所製剤は、10%～30%w/wのヒト乳脂肪含有量を含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、少なくとも0.1%、0.3%、0.5%、1%、または3%W/Wのヒト乳オリゴ糖を含有する。
ある特定の実施形態では、1つ以上の賦形剤は、乳化剤、防腐剤、増粘剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および/または親水コロイドのうちの1つ以上である、またはそれらを含む。特定の実施形態では、局所製剤は、ヒト乳クリームまたはその副画分、ヒト乳透過液またはその画分もしくは部分、ならびに乳化剤、防腐剤、増粘剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および親水コロイドを含む賦形剤を用いて製剤化される。ある特定の実施形態では、乳化剤は、Tween 80またはポリソルベート80である、またはそれを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、フェノキシエタノールである、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、増粘剤は、液体パラフィンおよび/またはグリセリンである、またはそれらを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アルファトコフェロールである、またはそれを含む。特定の実施形態では、親水コロイドは、キサンタンガムである、またはそれを含む。

V.定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術分野の用語、表記法、ならびに他の技術的用語および科学的用語または用語法は、特許請求の範囲の主題が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。一部の事例では、一般的に理解される意味を有する用語は、明瞭性および/または容易な参照のために本明細書で定義され、本明細書におけるこうした定義の包含は、当該技術分野で一般的に理解されるものに対する実質的な差異を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明瞭に別段の規定をしない限り、複数の参照を含む。例えば、「1つの(a)」または「1つの(an)」は、「少なくとも1つの」または「1つ以上の」を意味する。本明細書に記述される態様および変形例は、態様および変形例「から構成される」および／または「から本質的に構成される」ことを含むことが理解される。
本開示全体を通して、特許請求される主題の様々な態様が、範囲の形式で提示される。当然のことながら、範囲の形式での記述は、単に便宜上および簡潔性のためのものであり、特許請求される主題の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではない。その結果、範囲の記述は、その範囲内のすべての可能な部分範囲だけでなく、個々の数値も具体的に開示したと考えられるべきである。例えば、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間にある各介在する値と、その記載される範囲内の任意の他の記載される、または介在する値とが、特許請求される主題内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、また、記載される範囲内の任意の具体的に除外された限界に依存して、特許請求される主題内にも包含される。記載される範囲が、限界のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、記述されまたは特許請求される主題に、含まれる。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
本開示全体を通して、2つの端点の「間」、例えば、「AとBとの間」として提示または表現される範囲は、別段の指示がない限り、端点、例えば、「A」および「B」を含むと理解される。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者にとって容易に知られるそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書の「約」値またはパラメータの、言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約X」に言及する記述は、「X」の記述を含む。一部の態様では、「約」値とは、その値の±25%、±10%、±5%、±1%、±0.1%、または±0.01%の範囲内を意味する。
別段の指示がない限り、「局所製剤」という用語は、本明細書では、例えば、皮膚または粘膜への局所送達または投与に好適な組成物または製剤を一般的に含むために使用される。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与される薬学的に許容可能な担体内の、特定の量、例えば、治療有効量のヒト乳画分などの活性成分を含有する混合物または製剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題のある合併症を有しないで、哺乳動物、特に、ヒトの組織との接触に好適である化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。こうした合理的な利益/リスク比は、日常の作業として、当業者によって判定されてもよい。
「ヒト乳オリゴ糖」(本明細書では「HMO」とも称される）は、ヒト母乳中に見出される構造的に多様な非共役グリカンのファミリーを意味する。ヒト乳オリゴ糖は、還元末端にラクトースを、および典型的には非還元末端にフコース、シアル酸、またはN-アセチルグルコサミンを、含有する炭水化物である(Morrow et al.,J.Nutri.2005 135:1304-1307)。
本明細書で使用される場合、「哺乳類乳脂質」、「哺乳類乳タンパク質」、または「哺乳類乳オリゴ糖」という用語は、哺乳類乳に天然に見出されるか、または哺乳類乳に由来する、脂質、タンパク質、またはオリゴ糖をそれぞれ指す。同様に、「ヒト乳脂質」または「ヒト乳タンパク質」という用語は、本明細書では、ヒト乳に天然に見出されるか、またはヒト乳に由来する脂質またはタンパク質をそれぞれ指す。
「透過液」は、限外濾過中にフィルタを通って流れる産物として得られる乳（例えば、プールされたヒト乳）の一部分を意味する。具体的には、限外濾過（例えば、約1～10,000kDaのフィルタを通す）中のタンパク質および脂質の保持後に通って流れる液体である。この限外濾過プロセスを通過する液体は、透過液と呼ばれる。このプロセスのリテンテートは、ヒト乳タンパク質を濃縮し、これは次いで、他の救命製剤を生成するため、例えば米国特許第8,377,455号に記述されるものなどのヒト乳強化剤組成物を作製するために、使用されてもよい。それ故に、HMO産物を汚染する場合がある、溶媒を用いたタンパク質沈殿に依存する方法とは対照的に、本明細書で使用されるような、実質的にタンパク質を含まない出発材料を得るための限外濾過の使用は、有機溶媒の使用を回避しながら、ヒト乳中の貴重な主要栄養素の残りの部分を保存する。
「乳」は、哺乳類の乳腺が産生し乳房が絞り出す、流体を意味する。乳としては、後乳および前乳の産生において、出産後または泌乳サイクル中の任意の時点で取られる、初乳、全乳、およびスキムミルクが挙げられるが、これらに限定されないすべての泌乳産物が含まれる。別段の指定のない限り、本明細書で使用される場合、乳は、典型的にヒト全乳を指す。
「全乳」は、いかなる脂肪も除去されていない乳（例えば、プールされたヒト乳）を意味する。
「スキムミルク」は、少なくとも75%の脂肪が除去された乳（例えば、プールされたヒト乳）、または代替的に、脂肪を除去するために遠心分離された乳を意味する。
物質、例えば、非ヒト乳脂質または非ヒト乳オリゴ糖を「本質的に含まない」という用語は、いかなる物質、例えば、いかなる非ヒト乳脂質または非ヒト乳オリゴ糖も意図的に添加されていない、または微量以下の物質、例えば、非ヒト乳脂質または非ヒト乳オリゴ糖しか存在しないことを意味する。
別段の指示がない限り、「ヒト乳クリーム」または「ヒトクリーム」は、ヒトスキムミルクから分離されたヒト全乳の部分を意味する。典型的に、クリームは、同じ調製物から得られたスキムミルクの濃度より高い濃度の長鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、および短鎖脂肪酸を含む。
「実質的に低減されたラクトース含有量および/またはミネラル含有量」におけるような「実質的に」は、現在の方法の対象となっていない濃縮された透過液と比較したとき、ミネラルおよび/またはラクトースのレベルの低減が統計的差異を表すことを意味する。例として、一部の実施形態では、実質的に低減されたラクトースを有するHMO組成物は、5%以下のラクトースレベルを含む。
本明細書で使用される場合、「から本質的に構成される」は、他の主要な生物活性因子を排除して、特定の列挙された構成成分を含有する組成物を指す。例えば、HMOから本質的に構成される組成物は、損傷がないタンパク質、脂肪、または外因的に添加された材料などのものを排除するのであるが、例えば、水、許容可能なレベルのある特定の塩、マイクロRNA、またはエクソソームなどの他の不活性または微量物質を含有する場合がある。
実施例
以下の実施例は、例示的な目的のためにのみ含まれており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例1:ヒト乳のクリーム、透過液、およびリテンテート画分の生成
個々のドナーからプールされたヒト乳は、クリーム画分、透過液画分、およびリテンテート画分へと分離された。プールされたヒト全乳は、200μｍフィルタを通して濾過され、少なくとも63℃の温度にて30分間低温殺菌され、次いで、2℃～8℃へと冷却された。次いで、乳は遠心分離器に移送されて、クリームをスキムから分離した。クリームは収集され、－20℃にて貯蔵され、スキムミルクは10kDa膜で限外濾過された。フィルタを通過しなかった材料は、リテンテート画分として収集され、フィルタを通過した材料は、透過液画分であった。

実施例2:ヒト乳画分の三次元インビトロの健康なヒト皮膚モデルに対する効果
実施例1に記述されるように生成されたヒト乳画分の皮膚に対する効果を、三次元インビトロヒト皮膚モデルを用いて評価した。インビトロ皮膚モデルは、国際公開第2001092477号(ここにその全体が参照により組み込まれる）に記述されるものと類似していた。ヒト皮膚モデルの調製物は、図1Aに図示するように、基質タンパク質を含有する生物基質の中へヒト皮膚線維芽細胞を包埋することによって生成され、培養培地中に浸された。およそ1日後、培地体積は低減されて、調製物を空気-液体界面培養物に変換した。足場として機能した線維芽細胞層の上に、次いでケラチン生成細胞を播種した。細胞は、図1Bに示すように、ケラチン生成細胞が基底層、有棘層、顆粒層、および角質層の層だけでなく、基質タンパク質で構成される機能性基底膜を有するマルチレベルの表皮へと分化するのを許容した条件下で、2～3週間の間培養された。
実施例1に記述されるように生成されたヒト乳クリーム画分、リテンテート画分、および透過液画分を、1%DMSOを含有するPBSビヒクル中で1%、5%、10%、および30%の濃度へと製剤化した。ビヒクルのみの状態は陰性対照として機能し、インビトロ皮膚調製物においてバリア機能を増加させることが以前に示された植物抽出物は対照として使用された。製剤を、インビトロ皮膚調製物に1日1回、3日間塗布した。1日に1回、インビトロヒト皮膚調製物の経上皮/経内皮電気抵抗(TEER)を、インピーダンス分光法によって1,000Hzの基準周波数で測定して、バリア機能を評価した。培地も、毎日収集され、ELISAによってIL-8のレベルについて、測光ヘキソキナーゼアッセイを用いてグルコース消費量について、および酵素測光アッセイを用いて乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)について、評価された。72時間後、インビトロヒト皮膚調製物を切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を用いて染色するか、またはMTTアッセイを用いて評価して、細胞生存能力を評価した。
図2に示すように、各ヒト乳画分を含有する製剤の塗布は、インビトロヒト皮膚調製物で観察されたTEER測定値を増加させた。ヒト乳クリームまたはリテンテートを含有する製剤は、ビヒクルのみの対照と比較して、TEERの用量依存的増加の傾向を示した(1000HzにおいてOhm*cm2で測定）。1%透過液を含有する製剤は、ビヒクルのみの対照と比較してTEERを増加させたが、より高い濃度の透過液ではTEERの減少が観察された。増加したTEERの観察は、ヒト乳画分の塗布後に増加したバリア機能と一致する。
IL-8、グルコース、もしくはLDHの培地濃度において、またはヒト乳画分の皮膚調製物への塗布後のMTTアッセイ結果において、製剤のうちのいずれでも差異は観察されなかった。これらの結果は、皮膚炎症、細胞代謝、膜の完全性、および細胞生存能力に対するヒト乳画分の悪影響の非存在と一致する。これらの観察と一致して、製剤のうちのいずれかを塗布した後の皮膚調製物のH&E染色断面において、いかなる損傷も観察されなかった。

実施例3:ヒト乳画分の皮膚炎症の三次元インビトロモデルに対する効果
実施例1に記述されるように生成されたヒト乳画分を、皮膚炎症に対する効果について評価した。実施例2に記述されるように生成された三次元インビトロ皮膚調製物を、50ng/mlのTNF-アルファとともにインキュベートして、皮膚炎症をモデル化した。3時間のインキュベーション後、ビヒクルのみの対照または実施例2に記述されるものに類似するヒト乳画分を含有する製剤を、インビトロ皮膚調製物に塗布した。TNF-アルファを用いて治療されなかった追加的な対照も試験した。24時間後、培地は皮膚調製物から収集され、ELISAによってIL-8レベルについて評価された。
図3に示すように、ビヒクルのみの対照と比較して、ヒト乳クリーム、透過液、およびリテンテートを含有する製剤を用いた治療の後、培地においてIL-8の減少の傾向が観察された。5%透過液を含有する製剤を用いた治療は、IL-8レベルをおよそ30%だけ低減させた。IL-8のレベルの低下は、ヒト乳画分のヒト皮膚に対する抗炎症効果と一致した。
実施例4:ヒト乳画分の損傷した皮膚の三次元インビトロモデルに対する効果
実施例1に記述されるように生成されたヒト乳画分を、損傷したヒト皮膚の三次元インビトロモデルを用いて評価した。
1つの実験では、実施例2に記述されるように生成された三次元インビトロ皮膚調製物は、摩擦ストレスを用いて機械的に破壊され、バリア機能の低減を結果としてもたらした。機械的破壊のおよそ24時間後、ビヒクルのみ(PBS中の1%DMSO)、ヒト乳クリームと透過液の組み合わせ、またはビヒクル中の30%スキムミルクを含有する製剤を、インビトロ皮膚調製物に7日の間塗布した。TEERは、機械的破壊のおよそ3、5、および8日後に実施例2に記述されるものに類似するインビトロ皮膚調製物において測定され、機械的破壊の前にビヒクルのみの対照から収集されたTEER測定値のパーセンテージとして表現された。
図4に示すように、ビヒクルのみの対照と比較して、クリーム/透過液およびスキムミルク処理皮膚調製物における機械的破壊の5日後および8日後に、TEER測定値の増加が観察された。TEER測定値の上昇は、バリア機能の増加を示すため、これらの結果は、ヒト皮膚における修復およびバリア機能を改善する組み合わされたクリーム/透過液およびスキムミルク画分と一致する。
第2の実験では、皮膚パンチをインビトロ皮膚調製物から除去して、再上皮化を評価した。皮膚パンチが収集された直後に、ビヒクルのみまたはヒト乳リテンテートを含有する製剤を、インビトロ皮膚調製物へと塗布した。TEERは、皮膚パンチを除去する前および除去した直後、ならびにおよそ24時間後、72時間後、144時間後、192時間後、および240時間後に測定された。図5に示されるように、144時間の時点で、ビヒクルのみの対照と比較して、ヒト乳リテンテートを含有する製剤を用いて治療されたインビトロ皮膚調製物において、増加したTEER測定値が観察され、再上皮化およびバリア機能回復の増加と一致した。

実施例5:ヒト乳クリームの特徴付け
実施例1に記述されるように得られたヒト乳クリームの安定性は、クリームの試料を促進された物理的ストレスおよび熱ストレスに曝露することによって評価された。ヒト乳クリームのレオロジー特性も調べた。
促進された物理的ストレスに対する応答は、テーブルトップ遠心分離器で13,000rpmで2分間、ヒト乳クリームの試料を遠心分離することによって評価された。遠心分離は、クリームを、透明の下層、クリーム色の中層、および黄色の液体上層という3つの別個の層に分離した。
熱ストレスに対する応答を、ヒト乳クリームの試料を2～8℃、25℃、40℃、50℃、または70℃の温度にて保管することによって評価した。各温度で3時間、6時間、および24時間の保管後に、試料を目視検査した。25℃以上では、すべての時点で相分離が観察された。熱と相分離のレベルとの間に直接的な関係が観察された。40℃以上では、沈降および色の変化が観察された。
100%ヒト乳クリームまたは50%クリームおよび25%親水コロイドのいずれかを含有する試料において、レオロジーを評価した。振動応力スイープを実施して、試料の機械的性質を特徴付けた。結果は、親水コロイドの添加が試料の複素弾性および降伏応力を増加させたことを示し、ヒト乳クリームを含有する製剤における相分離の確率を親水コロイドが減少させる可能性と一致した。100%クリームを含有する試料のレオロジーも、周波数スイープを用いて評価した。低い周波数では、損失弾性率が貯蔵弾性率を支配し、比較的弱い構造およびクリームの相分離の高い確率と一致した。これらの観察は、粘性溶液の特性を有し、安静時に固体ではないクリームと一致した。
まとめると、ストレス試験およびレオロジー評価の結果は、低い密度および相分離の高い確率を有するヒト乳クリームと一致した。

実施例6:ヒト乳クリームを含有する親水コロイド系の生成
実施例1に記述されるように得られたヒト乳クリームを含有する試験親水コロイド系を製剤化し、安定性について評価した。親水コロイド系を、50%～75%（両端を含む）のヒト乳クリーム、キサンタンガムおよびHPMC親水コロイドのうちの一方または両方、ならびにカーボポール（carabopol）、カラギーナン、HPC、パラフィンワックス、PEG 4000、アルギン酸ナトリウム、およびAvacel CL-611から選択される1つ以上の増粘剤を含有する様々な製剤から調製した。各製剤から調製した試料を、2～8℃、25℃、40℃、または50℃にて保管した。目視検査および臭気検査を、製剤化直後(0日）、および各温度におけるおよそ2週間の保管後に実施した。0日において、親水コロイド系はすべては、わずかな乳製品の臭いを有した。2週間後、すべての製剤は、物理的外観にかかわらず強い酸敗した臭いを有した。目視検査の結果を、表E1に要約する。
Figure 2024504983000002
すべての製剤は、ヒト乳クリーム単独と比較して、安定性を改善するように見えた。試験調合8は、25℃および40℃において2週間後に粘度が増加したが、試験したいずれの温度でも相分離が観察されなかったため、最も安定な製剤であるように見えた。その他の製剤はいずれも、25℃以上の温度における2週間の保管後に相分離が生じるのを防止しなかった。
これらの結果は、安定な親水コロイド系に製剤化されるヒト皮膚クリームの適合性と一致し、安定性の程度は、特定の製剤に依存する。

実施例7:ヒト乳クリームを含有する異なる組成物の生成および特徴付け
ヒト乳クリームを、皮膚クリーム、親水コロイド系、乳化ゲル、および油性軟膏組成物へと製剤化した。各組成物からの試料は、製剤化のすぐ後(0日）、ならびに2週間および4週間の2～8℃、25℃、40℃、または50℃における保管後に評価された。各時点において、試料は、見かけのpH、巨視的および顕微鏡的外観、ならびにレオロジーについて評価された。レオロジーは、実施例6で記述されるのと同様に評価された。すべての試験組成物について、50℃において2週間後に複素弾性および見かけの降伏応力の増加が観察され、そのため、50℃の条件については4週間の時点でレオロジーは評価されなかった。
製剤のうちいずれかから調製された組成物のうちのいずれにおいても、任意の温度で2週間保管した後に、または25℃および40℃で4週間保管した後に、酸敗した臭いは検出されなかった。見かけのpHは、親水コロイド系、乳化ゲル、および油性軟膏組成物については6.6～6.9、ならびにクリーム調製物では4.4～4.7と測定された。pH値は、いずれの組成物においても経時的に変化するように見えなかった。

A)皮膚クリーム調製物
実施例1に記述されるように得られた5%または20%のいずれかのヒト乳クリームを含有する試験皮膚クリーム調製物を、水相および油相から製剤化した。水相は、キサンタンガム、セトステアリルアルコール、ならびにフェノキシエタノール、ベンジルアルコール、およびステアリン酸(steric acid)の存在または非存在から構成された。脂質相は、白色軟質パラフィン、ならびに液体パラフィン、セトマクロゴール1000、Tween 60、span 60、Brij S2(Brij 72)、Brij S721(Brij 721)、パルミチン酸アスコルビル、およびアスコルビン酸の存在または非存在を含有した。製剤はまた、抗酸化物質の存在または非存在も含有した。
0日において、皮膚クリーム調製物は白い色を有したが、1つの例外は、淡黄色を有し、これは25℃または40℃における4週間の保管の後オフホワイトの色になった。皮膚クリーム調製物は、高い粘度を有したのであり、注ぐことができなかった。2週間後、または25℃および40℃における4週間後、製剤のうちのいずれからも、クリーム調製物において酸敗した臭いは検出されなかった。試験したすべての温度で、すべてのクリーム調製物において2週間後に通気が観察された。
小さい相同な油滴を、すべてのクリーム調製物において、0日に顕微鏡下で観察することができた。 50℃にて2週間保管された後、液滴サイズの増加が観察されたが、より低い温度において調製物のうちのいずれでも観察可能な増加は観察されなかった。皮膚クリーム製剤のうちの1つのみが、50℃において2週間後に生じた相分離を受けた。
クリーム調製物の複素弾性および見かけの降伏応力の測定された値は、0日目ならびに25℃および40℃での4週間保管後、類似していた。
B)親水コロイド系
試験親水コロイド系を、50%ヒト乳クリームと、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、Protanal HF120PBS、およびAvicel CL-611から選択される1つ以上の親水コロイドとを含有する製剤から調製した。ベンジルアルコールを防腐剤として添加し、パルミチン酸アスコルビルおよびアルファ-トコフェロールを抗酸化物質として各製剤に添加した。各製剤から調製した試料を、2～8℃、25℃、40℃、または50℃で保管した。親水コロイド系を、各温度における0日、およそ2週間、およびおよそ4週間の保管後のpH、目視的な外観、および臭いについて評価した。
0日では、親水コロイド系は淡黄色の色を有した。オレンジ色の粒子が、50℃において2週間後、ならびに25℃および40℃において4週間後に親水コロイド系内に見られた。試験した製剤の半分では、25℃および40℃における4週間の保存後に粘度が増加した。
0日においてならびに2週間および4週間の保管後に25℃、40℃、および50℃において、親水コロイド系内に、非相同な油滴が顕微鏡を用いて観察された。いずれの条件においても、いかなる賦形剤結晶も観察されなかった。
0日、2週間、および4週間において試験親水コロイド系から収集されたレオロジー的な測定値は、他のクリーム調製物および乳化ゲルと比較して、親水コロイド系におけるより大きい不安定性と一致した。試験親水コロイド系の複素弾性は、40℃または50℃における2週間の保管によって増加した。しかしながら、一部の製剤は、複素弾性については、25℃における2週間および4週間の保管にわたり、類似の値を維持した。

C)乳化ゲル組成物
乳化ゲル組成物は、5%または20%のいずれかのヒト乳クリーム、水相、および油相を含有する製剤から生成された。水相は、ポリソルベート80およびベンジルアルコールを含んだ。油相は、クリーム、液体パラフィン、およびSpan 83を含んだ。製剤はまた、抗酸化物質、およびゲル化剤としてキサンタンガムも含んだ。
0日において、乳化ゲルはわずかに黄色の色、低い粘度を有し、注ぐことができた。40℃で2週間、および25℃で4週間保管された後に、中程度の粘度、およびゆっくり注ぐことができることが観察された。50℃で2週間、および40℃で4週間保管した後、高い粘度と、注ぐことができることの欠如とが観察された。40℃で数週間保管した後、20%クリームを含有する乳化ゲル内にわずかに半透明の層が観察された。
乳化ゲル組成物に典型的なものとして、顕微鏡下で小さい油滴が、0日、ならびに40℃および50℃における2週間の保管後、ならびに25℃および40℃における4週間の保管後に観察された。
レオロジー的な測定は、試験された異なるタイプの組成物の中で、乳化ゲルが、保管中の機械的挙動において最も小さい変化を示したことを表示した。

D)油性軟膏
油性軟膏組成物は、5%または20%のいずれかのヒト乳クリームを含有する製剤から生成された。各製剤の賦形剤は、液体パラフィン、IPM、クロダモルGRCC、ヒマシ油、白色軟質パラフィン、セトマクロゴール1000、およびセトステアリルアルコールを含んだ。
0日において、5%ヒト乳クリームを含有する油性軟膏組成物はオフホワイトの色を有した。20%クリームを含有する組成物は黄色に見られた。油性軟膏組成物は、当初は中程度の粘度を有し、注ぐことができなかった。すべての温度条件下で2週間および4週間の間保管された後、粘度の増加が観察された。
大きい固体の蛍光粒子（セトステアリルアルコール賦形剤による可能性がある）が、0日においてならびに2週間および4週間の保管後に、すべての温度において観察された。
油性軟膏からの複素弾性および見かけの降伏応力の測定値は、すべての時点において、および調べられたすべての温度において、可変であったのであり、他の試験組成物と比較して油性軟膏のより大きい不安定性と一致した。

実施例8:ヒト乳クリームを含有するナノ乳濁液の生成
実施例1に記述されるものと同様に生成されたヒト乳クリームは、異なるナノ乳濁液製剤へと製剤化された。10重量%、20重量%、または30重量%のヒト乳クリームのいずれかと、賦形剤の異なる組み合わせと、を含有する27個の異なる試験製剤からナノ乳濁液を調製した。ナノ乳濁液を、1ラウンドまたは2ラウンドのいずれかの高速ビーズのビーディングを用いて1mLの体積で調製し、続いて遠心分離して泡を除去した。結果としてもたらされたナノ乳濁液を、外観および透明度について評価した。半透明で、かつ均一な試料を、油滴の存在について顕微鏡によって検査した。試料を室温で2～3日間回転器上に定置し、レーザー回折分析を介して外観および粒子サイズを検査して、半透明で、かつ均一なままのナノ乳濁液を識別した。
初期試験の結果に基づいて、4つの試験製剤を、さらなる評価のために選択した。4つの試験製剤の各々について40グラムのナノ乳濁液を生成した。製剤は、EDTAおよびグリセリンを含有する溶液中に、10重量%のヒト乳クリームを含んだ。製剤はまた、様々な量の大豆レシチン、ならびにヒスチジンおよび塩化ベンザルコニウムの存在または非存在も含有した。次いで、製剤のうちの3つを7.5±0.5へとpH調整し、4番目の製剤を11.5±0.5へと調整した。製剤をMicrofluidizerを用いて処理し、結果として得られたナノ乳濁液を、各々7.0±0.5へとpH調整し、0.22μm膜を通して滅菌容器へと濾過した。濾液を2～8℃、25℃、または40℃にて貯蔵し、週2回レーザー回折分析を介して外観および粒子サイズについて検査した。結果は、下記の表E1～表E4に要約される。
Figure 2024504983000003
Figure 2024504983000004
Figure 2024504983000005
Figure 2024504983000006
半透明の試料は顕微鏡下では透明に見えたが、一方で不透明な試料では小さい粒子を検出することができた。ナノ乳濁液は、すべての時点において均一に見え、調べられた温度および平均小球サイズは、経時的に安定であった。まとめると、これらの観察は、ヒト乳クリームを含有する安定したナノ乳濁液の生成と一致する。

実施例9:ヒト乳クリームを含有する水中油型乳濁液の生成
実施例1に記述されるように生成された、ヒト乳クリームおよび透過液画分のうちの一方または両方を含有する様々な水中油型乳濁液を生成した。乳濁液は、試験乳濁液として使用するために、様々な水相および油相を混合することによって生成された。水相には、様々なレベルのヒト乳クリーム、Tween 80、およびフェノキシエタノールの非存在下または存在下で、水または透過液を組み合わせることによって製剤化されたものが含まれた。油相は、液体パラフィンおよびSpan 83を用いて製剤化された。アルファトコフェロールを抗酸化物質として添加し、キサンテンガムを増粘剤として添加した。
水中油型乳濁液を、粒子サイズ分析器(Malvern 2000、Malvern Panalytical、英国Malvern）を用いて分析した。Tween 80を含有する乳濁液は、Tween 80を欠く相当する乳濁液よりも、低い平均粒子サイズを有した。加えて、乳濁液の粘度がTween 80濃度とともに増加したことが、観察された。ヒト乳クリームを含有する乳濁液については、均質化したヒト乳クリームを用いて製剤化されたものは、一般的に、非均質化クリームを用いて製剤化された類似の乳濁液よりも狭い粒子サイズ分布を有した。

実施例10:ヒト皮膚のインビトロモデルにおける、TNF誘導IL-8分泌に対する、ヒト乳クリームおよび透過液を含有する水中油型乳濁液の効果
実施例1に記述されるように生成された、ヒト乳クリームおよび透過液画分のうちの一方または両方を含有する水中油型乳濁液を、試験乳濁液として生成した。試験乳濁液を、実施例2に記述したものと同様のヒト皮膚のインビトロモデル上で評価した。試験乳濁液を、(i)ヒト乳クリームを有してまたは有しないで、水または透過液を、Tween 80およびフェノキシエタノールと組み合わせることによって生成された水相と、(ii)液体パラフィンおよびSpan 83を用いて製剤化された油相と、を組み合わせることによって生成した。アルファトコフェロールを抗酸化物質として添加し、キサンテンガムを増粘剤として添加した。ヒト乳透過液およびクリームを欠いていた乳濁液は、ビヒクル対照として機能し、市販の局所製剤は、陽性対照として機能した。
試験乳濁液および対照を、インビトロヒト皮膚モデルへと塗布した。TNF(10ng/ml)を、TNFを有して、または有しないでインキュベートされた未治療皮膚モデルの追加的な実験対照と並行してヒト皮膚モデルに塗布した。ヒト皮膚モデルを対照および試験乳濁液の存在下で72時間インキュベートし、続いて、対照および試験乳濁液の非存在下で48時間治療後インキュベーションを行った。固相サンドイッチELISAによって、ヒト皮膚モデルを、24時間および72時間の時点で、ならびに48時間インキュベーション後にIL-8分泌について評価した。
図6A～図6Cに示すように、TNF暴露は細胞外IL-8のレベルの増加と関連付けられた。ヒト乳透過液またはヒト乳透過液およびクリームの両方を含有する試験乳濁液の塗布は、24時間（図6A)および72時間（図6B)時点においてTNF刺激IL-8分泌の有意な減少をもたらした。48時間治療後インキュベーションに続いて、TNF刺激IL-8分泌に対するいかなる効果も観察されなかった（図6C)。これらの結果は、ヒト乳透過液およびヒト乳クリームの抗炎症特性と一致する。
実施例11:ヒトクリームおよび透過液画分を含有する水中油型乳濁液の生成
実施例1に記述されるのと同様に生成された、ヒトクリームおよびヒト乳透過液画分を含有する水中油型乳濁液を生成した。クリーム画分を、Lactoscope FT-A(Perkin Elmer）を使用して圧力均質化し、均質化後にクリームの総脂肪含有量を測定した。乳濁液は、最初に、別個の水相および油相混合物を穏やかに組み合わせ、均質化したクリームを添加し、次いで増粘剤としてキサンテンガムを添加することによって製剤化された。水相を、Tween 80、フェノキシエタノール、および少なくとも0.5%のHMO(w/v)を含有する透過液画分から製剤化した。油相は、液体パラフィン、Span 83、およびアルファトコフェロールを含有した。均質化したクリームを、最終的な乳濁液が10%ヒト乳脂肪(w/v)を含有するために十分な量で、添加した。
結果として得られた水中油型乳濁液からの試料を、粒子サイズ分析器(Malvern 2000、Malvern Panalytical、英国Malvern）を用いて分析した。乳濁液の平均粒子サイズは、直径0.5～1.0ミクロンであると決定された。
抗微生物有効性試験(AET)を、乳濁液の試料に対して実施した。試料を、AET試験の前に4週間の間、冷蔵庫内に保管した。S.aureus、P.aeruginosa、E.coli、C.albicans、およびA.brasiliensisを含んだ攻撃菌の制御された接種材料を、乳濁液の試料と共に懸濁液中に入れ、生存している攻撃菌の計数をベースライン(0日目）ならびに7、14、および28日目に評価した。7日目、14日目、および28日目の時点において、計数は検出の閾値以下であり、微生物成長を予防する能力を有する乳濁液の防腐剤活性と一致した。
乳濁液から収集された試料の脂肪酸プロファイルは、ガスクロマトグラフィー質量分析法(GC-MS)によって生成された。試料は、0日目において、および製剤化後の様々な時点で収集された。脂肪酸プロファイルは、総脂肪酸含有量と比較した個々の脂肪酸種の重量パーセントの値を計算することによって生成された。脂肪酸プロファイルの比較は、各プロファイルについて個々の脂肪酸種の測定値間の相関を決定することによって実施された。2℃～8℃または室温で保管され、かつ0日目、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、および12ヵ月時点において収集された同じ製造ロットの試料から測定された脂肪酸プロファイルの比較は、これらの時点の間で、0日目からの脂肪酸プロファイルの変化がほとんどなく、冷蔵または室温で保存された場合の少なくとも1年間の乳濁液の安定性と一致することを示した。

実施例12:ヒト乳成分を含有する局所製剤を用いた乾癬の治療
実施例11に記述されるのと同様に製剤化されるヒト乳成分を含有する局所製剤の安全性および忍容性は、非盲検、単一施設研究で乾癬の治療について評価される。この研究は、i)本研究の前少なくとも6か月の間の慢性斑状乾癬および安定疾患の臨床診断、およびii)2%～20%の体表面積病変（頭皮、手のひら、指の爪、足の爪、および足の裏を除く）を含む基準を満たす、18歳以上の男性および女性の被験者を登録する。
被験者は、患部に対し、1日に2回、およそ12時間おきに、8週間の間、局所製剤を塗布する。局所製剤の成分を表E5に要約する。
Figure 2024504983000007
病変は、ベースライン(1日目）、2、4、および8週目において写真撮影される。治療の評価には、治療に対する忍容性および満足度を評価するために、ピーク時痒み数値評価スケールおよび調査が含まれる場合がある。安全性評価は、研究の中止につながるあらゆる治療関連有害事象(TRAE)、重篤な有害事象(SAE)、または有害事象(AE)の発生、頻度、および持続時間について実施される。
治療中、ベースラインと比較して、より少ない重症および/または総病変または患部しか観察されない場合がある。追加的な観察は、ベースラインと比較して、治療中の、乾癬の重症度の低下、皮膚刺激もしくは痒み感覚の減少、および/または皮膚外観の改善と一致する場合がある。結果はまた、局所製剤が良好に忍容されることも、示す場合がある。TRAE、SAE、および/またはAEの低い発生、頻度、および/または持続時間は、存在する場合、治療中に観察される。

実施例13:ヒト乳成分を含有する局所製剤を用いた乾癬の治療
乾癬の治療のための局所製剤の安全性および忍容性を評価する臨床研究が、実施例12に記述されるのと同様に実施された。局所製剤は、実施例11に記載されるのと同様に作製され、表E5に要約した成分を含有した。11人の被験者が研究を完了した。
局所製剤は、患者によって概して良好に忍容された。被験者は、2週目に「わずかに感じるが、不快感はなく、介入を必要としない」と定義された「1」の忍容性スコアを報告した1人の被験者を除いて、研究全体を通して「0」の患者の忍容性スコアを維持した。この被験者は、その後のすべての通院に対して、「0」のスコアを報告した。2、4、および8週目の治験責任医師の評価では、局所製剤の刺激または不耐容性のいかなる証拠も観察されなかった。いかなる有害事象または重篤な有害事象も報告されなかった。
被験者は、より高い数値がより重度の痒み感覚を示す、10段階のピーク時痒み数値評価スケールを用いて痒みを評価した。平均ピーク時痒みスコアを表E6に示す。
Figure 2024504983000008
研究の過程において、被験者のうちの5人はベースラインより低いスコアを報告し、1人の被験者のみがベースラインに対して8週目にスコアの増加を報告した。連続写真のレビューにより、紅斑、落屑、剥離、および苔癬化の減少から明らかなように、根底にある病態乾癬の改善に向かう傾向が明らかになった。
まとめると、これらのデータは、斑状乾癬の症状に対する安全な改善としての、ヒト乳由来の局所製剤と一致する。

実施例14:ヒト乳成分を含有する局所製剤を用いたアトピー性皮膚炎の治療
ヒト乳成分を含有する2つの局所製剤の安全性および忍容性が、非盲検、単一施設研究で乾癬の治療について評価される。2つの局所製剤は、10%w/wヒト乳脂肪を有する製剤のうちの1つと、20%w/wヒト乳脂肪を有するもう一方の製剤とを用いて、実施例11に記述されるのと同様に製剤化された。成分を表E7に要約する。
Figure 2024504983000009
本研究は、i)本研究の前少なくとも6か月の間の慢性アトピー性皮膚炎および安定疾患の臨床診断、ならびにii)35%以下の体表面積病変（頭皮、手のひら、指の爪、足の爪、および足の裏を除く）を含む基準を満たす、18歳以上の男性および女性の被験者を登録する。
被験者は各々、患部に対し、1日に2回、およそ12時間おきに、8週間の間、局所製剤のうちの1つを塗布する。
病変は、ベースライン(1日目）、2、4、および8週目において写真撮影される。治療の評価には、治療に対する忍容性および満足度を評価するための調査、ならびに塗布部位における刺激の存在および全体的な程度に関する治験責任医師の評価を、例えば表E7によって示されるものなどの5段階スケールに従って含む場合がある。
Figure 2024504983000010
 安全性評価は、有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)、または研究の中止につながる任意の有害事象のうちのいずれかの発生、頻度、および持続時間について実施される。
治療中、ベースラインと比較して、より少ない重症および/または総病変または患部しか観察されない場合がある。追加的な観察は、ベースラインと比較して、治療中の、乾癬の重症度の低下、皮膚刺激もしくは痒み感覚の減少、および/または皮膚外観の改善と一致する場合がある。結果はまた、治療中に観察されたSAEおよび/またはAE(存在する場合）の低い発生、頻度、および/または持続時間を伴って、局所製剤が良好に忍容されることも示す場合がある。

実施例15:ヒト乳成分を含有する局所製剤を用いたアトピー性皮膚炎の治療
ヒト乳由来のクリームを含有する局所製剤の安全性および忍容性は、実施例12に記述されるのと同様に実施された臨床研究においてアトピー性皮膚炎の治療について評価された。局所製剤は、実施例11に記述されるのと同様に作製され、表E7に要約した成分を含有した。登録された最初の6人の被験者は、10%ヒト乳脂肪を含有する局所製剤を受け取り、一方で残りの8人の被験者は、20%ヒト乳脂肪を有する局所製剤を受け取った。
局所製剤は、被験者によって概して良好に忍容された。いずれの被験者も、局所製剤のいずれかによる刺激または被刺激性を報告せず、局所製剤による刺激または被刺激性の証拠は、2、4、または8週目の研究の通院のいずれにおいても被験者において観察されなかった。
被験者は、より高い数値がより重度の痒み感覚を示す、10段階のピーク時痒み数値評価スケールを用いて痒みを評価した。10%または20%ヒト乳脂肪を含有する局所製剤を受け取った被験者についての平均ピーク時痒みスコアを表E9に示す。両方の研究群において、8週間の治療にわたるピーク時痒みスコアの低減の傾向が観察された。
Figure 2024504983000011
まとめると、これらのデータは、アトピー性皮膚炎の症状に対する安全な改善としての、ヒト乳由来の局所製剤と一致する。

実施例16:ヒト乳成分を含有する局所製剤の生成
実施例1に記述されるのと同様に生成された、ヒト乳クリームおよびヒト乳透過液画分を含有する局所製剤を生成した。クリームの総脂肪含有量を、Lactoscope FT-A(Perkin Elmer）を用いて測定した。局所製剤の構成成分を、表E10に示す。局所製剤は、20%脂肪およびヒト乳透過液をTween 80、フェノキシエタノール、液体パラフィン、Span 83、およびアルファトコフェロールとともに含有し、IKA T25分散ユニットを用いて室温にて25000rpmで約30分間混合する。最終的な局所製剤は、キサンタンガムをゆっくりと添加し、および700rpmで約15分間混合することによって、生成された。
Figure 2024504983000012
 実施例17:ヒト乳クリーム副画分の生成
ヒト乳クリームを、実施例1に記述されるようにヒト全乳から分離した。次いで、結果としてもたらされたヒト乳クリーム画分を、60ml/分の速度で1区切りの間、20,000psiで均質化した。次いで、均質化されたヒト乳クリームを、周囲温度にて3,500gで30分間遠心分離した。均質化されたクリームは、バターオイルから構成される上層、乳脂肪球皮膜固体から構成される中層、およびスキムミルクを含有する下層の3つの副画分へと分離された。20%脂肪(w/w)を含有する局所製剤を、実施例16に記述される手順で、ヒト乳クリームを、バターオイル副画分または乳脂肪球皮膜固体副画分で置換することによって、バターオイル副画分および乳脂肪球皮膜固体副画分から生成した。
追加的な局所製剤は、実施例6～9、11、12、または14に記述される局所製剤を生成するための方法、プロセス、またはレシピのうちのいずれかで、ヒト乳クリームをバターオイル副画分または乳脂肪球皮膜固体副画分で置換することによって生成される。

Claims (81)

1つ以上のヒト乳画分および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤であって、
前記1つ以上のヒト乳画分(factions)が、ヒト乳クリームもしくはその副画分、ヒトスキムミルク、ヒト乳透過液、またはヒト乳リテンテートのうちの1つ以上を含み、かつ前記ヒト乳透過液および前記ヒト乳リテンテートが、ヒトスキムミルクの濾過から得られる、局所製剤。
前記局所製剤が、ヒト乳クリームまたはその副画分を含む、請求項１に記載の局所製剤。
局所用クリームが、ヒト乳バターオイルおよび/またはヒト乳球皮膜固体を含む、請求項１または２に記載の局所製剤。
前記局所製剤が、ヒト乳脂肪酸を含む、請求項１～３のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、およびドコサヘキサエン酸のうちの1つ以上を含む、請求項１～４のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、オメガ9脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ミリストレイン酸（myristolic acid）、ヘプタデセン酸、ガンマリノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、およびドコサヘキサエン酸を含む、請求項１～５のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも1%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～６のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、1%～40%または10%～30%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～７のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約10%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～８のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約20%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～８のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約30%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～８のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、ヒト乳透過液を含み、前記ヒト乳透過液が、ヒトスキムミルクの濾過から得られる、請求項１～１１のいずれかに記載の局所製剤。
前記濾過が限外濾過を含む、請求項１２に記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも1つのヒト乳オリゴ糖を含む、請求項１～１３のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも2個、5個、10個、25個、50個、またはそれより多くの異なるヒト乳オリゴ糖を含む、請求項１～１４のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも0.1%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）を含む、請求項１～１５のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも0.5%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、0.1%～1.0%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約0.3%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）を含む、請求項１８に記載の局所製剤。
前記局所製剤が、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースのうちの1つ以上を含む、請求項１～１９のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、2’-フコシル-ラクトース、3-フコシル-ラクトース、3’-シアリル-ラクトース、6’-シアリル-ラクトース、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ジフコヘキサオースI、ラクトジフコテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースI、シアリルラクト-N-テトラオースｃ、シアリルラクト-N-テトラオースｂ、およびジシアリルラクト-Ｎ-テトラオースを含む、請求項１～２０のいずれかに記載の局所製剤。
ヒト乳リテンテートを含み、前記ヒト乳リテンテートが、ヒトスキムミルクの濾過から得られる、請求項１～２１のいずれかに記載の局所製剤。
前記濾過が、限外濾過である、またはそれを含む、請求項２２に記載の局所製剤。
1つ以上のヒト乳タンパク質を含む、請求項１～２３のいずれかに記載の局所製剤。
カゼイン、α-ラクトアルブミン、ラクトフェリン、分泌免疫グロブリンIgA、リゾチーム、血清アルブミン、ラクトアドヘリン、ダームシジン、免疫グロブリン、サイトカイン、ムチン、または成長因子のうちの1つ以上を含む、請求項１～２４のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、少なくとも0.1%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）、および1%～40%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項１～７または１２～２５のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約10%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項２６に記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約20%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項２５に記載の局所製剤。
前記局所製剤が、約30%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項２５に記載の局所製剤。
前記1つ以上の賦形剤が、親水コロイド、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、またはゲル化剤のうちの1つ以上を含む、請求項１～２９のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物である、またはそれらを含む、請求項１～３０のいずれかに記載の局所製剤。
前記局所製剤が、水中油型乳濁液である、またはそれを含む、請求項１～３１のいずれかに記載の局所製剤。
請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療方法。
前記対象が、皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状を示す、または示すリスクがある、請求項３３に記載の方法。
前記局所製剤を投与することが、前記局所製剤を、前記1つ以上の症状を示す、または示すリスクがある皮膚の領域に直接的に塗布することを含む、請求項３４に記載の方法。
前記皮膚病態または障害が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、手皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、感染性皮膚炎、にきび、尋常性ざ瘡、酒さ、単純型表皮水疱症、慢性表在性鱗状先端皮膚炎、軟骨皮膚炎、口囲皮膚炎、皮膚筋炎、好中球性皮膚症、一過性棘融解性皮膚症、湿疹、魚鱗癬、乾燥症、皮脂欠乏症、乾癬、エリテマトーデス、剥離性角質溶解、膿痂疹、皮膚のアレルギー性炎症、じんましん、裂傷、熱傷、または外科的切開もしくは生検から生じる創傷のうちの1つ以上を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
前記皮膚病態または障害が、アトピー性皮膚炎を含む、請求項３４～３６のいずれかに記載の方法。
前記皮膚病態または障害に関連付けられる前記1つ以上の症状が、乾燥、病変、ひび、亀裂、落屑、変色、肥厚、発赤、出血、腫脹、剥離、潰瘍、痛み、創傷、水疱形成、発疹、炎症、感染、または肉の喪失のうちの1つ以上を含む、請求項３４～３７のいずれかに記載の方法。
前記局所製剤を前記投与することが、前記局所製剤を、前記1つ以上の症状を有する、または有するリスクがある皮膚の領域に直接的に塗布することを含む、請求項３４～３８のいずれかに記載の方法。
前記1つ以上の症状が炎症を含む、請求項３４～３９のいずれかに記載の方法。
それを必要とする対象において炎症を低減または予防するための方法であって、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、炎症を起こしている、または炎症を起こすリスクがある前記対象の皮膚上もしくは前記対象の口の中の領域に、直接的に塗布することを含む、方法。
創傷の治療方法であって、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、それを必要とする対象に塗布することを含み、任意選択で治癒を促進する、または瘢痕化の可能性もしくは程度を低減するために、前記局所製剤が、前記創傷に直接的に塗布される、方法。
前記対象が、乳房授乳に関連付けられる疼痛を経験している、または経験するリスクがある、請求項３３～４２のいずれかに記載の方法。
投与が、前記局所製剤を前記対象の乳房または乳頭に塗布することを含む、請求項４３に記載の方法。
それを必要とする対象における経表皮水分喪失を低減する方法であって、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、前記対象の皮膚上の領域に直接的に塗布することを含む、方法。
粘膜炎を治療するための方法であって、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、それを必要とする対象へと投与することを含み、前記局所製剤が、口腔粘膜へと経口的および/または局所的に投与される、方法。
粘膜炎に関連付けられる1つ以上の症状が、疼痛、炎症、または潰瘍形成のうちの1つ以上を含む、請求項４６に記載の方法。
前記局所製剤が、口腔病変へと塗布される、請求項４６または４７に記載の方法。
老化または損傷した皮膚の外観を改善するための方法であって、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
前記局所製剤を投与することが、前記局所製剤を前記老化または損傷した皮膚に直接的に塗布することを含む、請求項４９に記載の方法。
前記老化または損傷した皮膚が、前記皮膚の炎症、刺激、および紅斑、しわ、皮膚の染み、「マリオネット」ライン、笑線、深いほうれい線、カラスの足跡、小皺、眉間の縦しわ、額の横しわ、たるんだ薄い/弱い皮膚、乾燥、くすみ、弾性の喪失、輝きの欠如、クモ状血管または赤斑の出現、誇張された線、ならびにしわのうちの1つ以上を含む、請求項４９または５０に記載の方法。
皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状の治療または予防における使用のための、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤。
皮膚病態または障害に関連付けられる1つ以上の症状の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１～３２のいずれかに記載の局所製剤。
1つ以上のヒト乳画分を1つ以上の賦形剤と混合することを含む局所製剤を作製する方法であって、前記1つ以上のヒト乳画分が、ヒト乳クリームまたはその副画分、ヒトスキムミルク、ヒト乳透過液、およびヒト乳リテンテートのうちの1つ以上を含み、前記ヒト乳透過液および前記ヒト乳リテンテートが、ヒトスキムミルクの限外濾過から得られる、方法。
前記局所製剤が、ヒト乳クリームの副画分を含み、前記ヒト乳クリームの副画分が、ヒト乳バターオイルまたはヒト乳脂肪球皮膜固体である、請求項５４に記載の方法。
前記ヒト乳画分が、複数のヒト乳ドナーから収集されたヒト乳のプールから得られる、請求項５４または５５に記載の方法。
ヒト乳の前記プールは、少なくとも5、10、25、50、または100人のヒト乳ドナーから収集されたヒト乳を含む、請求項５６に記載の方法。
前記1つ以上のヒト乳画分が、ヒト乳クリームを含み、任意選択で、前記ヒト乳クリームが、30%～70%のヒト乳脂肪（重量/重量）、任意選択で55%～65%のヒト乳脂肪（重量/重量）を含む、請求項５４～５７のいずれかに記載の方法。
前記局所製剤が、約または少なくとも1%、3%、5%、10%、20%、30%、または50%のヒト乳クリーム（重量/重量）を用いて製剤化される、請求項５８に記載の方法。
前記局所製剤が、75%、60%、または50%未満のヒト乳クリーム（重量/重量）を用いて製剤化される、請求項５８または５９に記載の方法。
前記局所製剤が、10%～70%、15%～55%、15%～20%、または30%～37%のヒト乳クリーム（重量/重量）を用いて製剤化される、請求項５８～６０のいずれかに記載の方法。
前記ヒト乳クリームが、1%～40%ヒト乳脂肪（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分な量で混合される、請求項５８～６１のいずれかに記載の方法。
ヒト乳クリームの量が、10%～30%ヒト乳脂肪（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項５８～６２のいずれかに記載の方法。
ヒト乳クリームの前記量が、約20%ヒト乳脂肪（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項６２または６３に記載の方法。
ヒト乳クリームの前記量が、約10%ヒト乳脂肪（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項６２または６３に記載の方法。
前記1つ以上のヒト乳画分が、ヒトスキムミルクの濾過から得られたヒト乳透過液を含む、請求項５４～６５のいずれかに記載の方法。
前記濾過が、限外濾過である、またはそれを含む、請求項６６に記載の方法。
前記透過液が、少なくとも0.1%、03%、0.5%、または1.0%のヒト乳オリゴ糖（重量/重量）を含む、請求項６６または６７に記載の方法。
前記透過液を前記1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する前に、前記透過液が、ヒト乳オリゴ糖含有量を少なくとも0.5%、1%、3%、5%、または10%のヒトオリゴ糖（重量/重量）へと濃縮するための1つ以上の工程を受ける、請求項６６～６８のいずれかに記載の方法。
ヒト乳オリゴ糖含有量を濃縮するための前記1つ以上の工程が、ナノ濾過または逆浸透のうちの一方または両方を含む、請求項６９に記載の方法。
前記透過液を前記1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する前に、前記透過液が、ラクトース含有量を低減するための1つ以上の工程を受ける、請求項６６～７０のいずれかに記載の方法。
ラクトース含有量を低減するための前記1つ以上の工程が、(i)前記透過液をラクターゼ酵素と接触させて、透過液/ラクターゼ混合物を生成する工程と、(ii)45℃～55℃の温度において前記透過液/ラクターゼ混合物をインキュベートする工程と、(iii)前記透過液/ラクターゼ混合物を濾過して、前記透過液から前記ラクターゼの少なくとも90%を除去する工程と、を含み、それによって、前記透過液の前記ラクトース含有量を低減する、請求項７１に記載の方法。
前記局所製剤が、ヒトスキムミルクの前記限外濾過から得られた少なくとも5%、10%、または25%の透過液（重量/重量）を用いて製剤化される、請求項５４～７２のいずれかに記載の方法。
前記局所製剤が、ヒトスキムミルクの前記限外濾過から得られた90%、80%、または75%未満の透過液（重量/重量）を用いて製剤化される、請求項５４～７２のいずれかに記載の方法。
前記ヒト乳透過液が、少なくとも0.1%ヒト乳オリゴ糖（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分な量で混合される、請求項６６～７４のいずれかに記載の方法。
前記ヒト乳透過液の前記量が、少なくとも0.3%ヒト乳オリゴ糖（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項７５に記載の方法。
前記ヒト乳透過液の前記量が、0.1%および0.5%からのヒト乳オリゴ糖（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項７５に記載の方法。
前記ヒト乳透過液の前記量が、0.3%からのヒト乳オリゴ糖（重量/重量）の最終的な濃度を提供するのに十分である、請求項７５に記載の方法。
前記局所製剤が、10%～70%、15%～55%、15%～20%、または30%～37%ヒト乳クリーム（重量/重量）、およびヒトスキムミルクの前記限外濾過から得られたヒト乳透過液を用いて製剤化され、前記ヒト乳クリームおよび前記ヒト乳透過液が、前記局所製剤の70%～90%の重量/重量を占める、請求項５４～７８のいずれかに記載の方法。
前記1つ以上の賦形剤が、親水コロイド、乳化剤、構造化剤、抗酸化剤、シリコーン含有化合物、増粘剤、防腐剤、追加的な皮膚コンディショニング剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、またはエッセンシャルオイルのうちの1つ以上を含む、請求項５４～７９のいずれかに記載の方法。
前記局所製剤が、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、ナノ乳濁液、乳化ゲル、油性軟膏、親水コロイド系、またはクリーム調製物である、またはそれらを含む、請求項５４～８０のいずれかに記載の方法。
JP2023544219A 2021-01-22 2022-01-21 ヒト乳局所製剤 Pending JP2024504983A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163140544P 2021-01-22 2021-01-22
US63/140,544 2021-01-22
US202163195392P 2021-06-01 2021-06-01
US63/195,392 2021-06-01
PCT/US2022/013313 WO2022159705A1 (en) 2021-01-22 2022-01-21 Topical human milk formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024504983A true JP2024504983A (ja) 2024-02-02

Family

ID=80447061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023544219A Pending JP2024504983A (ja) 2021-01-22 2022-01-21 ヒト乳局所製剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240122952A1 (ja)
EP (1) EP4281181A1 (ja)
JP (1) JP2024504983A (ja)
KR (1) KR20230135089A (ja)
AU (1) AU2022211396A1 (ja)
CA (1) CA3205754A1 (ja)
IL (1) IL304358A (ja)
MX (1) MX2023008555A (ja)
WO (1) WO2022159705A1 (ja)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798053A (en) 1952-09-03 1957-07-02 Goodrich Co B F Carboxylic polymers
US3755560A (en) 1971-06-30 1973-08-28 Dow Chemical Co Nongreasy cosmetic lotions
US4421769A (en) 1981-09-29 1983-12-20 The Procter & Gamble Company Skin conditioning composition
US4509949A (en) 1983-06-13 1985-04-09 The B. F. Goodrich Company Water thickening agents consisting of copolymers of crosslinked acrylic acids and esters
GB8401206D0 (en) 1984-01-17 1984-02-22 Allied Colloids Ltd Polymers and aqueous solutions
GB8414950D0 (en) 1984-06-12 1984-07-18 Allied Colloids Ltd Cationic polyelectrolytes
GB8622797D0 (en) 1986-09-22 1986-10-29 Allied Colloids Ltd Polymeric particles
DE3788696T2 (de) 1986-10-01 1994-04-28 Allied Colloids Ltd Wasserlösliche Polymerzusammensetzung.
GB8909095D0 (en) 1989-04-21 1989-06-07 Allied Colloids Ltd Thickened aqueous compositions
US5087445A (en) 1989-09-08 1992-02-11 Richardson-Vicks, Inc. Photoprotection compositions having reduced dermal irritation
US5011681A (en) 1989-10-11 1991-04-30 Richardson-Vicks, Inc. Facial cleansing compositions
CN1313381A (zh) * 2000-03-09 2001-09-19 叶普森 一种具有祛除和灭活病毒、细菌、真菌功效的纯天然保健香皂
JP4751005B2 (ja) 2000-05-31 2011-08-17 フラウンホファー ゲセルシャフト ツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． 三次元皮膚モデル
US20020182243A1 (en) 2001-05-14 2002-12-05 Medo Elena Maria Method of producing nutritional products from human milk tissue and compositions thereof
WO2007035870A2 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Prolacta Bioscience, Inc. A method for testing milk
JP5448819B2 (ja) 2006-08-30 2014-03-19 プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド 無菌乳およびその組成物を得る方法
CA2706722C (en) 2006-11-29 2016-01-12 Prolacta Bioscience, Inc. Human milk compositions and methods of making and using same
JP5616066B2 (ja) 2006-12-08 2014-10-29 プロラクタ バイオサイエンス，インコーポレイテッド ヒト脂質組成物ならびにその製造および使用方法
US8927027B2 (en) 2008-12-02 2015-01-06 Prolacta Bioscience Human milk permeate compositions and methods of making and using same
EP2384335A1 (en) 2008-12-10 2011-11-09 Pan-Eco S.A. Biosurfactant composition produced by a new bacillus licheniformis strain, uses and products thereof
ES2843254T3 (es) * 2013-03-13 2021-07-16 Prolacta Bioscience Inc Productos de leche humana rica en grasas
EP3397064A4 (en) * 2015-12-30 2019-10-30 Prolacta Bioscience, Inc. HUMAN MILK PRODUCTS USEFUL IN PRE- AND POST-OPERATIVE CARE
KR102593408B1 (ko) 2016-09-19 2023-10-25 프롤랙타 바이오사이언스, 인코포레이티드 정제된 인간 모유 올리고당 조성물
CA3146184A1 (en) * 2019-07-09 2021-01-14 Aquero Canada Ltd. Compositions, processes of production, sterilization, and health-promoting uses of lyophilized milk

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022211396A1 (en) 2023-06-29
EP4281181A1 (en) 2023-11-29
CA3205754A1 (en) 2022-07-28
AU2022211396A9 (en) 2024-05-02
MX2023008555A (es) 2023-08-07
WO2022159705A1 (en) 2022-07-28
KR20230135089A (ko) 2023-09-22
US20240122952A1 (en) 2024-04-18
IL304358A (en) 2023-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11571373B2 (en) Skin care preparations for babies
WO2021104214A1 (zh) 胎体来源的外泌体在皮肤调节产品中的用途
MXPA04000002A (es) Agente con un contenido de gasa (aceite), que contiene un extracto de cebolla su preparacion y su utilizacion para el cuidado, la prevencion o el tratamiento de un tejido cutaneo danado, en particular de cicatrices.
KR101015702B1 (ko) 해조추출물을 포함하는 염증 및 피부자극 개선 및 완화용조성물
JPWO2004085429A1 (ja) Ｉ型コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進用組成物
JP7208655B2 (ja) 幹細胞由来のエキソソームの凍結乾燥製剤及びそれを有効成分として含む抗炎組成物
Kocic et al. Favorable effect of creams with skimmed donkey milk encapsulated in nanoliposomes on skin physiology
MX2011004856A (es) Farmaco o composicion dermatologica que contiene un extracto peptidico de aguacate para el tratamiento y prevencion del prurito.
WO2013050959A1 (en) Composition for the treatment of skin lesions
WO2022013897A1 (en) Dermatological composition for rebalancing the skin, for increasing its hydration and elasticity and for reducing dynamic disorders
JP2008260721A (ja) 皮膚外用剤
US8637075B2 (en) Colostrum composition
US20240122952A1 (en) Topical human milk formulations
EP2306999B1 (en) Compositions for treating rosacea comprising chitosan and a dicarboxylic acid amide
US20100130462A1 (en) Lanolin compositions and methods for making and using same
JP2010024211A (ja) 細胞増殖促進剤
JP2023008377A (ja) タラノキの酵素処理物又はその抽出物
CN107115383B (zh) 具有防治皮肤干燥综合征功效的皮肤养护/治疗组合物
JP5642924B2 (ja) 皮膚バリア機能回復促進用水中油型乳化組成物
WO2001037847A2 (en) Nontoxic vernix compositions and method of producing
JP4804729B2 (ja) 末梢血行改善用組成物
KR102543029B1 (ko) 아토피 피부질환 예방 및 개선용 점착성 투명 창상 피복재 및 이의 제조방법
KR102635022B1 (ko) 자소엽 및 유칼립투스 혼합 엑소좀, 아줄렌, 아줄렌 유도체 또는 이들의 염을 함유하는 탄성 리포좀 및 펩타이드 혼합물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물
WO2017188844A1 (ru) Лечебно-косметическое средство при комплексном лечении дерматозов
US20240009110A1 (en) Association of a vichy thermal water and an extract of at least one bacterium from the species vitreoscilla filiformis cultured on a medium comprising at least one vichy thermal water