JP2024504328A - 肺疾患の治療のための肺胞２型細胞増殖の小分子調節因子 - Google Patents

肺疾患の治療のための肺胞２型細胞増殖の小分子調節因子 Download PDF

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Abstract

本開示は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害する化合物およびその医薬組成物に関する。化合物は、肺胞２型細胞（ＡＥＣ２）の増殖を選択的に促進し、病因が、例えば、上皮変性および不適応性リモデリングに由来する疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）などの肺疾患を治療する治療方法において有用である。

Description

本出願は、２０２１年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３９，９５６号に対する優先権の利益を主張し、この出願は、本明細書に完全に記載されているかのようにその全体が組み込まれる。
下気道修復の薬理学的刺激は、肺胞破壊および不適応性リモデリングが疾患の原因である様々な状態を治療するための大きな可能性を有する。哺乳動物のガス交換の主要ユニットである肺胞は、２つの上皮細胞型：ガス交換のための表面積を提供する大扁平肺胞１型細胞（ＡＥＣ１）、およびサーファクタントを分泌する立方体様肺胞２型細胞（ＡＥＣ２）から構成される１。さらに、ＡＥＣ２は、肺胞上皮の再生を担う初代前駆細胞型として特定されている２。ＡＥＣ２が成人期にわたってクローン増殖し、非対称に分裂して、ＡＥＣ１およびＡＥＣ２を発生させる２。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、ＡＥＣ２の幹細胞能力の消耗によって引き起こされることがさらに実証されている３。ＡＥＣ２増殖が減少すると、肺胞基底膜が剥がれ、これは最終的に、過形成性上気道由来上皮細胞および細胞外マトリックス分泌筋線維芽細胞による下気道のコロニー形成を促進する３。さらに、外因性因子（ＩＬ－６またはヒアルロン酸）による治療によってＡＥＣ２増殖を回復させると、ＩＰＦのマウスモデルにおける疾患重症度が阻害されることが実証されている４。ＩＰＦに加えて、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（肺胞上皮バリア機能の急性喪失）は、ＡＥＣ２細胞への損傷およびＡＥＣ２細胞による修復成長の不足によって引き起こされる５。
本開示は、様々な実施形態において、例えば、肺における他の細胞型と比較してＡＥＣ２の特異的増殖を促進するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態における化合物は、式（Ｉ）のものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
Figure 2024504328000001
式（Ｉ）において、各－－－は、場合により存在すれば、縮合シクロプロピル環を形成する単結合を表す。
Ｌ１Ａは、－ＮＨＣＨ２－またはＣＨ（ＮＨ２）－である。
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２－および－ＮＨ－から選択される。Ｌ１Ｂは、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ１は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。
下付き文字ｍ１は、Ｚ１がＨである場合に０であり、Ｚ１がＨ以外である場合に１である整数である。下付き文字ｎ１は、０、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルおよび－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ２は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。
あるいは、さらなる実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容され得る塩である：
Figure 2024504328000002
式（ＩＩ）中、ＷはＣＨまたはＮである。
下付き文字ｏは、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキルおよび－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨ（ｘは、１、２、３、４および５から選択される整数である）から選択される。Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ８－アルキニルである。
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、－ＮＲＡＲＢ（ＲＡおよびＲＢは、ＨおよびＣ１－Ｃ１０－アルキルから独立して選択される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２から独立して選択される。Ｌ２は、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ２は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルおよび－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ７は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。
下付き文字ｍ２は、Ｚ１がＨである場合に０であり、Ｚ１がＨ以外である場合に１である整数である。下付き文字ｎ２は、０、１、２、および３から選択される整数である。
さらに、ＷがＣＨである場合、Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択されない。
あるいは、さらなる実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩＩ）のもの、またはその薬学的に許容され得る塩である：
Figure 2024504328000003
式（ＩＩＩ）中、Ｘ３は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。Ｌ３は、結合またはＣ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ３は、Ｈ、－Ｎ３、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）、および（３～１４員ヘテロシクロアルキル（１～４の環員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）から選択される。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１－Ｃ６－ハロアルキルからなる群から選択される１～６個の置換基で置換されていてもよい。
下付き文字ｍ３は、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３である場合に０となり、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３以外である場合に１となる整数である。下付き文字ｎ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ９は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルである。各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロから独立して選択される。
下付き文字ｏ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。下付き文字ｐ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。下付き文字ｑ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。
本開示の化合物は、以下の化合物のいずれも含まない：
Figure 2024504328000004
Figure 2024504328000005
Figure 2024504328000006
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、一実施形態では、それを必要とする対象において立方体様肺胞２型（ＡＥＣ２）細胞の増殖を選択的に増加させるための、またはそれを必要とする対象においてＡＥＣ２細胞の増殖減少を回復させるための方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
一実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
本開示の別の実施形態は、肺疾患を、それに罹患している対象において治療するための方法である。方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
様々な実施形態では、それを必要とする対象において立方体様肺胞２型（ＡＥＣ２）細胞の増殖を選択的に増加させるのに使用するための、またはそれを必要とする対象においてＡＥＣ２細胞の増殖の減少を回復させるための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供される。
さらなる実施形態では、本開示は、それを必要とする対象においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害するのに使用するための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに追加の実施形態では、本開示は、罹患している対象における肺疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
化合物４６のＡＥＣ２増殖－濃度曲線。 ２ｍｇ／ｋｇでＩＴ（気管内）投与した、リラグリプチンおよび化合物４６のマウス薬物動態の比較 化合物４６は、マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおいて有効性を示した。（Ａ）化合物４６を気管内投与するために使用した体重測定および投与スケジュール（４日毎に０．５ｍｇ／ｋｇ）。ＢＡＬＦ（Ｂ）、線維化面積測定値（Ｃ）、修正Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア（Ｄ）、および試験終了時の代表的なマッソントリクローム染色組織学的スライド（Ｅ）；＊＊、Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５。 化合物４６は、マウスのブレオマイシン誘発性線維症モデルにおいて、標準治療ＩＰＦ薬ニンテダニブとの組み合わせで相乗効果を示す。（Ａ）治療の凡例およびブレオマイシン誘発性肺線維症モデルマウスの体重測定。化合物４６、０．５ｍｇ／ｋｇ ＩＴ、Ｅ４Ｄ；ＢＡＬＦタンパク質レベル（Ｂ）、修正Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア（Ｃ）、および試験終了時の代表的なマッソントリクローム染色組織学的スライド（Ｄ）。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊＊；Ｐ＜０．００５；＊＊＊、Ｐ＜０．０００５；ＮＳ＝統計学的に有意でない。 化合物４６は、マウスにおいてＡＥＣ２を選択的に増大させた。（Ａ）マウス肺において確認された細胞の複数の集団を示すＵＭＡＰプロットであって、目的の重要な集団を強調表示している。（Ｂ）どの細胞が増殖状態と一致する転写プロファイルを発現しているかを示すＵＭＡＰプロット。増殖しているＡＥＣ２以外の他の集団は免疫細胞である。（Ｃ）化合物４６で治療した後の示された時点での全増殖細胞の定量化。
本開示は、肺の幹細胞集団および前駆細胞集団の修復増殖を刺激する薬物様化合物への長年の需要を満たす。本開示の化合物は、肺における他の細胞型（例えば、肺線維芽細胞）と比較してＡＥＣ２ｓの特異的増殖を促進し、それにより、いくつかの下気道疾患において疾患修飾効力を示す。さらに、化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）の阻害剤として有用である。
定義
「アルキル」は、１～約２０の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）を指す。例えば、アルキルは、１～１０個の炭素原子または１～６個の炭素原子を有することができる。例示的なアルキルは、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含み、さらに直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、例えば、これらに限定されないが、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２などを含む。したがって、アルキル基には、第１級アルキル基、第２級アルキル基、および第３級アルキル基が含まれる。アルキル基は、非置換であってもよく、または本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個のハロで置換されている本明細書で定義されるアルキルである。例示的なハロアルキルは－ＣＦ３である。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」という用語の各々は、－Ｆもしくはフルオロ、－Ｃｌもしくはクロロ、－Ｂｒもしくはブロモ、または－Ｉもしくはヨードを指す。
「アルキン」または「アルキニル」は、示された数の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２－Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１－ブチン、２－ブチン、１－ペンチン、２－ペンチン、１－ヘキシン、２－ヘキシン、３－ヘキシン、１－ヘプチン、２－ヘプチン、３－ヘプチン、１－オクチン、２－オクチン、３－オクチンおよび４－オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよく、または本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アリール」は、単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、指定された数の炭素原子を有するか、または数が指定されていない場合、最大１４個の炭素原子を有する、縮合されていてもよい炭素環式芳香族基、例えば、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたはＣ６－Ｃ１０－アリールを意味する。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどである（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ）第１３版の表７－２ を参照されたい）。例示的なアリールはフェニルである。「アリール」は、本明細書で定義されるシクロアルキル環と縮合されていてもよい。アリール基は、非置換であってもよく、または本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳを指す。ＮまたはＳ原子を含有する本開示の化合物は、対応するＮ－オキシド、スルホキシド、またはスルホン化合物に酸化されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、単独で、または本明細書に記載の任意の他の部分と組み合わせて、５～１０個、例えば５または６個の環原子を含む単環式芳香族環構造、または８～１０個の原子を有し、１個以上、例えば１～４個、１～３個または１～２個の、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子を含む二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび第３級環窒素のＮ－オキシドを含むことが意図されている。炭素またはヘテロ原子は、ヘテロアリール環構造の結合点であり、それにより安定な化合物が生成される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、または本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１４個、例えば３～６個の原子を有し、そのうちの環内の１～３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置き換えられている、スピロ縮合されていてもよい飽和または部分的に不飽和の非芳香族単環式、二環式、三環式または多環式環系である。ヘテロシクロアルキルは、５～６環員のアリールまたはヘテロアリールと縮合されていてもよく、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび第３級環窒素のＮ－オキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、炭素またはヘテロ原子にあり、その結果安定な環が保持される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよく、または本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ニトリル」または「シアノ」という用語は互換的に使用することができ、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合している－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、飽和または不飽和部分の一部である原子に結合した＝Ｏ原子を指す。したがって、＝Ｏ原子は、環式または非環式部分の一部である炭素、硫黄、または窒素原子に結合することができる。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
置換基－ＣＯ２Ｈは、バイオアイソステリック置換、例えば
Figure 2024504328000007
などで置き換えてもよく、式中、Ｒは、本明細書で定義されるＲＡと同じ定義を有する。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６）、２０３頁を参照されたい。
本明細書中に記載される化合物は、例えば、シス－またはトランス－配座を含む、配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含む、様々な異性体形態で存在し得る。化合物はまた、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む、１つ以上の互変異性形態で存在し得る。「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含む、本開示の化合物の全ての異性体形態を包含することを意図している。本開示の化合物はまた、鎖式または環化形態で存在し得る。場合によっては、環化形態の１つ以上は水の損失から生じ得る。鎖式および環化形態の具体的な組成は、化合物をどのように単離、保存または投与するかに依存し得る。例えば、化合物は、酸性条件下では主に鎖式形態で存在し得るが、中性条件下では環化し得る。すべての形態が本開示に含まれる。
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、種々のエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在することができる。本明細書に記載の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本開示は、光学異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の形態の本明細書に記載される化合物およびそれらの使用を包含する。本開示の化合物の光学異性体は、既知の技術、例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、擬似移動床技術、または光学的に活性な分割剤の使用による立体異性体の化学分離によって得ることができる。
別段示されない限り、「立体異性体」という用語は、化合物の１つの立体異性体であり、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないことを意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、例えば、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超、化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９９重量％超、化合物の他の立体異性体を約１重量％未満で含む。上記の立体異性体は、本明細書に記載のそれぞれの重量パーセンテージで存在する２つの立体異性体を含む組成物と見なすことができる。
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造が支配する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。しかしながら、複数のキラル中心が存在する場合いくつかのケースでは、構造および名称を単一のエナンチオマーとして表現して、相対的な立体化学を説明するのを手助けすることができる。有機合成の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法から単一のエナンチオマーとして調製されるかどうかを知っているであろう。
本明細書で使用される場合、そうではないと特定されない限り、「化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、および／または互変異性体を包含するという点で包括的である。したがって、例えば、本開示の化合物は、その化合物の互変異性体の薬学的に許容され得る塩を含む。
本明細書では、「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る有機または無機の酸または塩基の塩である。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾネート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１－メテン（ｍｅｔｈｅｎｅ）－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、アインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロネート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクレート（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジドおよび吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、その構造中に複数の荷電原子を有することができる。この例では、薬学的に許容され得る塩は複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患または疾患に関連する症状の改善または根絶を指す。特定の実施形態では、そのような用語は、疾患の拡大または悪化を、そのような疾患を有する患者への１つ以上の予防剤または治療剤の投与の結果として最小限に抑えることを指す。
用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、患者における疾患の発症、再発、または拡大の、予防剤または治療剤の投与に起因する予防を指す。
「有効量」という用語は、疾患の治療もしくは予防において治療上もしくは予防上の利益を提供するか、または疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化するのに十分な、本明細書に記載の化合物または他の有効成分の量を指す。さらに、本明細書に記載の化合物に関する治療有効量は、疾患の治療または予防において治療上の利益を提供する治療剤の量を単独で、または他の療法と組み合わせて意味する。本明細書に記載の化合物に関連して使用される場合、この用語は、全体的な治療を改善し、疾患の症状もしくは原因を軽減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性を増強するか、もしくはそれと相乗的である量を包含し得る。
「患者」または「対象」には、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物が含まれる。いくつかの実施形態によれば、動物は、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒト、例えばヒト乳児、小児、青年または成人である。本開示では、「患者」および「対象」という用語は互換的に使用される。
「阻害剤」は、ＤＰＰ４の発現、触媒活性、および／または局在化（すなわち、局所濃縮）を防止または低減する化合物を意味する。
化合物
上記で一般的に記載されるように、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Figure 2024504328000008
式（Ｉ）において、各－－－は、場合により存在すれば、縮合シクロプロピル環を形成する単結合を表す。
Ｌ１Ａは、－ＮＨＣＨ２－またはＣＨ（ＮＨ２）－である。
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２－および－ＮＨ－から選択される。Ｌ１Ｂは、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ１は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。
下付き文字ｍ１は、Ｚ１がＨである場合に０であり、Ｚ１がＨ以外である場合に１である整数である。下付き文字ｎ１は、０、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルおよび－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。
Ｒ２は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。様々な実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、５または６個の－ＯＨで置換されている。例示的なＲ２を、いくつかのそのジアステレオマーの一例と共にそれぞれ以下に示す。
Figure 2024504328000009
様々な実施形態において、Ｌ１Ａは－ＮＨＣＨ２である。他の実施形態では、Ｌ１Ａは－ＣＨ（ＮＨ２）－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。
さらなる実施形態では、Ｚ１は、Ｈである。他の実施形態では、Ｚ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。一実施形態によれば、Ｃ６－Ｃ１０－アリールの例はフェニルである。ヘテロアリールの例は、別の実施形態によれば、トリアゾリルである。
様々な実施形態において、場合により本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて、ｎ１は１または２である。
さらなる実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである。例えば、例示的な実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６－アルキルである。
さらに追加の実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ２は、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルであるか、またはＲ２は、３～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。例示的な実施形態では、Ｒ２は、以下である。
Figure 2024504328000010
さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｚ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
ｎ１は、１または２であり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
Ｒ２は、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。
いくつかの実施形態では、「－－－」によって表される任意の単結合は存在しない。他の実施形態では、それらは縮合シクロプロピル環を形成するように存在する。これらの実施形態は、それぞれ以下の構造によって示される。
Figure 2024504328000011
本明細書に記載されるように、部分Ｌ１Ｂは、１つ以上の－ＣＨ２－基が独立して－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－によって置換されていてもよい、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルである。いくつかの実施形態において、１、２、３、４または５個の－ＣＨ２－基が置き換えられる。化学原理によれば、置換は、隣接する－ＣＨ２－基で置換が起こる場合などに、安定な化合物のみを形成することを理解されたい。Ｌ１Ｂの例は、以下のものが挙げられる：
Figure 2024504328000012
他の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）のものまたはその薬学的に許容され得る塩である：
Figure 2024504328000013
式（ＩＩ）中、ＷはＣＨまたはＮである。
下付き文字ｏは、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキルおよび－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨ（ｘは、１、２、３、４および５から選択される整数である）から選択される。Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ８－アルキニルである。
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、－ＮＲＡＲＢ（ＲＡおよびＲＢは、ＨおよびＣ１－Ｃ１０－アルキルから独立して選択される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２から独立して選択される。Ｌ２は、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ２は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
加えて、ＷがＣＨである場合、Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択されない。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルおよび－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ７は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。様々な実施形態において、Ｒ７は、１、２、３、４、５または６個の－ＯＨで置換されている。例示的なＲ７を、いくつかのそのジアステレオマーの一例と共にそれぞれ以下に示す：
Figure 2024504328000014
下付き文字ｍ２は、Ｚ１がＨである場合に０であり、Ｚ１がＨ以外である場合に１である整数である。下付き文字ｎ２は、０、１、２、および３から選択される整数である。
実施形態では、ＷはＣＨである。他の実施形態では、ＷはＮである。
様々な実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの１、２、または３つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄの各々はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃはハロ、例えばクロロである。さらに他の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２である。これらの実施形態およびそれらの組み合わせはすべて企図される。
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの１つ、例えばＲ５ａが－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２である実施形態に関連して、さらなる実施形態は、Ｚ２をフェニルまたはトリアゾリルとして提供する。例示的な実施形態では、Ｚ２はトリアゾリルである。
追加の実施形態において、場合により本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて、ｎ２は１または２である。
なおさらなる実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ６は、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６－アルキルである。
追加の実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ７は、１～５個の－ＯＨまたは３～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。例えば、例示的な実施形態では、Ｒ７は以下である：
Figure 2024504328000015
なおさらなる実施形態では、本開示は式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの１つは、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２であり；
Ｚ２は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
ｎ２は、１または２であり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
Ｒ７は、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。
本明細書に記載されるように、様々な実施形態では、部分Ｌ２は、１つ以上の－ＣＨ２－基が独立して－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－によって置換されていてもよい、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルである。いくつかの実施形態において、１、２、３、４または５個の－ＣＨ２－基が置き換えられる。化学原理によれば、置換は、隣接する－ＣＨ２－基で置換が起こる場合などに、安定な化合物のみを形成することを理解されたい。Ｌ２の例は、以下を含む。
Figure 2024504328000016
様々な実施形態において、ｏは１または２である。特定の実施形態では、ｏは１である。
場合により任意の他の実施形態との組み合わせは、Ｚ２が、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）である、様々な実施形態である。一実施形態では、Ｚ２は、フェニルなどのＣ６－Ｃ１０－アリールである。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）のもの、またはその薬学的に許容され得る塩である：
Figure 2024504328000017
式（ＩＩＩ）中、Ｘ３は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。Ｌ３は、結合またはＣ２－Ｃ１２－アルキルであり、１つ以上の－ＣＨ２－が独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって置換されていてもよい。Ｚ３は、Ｈ、－Ｎ３、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）、および（３～１４員ヘテロシクロアルキル（１～４の環員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）から選択される。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１－Ｃ６－ハロアルキルからなる群から選択される１～６個の置換基で置換されていてもよい。
下付き文字ｍ３は、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３である場合に０となり、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３以外である場合に１となる整数である。下付き文字ｎ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ９は、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルである。各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロから独立して選択される。
下付き文字ｏ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。下付き文字ｐ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。下付き文字ｑ３は、０、１、２、および３から選択される整数である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３はＯである。他の実施形態において、Ｘ３は－ＮＨ－である。
本明細書に記載されるように、部分Ｌ３は、１つ以上の－ＣＨ２－基が独立して－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－によって置換されていてもよい、Ｃ２－Ｃ１２－アルキルである。いくつかの実施形態では、部分Ｌ３は、Ｃ５－Ｃ１２－アルキル、Ｃ５－Ｃ１０－アルキル、Ｃ７－Ｃ１２－アルキル、Ｃ８－Ｃ１２－アルキルまたはＣ９－Ｃ１２－アルキルである。いくつかの実施形態において、場合により、本明細書中に記載される任意の実施形態と組み合わせて、１、２、３、４または５個の－ＣＨ２－基が置き換えられる。化学原理によれば、置換は、隣接する－ＣＨ２－基で置換が起こる場合などに、安定な化合物のみを形成することを理解されたい。Ｌ３の例は、以下を含む：
Figure 2024504328000018
様々な実施形態において、Ｚ３は－Ｎ３である。したがって、これらの実施形態では、ｍ３は０である。
他の実施形態では、Ｚ３は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである（１～４のヘテロアリール員は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）。例示的なＺ３は、フェニルまたはトリアゾリルである。
いくつかの実施形態において、場合により本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて、ｎ３は１または２である。
さらなる実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ８は、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである。例示的な実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ６－アルキルである。
追加の実施形態では、場合により本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｒ９は、１～５個の－ＯＨ、例えば３～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。例示的な実施形態では、Ｒ９は、以下である。
Figure 2024504328000019
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、
Ｚ３は、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
ｎ３は、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
Ｒ９は、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである。
本明細書に記載の一般的な定義にもかかわらず、化合物は、以下の化合物のいずれも含まないことを理解されたい：
Figure 2024504328000020
Figure 2024504328000021
本開示は、さらに追加の実施形態において、以下の表１～４に示す特定の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Figure 2024504328000022
Figure 2024504328000023
Figure 2024504328000024
Figure 2024504328000025
Figure 2024504328000026
Figure 2024504328000027
医薬組成物
本開示はまた、治療有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、および／または互変異性体を、薬学的に許容され得る担体と混合して含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、１つ以上の追加の治療剤、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、アジュバント、安定剤、乳化剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、香味付与剤をさらに含有する。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される任意の表に示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体および／もしくは互変異性体から選択される化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む。
本開示の医薬組成物は、優良医療実務と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与される。これに関連して考慮すべき因子には、治療される特定の障害、治療される特定の対象、対象の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に知られている他の因子が含まれる。
投与される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体および／もしくは互変異性体の「治療有効量」は、そのような考慮事項によって左右され、ＡＥＣ２細胞増殖を再生するため、またはＤＰＰ４を阻害するため、またはその両方に必要な最小量である。そのような量は、正常細胞、または対象全体に対して毒性である量未満であり得る。一般に、投与される本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）の初期治療有効量は、患者体重ｋｇあたり約０．０１～約２００ｍｇまたは約０．１～約２０ｍｇ／日の範囲であり、典型的な初期範囲は約０．３～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有し得る。別の実施形態では、そのような剤形は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。さらに別の実施形態では、そのような剤形は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。さらに別の実施形態では、そのような剤形は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。さらなる実施形態では、そのような剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。前述の実施形態のいずれにおいても、剤形は、１日１回または１日２回投与され得る。
本開示の組成物は、投与単位製剤で経口で、局所的に、非経口で、吸入もしくはスプレーによって、または直腸に投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
本明細書に記載の適切な経口組成物には、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る立体異性体、塩もしくは互変異性体および薬学的に許容され得る担体を含む、単回単位投与量に適した医薬組成物も包含される。
経口使用に適した本開示の組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本開示の化合物の液体製剤は、化合物の薬学的に口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有する。
錠剤組成物については、非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合した本開示の化合物を錠剤の製造に使用する。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられるがこれらに限定されない。錠剤はコーティングしなくてもよく、または公知のコーティング技術によってそれらをコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって所望の期間にわたって持続的な治療作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
水性懸濁液の場合、本開示の化合物は、安定な懸濁液を維持するのに適した賦形剤と混合される。そのような賦形剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムが挙げられるが、これらに限定されない。
経口懸濁液はまた、分散剤または湿潤剤、例えば天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有し得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有し得る。
油性懸濁液は、本開示の化合物を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
上記のような甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤と混合した本開示の化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合反応生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、および香味剤および着色剤を含有し得る。医薬組成物は、滅菌注射剤、水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用の調製物に使用される。
本開示の化合物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
非経口投与のための組成物は、滅菌媒体中で投与される。使用されるビヒクル、および製剤中の化合物の濃度に応じて、非経口製剤は、懸濁液または溶解化合物を含有する溶液のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを非経口組成物に添加することもできる。
方法
本開示の化合物は、ＤＰＰ４の阻害剤として有用である。それらは、ほとんどの疾患状況において望ましくない筋線維芽細胞の活性化または増殖に影響を及ぼすことなく、増殖ＡＥＣ２細胞を選択的に促進するのにさらに有用である。化合物は、様々な実施形態において、その病因が上皮変性および不適応性リモデリングに由来する疾患の治療として肺胞修復を促進する。例示的な適応症には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の化合物の利点は、ＡＥＣ２細胞の再生能力を調節する能力である。この特性に対して、ＩＰＦ用に承認された薬物は、例えば、疾患肺における瘢痕組織発生源である肺線維芽細胞および筋線維芽細胞の活性化および増殖を阻害する。対照的に、本開示の化合物は、ＩＰＦにおける疾患源（これは、損傷したＡＥＣ２細胞の無効な自己再生である）を直接標的化することによって肺胞の修復を促進する。したがって、本開示のＡＥＣ２標的化化合物は、単剤として、または承認されたＩＰＦ薬物（例えば、ピルフェニドン）との併用療法として、さらなる疾患修飾効果を提供する。
このように本開示は、様々な実施形態において、それを必要とする対象において立方体様肺胞２型（ＡＥＣ２）細胞の増殖を選択的に増加させるための、またはそれを必要とする対象においてＡＥＣ２細胞の増殖減少を回復させるための方法を提供する。方法は、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
別の実施形態は、それを必要とする対象において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害する方法も提供される。方法は、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
本開示は、様々な実施形態において、病因が上皮変性、不適応性リモデリング、および／または損傷したＡＥＣ２細胞の無効な自己再生に由来する疾患または状態に罹患している対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患は肺疾患または肺症状である。さらなる実施形態では、疾患または状態には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、珪肺症、石綿肺、塵肺、アルミニウム肺、ボーキサイト線維症、ベリリウム中毒、シデローシス、錫肺症、滑石肺、ラブラドル肺（混合性塵肺）、サルコイドーシス、過敏性肺臓炎（ＨＰ）／外因性アレルギー性肺胞炎（ＥＡＡ）、慢性気管支炎、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、呼吸細気管支炎性間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ＝特発性ＢＯＯＰ）、続発性器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、リンパ様間質性肺炎（ＬＩＰ）、特発性間質性肺炎：不特定の好酸球増多肺疾患、結核（ＴＢ）、肺水腫、間質性肺疾患、気管支肺異形成（ＢＰＤ）、コロナウイルス、ＣＯＶＩＤ－１９、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、電子タバコまたはベイピング使用関連肺傷害（ＥＶＡＬＩ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ヒストプラスマ症、インフルエンザ、レジオネラ病、ＭＡＣ肺疾患、アルファ－１抗トリプシン欠損症、アスペルギルス症、リンパ管平滑筋腫（ＬＡＭ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、非結核性マイコバクテリア性肺疾患（ＮＴＭ）、肺癌、肺塞栓症、グッドパスチャー症候群、特発性肺血友病、原因不明の肺胞出血症候群、原因が確定した肺胞出血症候群、散発性肺リンパ管平滑筋腫（Ｓ－ＬＡＭ）、結節性硬化症における肺リンパ管平滑筋腫（ＴＳＣ－ＬＡＭ）、肺胞蛋白症、肺アミロイドーシス、原発性肺リンパ腫、原発性毛様体ジスキネジア（内臓逆位の有無にかかわらず）、過敏性肺臓炎のまれな原因（農夫肺疾患および鳩飼育者肺疾患以外を原因とする全て）、遺伝性出血性毛細血管拡張症における肺動静脈奇形（ＨＨＴ）、全身性硬化症における間質性肺疾患、関節リウマチにおける間質性肺疾患、特発性炎症性筋症における間質性肺疾患（多発性筋炎、皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群）、シェーグレン症候群における間質性肺疾患、混合性結合組織病における間質性肺疾患（ＭＣＴＤ）、重複する症候群における間質性肺疾患、未分化結合組織疾患における間質性肺疾患、および（非移植患者における）閉塞性細気管支炎から選択されるものが含まれる。
他の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、ならびに他の疾患および障害から選択される。疾患または障害には、感染性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、放射線大腸炎、消化性潰瘍、腸癌、腸閉塞、関節リウマチ、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、グレーブス病、１型糖尿病性糖尿病、乾癬、強直性脊椎炎、強皮症、筋炎、痛風、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、左心不全、右心不全、収縮性心不全、拡張性心不全（駆出率が保持されている心不全）、心房中隔欠損、房室中隔欠損、大動脈狭窄、両大血管右室起始、ｄ大血管転位、エブスタイン奇形、左心低形成症候群、大動脈離断、肺動脈閉鎖、単心室、ファロー四徴症、総肺静脈還流異常、三尖弁閉鎖症、総動脈幹、心室中隔欠損、多発性嚢胞腎疾患、尿崩症、グッドパスチャー病、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、狼瘡腎炎、成人ネフローゼ症候群、小児ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症症候群、髄質海綿腎症、腎形成異常、腎動脈狭窄、腎血管性高血圧症、尿細管性アシドーシス、アルポート症候群、Ｗｅｎｇｅｒ肉芽腫症、アラジール症候群、シスチノーシス、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎、ａＨＵＳ（非典型溶血性尿毒症症候群）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（ベルガー病）、間質性腎炎、微小変化群、ネフローゼ症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、湿疹、乾癬、蜂巣炎、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、硬化性苔癬、魚鱗癬、白斑、末端ピーリングスキン症候群、ブラウ症候群、原発性皮膚アミロイドーシス、皮膚膿瘍、褥瘡、眼瞼炎、フルンケル症、全層または部分層熱傷、毛細血管炎、皮膚炎、蜂巣炎、角膜擦過傷、角膜びらん、乾燥症、扁平苔癬、慢性単純苔癬、静脈性潰瘍（うっ滞性潰瘍）、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロン神経障害（Ａｘｏｎａｌ＆ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ、ＡＭＡＮ）、バロー病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群（ＣＳＳ）または好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、多発性血管炎性肉芽腫症、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ－シェンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン症候群、多巣性運動性神経障害（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児狼瘡、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼性瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ病、扁平部炎（末梢ブドウ膜炎）、パーソネージ－ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、赤芽球癆（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）、アラジール症候群、アルコール関連肝疾患、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、肝硬変、リソソーム酸リパーゼ欠損症（ＬＡＬ－Ｄ）、肝嚢胞、肝癌、新生児黄疸、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、骨粗鬆症、パジェット病、骨壊死、骨関節炎、低骨密度、痛風、線維性形成異常、マルファン症候群および骨形成不全症から選択されるものが含まれる。
前のセクションにおける参照番号は以下の通りである。
［１］ Ｈｏｇａｎ，Ｂ．Ｌ．，Ｂａｒｋａｕｓｋａｓ，Ｃ．Ｅ．，Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊａｉｎ，Ｒ．，Ｈｓｉａ，Ｃ．Ｃ．，Ｎｉｋｌａｓｏｎ，Ｌ．，Ｃａｌｌｅ，Ｅ．，Ｌｅ，Ａ．，Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．，Ｒｏｃｋ，Ｊ．，Ｓｎｉｔｏｗ，Ｍ．，Ｋｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．，Ｓｔｒｉｐｐ，Ｂ．Ｒ．，Ｖｕ，Ｔ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｅ．Ｓ．，Ｗｈｉｔｓｅｔｔ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｅｙ，Ｅ．Ｅ．（２０１４）Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ：ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １５，１２３－１３８。
［２］ Ｂａｒｋａｕｓｋａｓ，Ｃ．Ｅ．，Ｃｒｏｎｃｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｒａｃｋｌｅｙ，Ｃ．Ｒ．，Ｂｏｗｉｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｋｅｅｎｅ，Ｄ．Ｒ．，Ｓｔｒｉｐｐ，Ｂ．Ｒ．，Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．，Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．Ｗ．，ａｎｄ Ｈｏｇａｎ，Ｂ．Ｌ．（２０１３）Ｔｙｐｅ ２ ａｌｖｅｏｌａｒ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｌｕｎｇ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３，３０２５－３０３６．
［３］ Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．Ｗ．，Ｂａｒｋａｕｓｋａｓ，Ｃ．Ｅ．，ａｎｄ Ｊｉａｎｇ，Ｄ．（２０１２）Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｎｄ ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒｓ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２２，２７５６－２７６２。
［４］ Ｌｉａｎｇ，Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｘｉｅ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｎ．，Ｃｈｅｎ，Ｈ．，Ｇｅｎｇ，Ｙ．，Ｋｕｒｋｃｉｙａｎ，Ａ．，Ｍｅｎａ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｒｉｐｐ，Ｂ．Ｒ．，Ｊｉａｎｇ，Ｄ．，ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．Ｗ．（２０１６）Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ａｎｄ ＴＬＲ４ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ－ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｖｅｏｌａｒ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２２，１２８５－１２９３。
［５］ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｂ．Ｔ．，Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．，ａｎｄ Ｌｉｕ，Ｋ．Ｄ．（２０１７）Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７７，１９０４－１９０５。
［６］ Ｊａｎｅｓ，Ｊ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．，Ｃｈｅｎ，Ｅ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｎ．Ｈ．，Ｂｕｒｇｓｔａｌｌｅｒ－Ｍｕｅｈｌｂａｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｈｕｇｈｅｓ，Ｌ．Ｄ．，Ｌｏｖｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｈｕｌｌ，Ｍ．Ｖ．，Ｋｕｈｅｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｗｏｏｄｓ，Ａ．Ｋ．，Ｊｏｓｅｐｈ，Ｓ．Ｂ．，Ｐｅｔｒａｓｓｉ，Ｈ．Ｍ．，ＭｃＮａｍａｒａ，Ｃ．Ｗ．，Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｓｕ，Ａ．Ｉ．，Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．，ａｎｄ Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ａ．Ｋ．（２０１８）Ｔｈｅ ＲｅＦＲＡＭＥ ｌｉｂｒａｒｙ ａｓ ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇ ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｌｉｂｒａｒｙ，ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１５，１０７５０－１０７５５．
［７］ Ｘｕ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｈｅ，Ｍ．，Ｈａｎ，Ｈ．，Ｘｉｅ，Ｗ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｋｏｎｇ，Ｈ．（２０１８）Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ（ＤＰＰ－４）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ９８，１３３３－１３４６。
［８］ Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｈｔｗｅ，Ｙ．Ｍ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｄｕｄｅｋ，Ｓ．Ｍ．（２０１８）ＤＰＰ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ。
［９］ Ｓｔｏｎｅ，Ｍ．Ｌ．，Ｓｈａｒｍａ，Ａ．Ｋ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｈｕｅｒｔｅｒ，Ｍ．Ｅ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｗ．Ｆ．，Ｋｒｏｎ，Ｉ．Ｌ．，Ｌｙｎｃｈ，Ｋ．Ｒ．，ａｎｄ Ｌａｕｂａｃｈ，Ｖ．Ｅ．（２０１５）Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ａｇｏｎｉｓｍ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｌｕｎｇ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０８，Ｌ １２４５－１２５２．
［１０］ Ｄｉａｂ，Ｋ．Ｊ．，Ａｄａｍｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｊ．，Ｋａｍｏｃｋｉ，Ｋ．，Ｒｕｓｈ，Ｎ．Ｉ．，Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｇｕ，Ｙ．，Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ，Ｋ．Ｓ．，Ｓｋｏｂｅｌｅｖａ，Ａ．，Ｒａｊａｓｈｅｋｈａｒ，Ｇ．，Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｗ．Ｃ．，Ｂｅｒｄｙｓｈｅｖ，Ｅ．Ｖ．，およびＰｅｔｒａｃｈｅ，Ｉ．（２０１０）Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓ ａ ａｌｖｅｏｌａｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８１、３４４－３５２。
本開示のさらなる実施形態は、以下の非限定的な実施例に記載される。本開示のすべての化合物は、以下に例示されるものと類似の手順によって作製される。
［実施例］
中間化合物
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－１）の合成
Figure 2024504328000028
工程１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール
Figure 2024504328000029
ヘキサン－１－アミン（２．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）およびＤ－グルコース（３．５６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でラネーＮｉ（１．２ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２ガス圧（１６０ｐｓｉ）下、６５℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４．５ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオールをオフホワイトの固体として得た［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．２］。
工程２（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－１）：
Figure 2024504328000030
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に３－ブロモプロパ－１－イン（トルエン中８０％溶液、０．８４ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．５ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオールを黄色ガムとして得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－２）
Figure 2024504328000031
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000032
ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（２００ｇ、６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６５ｇ、７５８ｍｍｏｌ、１．１５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて７０℃で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（２３９ｇ、５９２ｍｍｏｌ、収率８９．８％、純度９９．７％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：ＰＥ：ＥＡ（０：１）；Ｒｆ：０．４０。
工程２（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－２）：
Figure 2024504328000033
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（２３０ｇ、５７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（２１６ｇ、１．２５ｍｏｌ、２．２０当量）のＤＣＭ（２．３０Ｌ）溶液に、０～１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９７．９ｇ、８５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０～１０℃で添加した。反応物を１５～２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で氷水（１．００Ｌ）を加えることによってクエンチし、ＥＡ（２．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１．００Ｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（４４０ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。ＴＬＣシステム：ＰＥ：ＥＡ（１０：１）；Ｒｆ：０．６０）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－３）の合成
Figure 2024504328000034
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000035
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（３．５８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および２，２’－オキシビス（エタン－１－オール）（３５．２ｍＬ、３７１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モレキュラーシーブ４Å（４ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２．７ｇ）を褐色ガムとして得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．４
工程２．２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキソ）エトキシ）エチルメタンスルホネート：
Figure 2024504328000036
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２．７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。得られた混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（３．１ｇ）が淡黄色泡状固体として得られた。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．４（ＴＬＣを２回溶出）
工程３ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－３）：
Figure 2024504328000037
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（３．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．７１ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（２．５ｇ）が黄色ガムとして得られた。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．３（ＴＬＣを２回溶出）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）（Ｉｎｔ－４）の合成
Figure 2024504328000038
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（２．０ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）、プロパ－２－イン－１－アミン（０．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍＬ）のメタノール（１６ｍＬ）中混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了後（反応はＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール（２×２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ Ｘ ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）（１．３ｇ）がオフホワイト固体として得られた。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－５）の合成
Figure 2024504328000039
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中６％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンによって塩基性化）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．２８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．２
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－６）の合成
Figure 2024504328000040
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000041
トルエン（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１５ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１３．７８ｍＬ、９８．８８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１７．０ｍＬ、７４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させて粗残渣を得て、次いで、これをジクロロメタン中３％メタノールを使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（１７．０ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．２（ＴＬＣを２回溶出）
工程２（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート：
Figure 2024504328000042
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．２１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（０．５９ｇ）が淡黄色泡状固体として得られた。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．３（ＴＬＣを２回溶出）
工程３ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－６）：
Figure 2024504328000043
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（３．５８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および２，２’－オキシビス（エタン－１－オール）（３５．２ｍＬ、３７１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モレキュラーシーブ４Å（４ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２．７ｇ）を褐色ガムとして得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（２－アミノエトキシ）フェネチル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－７）の合成
Figure 2024504328000044
工程１．４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノール：
Figure 2024504328000045
４－（２－アミノエチル）フェノール（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびヘキサナール（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃で加圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０％～１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノール（６ｇ、収率２４％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝２２２（Ｍ＋１）
工程２ベンジルヘキシル（４－ヒドロキシフェネチル）カルバメート：
Figure 2024504328000046
４－［２－（ヘキシルアミノ）エチル］フェノール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．４１ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．２９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ ｘ ２）で抽出した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％～２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルヘキシル（４－ヒドロキシフェネチル）カルバメート（７．６３ｇ、収率７６％）を黄色油として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３５６（Ｍ＋１）
工程３ベンジル（４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）フェネチル）（ヘキシル）カルバメート：
Figure 2024504328000047
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジルヘキシル（４－ヒドロキシフェネチル）カルバメート（８．６３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドール－１，３－ジオン（４．６４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．７３ｇ、４８．６ｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡＤＤＰ（１２．２４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下にて２５℃で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下にて７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を４０℃で加圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％～５０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）フェネチル）（ヘキシル）カルバメート（１０．４ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５２９（Ｍ＋１）
工程４．２－（２－（４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン：
Figure 2024504328000048
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジル（４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）フェネチル）（ヘキシル）カルバメート（４．８６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＩ（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を４０℃で加圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５％～１０％）で溶出すると、２－（２－（４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．５６ｇ、収率７０％）が黄色固体として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３９５（Ｍ＋１）
工程５．２－（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン：
Figure 2024504328000049
２－（２－（４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．９２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（４．００ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１０滴）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．８６ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（１．３３ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を、２－（２－（４－（２－（ヘキシルアミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンが消滅するまで１２時間毎に添加した（合計約４当量の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナールを反応混合物に添加し、総反応時間は約３日間であった）。反応混合物を圧力下４０℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５％～１０％）で溶出すると、不純な２－（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、収率８７％）が無色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５５９（Ｍ＋１）
工程６（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（２－アミノエトキシ）フェネチル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－７）：
Figure 2024504328000050
２－（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を４０℃で加圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０％～５０％）で溶出すると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（２－アミノエトキシ）フェネチル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（２．５ｇ、収率９３％）が無色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４２９（Ｍ＋１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－８）の合成
Figure 2024504328000051
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（１．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、プロパ－２－イン－１－アミン（０．６１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（反応をＬＣＭＳでモニタリングする）、反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２ Ｘ ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（１．０ｇ、粗製）がオフホワイト固体として得られた。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－９）の合成
Figure 2024504328000052
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000053
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリル（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）、引き続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させて粗残渣を得て、次いで、これをジクロロメタン中３％メタノールを使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（２．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．４
工程２（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート：
Figure 2024504328000054
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（２．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１．０３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（３．２ｇ）粗生成物が白色泡状固体として得られた。ＴＬＣシステム：１００％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４．
工程３ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－９）：
Figure 2024504328000055
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（３．２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびエタン－１，２－ジオール（１８．２ｍＬ、３２４．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、モレキュラーシーブ４Å（３．５ｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をブフナー漏斗を通して濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（２．０ｇ）粗生成物がオフホワイト泡状固体として得られた。ＴＬＣシステム：１００％ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉｎｔ－９Ｂ）を同じルートに従って調製した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメトキシ）ベンジル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－１０）の合成
Figure 2024504328000056
メタノール（８ｍＬ）中のＮ－ヘキシル－Ｄ－グルカミン（８４０ｍｇ、１．０５当量）および炭酸カリウム（５９４ｍｇ、１．５当量）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（８２０ｍｇ、１．０当量）を０℃で少しずつ添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドでジクロロメタンを用いて濾過した。次いで、濾液を水で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。上記粗生成物（７００ｍｇ）を０℃でジオキサン（４．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中に４Ｍ ＨＣｌで溶解した。室温で３時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去すると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメチル）ベンジル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール塩酸塩の白色粉末が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタン（Ｉｎｔ－１１）の合成：
Figure 2024504328000057
工程１．２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート：
Figure 2024504328000058
化合物２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１５ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、酸化銀（２７．７ｇ、１１９．８５ｍｍｏｌ）、引き続いてヨウ化カリウム（１．６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ｐ－ＴｓＣｌ（１９ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡＣ－石油エーテルで溶出するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１ｇの化合物５を無色の液体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ：石油エーテル（２：８）；Ｒｆ値：０．５］。
工程２．２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール：
Figure 2024504328000059
化合物２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４．７ｇ、７２．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、固体沈殿物をセライトパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡＣ－石油エーテルで溶出するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５ｇの化合物６をオフホワイト固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．３］。
工程３．１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタン（Ｉｎｔ－１１）：
Figure 2024504328000060
ＣＢｒ４（４．１ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＰｈ３Ｐ（３．３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、反応混合物にゆっくり滴加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を水（２０ ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、１５％ ＥｔＯＡＣ－石油エーテルで溶出するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇのＩｎｔ－１１を無色の液体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．７］。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－８－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－１３）の合成
Figure 2024504328000061
工程１．８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン：
Figure 2024504328000062
化合物８－ブロモ－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１０．０ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１３ｍＬ、４０．８１ｍｍｏｌ）および１－ブロモブタ－２－イン（５．４３ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、９．３ｇの化合物８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．７］。
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－８－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－１３）：
Figure 2024504328000063
８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（４．５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（３．３３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２８ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、５．０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－８－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．３］。
メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（Ｉｎｔ－１４）の合成
Figure 2024504328000064
工程１メチル６－フルオロ－２－メチルニコチネート：
Figure 2024504328000065
ＴＨＦ（３６ｍＬ）およびメタノール（９ｍＬ）中の６－フルオロ－２－メチルニコチン酸（３．０ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃でトルエン（１２．５７ｍＬ、２５．１４ｍｍｏｌ）中２ＭのＴＭＳジアゾメタン溶液を添加し、反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％ ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）によって精製すると、化合物メチル６－フルオロ－２－メチルニコチネート１．６ｇが無色液体生成物として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．８］。
工程２メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロニコチネート：
Figure 2024504328000066
メチル６－フルオロ－２－メチルニコチネートメチル６－フルオロ－２－メチルニコチネート（１．６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．６８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、引き続いて触媒過酸化ベンゾイル（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）でクエンチし、化合物をジクロロメタン（１００ｍＬ＊ ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、石油エーテル中０～４％ ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）によって精製すると、化合物メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロニコチネート１．２ｇが無色液体生成物として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）；Ｒｆ値：０．７］。
工程３メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（Ｉｎｔ－１４）：
Figure 2024504328000067
メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロニコチネートメチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロニコチネート（０．６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－８－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１．０１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、１ｇの化合物メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．４］。
（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸（Ｉｎｔ－１５）の合成
Figure 2024504328000068
Ｓｅｐ １．メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネート：
Figure 2024504328000069
化合物メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、引き続いて化合物メタンアミン（１．１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、０．８２ｇの化合物メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。
工程２（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸（Ｉｎｔ－１５）：
Figure 2024504328000070
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネート（０．６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０８１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、０ｇの化合物をオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．１］。
７－アジドヘプタン－１－アミン（Ｉｎｔ－１６）の合成
Figure 2024504328000071
工程１．１，７－ジアジドヘプタン：
Figure 2024504328000072
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１，７－ジブロモヘプタン（１０ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（５．０４ｇ、７７．５２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル中３％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１，７－ジアジドヘプタン（６．５ｇ）を無色油状化合物として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）；Ｒｆ値：０．８］。
工程２．７－アジドヘプタン－１－アミン（Ｉｎｔ－１６）：
Figure 2024504328000073
化合物１，７－ジアジドヘプタン（６．５ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ（３２．５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３２．５ｍＬ）、引き続いてＴＰＰ（４．６８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、７－アジドヘプタン－１－アミン（２．５ｇ）を無色油状化合物として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．１］。
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール）（Ｉｎｔ－１７）の合成：
Figure 2024504328000074
化合物プロパ－２－イン－１－アミン（０．２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロパナール（０．９７ｇ ３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．６８ｇ １０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗化合物を Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール）（０．９ｇ）がオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．１］。
メチル６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（Ｉｎｔ－１８）の合成
Figure 2024504328000075
工程１メチル（Ｒ）－６－（（７－アジドヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート：
Figure 2024504328000076
化合物メチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（３．５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、化合物３（１．４１ｇ，、９．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル中３０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（Ｒ）－６－（（７－アジドヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（２．８ｇ）がオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．５］。
工程２メチル６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（Ｉｎｔ－１８）：
Figure 2024504328000077
化合物メチル（Ｒ）－６－（（７－アジドヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（０．５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール）（０．９７ｇ ３．６２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．２０７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａ－アスコルビン酸塩（０．２０４ｇ １．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣモニタリング）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗化合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物メチル６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（０．９ｇ）がオフホワイト固体として得られた。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に持っていった。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．１］。
メチル２－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾエート（Ｉｎｔ－１９）の合成
Figure 2024504328000078
メチル５－クロロ－２－メチルベンゾエートメチル５－クロロ－２－メチルベンゾエート（１０．０ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９．６４ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）および触媒過酸化ベンゾイル（０．６６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、１００％石油エーテルを溶離剤として使用）によって精製すると、化合物メチル２－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾエート８ｇが無色液体として得られた。［ＴＬＣシステム：石油エーテル；Ｒｆ値：０．７］。
（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸（Ｉｎｔ－２０）の合成
Figure 2024504328000079
工程１．８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン：
Figure 2024504328000080
化合物８－ブロモ－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１０．０ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１３ｍＬ、４０．８１ｍｍｏｌ）および１－ブロモブタ－２－イン（５．４３ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、９．３ｇの化合物８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．７］。
工程２メチル２－（（８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000081
化合物８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物メチル２－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾエート（１．７７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、２．５ｇの化合物メチル２－（（８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．７］。
工程３エチルメチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000082
化合物メチル２－（（８－ブロモ－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾアート（２．５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で８時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、２．０ｇの化合物エチルメチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．３］。
工程４（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸（Ｉｎｔ－２０）：
Figure 2024504328000083
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物エチルメチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、０．４ｇの化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸をオフホワイト固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（Ｉｎｔ－２１）の合成
Figure 2024504328000084
工程１メチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024504328000085
化合物（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン酸（１．３５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６９ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ－Ｃｌ（１．５４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、引き続いて化合物メチル３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（Ｄａｖｉｓｉｌ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤として石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃを使用）、１．６ｇの化合物メチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（６：４）；Ｒｆ値：０．５］。
工程２（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（Ｉｎｔ－２１）：
Figure 2024504328000086
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物メチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．７ｍＬ、５．５Ｖ）を０℃で加えた。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を１０％ ＨＣｌでｐＨ－４まで酸性化し、次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをＡＣＮおよびトルエンとの共蒸発によって乾燥させると、化合物（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸０．４５０ｇがオフホワイト固体として得られた。
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２２）の合成
Figure 2024504328000087
化合物（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３４１ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ－Ｃｌ（０．３１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、引き続いて化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（０．２１４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲル（Ｄａｖｉｓｉｌ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤として石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃを使用）、０．４ｇの化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートを無色ガムとして得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７：３）；Ｒｆ値：０．７］。
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２３）の合成
Figure 2024504328000088
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１ｇの化合物Ｉｎｔ－２３をオフホワイトの固体として得た［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７：３）；Ｒｆ値：０．２］。
本開示の例示的な化合物
［実施例］
［実施例１］
ヘプチル（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１）の合成
Figure 2024504328000089
工程１ヘプチル（３－アミノアダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000090
アダマンタン－１，３－ジアミン二塩酸塩［５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ］、クロロギ酸ヘプチル［３３６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ］およびＴＥＡ［３１６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ］をＤＣＭ［１５ｍＬ］に添加した。反応混合物をＮ２下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－カルボキシレート（２７０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３０９（Ｍ＋１）
工程２ヘプチル（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１）：
Figure 2024504328000091
ヘプチルＮ－（３－アミノアダマンタン－１－イル）カルバメート［３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ］、（２Ｓ）－１－（２－クロロアセチル）ピロリジン－２－カルボニトリル［１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ］、Ｋ２ＣＯ３［４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ］およびヨウ化カリウム［１６１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ］をＭｅＣＮ［１０ｍＬ］に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、ヘプチル（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１，１６０ｍｇ、収率９０％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４４５（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，８Ｈ），１．２６（ｓ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例２］
（２Ｓ）－１－（（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（２）の合成：
Figure 2024504328000092
工程１ベンジル（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000093
３－アミノアダマンタン－１－オール（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．７９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．０８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、圧力下、４０℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％～１０％）で溶出すると、ベンジル（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（８．５ｇ、収率９４％）が白色固体として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３０２（Ｍ＋１）
工程２．３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート：
Figure 2024504328000094
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（３．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、３０℃の加圧下で濃縮して、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（３．３ｇ、収率８７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４０２（Ｍ＋２３）
工程３Ｓ－（３－アミノアダマンタン－１－イル）エタンチオエート：
Figure 2024504328000095
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（２．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のチオール酢酸（１５ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を圧力下４５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％～１０％）で溶出すると、Ｓ－（３－アミノアダマンタン－１－イル）エタンチオエート（１ｇ、収率６７％）が黄色固体として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝２２６（Ｍ＋１）
工程４Ｓ－（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）エタンチオエート：
Figure 2024504328000096
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＳ－（３－アミノアダマンタン－１－イル）エタンチオエート（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を圧力下４０℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％～１０％）で溶出すると、Ｓ－（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）エタンチオエート（１２８ｍｇ、収率７１％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３６２（Ｍ＋１）
工程５（２Ｓ）－１－（（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル：
Figure 2024504328000097
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝２０：１、１０ｍＬ）中のＳ－（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）エタンチオエート（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、圧力下、３５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％～２０％）で溶出すると、（２Ｓ）－１－（（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率３３％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３２０（Ｍ＋１）
工程６ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000098
トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６３１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％～１０％）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）カルバメート（４００ｍｇ、収率７６％）が無色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４４２（Ｍ＋２３）
工程７ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000099
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－ヨードヘプタン（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（５０ｍｇ、収率２７％）が黄色固体として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５４０（Ｍ＋２３）
工程８（２Ｓ）－１－（（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（２）：
Figure 2024504328000100
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ＝１：３、４ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ、勾配：３０～７０％）によって精製すると、（２Ｓ）－１－（（３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（３２ｍｇ、収率８０％）が白色固体として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４１８（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．４０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例３］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヘプチルスルフィニル）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（３）の合成
Figure 2024504328000101
窒素雰囲気下のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヘプチルチオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、－４０℃で３－クロロ過安息香酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮した。次いで、粗生成物をＧｅｎａｌ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ＦＡ、勾配：５～５０％）によって精製して、生成物（２Ｓ）－１－（（３－（ヘプチルスルフィニル）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（６．５ｍｇ、３８．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ２Ｓ ４３３．６６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．３８（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３１－２，２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
［実施例４］
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（４）の合成
Figure 2024504328000102

工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－メルカプトアダマンタン－１－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ヨードエタノール（１．４２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出すると、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（３４０ｍｇ、８８％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ ４６３．２５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ相を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（６００ｍｇ、粗製）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ８Ｓ ６２８．２６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６２９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（２－アミノエトキシ）フェネチル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（４１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（３－（（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（９０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出すると、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、２５％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ７５Ｎ５Ｏ１１Ｓ ９１７．５２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ９１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エチル）チオ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＺｎＢｒ２（１０８６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝（５：１）によって精製して不純生成物を得、次いで、不純生成物をＧｅｎａｌ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＦＡ、勾配：５～５０％）によって精製して、生成物２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（Ｖ２２０９６１３）（２０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ６７Ｎ５Ｏ９Ｓ ８１７．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．７７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，１１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，３Ｈ）．
［実施例５］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（５）の合成
Figure 2024504328000103
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000104
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－２、０．５９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびエタン－１，２－ジオール（３．８ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モレキュラーシーブ４Å（２．０ｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、以下の条件を使用するＲＰ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ－Ｃ １８（１９＊２５０、５ｕｍ）、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ 勾配（時間／Ｂの％）：００／１０、３／１０、７／３５、２０／７５、２０．１／１００、２２／１００、２２．１／１０、２４／１０、流量：１７ｍｌ／分。所望の画分を蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．１ｇ）がオフホワイト固体として得られた。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．４
工程２（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（５）：
Figure 2024504328000105
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ヘプタン（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中１Ｍ塩化スズ（ＩＶ）溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍＬ）と共蒸発させ、ジエチルエーテル（２ Ｘ ５ｍＬ）で洗浄して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中３０％メタノールを使用するＣ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．０５５ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ３４８．３７（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７４－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，８Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例７］
（（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（７）の合成：
Figure 2024504328000106
工程１ベンジル（３－（（メチルチオ）メトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000107
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のベンジル（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）カルバメート（３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（３５．１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬ ｘ ３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（３－（（メチルチオ）メトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２．６ｇ、収率７２．２％）を淡黄色油として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３８４（Ｍ＋２３）
工程２．（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート：
Figure 2024504328000108
ベンジル（３－（（メチルチオ）メトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（２．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＣＤＣｌ３（２０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１．９９ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（１．４０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）およびオクタン酸（１．９９ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬ ｘ ２）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（１．９ｇ、収率６０％）が淡黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４８０（Ｍ＋２３）
工程３．（（３－アミノアダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート：
Figure 2024504328000109
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（１．７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、（（３－アミノアダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（１．１ｇ、収率９１．４％）を無色油として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝３２４（Ｍ＋１）
工程４．（（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（７）：
Figure 2024504328000110
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（（３－アミノアダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（２－クロロアセチル）ピロリジン－２－カルボニトリル（５３３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ ｘ ２）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（（３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）メチルオクタノエート（ｍＣＭＰ６９４）（４００ｍｇ、収率２８％）が淡黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４６０（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．３９（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例８］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（８）の合成：
Figure 2024504328000111
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000112
化合物（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（１３７ｇ、２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．４０Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（６６．１ｇ、６５３ｍｍｏｌ、２．２９当量）および２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（７２２ｇ、４．８１ｍｏｌ、１６．８当量）を添加した。反応物を７０℃に４８時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２．００Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液（２．００Ｌ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４５℃未満の減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１～０／１）によって精製すると、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１７５ｇ、３２７ｍｍｏｌ、収率５７．４％、純度Ｎ／Ａ）が淡黄色油として得られた。ＴＬＣシステム：ＥＡのみ；Ｒｆ：０．１５。
工程２．２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキソ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート：
Figure 2024504328000113
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１６２ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（１１５ｇ、６６７ｍｍｏｌ、２．２１当量）のＤＣＭ（１６００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５４．９ｇ、４７９ｍｍｏｌ、３７．１ｍＬ、１．５９当量）を０～１０℃で添加した。反応物を０～１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で氷水（１．００Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、５％クエン酸水溶液（２．００Ｌ）でｐＨ＝５～６になるまで滴定し、ＥＡ（３．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（１８０ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。ＴＬＣシステム：ＥＡ；Ｒｆ：０．３０。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000114
ＤＭＦ（１．００Ｌ）中の化合物２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（９０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＮ３（２２．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、２．３４当量）をＮ２下、２０～３０℃で添加し、次いで、この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．００Ｌ）に添加し、次いで、ＥＡ ２．００Ｌで抽出した。合わせた有機層をブライン２．００Ｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１５３ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。ＴＬＣシステム：ＥＡ；Ｒｆ：０．３０。
工程４ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000115
ＴＨＦ（１．５２Ｌ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１５２ｇ、２７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（９８．８ｇ、３２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＣｕＩ（６．８４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、０．１３当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２．００Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１００ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率４２．７％、純度４１．３％）を黄色油として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１；Ｒｆ：０．２０．
工程５（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（８）：
Figure 2024504328000116
ＡＣＮ（３２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（４０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、５６０ｍＬ、１２．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１．００Ｌ×２）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３およびＫ２ＣＯ３によってｐＨ９～１０に調整し、ＤＣＭ（１．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１３（２４．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率６６．９％、純度９６．７％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ Ｍ＋１＝７６４．７．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．３ Ｈｚ，９Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．２３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），０．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
同様に、化合物１５を、Ｉｎｔ－１およびＩｎｔ－５から調製した。化合物２０および２１を、化合物８の経路に従ってサキサグリプチンから調製した。
［実施例９］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（９）の合成：
Figure 2024504328000117
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000118
ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（プロパ－２－イン－１－イルアザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）（０．６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（０．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．３４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールおよび水（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、水中０．１％ギ酸中５０％メタノールを使用する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．４６ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。
工程２（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（９）：
Figure 2024504328000119
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ヘプタン（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中１Ｍ塩化スズ（ＩＶ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳで反応をモニタリング）、反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍＬ）と共蒸発させ、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中３０％メタノールを使用するＣ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．０７６ ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ８００．５９（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．１０（ｍ，１２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，２２Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例１０］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１０）の合成：
Figure 2024504328000120
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000121
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後（反応をＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、水中０．１％ギ酸中５０％メタノールを使用する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．２８ｇ）を無色ガムとして得た。
工程２（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１０）：
Figure 2024504328000122
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ塩酸水溶液を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を、以下の条件を使用するＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ（１９＊１５０）、５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配（時間／Ｂの％）：０／２、３／２、１６／３６、１６．１／１００、１８／１００、１８．１／２、２０／２、流量：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．１４ｇ、７２．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ／Ｚ ７１７．５２ ［Ｍ－１］ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，７Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１６Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例１１］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１１）の合成：
Figure 2024504328000123
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000124
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（０．０８１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了後（反応をＬＣＭＳでモニタリング）、混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ（１９＊１５０）、５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、２０／５０、２０．１０／９５、２２．１０／９５、２２．２０／１０、２４／１０ 流量：１７ｍｌ／分。所望の画分を回収し、凍結乾燥させると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．０３５ｇ）がオフホワイト固体として得られた。
工程２（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１１）：
Figure 2024504328000125
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．０３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ（１９＊１５０）、５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１１／４５．２０、１１．１０／９５、１３．１０／９５、１３．２０／１０、１５／１０、流量：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させると、（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．０１２ｇ、４７．２％）がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ／Ｚ ５５５．２９（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７３－４．２９（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．１３（ｍ，１７Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例１２］
２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１２）の合成
Figure 2024504328000126
工程１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール：
Figure 2024504328000127
メタノール（１５０ｍＬ）中のＴＨＦ（２０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および２Ｍエチルアミンの混合物に、ラネーニッケル（５ｇ）を添加し、反応混合物を１５０ｐｓｉの水素ガス下、７０℃で１６時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて固体を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてすりつぶし、乾燥させると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（５ｇ、８６％）がオフホワイト固体として得られた。
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000128
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ－ブチル（４－（ブロモメチル）ベンジル）カルバメート（１．４４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、１８％の０．１％ギ酸水溶液およびメタノールを移動相として使用する逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（１．３ｇ）を無色泡状固体として得た。
工程３（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメトキシ）ベンジル）（エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール塩酸塩：
Figure 2024504328000129
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（０．２５ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸を０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を蒸発させると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメチル）ベンジル）（エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール塩酸塩（０．１９ｇ、粗製）が緑色半固体として得られた。
工程４．２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキソ）エトキシ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート：
Figure 2024504328000130
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１６４ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．０９ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をそのまま次の工程に取り入れた。
工程５．２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000131
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメチル）ベンジル）（エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール塩酸塩（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、次いでこれを、４０％の０．１％ギ酸水溶液およびアセトニトリルを移動相として使用する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させると、２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（０．３ｇ、粗製）が黄色半固体として得られた。
工程６．２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）チオ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１２－ギ酸塩）：
Figure 2024504328000132
２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（０．２９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３ Ｘ １０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥＣ１８（１９＊１５０＊５μ）、移動相Ａ：水中０．１％ ＦＡ（水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／５、２／５、１０／２０、１０．１／１００、１４／１００、１４．１／５、１６／５、流量：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させると、２－（２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキソ）エトキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（０．０３８ｇ）がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ７４６．７２（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．７５－４．７４（ｍ，３Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．３５（ｍ，２１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例１３］
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１３）の合成
Figure 2024504328000133
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000134
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（Ｓ）－２－中シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イルメタンスルホネート（１．２５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）溶液に、エタン－１，２－ジオール（８．０４ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を圧力下４０℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％～１０％）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（８６０ｍｇ、収率７４％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４７０（Ｍ＋２３）
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000135
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（８６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、加圧下３０ｏＣで濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（１．２ｇ、粗製）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝６３５（Ｍ＋２３）
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート
Figure 2024504328000136
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（２－アミノエトキシ）フェネチル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオールのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（４２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を圧力下４０℃で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％～５０％）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（４３６ｍｇ、収率６９％）が黄色油として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝９０２（Ｍ＋１）
工程３．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１３）：
Figure 2024504328000137
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（４３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＺｎＢｒ２（１０８６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３５℃で加圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝（５：１）によって精製して不純生成物を得、これをＧｅｎａｌ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＦＡ、勾配：５～５０％）によって精製して、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（２－（４－（２－（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１３）（５０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝８０２（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．４８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．８３－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．０９（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
［実施例１４］
（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１４）の合成：
Figure 2024504328000138
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの混合物：
Figure 2024504328000139
ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）（０．６４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．５８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．５８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールおよび水（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、水中０．１％ギ酸中５０％メタノールを使用する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの混合物（０．５９ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000140
メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．４４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、次いで、これを以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥＣ１８（１９＊２５０）５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＡＢＣ（水溶液）、移動相Ｂ：１００％ ＡＣＮ、勾配（時間／Ｂの％）：０／２０、３／２０、１８／４０、１８．１／１００、２０／１００、２０．１／２０、２４／２０、流量：１７ｍｌ／分。所望の生成物含有画分を蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．１ｇ）がオフホワイト固体として得られた。
工程３（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（１４）：
Figure 2024504328000141
アセトニトリルおよび水（１：１）混合物（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ塩酸水溶液（１．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ）、５μ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＡＢＣ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／５、４／５、１２／７５、１２．１／５、１５／５、流速：１６ｍｌ／分。所望のピーク画分を凍結乾燥すると、（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）グリシル）ピロリジン－２－カルボニトリル（０．０６３ｇ、７３．３％）がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ６３６．４９（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３（ｂｓ，２Ｈ），３．８０－３．３６（ｍ，１９Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例１５］
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリル（１６）の合成：
Figure 2024504328000142
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２７％ ＡＣＮおよび水中１０ ｍＭ ＡＢＣを使用する逆相Ｃ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物含有画分を回収し、凍結乾燥すると、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリル（０．０５３ｇ）がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ３６０．４６（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．３２（ｍ，１４Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．７０（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１６］
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）グリシネート（１９）の合成：
Figure 2024504328000143
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（３６ｍｇ、１．０当量）のジクロロメタン（０．２１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、４．０当量）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．１３ｍＬのジクロロメタン中１７．１ｍｇ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメチル）ベンジル）（ヘキシル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（４６ｍｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、６．０当量）のアセトニトリル（０．２ｍＬ＋０．０５ｍＬ＊２回洗浄）中溶液に０℃で添加した。反応物を１２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。上記粗生成物をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（０．２ｍＬ）で処理した。４時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗組成物をＣ１８逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）グリシネートのギ酸塩（１７．４ｍｇ、２５％）が白色粉末として得られた。ＥＳ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５０１．５６（Ｍ＋１－アダマンタン）１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．６，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄｑ，Ｊ＝９．０，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．５６（ｍ，１６Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，１１Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，４Ｈ）．
同様に、化合物１７および１８をＩｎｔ－９から合成した。
［実施例１７］
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（２２）の合成：
Figure 2024504328000144
Figure 2024504328000145
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アジドメチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000146
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ブロモメチル）ベンジル）カルバメート（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．８６ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水固体でクエンチし、ブフナー漏斗を通して濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アジドメチル）ベンジル）カルバメート（１．５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０．３：０．７）；Ｒｆ：０．４。
工程２ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000147
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アジドメチル）ベンジル）カルバメート（１．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中の８～１０％ＭｅＯＨを使用するｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバメート（０．９ｇ）をガム状物質として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．１：０．９）；Ｒｆ：０．２
工程３ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000148
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバメート（０．８８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（１．６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍＬ）中撹拌溶液に酢酸（０．８ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、２５％ ＭｅＯＨおよび水中０．１％ ＦＡを使用するＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１．０ｇ）を白色固体として得た。
工程４（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（（４－（アミノメチル）ベンジル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）塩酸塩：
Figure 2024504328000149
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（０．８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによってモニタリング）、反応混合物を蒸発させると、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（（４－（アミノメチル）ベンジル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）塩酸塩（０．９５ｇ、粗製）が白色ガム状固体として得られた。
工程５ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）キシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000150
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキエトキシ）シアダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をそのまま次の工程に取り入れた。
工程６．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000151
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－６，６’－（（４－（アミノメチル）ベンジル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）塩酸塩（０．９６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、２５％ ＭｅＯＨおよび水中０．１Ｍ ＦＡを使用するＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（０．８ｇ）を黄色ガムとして得た。
工程７．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（２２）：
Figure 2024504328000152
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（０．８０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２ Ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、２０％ ＡＣＮおよび水中０．１％ ＴＦＡを使用するＲＰ ＳＵＮＦＩＲＥ－Ｃ１８（１５０＊１９＊５μ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（０．１８４ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ８５０．６８（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．０２（ｍ，１６Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，１２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１８］
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（２３）の合成：
Figure 2024504328000153
工程１ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）キシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート：
Figure 2024504328000154
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を次の工程に取り入れて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）キシエトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１．１７ｇ）を黄色溶液として得た。ＴＬＣシステム：１００％ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４
工程２．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート：
Figure 2024504328000155
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（４－（アミノメチル）ベンジル）（エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール塩酸塩（０．８１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１．２２）を０℃で添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１．１７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、２７％ ＡＣＮおよび水中０．１Ｍ ＦＡを使用するＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１．０ｇ）を黄色ガムとして得た。
工程３．２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（２３）：
Figure 2024504328000156
２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了後（ＬＣＭＳでモニタリング）、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物を、Ｃ－１８カラムおよび溶離剤として２０％ ＣＡＮ：水中０．１Ｍ ＦＡを使用するＲＰクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）アダマンタン－１－イル）オキシ）エチル（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバメートホルメート（０．５９ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ７１２．５０（Ｍ－１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，１０Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），２．１７－３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２１］
（Ｒ）－（２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２７）の合成：
Figure 2024504328000157
工程１（Ｒ）－（２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸：
Figure 2024504328000158
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－８－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（２－（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０６ｇの（Ｒ）－（２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸をオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８：２）；Ｒｆ値：０．５］。
工程２（Ｒ）－（２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２７）：
Figure 2024504328000159
（Ｒ）－（２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．１２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いてすりつぶすと、０．０２５ｇの化合物２７（ＨＣｌ塩）がオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．２］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４５１．４６（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２２］
ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（３０）合成：
Figure 2024504328000160
工程１（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチン酸
Figure 2024504328000161
ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（０．９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１２９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、０．７２ｇの化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチン酸をオフホワイト固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。
工程２ヘキシル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート：
Figure 2024504328000162
化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチン酸（０．７２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃ６Ｈ１３Ｂｒ（０．２５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、０．３ｇの化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．８］。
工程３ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（３０）：
Figure 2024504328000163
化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネート（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１８１ｇの化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－フルオロニコチネートをオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５５４．８７（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．２２－７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，３Ｈ）．
［実施例２３］
ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸（３１）合成：
Figure 2024504328000164
化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１５７ｇの化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝４８１．２８（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３８（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２４］
ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネート（３２）合成：
Figure 2024504328000165
工程１（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸：
Figure 2024504328000166
化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、ｍＣＭＴ４７８と同じ中間体を共有）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃ６Ｈ１３Ｂｒ（０．３４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、０．７ｇの化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチン酸がオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．８］。
工程２ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネート（３２）：
Figure 2024504328000167
化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネート（０．４１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１６１ｇの化合物ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（メチルアミノ）ニコチネートをオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５６５．７９（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２５］
メチル２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）ニコチネート（３４）の合成：
Figure 2024504328000168
化合物メチル６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（０．９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、化合物メチル２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）ニコチネート（０．０４１ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝１００３．６２（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｍ，１１Ｈ），３．１５（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２６］
２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）ニコチン酸（３５）の合成：
Figure 2024504328000169
工程１．６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチン酸：
Figure 2024504328000170
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物メチル６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチネート（０．３５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳモニタリング）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗化合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチン酸（０．３ｇ）がオフホワイト固体として得られた。粗化合物を次の工程に持っていく。
工程２．２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）ニコチン酸（３５）：
Figure 2024504328000171
化合物６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１，３－ジオキサン－４－イル）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）ニコチン酸（０．３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－６－（（７－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘプチル）アミノ）ニコチン酸（０．０１４ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝９８７．６２（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．２６（ｍ，１４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，９Ｈ），３．３８（ｍ，７Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２７］
ノニル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３７）合成：
Figure 2024504328000172
工程１イソプロピル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000173
化合物（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２－ブロモプロパン（０．１５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、０．４ｇの化合物イソプロピル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートをオフホワイト固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７］。
工程２イソプロピル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３７）合成：
Figure 2024504328000174
化合物イソプロピル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１９ｇの化合物イソプロピル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートをオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．２］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝５２７．４９（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２２－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．２６（ｍ，１Ｈ）．
同様に、ヘキシル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３８）を合成した。
［実施例２８］
ノニル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３９）の合成：
Figure 2024504328000175
工程１ノニル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000176
（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１－ブロモノナン（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、０．２５ｇのノニル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートをオフホワイト固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．７］。
工程２ノニル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３９）合成：
Figure 2024504328000177
ノニル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１３ｇのノニル（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３９）を褐色固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．３］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝６１１．６４（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，１３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
同様に、（Ｒ）－２－（（８－（３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ－Ｎ－ペンチルベンズアミド（４０）を合成した。
［実施例２９］
２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（４１）の合成：
Figure 2024504328000178
工程１．２－（２－ブロモエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000179
（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロ安息香酸（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．９８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させると、１．０ｇの２－（２－ブロモエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．６］。
工程２．２－（２－アジドエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート：
Figure 2024504328000180
２－（２－ブロモエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（３）（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＮ３（０．４４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３Ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％酢酸エチルを溶離剤として使用）によって精製すると、０．７ｇの２－（２－アジドエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾアートがオフホワイト固体として得られた。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．４］。
工程３．２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾアート：
Figure 2024504328000181
ＤＣＭおよび水の混合物（６ｍＬ、１：１）中の２－（２－アジドエトキシ）エチル（Ｒ）－２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール５（０．２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．４５ｇの粗２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートを黄色固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．５］。この粗化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４．２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル２－（（８－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－７－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（４１）：
Figure 2024504328000182
２－（２－（４－（（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル２－（（７－（ブタ－２－イン－１－イル）－８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（０．４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１ｇの化合物４１（ＨＣＬ塩）をオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．２］。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ＝９０１．２５（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，３Ｈ），５．０１－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，８Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３０］
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４２）：
Figure 2024504328000183
化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ ｘ ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲル（Ｄａｖｉｓｉｌ）のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中０～８％ＭｅＯＨを使用）によって精製すると、３０ｍｇの２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートが淡褐色ガムとして得られた。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ値：０．５］。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝６０８．６４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｓ，２Ｈ）．
［実施例３１］
２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４４）の合成：
Figure 2024504328000184
工程１．２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000185
ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および化合物６－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（０．３７１ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４，５．Ｈ２Ｏ（０．２５４ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（０．２５１ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製して、６０ｍｇの化合物２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートを褐色粘性固体として得た。
分取ＨＰＬＣ精製方法：
カラム／寸法：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅフェニル（１９＊２５０＊５μ）
移動相Ａ：水中１０ Ｍｍ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、２７／７５、２７．１０／９５、２９．１０／９５、３１．２０／１０、３５／１０
流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ．溶解度：ＡＣＮ＋水
工程２．２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４４）：
Figure 2024504328000186
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製して、０．０１５７ｇの２－（２－（２－（４－（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝８２７．４１（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．１０（ｍ，１０Ｈ），４．００－３．３０（ｍ，２０Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
分取ＨＰＬＣ精製方法：
カラム／寸法：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９ｍｍ＊２５０ｍｍ＊５μ）
移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＡＢＣ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１８／４４、１８．１０／９５、２０．１０／９５、２０．２０／１０、２２／１０
［実施例３２］
２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４５）の合成：
Figure 2024504328000187
工程１．６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール：
Figure 2024504328000188
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサナール（５．０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）および化合物エタンアミン（２０．８ｍＬ、４１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５．０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（１５０ｐｓｉ）６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮すると、化合物６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（粗製）５．０ｇがオフホワイト固体として得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程２．６－（エチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール：
Figure 2024504328000189
化合物６－（エチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（２．０ｇ、９．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３－ブロモプロパ－１－イン（０．８５ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、０．４５０ｇの化合物６－（エチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオールが褐色粘性化合物として得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程３．２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000190
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および化合物６－（エチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（０．４２０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４，５．Ｈ２Ｏ（０．２５４ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（０．２５１ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、０．２４０ｇの化合物２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートを褐色粘性化合物として得た。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水中１０ＭＭ ＡＢＣ
移動相Ｂ：アセトニトリル（ｏｒｇ）
勾配（時間／Ｂの％）：０／２０、１／２０、９／５０、１４／５０、１４．１／９８、１８／９８、１８．１／２０、２１／２０
流量：１７ｍｌ／分、溶解度：アセトニトリル＋ＴＨＦ＋水
工程４．２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４５）の合成：
Figure 2024504328000191
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルを使用したすりつぶしによって精製して、１７５ｍｇの２－（２－（２－（４－（（エチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝８５５．６５（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．００（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．５７－３．３８（ｍ，２８Ｈ），３．１８－２．６６（ｍ，８Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ）．
［実施例３３］
２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４６）の合成
Figure 2024504328000192
工程１．２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000193
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（実施例９の工程４で調製）（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸Ｎａ（１９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２４２．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ）－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２０～７０％）によって精製し、２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６４Ｆ６Ｎ８Ｏ１２ １０１０．４５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ １０１１ ［Ｍ＋１］．
工程２．２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４６）：
Figure 2024504328000194
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートに、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４０ｏＣの減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）、勾配：２０～７０％）によって精製し、２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（６５．４ｍｇ、５１．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａ：Ｃ３９Ｈ５６Ｆ６Ｎ８Ｏ１０ ９１０．４０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ９１１．４ ［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．０３（ｍ，５Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物（４６）の代替的合成を以下に記載する。
２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート酒石酸塩（４６塩）の合成
Figure 2024504328000195
工程１．２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２２、３００ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１Ｌ）溶液に、酢酸エチル中のＨＣｌ（４Ｍ、１Ｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮して粗残渣を得た。これをＥＡ（１．００Ｌ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてｐＨ＝８に調整し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（７２０ｇ、１．１２ｍｏｌ、収率８８．１％、純度９４．５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ－ｄ６ ７．９２（ｓ，１ Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，２ Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，２ Ｈ），４．４８－４．２５（ｍ，１０ Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，２ Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２ Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，１４ Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２ Ｈ），２．５７－２．５６（ｍ，３ Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，４ Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，４ Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６ Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程２．２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４６）
ＴＨＦ（２．００Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．００Ｌ）中の化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２４０ｇ、３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（ヘキシル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（Ｉｎｔ－１、１４４ｇ、４７４．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を調製した。ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（９９．０ｇ、３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアスコルビン酸Ｎａ（７８．９ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．０１当量）を１０～２５℃で混合物に添加し、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。３つのバッチの混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ水溶液＝１Ｖ／２Ｖ（１．５０Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１．５０Ｌ×２）で抽出し、水相の色が無色形態青色に変わるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ水溶液＝１Ｖ／２Ｖ（１．５０Ｌ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製し、混合物を濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチしてｐＨ＝９に調整し、ＥＡ（１０．０Ｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４６）（２９０ｇ、３０６ｍｍｏｌ、収率２５．９％、純度９６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａ：Ｃ３９Ｈ５６Ｆ６Ｎ８Ｏ１０ ９１０．４０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ９１１．５ ［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）７．９２（ｓ，１ Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，２ Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，２ Ｈ），４．４８－４．２５（ｍ，１０ Ｈ），３．９４－３．９３（ｍ，２ Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，２ Ｈ），３．７１－３．３９（ｍ，１４ Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，２ Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，３ Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，４ Ｈ），１．５５－１．３３（ｍ，４ Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，６ Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程３．２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート酒石酸塩
エタノール（１Ｌ）中の２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２６０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１Ｌ）中の酒石酸（４３．７ｇ、２９１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート酒石酸塩を黄色固体として得た（２９３．３ｇ、収率９３．７％、純度９６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ－ｄ６ ８．０１－７．９５（ｍ，１ Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２ Ｈ），５．０２－４．９０（ｍ，２ Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ），４．３４－３．７（ｍ，９ Ｈ），３．８１－３．４８（ｍ，１５ Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２ Ｈ），２．９７－２．５８（ｍ，５ Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，４ Ｈ），１．４３－１．４２（ｍ，２ Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，６ Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３ Ｈ）．
［実施例３４］
７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（４７）の合成
Figure 2024504328000196
工程１（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）の合成
Figure 2024504328000197
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１５．０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（５５．５８ｍＬ、３９９．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化トシル（７６．１６ｇ、３９９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、３７．０ｇの（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）をオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４：６）；Ｒｆ値：０．６］。
工程２１，２－ビス（２－アジドエトキシ）エタンの合成
Figure 2024504328000198
（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（５．０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．８３ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、２．０ｇの１，２－ビス（２－アジドエトキシ）エタンを無色油として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）；Ｒｆ値：０．６］。
工程３．２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩：
Figure 2024504328000199
Ｅｔ２Ｏ（２２ｍＬ）およびＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の１，２－ビス（２－アジドエトキシ）エタン（３．０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１７．６ｍＬ）溶液、続いてＥｔ２Ｏ（２２ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．９ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、水層を分離し、ジエチルエーテル（２ Ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣をアセトニトリルと共蒸発させて（２～３回）、２．０ｇの２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩を無色油として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ値：０．４］。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート
Figure 2024504328000200
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２．９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）および２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（１．６６ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（３．３９ｍＬ、２６．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を冷水（２ Ｘ ５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ Ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌ）（溶離剤として石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃを使用）によって精製すると、３．０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメートをオフホワイトの固体として得た。［ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７：３）；Ｒｆ値：０．５］。
工程５（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 2024504328000201
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート（２．４ｇ、３．３３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２ Ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２．２ｇの（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミドを油として得た。［ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ値：０．４］。
工程６．７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 2024504328000202
ｔ－ＢｕＯＨ（６６ｍＬ）および水（２２ｍＬ）の（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（２．２ｇ、３．６２７ｍｍｏｌ）および化合物８（１．６５ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４、５．Ｈ２Ｏ（１．０８ｇ、４．３５２ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（１．０７ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．５７３ｇの７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（ヘキシル（２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミドがオフホワイト固体として得られた。
ＲＰ分取ＨＰＬＣ精製方法：
カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９Ｘ２５０ｍｍ）
移動相Ａ：水中１０ＭＭ ＡＢＣ
移動相Ｂ：アセトニトリル
溶解度：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ
勾配 ％Ｂ：０／１０、１／３０、１８．５／４５．４、１８．６／９５、２０．５／９５、２０．６／１０、２２／１０
ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝９１０．５１（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３２（ｍ，１２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｓ，２Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例３５］
２－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４８）の合成：
Figure 2024504328000203
ｔ－ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の化合物２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（０．１２６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４、５．Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（０．０４８ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの２－（２－（２－（４－（（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル７－（（Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートをオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣ ＭＳ Ｍ／Ｚ＝９９１．５７（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．１４（ｍ，１８Ｈ），３．９３－３．４７（ｍ，２３Ｈ），３．３９－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＲＰ分取ＨＰＬＣ精製条件：
カラム／寸法：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ）、５μ 移動相Ａ：水中１０ＭＭ ＡＢＣ（ｐＨ）移動相Ｂ：アセトニトリル。
勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１１／５０、１２．６／５０、１２．７／９８、１６／９８、１６．１／１０、１９／１０。
流速：１６ｍｌ／分。
［実施例３６］
（Ｒ）－４－（１－（（２－モルホリノエトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（４９）の合成：
Figure 2024504328000204
工程１．２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000205
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（０．４６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－モルホリノエタン－１－オール（０．２４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを勾配として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．５１ｇ、８４．７％）がオフホワイト固体として得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２．２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000206
２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．５１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５．１ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（５．１ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ－Ｃ１８（１９＊２５０）５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／５、１／５、８／４０、１３．５／４０、１３．５１／１００、１８／１００、１８．１／５、２０．５／５、流速：１８ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、５７．７％）をオフホワイト半固体として得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（２－モルホリノエトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート－酒石酸塩（４９）：
Figure 2024504328000207
脱塩水（２．５ｍＬ）中の２－モルホリノエチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＬ（＋）－酒石酸（０．７３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（２－モルホリノエトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．３２ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ５６４．４６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．０３－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．０８（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，４Ｈ）．
［実施例３７］
（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５０）の合成：
Figure 2024504328000208
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000209
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２－（２－モルホリノエトキシ）エタン－１－アミン（０．１２７ｇ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３３４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを勾配として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート（０．４ｇ、７８％）が褐色固体として得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド：
Figure 2024504328000210
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート（０．４ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：カラム／寸法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ＭＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１０／４０、１５．５１／６１．５、１５．６／１００、１８／１００、１８．１／１０、２０／１０、流速：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（０．１６ｇ、４６．６％）を無色ガムとして得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５０）：
Figure 2024504328000211
ジクロロメタン（４ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物中の、（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬ（＋）－酒石酸（０．０３９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、脱塩水（１．４ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．１７５ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ６０７．５１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，７Ｈ）．
［実施例３８］
（Ｒ）－４－（１－（（３－モルホリノプロポキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５１）の合成：
Figure 2024504328000212
工程１．３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000213
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．３ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（０．２０７ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、３－モルホリノプロパン－１－オール（０．１１９ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを勾配として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、５７．２％）がオフホワイト固体として得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２．３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000214
３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４．０Ｍを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５ｕ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０．０１／２５、１／２５、９／４０、１３／４０、１３．１／１００、１８／１００、１８．１／２５、２０／２５、流速：１８ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１２５ｇ、６９．８％）を無色ガムとして得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（３－モルホリノプロポキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５１）：
Figure 2024504328000215
ジクロロメタン（４ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）との混合物中の、３－モルホリノプロピル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬ（＋）－酒石酸（０．０３２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（３－モルホリノプロポキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．０７７ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ５７８．２２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，５Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３９］
（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５２）の合成：
Figure 2024504328000216
工程１．２－（２－モルホリノエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000217
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの撹拌溶液に、１－カルボン酸（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）中の混合物に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（０．２８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－（２－モルホリノエトキシ）エタン－１－オール（０．１９１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを勾配として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２ ２－（２－モルホリノエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、８３．１％）がオフホワイト固体として得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２．２－（２－モルホリノエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000218
２－（２－モルホリエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（３．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（３．２ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／５、１／５、１２／７５、１４／７５、１４．０５／９８、１６．５０／９８、１６．５１／５、１９／５、流速：１８ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、２－（２－モルホリノエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、５１．１％）を無色ガムとして得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５２）：
Figure 2024504328000219
脱塩水（１．４ｍＬ）中の２－（２－モルホリノエトキシ）エチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＬ（＋）－酒石酸（０．０３８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（２－（２－モルホリノエトキシ）エトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．１７２ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ６０８．４６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５３（ｑ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．０５（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，５Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，５Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ）．
［実施例４０］
（Ｒ）－４－（１－（（（５－モルホリノペンチル）オキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５３）の合成：
Figure 2024504328000220
工程１．５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000221
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（０．９３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、５－モルホリノペンタン－１－オール（０．９４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを勾配として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、４６．９％）が無色ガムとして得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２．５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000222
５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５ｕｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配（時間／Ｂの％）：０／２０、１／２０、１２／５０、１６．５／５０、１６．６／１００、１９／１００、１９．１／２０、２１／２０、流速：１８ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．２９ｇ、５６．３％）を無色ガムとして得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（（５－モルホリノペンチル）オキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５３）：
Figure 2024504328000223
脱塩水（１．９ｍＬ）中の５－モルホリノペンチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＬ（＋）－酒石酸（０．０５２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を２分間超音波処理して、透明な溶液を得た。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（（５－モルホリノペンチル）オキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．２３ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ６０６．４８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．４ Ｈｚ，５Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，５Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，４Ｈ）．
［実施例４１］
（Ｒ）－４－（１－（（４－モルホリノブトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５４）の合成：
Figure 2024504328000224
工程１．４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000225
（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－モルホリノブタン－１－オール（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで粗残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを溶離剤として使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、７１．６％）がオフホワイト固体として得られた。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２．４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート：
Figure 2024504328000226
４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（４．５ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５μ、移動相Ａ：水中１０ＭＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル（ｏｒｇ）、勾配（時間／Ｂの％）：０／２０、２／２０、１０／４５、１４／４５、１４．１０／１００、１６／１００、１６．１０／２０、１８／２０、流速：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、４１．７％）を無色ガムとして得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（４－モルホリノブトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５４）：
Figure 2024504328000227
脱塩水（１ｍＬ）中の５－モルホリノペンチル４－モルホリノブチル（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ（＋）－酒石酸（０．０２５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（４－モルホリノブトキシ）カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．１１５ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ５９２．４９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５３（ｑ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３ Ｈｚ，５Ｈ），３．９３（ｓ，５Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１３（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例４２］
（Ｒ）－４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５５）の合成：
Figure 2024504328000228
工程１Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート：
Figure 2024504328000229
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン塩酸塩（０．１８ｇ，０．９１）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．４１５ｇ、０．１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中４％メタノールを使用するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート（０．３ｇ、５０．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．３．
工程２（Ｒ）－７－（３－アミノ）－４－（２，４，５トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－メチル－２－アザビシクロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド：
Figure 2024504328000230
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－イル）カルバメート（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物を、以下の条件を使用してＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム／寸法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０ｍｍ）５μ、移動相Ａ：水中１０ＭＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル（ｏｒｇ）、勾配（時間／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１０／４０、１６／６３．２、１６．１／１００、１９／１００、１９．１／１０、２２／１０、流速：１７ｍｌ／分。所望の画分を凍結乾燥させて、（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（０．０９ｇ、３５．４％）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣシステム。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．０５．
工程３（Ｒ）－４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（酒石酸塩）（５５）
Figure 2024504328000231
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（３－アミノ－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタノイル）－Ｎ－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）混合物Ｌ（＋）酒石酸（０．０３８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をｎ－ペンタン（２ Ｘ ５ｍＬ）で洗浄し、残渣を脱塩水（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－（１－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－オキソ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．１５５ｇ）の合成をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ ５５９．４６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０ Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，７Ｈ）．
［実施例４５］
インビトロおよび追加の特性評価データ
ＤＰＰ４活性アッセイ。ヒトＤＰＰ４活性アッセイデータを、ＤＰＰ４活性アッセイキット（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＡＫ０８８）を製造者の説明書に従って使用して得た。簡潔には、ＤＰＰ４アッセイバッファーに溶解した試験化合物１０μＬを移入する前に、低容量３８４ウェルプレートにウェルあたり１０μＬのＤＰＰ４アッセイバッファーを移入した。各ウェルに、酵素による切断時に蛍光性になる蛍光基質を含有する、５μＬのマスター反応ミックスを添加した。蛍光強度測定を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、２０分間の過程にわたり１分間隔で記録した。結果を以下の表４に示す。
ＡＥＣ２増殖アッセイ。初代ヒトＡＥＣ２を、ＥＧＦ、レチノイン酸を含まず、５％ ＢＰＥを含む５０μＬの小気道上皮細胞増殖培地（Ｌｏｎｚａ）中、１０ｕｇ／ｍＬラミニン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でコーティングした黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にウェルあたり１，５００細胞の密度でプレーティングした。次いで、ＤＭＳＯに溶解した１００ｎＬの試験化合物を、ピンツールヘッド（Ｖ＆Ｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を取り付けたＢｉｏｍｅｋ ＦＸ装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して送達した。３７℃で９６時間増殖させた後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで３回洗浄し、次いで、４℃で一晩、ＫＩ－６７陽性について免疫染色した（１：１０００、Ａｂｃａｍ、ａｂ１５５８０）。さらに３回洗浄した後、細胞を二次ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒコンジュゲート二次抗体と共に室温で１時間インキュベートし、次いで１０μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に曝露した。プレートを密封し、次いで、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ５ ＨＣＳ装置（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で定量的ハイコンテントイメージングを行った。化合物４６についてのＡＣＥ２増殖濃度曲線を図１に示す。
Figure 2024504328000232
Figure 2024504328000233
Figure 2024504328000234
Figure 2024504328000235
Figure 2024504328000236
Figure 2024504328000237
Figure 2024504328000238
Figure 2024504328000239
Figure 2024504328000240
Figure 2024504328000241
Figure 2024504328000242
Figure 2024504328000243
Figure 2024504328000244
Figure 2024504328000245
Figure 2024504328000246
Figure 2024504328000247
Figure 2024504328000248
Figure 2024504328000249
Figure 2024504328000250
Figure 2024504328000251
Figure 2024504328000252
Figure 2024504328000253
Figure 2024504328000254
Figure 2024504328000255
［実施例４６］
薬物動態プロファイリング
本明細書に開示される化合物の血漿および肺曝露の時間経過を評価するために、げっ歯類に本開示の例示的化合物をＩＴ投与した。血漿および肺試料を異なる時点で採取した。薬物レベルをＬＣＭＳによって測定した。
マウスにＩＴ投与した場合、化合物４６は、レタグリプチン（ｒｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ）と比較して有意に高い血漿および肺曝露プロファイルを示した（図２）。さらに、化合物は７日間肺に保持されたが、肺のレタグリプチン（ｒｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ）レベルは４８時間後に非常に低かった。
表５は、マウスおよびラットにおける化合物４６の薬物動態パラメータを示す。
Figure 2024504328000256
［実施例４７］
インビボ有効性研究
ＡＬＩモデルの実験方法
大腸菌Ｉ１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ）由来のＬＰＳを使用して、マウスの急性肺損傷を誘導した。体重が一致する（１９グラム～２２グラム）９～１１週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスをＡＬＩモデルに使用するために選択した。
経口送達の場合、ＤＰＰ４阻害剤をＰＢＳに溶解し、透明な溶液を得た。ビヒクル対照またはＤＰＰ４阻害剤を、ＰＫプロフィールに基づいて選択した１日１回または２回の経口強制飼養によって１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ＤＰＰ４阻害剤を気管内送達するために、化合物をＰＢＳに溶解して透明な溶液を得た。ビヒクル対照またはＤＰＰ４阻害剤を、２２ｇの柔軟なカテーテルを通して２ｍｌ／ｋｇで１日おきに投与した。
ＬＰＳ（経口送達されたＤＰＰ４阻害剤を試験するために１．５ｍｇ／ｋｇ、および気管内送達されたＤＰＰ４阻害剤を試験するために１．２ｍｇ／ｋｇ）または偽群におけるＰＢＳを０日目にマウスの肺に気管内注射した。ＤＰＰ４阻害剤またはビヒクル対照を、ＬＰＳ注射の１日前（－１日目）から開始してマウスに投与した。
全ての動物をＬＰＳ注射後３．５日目に屠殺した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、標準的な方法を使用して回収した。１ｍｌの４％ホルマリンを使用して肺を膨張させ、その後、４％ホルマリンで２４時間固定し、組織学的プロセスまで７０％ ＥｔＯＨで保存した。
読み取りのために、ＢＣＡアッセイを使用してＢＡＬＦ中の総タンパク質含有量を定量した。肺の炎症および損傷を、Ｈ＆Ｅ染色を使用して評価した。
ブレオマイシンモデルの実験方法
ブレオマイシン（Ｈｏｓｐｉｒａ）を使用して、マウスに肺線維症を誘導した。体重が一致する（２４グラム～２８グラム）１０～１２週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをブレオマイシンモデルに使用するために選択した。
経口送達の場合、ＤＰＰ４阻害剤をＰＢＳに溶解し、透明な溶液を得た。ビヒクル対照またはＤＰＰ４阻害剤を、ＰＫプロフィールに基づいて選択した１日１回または２回の経口強制飼養によって１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ＤＰＰ４阻害剤を気管内送達するために、化合物をＰＢＳに溶解して透明な溶液を得た。ビヒクル対照またはＤＰＰ４阻害剤を、２２ｇの柔軟なカテーテルを通して２ｍｌ／ｋｇで４日毎に投与した。
０．５Ｕ／ｋｇのブレオマイシンまたは偽群におけるＰＢＳを、０日目にマウス肺に気管内注射した。ＤＰＰ４阻害剤またはビヒクル対照を、ブレオマイシン注射の１日前（－１日目）から開始してマウスに投与した。
全ての動物をブレオマイシン注射後２０日目に屠殺した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、標準的な方法を使用して回収した。１ｍｌの４％ホルマリンを使用して肺を膨張させ、その後、４％ホルマリンで２４時間固定し、組織学的プロセスまで７０％ ＥｔＯＨで保存した。
読み取りのために、体重を毎日測定した。ＢＣＡアッセイを使用して、ＢＡＬＦ中の総タンパク質含有量を定量した。マッソントリクローム染色を使用して肺線維症を評価した。
マウスＡＬＩモデルにおいて、化合物４６は、気管内投与による２日毎０．０２ｍｇ／ｋｇの最小有効用量を示した。化合物４６はまた、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおいても有効であり、体重、ＢＡＬＦタンパク質含有量、線維化面積および組織学的スコアリングを含む重要なメトリクスの救出を示した（図３）。４日間の気管内投与レジメン毎の最小有効用量は、０．５ｍｇ／ｋｇであった。
げっ歯類ブレオマイシンモデルにおいて、標準治療薬ニンテダニブと組み合わせた、化合物４６の有効性のさらなる評価を決定した（図４）。化合物４６とニンテダニブとの組み合わせは、ＢＡＬＦタンパク質含有量および線維化重症度のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアのメトリクスにおけるＢｌｉｓｓ独立性計算によって決定されるように、印象的かつ相乗的な有効性を示した。
どの細胞型が化合物４６治療に応答して増殖しているかを理解するために、マウスの肺由来の単一細胞ＲＮＡ配列決定を行った。化合物（０．５ｍｇ／ｋｇ ＩＴ、投与の２日後および４日後に動物を屠殺）で治療した後、循環および遷移性ＡＥＣ２のみが、他の上皮細胞型を含むが活発に増大する免疫細胞を除く他の細胞集団の中で増殖するように誘導された（図５Ａ、図５Ｂ）。データはさらに、化合物で治療した後のＡＥＣ２の時間依存性蓄積を実証している。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって：
    Figure 2024504328000257
     式中
    各－－－が、任意で存在する場合、縮合シクロプロピル環を形成する単結合を表し；
    Ｌ１Ａが、－ＮＨＣＨ２－または－ＣＨ（ＮＨ２）－であり；
    Ｘ１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２－および－ＮＨ－から選択され；
    Ｌ１Ｂが、１つ以上の－ＣＨ２－が－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ－から選択される部分によって独立して置換されていてもよいＣ２－Ｃ１２－アルキルであり；
    Ｚ１が、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、および５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
    ｍ１が、Ｚ１がＨの場合には０であり、Ｚ１がＨ以外の場合には１である整数であり；
    ｎ１が、０、１、２、および３から選択される整数であり；
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、および－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ２が、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである化合物；
    または、
    式（ＩＩ）の化合物であって：
    Figure 2024504328000258
     式中
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり；
    ｏが、１、２、および３から選択される整数であり；
    Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、および－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨ（ｘは、１、２、３、４、および５から選択される整数である）から選択され；
    Ｒ４が、Ｃ２－Ｃ８－アルキニルであり；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、－ＮＲＡＲＢ（ＲＡおよびＲＢは、ＨおよびＣ１－Ｃ１０－アルキルから独立して選択される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ならびにＬ２がＣ２－Ｃ１２－アルキルであって、１つ以上の－ＣＨ２－が－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＨ－から選択される部分によって独立して置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２から独立して選択され；
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、および５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される）から選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、および－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ７が、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり；
    ｍ２が、Ｚ１がＨの場合には０であり、Ｚ１がＨ以外の場合には１である整数であり；
    ｎ２が、０、１、２、および３から選択される整数であり；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの少なくとも１つがＨ以外であり；
    ＷがＣＨの場合、Ｒ５ａおよびＲ５ｄが、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択されない化合物；
    または
    式（ＩＩＩ）の化合物であって：
    Figure 2024504328000259
     式中
    Ｘ３が、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
    Ｌ３が、結合、または１つ以上の－ＣＨ２－が－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＨ－から選択される部分によって独立して置換されていてもよいＣ２－Ｃ１２－アルキルであり；
    Ｚ３が、Ｈ、－Ｎ３，、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、および（３～１４員ヘテロシクロアルキル（１～４の環員が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される）から選択され、
    ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１－Ｃ６－ハロアルキルからなる群から選択される１～６個の置換基によって置換されていてもよく；
    ｍ３が、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３の場合に０であり、Ｚ３がＨまたは－Ｎ３以外の場合に１である整数であり；
    ｎ３が、０、１、２、および３から選択される整数であり；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、および－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）から選択され、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ９が、１～６個の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり；
    Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルであり；
    各Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびハロから独立して選択され；
    ｏ３が、０、１、２、および３から選択される整数であり；
    ｐ３が、０、１、２、および３から選択される整数であり；
    ｑ３が、０、１、２、および３から選択される整数である、化合物；
    またはその薬学的に許容され得る塩、
    ただし、以下の化合物は除外される。
    Figure 2024504328000260
    Figure 2024504328000261
  2. 式（Ｉ）のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  3. Ｌ１Ａが－ＮＨＣＨ２である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  4. Ｌ１Ａが－ＣＨ（ＮＨ２）－である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  5. Ｘ１がＯである、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  6. Ｚ１がＨである、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  7. Ｚ１がＣ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）である、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  8. Ｚ１がフェニルである、請求項２～５および７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  9. Ｚ１がトリアゾリルである、請求項２～５および７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  10. ｎ１が１または２である、請求項７～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  11. Ｒ１が、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  12. Ｒ１がＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項７～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  13. Ｒ２が、１～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項７～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  14. Ｒ２が、３～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項７～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  15. Ｒ２が：
    Figure 2024504328000262
     である、請求項７～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  16. Ｚ１が、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
    ｎ１が、１または２であり；
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
    Ｒ２が、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  17. 以下の表から選択されるものである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
    Figure 2024504328000263
    Figure 2024504328000264
    Figure 2024504328000265
  18. 式（ＩＩ）のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  19. ＷがＣＨである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  20. ＷがＮである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  21. Ｒ５ｂおよびＲ５ｄがＨである、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  22. Ｒ５ａが－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  23. Ｒ５ａが－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  24. Ｚ２がＣ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  25. Ｚ２がフェニルまたはトリアゾリルである、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  26. Ｚ２がトリアゾリルである、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  27. ｎ２が１または２である、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  28. Ｒ６が、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  29. Ｒ６がＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１８～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  30. Ｒ７が、１～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項１８～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  31. Ｒ７が、３～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  32. Ｒ７が：
    Figure 2024504328000266
     である、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  33. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの１つが、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－Ｚ２－［（ＣＨ２）ｎ２－ＮＲ６Ｒ７］ｍ２であり；
    Ｚ２が、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
    ｎ２が、１または２であり；
    Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
    Ｒ７が、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  34. 以下の表から選択されるものである、請求項１または１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
    Figure 2024504328000267
  35. 式（ＩＩＩ）のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  36. Ｘ３がＯである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  37. Ｘ３が－ＮＨ－である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  38. Ｚ３が－Ｎ３である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  39. Ｚ３がＣ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（１～４のヘテロアリール員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  40. ｐ３およびｑ３の各々が１である、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  41. Ｚ３がフェニルまたはトリアゾリルである、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  42. Ｚ３がトリアゾリルである、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  43. ｎ３が１または２である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  44. Ｒ８が、１～６個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０－アルキルである、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  45. Ｒ８がＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  46. Ｒ９が、１～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項３５～４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  47. Ｒ９が、３～５個の－ＯＨで置換されているＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  48. Ｒ９が：
    Figure 2024504328000268
     である、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
  49. Ｚ３が、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり（１～４のヘテロアリール員が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される）；
    ｎ３が、１または２であり；
    Ｒ８が、Ｃ１－Ｃ１０－アルキルであり；
    Ｒ９が、１～５個の－ＯＨで置換されたＣ２－Ｃ６－アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
  50. 以下の表から選択されるものである、請求項１または３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得るもの。
    Figure 2024504328000269
    Figure 2024504328000270
  51. 請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
  52. それを必要とする対象において立方体様肺胞２型（ＡＥＣ２）細胞の増殖を選択的に増加させるための、またはそれを必要とする対象においてＡＥＣ２細胞の増殖の減少を回復させるための方法であって、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  53. それを必要とする対象におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害する方法であって、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  54. 対象の罹患している肺疾患を治療する方法であって、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
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