JP2024501764A - 併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を含む併用療法を提供する。上記併用療法は、心臓効率を改善し、従って、被験体における心血管状態を処置するために有用である。本発明はまた、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方を使用して状態を処置する方法、ならびにＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方を含む薬学的組成物を提供する。本発明は、別個の化合物としてのＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の投与を含む併用療法の使用を通じてこの問題を解決する。上記併用療法は、ＣＶ－８９７２の分解から生じる代謝生成物が、異なる機能を発揮し、それらの機能の脱共役が、より大きな精度で心血管状態の治療（ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ）を可能にするという認識に基づく。

Description

発明の分野
本発明は、併用療法、状態を処置する方法、および薬学的組成物（これらは全て、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方を含む）に関する。
背景
心血管疾患は、全世界で主要な死亡原因であり、２０１９年に全世界で、概算で１７９０万人の死亡を占める（ＷＨＯ）。心疾患の多くの形態において、減少した心臓効率は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の変化から生じる。ミトコンドリアは、グルコースおよび脂肪酸に由来する代謝産物を酸化して、高エネルギー分子を生成する細胞内コンパートメントである。心臓における脂肪酸酸化の増大は、グルコース酸化を減少させ、その逆もまた同様である。グルコース酸化は、より酸素効率的なエネルギー源であるが、心疾患のある特定のタイプ（例えば、心不全、虚血性心疾患、および糖尿病性心筋症）では、心臓ミトコンドリアにおいて優位を占める脂肪酸酸化の過剰な依拠および／またはグルコース酸化からの解糖の脱共役が存在する。結果として、エネルギー生成およびＡＴＰの生成の効率は低減され、結論としては、心臓のポンプ輸送能力が低減される。
化合物、２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチル ピリジン－３－カルボキシレート（本明細書においてＣＶ－８９７２といわれる）は、種々の心血管状態を有する患者において心臓効率を改善するための治療候補として近年特定された。ＣＶ－８９７２は、心臓ミトコンドリアによるエネルギー生成を促進するために別個の相乗効果を発揮する多数の代謝生成物へと身体において分解されるプロドラッグである。ＣＶ－８９７２の代謝生成物としては、ナイアシン、２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エタノール（本明細書においてＣＶ－８８１４といわれる）、およびトリメタジジンが挙げられる。後者の２つの生成物は、順次、ＣＶ－８９７２異化から生成される。ＣＶ－８９７２は、最初に加水分解されて、ＣＶ－８８１４およびナイアシンを生じ、ＣＶ－８８１４のエチレングリコール部分がその後除去されて、トリメタジジンを生じる。ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンはともに、脂肪酸の酸化を阻害し、従って、心臓は、代わりにグルコースの酸化からエネルギーを得ることを余儀なくさせる。ナイアシンは、身体においてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）へと変換され、これは、ミトコンドリアにおいて電子の移動を促進して、細胞が分子酸素からエネルギーを得ることを可能にする。結論として、心臓にナイアシンを提供すると、心臓がその酸素供給からエネルギーを生成する能力を最大化する。従って、ＣＶ－８９７２の代謝は、グルコース酸化を刺激する分子およびＮＡＤ＋前駆体として働く分子を生成するために分岐され、ＣＶ－８９７２代謝生成物の２つのクラスが、心臓効率を刺激するために補完的な様式で作用する。
要旨
本発明は、ＣＶ－８９７２代謝生成物の２つのクラスの送達を最適化された比において可能にする、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の治療的組み合わせを提供する。本発明は、患者に投与されたＣＶ－８９７２の各分子が、ＣＶ－８８１４およびナイアシンを等モル量において生じ、最適な治療介入がしばしばＣＶ－８８１４：ナイアシン比が１より大きいことを要求することを認識する。第１に、ＣＶ－８８１４は、その薬理学的特性に起因して、身体によって比較的十分に耐容性を示す。第２に、インビボでのトリメタジジンへのＣＶ－８８１４の変換は段階的であるので、ＣＶ－８８１４の用量後のトリメタジジンの全身ピークレベルは、純粋なトリメタジジンの匹敵する用量後のピークより低くかつ遅い。しかし、ＣＶ－８８１４と比較して、ナイアシンは、モル当量ベースでは、十分に耐容性を示すわけではない。高用量のナイアシンの投与は、潮紅および他の副作用を生じ、それは、ＣＶ－８９７２が投与され得る投与量を制限するナイアシン媒介性効果である。
本発明は、別個の化合物としてのＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の投与を含む併用療法の使用を通じてこの問題を解決する。上記併用療法は、ＣＶ－８９７２の分解から生じる代謝生成物が、異なる機能を発揮し、それらの機能の脱共役が、より大きな精度で心血管状態の治療（ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ）を可能にするという認識に基づく。ＣＶ－８９７２の代謝は、ナイアシンおよびグルコース酸化を促進する他の分子、すなわち、ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンの両方を生じるのに対して、ＣＶ－８８１４の代謝は、トリメタジジンのみを生じる。ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を別個の治療剤として提供することによって、ＮＡＤ＋前駆体であるナイアシンの投与およびグルコース酸化を促進する生成物の投与は、独立して調節され得る。結論として、上記併用療法は、これらの薬物の活性代謝生成物の各々が最適な治療レベルにおいて送達されることを可能にする。本発明の治療および方法は、広範囲の心血管状態を処置するために有用である。
１つの局面において、本発明は、式（Ｘ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
式（ＩＸ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
を含む併用療法を提供する。
上記併用療法は、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物を規定の質量比において含み得る。上記式（Ｘ）の化合物 対 上記式（ＩＸ）の化合物の質量比は、約１０：１、約５：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：５０、または約１：１００であり得る。上記式（Ｘ）の化合物 対 上記式（ＩＸ）の化合物の質量比は、約１０：１～約５：１、約１０：１～約２：１、約１０：１～約１：１、約１０：１～約１：２、約１０：１～約１：５、約１０：１～約１：１０、約１０：１～約１：２０、約１０：１～約１：５０、約１０：１～約１：１００、約５：１～約２：１、約５：１～約１：１、約５：１～約１：２、約５：１～約１：５、約５：１～約１：１０、約５：１～約１：２０、約５：１～約１：５０、約５：１～約１：１００、約２：１～約１：１、約２：１～約１：２、約２：１～約１：５、約２：１～約１：１０、約２：１～約１：２０、約２：１～約１：５０、約２：１～約１：１００、約１：１～約１：２、約１：１～約１：５、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：５０、約１：１～約１：１００、約１：２～約１：５、約１：２～約１：１０、約１：２～約１：２０、約１：２～約１：５０、約１：２～約１：１００、約１：５～約１：１０、約１：５～約１：２０、約１：５～約１：５０、約１：５～約１：１００、約１：１０～約１：２０、約１：１０～約１：５０、約１：１０～約１：１００、約１：２０～約１：５０、約１：２０～約１：１００、または約１：５０～約１：１００であり得る。
上記併用療法は、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物のうちの一方または両方を、規定の１日投与量において含み得る。式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物の１日投与量は、各々独立して、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約５０００ｍｇであり得る。式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物の１日投与量は、各々独立して、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約５０００ｍｇ、または約２０００ｍｇ～約５０００ｍｇであり得る。
式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、別個の製剤中に含まれ得る。式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、単一の製剤中に含まれ得る。
上記併用療法は、増大した心臓効率が治療利益を提供する任意の疾患、障害、または状態を処置するために有効であり得る。上記疾患、障害、または状態は、心血管状態であり得る。上記疾患、障害、または状態は、以下であり得る：
急性冠症候群、急性心不全、進行型心不全、動脈瘤、狭心症、アントラサイクリン誘導性心毒性、アテローム性動脈硬化症、心臓同種移植片血管障害（ｃａｒｄｉａｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、心臓脂肪症（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、心臓移植片血管障害（ｃａｒｄｉａｃ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、心筋症、脳血管疾患、慢性冠症候群、慢性心不全、うっ血性心不全、造影剤腎症（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ、特発性を含む）、心臓発作、心疾患、駆出率が軽度に低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、心不全、冬眠心筋、高血圧（高血圧症）、肥大型心筋症（ＨＣＭ、非閉塞性または閉塞性を含む）、間欠性跛行、非閉塞性冠動脈を伴う虚血（ＩＮＯＣＡ）、虚血再灌流傷害、虚血性心筋症、虚血性心疾患、微小血管狭心症、抗がん薬によって引き起こされる心筋機能障害、非閉塞性冠動脈を伴う心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）、心筋炎（非家族性および家族性／遺伝性）、非虚血性心筋症、心膜疾患、周産期心筋症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、難治性狭心症、拘束型心筋症、リウマチ性心疾患、右心不全、右室不全、安定狭心症、脳卒中、気絶心筋、頻脈誘発性心筋症（ｔａｃｈｙｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、たこつぼ型心筋症（Ｔａｋｏｔｓｕｂｏ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、または心臓弁膜症。
別の局面において、本発明は、被験体において疾患、障害、または状態を処置する方法であって、式（Ｘ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
式（ＩＸ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、上記疾患、障害、または状態を有する被験体に提供することによる方法を提供する。
式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、規定の質量比（例えば、上記のもののうちのいずれか）において提供され得る。
式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物の各々は、独立して、規定の１日投与量（例えば、上記のもののうちのいずれか）において提供され得る。
式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、別個の製剤中に提供され得る。式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、単一の製剤中に提供され得る。
上記疾患、障害、または状態は、増大した心臓効率が治療利益を提供する任意の疾患、障害、または状態（例えば、上記のもののうちのいずれか）であり得る。
別の局面において、本発明は、式（Ｘ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
式（ＩＸ）：
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
を含む薬学的組成物を提供する。
上記薬学的組成物は、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物を規定の質量比（例えば、上記のもののうちのいずれか）において含み得る。
上記薬学的組成物は、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物のうちの一方または両方を規定の１日投与量（例えば、上記のもののうちのいずれか）において含み得る。
上記薬学的組成物は、特定の送達経路または送達様式のために製剤化され得る。上記薬学的組成物は、口内に、注射によって、皮膚に、経腸的に、動脈内に、静脈内に、鼻に、経口的に、非経口的に、肺に、直腸に、皮下に、局所的に、経皮的に、または移植用医療デバイス（例えば、ステントもしくは薬物溶離ステントまたはバルーン等価物）とともにもしくはその上で投与するために製剤化され得る。
上記薬学的組成物は、改変型放出製剤であり得る。
上記薬学的組成物は、特定の疾患、障害、または状態（例えば、上記のもののうちのいずれか）を処置するために適切であり得る。
図面の簡単な説明
図１は、ＣＶ－８９７２での処置に応じて、ラットの心臓組織への１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ－ＦＤＧ）および１８Ｆ－１４（Ｒ，Ｓ）－（１８）Ｆ－フルオロ－６－チア－ヘプタデカン酸（１８Ｆ－ＦＴＨＡ）の取り込みをモニターするために使用される陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化試験デザインの模式図である。
図２は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での心臓におけるＦＤＧの平均標準化取り込み値（ＳＵＶ）を示すグラフである。
図３は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２をラットに投与した後の種々の時点での骨格筋におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図４は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での血液におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図５は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での心臓におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図６は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での骨格筋におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図７は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での血液におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図８は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後のＦＤＧおよびＦＴＨＡのＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
図９は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の動的獲得の最後の３０分間での、心臓、骨格筋、および血液におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図１０は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の動的獲得の最後の３０分間での、心臓、骨格筋、および血液におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図１１は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＤＧ取り込みのグラフである。
図１２は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＤＧの活性のフロー（ｆｌｏｗ）のグラフである。
図１３は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＤＧ取り込みのグラフである。
図１４は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＤＧの活性のフローのグラフである。
図１５は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みのグラフである。
図１６は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ１のグラフである。
図１７は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ２のグラフである。
図１８は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡの活性のフローのグラフである。
図１９は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みのグラフである。
図２０は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ１のグラフである。
図２１は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ２のグラフである。
図２２は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡの活性のフローのグラフである。
図２３は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心臓、骨格筋、および血液におけるＦＤＧからのγ放射能のグラフである。
図２４は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかをラットに投与した後の心臓、骨格筋、および血液におけるＦＴＨＡからのγ放射能のグラフである。
図２５は、種々の化合物が心臓を虚血傷害から保護する能力を試験するために使用されるＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ虚血－再灌流プロトコールの模式図である。
図２６は、生理食塩水または２０μＭ ＣＶ－８８１４のいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害の間の冠動脈流（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｆｌｏｗ）のグラフである。
図２７は、生理食塩水または２０μＭ ＣＶ－８８１４のいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。
図２８は、生理食塩水または２０μＭ トリメタジジンのいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。
図２９は、生理食塩水、２０μＭ トリメタジジン、トリメタジジン＋ニコチンアミド＋スクシネートの各々２０μＭ、またはトリメタジジン＋ニコチン酸＋スクシネートの各々２０μＭで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。
図３０は、種々の化合物が心臓を心不全から保護する能力を試験するために使用される大動脈縮窄術（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ａｏｒｔｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）（ＴＡＣ）プロトコールの模式図である。
図３１は、ＴＡＣ誘導性心不全後のマウスの心臓の画像を示す。
図３２は、生理食塩水、トリメタジジン、ニコチン酸、ＣＶ－８８１４、またはＣＶ－８９７２で処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の体重に対する心臓重量のグラフである。
図３３は、生理食塩水またはＣＶ－８９７２のいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。
図３４は、生理食塩水またはＣＶ－８８１４のいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。
図３５は、生理食塩水またはトリメタジジンのいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。
図３６は、ＴＡＣ誘導性心不全後のマウスに由来する心臓組織の顕微鏡画像を示す。
図３７は、生理食塩水、トリメタジジン、ニコチン酸、ＣＶ－８８１４、またはＣＶ－８９７２で処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の心臓線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）のグラフである。
図３８は、２コンパートメントモデルの模式図である。
図３９は、３コンパートメントモデルの模式図である。
詳細な説明
心疾患の多くの形態において、ミトコンドリアエンルギー代謝における変化は、心臓効率の減少を生じる。心臓ミトコンドリアは酸素を使用して、グルコースまたは脂肪酸の酸化から得られる代謝産物から、多くの細胞プロセスを駆動する高エネルギー分子であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を生成する。心臓における脂肪酸酸化の増大は、グルコース酸化を減少させ、逆もまた同様である。グルコース酸化は、より酸素効率的なエネルギー源であるが、心疾患のある特定のタイプ（例えば、心不全、虚血性心疾患、および糖尿病性心筋症）に罹患した患者の心臓ミトコンドリアにおいて、脂肪酸酸化の過剰な依拠および／またはグルコース酸化からの解糖の脱共役が存在する。結果として、エネルギー生成およびＡＴＰの生成の効率は低減され、結論としては、心臓のポンプ輸送能力が低減される。
化合物、２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチル ピリジン－３－カルボキシレート（本明細書でＣＶ－８９７２といわれる）は、種々の心血管状態を有する患者において心臓効率を改善する治療候補として近年特定された。ＣＶ－８９７２は、身体において、２つの異なる機能的クラスに入る代謝生成物へと分解される二重プロドラッグ（ｄｕａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ）である。第１のクラスの代謝産物は、脂肪酸の酸化を阻害することによってグルコース酸化を促進し、トリメタジジンおよびそのエチレングリコール誘導体である２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エタノール（本明細書でＣＶ－８８１４といわれる）を含む。これらの生成物は、順次、ＣＶ－８９７２異化から生成される： ＣＶ－８９７２は、最初に加水分解されて、ＣＶ－８８１４およびナイアシンを生じ、ＣＶ－８８１４のエチレングリコール部分がその後除去されて、トリメタジジンを生じる。ナイアシンは、ＣＶ－８９７２代謝産物の第２の機能的クラスの代表である。なぜならそれは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の前駆体として働くからである。ＮＡＤ＋は、ミトコンドリアにおいて電子伝達（それによって、ミトコンドリアがクエン酸回路からエネルギーを得ることを可能にする）および酸化的リン酸化を媒介する。従って、ナイアシンは、クエン酸回路が、グルコースまたは脂肪酸の酸化によって生成される生成物によって駆動されるか否かとは無関係に、心臓ミトコンドリアによるエネルギー生成の効率を増大させる。
本発明の洞察は、最適な治療発明がしばしば、異なる量においてＣＶ－８９７２代謝産物の異なる機能的クラスのメンバーを提供することを要求することである。しかし、ＣＶ－８９７２が患者に投与される場合、グルコース酸化の促進因子（ｐｒｏｍｏｔｅｒ） 対 ＮＡＤ＋前駆体であるナイアシンの比は、固定される。さらに、ＣＶ－８９７２の治療ウインドウの最高限度は、患者が受容するナイアシンの有効用量から生じる副作用によって決定される。対照的に、ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンの有効用量に原因があるとされ得る副作用は、ＣＶ－８９７２が、耐容性を示した用量の上限において投与される場合に比較的軽微であり、患者は、ＣＶ－８９７２のこのような用量で与えられるものより高いレベルのＣＶ－８８１４およびトリメタジジンから利益を得る場合がある。本発明は、別個の化合物としてのＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の投与を含む併用療法の使用を通じてこの問題を解決する。ＣＶ－８９７２の代謝が、グルコース酸化およびナイアシンの両方の促進因子を生じるのに対して、ＣＶ－８８１４の代謝は、グルコース酸化のみを生じる。ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を別個の治療剤として提供することによって、グルコース酸化を促進する生成物の投与およびＮＡＤ＋前駆体であるナイアシンの投与が、独立して調節され得る。結論として、上記併用療法は、これらの薬物の活性代謝生成物の各々が、最適な治療レベルで送達されることを可能にする。本発明の治療および方法は、広い範囲の心血管状態を処置するために有用である。
ＣＶ－８９７２および８８１４を含む併用療法
本発明は、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を含む併用療法を提供する。ＣＶ－８９７２は、式（Ｘ）：
の構造を有する。
ＣＶ－８９７２が被験体に投与される場合、ナイアシン（ニコチン酸ともいわれる）およびＣＶ－８８１４へと最初に分解され、ＣＶ－８８１４は、式（ＩＸ）：
の構造を有する。
ＣＶ－８８１４は、トリメタジジンのヒドロキシエチル誘導体であり、上記ヒドロキシエチル基は、その後、身体中で除去されて、トリメタジジンを提供する。ＣＶ－８８１４は、米国特許第４，１００，２８５号に記載され、ＣＶ－８９７２およびその代謝生成物は、米国特許第１０，５５６，０１３号に記載される（これらの各々の内容は、本明細書に参考として援用される）。
ＣＶ－８９７２の治療特性は、その種々の代謝生成物の効果に起因する。上記のように、ナイアシンは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）（ミトコンドリア電子伝達反応において必須の補酵素の酸化形態）の合成の前駆体として働く。ＮＡＤ＋前駆体の供給は、グルコースまたは脂肪酸の酸化がクエン酸回路に供給するために使用されるか否かにかかわらず、ミトコンドリアのレドックス反応が強く起こって、ＡＴＰ合成を駆動することを確実にする。
ＣＶ－８９７２の他の重要な代謝生成物は、ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンである。ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンはともに、脂肪酸酸化に必要とされる３－ケトアシル－ＣｏＡチオラーゼを阻害する。結論として、細胞は、クエン酸回路を駆動し、酸化的リン酸化を支援して、ＡＴＰを生成することができる代謝産物を生成するためにグルコース酸化に依拠することを余儀なくされる。従って、８８１４およびトリメタジジンはともに、ＣＶ－８９７２の代謝によって生成される活性な薬学的成分（ＡＰＩ）である。しかし、ＣＶ－８８１４は、トリメタジジンと同じ所望されない副作用を生じない。さらに、ＣＶ－８９７２の逐次的な代謝に起因して、ＣＶ－８９７２の用量後の循環するトリメタジジンのレベルは、トリメタジジン自体の匹敵する用量後のレベルより遙かにひくい。従って、純粋なトリメタジジンと比較して、ＣＶ－８９７２は、循環するＡＰＩのより持続したレベルおよびより少ない副作用を提供する。
本発明の併用療法は、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を別個の化合物として含むことから、上記治療は、ＮＡＤ＋前駆体であるナイアシンおよびグルコース酸化の促進因子の相対的な量が、最適な治療発明のために調節されることを可能にする。例えば、患者が、ナイアシン 対 グルコース酸化促進因子のモル比が１に近い（すなわち、１：１よりごくわずかに小さい）ことから利益を受けることが決定される場合、ＣＶ－８９７２：ＣＶ－８８１４の高い比を有する併用療法が使用される。しかし、多くの患者に関して、遙かにひくい、例えば、≦１：２であるナイアシン 対 グルコース酸化促進因子のモル比を送達することは有利であり、ＣＶ－８９７２：ＣＶ－８８１４の低い比を有する併用療法は、それらの患者にとって適している。ＣＶ－８９７２：ＣＶ－８８１４の比は、質量比、モル比、またはその２つの化合物の相対的量の任意の他の適切なインジケーターとして表され得る。
例であって限定ではなく、式（Ｘ）の化合物 対 式（ＩＸ）の化合物の質量比は、約１０：１、約５：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：５０、または約１：１００であり得る。式（Ｘ）の化合物 対 式（ＩＸ）の化合物の質量比は、約１０：１～約５：１、約１０：１～約２：１、約１０：１～約１：１、約１０：１～約１：２、約１０：１～約１：５、約１０：１～約１：１０、約１０：１～約１：２０、約１０：１～約１：５０、約１０：１～約１：１００、約５：１～約２：１、約５：１～約１：１、約５：１～約１：２、約５：１～約１：５、約５：１～約１：１０、約５：１～約１：２０、約５：１～約１：５０、約５：１～約１：１００、約２：１～約１：１、約２：１～約１：２、約２：１～約１：５、約２：１～約１：１０、約２：１～約１：２０、約２：１～約１：５０、約２：１～約１：１００、約１：１～約１：２、約１：１～約１：５、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：５０、約１：１～約１：１００、約１：２～約１：５、約１：２～約１：１０、約１：２～約１：２０、約１：２～約１：５０、約１：２～約１：１００、約１：５～約１：１０、約１：５～約１：２０、約１：５～約１：５０、約１：５～約１：１００、約１：１０～約１：２０、約１：１０～約１：５０、約１：１０～約１：１００、約１：２０～約１：５０、約１：２０～約１：１００、または約１：５０～約１：１００であり得る。
本発明の併用療法は、ＣＶ－８９７２、ＣＶ８８１４、または両方の規定の１日投与量を含み得る。化合物の１日投与量は、２４時間の期間にわたって被験体に提供されるべきその化合物の量を示す。１日投与量は、単一用量において提供されてもよいし、それは、２４時間の期間にわたって種々の時間で複数用量において提供されてもよい。例えば、１日投与量は、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、またはより多くの用量において提供されてもよい。 例であって限定ではなく、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物の１日投与量は、各々独立して、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約５０００ｍｇであり得る。式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物の１日投与量は、各々独立して、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約５０００ｍｇ、または約２０００ｍｇ～約５０００ｍｇであり得る。
併用療法は、別個の製剤中に含まれ得るかまたはその中に提供されるＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を含み得る。併用療法は、単一製剤中に含まれ得るかまたはその中に提供されるＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４を含み得る。
本発明の併用療法において、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の各々は、独立して、薬学的に受容可能な塩として存在し得る。
本発明の併用療法において、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の各々は、独立して、同位体に関して富化された１またはこれより多くの原子を含み得る。例えば、上記化合物は、１またはこれより多くの水素原子が重水素またはトリチウムで置き換えられ得る。同位体置換または富化は、炭素、硫黄、もしくはリン、または他の原子において起こり得る。上記化合物は、上記化合物内の１またはこれより多くの位置において所定の原子で同位体置換または富化されていてもよいし、上記化合物は、上記化合物内の所定の原子の全ての場合において同位体置換または富化されていてもよい。
薬学的組成物
本発明は、ＣＶ－８９７２、ＣＶ－８８１４、または両方を含む薬学的組成物を提供する。上記組成物は、任意の投与経路もしくは投与様式のために製剤化され得る。例であって限定ではなく、上記組成物は、口内、皮膚、経腸的、動脈内、筋肉内、眼内、静脈内、鼻、経口、非経口、肺、直腸、皮下、局所、または経皮的投与のために製剤化され得る。上記組成物は、注射によるか、または移植用医療デバイス（例えば、ステントもしくは薬物溶離ステントまたはバルーン等価物）とともにもしくはその上での投与のために製剤化され得る。
上記化合物のうちの１またはこれより多くのものを含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態において（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、迅速溶解物（ｆａｓｔ－ｍｅｌｔ）、水性もしくは油性の懸濁物、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤として）存在し得る。経口使用が意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に優れたかつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤から選択される１またはこれより多くの薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態で上記化合物を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアガム）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。上記錠剤はコーティングされていなくてもよいし、それらは、胃における崩壊および消化管下部における吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたって持続した作用を提供するために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ得る。化合物の調製および投与は、米国特許第６，２１４，８４１号および米国特許公開番号２００３／０２３２８７７（それらの全体において本明細書に参考として援用される）において議論される。
経口使用のための製剤はまた、上記化合物が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または上記化合物が水もしくは油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。代替の経口製剤は、上記化合物の消化管加水分解の制御が求められる場合、制御放出製剤を使用して達成され得、ここで化合物は、腸溶性コーティングの中に被包される。
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合した状態で上記化合物を含み得る。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）；分散剤もしくは湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルを含むポリオキシエチレン（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））である。上記水性懸濁物はまた、１またはこれより多くの保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル）、１またはこれより多くの着色剤、１またはこれより多くの矯味矯臭剤、１またはこれより多くの甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含み得る。
油性懸濁物は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）中に、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に上記化合物を懸濁することによって製剤化され得る。上記油性懸濁物は、濃化剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に示されるもの）および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはこれより多くの保存剤と混合した状態で上記化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤が例示され、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤がまた、存在し得る。
薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。上記エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および／または着色剤を含み得る。上記薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁物の形態にあり得る。この懸濁物は、上記で言及された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用液剤または懸濁物に（例えば、１，３－ブタンジオール中の液剤として）ある。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用される。この目的のために、任意の穏和な不揮発性油が使用され得る（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製における使用が見出される。
薬学的組成物の改変型放出製剤は、水性環境において混合物の膨潤を促進する腐食性ポリマー（ｅｒｏｄｉｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）を含む混合物を含み得る。ＣＶ－８９７２および１またはこれより多くの腐食性ポリマーを含む薬学的組成物は、同時係属中の共有に係る出願番号６３／０４６，１１５号および同６３／０４６，１１７号に記載される。腐食性ポリマーは、生理学的に関連する時間枠内において身体内部で分解する任意のポリマーである。上記腐食性ポリマーは、上記混合物からトリメタジジンの改変された形態の段階的放出を促進する他の特性を有し得る。例であって限定ではなく、上記ポリマーは、以下のうちの１またはこれより多くのものであり得る： 生体適合性、すなわち、生きている組織に対して有害でない；親水性；吸湿性；ヒドロゲルを形成する傾向にある。
理論によって拘束されることを望まないが、上記ポリマー含有混合物は、１またはこれより多くの機序によって段階的放出を促進し得る。例えば、水の吸収による上記混合物の膨潤は、上記混合物からのトリメタジジンの改変された形態の拡散を容易にし得る。上記ポリマーの分解はまた、トリメタジジンの改変された形態が上記混合物から放出されることを可能にし得る。上記混合物の内部と外部との間の化合物の高濃度勾配に起因する浸透圧はまた、上記混合物からのトリメタジジンの改変された形態の拡散に寄与し得る。
例であって限定ではなく、上記ポリマーは、セルロース誘導体、ゼラチン誘導体、例えば、架橋されたゼラチン誘導体、またはポリエステル誘導体であり得る。
β（１→４）結合Ｄ－グルコース単位の直鎖であるセルロースの誘導体は、各グルコース単位のヒドロキシル基の１またはこれより多くの上に置換を含むポリマーを含む。置換基は、有機的であっても無機的であってもよく、代表的には、エステル結合またはエーテル結合を介して結合される。セルロースエステル誘導体としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロースが挙げられる。セルロースエーテル誘導体としては、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硫酸セルロース、トリ酢酸セルロース、およびニトロセルロースが挙げられる。生分解性ヒドロゲルを形成するためのセルロースベースのポリマーの使用は、当該分野で公知であり、例えば、Ｓａｎｎｉｎｏら， Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００９， ２， ３５３－３７３； ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍａ２０２０３５３（その内容は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
上記混合物は、同じポリマーの多数のポリマーまたは多数のポリマー形態を含み得る。例えば、ＨＰＭＣポリマー形態は、粘性、メトキシル置換の程度、ヒドロキシプロポキシル置換の程度、または平均分子量を含む種々の物理的特性において異なり得る。
ＨＰＭＣポリマー形態の粘性は、溶液中のＨＰＭＣの濃度およびその溶液の温度を含む標準的条件下で試験することによって決定され得る。例であって限定ではなく、上記ＨＰＭＣ濃度は、１％、１．５％、２％、２．５％、または３％であり得る。例であって限定ではなく、上記溶液の温度は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、または２５℃であり得る。
セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）のポリマー形態は、規定の粘性を有し得る。例であって限定ではなく、ＨＰＭＣのポリマー形態は、２０℃において上記ポリマー形態の２％水性溶液について約２ｃＰ～約４ｃＰ、約４ｃＰ～約６ｃＰ、約５ｃＰ～約８ｃＰ、約１２ｃＰ～約１８ｃＰ、約４０ｃＰ～約６０ｃＰ、約８０ｃＰ～約１２０ｃＰ、約３００ｃＰ～約５００ｃＰ、約１２００ｃＰ～約２４００ｃＰ、約２５００ｃＰ～約５０００ｃＰ、約９０００ｃＰ～約１８，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約７５，０００ｃＰ～約１５０，０００ｃＰ、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約４ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１２ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約８０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、少なくとも約１２００ｃＰ、少なくとも約２５００ｃＰ、少なくとも約９０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約７５，０００ｃＰ、約４ｃＰ未満、約６ｃＰ未満、約８ｃＰ未満、約１８ｃＰ未満、約６０ｃＰ未満、約１２０ｃＰ未満、約５００ｃＰ未満、約２４００ｃＰ未満、約５０００ｃＰ未満、約１８，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満、または約１５０，０００ｃＰ未満の粘性を有し得る。
セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）のポリマー形態は、グルコース単位のそれらの置換の程度において変動し得る。置換の程度は、上記置換基の重量パーセンテージとしてまたは置換基 対 グルコース単位のモル比として表され得る。２つの異なる置換基を有するセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）に関しては、上記ポリマー形態は、各置換基に関する置換の程度によって記載され得る。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、独立して、メトキシル置換の規定の程度を有し得る。例であって限定ではなく、メトキシル置換の程度は、約１９％～約２４％、約２２％～約２４％、約２７％～約３０％、約２７％～約３０％、または約２８％～約３２％であり得る。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、独立して、ヒドロキシプロポキシル置換の規定の程度を有し得る。例であって限定ではなく、ヒドロキシプロポキシル置換の程度は、約４％～約８％、約７％～約１０％、約７％～約１２％、約８％～約１０％、約８％～約１１％、または約９％～約１２％であり得る。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、独立して、規定の平均分子量を有し得る。上記平均分子量は、約１０ｋＤａ、約１３ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２６ｋＤａ、約４１ｋＤａ、約６３ｋＤａ、約８６ｋＤａ、約１１０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ、約１４０ｋＤａ、約１８０ｋＤａ、または約２２０ｋＤａであり得る。
ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）の多数の形態が存在する場合、１またはこれより多くのポリマー形態は、規定の量において存在し得る。例であって限定ではなく、ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）は、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％の１つのポリマー形態を含み得る。
薬学的組成物は、ＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４の結晶形態を含み得る。同時係属中の共有に係る米国特許出願第６３／０４６，１２０号に記載されるように、ＣＶ－８９７２は、少なくとも５つの多形： 形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｅで存在し得る。薬学的組成物は、ＣＶ－８９７２の１つの多形を含んでいてもよく、１またはより多くの他の多形を実質的に含まなくてもよい。例えば、上記組成物は、形態Ａという多形を含んでいてもよく、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｅの多形を実質的に含まなくてもよい。
ＣＶ－８９７２の多形を含む組成物は、上記組成物が規定のレベルの純度において主な多形を含む場合、ＣＶ－８９７２の１またはこれより多くの他の多形を実質的に含まなくてもよい。純度は、主な多形の量の、ＣＶ－８９７２の２またはこれより多くの多形の総重量のパーセンテージとして表し得る。
ある特定の実施形態において、上記総重量は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含み、かつ他の多形を実質的に含まない組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の規定の重量パーセンテージにおいて形態Ａを含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％において形態Ａを含み得る。
ある特定の実施形態において、上記総重量は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の選択された多形の重量である。例えば、上記形態Ａの多形を含みかつ上記形態Ｂの多形を実質的に含まない組成物は、形態ＡおよびＢの規定の重量パーセンテージにおいて形態Ａを含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の形態ＡおよびＢの少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％において形態Ａを含み得る。同様に、上記形態Ａの多形を含みかつ上記形態ＢおよびＣの多形を実質的に含まない組成物は、形態Ａ、Ｂ、およびＣの規定の重量パーセンテージにおいて形態Ａを含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の形態Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％において形態Ａを含み得る。
代わりにまたはさらに、ＣＶ－８９７２の多形を含む組成物は、上記組成物が規定のレベル未満のレベルで第２の多形を含む場合、ＣＶ－８９７２の１またはこれより多くの他の多形を実質的に含まなくてもよい。第２の多形の存在は、１またはこれより多くの第２の多形の量を、ＣＶ－８９７２の２またはこれより多くの多形の総重量のパーセンテージとして規定し得る。
ある特定の実施形態において、上記総重量は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含みかつ他の多形を実質的に含まない組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の規定の重量パーセンテージにおいて形態Ａ以外の全ての多形を含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の全ての多形の５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満において形態Ａ以外の全ての多形を含み得る。
ある特定の実施形態において、上記総重量は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の選択された多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含みかつ形態Ｂの多形を実質的に含まない組成物は、形態ＡおよびＢの規定の重量パーセンテージにおいて形態Ｂを含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の形態ＡおよびＢの５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満において形態Ｂを含み得る。同様に、形態Ａの多形を含みかつ形態Ｂおよび形態Ｃの多形を実質的に含まない組成物は、形態Ａ、Ｂ、およびＣの規定の重量パーセンテージにおいて形態ＢおよびＣを含み得る。例えば、上記組成物は、上記組成物中のＣＶ－８９７２の形態Ａ、Ｂ、およびＣの５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満において形態ＢおよびＣを含み得る。
結晶は、ＣＶ－８９７２の塩形態を含み得る。例えば、上記形態Ａの多形のＣＶ－８９７２は、トリヒドロクロリド塩である。従って、上記組成物は、ＣＶ－８９７２および規定の化学量論的比の塩化物イオンを含み得る。上記組成物は、１：３の化学量論的比のＣＶ－８９７２および塩化物イオンを含み得る。
結晶は、ＣＶ－８９７２の水和形態を含み得る。例えば、上記形態Ａの多形のＣＶ－８９７２は、一水和物である。従って、上記組成物は、ＣＶ－８９７２の一水和物形態（例えば、上記形態Ａの多形）を含み得る。上記組成物は、ＣＶ－８９７２の無水物形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｄ、または形態Ｅの多形）を含み得る。
上記薬学的組成物は、単一の単位投与量として製剤化され得る。上記薬学的組成物は、分割投与量として製剤化され得る。
上記組成物は、規定の量のＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４を含み得る。上記用量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ， 約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ， 約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４を含み得る。上記用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇのＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４を含み得る。
被験体への化合物の提供
本発明は、疾患、障害、または状態を有する被験体にＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方を提供することによって、上記疾患、障害、および状態を処置する方法を提供する。ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の各々は、独立して、任意の適切な投与経路または投与様式によって提供され得る。例であって限定ではなく、各化合物は、口内に、皮膚に、経腸的に、動脈内に、筋肉内に、眼内に、静脈内に、鼻に、経口的に、非経口的に、肺に、直腸に、皮下に、局所的に、経皮的に、注射によって、または移植用医療デバイス（例えば、ステントもしくは薬物溶離ステントまたはバルーン等価物）とともにもしくはその上で、提供され得る。
ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の各々は、独立して、投与レジメンに従って提供され得る。投与レジメンは、投与量、投与頻度、または両方を含み得る。
用量は、任意の適切な間隔で提供され得る。例であって限定ではなく、用量は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、４８時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、３時間ごとに１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、１週間ごとに１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、または１週間に５回提供され得る。
上記用量または投与量は、心臓ミトコンドリア機能を改善するＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４の規定の量（例えば、ＣＶ－８９７２またはＣＶ－８８１４を含む薬学的組成物に関連して上記で記載される用量のうちのいずれか）を含み得る。
上記用量または投与量は、単一単位において提供され得る。すなわち、上記用量は、単一の錠剤、カプセル剤、丸剤などとして提供され得る。あるいは、上記用量または投与量は、複数単位において提供され得る。すなわち、上記用量または投与量は、複数の錠剤、カプセル剤、丸剤などとして提供され得る。
上記投与は、規定の期間にわたって継続されてもよいし、無期限に継続されてもよい。例であって限定ではなく、用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間またはより長く提供され得る。予防の文脈において、上記投与は、計画された介入の前に行われ得る。
疾患、障害、および状態
本発明の併用療法、処置方法、および薬学的組成物は、被験体において疾患、障害、または状態を処置するために使用され得る。上記疾患、障害、または状態は、心臓ミトコンドリア機能を改善することによって好転され得る任意の状態であり得る。上記疾患、障害、または状態は、心血管状態であり得る。上記疾患、障害、または状態は、以下であり得る：
急性冠症候群、急性心不全、進行型心不全、動脈瘤、狭心症、アントラサイクリン誘導性心毒性、アテローム性動脈硬化症、心臓同種移植片血管障害、心臓脂肪症、心臓移植片血管障害、心筋症、脳血管疾患、慢性冠症候群、慢性心不全、うっ血性心不全、造影剤腎症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ、特発性を含む）、心臓発作、心疾患、駆出率が軽度に低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、心不全、冬眠心筋、高血圧（高血圧症）、肥大型心筋症（ＨＣＭ、非閉塞性または閉塞性を含む）、間欠性跛行、非閉塞性冠動脈を伴う虚血（ＩＮＯＣＡ）、虚血再灌流傷害、虚血性心筋症、虚血性心疾患、微小血管狭心症、抗がん薬によって引き起こされる心筋機能障害、非閉塞性冠動脈を伴う心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）、心筋炎（非家族性および家族性／遺伝性）、非虚血性心筋症、心膜疾患、周産期心筋症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、難治性狭心症、拘束型心筋症、リウマチ性心疾患、右心不全、右室不全、安定狭心症、脳卒中、気絶心筋、頻脈誘発性心筋症、たこつぼ型心筋症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、または心臓弁膜症。
狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）（狭心症（ａｎｇｉｎａ））は、代表的には心筋への不十分な血流に起因する胸部の疼痛または圧迫である。上記疼痛または不快感は、胸骨後方または左側であり、左腕、頸部、顎、または背部に放散し得る。狭心症のいくつかの分類が公知である。安定狭心症（労作性狭心症ともいわれる）は、心筋虚血に関連する。安定狭心症では、胸部不快感および関連症状は通常、走るまたは歩く、のようなある種の身体活動によって誘発されるが、その患者が安静時または舌下ニトログリセリンを摂取している時は、症状は最小限または存在しない。症状は、代表的には、活動の数分後には和らぎ、活動を再開すると再発する。症状は、寒冷な気候、消化に時間がかかる食事、および情動ストレスによっても誘導され得る。不安定狭心症は、変化するかまたは増悪する狭心症である。不安定狭心症は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する：（１）それは、安静時または最小限の労作で起こり、通常は、１０分より長く持続する、（２）それは、重篤かつ新たな発症、すなわち、過去４～６週間以内に発症する、および（３）それは、次第に強くなるパターンで発生する、すなわち、以前より明らかに重篤、長期間または頻繁に起こる。心臓シンドロームＸ（微小血管狭心症ともいわれる）は、血管造影法で正常な心外膜冠動脈の状況にある狭心症様の胸痛である。その主な原因は不明であるが、明らかに関与している因子は、内皮機能障害および心臓の非常に小さな抵抗血管における血流の低減である。微小血管狭心症は、虚血性心疾患の病態生理の一部であり得る。難治性狭心症は、慢性的な状態であり（持続期間は≧３ヶ月）、ここで狭心症は、（１）冠動脈疾患（ＣＡＤ）の状況において起こる、（２）最適な医学的治療、血管形成術、またはバイパス手術の組み合わせによって制御できない、および（３）可逆的な心筋虚血が症状の原因であることが臨床的に確立されている。
上記疾患、障害、または状態を有する被験体は、被験体の特定のクラスに入り得る。例であって限定ではなく、上記被験体は、小児、新生児（ｎｅｗｂｏｒｎ）、新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）、乳児、子供、青年、９～１２歳の子供、１３～１９歳の子供、成人、または高齢の被験体であり得る。上記被験体は、救急救命治療、集中治療、新生児集中治療、小児集中治療、冠疾患集中治療（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｃａｒｅ）、心臓胸部治療（ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｒｅ）、外科集中治療、内科集中治療（ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ）、長期集中治療、手術室、救急車、病院、野戦病院、病院外の現場環境、標準的な診療室環境、地域のクリニック（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｃｌｉｎｉｃ）、または地域のヘルスケア環境の状態にあり得る。
実施例
本発明は、以下の実施例に鑑みてよりよく理解され得る。実施例は、例証目的で提供されるに過ぎず、本発明の範囲を限定しない。実施例および添付の図面全体を通じて、本発明の化合物に関する以下の同義語が使用され得る： ＣＶ－８９７２は、代わりにＩＭＢ－１０１またはＩＭＢ－１０１８９７２ともいわれ得る；ＣＶ－８８１４は、代わりにＩＭＢ－１０２またはＩＭＢ－１０２８８１４ともいわれ得る。
実施例１
試験概要
グルコースおよび脂肪酸代謝に対するＣＶ－８９７２（部分的脂肪酸酸化インヒビタ－）の効果を、非侵襲的陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化を使用して調査した。放射性標識されたグルコースアナログであるＰＥＴ放射性トレーサー１８Ｆ フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用して、心臓グルコース代謝を評価し、放射性標識された長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）アナログであるＰＥＴ放射性トレーサー１８Ｆ フルオロ－６－チア－ヘプタデカン酸（ＦＴＨＡ）を使用して、脂肪酸β酸化を評価した。両方の放射性トレーサーは、グルコースまたは脂肪酸いずれかの代謝に比例する様式で、細胞中に「捕捉」される。例えば、高い１８Ｆ－ＦＤＧまたは１８Ｆ－ＦＴＨＡシグナルは、それぞれ、高いグルコースまたは脂肪酸代謝を示す一方で、逆に、取り込みの減少は、低い代謝を示す。
１８Ｆ－ＦＤＧおよび１８Ｆ－ＦＴＨＡでのＰＥＴ画像化を、健常ラットにおいて行った。ＰＥＴ画像を、トレーサー注射後１２０分間にわたって動的に獲得して、心臓グルコースおよび脂肪酸代謝の動的変化を捕捉した。各トレーサーに関しては、動物を２回画像化した（１回はビヒクル（リン酸緩衝化生理食塩水、ＰＢＳ）またはＣＶ－８９７２（８０ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇ）の注射後、ＰＥＴ画像化する１５分前に動物の背部に皮下注射）。
図１は、ＣＶ－８９７２での処置に応答してラットの心臓組織への１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ－ＦＤＧ）および１８Ｆ－１４（Ｒ，Ｓ）－（１８）Ｆ－フルオロ－６－チア－ヘプタデカン酸（１８Ｆ－ＦＴＨＡ）の取り込みをモニターするために使用される陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化試験デザインの模式図である。１８Ｆ－ＦＤＧの取り込みをモニターするために、ラットに１日目の前の１６時間にわたって絶食させた。１日目に、ラットにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を時間０で与え、１５分後、１８Ｆ－ＦＤＧを投与し、投与後２時間にわたって、ＰＥＴによってインビボで追跡した。ラットに、３日目の前に１６時間にわたって再び絶食させた。３日目に、時間０でラットにＣＶ－８９７２を与え、１５分後に１８Ｆ－ＦＤＧを投与し、投与後２時間にわたってインビボでＰＥＴによって追跡した。２回目のＰＥＴスキャン直後に、その動物を屠殺し、血液、心臓、および骨格筋におけるγ放射能のレベルを測定した。１８Ｆ－ＦＴＨＡの取り込みをモニターするために、ラットに１日目の前に食べさせた。１日目に、ラットに時間０でＰＢＳを与え、１５分後に１８Ｆ－ＦＴＨＡを投与し、投与後２時間にわたってインビボでＰＥＴによって追跡した。ラットに３日目の前に食べさせた。３日目に、ラットに時間０でＣＶ－８９７２を与え、１５分後に１８Ｆ－ＦＴＨＡを投与し、投与後２時間にわたってインビボでＰＥＴによって追跡した。２回目のＰＥＴスキャン直後に、その動物を屠殺し、血液、心臓、および骨格筋におけるγ放射能のレベルを測定した。
材料および方法
動物
２３匹の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（平均体重は１回目のスキャン時に４０８±４６．５ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＭＡ， ＵＳＡ）から購入した。ラットを、１２時間（０７：００から１９：００まで）明および１２時間暗サイクルの温度管理した動物部屋の中で飼育した。全ての動物を、現在の試験に関して使用する前に少なくとも３日間順応させた。全ての動物実験は、Ｉｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。
動的ＰＥＴ／ＣＴ獲得
動的陽電子放出断層撮影／コンピューター断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）画像化を、Ｍｅｄｉｓｏ ｎａｎｏＳｃａｎ １２２Ｓ ＰＥＴ／ＣＴシステムで得た。心臓グルコースおよび脂肪酸代謝を、それぞれ、１８Ｆ－ＦＤＧ（ＮＣＭ－ＵＳＡ ＬＬＣ， ＮＹ， ＵＳＡ）および１８Ｆ－ＦＴＨＡ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ＮＹ， ＵＳＡ）を追跡することによって可視化した。１８Ｆ－ＦＤＧスキャンの前に、ラットを、一晩、少なくとも１６時間にわたって絶食させて、心筋細胞への放射性トレーサーの生理学的取り込みを最小限にした。ビヒクル（リン酸緩衝化生理食塩水）またはＣＶ－８９７２（８０ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇ）のいずれかを、ＰＥＴ画像化の１５分前に、動物の背部に皮下注射した。次いで、動物をスキャナーの上に配置し、高解像度ＣＴ画像を得た。続いて、動的ＰＥＴを、１８Ｆ－ＦＤＧ（３７ＭＢｑ、１ｍＣｉ／０．５ｍＬ／身体）の尾静脈を介する注射と同時に開始し、１２０分間記録した。各動物は、２日間以上間隔を空けて（平均２．９日、２～６日間）、２回のスキャンセッションを受けた（１回はビヒクル注射後、もう１回はＣＶ－８９７２注射後）。その２回の画像化セッションの順序は、ラット間で無作為化した。１８Ｆ－ＦＴＨＡ（３７ＭＢｑ、１ｍＣｉ／０．５ｍＬ／身体）に関しては、動物は２回のスキャンセッションを、摂食条件を除いて１８Ｆ－ＦＤＧに関するものと同じ条件下で受けた。１８Ｆ－ＦＤＧスキャンを受けた動物間では、６匹の動物が同様に、３日間より長い間隔を空けて（平均６．０日間、２～１４日間）１８Ｆ－ＦＴＨＡスキャンを受けた。他のラットは、１８Ｆ－ＦＤＧスキャンまたは１８Ｆ－ＦＴＨＡスキャンのみのいずれかを受けた。
動的ＰＥＴ／ＣＴ再構成および分析
ＰＥＴ画像を、３Ｄ順序部分集合期待値最大化／最大事後確率（３Ｄ ｏｒｄｅｒｅｄ－ｓｕｂｓｅｔ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ／ｍａｘｉｍｕｍ ａ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ）（３Ｄ－ＯＳＥＭ／ＭＡＰ）を使用して再構成した。再構成した画像におけるボクセル計数率を減衰補正し、円柱ファントムからのシステム較正係数によって標準化取り込み値（ＳＵＶ）に変換した。心臓（左室）、筋肉（右上腕）、および血液（腹大動脈）に関する目的の３Ｄ領域（ＲＯＩ）を、同時登録された解剖学的ＣＴ画像によるガイドに基づいてＡＭＩＤＥｘ） ソフトウェアを使用して描いて、体重（ｇ）によって正規化した器官活性およびスキャン時の残存活性を得た。全獲得から、動的フレームを、両方の放射性トレーサーに関して、以下のフレームレートで計算した： １５秒／フレームにおいて８フレーム、３０秒／フレームに対して６フレーム、３００秒／フレームに対して３フレーム、および６００秒／フレームに対して１０フレーム。動的曲線を、１８Ｆ－ＦＤＧに関しては２コンパートメントモデルを、および１８Ｆ－ＦＴＨＡに関しては３コンパートメントモデルを使用して、ＰＭＯＤソフトウェアを使用して分析した。
図３８は、ＦＤＧ取り込みを評価するために使用した２コンパートメントモデルを示す。Ｋｉ、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、およびＫ４を、以下のように計算した：
図３９は、ＦＴＨＡ取り込みを評価するために使用される３コンパートメントモデルを示す。Ｋｉ、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ５、Ｋ６、Ｖ１、およびＶ２を、以下のように計算した：
γ計数でのインビボＰＥＴシグナルのエキソビボ検証
最後のＰＥＴ／ＣＴスキャン直後に、イソフルラン（３～５％）の麻酔下で腹部静脈から採血し、次いで、動物を、瀉血することによって安楽死させた。ＰＢＳで徹底的に灌流した後に、心臓および骨格筋（右上腕）を採取した。心臓、筋肉、および血液における放射能を、Ｗｉｚａｒｄ２ ２４８０自動γカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）で決定し、％ＩＤ／ｇを各器官に関して計算した。
統計分析
結果を、平均±標準偏差（ＳＤ）として表す。コントロール群とＣＶ－８９７２群との間の差異を、両側の対応のあるｔ検定（スキャンデータ）またはスチューデントｔ検定（エキソビボデータ）によって評価した。これらの分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， ＣＡ， ＵＳＡ）またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ＷＡ， ＵＳＡ）を使用して行った。ｐ値＜０．０５を、統計的に有意な変化として分類した。
結果
心臓グルコースおよび脂肪酸代謝に対するＣＶ－８９７２の影響： １８Ｆ－ＦＤＧおよび１８Ｆ－ＦＴＨＡインビボＰＥＴ取り込み
心臓グルコースおよび脂肪酸代謝に対するＣＶ－８９７２の効果を評価するために、１８Ｆ－ＦＤＧおよび１８Ｆ－ＦＴＨＡ取り込み（ＳＵＶとして測定）の時間推移を、心筋においてモニターした。骨格筋および血液における放射性トレーサー取り込みを、同様にモニターした。
最初の分析において、単一の相当する動的フレームを、処置動物とＰＢＳ注射動物との間で比較した。
図２は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での心臓におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
図３は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）をラットに投与した後の種々の時点での骨格筋におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
図４は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での血液におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図５は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での心臓におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
図６は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での骨格筋におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
図７は、生理食塩水（コントロール、黒丸）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の四角）のいずれかをラットに投与した後の種々の時点での血液におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。
図８は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後のＦＤＧおよびＦＴＨＡのＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。画像を、０～１２０分まで得たＰＥＴ画像の和をＣＴ画像に重ねることによって作成した。各パネルは、心臓の短軸を表す左の画像および心臓の長軸を表す右の画像を含む。
この分析全体は、ＣＶ－８９７２の１回の注射が、ＰＢＳ注射と比較して心臓の１８Ｆ－ＦＤＧ取り込みを有意に増大させたことを示す。このことは、ＣＶ－８９７２注射後の増大したグルコース取り込みおよび代謝を示す。コントロール動物とＣＶ－８９７２注射動物との間の心臓におけるＳＵＶの差異は、１２０分間の動的ＰＥＴ獲得の最後に向かって、経時的にさらに大きく顕著になった。１２０分でのＣＶ－８９７２注射動物の心臓における平均ＳＵＶは、１２．５６±７．８２であった。これは、コントロール群のもの（０．８９±０．６２， ｐ＜０．０１）よりおよそ１４倍高い。他方で、１８Ｆ－ＦＴＨＡを注射した場合に心臓において統計的に有意な変化は検出されなかったが、わずかにより高い取り込みが、スキャン獲得期間全体を通じて、ＣＶ－８９７２注射動物において一貫して認められた。同様に、１８Ｆ－ＦＴＨＡのわずかにより高い取り込みが、骨格筋においても観察された一方で、１８Ｆ－ＦＤＧはわずかに低かった。単一動的フレームを調べると、ＣＶ－８９７２注射は、血液における１８Ｆ－ＦＤＧおよび１８Ｆ－ＦＴＨＡシグナルに明確な影響を及ぼさなかった。
第２の分析において、ＳＵＶ値を、ＰＥＴ獲得の最後の３０分間（９０～１２０分）を表す単一フレームから計算した。
図９は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の動的獲得の最後の３０分間での、心臓、骨格筋、および血液におけるＦＤＧの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊＊ｐ＜０．０１。
図１０は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の動的獲得の最後の３０分間での、心臓、骨格筋、および血液におけるＦＴＨＡの平均ＳＵＶを示すグラフである。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
この分析から、単一動的フレームでの本発明者らの以前の分析が確認された。簡潔には、１８Ｆ－ＦＤＧ取り込みは、心筋において有意により高かったが、ＣＶ－８９７２注射動物の骨格筋および血液においてわずかに低いシグナルを示した（しかし統計的有意には達している）。１８Ｆ－ＦＴＨＡに関しては、ＣＶ－８９７２動物における心筋シグナルは、統計的有意に達することなくわずかにより高かった一方で、骨格筋におけるわずかにより高いシグナルは、統計的有意に達した。１８Ｆ－ＦＴＨＡ血液シグナルは、ＣＶ－８９７２注射によって影響を及ぼされなかった。
第３の分析において、放射性トレーサー取り込み曲線を、動力学モデル化を使用して分析した。
図１１は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＤＧ取り込みのグラフである。Ｋｉ値を、２コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
図１２は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＤＧの活性のフローのグラフである。Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、およびＫ４値を、２コンパートメントモデルを使用して決定した。
図１３は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＤＧ取り込みのグラフである。Ｋｉ値を、２コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊＊ｐ＜０．０１。
図１４は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＤＧの活性のフローのグラフである。Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、およびＫ４値を、２コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊＊ｐ＜０．０１。
図１５は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みのグラフである。Ｋｉ値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。
図１６は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ１のグラフである。Ｖ１値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。
図１７は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ２のグラフである。Ｖ２値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊＊ｐ＜０．０１。
図１８は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の心筋におけるＦＴＨＡの活性のフローのグラフである。Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ５、およびＫ６値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。
図１９は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みのグラフである。Ｋｉ値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。
図２０は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ１のグラフである。Ｖ１値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
図２１は、生理食塩水（コントロール）またはＣＶ－８９７２（薬物）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡ取り込みの薬物動態パラメーターＶ２のグラフである。Ｖ２値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。
図２２は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の骨格筋におけるＦＴＨＡの活性のフローのグラフである。Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ５、およびＫ６値を、３コンパートメントモデルを使用して決定した。対応のあるｔ検定によって＊＊ｐ＜０．０１。
１８Ｆ－ＦＤＧの動力学的モデル化から、ＣＶ－８９７２注射動物においてこのトレーサーの全体的に有意により高い心筋取り込み、および骨格筋において低い取り込みが確認された。１８Ｆ－ＦＴＨＡの動力学的モデル化から、ＣＶ－８９７２注射動物において心筋および骨格筋へのこのトレーサーの全体的に有意により高い取り込みが確認された。
γ計数による放射性トレーサー取り込みのエキソビボ定量化
心臓、骨格筋、および血液における放射能を、さらなるエキソビボ検証のためにＰＥＴ／ＣＴ画像化の直後にγカウンターでも決定した。
図２３は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の心臓、骨格筋、および血液におけるＦＤＧからのγ放射能（％ 注射線量／ｇ、％ＩＤ／ｇとして表される）のグラフである。データは、生理食塩水を受容した４匹の動物およびＣＶ－８９７２を受容した７匹の動物に由来する。スチューデントｔ検定によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
図２４は、生理食塩水（コントロール、黒色の棒）またはＣＶ－８９７２（薬物、赤色の棒）のいずれかをラットに投与した後の心臓、骨格筋、および血液におけるＦＴＨＡからのγ放射能のグラフである。データは、生理食塩水を受容した３匹の動物およびＣＶ－８９７２を受容した９匹の動物に由来する。スチューデントｔ検定によって＊ｐ＜０．０５。
ＣＶ－８９７２注射後の心臓の平均放射能は、１８Ｆ－ＦＤＧに関しては４．２５±１．０３ ％ＩＤ／ｇ、および１８Ｆ－ＦＴＨＡに関しては１．９８±０．５３ ％ＩＤ／ｇであり、これらは、それぞれ、コントロール放射能より５．６倍および３．６倍高かった。骨格筋および血液の放射能は、心臓のものより遙かに低く、コントロールとＣＶ－８９７２注射動物との間で明らかな差異を示さなかった。
結論
実施例１に記載される試験において、マイクロＰＥＴ／ＣＴでの非侵襲性インビボ画像化をラットにおいて行って、ＣＶ－８９７２の１回の注射後の心臓に対するグルコースおよび脂肪酸代謝における変化を定量した。その結果は、ＣＶ－８９７２注射後のより高い１８Ｆ－ＦＤＧ取り込みによって実証されるように、心筋におけるグルコース代謝の有意な増大を実証する。１８Ｆ－ＦＴＨＡ（脂肪酸アナログ）は、健常動物の心筋においてわずかにより高い取り込みを示した。これらの結果は、インビボでのＰＥＴデータ、およびエキソビボでのγ計数の３つの異なる分析によって実証された。特に、１８Ｆ－ＦＤＧ取り込みの差異は、放射性トレーサー注射後９０分～１２０分との間でＰＥＴ画像の静的分析によって検出できた。これは、検証された静的なインビボでのＰＥＴ画像化を使用して、ヒトにおける薬物効果を評価するためのこのアプローチの実行可能性を示す。
結果は、ＣＶ－８９７２投与が、生理食塩水を投与したラットと比較して、ラット心臓１８Ｆ－ＦＤＧ標準化取り込み値（ＳＵＶ）を増大させたことを示す。これは、心筋組織における増大したグルコース保持および利用を示す。１８Ｆ－ＦＴＨＡ ＰＥＴトレーサーでの画像化は、ＣＶ－８９７２投与後に（血液コンパートメントにおいて循環している１８Ｆ－ＦＴＨＡから）最初の約２倍の増大を示し、続いて、急速な組織吸収および１２０分間の画像獲得にわたるラット心臓組織からの１８Ｆ－ＦＴＨＡの流出を示す。さらに、３０分での静的分析は、骨格筋における１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶの最小限の変化と比較して、ラット心臓組織における１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶの１２倍の増大を示す。これらのデータは、ＣＶ－８９７２が、心筋細胞において脂肪酸酸化に基づくエネルギー生成からグルコース依存性代謝への切り替えを誘発することを示唆する。
雄性ラットへの６０ｍｇ／ｋｇでのＣＶ－８９７２の皮下注射での毒物動態試験において、ＣＶ－８８１４およびＴＭＺの曝露（ＡＵＣ ０～８時間）は、それぞれ、７２．５および２．７ｎｍｏｌ．時間／ｍｌであった。従って、ＣＶ－８８１４血漿ＡＵＣは、ＣＶ－８８１４およびＴＭＺに関する組み合わせた曝露の９６．４％を示し、その薬理学的効果は、ＣＶ－８８１４のものを主に反映した。
実施例２
心臓組織を虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害から保護することに対するＣＶ－８８１４（ｐＦＯＸインヒビター）の効果を評価するために試験を行った。代表的なｐＦＯＸ参照化合物としてのトリメタジジン（ＴＭＺ）でも同様の試験を行った。単一薬剤および組み合わせ薬剤の薬理学的効力の比較のために、ＴＭＺ単独、および代謝増強因子（例えば、ニコチン酸）との組み合わせでのＴＭＺで試験を行った。
図２５は、種々の化合物が心臓を虚血傷害から保護する能力を試験するために使用されるＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ虚血－再灌流プロトコールの模式図である。試験化合物をＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中、２０μＭで溶解し、時間０から開始して、一定の圧力でマウス心臓組織を経て灌流させた。各処置群に関して、１０～１８個の心臓を試験した。Ｍｉｋｒｏ－ｔｉｐカテーテルを左室に挿入して、２０分での基底灌流の終了時に、心拍数、冠動脈流、左室収縮圧および左室拡張終末期圧を含む心機能を測定した。心臓を５０分で再灌流させ、１７０分で再び心機能を測定した。灌流の終了時に、心臓を５つのスライスへと横断し、トリフェニルテトラゾリウム染色した心臓組織切片のコンピューター平面測定法（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｐｌａｎｉｍｅｔｒｙ）によって梗塞サイズを測定した。
最初の試験において、ＣＶ－８８１４の単一薬剤活性を試験した。
図２６は、生理食塩水（コントロール、青色の棒）または２０μＭ ＣＶ－８８１４（ＩＭＢ－１０２、橙色の棒）のいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害の間の冠動脈流のグラフである。コントロールに対して＊ｐ＜０．０５。
ＣＶ－８８１４灌流は、再灌流期間の終了時に測定される冠動脈流を有意に増大させた（ＣＶ－８８１４： ９０±１４μｌ／ｍＬ 対 コントロール： ５４±６μｌ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）。これは、ＣＶ－８８１４が虚血傷害から冠血管を保護したことを示唆する。
図２７は、生理食塩水（コントロール、青色の棒）または２０μＭ ＣＶ－８８１４（ＩＭＢ－１０２、橙色の棒）のいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。コントロールに対して＊ｐ＜０．００１。
ＣＶ－８８１４灌流は、コントロール心臓において観察された最大左心室圧（ＬＶＤＰ； ２０分において３３±３ｍｍＨｇ 対 １７０分において５６±３ｍｍＨｇ、ｐ＜ ０．００１）における有意な減少と比較して、ＬＶＤＰ（２０分において４８±８ｍｍＨｇ 対 １７０分において６３±５ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０５）によって測定されるように心機能を保存した。ＣＶ－８８１４灌流はまた、梗塞サイズにおける低減によって測定されるように虚血関連細胞死から心筋組織を保護した（ＣＶ－８８１４： ５２±４％ 対 コントロール： ６８±３％、ｐ＜０．００１）。
これらの結果は、ＣＶ－８８１４灌流が、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ Ｉ／Ｒモデルにおいて測定されるように、冠動脈流および心機能を維持しながら虚血傷害のリスクにある心筋組織面積を有意に低減したことを示す。
参照化合物ＴＭＺ単独との比較データを、別個の試験において生成した。
図２８は、生理食塩水（コントロール、青色の棒）または２０μＭ トリメタジジン（ＴＭＺ、水色の棒）のいずれかで処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。コントロールに対して＊ｐ＜０．０１。
その結果は、ＴＭＺ単独で、冠動脈流（ＴＭＺ 対 コントロール： ９０±１．０ｍＬ／分 対 ６０±１．０ｍＬ／分、ｐ＜０．０５）およびＬＶＤＰ（ＴＭＺ 対 コントロール： ４９±５ 対 ５６±６ ｍｍ Ｈｇ， ｐ ＞ ０．０５）を保存するにあたって匹敵する効果を有したことを示す。ＴＭＺはまた、心筋梗塞サイズを低減したが、ＣＶ－８８１４の約１６％と比較して、わずか約９％程度であった。
ｐＦＯＸインヒビターと代謝増強因子（例えば、ニコチンアミド、ニコチン酸、およびスクシネート）とを組み合わせるという概念を、組み合わせにおいて、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ Ｉ／Ｒ試験において評価した。上記組み合わせは、ＴＭＺ／ニコチンアミド／スクシネート（全て濃度は２０μＭ；ＴＮＳと記号化）およびＴＭＺ／ニコチン酸／スクシネート（全て濃度は２０μＭ；ＴＮＣと記号化）を含んだ。
図２９は、生理食塩水（コントロール、青色の棒）、２０μＭ トリメタジジン（ＴＭＺ、水色の棒）、トリメタジジン＋ニコチンアミド＋スクシネートの各々２０μＭ（ＴＮＳ、白抜き棒）、またはトリメタジジン＋ニコチン酸＋スクシネートの各々２０μＭ（ＴＮＣ、白抜き棒）で処置した、外植されたマウス心臓における虚血再灌流傷害後の梗塞サイズのグラフである。コントロールに対して＊Ｐ＝０．０１、コントロール／ＴＭＺに対して＃ｐ＜０．０５。
２０μＭ ＴＭＺ／ニコチンアミド／スクシネート（ＴＮＳ）での灌流は、冠動脈流において最も有意な増大を提供した（ＴＮＳ 対 コントロール： ６２±９μＬ／ｍＬ 対 ３６±３μｌ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）一方で、ＴＭＺ／ニコチン酸／スクシネート（ＴＮＣ： ５４＋９μＬ／ｍＬ）は、ＴＭＺ単独（４０＋６μＬ／ｍＬ）より有効であった。上記ＴＮＳ三重組み合わせおよびＴＭＺ単独はともに、ＬＶＤＰによって測定される心機能を持続させた（ＴＮＳ： Ｔ１７０ 対 Ｔ２０＝４８±８ 対 ６６±５ｍｍＨｇ、ｐ＞０．０５； ＴＭＺ： Ｔ１７０ 対 Ｔ２０＝４９±５ 対 ５６±６ｍｍＨｇ、ｐ＞０．０５）。上記ＴＮＳおよびＴＮＣの三重組み合わせでの灌流はともに、梗塞サイズの低減によって測定されるように、心筋組織を虚血関連細胞死から保護した（ＴＮＳ 対 コントロール： ４４±４％ 対 ６８±２％、ｐ＜０．００１； ＴＮＣ 対 コントロール： ４７±２％ 対 ６８±２％、ｐ＜０．００１）。上記ＴＮＳおよびＴＮＣの組み合わせはともに、ＴＭＺ単独より有効であった（５６±３％ 梗塞組織面積）。
実施例３
血管リモデリング、心機能の保存およびマウスでの心不全の大動脈縮窄術（ＴＡＣ）モデルにおける線維症の防止に対する参照化合物ＴＭＺの有効性と、ＣＶ－８８１４およびＣＶ－１０１８９７２の有効性とを評価および比較するために試験を行った。
図３０は、種々の化合物が心臓を心不全から保護する能力を試験するために使用される大動脈縮窄術（ＴＡＣ）プロトコールの模式図である。大動脈弓を、麻酔したマウスの胸腔において正中切開を介して露出させた。２７ゲージ針で横行大動脈（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ａｏｒｔａ）に結びつけ、次いで、直ぐに除去して結紮狭窄を作製した。処置を、図中に示した濃度において皮下浸透圧ポンプを介して投与した。インビボでの心機能を、ＴＡＣ後２４時間、３週間、および６週間の時点で行った経胸壁心エコー法によって評価した。心室リモデリングを、心臓重量（ＨＷ）および心臓重量 対 体重比（ＨＷ／ＢＷ）の評価によって決定した。試験終了時に、心臓を切除し、固定し、６μｍにおいて切片化し、マッソントリクロームで染色した。心筋組織における線維症の面積を、心臓１つあたり５つの無作為視野でのコンピューター平面測定法によって測定した。１処置群あたり合計６５～７５の視野を分析し、スチューデントのｔ検定によって差異を分析した。
３回の別個の試験を行って、心不全のＴＡＣモデルにおいて単一薬剤および代謝増強因子との組み合わせの有効性を評価した。第１の試験では、マウスを、トリメタジジン単独またはトリメタジジン＋ニコチンアミド＋スクシネートのいずれかで処置した。第２の試験では、マウスを、ＣＶ－８８１４単独またはトリメタジジン＋ニコチン酸＋スクシネートで処置した。第３の試験では、マウスを、ニコチン酸、ＣＶ－８８１４、またはＣＶ－８９７２で処置した。全体的に、大部分の試験エンドポイントでのトリメタジジン、ＣＶ－８８１４、およびＣＶ－８９７２の活性は、その３回の試験にわたって良好に一致した。第３の試験では、３種の化合物を、製剤重量ベースで等しいｍｇ／ｋｇ／日の用量で分析した： トリメタジジンに関しては６ｍｇ／ｋｇ／日、ＣＶ－８８１４に関しては７．５ｍｇ／ｋｇ／日；およびＣＶ－８９７２に関しては１０ｍｇ／ｋｇ／日。従って、第３の試験からの結果は、ここでまとめられる。
図３１は、ＴＡＣ誘導性心不全後のマウスの心臓の画像を示す。左パネルは、ＴＡＣが行われなかった偽手順を与えたマウスの心臓を示す。残りのパネルは、生理食塩水（生理食塩水）、トリメタジジン（ＴＭＺ）、ニコチン酸（ニコチン酸）、ＣＶ－８８１４（８８１４）、またはＣＶ－８９７２（８９７２）で処置したマウスの心臓を示す。
図３２は、生理食塩水（生理食塩水、青色の棒）、トリメタジジン（ＴＭＺ、水色の棒）、ニコチン酸（ＮＡ、淡緑色の棒）、ＣＶ－８８１４（ＩＭＢ－１０２、薄い橙色の棒）、またはＣＶ－８９７２（ＩＭＢ－１０１、濃い橙色の棒）で処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の体重に対する心臓重量のグラフである。心臓重量 対 体重の値は、ｍｇ／ｇとして表される。生理食塩水処置に対して＊ｐ＜０．０５。
ＣＶ－８９７２の投与は、心不全のＴＡＣモデルにおいて心室リモデリングおよび心機能に対して有意な効果を有した。コントロール群と比較して、ＣＶ－８９７２は、心臓重量の低減（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ２２５±１１ｍｇ 対 ２７０±１４ｍｇ；ｐ＜０．０５）、心臓重量 対 体重比の低減（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ７．４±０．３ｍｇ／ｇ 対 ９．１±０．５ｍｇ／ｇ；ｐ＜０．０５）、および左室質量の低減（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： １５６±１０ｍｇ 対 １９５±１２ｍｇ； ｐ＜０．０５）によって測定されるように、心肥大を防止した。ＴＭＺまたはＣＶ－８８１４処置の効果は、ＣＶ－８９７２に類似であった。
図３３は、生理食塩水（生理食塩水、青色の丸）またはＣＶ－８９７２（ＣＶ－８９７２、橙色の丸）のいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。＊ｐ＝０．０１１、＃ｐ＝０．０１３。
図３４は、生理食塩水（生理食塩水、青色の丸）またはＣＶ－８８１４（ＣＶ－８８１４、橙色の丸）のいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。＊ｐ＝０．０２１、＃ｐ＝０．０３５。
図３５は、生理食塩水（生理食塩水、青色の丸）またはトリメタジジン（ＴＭＺ、水色の丸）のいずれかで処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の種々の時点での心臓駆出率のグラフである。＃ｐ＝０．０５２。
ＣＶ－８９７２投与はまた、３週間目で測定された、増大した左室内径短縮率（ＦＳ）によって測定されるように、６週間の試験期間にわたって、マウスにおいて心機能を保存した（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ４７％±３％ 対 ３７％±３％；ｐ＜０．０５）。ＦＳは、コントロールＴＡＣ動物において６週間目まで減少し続けた（３４％±３％）が、ＦＳに対するＣＶ－８９７２（４６％±３％；ｐ＜０．０５）およびＣＶ－８８１４（４４％±３％；ｐ＜０．０５）の両方の効果が持続した。対照的に、ＴＭＺは、ＦＳに対して有意な効果を有しなかった。ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方での処置はまた、６週間の試験を通して、左室駆出率（ＥＦ）を保存したが、ＴＭＺもニコチン酸も、有益な効果を有しなかった。
ＴＡＣ誘導性心不全の間の拡張機能に対するＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の処置効果を、等容性弛緩時間（ＩＶＲＴ）を測定することによって評価した。ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４はともに、３週間の評価においてＩＶＲＴの延長を防止した（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ３２±１ ｍｓ 対 ３６±１ ｍｓ； ｐ＜０．０５； ＣＶ－８８１４ 対 コントロール： ３３±１ ｍｓ 対 ３６±１ ｍｓ； ｐ＜０．０５）。ＣＶ－８８１４の効果は、６週間目まで持続した（ＣＶ－８８１４ 対 コントロール： ２８±２ ｍｓ 対 ３５±１ ｍｓ， ｐ＜０．０）が、ＣＶ－８９７２は、わずかに有効でなかった（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ３１±２ ｍｓ 対 ３５±１ ｍｓ， ｐ＝０．０６）。対照的に、ＴＭＺ処置は、ＴＡＣ誘導性心不全の間に拡張機能を保存しなかった。
図３６は、ＴＡＣ誘導性心不全後のマウスに由来する心臓組織の顕微鏡画像を示す。左パネルは、ＴＡＣが行われなかった偽手順を与えたマウスの心臓組織を示す。残りのパネルは、生理食塩水（生理食塩水）、トリメタジジン（ＴＭＺ）、ニコチン酸（ニコチン酸）、ＣＶ－８８１４（８８１４）、またはＣＶ－８９７２（８９７２）で処置したマウスの心臓を示す。
図３７は、生理食塩水（生理食塩水、青色の棒）、トリメタジジン（ＴＭＺ、水色の棒）、ニコチン酸（ＮＡ、淡緑色の棒）、ＣＶ－８８１４ （ＩＭＢ－１０２、薄い橙色の棒）、またはＣＶ－８９７２（ＩＭＢ－１０１、濃い橙色の棒）で処置したマウスにおけるＴＡＣ誘導性心不全後の心臓線維症のグラフである。値は、線維症の心臓組織のパーセンテージを表す。生理食塩水処置に対して＊ｐ＜０．０５。
最後に、ＣＶ－８９７２投与は、ＴＡＣ誘導性心不全の６週間後の心筋組織の線維症を有意に低減した（ＣＶ－８９７２ 対 コントロール： ６．６±０．６ 対 １０．７±１％； ｐ＜０．０１）。ＣＶ－８８１４の効果は類似であり（６．６±０．６ ％； ｐ＜０．０１）、ＣＶ－８９７２およびＣＶ－８８１４の両方は、心臓線維症を防止するにあたって、ＴＭＺより有効であった（７．６±１％ 対 １１±１％； ｐ＝０．０８）。ニコチン酸単独は、線維症に対して中程度の効果を有した（８．２±１％）。
ＣＶ－８９７２の１０ｍｇ／ｋｇ 静脈内投与での薬物動態試験に基づくと、ＣＶ－８９７２は、ＣＶ－８８１４へと急速に転換され、ＴＭＺは低いが測定可能なレベルであった。血漿曝露（ＡＵＣ ０～８時間）に基づくと、ＣＶ－８８１４は、ＣＶ－８８１４およびＴＭＺに関する合わせたＡＵＣの９３．９％を示した。従って、ＣＶ－８９７２の非経口的投与でのマウスにおけるインビボでの薬理学的効果は、この種においてＣＶ－８８１４の活性を主に反映する。
援用の表示
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均等物
本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に示され記載されるものに加えて、本明細書で引用される科学文献および特許文献への言及を含め、この文書の全内容から当業者に明らかになる。本明細書中の主題は、その種々の実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合され得る重要な情報、例示、およびガイダンスを含む。

Claims (30)

  1. 式（Ｘ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
    式（ＩＸ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
    を含む併用療法。
  2. 前記併用療法は、規定の質量比において前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の併用療法。
  3. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩 対 前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩の質量比は、約１０：１～約１：１００である、請求項２に記載の併用療法。
  4. 前記質量比は、約１：１～約１：１０である、請求項３に記載の併用療法。
  5. 前記併用療法は、
    約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物またはその塩の１日投与量、
    約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩の１日投与量、
    を含む、請求項１に記載の併用療法。
  6. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩の１日投与量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項５に記載の併用療法。
  7. 前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩の１日投与量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項５に記載の併用療法。
  8. 前記併用療法は、別個の製剤中に前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の併用療法。
  9. 前記併用療法は、単一の製剤中に前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の併用療法。
  10. 前記併用療法は、急性冠症候群、急性心不全、進行型心不全、動脈瘤、狭心症、アントラサイクリン誘導性心毒性、アテローム性動脈硬化症、心臓同種移植片血管障害、心臓脂肪症、心臓移植片血管障害、心筋症、脳血管疾患、慢性冠症候群、慢性心不全、うっ血性心不全、造影剤腎症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ、特発性を含む）、心臓発作、心疾患、駆出率が軽度に低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、心不全、冬眠心筋、高血圧（高血圧症）、肥大型心筋症（ＨＣＭ、非閉塞性または閉塞性を含む）、間欠性跛行、非閉塞性冠動脈を伴う虚血（ＩＮＯＣＡ）、虚血再灌流傷害、虚血性心筋症、虚血性心疾患、微小血管狭心症、抗がん薬によって引き起こされる心筋機能障害、非閉塞性冠動脈を伴う心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）、心筋炎（非家族性および家族性／遺伝性）、非虚血性心筋症、心膜疾患、周産期心筋症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、難治性狭心症、拘束型心筋症、リウマチ性心疾患、右心不全、右室不全、安定狭心症、脳卒中、気絶心筋、頻脈誘発性心筋症、たこつぼ型心筋症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、または心臓弁膜症、からなる群より選択される疾患、障害、または状態の処置に適している、請求項１に記載の併用療法。
  11. 被験体において疾患、障害、状態を処置する方法であって、前記方法は、疾患、障害、状態を有する被験体に：
    式（Ｘ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
    式（ＩＸ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
    を提供する工程を包含する、方法。
  12. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、規定の質量比において提供される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩 対 前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩の質量比は、約１０：１～約１：１００である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記質量比は、約１：１～約１：１０である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの１日投与量において提供され、
    前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの１日投与量において提供される、
    請求項１１に記載の方法。
  16. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの１日投与量において提供される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの１日投与量において提供される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、別個の製剤中に提供される、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、単一の製剤中に提供される、請求項１１に記載の方法。
  20. 前記疾患、障害、または状態は、急性冠症候群、急性心不全、進行型心不全、動脈瘤、狭心症、アントラサイクリン誘導性心毒性、アテローム性動脈硬化症、心臓同種移植片血管障害、心臓脂肪症、心臓移植片血管障害、心筋症、脳血管疾患、慢性冠症候群、慢性心不全、うっ血性心不全、造影剤腎症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ、特発性を含む）、心臓発作、心疾患、駆出率が軽度に低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、心不全、冬眠心筋、高血圧（高血圧症）、肥大型心筋症（ＨＣＭ、非閉塞性または閉塞性を含む）、間欠性跛行、非閉塞性冠動脈を伴う虚血（ＩＮＯＣＡ）、虚血再灌流傷害、虚血性心筋症、虚血性心疾患、微小血管狭心症、抗がん薬によって引き起こされる心筋機能障害、非閉塞性冠動脈を伴う心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）、心筋炎（非家族性および家族性／遺伝性）、非虚血性心筋症、心膜疾患、周産期心筋症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、難治性狭心症、拘束型心筋症、リウマチ性心疾患、右心不全、右室不全、安定狭心症、脳卒中、気絶心筋、頻脈誘発性心筋症、たこつぼ型心筋症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、または心臓弁膜症からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
  21. 式（Ｘ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および
    式（ＩＸ）：
    によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
    を含む薬学的製剤。
  22. 前記組成物は、前記式（Ｘ）の化合物またはその塩および前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を、規定の質量比において含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. 前記式（Ｘ）の化合物またはその塩 対 前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩の質量比は、約１０：１～約１：１００である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  24. 前記質量比は、約１：１～約１：１０である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
  25. 前記組成物は、
    約１０ｍｇ～約５００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物またはその塩、および
    約１０ｍｇ～約５００ｍｇの前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩、
    を含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  26. 前記組成物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物またはその塩を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  27. 前記組成物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  28. 前記組成物は、経口投与のために製剤化される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  29. 前記組成物は、改変型放出製剤を構成する、請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. 前記薬学的組成物は、急性冠症候群、急性心不全、進行型心不全、動脈瘤、狭心症、アントラサイクリン誘導性心毒性、アテローム性動脈硬化症、心臓同種移植片血管障害、心臓脂肪症、心臓移植片血管障害、心筋症、脳血管疾患、慢性冠症候群、慢性心不全、うっ血性心不全、造影剤腎症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ、特発性を含む）、心臓発作、心疾患、駆出率が軽度に低下した心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、心不全、冬眠心筋、高血圧（高血圧症）、肥大型心筋症（ＨＣＭ、非閉塞性または閉塞性を含む）、間欠性跛行、非閉塞性冠動脈を伴う虚血（ＩＮＯＣＡ）、虚血再灌流傷害、虚血性心筋症、虚血性心疾患、微小血管狭心症、抗がん薬によって引き起こされる心筋機能障害、非閉塞性冠動脈を伴う心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）、心筋炎（非家族性および家族性／遺伝性）、非虚血性心筋症、心膜疾患、周産期心筋症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、難治性狭心症、拘束型心筋症、リウマチ性心疾患、右心不全、右室不全、安定狭心症、脳卒中、気絶心筋、頻脈誘発性心筋症、たこつぼ型心筋症、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、または心臓弁膜症からなる群より選択される疾患、障害、または状態の処置の処置に適している、請求項２１に記載の薬学的組成物。
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