JP2024501384A - 吸収性複合生体材料によって形成された導電性足場及びその使用 - Google Patents
吸収性複合生体材料によって形成された導電性足場及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書では、特に、神経修復において、組織再生を促進及び刺激するのに好適な種々の形状の導電性足場が提供される。【選択図】図19A
Description
本開示は、組織修復若しくは再生を促進若しくは刺激するか、又は傷害若しくは疾患に対する組織応答を調節するのに好適な生体適合性及び生体吸収性足場に関する。
移植可能な足場は、疾患、傷害、又は先天性異常によって引き起こされる組織損傷部位での組織修復又は再生を支持及び誘導することができる。足場の特定の構造的特徴は、細胞の接着、移動、及び組織化を促進するのに重要な役割を果たすことができ、これらは、障害によって失われた細胞を置き換えるための組織再生に必要な細胞応答である。特に、神経などの配向された組織に関して、異方性足場は、再生された組織の整列を誘導する際に有利であり得る。
導電性足場は、組織再生を更に促進し得るか、又は疼痛及び他の慢性状態を低減し得る、組織応答を刺激するための手段として調査されてきた。電界紡糸導電性ポリマー並びに酸化グラフェンでコーティングされた絹は、導電性足場を製作するための既知の材料である。
導電性又は半導電性材料のナノ構造のメッシュが組み込まれた1つ以上の生体適合性ポリマーの複合生体材料から作製された導電性足場が本明細書において提供される。
移植可能な足場は、導電性メッシュにより導電性を有する。導電性ナノ構造は、典型的には、金属又は半導体の異方性形状の構造(例えば、ナノワイヤ、ナノ管、又はナノリボン)である。ナノ構造は、高いアスペクト比を有し、導電性ネットワーク又はメッシュを形成するのに必要なパーコレーション閾値(すなわち、長距離接続性)に容易に達する。導電性は、ナノ構造の相互接続された導電性ネットワークの密度に基づいて調整可能である。
生体適合性ポリマー、好ましくは、繊維状バイオポリマーは、足場が細胞付着、細胞整列、及びその後の組織発達のための構造的支持体として作用するのに必要な機械的強度と配向異方性とを組み合わせる。種々の実施形態において、繊維状バイオポリマーは、コラーゲン及びキチンなどの長く組織化されたナノフィブリルが天然に豊富なポリマー材料から誘導される。
任意選択的な物理的又は化学的修飾を有する繊維状バイオポリマーは、高度に加工可能であり、導電性足場が最終用途に応じて任意の寸法及び形状を採ることを可能にする。
導電性足場は、特に、組織工学及び再生医療において、多様な用途を有する。足場と、細胞挙動を調節又は操作する電気刺激とを組み合わせることにより、導電性足場は、心筋梗塞後の神経修復又は心臓組織修復に有用である。例えば、Langmuir 29(35)11109-11117(2013年)、Biomaterials Research 23:25、(2019年)を参照のこと。種々の実施形態において、これらは、脳卒中、アルツハイマー病、膠芽腫などを患う患者のリハビリテーションを促進する電気的刺激を提供する。種々の実施形態において、導電性足場はまた、神経組織界面、薬物放出デポーとして、又はそれらの放射線不透過性若しくは導電性に起因する画像造影剤(例えば、CT断層撮影又はMRI)として埋め込むこともできる。更なる実施形態において、これらはまた、創傷治癒、心筋梗塞などのためのインビトロでの事前コンディショニングを伴う細胞移入足場としても使用され得る。
種々の実施形態は、組織を再生し、機能を回復し、疼痛を低減し、又は他の治療のための支持体を提供するための導電性足場を提供する。本明細書で使用される場合、「足場(scaffold)」とは、細胞付着、増殖及び細胞外マトリックス沈着、続いて組織内殖のための物理的環境を提供する構造的支持体又はマトリックスを指す。
本開示の種々の実施形態に係る足場は、1つ以上の生体適合性ポリマーを導電性又は半導電性材料のナノ構造のメッシュと組み合わせた複合生体材料から形成されるため、導電性である。導電性足場は、インビボで移植され得るか、又はインビトロで使用され得る(例えば、細胞移入を事前コンディショニングするための細胞足場として)。組織特異的考慮事項に応じて、足場は、有線又は無線のいずれかで、電力バイアス又は電流を受信し、それによって、組織又は細胞に電気刺激を送達するように好適に適合され得る。他の使用では、足場への電流は、治癒を促進し得る、又は腫瘍の局所的アブレーションを引き起こし得る、ジュール加熱効果を生じる。
導電性足場は、生体適合性であり、組織再生に必要な期間中、構造的に安定であり、分解、溶解又は代謝された後、最終的に身体によって吸収される。導電性ナノ構造は、不活性/非毒性(例えば、Pt、Au)又は天然抗菌性(例えば、Ag)のいずれかである。加えて、導電性ネットワークを形成するために必要とされる導電性ナノ構造の量及びサイズが非常に小さいため、これらは、毒性又は免疫応答を誘発する際にほとんどリスクをもたらさない。導電性足場のこれら及び他の態様は、以下で更に詳細に考察される。
複合生体材料
複合生体材料は、種々の実施形態によれば、1つ以上の生体適合性ポリマー及びナノ構造の導電性メッシュ又はネットワークを含む。複合生体材料は、導電性ネットワークの存在により、電気及び半導体デバイスの機能的特性を有し得る。いったん埋め込まれると、これらは、外部又は内部エネルギー源と相互作用し得る。
複合生体材料は、種々の実施形態によれば、1つ以上の生体適合性ポリマー及びナノ構造の導電性メッシュ又はネットワークを含む。複合生体材料は、導電性ネットワークの存在により、電気及び半導体デバイスの機能的特性を有し得る。いったん埋め込まれると、これらは、外部又は内部エネルギー源と相互作用し得る。
A.生体適合性ポリマー
生体適合性ポリマーは、複合生体材料の構造成分であり、機械的強度、柔軟性、多孔性、及び足場に対する任意選択的に配向的な特徴に寄与する。本明細書で使用される場合、「生体適合性ポリマー」とは、使用される量において、哺乳動物の身体(例えば、ヒト患者)において内部的に使用される場合に、非毒性であり、化学的に不活性であり、かつ実質的に非免疫原性であるポリマーを指す。生体適合性ポリマーとしては、天然ポリマー、合成ポリマー、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
生体適合性ポリマーは、複合生体材料の構造成分であり、機械的強度、柔軟性、多孔性、及び足場に対する任意選択的に配向的な特徴に寄与する。本明細書で使用される場合、「生体適合性ポリマー」とは、使用される量において、哺乳動物の身体(例えば、ヒト患者)において内部的に使用される場合に、非毒性であり、化学的に不活性であり、かつ実質的に非免疫原性であるポリマーを指す。生体適合性ポリマーとしては、天然ポリマー、合成ポリマー、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
天然ポリマーは、生きている生物の細胞に由来するか又はそれによって産生されるバイオポリマーである。好適なバイオポリマーは、繊維性又は非繊維性であり得る。繊維状バイオポリマーは、反復サブユニット又は構造モチーフの線状配列を有し、分子内又は分子間水素結合によって高次構造を形成する。繊維状バイオポリマーは、種々の形態に加工(例えば、配列)することができ、細胞の付着又は整列が保持することができる繊維状マトリックスを提供する。天然の繊維状バイオポリマーとしては、例えば、コラーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、絹、並びにキチン、ゼラチン、グリコサミノグリカン(glycosaminoglycans、GAGs)、キトサン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸などの修飾多糖類が挙げられる。
好ましい実施形態において、バイオポリマーはコラーゲン又はコラーゲン誘導体である。コラーゲンは、天然に繊維状であり、可撓性であり、生体適合性である。コラーゲンベースのバイオポリマーは、種々の形態で配列された(例えば、整列された、ねじれた、又は織られた)後に配向異方性を提供することが既知である。特に、コラーゲンベースのフィルムから変換された架橋疑似繊維は、細胞付着及び整列に求められる強度、弾力性、及び誘導を提供することが実証されている。配向コラーゲンの調製、精製、及び製造の詳細な説明は、例えば、米国特許第8,513,382号に見出すことができ、これは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成生体適合性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol、PEG)、ポリカプロラクトン(polycaprolactone、PCL)、ポリグリコール酸(polyglycolic acid、PGA)、及びポリ(ラクチド-コグリコリド)(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose、HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methylcellulose、HPMC)などが挙げられる。これらの合成生体適合性ポリマーは、単独で使用され得るか、又はバイオポリマーと組み合わされ得る。
特定の実施形態において、天然繊維状バイオポリマーを精製し、直接使用して複合材料を形成し得る。他の実施形態において、天然繊維状バイオポリマーは、1つ以上の合成生体適合性ポリマーに結合され得るか、又は物理的にブレンドされ得る。
B.ナノ構造
本明細書で使用される場合、「ナノ構造」は、一般に、導電性ナノサイズ構造を指し、その少なくとも1つの寸法(すなわち、幅又は直径)は、500nm未満、より典型的には100nm、又は50nm未満である。種々の実施形態において、ナノ構造の幅又は直径は、10~40nm、20~40nm、5~20nm、10~30nm、40~60nm、50~70nmの範囲内である。
本明細書で使用される場合、「ナノ構造」は、一般に、導電性ナノサイズ構造を指し、その少なくとも1つの寸法(すなわち、幅又は直径)は、500nm未満、より典型的には100nm、又は50nm未満である。種々の実施形態において、ナノ構造の幅又は直径は、10~40nm、20~40nm、5~20nm、10~30nm、40~60nm、50~70nmの範囲内である。
ナノ構造は、任意の形状又は幾何学的形状であってよい。所与のナノ構造の幾何形状を定義する1つの方法は、ナノ構造の長さと幅(又は直径)との比を指す「アスペクト比」によるものである。ある実施形態において、ナノ構造は、等方的に成形される(すなわち、アスペクト比=1)。典型的な等方性又は実質的に等方性のナノ構造は、ナノ粒子を含む。好ましい実施形態において、ナノ構造は、異方的に成形される(すなわち、アスペクト比≠1)。異方性ナノ構造は、典型的には、その長さに沿って長手方向軸を有する。例示的な異方性ナノ構造としては、ナノワイヤ(少なくとも10、より典型的には少なくとも50のアスペクト比を有する固体ナノ構造)、ナノロッド(10未満のアスペクト比を有する固体ナノ構造)、ナノリボン(ナノ薄型固体フレーク)、及びナノ管(中空ナノ構造)が挙げられる。
長さ方向の異方性ナノ構造体(例えば、ナノワイヤ)は、500nm超、又は1μm超、又は10μm超である。種々の実施形態において、ナノ構造の長さは、5~30μmの範囲内、又は15~50μm、25~75μm、30~60μm、40~80μm、若しくは50~100μmの範囲内である。
ナノ構造は、任意の導電性又は半導電性材料であり得る。より典型的には、ナノ構造は、元素金属(例えば、遷移金属)又は金属化合物(例えば、金属酸化物)を含む金属材料から形成される。金属材料は、2種類以上の金属を含む、バイメタル材料又は金属合金でもあり得る。好適な金属としては、銀(Ag)、金(Au)、パラジウム(Pd)、白金(Pt)、イリジウム(Ir)、マグネシウム(Mg)、亜鉛(Zn)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、又はこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されるものでない。
好適なナノワイヤは、典型的には、10~100,000の範囲内のアスペクト比を有する。より大きいアスペクト比は、高い透明度のためにワイヤのより低い全体密度を許容しつつ、より効率的な導電性ネットワークが形成されることを可能にし得るため、透明導体層を得るために有利であり得る。加えて、高いアスペクト比を有する導電性ナノワイヤが使用されるとき、導電性ネットワークを達成するナノワイヤの密度は、導電性ネットワークの細胞毒性が低減され、生分解性がより早くなるのに十分に低いものとすることができる。更に、ナノワイヤの直径は、生分解速度を制御するために変更することができる。典型的には、より細いナノワイヤは、より速い生分解速度を有する。
導電性ナノワイヤは、高いアスペクト比(例えば、10よりも高い)を有する金属ナノワイヤ及び他の導電性粒子を含む。非金属ナノワイヤの例としては、カーボンナノ管(carbon nanotube、CNT)、金属酸化物ナノワイヤ、導電性ポリマー繊維などが挙げられるが、これらに限定されるものでない。
本明細書で使用される場合、「金属ナノワイヤ」は、元素金属、金属合金、又は金属化合物(金属酸化物を含む)を含む金属ワイヤを指す。金属ナノワイヤの少なくとも1つの断面寸法は、500nm未満、200nm未満、より好ましくは100nm未満である。上述したように、金属ナノワイヤは、10超、好ましくは50超、より好ましくは100超のアスペクト比(長さ:直径)を有する。好適な金属ナノワイヤは、銀、金、銅、ニッケル、及び金めっき銀を非限定的に含む、任意の金属に基づくことができる。
金属ナノワイヤは、当技術分野で既知の方法によって調製することができる。特に、銀ナノワイヤは、ポリオール(例えば、エチレングリコール)及びポリ(ビニルピロリドン)の存在下において、銀塩(例えば、硝酸銀)の溶液相還元によって合成することができる。均一なサイズの銀ナノワイヤの大規模生産は、例えば、米国特許第10,026,518号及び同第10,081,058号に記載される方法に従って調製することができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
C.導電性メッシュ
複合材料中のナノ構造は、導電性ネットワーク又は導電層とも称される導電性メッシュ(又は単に「メッシュ」)を形成する。メッシュは、導電性又は半導電性ナノ構造の相互接続された2D又は3Dネットワークである。「メッシュの中間平面」は、メッシュからの最小偏差を有する平面である。「メッシュの厚さ」は、メッシュから中間平面までの最大距離である。「メッシュ表面負荷」は、中央平面を有する1cm2平方の断面を有する無限の正方形の直方体におけるメッシュ材料の重量である。
複合材料中のナノ構造は、導電性ネットワーク又は導電層とも称される導電性メッシュ(又は単に「メッシュ」)を形成する。メッシュは、導電性又は半導電性ナノ構造の相互接続された2D又は3Dネットワークである。「メッシュの中間平面」は、メッシュからの最小偏差を有する平面である。「メッシュの厚さ」は、メッシュから中間平面までの最大距離である。「メッシュ表面負荷」は、中央平面を有する1cm2平方の断面を有する無限の正方形の直方体におけるメッシュ材料の重量である。
導電性は、1つのナノ構造(例えば、銀ナノワイヤ)から別のナノ構造へ電荷が浸透することによって達成されるので、十分なナノ構造が導電層に存在して、電気的浸透閾値に達し、指定された長さ又は面積にわたって導電性にならなければならない。導電層の導電率は、シート抵抗と称されることもあるその抵抗率に反比例するが、これは、当技術分野で既知の方法によって測定することができる。例えば、抵抗率は、オーム/正方形又はオーム/長さ(例えば、オーム/cm又はオーム/m)の形態で表され得る。
導電層の導電率は、メッシュ内のナノ構造の密度に相関する。密度は、単位面積(すなわち、表面密度)又は単位体積当たりのナノ構造の質量を指す。ある実施形態において、例えば、二次元メッシュの場合、表面密度(表面負荷とも称される)は、0.05~100μg/cm2の範囲内であり得る。他の実施形態において、例えば、三次元メッシュの場合、体積密度は0.05μg~50mg/cm3の範囲内であり得る。
導電性メッシュは、天然で多孔性であり、細胞及び他の物質(例えば、結合剤又は体液)が複合材料にアクセス又は浸透するのを可能にする。加えて、導電性メッシュは、特に水和又は膨潤したとき(例えば、埋め込み後)、可撓性及び伸縮性である。可撓性及び伸縮性は、メッシュが身体に適合し、自然な身体の動き及び創傷治癒中の膨張によって誘発される歪みに耐えることを可能にする重要な特徴である。
足場の作製
導電性足場は、生体適合性ポリマー及び導電性メッシュの可撓性及び強度の組み合わされた特性により、任意の形状及び形態をとり得る。例えば、足場は、糸、フィルム、膜、管、又はディスクなどの形態であり得る。
導電性足場は、生体適合性ポリマー及び導電性メッシュの可撓性及び強度の組み合わされた特性により、任意の形状及び形態をとり得る。例えば、足場は、糸、フィルム、膜、管、又はディスクなどの形態であり得る。
いくつかの実施形態において、導電性メッシュは、生体適合性ポリマーのマトリックス中に少なくとも部分的に組み込まれて、凝集性又は一体化複合材料を形成し、これは、その後、足場に加工される。
他の実施形態において、足場基材は、溶媒中に分散された1つ以上の生体適合性ポリマー及び複数の導電性ナノ構造(例えば、銀ナノワイヤ)を含むコーティング溶液でその表面がコーティングされ得る。乾燥すると、導電性複合材料は、薄フィルムとして足場基材の表面上に均一に分布する。足場基材は、コーティング溶液中の生体適合性ポリマーと適合性であるか、又は化学的に類似する生体材料から作製され得る。ある実施形態において、コーティングされた足場基材は、所望の形状の足場に成形又は成型され得る。他の実施形態において、足場基材は、事前形成された足場形状(例えば、管状形状)を有し得、コーティング溶液の薄フィルムは、それに適合し、結果として、事前形成された形状を保持しながら表面導電性を有する足場をもたらす。
A.二次元足場
種々の実施形態は、薄膜などの二次元形状の導電性足場を提供する。導電性膜は、組織間の界面として、又は傷害組織の周囲に配置されるラップとして使用され得る。二次元足場はまた、本明細書に記載されるように、三次元形状に巻かれ得るか、又は折り畳まれ得る。
種々の実施形態は、薄膜などの二次元形状の導電性足場を提供する。導電性膜は、組織間の界面として、又は傷害組織の周囲に配置されるラップとして使用され得る。二次元足場はまた、本明細書に記載されるように、三次元形状に巻かれ得るか、又は折り畳まれ得る。
したがって、具体的な実施形態において、導電性膜は、導電性メッシュの少なくとも1つの層と、バイオポリマーの少なくとも1つの隣接層と、を含む。最も単純な構成において、導電性膜は、導電性ナノ構造の懸濁液を連続的にコーティングし、その後、バイオポリマーの溶液をコーティングすることによって形成され得る。一般的に言えば、導電性ナノ構造層は、厚さが約5~500nmの範囲内であり得、生体適合性ポリマー層は、厚さが約1~100μmの範囲内であり得る。最も単純な構成の2つ以上の導電性膜をともに積層して、より厚い多層導電性膜を形成することができる。
図1A~図1Cは、ある実施形態に係る導電性膜を製造するためのプロセスを概略的に示す。より具体的には、図1Aは、導電性ナノ構造(例えば、銀ナノワイヤ)(12)をプラスチック基材(14)上にコーティングして、ナノ構造層(16)を形成し、続いて、生体適合性ポリマー層(18)をナノ構造層の上部にコーティングすることによって形成される、導電性膜(10)の最も単純な構成のうちの1つを示す。基材は、例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート(polycarbonate、PC)、ポリウレタン(polyurethane、PU)、環状オレフィンポリマー(cyclic olefin polymer、COP)などであり得る。基材は、必要に応じて、表面エネルギーを調整するために薄層(例えば、疎水性又は親水性コーティング)でコーティングされ得る。図示された例において、ナノ構造層は、0.05~100μg/cm2の表面負荷を有し得、シート抵抗(ナノ構造の充填密度に依存する)は、1~10,000オーム/sqの範囲内である。生体適合性ポリマー層は、典型的には1ミクロン~100ミクロンの厚さ、又はより典型的には1ミクロン~80ミクロンの厚さ、又はより典型的には1ミクロン~60ミクロンの厚さ、又はより典型的には1ミクロン~40ミクロンの厚さ、又はより典型的には1ミクロン~20ミクロンの厚さ、又はより典型的には1ミクロン~10ミクロンの厚さである。
図1Bは、図1Aのプラスチック基材(14)から分離又は剥離された導電性膜(20)の最も単純な構成を示す。
図1Cは、それぞれのナノ構造層が互いに向き合い、第1の生体適合性ポリマー層(18a)と第2の生体適合性ポリマー層(18b)との間に介在させられた状態で、図1Bに示されるような2つの自立導電膜(20)を積層することによって形成された積層導電膜(22)を示す。
図2A~図2Cは、それぞれ、図1A~図1Cに示される3つの構成の例であり、銀ナノワイヤ(AgNW)層がコラーゲン(例えば、整列コラーゲン)層と組み合わされる。
図2Dは、図2Bの導電性膜(コラーゲン層と組み合わされたAgNW層)のSEM画像を示す。図示のとおり、銀ナノワイヤは、メッシュ構造を形成する。
AgNW層などの導電性ナノ構造層を形成するために、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、又はこれらの組み合わせなどの溶媒中の導電性ナノ構造の懸濁液を含む、導電性ナノ構造のコーティング溶液が調製され得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の生分解性及び生体適合性結合剤が、導電性ナノ構造の均一フィルムの形成を補助するためのコーティング添加剤として使用される。結合剤は、溶媒のみにおけるナノワイヤの配合物と比較して、より大きなコーティングプロセスウィンドウを可能にする。最終的な複合材料の生分解性及び生体適合性が保持される。好適な生分解性及び生体適合性結合剤としては、例えば、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン(GAGs)、キトサン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、及びポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの合成ポリマーが挙げられる。
好ましい実施形態において、GAGベースの結合剤は、積層された層間の結合剤又は糊として使用される。GAGの例としては、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸(ヘパリン)、コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸、ケラタン硫酸が挙げられる。
導電性ナノ構造体及びコラーゲン結合剤の相対量は、図3A~図3Cに示されるように、導電性ナノ構造体層の均一性及び連続性に影響を与え得る。より具体的には、それぞれ、0.2%及び0.4%コラーゲンを有する0.2%AgNWのコーティング溶液を、20%イソプロパノール(isopropanol、IPA)を有する脱イオン水(deionized water、DIW)中で調製した。別段の指定がない限り、本明細書に記載される全ての百分率量又は濃度は、w/wを指す。参照として、DIW中の0.2%AgNW及び20%IPAのバインダーレスコーティング溶液も調製した。Mayerバーコーティング(#10バー)を使用して、コーティング溶液(参照を含む)をPET基材上にコーティングした。コーティング後、フィルムを室温又は高温(例えば、120℃まで)で、溶媒を完全に除去するのに十分な時間乾燥させた。結合剤の熱不安定化を避けるように注意すべきである。
図3Aは、結合剤なしでは、形成されたAgNW層が均一性を欠くことを示す。図3B及び図3Cは、それぞれ、1:1及び1:2の重量比で結合剤を有するAgNW層を示す。図示のとおり、コラーゲン結合剤は、連続ナノワイヤフィルムを作製するのに役立つ。
AgNW層も導電性である。表1は、コラーゲン結合剤の相対量を増加させた3つのコーティング溶液から形成されたAgNW層のシート抵抗を示す。
図4A~図4Cは、表1のコラーゲン/銀ナノワイヤ導電性コーティングのそれぞれの暗視野画像である。全ての画像を200x、10msで撮影した。
コラーゲンと同様に、ヒアルロン酸(HA)もまた、連続的で均一なナノ構造層を形成するための結合剤として役立つ。それぞれ0.2%HA及び0.4%HAを有する0.2%Agのコーティング溶液を、20%IPAを有するDIWの溶媒中で調製した。マイヤーバーコーティング(#10バー)を使用して、コーティング溶液をPET基材上にコーティングした。コーティング後、フィルムを120℃で2分間乾燥させて溶媒を完全に除去した。
図5Aは、連続的で均一な外観を有するコーティングされたフィルムを示す。表2に示すように、AgNW層も導電性である。
図5Bは、異なる相対量のコラーゲン及びヒアルロン酸を結合剤として使用した、PET基材上のコーティングされたAgNWフィルムの暗視野画像を示す。全ての画像を200x、10msで撮影した。
B.三次元足場
いくつかの実施形態において、導電性足場は、中空内部を有する場合、又は有しない場合がある、三次元構造を有する。管状足場は、切断又は傷害を負った組織(例えば、切断された神経)のそれぞれの近位端と遠位端との間に一時的な導管を提供し、組織が足場の中空内部内で再生して接続を再確立することを可能にすることによる、組織修復に特に好適である。
いくつかの実施形態において、導電性足場は、中空内部を有する場合、又は有しない場合がある、三次元構造を有する。管状足場は、切断又は傷害を負った組織(例えば、切断された神経)のそれぞれの近位端と遠位端との間に一時的な導管を提供し、組織が足場の中空内部内で再生して接続を再確立することを可能にすることによる、組織修復に特に好適である。
ある実施形態において、導電性管状足場は、膜の2つの縁が合致し、重複して、円筒体を形成するまで、導電性膜を巻くことによって形成され得る。円筒体は、導電性膜の単一層を有し得るか、又は導電性膜の複数の重なり合うラップを備えた、より構造的に堅固な管のための2つ以上の層を有し得る。2つの重なり合う縁部は、本明細書に記載されるように、生分解性結合剤(例えば、ヘパリン)でともに接着され得る。
図6Aは、図1Cの導電性膜(22)を単層管状構造に巻くことによって形成された導電性管(24)を示す。図6Bは、図1Cの導電性膜(22)を多層管状構造に巻くことによって形成された導電性管(26)を示す。
図6A又は図6Bのいずれかの結果として生じる管は、典型的には、1mm~10mmの内径、及び10mm~200mmの長さを有する。ナノ構造層は、0.05~100μg/cm2の表面負荷を有し、1~10,000オーム/sqのシート抵抗を有する。生体適合性ポリマー層の各々は、厚さが約1ミクロン~100ミクロンである。
図6Cは、その内部空間に繊維状バイオポリマーの1つ以上の糸(30)を更に含む導電性管(28)を示す。平行に配向された糸(30)は、組織再成長を更に誘導することができる。糸は、導電性又は非導電性のいずれかであることができ、各々、直径1~10mmの導電性管に対して約50~200μmの厚さである。好適な糸は、例えば、BioBridge(登録商標)(Fibralign Corp.)の商品名で市販されているコラーゲン糸であり得る。代替的に、生体適合性ポリマーの非常に薄い導電性又は非導電性の繊維又はリボンが、組織成長を誘導するために管状構造内に配置され得る。これらの繊維は、等方性又は異方性形状の断面を備えた中空構造を含む任意の断面であり得る。これらの繊維の少なくとも1つの断面軸は、1~100μmの範囲内である。これらの薄い導電性又は非導電性の糸、繊維、又はリボンを、より厚く、より頑丈なコラーゲン管の内側に配置することによって、これらの内部構成要素は、電気刺激を印加するか、又は組織再生を誘導するためのインサートとして機能することができる。
他の実施形態において、導電性管状足場は、バイオポリマーで作製された管の内面をコーティングすることによって形成され得る。これらの管は、NeuraGen(登録商標)(Integra LifeSciences)の名称で販売されている神経ガイドなどの事前形成されたコラーゲン管であり得るか、又はポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)などの他の生体適合性材料から作製され得る。
バイオポリマー管(例えば、コラーゲン管)は、その表面(例えば、管の内面)上に導電性メッシュをコーティングすることによって導電性にすることができる。図7Aは、コラーゲン管(38)の内面(36)上に均一な導電層(34)を有する、結果として得られた導電性管(32)を示す。コーティングは、管内部を導電性ナノ構造のコーティング溶液とともにインキュベートすることによって行われ得る。例えば、水又はIPA中の0.05%銀ナノワイヤ(AgNW)のコーティング溶液が調製され得、コラーゲン管(直径3mm及び長さ1cm)がインキュベート(例えば、浸漬コーティング)されて、導電性メッシュが事前形成された管の内部に形成されることを可能にする。コーティングは、コラーゲン管の外面に付与された保護及び除去可能なマスクを用いてコラーゲン管の内部に限定することができる。導電性コーティングはまた、コラーゲン管の外側に、又はコラーゲン管の内側及び外側の両方に形成され得る。
導電性メッシュは、1~1000オーム/cmの範囲内の抵抗を有する導電性をコラーゲン管に付与する。図7Bは、約10オーム/cmの導電性管の抵抗のエンドツーエンド測定を示す。抵抗は、同じコーティング溶液からコラーゲン管を引き出す速度を変化させることによって、又はコーティング溶液中のAgNWの濃度を変化させることによって、又はコーティングパスの数を変化させることによって調整することができる。典型的には、コーティング溶液のAgNW濃度が高く、コーティング溶液から管を引き出す速度が遅く、通過回数が多いほど、長さ当たりの抵抗が低いコーティングされた管が製造され、逆もまた同様である。
図7C及び図7Dは、異なる倍率での導電性管の内部のSEM画像を示す。図示のとおり、導電性を付与するAgNWのメッシュが形成された。
更なる実施形態において、導電性管は、事前形成された管の外側に図1B又は図1Cの導電性膜をコーティング又は巻き付けることによって形成され得る。図8Aは、図1Bの導電性膜(20)でコーティングされた多孔性コラーゲン管(42)(内径1~10mmで壁厚<1mm)を有する導電性管(40)を示す。図8Bは、図1Cの導電性膜(22)でコーティングされた多孔性コラーゲン管(46)(内径1~10mmで壁厚<1mm)を有する導電性管(44)を示す。結合剤又は接着剤(例えば、ヘパリン)が、事前形成された管の外面上に導電性膜を固着するために使用され得る。足場全体は導電性である。
更に別の実施形態において、導電性管は、図8Cに示すプロセス(48)によって形成され得る。(図1Bの)導電性膜(20)は、ロッド(50)上に単一又は複数の層で巻かれ、その半径は、巻かれた管(53)の内部寸法を決定する。ロッド(50)の除去後、導電性管又は円筒体(53)が、管の外側にナノ構造層(16)を伴って形成される。ナノ構造層がロッドに面するように導電性膜を再配向することによって、管(図示せず)の内部にナノ構造層を有する導電性管を同様に形成することができる。
C.一次元足場
いくつかの実施形態において、導電性足場は、高アスペクト比(例えば、少なくとも10)の線形一次元構造を有する。導電性足場は、例えば、フィラメント、ワイヤ、糸、又は縫合糸(まとめて「糸」)であり得る。縫合糸などの線形導電性足場は、電流の通過(ジュール加熱)を介して熱を提供することによって、又は創傷部位に抗菌若しくは抗細菌特性を付与することによって、創傷治癒を促進することができる。これらはまた、移植可能な医療デバイスにおける電極又はワイヤとしての用途も見出す。
いくつかの実施形態において、導電性足場は、高アスペクト比(例えば、少なくとも10)の線形一次元構造を有する。導電性足場は、例えば、フィラメント、ワイヤ、糸、又は縫合糸(まとめて「糸」)であり得る。縫合糸などの線形導電性足場は、電流の通過(ジュール加熱)を介して熱を提供することによって、又は創傷部位に抗菌若しくは抗細菌特性を付与することによって、創傷治癒を促進することができる。これらはまた、移植可能な医療デバイスにおける電極又はワイヤとしての用途も見出す。
具体的な実施形態において、導電性糸は、生体適合性ポリマー層及び導電性ナノ構造層(例えば、図1B又は図1Cの構造)を有する導電性膜から製造され得る。プロセス(54)が図9Aに示されており、ここでは、乾燥フィルムとしての導電性膜(55)は、生理食塩水溶液(56)(例えば、リン酸緩衝生理食塩水、PBS)を通して引っ張られ、乾燥フィルムは、生理食塩水溶液と空気との界面(59)において擬似繊維又は糸(58)に変換される前に、湿潤フィルム(57)へと膨潤及び軟化する。擬似繊維の形成のより詳細な説明は、例えば、米国特許第8,513,382号に見出され得る。
得られた擬似繊維は、3cmセグメントのエンドツーエンド測定(54オーム)に示されるように、高度に導電性である(図9B)。導電性糸の導電率は、導電性ナノ構造の異なる密度の導電性膜を使用することによって調整することができる。図10は、異なる導電率:10オーム/cm(右側)、54オーム/cm(左側)、及び333オーム/cm(中央)の3つの導電性糸を示す。
導電性糸のSEM画像では、導電性糸中のナノワイヤメッシュの存在が確認される。図11A~図11Cは、ひだ付き形式でコラーゲンと交互配置されたナノワイヤメッシュを更に示し、図11Dは、糸の銀ナノワイヤネットワークを示す。好都合なことに、多孔質断面は、毛管力による流体輸送を促進する。
代替的な実施形態において、図12Aに示されるように、導電性糸(70)は、バイオポリマー糸(72)を導電性ナノ構造(74)の層でコーティングすることによって形成され得る。事前作製されたバイオポリマー糸は、腸線縫合糸、絹、又は合成(例えば、ポリエステル)縫合糸などの業界標準又は市販の縫合糸であり得る。典型的には、導電性縫合糸の場合、抵抗は、エンドツーエンド測定によって1~1000オーム/cmの範囲内である。図12Bを参照のこと。
図13A~図13Cは、漸増倍率でのAgNW被覆腸線縫合糸のSEM画像を示す。図13Cに示されるように、ナノワイヤメッシュが腸線縫合糸の外側に存在し、それを導電性にする。
分解
コラーゲンベースのインプラントは、線維芽細胞によるコラーゲン原線維の食作用、それに続くリソソーム酵素による逐次的攻撃を含むプロセスを介して、体内の正常な条件下で分解する。したがって、導電性足場は、治療(例えば、治療的電気刺激)の完了後にインビボで完全に分解するように適合させることができ、したがって、足場を除去する必要がなくなる。
コラーゲンベースのインプラントは、線維芽細胞によるコラーゲン原線維の食作用、それに続くリソソーム酵素による逐次的攻撃を含むプロセスを介して、体内の正常な条件下で分解する。したがって、導電性足場は、治療(例えば、治療的電気刺激)の完了後にインビボで完全に分解するように適合させることができ、したがって、足場を除去する必要がなくなる。
分解は、分子内結合又は分子間結合が形成されるコラーゲンを架橋することによって減速させることができる。コラーゲンは、構成アミノ酸中に多数の反応性部分を天然に有する。例えば、一級アミンなどの反応性部分は、好適な条件下でカルボン酸基に共有結合されて、アミド結合を形成することができる。
コラーゲンは、例えば、コラーゲンを熱及び任意選択的に真空に曝露することを含む物理的条件下で架橋することができ、それによって水分子が除去され(すなわち脱水)、一方でアミド結合が形成される。
コラーゲンはまた、架橋剤の存在下で化学的に架橋され得る。例えば、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(sNHS)によって媒介される1-エチル-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド(EDC)などの長さ0の架橋剤は、穏やかな条件下において高い架橋効率で一級アミン基及びカルボキシル基をコンジュゲートすることができる。
架橋度は、制御可能であり、これは更に、足場分解速度の制御を可能にする。
滅菌
導電性足場は、本明細書に記載の方法によって滅菌され得る。移植可能な医療デバイスに好適な従来の滅菌を採用することができるが、導電性の損失を保存又は最小化するように注意が払われる。金属導電性ナノ構造(例えば、AgNW)に関して、滅菌条件下での突然の放電によって引き起こされるジュール熱によるネットワークの酸化又は破壊は、抵抗の急増を引き起こし得る。
導電性足場は、本明細書に記載の方法によって滅菌され得る。移植可能な医療デバイスに好適な従来の滅菌を採用することができるが、導電性の損失を保存又は最小化するように注意が払われる。金属導電性ナノ構造(例えば、AgNW)に関して、滅菌条件下での突然の放電によって引き起こされるジュール熱によるネットワークの酸化又は破壊は、抵抗の急増を引き起こし得る。
いくつかの実施形態において、22kGyの電子ビーム(e-ビーム)線量を使用し得る。抵抗増加を防止するために、導電性足場は、酸素への任意の曝露を最小限にする保護コーティングでコーティングされ得る。例えば、コラーゲンコーティングは、e-ビーム曝露中に銀ナノワイヤ層を保護し、結果として最小の抵抗増加をもたらす。光学的に透明な接着剤(optically clear adhesive、OCA)などの他の最上層、又はポリマーオーバーコート層も有効である。
表3は、保護あり及びなしのAgNW導電性フィルムのサンプルについてのe-ビーム滅菌の前後の抵抗シフトを示す。図示のとおり、コラーゲンコーティング及びOCAの両方が、導電性の損失を防止する。
他の実施形態において、導電性足場は、イオン化雰囲気からの酸化又は放電を防止するために、滅菌中に低空気空間(例えば、容器内の空気の体積が臨界体積未満である)を有する容器内に保持され得る。特に、空気は容器から完全に排気され得、その後、e-ビーム処理に供される前に真空下で密封される。代替的に、不活性ガス(例えば、アルゴン(Ar))が、抵抗増加を防止するために導入され得、複雑な3D形状を含む任意の形状の導電性足場の滅菌を可能にする。
表4は、AgNW導電性フィルムのサンプルを空気に曝露した場合とアルゴンを充填した容器内に密封した場合とのe-ビーム滅菌前後の抵抗シフトを示す。図示のとおり、アルゴンなどの不活性空気は、AgNWの酸化を最小限にすることによって、フィルム抵抗を保つ。19,999オーム/sqを超えて測定されたサンプルは、表中で「NC」(非導電性)として示されている。
同様に、最小限の周囲空気で容器内に維持されるか、又は代替的に、真空によって完全に排気された導電性フィルムも、導電性を失うことなく滅菌プロセスに耐えることができる。表5は、空気が少ないプラスチックエンベロープ(例えば、空気を押し出すために平坦化されたエンベロープ)内に保持された裸のAgNW導電性フィルムのサンプルについて、e-ビーム曝露後に抵抗の最小の変化が観察されることを実証する。
他の実施形態において、電荷を散逸させることができる帯電防止バッグ又は導電性バッグ中に導電性足場を包装することによって、ナノワイヤフィルムを安定化させ、抵抗増加を最小限に抑えることが有用である。この包装方法は、更に、空気ヘッドスペースの最小化、不活性ガス(Ar)の利用、又は真空包装による空気の除去と組み合わせることができる。表6は、導電性バッグ又は帯電防止バッグ中に保持された裸のAgNW導電性フィルムのサンプルについて、e-ビーム滅菌の前後に抵抗シフトがほとんどないことを示す。
他の実施形態において、空気は容器から完全に排気され得、その後、e-ビーム処理に供される前に真空下で密封される。空気中でのe-ビーム滅菌は、AgNW導電性フィルムの導電性を低下させ得るオゾンを生成し得ることが既知である。空気を除去することにより、オゾンを形成することなく、したがってAgNWに損傷を与えることなく、e-ビームプロセスを行うことができる。以下の表7は、真空下でガラスアンプル中に密封された裸のAgNW導電性フィルム1/8インチストリップのサンプルについてのe-ビーム滅菌前後の抵抗シフトを示す。
導電性足場のパターニング
本明細書に記載の導電性足場は、種々の方法によってパターニングされ得る。例えば、金属ナノワイヤ層は、パターンを画定するためのマスクを用いた従来のリソグラフィ法によってパターニングすることができ、露出領域は、生体適合性ポリマーをコーティングする前に、物理的ワイピング又は化学エッチングによって除去することができる。別の方法は、金属ナノワイヤ層/バイオポリマー複合体をマスクしてパターンを画定することであり、次いで、生体適合性ポリマーを溶解させることによって露出領域を除去することができる。代替的に、金属ナノワイヤ層/バイオポリマー複合体は、用途に応じて、所定のパターンに基づいて特定の寸法及び形状に切断することもできる。レーザアブレーションは、導電性ナノ構造又は導電性足場にパターンを作製するための別の好適な方法である。代替的に、ナノワイヤ懸濁液を基材上に印刷して、インクジェット、フレキソ、グラビア、スクリーン、又は他の方法を含む種々の印刷技術によってパターンを生成し得る。
本明細書に記載の導電性足場は、種々の方法によってパターニングされ得る。例えば、金属ナノワイヤ層は、パターンを画定するためのマスクを用いた従来のリソグラフィ法によってパターニングすることができ、露出領域は、生体適合性ポリマーをコーティングする前に、物理的ワイピング又は化学エッチングによって除去することができる。別の方法は、金属ナノワイヤ層/バイオポリマー複合体をマスクしてパターンを画定することであり、次いで、生体適合性ポリマーを溶解させることによって露出領域を除去することができる。代替的に、金属ナノワイヤ層/バイオポリマー複合体は、用途に応じて、所定のパターンに基づいて特定の寸法及び形状に切断することもできる。レーザアブレーションは、導電性ナノ構造又は導電性足場にパターンを作製するための別の好適な方法である。代替的に、ナノワイヤ懸濁液を基材上に印刷して、インクジェット、フレキソ、グラビア、スクリーン、又は他の方法を含む種々の印刷技術によってパターンを生成し得る。
導電性足場の使用
本明細書に記載される導電性足場は、神経修復を含む組織再生を刺激及び促進することができる。他の実施形態において、これらは、脳卒中、アルツハイマー病、又は神経膠芽腫を患う患者への電気刺激を促進するための導電性足場として作用し得る。種々の実施形態において、導電性足場はまた、神経組織界面、薬物放出デポーとして、又はそれらの放射線不透過性に起因する画像造影剤として埋め込まれ得る。更なる実施形態において、これらはまた、脳卒中、創傷治癒、心筋梗塞などのためのインビトロでの事前コンディショニングを伴う細胞移入足場としても使用され得る。
本明細書に記載される導電性足場は、神経修復を含む組織再生を刺激及び促進することができる。他の実施形態において、これらは、脳卒中、アルツハイマー病、又は神経膠芽腫を患う患者への電気刺激を促進するための導電性足場として作用し得る。種々の実施形態において、導電性足場はまた、神経組織界面、薬物放出デポーとして、又はそれらの放射線不透過性に起因する画像造影剤として埋め込まれ得る。更なる実施形態において、これらはまた、脳卒中、創傷治癒、心筋梗塞などのためのインビトロでの事前コンディショニングを伴う細胞移入足場としても使用され得る。
A.電気接点
電気刺激で使用するために、導電性足場には、電源への電気的接続を行うための電気接点が設けられる。典型的には、生体適合性の不活性構成要素(例えば、チタン又は金)が、電気接点を形成するために使用され得る。
電気刺激で使用するために、導電性足場には、電源への電気的接続を行うための電気接点が設けられる。典型的には、生体適合性の不活性構成要素(例えば、チタン又は金)が、電気接点を形成するために使用され得る。
一実施形態では、移植部位の長さに基づいて糸を切断又は定寸することによって、導電性糸(62)の束(60)を提供する。糸の数は、移植部位の幅及び糸の半径寸法に基づく。典型的には、3本の糸の幅は、2mmをカバーし得る。糸(62)は平行に配置される。
電気接点を準備するために、長さ2~3cmの絶縁された金ワイヤ又は他の導電性金属ワイヤのそれぞれの端部(5mm)で絶縁体を除去し、露出した端部にU字形状を形成する。2つのそれぞれの端部で糸(62)の束(60)の上にU字型部分を置き、続いて金ワイヤ(68a及び68b)及び糸を医療グレードのチタンマイクロクリップ(64a、64b)で留める。図14Aを参照のこと。
別の実施形態では、図8Cに示されるようなプロセスに従って調製される導電性円筒体を提供する。より具体的には、移植部位の幅に基づいて所定の直径を有するロッドが選択され得る。典型的には、1.3mmの直径を有するロッドは、平坦化されると、結果として幅が約2mmの導電性円筒体を生じる。
電気接点を準備するために、長さ2~3cmの絶縁された金ワイヤ又は他の導電性金属ワイヤのそれぞれの端部(5mm)で絶縁体を除去し、露出した端部にU字形状を形成する。図14Bは、外部上にナノ構造を有する導電性円筒体(70)を示し(図8Cも参照のこと)、金ワイヤ(78a及び78b)及び円筒体(70)は、医療グレードチタンマイクロクリップ(74a、74b)で留められる。
細胞挙動に対する電気刺激インビトロを試験するために、図14Cに示されるような培養システム(80)が使用され得る。このシステムは、正立顕微鏡及び倒立顕微鏡とともに使用するのに好適である。より具体的には、3ウェルチャンバ(82)が、細胞培養及び免疫蛍光染色のために使用され得る。導電性コラーゲン膜(84)は、導電性ナノワイヤ(例えば、銀ナノワイヤ)を下に向けて、チャンバ(82)とガラス底部(83)との間に配置される。チャンバのいずれかの端部において、第1の対の導電性テープ(85a、85b)及び第2の対の導電性テープ(86a、86b)が、導電性コラーゲン膜(84)を固定する。底部導電性テープ(85a、86a)は、AgNW/コラーゲン膜との電気的接触を提供する。導電性テープは、銅テープ、又はガラス底部(83)上の金スパッタリング薄フィルムなどの導電性金属薄フィルムであり得る。上部導電性(例えば、銅)テープ(85b、86b)は、膜(84)を下に、それぞれの下部導電性テープ(85a、86a)と接続された状態に固定し、電気刺激デバイス(87)への電気接続を提供する。
細胞培養における耐性は、電気刺激中に監視することができる。インビトロウェルチャンバ内の導電性足場は、以下の表8に示されるように、細胞培養プロセスの間、導電性を維持した。
B.神経修復
好ましい実施形態にいて、管状導電性足場は、傷害を負った又は切断された神経を回復又は修復するための導管として提供される。従来、神経再生の5つの異なる段階が中空導管(例えば、コラーゲン管)の内部で起こると考えられている。この段階は、ウォラー変性及び結果として生じる再生機構の順序付けられた段階に対応する。段階Iは、導管が神経栄養因子及びECM分子を含有する血漿滲出液で満たされている流体相に対応する。この段階は、損傷後数時間で発生する。段階IIは、マトリックス形成に対応し、フィブリンケーブルが損傷後約1週間で間隙に沿って形成される。段階IIIは、シュワン細胞が間隙に侵入し、移動し、増殖する細胞段階である。これらは、フィブリンケーブルに沿って整列する傾向があり、ビュングナー帯を形成する。段階IVは、軸索段階であり、損傷後約2週間で起こる。再増殖する未成熟軸索は、シュワン細胞によって提供される生物学的合図を使用して、それらの遠位標的に到達する。段階Vは、ミエリン段階に対応する。この時点で、損傷後約3週間で、シュワン細胞はミエリン形成表現型にシフトし、ミエリンを産生し、これが各軸索の周囲に巻き付いて、成熟したミエリン化軸索を形成する。例えば、Bioeng.Biotechnol.、2019年11月22日、7巻、337章を参照のこと。
好ましい実施形態にいて、管状導電性足場は、傷害を負った又は切断された神経を回復又は修復するための導管として提供される。従来、神経再生の5つの異なる段階が中空導管(例えば、コラーゲン管)の内部で起こると考えられている。この段階は、ウォラー変性及び結果として生じる再生機構の順序付けられた段階に対応する。段階Iは、導管が神経栄養因子及びECM分子を含有する血漿滲出液で満たされている流体相に対応する。この段階は、損傷後数時間で発生する。段階IIは、マトリックス形成に対応し、フィブリンケーブルが損傷後約1週間で間隙に沿って形成される。段階IIIは、シュワン細胞が間隙に侵入し、移動し、増殖する細胞段階である。これらは、フィブリンケーブルに沿って整列する傾向があり、ビュングナー帯を形成する。段階IVは、軸索段階であり、損傷後約2週間で起こる。再増殖する未成熟軸索は、シュワン細胞によって提供される生物学的合図を使用して、それらの遠位標的に到達する。段階Vは、ミエリン段階に対応する。この時点で、損傷後約3週間で、シュワン細胞はミエリン形成表現型にシフトし、ミエリンを産生し、これが各軸索の周囲に巻き付いて、成熟したミエリン化軸索を形成する。例えば、Bioeng.Biotechnol.、2019年11月22日、7巻、337章を参照のこと。
本開示の実施形態に係る導電性管状足場は、電気刺激の有無にかかわらず、神経組織の成長を促進する。図15は、その内部に導電性インサート(90)及び導電性ストリップ(91)を有するコラーゲン管(89)から作製される、このような管状導電性足場(88)を示す。特に、導電性ストリップは、切断された神経の近位端(92a)及び遠位端(92b)との電気的接触を確立するために、足場の両端にそれぞれの接触フラップ(91a、91b)を有する。
C.創傷治療
好ましい実施形態において、損傷した皮膚、皮膚創傷を修復するために、導電性膜足場で作製された導電性帯具が提供される。皮膚創傷は、創傷治癒の多数のプロセスに関与する内因性電流(「傷害電流」)を生じる。電気刺激(electrical stimulation、ES)は、皮膚創傷に生じる自然電流を模倣することによって、慢性創傷治癒を促進し得る。ESは、創傷治癒の全ての段階に影響を及ぼし、これまで、慢性創傷を治癒するための最も研究されてきた生物物理学的デバイスである。例えば、Experimental Dermatology、26巻、2号、171~178頁、2017年2月を参照のこと。
好ましい実施形態において、損傷した皮膚、皮膚創傷を修復するために、導電性膜足場で作製された導電性帯具が提供される。皮膚創傷は、創傷治癒の多数のプロセスに関与する内因性電流(「傷害電流」)を生じる。電気刺激(electrical stimulation、ES)は、皮膚創傷に生じる自然電流を模倣することによって、慢性創傷治癒を促進し得る。ESは、創傷治癒の全ての段階に影響を及ぼし、これまで、慢性創傷を治癒するための最も研究されてきた生物物理学的デバイスである。例えば、Experimental Dermatology、26巻、2号、171~178頁、2017年2月を参照のこと。
図16Aは、コラーゲン/AgNW/コラーゲン膜から作製された導電性包帯/帯具(92)を示す。創傷線維芽細胞に対するコラーゲンの走化性特性のために、コラーゲン層は細胞移動を刺激し、治癒を促進する環境を作り出すことによって新しい組織の発達に寄与する。AgNW層は、創傷形状の詳細に基づいて導電線(94a、94b、94cなど)の領域にパターン化され、電気刺激を提供するために使用することができる。
導電性帯具は、創傷全体を覆い、創傷を治癒するためのESを一定の速度で提供することができる。図16Bは、開放皮膚創傷(96)が、2つの生体適合性ポリマー層(102、104)の間に介在させられたパターン化ナノ構造層(100)を有する導電性帯具(98)によって覆われていることを概略的に示す。
D.美容治療
好ましい実施形態において、導電性膜足場から作製された薄い透明帯具が、顔又は他の露出領域上の創傷又は瘢痕を修復するために提供される。図17は、顔の皮膚に付与されたコラーゲン/AgNW/コラーゲン膜から作製された透明導電性包帯/帯具(106)を示す。コラーゲン層は細胞移動を刺激し、治癒を促進する環境を作り出すことによって組織再生に寄与する。AgNW層は、創傷領域の特性に基づいて導電線の領域にパターン化され、ESを提供することができる。薄いコラーゲン層及び導電性AgNW層は、透明とすることができ、これが場合によっては好ましい美観を有する。
好ましい実施形態において、導電性膜足場から作製された薄い透明帯具が、顔又は他の露出領域上の創傷又は瘢痕を修復するために提供される。図17は、顔の皮膚に付与されたコラーゲン/AgNW/コラーゲン膜から作製された透明導電性包帯/帯具(106)を示す。コラーゲン層は細胞移動を刺激し、治癒を促進する環境を作り出すことによって組織再生に寄与する。AgNW層は、創傷領域の特性に基づいて導電線の領域にパターン化され、ESを提供することができる。薄いコラーゲン層及び導電性AgNW層は、透明とすることができ、これが場合によっては好ましい美観を有する。
E.インビボ可視化
導電性ナノ構造で形成された足場は、導電性ナノ構造が造影剤として機能し得るので、MRI及びCTなどの従来の画像化技術によって容易に検出可能又は可視化される。図18は、整列したコラーゲン及びAgNWメッシュから作製された導電性糸を移植してから2週間後、5週間後、10週間後、及び6ヶ月後に撮影したCT画像を示す。図示のとおり、導電性糸は、全ての画像において可視である。しかしながら、移植の10週間後、導電性糸の画像は著しく弱くなり、導電性糸の著しいインビボ分解を示した。導電性糸の分解速度は、コラーゲン架橋の程度、AgNWの負荷、及びAgNWの直径によって調整することができる。
導電性ナノ構造で形成された足場は、導電性ナノ構造が造影剤として機能し得るので、MRI及びCTなどの従来の画像化技術によって容易に検出可能又は可視化される。図18は、整列したコラーゲン及びAgNWメッシュから作製された導電性糸を移植してから2週間後、5週間後、10週間後、及び6ヶ月後に撮影したCT画像を示す。図示のとおり、導電性糸は、全ての画像において可視である。しかしながら、移植の10週間後、導電性糸の画像は著しく弱くなり、導電性糸の著しいインビボ分解を示した。導電性糸の分解速度は、コラーゲン架橋の程度、AgNWの負荷、及びAgNWの直径によって調整することができる。
実施例1
架橋及び分解
銀ナノワイヤ(AgNW)/コラーゲン膜の導電性足場(図2B)を(物理的又は化学的に)架橋した後、分解試験を行った。
架橋及び分解
銀ナノワイヤ(AgNW)/コラーゲン膜の導電性足場(図2B)を(物理的又は化学的に)架橋した後、分解試験を行った。
コラーゲンを物理的に架橋するために、脱水熱(dehydrothermal、DHT)架橋を、真空下(28~30In.Hg)のチャンバ内で、90~110℃の範囲内の温度で24~72時間の継続期間行った。架橋度は、温度及び継続時間を調整することによって制御可能であることに留意しなければならない。架橋度は、ひいては分解速度に影響を与える。
細菌コラゲナーゼ(100U/ml)中で24時間インキュベートすることによって、AgNW/コラーゲン膜足場のインビトロ酵素分解試験を行った。溶液中の分解コラーゲンを、2%ニンヒドリンと反応させ、570nmで吸光度(Abs)を測定することによって定量した。非架橋対照サンプルの分解レベルを100%に設定した。
表9は、DHT架橋足場の分解が、非架橋対照足場と比較して遅くなったことを示す。
足場を化学的に架橋するために、架橋剤1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-カルボジイミド塩酸塩(EDC、0.2mg/ml)及びN-ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(sNHS、0.22mg/ml)を使用し、続いてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で4回洗浄し、脱イオン水で2回洗浄した。架橋度は、EDC及びsNHSの濃度を調整することによって制御可能であることに留意しなければならない。架橋度は、ひいては分解速度に影響を与える。
表10は、化学的に架橋された足場の分解が、非架橋対照足場と比較して遅くなったことを示す。
実施例2
神経修復-動物モデル
St.LouisにおけるWashington University Medical Schoolにおいて、ラット座骨神経修復モデルを使用して、導電性神経誘導導管(NeuraGuide(商標)デバイス)を作製し、前臨床評価した。NeuraGuide(商標)デバイス群(n=10)は、回復期間の第1週の間、神経間隙を横断し、デバイスを通して治療用電気的刺激と結合された。本研究で使用される無線電気刺激システムの詳細は、J Neurosurg、MacEwanら、130:486~496(2019年)に見出すことができる。過去の研究とは対照的に、無線刺激装置からの2つの電気リード線は、各々、導電性NeuraGuide(商標)デバイスを通して神経間隙を横断する電気的刺激を可能にするように、近位及び遠位の神経断端に適合されたカフ電極で終端した。陽性対照群(n=6)は、業界標準コラーゲン神経誘導導管(NeuraGen(登録商標)Nerve Guide、Integra Lifesciences)を使用して、比較目的のために含めた。電気生理学的測定を実施して、手術後12週目の機能回復を査定し、組織学的分析を手術後18週目に実施して、軸索再生及び生体適合性を評価した。
神経修復-動物モデル
St.LouisにおけるWashington University Medical Schoolにおいて、ラット座骨神経修復モデルを使用して、導電性神経誘導導管(NeuraGuide(商標)デバイス)を作製し、前臨床評価した。NeuraGuide(商標)デバイス群(n=10)は、回復期間の第1週の間、神経間隙を横断し、デバイスを通して治療用電気的刺激と結合された。本研究で使用される無線電気刺激システムの詳細は、J Neurosurg、MacEwanら、130:486~496(2019年)に見出すことができる。過去の研究とは対照的に、無線刺激装置からの2つの電気リード線は、各々、導電性NeuraGuide(商標)デバイスを通して神経間隙を横断する電気的刺激を可能にするように、近位及び遠位の神経断端に適合されたカフ電極で終端した。陽性対照群(n=6)は、業界標準コラーゲン神経誘導導管(NeuraGen(登録商標)Nerve Guide、Integra Lifesciences)を使用して、比較目的のために含めた。電気生理学的測定を実施して、手術後12週目の機能回復を査定し、組織学的分析を手術後18週目に実施して、軸索再生及び生体適合性を評価した。
デバイス設計
NeuraGuide(商標)神経誘導導管は、切断された神経をブリッジし、間隙に跨る軸索再生を促進するように設計された。神経成長を刺激し、切断された神経を修復するようにともに作用する位相的、電気的、及び生化学的な合図が、デバイスに統合される。
NeuraGuide(商標)神経誘導導管は、切断された神経をブリッジし、間隙に跨る軸索再生を促進するように設計された。神経成長を刺激し、切断された神経を修復するようにともに作用する位相的、電気的、及び生化学的な合図が、デバイスに統合される。
図19Aは、NeuraGuide(商標)デバイス(110)のアーキテクチャを示し、デバイス設計における多くの変形が可能であるが、神経修復を促進し、治療用電気的刺激の印加を可能にするために、正確に整列されたコラーゲンマトリックスを導電性ナノワイヤネットワークと一体化する導電性足場の重要な特徴を維持することに留意されたい。
NeuraGuide(商標)デバイス(110)は、離断された神経(図示せず)を隔離及び保護するため、及び神経成長のための巨視的誘導を提供するために、微孔性外側コラーゲン管(112)を含む。外側コラーゲン管(112)は、業界標準のNeuraGen(登録商標)Nerve Guide(Integra LifeSciences)であり得る。この外側コラーゲン管は、近位及び遠位の神経断端への縫合取り付けを可能にするのに十分な機械的強度を有する。コラーゲン管の内部は、直径が50~300ミクロンのコラーゲン繊維(114)(Biobridge(登録商標))を含有し、これは、毛細管流動を促進するための高度に多孔性の断面、及び整列した繊維状表面ナノ構造を有する。コラーゲン繊維(114)は、神経断端間の間隙を横断して軸索成長を誘導するためのトポロジー的合図、及びインテグリン受容体によって認識されるリガンドを提示するその天然コラーゲン構造から生じる生化学的合図を提供するために、内部に延在する。コラーゲン繊維は、それらを薄いコラーゲン膜(116)で包むことによって束に収集され得、コラーゲン原線維も神経間隙の方向に沿って配向される。薄いコラーゲン膜(116)によって包まれたこれらの繊維は、まとめて「挿入物」(120)と称され、コラーゲン管内に配置され、神経断端が挿入されるいずれかの端部に数ミリメートルの開放空間を残す。最後に、銀ナノワイヤの導電性ネットワークを含有する薄い導電性コラーゲン膜ストリップ(118)が、管の全長に及ぶ内部内側管壁に配置される。
NeuraGuide(商標)デバイスの構築は、図19Bに代替的に示されている。図示のとおり、薄い導電性コラーゲン膜ストリップ(118)の端部(122a、122b)は、多孔性管(112)を出て、折り返され、接着剤として液体コラーゲン溶液の液滴を使用して、管の外部に留められる。導電性ストリップの2つの端部は、近位及び遠位の神経断端と物理的に接触し、神経間隙を横切る連続的な電気的接続を提供する。
滅菌
NeuraGuide(商標)神経誘導導管を個々に金属化バッグに入れた。バッグ内の空気空間を最小にするように注意した。22kGyの総線量を送達するために、2パス処置を使用してデバイスにe-ビーム滅菌を施した。
NeuraGuide(商標)神経誘導導管を個々に金属化バッグに入れた。バッグ内の空気空間を最小にするように注意した。22kGyの総線量を送達するために、2パス処置を使用してデバイスにe-ビーム滅菌を施した。
動物モデル
ラット神経修復モデル:動物(雄Lewisラット、250~300g)は、NeuraGuide(商標)NGC及びNeuraGen(登録商標)導管を陽性対照として用いて、右座骨神経の神経横切/介在神経移植片修復を受けた。NeuraGen(登録商標)導管は、一般に、神経修復手術における標準として認識されている。移植片修復に続いて、NeuraGuide(商標)処置群に対して6日間の電気的刺激を行い、6週間、12週間の術後観察を行い、機能的回復を電気生理学的測定によって査定した。18週目に、軸索再生及び生体適合性を、外植された坐骨神経サンプルの肉眼観察及び組織学的分析によって評価した。
ラット神経修復モデル:動物(雄Lewisラット、250~300g)は、NeuraGuide(商標)NGC及びNeuraGen(登録商標)導管を陽性対照として用いて、右座骨神経の神経横切/介在神経移植片修復を受けた。NeuraGen(登録商標)導管は、一般に、神経修復手術における標準として認識されている。移植片修復に続いて、NeuraGuide(商標)処置群に対して6日間の電気的刺激を行い、6週間、12週間の術後観察を行い、機能的回復を電気生理学的測定によって査定した。18週目に、軸索再生及び生体適合性を、外植された坐骨神経サンプルの肉眼観察及び組織学的分析によって評価した。
外科的処置:神経切断/介在神経修復:動物を、吸入によって投与される4%イソフルラン/96%酸素(誘導)及び2%イソフルラン/98%酸素(維持)を使用して麻酔した。皮膚の調製及び滅菌に続いて、右ラット坐骨神経を、筋肉分割切開を通して露出させ、続いて鈍的切開を行った。全ての顕微手術処置は、手術用顕微鏡下で行った。座骨神経を微細な虹彩鋏で切断し、次いで、4本の10-0ナイロン縫合糸(Sharpoint)を使用して近位及び遠位の神経断端に縫合することによって、24mmのNeuraGuide(商標)NGC又は24mmのNeuraGen(登録商標)のいずれかを用いて修復した。その結果、全ての群のレシピエント神経は、20mmの一貫した神経間隙を有していた。移植後、切開部を洗浄し、筋膜及び皮膚を、それぞれ5-0ポリグラクチン(Vicryl)及び4-0ナイロン縫合糸(Ethilon)を用いて2層で閉じた。動物収容施設に戻す前に、動物を綿密に監視した。
外科的処置:無線神経刺激装置の移植。神経修復に続いて、1つの無線神経刺激装置をNeuraGuide(商標)デバイスで処置した各動物に移植した。鈍的切開を利用して、神経損傷部位から5cm延びる皮下ポケットを作製した。次いで、過渡的移植可能な神経刺激装置を皮下ポケットに移植し、再吸収可能なリード及び神経カフを、露出したラット坐骨神経まで送った。次いで、一体化されたカフ電極を、神経切断の近位及び遠位の両方の損傷した神経に顕微手術で取り付けて、近位の神経断端から、神経ギャップをブリッジするNeuraGuide(商標)デバイスを通して、遠位の神経断端への電気的刺激を可能にした。手術直後に、無線送信機コイルを各動物の上に配置し、移植された神経刺激装置の上に中心を合わせた。図20を参照のこと。5MHzの搬送周波数を利用して、移植された過渡刺激装置に無線で電力を供給した。搬送周波数の変調では、移植された無線受信機において陰極単相電気インパルス(持続時間=200u秒、振幅=3.0V、周波数=可変、タイミング=可変)を生成し、これを、神経間隙を横切ってラット坐骨神経に印加した。これにより、移植された神経刺激装置は、損傷したラット坐骨神経に短時間の反復的電気刺激を送達した。具体的には、インプラントを、20Hzの周波数で6日間連続して1日1時間の期間にわたって適合ラット坐骨神経組織を電気的に刺激するように適合させた。電気刺激に続いて、動物を回復させ、それらの囲いに戻した。
神経導電/筋電図の測定:複合神経活動電位(CNAP)伝播、及び筋電図(EMG)を調べることによって、ラット坐骨神経機能をインサイチュで査定した。絶縁パルス刺激装置(モデル2100、A-M Systems Inc.)により、陰極単相電気インパルス(持続時間=50u秒、周波数=単一、振幅=0~3mA)を発生させ、神経上フック電極を介してラット坐骨神経近位修復部位に送達した。次いで、結果として得られたCNAP及びEMGを、双極銀マイクロワイヤ電極(4ミル、California Fine Wire)を使用して、修復部位の遠位で示差的に記録した。測定されたシグナルをバンドパスフィルタリングし(LP=1Hz、HP=5kHz、ノッチ=60Hz)、2チャネル微小電極AC増幅器(Model 1800、A-M Systems Inc.)を使用して増幅し(ゲイン=1000X)、その後、データ取得ボード及びカスタムMatlabを装備したデスクトップPCに記録した。刺激振幅を漸増的に増加させて、刺激閾値並びに誘発されたCNAP及びEMG応答の最大ピーク間振幅を判定した。
再生神経組織の組織形態計測評価:外植された神経組織のサンプルを、0.1Mリン酸緩衝液(pH=7.2)中の3%グルタルアルデヒド中で固定し、1%四酸化オスミウムで事後固定し、エタノール脱水し、Araldite 502エポキシ樹脂(Polysciences)中に包埋した。各サンプルについて、<1um厚の断面を切断し、1%トルイジンブルーで染色し、光学顕微鏡を用いて検査し、全体的な神経構造、再生神経線維の量、髄鞘形成の程度、及びワーラー変性について評価した。神経形態計測に適合させたカスタムソフトウェアパッケージに連結した半自動デジタル画像分析システムを使用して、定量分析を行った。一次測定値:神経線維の数、神経線維密度(線維数/mm2)を使用して、以下の形態計測指数を計算した。
結果:
電気生理学:NeuraGuide(商標)処置群についての複合神経活動電位(CNAP)を、NeuraGen(登録商標)対照群と比較する。図21に示されるように、NeuraGuide(商標)処置群の80%について、間隙を横切る測定可能なCNAPが存在したが、対照群の33%のみが測定可能なCNAPを示した。更に、機能回復の程度を示すCNAPの大きさは、対照群よりも6倍高かった(0.59mV対0.09mV)。2群間の差は統計的に有意であり、p値=0.004であった。これらの結果は、電気的刺激を有するNeuraGuide(商標)デバイスが、12週間後に対照群と比較して間隙を横切る優れた神経成長を可能にしたことを示す。2群間の筋電図測定についても同様の結論を下すことができる(図22)。
電気生理学:NeuraGuide(商標)処置群についての複合神経活動電位(CNAP)を、NeuraGen(登録商標)対照群と比較する。図21に示されるように、NeuraGuide(商標)処置群の80%について、間隙を横切る測定可能なCNAPが存在したが、対照群の33%のみが測定可能なCNAPを示した。更に、機能回復の程度を示すCNAPの大きさは、対照群よりも6倍高かった(0.59mV対0.09mV)。2群間の差は統計的に有意であり、p値=0.004であった。これらの結果は、電気的刺激を有するNeuraGuide(商標)デバイスが、12週間後に対照群と比較して間隙を横切る優れた神経成長を可能にしたことを示す。2群間の筋電図測定についても同様の結論を下すことができる(図22)。
6週目及び12週目の観察:手術後6週目及び12週目に、NeuraGuide(商標)デバイスによってブリッジされた座骨神経切断を観察した。手術後の炎症の徴候は観察されず、移植された足場を取り囲む組織は正常に見えた。
組織学:図23に示されるように、外植されたNeuraGuide(商標)デバイスからの遠位端付近で採取された組織切片は、神経間隙をブリッジした多数の有髄軸索を示す。この画像では、軸索(130)の群が、ラット坐骨神経の解剖学的構造と一致して、より大きな構造又は束(132)に集まっているように見える。異物反応、炎症、又は生物適合性に関する問題を示し得る他の特徴の証拠はなかった。
上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及される、かつ/又は出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様を改変し、必要な場合には、様々な特許、明細書及び刊行物の概念を使用して、更なる実施形態を提供することができる。
上で詳述した説明を考慮して、これらの変更及び他の変更を実施形態に行うことができる。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではなく、このような特許請求の範囲によって権利が与えられる均等物の全範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本明細書の開示によって制限されるものではない。
本出願は、2020年12月24日に出願された、米国特許仮出願第63/130,570号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (29)
- 導電性膜であって、
生体適合性ポリマー層と、ナノ構造の導電性メッシュと、を備え、前記導電性メッシュが、0.05g/cm2~100μg/cm2μの範囲の前記ナノ構造の表面充填量を有し、前記生体適合性ポリマー層が、1ミクロン~100ミクロンの厚さであり、前記ナノ構造が、導電性又は半導電性ナノ構造、又はこれらの組み合わせである、導電性膜。 - 前記膜が、平面状形状を有するか、又は管状形状、球状形状若しくは前記膜を変形させることによって得られる形状に加工される、請求項1に記載の導電性膜。
- 前記導電性メッシュが、5nm~500nmの厚さを有する、請求項1又は2に記載の導電性膜。
- 前記導電性メッシュが、5nm~100nmの厚さを有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 前記導電性メッシュが、前記生体適合性ポリマー層に少なくとも部分的に組み込まれている、請求項1~4のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 前記生体適合性ポリマーが、液晶材料を形成する自己組織化ポリペプチド、繊維状ポリペプチド、コラーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、絹、ポリ-L-乳酸、エラスチン様ポリペプチド、キチン、ゼラチン、グリコサミノグリカン(GAG)、キトサン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、これらの誘導体、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、1つ以上の天然ポリマーを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 前記生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、及びポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、1つ以上の合成ポリマーを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 前記導電性ナノ構造体が、銀ナノワイヤから形成される、請求項1~7のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 1オーム/sq~10,000オーム/sqの範囲の抵抗を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の導電性膜。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の導電性膜を備える、導電性足場。
- 前記導電性膜が、中空内部を有する管に巻き上げられている、請求項10に記載の導電性足場。
- 前記管が、前記中空内部に1つ以上の生体適合性ポリマー糸を更に含む、請求項11に記載の導電性足場。
- 前記導電性膜が、糸に引っ張られる、請求項10に記載の導電性足場。
- 導電性足場であって、ナノ構造の導電性メッシュでコーティングされた足場基材を備え、前記導電性メッシュが、0.05μg/cm2~100μg/cm2の範囲の前記ナノ構造の表面負荷を有する、導電性足場。
- 前記導電性メッシュが、5nm~500nmの厚さを有する、請求項14に記載の導電性足場。
- 前記導電性メッシュが、5nm~100nmの厚さを有する、請求項14に記載の導電性足場。
- 前記足場基材が、外面と、内面によって画定される中空空間と、を有する、管状構造を有する、請求項14~16のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 前記導電性メッシュが、前記管の前記内面上にある、請求項17に記載の導電性足場。
- 前記導電性メッシュが、前記管の前記外面上にある、請求項17に記載の導電性足場。
- 前記足場基材が、糸又は縫合糸である、請求項14~16のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 前記足場基材が、生体適合性ポリマー層から作製される、請求項14~20のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 前記生体適合性ポリマーが、液晶材料を形成する自己組織化ポリペプチド、繊維状ポリペプチド、コラーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、シルク、ポリ-L-乳酸、エラスチン様ポリペプチド、キチン、ゼラチン、グリコサミノグリカン(GAGs)、キトサン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、それらの誘導体、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される、1つ以上の天然ポリマー、又はポリエチレングリコール(PEG)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、及びポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される、1つ以上の合成ポリマーを含む、請求項14~20のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 前記ナノ構造が、導電性、半導電性ナノ構造、又はこれらの組み合わせである、請求項14~22のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 1オーム/cm~10,000オーム/cmの範囲の抵抗を有する、請求項14~23のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 神経修復を促進するインプラントとして使用するための、請求項10~24のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 電気刺激を提供するためのインプラントとして使用するための、請求項10~24のいずれか一項に記載の導電性足場。
- ジュール加熱を提供するためのインプラントとして使用するための、請求項10~24のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 細胞又は薬物又は成長因子又は遺伝物質を送達するためのインプラントとして使用するための、請求項10~24のいずれか一項に記載の導電性足場。
- 体内への移植後に、前記導電性足場が、前記体内によって吸収可能である、請求項10~24のいずれか一項に記載の導電性足場。
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