KR20230124639A - 흡수가능 복합 바이오물질로 형성된 전도성 스캐폴드및 이의 용도 - Google Patents
흡수가능 복합 바이오물질로 형성된 전도성 스캐폴드및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
특히 신경 복구에 있어서, 조직 재생을 촉진하고 자극하는 데 적합한 다양한 형상의 전기전도성 스캐폴드가 본원에서 제공된다.
Description
본 개시내용은 조직 복구 또는 재생을 촉진 또는 자극하거나 상해 또는 질병에 대한 조직 반응을 조절하기에 적합한 생체적합성(biocompatible) 및 생체흡수성(bio-absorbable) 스캐폴드(scaffold)에 관한 것이다.
이식가능한(implantable) 스캐폴드는 질병, 부상 또는 선천적 이상으로 인한 조직 손상 부위에서 조직 복구 또는 재생을 지원하고 가이드할 수 있다. 스캐폴드의 특정 구조적 특징은, 손상으로 인해 손실된 조직을 대체하기 위해 조직 재생에 필요한 세포 반응인 세포 부착, 이동 및 구성을 촉진하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 특히, 신경과 같은 배향된(oriented) 조직의 경우, 이방성(anisotropic) 스캐폴드는 재생된 조직의 정렬을 가이드하는 데 유리할 수 있다.
전기전도성 스캐폴드는, 조직 재생을 더욱 촉진하거나 통증 및 기타 만성 질환 상태를 경감시킬 수 있는 조직 반응을 자극하는 수단으로 연구되었다. 전기방사된(electrospun) 전도성 중합체뿐 아니라 그래핀 옥사이드로 코팅된 실크가 전기전도성 스캐폴드 제작용으로 알려진 물질이다.
본원에서는, 전도성 또는 반(semi)-전도성 물질의 나노구조체의 메쉬와 통합된 하나 이상의 생체적합성 중합체의 복합 바이오물질로 만들어진 전기전도성 스캐폴드를 제공한다.
이식가능한 스캐폴드는 전도성 메쉬로 인해 전기전도성이다. 전도성 나노구조체는 전형적으로 금속 또는 반도체의 이방성으로 형상화된 구조체(예를 들어, 나노와이어, 나노튜브 또는 나노리본)이다. 나노구조체는 높은 종횡비(aspect ratio)를 가지며, 전도성 네트워크 또는 메쉬를 형성하는 데 필요한 침투 임계값(percolation threshold)(즉, 장 범위 연결성(long range connectivity))을 쉽게 달성한다. 전도성은 나노구조체의 상호 연결된 전도성 네트워크의 밀도에 따라 조정 가능하다.
생체적합성 중합체, 바람직하게는 섬유성(fibrillar) 바이오중합체는, 스캐폴드가 세포 부착, 세포 정렬 및 후속 조직 발달을 위한 구조적 지지체 역할을 하는 데 필요한 기계적 강도와 배향 이방성을 결합한다. 다양한 실시형태에서, 섬유성 바이오중합체는, 길고 조직화된 나노피브릴이 천연적으로 풍부한 중합체 물질, 예컨대 콜라겐 및 키틴으로부터 유도된다.
섬유성 바이오중합체(선택적으로 물리적 또는 화학적 변형이 있음)는 가공성이 뛰어나, 전기전도성 스캐폴드가 최종 용도에 따라 임의의 치수와 형상을 취할 수 있게 한다.
전기전도성 스캐폴드는, 특히 조직 공학 및 재생 의학 분야에서, 다양한 용도로 사용된다. 스캐폴딩과 세포 행동을 조절하거나 조작하는 전기 자극을 결합한 전기전도성 스캐폴드는 심근경색 후 신경 복구 또는 심장 조직 복구에 유용하다. 예를 들어, 문헌[Langmuir 29(35) 11109-11117 (2013)], 문헌[Biomaterials Research 23:25, (2019)]를 참조할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 이들은 전기 자극을 제공하여 뇌졸중, 알츠하이머병, 교모세포종 등을 앓는 환자의 재활을 용이하게 한다. 다양한 실시형태에서, 전기전도성 스캐폴드는 또한, 신경 조직 인터페이스, 약물 방출 저장소(depot)로서, 또는 이의 방사선 불투과도 또는 전도도로 인해 이미지 조영제로서 이식될 수 있다(예를 들어, CT 단층 촬영 또는 MRI). 추가의 실시형태에서, 이들은 또한, 상처 치유, 심근 경색 등에 대한 시험관내 사전-컨디셔닝으로 세포 전달 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 상이한 실시형태에 따른 전도성 멤브레인의 개략적인 구성을 도시한다.
도 2a 내지 도 2c는 각각 도 1a 내지 도 1c에 도시된 실시형태의 전도성 멤브레인의 구체적인 예이다.
도 2d는 도 2b의 전도성 멤브레인의 SEM 이미지(다른 배율)를 도시한다.
도 3a 내지 도 3c는 기재 상에 은 나노와이어(AgNW) 층을 코팅하기 위한 콜라겐 결합제의 효과를 도시한다.
도 4a 내지 도 4c는 은 나노와이어와 콜라겐 결합제의 상대적인 양이 상이한 전도성 코팅들의 각각의 암시야(dark field) 이미지이다.
도 5a는 은 나노와이어와 히알루론산(HA) 결합제로부터 형성된 전도성 코팅의 연속적이고 균일한 외관을 도시한다.
도 5b는 다양한 결합제를 사용한 전도성 코팅들의 암시야 이미지를 도시한다.
도 6a는 도 1c의 전도성 멤브레인을 롤링(rolling)하여 형성한 단층(single-layer) 전도성 튜브를 나타낸다.
도 6b는 도 1c의 전도성 멤브레인을 롤링하여 형성한 다층(multi-layer) 전도성 튜브를 나타낸다.
도 6c는, 섬유성 바이오중합체의 하나 이상의 실(thread) 또는 금속 나노구조체를 가진 전도성 복합 섬유성 바이오중합체의 실을 내부 공간에 갖는 전도성 튜브를 도시한다.
도 7a는 바이오중합체 튜브의 내부 표면 상에 균일한 전도성 층을 갖는 전도성 튜브를 나타낸다.
도 7b는 전도성 튜브의 저항을 종단간(end-to-end) 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 7c 및 도 7d는 다른 배율로 전도성 튜브 내부의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8a는, 일 실시형태에 따른, 전도성 멤브레인으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(콜라겐/은 나노와이어 메쉬)를 도시한다.
도 8b는, 또 다른 실시형태에 따른, 전도성 멤브레인으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(콜라겐/은나노와이어 메쉬/콜라겐)를 도시한다.
도 8c는, 일 실시형태에 따라 로드(rod)에 전도성 멤브레인을 롤링하여 제조된 전도성 콜라겐 실린더를 도시한다.
도 9a는 (건조 필름으로서의) 전도성 멤브레인으로부터 전도성 실을 형성하는 과정을 도시한다.
도 9b는 도 9a에 도시된 공정에 따라 형성된 전도성 실의 세그먼트의 종단간 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 10은, 10 ohm/cm(우측), 54 ohm/cm(좌측) 및 333 ohm/cm(중간)의 저항을 갖는, 도 9a에 도시된 방법에 의해 제조된 3개의 전도성 실의 사진을 도시한다.
도 11a 내지 도 11c는 주름진 형태로 콜라겐이 삽입된 나노와이어 메쉬를 갖는 실의 단면을 도시한다.
도 11d는 상기 실의 은 나노와이어 네트워크를 도시한다.
도 12a는 바이오중합체 실(예를 들어, 봉합사)을 전도성 나노구조체의 층으로 코팅함으로써 형성된 전도성 실을 도시한다.
도 12b는 도 12a의 전도성 실의 종단간 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 증가하는 배율로 AgNW 코팅된 캣것(catgut) 봉합사의 SEM 이미지를 도시한다.
도 14a 및 도 14b는 전기 접점(contact)이 있는 전도성 스캐폴드를 도시한다.
도 14c는 세포 거동에 대한 시험관내(in vitro) 전기 자극을 시험하기 위한 배양 시스템을 개략적으로 도시한다.
도 15는, 신경의 근위(proximal) 및 원위(distal) 단부와 직접 접촉하는 플랩을 포함하는 전도성 스트립을 포함하는 전도성 삽입물(insert)을 갖는 콜라겐 튜브로 만들어진, 신경 복구 도관(nerve repair conduit)으로서의 튜브형 전도성 스캐폴드를 도시한다.
도 16a는, 콜라겐/은 나노와이어 메쉬/콜라겐 멤브레인으로 만든, 상처 치료를 위한 전도성 드레싱/붕대(bandage)를 도시한다.
도 16b는 피부의 열린 상처에 적용되는 전도성 상처 드레싱을 개략적으로 도시한다.
도 17은 미용 처리를 위한 얼굴 상의 콜라겐/은 나노와이어 메쉬/콜라겐 멤브레인으로 만든 투명(transparent) 전도성 드레싱/붕대를 도시한다.
도 18은 전도성 콜라겐 실을 래트(rat)에 이식한 후 2주, 5주, 10주, 6개월 후 CT 영상을 도시한다.
도 19a 및 도 19b는 일 실시형태에 따른 NeuraGuide™ 장치의 구성을 도시한다.
도 20은 동물 모델 내의 무선(wireless) 신경 자극기의 이식을 도시한다.
도 21은 NeuraGen® 대조군과 비교한 NeuraGuide™ 치료군의 복합 신경 활동 전위(CNAP)를 도시한다.
도 22는 NeuraGen® 대조군과 비교한 NeuraGuide™ 치료군의 근전도(EMG) 측정치를 도시한다.
도 23은 외식된(explanted) NeuraGuide™ 장치의 원위 단부 근처에서 찍은 조직학적 섹션으로, 이는 신경 간극(gap)을 연결한 수많은 수초 축삭(myelinated axon)을 보여준다.
도 2a 내지 도 2c는 각각 도 1a 내지 도 1c에 도시된 실시형태의 전도성 멤브레인의 구체적인 예이다.
도 2d는 도 2b의 전도성 멤브레인의 SEM 이미지(다른 배율)를 도시한다.
도 3a 내지 도 3c는 기재 상에 은 나노와이어(AgNW) 층을 코팅하기 위한 콜라겐 결합제의 효과를 도시한다.
도 4a 내지 도 4c는 은 나노와이어와 콜라겐 결합제의 상대적인 양이 상이한 전도성 코팅들의 각각의 암시야(dark field) 이미지이다.
도 5a는 은 나노와이어와 히알루론산(HA) 결합제로부터 형성된 전도성 코팅의 연속적이고 균일한 외관을 도시한다.
도 5b는 다양한 결합제를 사용한 전도성 코팅들의 암시야 이미지를 도시한다.
도 6a는 도 1c의 전도성 멤브레인을 롤링(rolling)하여 형성한 단층(single-layer) 전도성 튜브를 나타낸다.
도 6b는 도 1c의 전도성 멤브레인을 롤링하여 형성한 다층(multi-layer) 전도성 튜브를 나타낸다.
도 6c는, 섬유성 바이오중합체의 하나 이상의 실(thread) 또는 금속 나노구조체를 가진 전도성 복합 섬유성 바이오중합체의 실을 내부 공간에 갖는 전도성 튜브를 도시한다.
도 7a는 바이오중합체 튜브의 내부 표면 상에 균일한 전도성 층을 갖는 전도성 튜브를 나타낸다.
도 7b는 전도성 튜브의 저항을 종단간(end-to-end) 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 7c 및 도 7d는 다른 배율로 전도성 튜브 내부의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8a는, 일 실시형태에 따른, 전도성 멤브레인으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(콜라겐/은 나노와이어 메쉬)를 도시한다.
도 8b는, 또 다른 실시형태에 따른, 전도성 멤브레인으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(콜라겐/은나노와이어 메쉬/콜라겐)를 도시한다.
도 8c는, 일 실시형태에 따라 로드(rod)에 전도성 멤브레인을 롤링하여 제조된 전도성 콜라겐 실린더를 도시한다.
도 9a는 (건조 필름으로서의) 전도성 멤브레인으로부터 전도성 실을 형성하는 과정을 도시한다.
도 9b는 도 9a에 도시된 공정에 따라 형성된 전도성 실의 세그먼트의 종단간 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 10은, 10 ohm/cm(우측), 54 ohm/cm(좌측) 및 333 ohm/cm(중간)의 저항을 갖는, 도 9a에 도시된 방법에 의해 제조된 3개의 전도성 실의 사진을 도시한다.
도 11a 내지 도 11c는 주름진 형태로 콜라겐이 삽입된 나노와이어 메쉬를 갖는 실의 단면을 도시한다.
도 11d는 상기 실의 은 나노와이어 네트워크를 도시한다.
도 12a는 바이오중합체 실(예를 들어, 봉합사)을 전도성 나노구조체의 층으로 코팅함으로써 형성된 전도성 실을 도시한다.
도 12b는 도 12a의 전도성 실의 종단간 측정을 수행하는 모습을 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 증가하는 배율로 AgNW 코팅된 캣것(catgut) 봉합사의 SEM 이미지를 도시한다.
도 14a 및 도 14b는 전기 접점(contact)이 있는 전도성 스캐폴드를 도시한다.
도 14c는 세포 거동에 대한 시험관내(in vitro) 전기 자극을 시험하기 위한 배양 시스템을 개략적으로 도시한다.
도 15는, 신경의 근위(proximal) 및 원위(distal) 단부와 직접 접촉하는 플랩을 포함하는 전도성 스트립을 포함하는 전도성 삽입물(insert)을 갖는 콜라겐 튜브로 만들어진, 신경 복구 도관(nerve repair conduit)으로서의 튜브형 전도성 스캐폴드를 도시한다.
도 16a는, 콜라겐/은 나노와이어 메쉬/콜라겐 멤브레인으로 만든, 상처 치료를 위한 전도성 드레싱/붕대(bandage)를 도시한다.
도 16b는 피부의 열린 상처에 적용되는 전도성 상처 드레싱을 개략적으로 도시한다.
도 17은 미용 처리를 위한 얼굴 상의 콜라겐/은 나노와이어 메쉬/콜라겐 멤브레인으로 만든 투명(transparent) 전도성 드레싱/붕대를 도시한다.
도 18은 전도성 콜라겐 실을 래트(rat)에 이식한 후 2주, 5주, 10주, 6개월 후 CT 영상을 도시한다.
도 19a 및 도 19b는 일 실시형태에 따른 NeuraGuide™ 장치의 구성을 도시한다.
도 20은 동물 모델 내의 무선(wireless) 신경 자극기의 이식을 도시한다.
도 21은 NeuraGen® 대조군과 비교한 NeuraGuide™ 치료군의 복합 신경 활동 전위(CNAP)를 도시한다.
도 22는 NeuraGen® 대조군과 비교한 NeuraGuide™ 치료군의 근전도(EMG) 측정치를 도시한다.
도 23은 외식된(explanted) NeuraGuide™ 장치의 원위 단부 근처에서 찍은 조직학적 섹션으로, 이는 신경 간극(gap)을 연결한 수많은 수초 축삭(myelinated axon)을 보여준다.
다양한 실시형태는 조직 재생, 기능 회복, 통증 감소 또는 다른 치료용 지지체 제공을 위한 전기전도성 스캐폴드를 제공한다. 본원에서 사용되는 "스캐폴드"는, 세포 부착, 증식 및 세포외 매트릭스 침착에 이은 조직 내성장(ingrowth)을 위한 물리적 환경을 제공하는 구조적 지지체 또는 매트릭스를 의미한다.
본 개시내용의 다양한 실시형태에 따른 스캐폴드는, 하나 이상의 생체적합성 중합체를 전도성 또는 반-전도성 물질의 나노구조체의 메쉬와 결합하는 복합 바이오물질로부터 형성되기 때문에 전기전도성이다. 전기전도성 스캐폴드는 (예를 들어, 세포 전달을 예비 컨디셔닝하기 위한 세포 스캐폴딩으로서) 생체내에 이식되거나 시험관내에서 사용될 수 있다. 조직-특이적 고려 사항에 따라, 스캐폴드는, 유선 또는 무선으로 전력 바이어스 또는 전류를 수신하여 조직 또는 세포에 전기 자극을 전달하도록 적절하게 구성될 수 있다. 다른 용도에서, 스캐폴드에 대한 전류는 주울(Joule) 열 효과를 생성하며, 이는 치유를 촉진하거나 종양의 국소 절제를 야기할 수 있다.
전기전도성 스캐폴드는, 조직 재생에 필요한 기간 동안 생체적합성이고 구조적으로 안정하며, 궁극적으로 분해, 용해 또는 대사된 후 신체에 흡수된다. 전도성 나노구조체는 불활성/무독성(예를 들어, Pt, Au)이거나 천연 항균성(예를 들어, Ag)이다. 또한, 전도성 네트워크를 형성하는 데 필요한 전도성 나노구조체의 양과 크기는 매우 적기 때문에 독성 또는 면역 반응을 유발할 위험이 거의 없다. 전기전도성 스캐폴드의 이러한 양태 및 기타 양태는 아래에서 더 자세히 논의된다.
복합 바이오물질
다양한 실시형태에 따른 복합 바이오물질은 하나 이상의 생체적합성 중합체, 및 나노구조체의 전도성 메쉬 또는 네트워크를 포함한다. 상기 복합 바이오물질은 전도성 네트워크의 존재로 인해 전기 및 반도체 장치의 기능적 특성을 가질 수 있다. 이것은 일단 이식되면 외부 또는 내부 에너지원과 상호 작용할 수 있다.
A.
생체적합성 중합체
생체적합성 중합체는 복합 바이오물질의 구조적 성분이며, 스캐폴드의 기계적 강도, 유연성, 다공성 및 선택적으로 배향 특성에 기여한다. 본원에서 사용되는 "생체적합성 중합체"는, 포유동물 신체(예를 들어, 인간 환자)에 내부적으로 사용될 때, 사용된 양에서 비독성이고, 화학적으로 불활성이고, 실질적으로 비-면역원성(non-immunogenic)인 중합체를 지칭한다. 생체적합성 중합체는 천연 중합체, 합성 중합체 또는 이들의 조합을 포함한다.
천연 중합체는 살아있는 유기체의 세포에서 유래하거나 그에 의해 생성되는 바이오중합체이다. 적합한 바이오중합체는 섬유성 또는 비-섬유성일 수 있다. 섬유성 바이오중합체는 반복되는 서브유닛 또는 구조적 모티프(motif)의 선형 배열을 가지고 있어, 분자내 또는 분자간 수소 결합에 의해 더 고차(higher-order) 구조를 형성한다. 섬유성 바이오중합체는 다양한 형태로 가공(예를 들어, 배열)되어, 세포 부착 또는 정렬이 유지될 수 있는 섬유 매트릭스를 제공할 수 있다. 천연 섬유성 바이오중합체는 예를 들어 콜라겐, 피브린(fibrin), 피브리노겐(fibrinogen), 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 실크뿐만 아니라, 키틴, 젤라틴, 글리코사미노글리칸(GAG), 키토산, 알긴산나트륨, 알긴산 등과 같은 변성된 다당류(modified polysaccharide)를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 바이오중합체는 콜라겐 또는 콜라겐 유도체이다. 콜라겐은 천연 섬유성이고 가요성(flexible)이며 생체적합성이다. 콜라겐-기반 바이오중합체는 다양한 형태(예를 들어, 정렬된, 꼬인 또는 직조된 형태)로 배열된 후 배향 이방성을 제공하는 것으로 알려져 있다. 특히, 콜라겐-기반 필름으로부터 전환된 가교결합된 유사(pseudo)-섬유는 세포 부착 및 정렬에 필요한 강도, 탄성 및 가이드 특성(guidance)을 제공하는 것으로 입증되었다. 배향된 콜라겐의 제조, 정제 및 제작에 대한 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 제8,513,382호에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 인용되어 포함된다.
합성 생체적합성 중합체는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 등을 포함한다. 이러한 합성 생체적합성 중합체는 단독으로 사용되거나 바이오중합체와 조합될 수 있다.
특정 실시형태에서, 천연 섬유성 바이오중합체는 정제될 수 있고, 복합 물질을 형성하는 데 직접 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 천연 섬유성 바이오중합체는 하나 이상의 합성 생체적합성 중합체에 결합되거나 그와 물리적으로 블렌딩될 수 있다.
B.
나노구조체
본원에서 사용되는 "나노구조체"는 일반적으로 적어도 하나의 치수(즉, 폭 또는 직경)가 500 nm 미만, 보다 전형적으로 100 nm 또는 50 nm 미만인 전기전도성 나노-크기 구조체를 지칭한다. 다양한 실시형태에서, 나노구조체의 폭 또는 직경은 10 내지 40 nm, 20 내지 40 nm, 5 내지 20 nm, 10 내지 30 nm, 40 내지 60 nm, 50 내지 70 nm 범위이다.
나노구조체는 임의의 형상 또는 기하학적 구조를 가질 수 있다. 주어진 나노구조체의 기하형태를 정의하는 한 가지 방법은 나노구조체의 길이와 폭(또는 직경)의 비율을 나타내는 그의 "종횡비"에 의한 것이다. 특정 실시형태에서, 나노구조체는 등방성 형상이다(즉, 종횡비 = 1). 전형적인 등방성 또는 실질적으로 등방성인 나노구조체는 나노입자를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 나노구조체는 이방성 형상이다(즉, 종횡비 ≠ 1). 비등방성 나노구조체는 일반적으로 그 길이를 따라 종축을 갖는다. 예시적인 비등방성 나노구조체는 나노와이어(종횡비가 10 이상, 보다 전형적으로는 50 이상인 솔리드(solid) 나노구조체), 나노로드(종횡비가 10 미만인 솔리드 나노구조체), 나노리본(나노크기의 얇은 솔리드 플레이크) 및 나노튜브(중공(hollow) 나노구조체)를 포함한다.
긴(lengthwise) 이방성 나노구조체(예를 들어, 나노와이어)는 길이가 500 nm 초과 또는 1 μm 초과 또는 10 μm 초과이다. 다양한 실시형태에서, 나노구조체의 길이는 5 내지 30 μm 범위, 또는 15 내지 50 μm, 25 내지 75 μm, 30 내지 60 μm, 40 내지 80 μm, 또는 50 내지 100 μm 범위이다.
나노구조체는 임의의 전도성 또는 반-전도성 물질일 수 있다. 보다 전형적으로, 나노구조체는, 원소 금속(예를 들어, 전이 금속) 또는 금속 화합물(예를 들어, 금속 산화물)을 포함하는 금속 물질로 형성된다. 금속 물질은 또한 2종 이상의 금속을 포함하는 바이메탈 물질 또는 금속 합금일 수 있다. 적합한 금속은 은(Ag), 금(Au), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 이리듐(Ir), 마그네슘(Mg), 아연(Zn), 규소(Si), 게르마늄(Ge) 또는 이들의 합금을 포함하며, 이에 국한되지 않는다.
적합한 나노와이어는 전형적으로 10 내지 100,000 범위의 종횡비를 갖는다. 고 투명도를 위해 와이어의 전체 밀도를 낮추면서 더 효율적인 전도성 네트워크를 형성할 수 있기 때문에, 더 높은 종횡비가 투명 전도체 층을 얻는 데 유리할 수 있다. 또한, 종횡비가 높은 전도성 나노와이어를 사용하면, 전도성 네트워크를 달성하는 나노와이어의 밀도가 충분히 낮아, 전도성 네트워크가 감소된 세포 독성 및 더 빠른 생분해성을 갖는다. 또한, 나노와이어의 직경을 조절하여 생분해 속도를 제어할 수 있다. 전형적으로, 나노와이어가 얇을수록 생분해 속도가 더 빠르다.
전도성 나노와이어는 금속 나노와이어, 및 높은 종횡비(예를 들어, 10 초과)를 갖는 다른 전도성 입자를 포함한다. 비-금속 나노와이어의 예는 탄소 나노튜브(CNT), 금속 산화물 나노와이어, 전도성 중합체 섬유 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "금속 나노와이어"는 원소 금속, 금속 합금 또는 금속 화합물(금속 산화물 포함)을 포함하는 금속 와이어를 의미한다. 금속 나노와이어의 적어도 하나의 단면 치수는 500 nm 미만, 바람직하게는 200 nm 미만, 더 바람직하게는 100 nm 미만이다. 위에서 언급한 바와 같이, 금속 나노와이어는 10 초과, 바람직하게는 50 초과, 더 바람직하게는 100 초과의 종횡비(길이:직경)를 갖는다. 적합한 금속 나노와이어는, 비제한적으로 은, 금, 구리, 니켈 및 금-도금된 은을 포함하는 임의의 금속을 기반으로 할 수 있다.
금속 나노와이어는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 특히, 은 나노와이어는 폴리올(예를 들어, 에틸렌 글리콜) 및 폴리(비닐 피롤리돈)의 존재 하에 은 염(예를 들어, 질산 은)의 용액-상 환원을 통해 합성될 수 있다. 균일한 크기의 은 나노와이어의 대규모 생산은 예를 들어 미국 특허 제10,026,518호 및 제10,081,058호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참조로 인용되어 포함된다.
C.
전도성 메쉬
복합 물질 내의 나노구조체는, 전도성 네트워크 또는 전도성 층이라고도 하는 전도성 메쉬(또는 간단히 "메쉬")를 형성한다. 메쉬는 전도성 또는 반-전도성 나노구조의 상호 연결된 2D 또는 3D 네트워크이다. "메쉬의 중간 면(middle plane)"은 상기 메쉬로부터의 편차가 가장 적은 면이다. "메쉬의 두께"는 상기 메쉬로부터 상기 중간 면까지의 최대 거리이다. "메쉬 표면 로딩(loading)"은, 중간 면이 있는 1 cm2 정사각형 단면을 갖는 규정되지 않은 정방형 육면체(indefinite square cuboid)에서의 메쉬 물질의 중량이다.
전도성은 하나의 나노구조체(예를 들어, 은 나노와이어)로부터 다른 나노구조체로 침투하는 전기적 전하에 의해 달성되기 때문에, 전기 침투 임계값에 도달하고 특정 길이 또는 영역에 걸쳐 전도성이 되기 위해서는 충분한 나노구조체가 상기 전도성 층에 존재해야 한다. 전도성 층의 전도도는 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있는 그의 저항률(resistivity)(때로는 면 저항(sheet resistance)으로 지칭됨)에 반비례한다. 예를 들어, 저항률은 오옴(ohm)/스퀘어 또는 오옴/길이(예를 들어, 오옴/cm 또는 오옴/m)의 형태로 표현될 수 있다.
전도성 층의 전도도는 메쉬 내의 나노구조체의 밀도와 관련이 있다. 밀도는 단위 면적당 나노구조체의 질량(즉, 표면 밀도) 또는 단위 부피당 나노구조체의 질량을 의미한다. 특정 실시형태에서, 예를 들어, 2차원 메쉬의 경우, 표면 밀도(표면 로딩이라고도 지칭됨)는 0.05 내지 100 μg/cm2 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 예를 들어 3차원 메쉬의 경우, 부피 밀도는 0.05 μg 내지 50 mg/cm3 범위일 수 있다.
전도성 메쉬는 당연히 다공성이어서 세포 및 기타 물질(예를 들어, 결합제 또는 체액)이 복합 물질에 접근하거나 침투할 수 있게 한다. 또한, 전도성 메쉬는, 특히 (예를 들어, 이식 후) 수화되거나 팽윤될 때, 가요성이고 신축가능하다. 가요성과 신축성은, 메쉬가 몸에 잘 순응되도록 할 수 있고 상처 치유 중에 자연스러운 신체 움직임과 팽윤으로 인해 유발되는 변형(strain)을 견딜 수 있게 해주는 중요한 기능이다.
스캐폴드의 제작
전기전도성 스캐폴드는 생체적합성 중합체와 전도성 메쉬의 가요성과 강도의 조합된 특성으로 인해 임의의 형상 및 형태를 취할 수 있다. 예를 들어 스캐폴드는 실, 필름, 멤브레인, 튜브 또는 디스크 등의 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 전도성 메쉬는 생체적합성 중합체의 매트릭스에 적어도 부분적으로 통합되어 점착성(cohesive) 또는 일체화된(integrated) 복합 물질을 형성하며, 이는 후속적으로 스캐폴드로 제작된다.
다른 실시형태에서, 스캐폴드 기재는, 용매에 분산된 하나 이상의 생체적합성 중합체 및 복수의 전도성 나노구조체(예를 들어, 은 나노와이어)를 포함하는 코팅 용액으로 그 표면이 코팅될 수 있다. 건조시, 상기 스캐폴드 기재 표면 상에 전기전도성 복합 물질이 박막으로 균일하게 분포된다. 스캐폴드 기재는, 상기 코팅 용액 내의 생체적합성 중합체와 상용성이거나 화학적으로 유사한 바이오물질로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 코팅된 스캐폴드 기재는 원하는 형상의 스캐폴드로 형상화되거나 성형될 수 있다. 다른 실시형태에서, 스캐폴드 기재는 사전-형성된 스캐폴드 형상(예를 들어, 튜브형 형상)을 가질 수 있고, 코팅 용액의 박막이 이에 순응적으로 형성되어 상기 사전-형성된 형상을 유지하면서 표면 전도성을 갖는 스캐폴드를 생성한다.
A.
2차원 스캐폴드
다양한 실시형태는 얇은 멤브레인과 같은 2차원 형상의 전기전도성 스캐폴드를 제공한다. 전도성 멤브레인은 조직 사이의 인터페이스로서 사용되거나 손상된 조직 주위에 배치되는 랩(wrap)으로서 사용될 수 있다. 2차원 스캐폴드는 또한 본원에 기술된 바와 같이 3차원 형상으로 롤링되거나 접힐 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 전도성 멤브레인은 적어도 하나의 전도성 메쉬 층 및 적어도 하나의 인접한 바이오중합체 층을 포함한다. 가장 단순한 구성에서, 전도성 멤브레인은, 순차적으로 전도성 나노구조체의 현탁액을 코팅한 후 바이오중합체 용액을 코팅함으로써 형성될 수 있다. 일반적으로, 전도성 나노구조체 층의 두께는 약 5 내지 500 nm 범위일 수 있고, 생체적합성 중합체층의 두께는 약 1 내지 100 μm 범위일 수 있다. 상기 가장 단순한 구성의 두 개 이상의 전도성 멤브레인을 함께 적층하여 더 두꺼운 다층 전도성 멤브레인을 형성할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 특정 실시형태에 따라 전도성 멤브레인을 제작하기 위한 개략적인 공정을 나타낸다. 보다 구체적으로, 도 1a는, 플라스틱 기재(14) 상에 전도성 나노구조체(예를 들어, 은 나노와이어)(12)를 코팅하여 나노구조체 층(16)을 형성하고, 이어서 나노구조체 층 위에 생체적합성 중합체 층(18)을 코팅함으로써 형성된, 전도성 멤브레인(10)의 가장 단순한 구성의 하나를 도시한다. 기재는 예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 폴리우레탄(PU), 사이클릭 올레핀 중합체(COP) 등일 수 있다. 기재는 필요에 따라 표면 에너지를 조정하기 위해 얇은 층(예를 들어, 소수성 또는 친수성 코팅)으로 코팅될 수 있다. 예시된 예에서, 나노구조체 층은 0.05 내지 100 μg/cm2의 표면 로딩을 가질 수 있고, (나노구조체의 로딩 밀도에 따라 달라지는) 시트 저항은 1 내지 10,000 ohm/sq 범위이다. 생체적합성 중합체 층은 전형적으로 1 마이크론 내지 100 마이크론 두께, 또는 보다 전형적으로 1 마이크론 내지 80 마이크론 두께, 또는 보다 전형적으로 1 마이크론 내지 60 마이크론 두께, 또는 보다 전형적으로 1 마이크론 내지 40 마이크론 두께, 또는 보다 전형적으로, 1 마이크론 내지 20 마이크론 두께, 또는 보다 일반적으로 1 마이크론 내지 10 마이크론 두께를 갖는다.
도 1b는 도 1a의 플라스틱 기재(14)에서 분리되거나 박리된 전도성 멤브레인(20)의 가장 단순한 구성을 도시한다.
도 1c는, 각각의 나노구조체 층이 서로 마주보는 상태로 제1 생체적합성 중합체층(18a)과 제2 생체적합성 중합체층(18b) 사이에 개재되게 도 1b에 도시된 바와 같은 자립형 전도성 멤브레인(20) 2개를 적층(laminating)함으로써 형성된 적층된 전도성 멤브레인(22)을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는, 은 나노와이어(AgNW) 층이 콜라겐(예를 들어, 정렬된 콜라겐) 층과 결합된, 각각 도 1a 내지 도 1c에 도시된 바와 같은 3가지의 구성의 예이다.
도 2d는 도 2b의 전도성 멤브레인(콜라겐 층과 결합된 AgNW 층)의 SEM 이미지를 도시한다. 도시된 바와 같이, 은 나노와이어는 메쉬 구조를 형성한다.
AgNW 층과 같은 전도성 나노구조체 층을 형성하기 위해, 물, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 이들의 조합과 같은 용매 중의 전도성 나노구조체의 현탁액을 포함하는 전도성 나노구조체의 코팅 용액을 제조할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생분해성 및 생체적합성 결합제가 전도성 나노구조체의 균일한 필름의 형성을 돕기 위한 코팅 첨가제로서 사용된다. 상기 결합제는 용매에 나노와이어만 있는 제형과 비교하여 더 큰 코팅 공정 윈도우를 허용한다. 최종 복합 물질의 생분해성 및 생체적합성 특성이 유지된다. 적합한 생분해성 및 생체적합성 결합제는 예를 들어 콜라겐, 젤라틴, 글리코사미노글리칸(GAG), 키토산, 알긴산나트륨, 알긴산, 및 합성 중합체, 예컨대 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 등을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 적층된 층들 사이의 결합제 또는 접착제(glue)로서 GAG-기반 결합제가 사용된다. GAG의 예는 히알루론산, 헤파란 설페이트(헤파린), 콘드로이틴 설페이트/더마탄(dermatan) 설페이트, 케라탄(keratan) 설페이트를 포함한다.
도 3a 내지 도 3c에 나타낸 바와 같이, 전도성 나노구조체와 콜라겐 결합제의 상대적인 양은 전도성 나노구조체 층의 균일성과 연속성에 영향을 미칠 수 있다. 보다 구체적으로, 각각 0.2% 및 0.4% 콜라겐을 갖는 0.2% AgNW의 코팅 용액을 20% 이소프로판올(IPA)을 갖는 탈이온수(DIW)에서 제조하였다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 백분율 양 또는 농도는 w/w를 나타낸다. 참조용으로, DIW 및 20% IPA 중의 0.2% AgNW의 무-결합제 코팅 용액도 제조했다. 코팅 용액(참조용 포함)을 Mayer 바 코팅법(#10 바)을 사용하여 PET 기재에 코팅했다. 코팅 후, 용매를 완전히 제거하기에 충분한 시간 동안 필름을 실온 또는 승온(예를 들어, 최대 120℃)에서 건조시켰다. 결합제의 열적 불안정화를 피하기 위해 주의를 기울여야 한다.
도 3a는, 결합제가 없으면 형성된 AgNW 층의 균일성이 결여됨을 보여준다. 도 3b 및 도 3c는 각각 1:1 및 1:2 중량비의 결합제를 갖는 AgNW 층을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 콜라겐 결합제는 연속적인 나노와이어 필름을 생성하는데 도움을 준다.
AgNW 층은 또한 전도성이다. 표 1은 콜라겐 결합제의 상대적인 양을 증가시키면서 상기 세 가지 코팅 용액으로 형성된 AgNW 층의 시트 저항을 보여준다.
[표 1]
도 4a 내지 도 4c는 표 1의 콜라겐/은 나노와이어 전도성 코팅의 각각의 암시야 이미지이다. 모든 이미지는 200x, 10 ms에서 촬영되었다.
콜라겐과 유사하게, 히알루론산(HA) 또한 연속적이고 균일한 나노구조체 층을 형성하기 위한 결합제 역할을 한다. 각각 0.2% HA 및 0.4% HA를 포함하는 0.2% Ag의 코팅 용액을 20% IPA를 포함하는 DIW 용매에서 제조하였다. 코팅 용액을 Mayer 바 코팅법(#10 바)을 사용하여 PET 기재 상에 코팅하였다. 코팅 후 필름을 120℃에서 2분 동안 건조시켜 용매를 완전히 제거하였다.
도 5a는 연속적이고 균일한 외관을 갖는 코팅된 필름을 도시한다. AgNW 층은 또한 표 2에 나타낸 바와 같이 전도성이다.
[표 2]
도 5b는 서로 다른 상대적인 양의 콜라겐과 히알루론산을 결합제로 사용하여 PET 기재에 코팅된 AgNW 필름의 암시야 이미지를 도시한다. 모든 이미지는 200x, 10 ms에서 촬영되었다.
B.
3차원 스캐폴드
일부 실시형태에서, 전기전도성 스캐폴드는 3차원 구조를 가지며, 이는 중공 내부를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 튜브형 스캐폴드는, 끊어지거나 손상된 조직(예를 들어, 절단된 신경)의 각각의 근위 및 원위 단부 사이에 임시 도관(temporary conduit)을 제공하여 조직이 스캐폴드의 중공 내부 내에서 재생되고 연결을 재설정하도록 함으로써, 조직 복구에 특히 적합하다.
특정 실시형태에서, 전도성 튜브형 스캐폴드는, 멤브레인의 2개의 에지가 만나 중첩되어 실린더를 형성할 때까지 전도성 멤브레인을 롤링함으로써 형성될 수 있다. 상기 실린더는 전도성 멤브레인의 단일 층을 갖거나 또는 전도성 멤브레인의 다중 중첩 랩을 갖는 보다 구조적으로 건전한 튜브를 위한 하나 초과의 층을 가질 수 있다. 2개의 중첩 에지는 본원에 기재된 바와 같이 생분해성 결합제(예를 들어, 헤파린)로 함께 접착될 수 있다.
도 6a는 도 1c의 전도성 멤브레인(22)을 단일 층 튜브형 구조로 롤링함으로써 형성된 전도성 튜브(24)를 도시한다. 도 6b는 도 1c의 전도성 멤브레인(22)을 다층 튜브형 구조로 롤링함으로써 형성된 전도성 튜브(26)를 도시한다.
도 6a 또는 도 6b의 생성된 튜브는 전형적으로 내부 직경이 1 mm 내지 10 mm이고 길이가 10 mm 내지 200 mm이다. 나노구조체 층은 0.05 내지 100 μg/cm2의 표면 로딩 및 1 내지 10,000 ohm/sq의 시트 저항을 갖는다. 각각의 생체적합성 중합체 층은 두께가 약 1 마이크론 내지 100 마이크론이다.
도 6c는, 내부 공간에 하나 이상의 섬유성 바이오중합체 실(30)을 추가로 포함하는 전도성 튜브(28)를 도시한다. 평행-배향된 실(30)는 조직 재성장을 더 가이드할 수 있다. 상기 실은 전도성 또는 비전도성일 수 있으며, 직경이 1 내지 10 mm인 전도성 튜브의 경우 각각 두께가 약 50 내지 200 μm이다. 적합한 실은 예를 들어 BioBridge® (Fibralign Corp.)라는 상표명으로 시판되는 콜라겐 실일 수 있다. 대안적으로, 생체적합성 중합체의 매우 얇은 전도성 또는 비전도성 섬유 또는 리본이 튜브형 구조 내에 배치되어 조직 성장을 가이드할 수 있다. 이들 섬유는 등방성 또는 이방성 형상의 단면을 가진 (중공 구조를 포함하는) 임의의 단면의 것일 수 있다. 이러한 섬유의 적어도 하나의 단면 축은 폭이 1 내지 100 μm 범위이다. 이러한 얇은 전도성 또는 비전도성 실, 섬유 또는 리본을 더 두껍고 견고한 콜라겐 튜브 내부에 배치함으로써, 이러한 내부 구성 요소는 전기 자극을 적용하거나 조직 재생을 가이드하는 삽입물(insert) 역할을 할 수 있다.
다른 실시형태에서, 전도성 튜브형 스캐폴드는 바이오중합체로 제조된 튜브의 내부 표면을 코팅함으로써 형성될 수 있다. 상기 튜브는 NeuraGen® (Integra LifeSciences)이라는 상품명으로 판매되는 신경 가이드와 같은 사전-형성된 콜라겐 튜브이거나 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 등과 같은 다른 생체적합성 물질로 제조될 수 있다.
바이오중합체 튜브(예를 들어, 콜라겐 튜브)는 그 표면(예를 들어, 튜브의 내부 표면) 상에 전도성 메쉬를 코팅함으로써 전기전도성으로 될 수 있다. 도 7a는 콜라겐 튜브(38)의 내부 표면(36) 상에 균일한 전도성 층(34)을 갖는 생성 전도성 튜브(32)를 도시한다. 코팅은, 전도성 나노구조체의 코팅 용액으로 튜브 내부를 인큐베이팅함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 물 또는 IPA 중의 0.05% 은 나노와이어(AgNWs)의 코팅 용액을 제조할 수 있으며, 여기에 콜라겐 튜브(직경 3 mm, 길이 1 cm)가 인큐베이팅되어(예를 들어, 딥-코팅되어), 사전-형성된 튜브의 내부에 전도성 메쉬가 형성되게 한다. 상기 코팅은, 콜라겐 튜브의 외부 표면 상에는 보호성의 제거 가능한 마스크가 적용된 상태로 하여, 콜라겐 튜브의 내부로 제한될 수 있다. 전도성 코팅은 또한 콜라겐 튜브의 외부 상에 또는 콜라겐 튜브의 내부 및 외부 모두 상에 형성될 수도 있다.
전도성 메쉬는 1 내지 1000 ohm/cm 범위의 저항으로 콜라겐 튜브에 전기전도성을 부여한다. 도 7b는 약 10 ohm/cm의 전도성 튜브 저항의 종단간 측정을 도시한다. 동일한 코팅 용액으로부터 콜라겐 튜브를 꺼내는(withdrawing) 속도를 변경하거나 코팅 용액 중의 AgNW 농도를 변경하거나 코팅 통과 횟수를 변경함으로써 저항을 조정할 수 있다. 전형적으로, 코팅 용액의 AgNW 농도가 높을수록 코팅 용액에서 튜브를 꺼내는 속도가 더 느리고, 통과 횟수가 많을수록 길이당 저항이 더 낮은 코팅된 튜브가 생성되며, 그의 역이 될 수 있다.
도 7c 및 도 7d는 서로 다른 배율로 전도성 튜브 내부의 SEM 이미지를 도시한다. 도시된 바와 같이, 전도성을 부여하는 AgNW의 메쉬가 형성되었다.
추가 실시형태에서, 전도성 튜브는 도 1b 또는 도 1c의 전도성 멤브레인을 사전-형성된 튜브의 외부에 코팅하거나 랩핑함으로써 형성될 수 있다. 도 8a는, 도 1b의 전도성 멤브레인(20)으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(42)(벽 두께 1 mm 미만, 내부 직경 1 내지 10 mm)를 갖는 전도성 튜브(40)를 나타낸다. 도 8b는 도 1c의 전도성 멤브레인(22)으로 코팅된 다공성 콜라겐 튜브(46)(벽 두께 1 mm 미만, 내부 직경 1 내지 10 mm)를 갖는 전도성 튜브(44)를 나타낸다. 결합제 또는 접착제(예를 들어, 헤파린)를 사용하여 사전-형성된 튜브의 외부 표면 상에 전도성 멤브레인을 고정할 수 있다. 전체 스캐폴드는 전기전도성이다.
또 다른 실시형태에서, 전도성 튜브는 도 8c에 도시된 공정(48)에 의해 형성될 수 있다. (도 1b의) 전도성 멤브레인(20)이 로드(50) 상에 단일 또는 다중 층으로 롤링되며, 로드의 반경이 롤링된 튜브(53)의 내부 치수를 결정한다. 로드(50) 제거 후, 튜브 외부 상에 나노구조체 층(16)이 있는 전도성 튜브 또는 실린더(53)가 형성된다. 튜브의 내부 상에 나노구조체 층을 갖는 전도성 튜브(미도시)는, 나노구조체 층이 로드를 대면하도록 전도성 멤브레인을 재배향함으로써 유사하게 형성될 수 있다.
C.
1차원 스캐폴드
일부 실시형태에서, 전기전도성 스캐폴드는 높은 종횡비(예를 들어, 적어도 10)의 선형 1차원 구조를 갖는다. 전기전도성 스캐폴드는 예를 들어 필라멘트, 와이어, 실 또는 봉합사(총칭해서 "실")일 수 있다. 봉합사와 같은 선형 전기전도성 스캐폴드는, 전류의 통과에 의한 열을 제공(주울 가열)하거나 상처 부위에 항미생물 또는 항균 특성을 부여함으로써 상처 치유를 촉진할 수 있다. 이는 또한 이식가능한 의료 기기에서 전극 또는 전선으로서 적용될 수도 있다.
특정 실시형태에서, 전도성 실은 생체적합성 중합체 층 및 전도성 나노구조체 층을 갖는 전도성 멤브레인(예를 들어, 도 1b 또는 도 1c의 구조)으로부터 제작될 수 있다. 공정(54)가 도 9a에 도시되어 있는데, 여기서는 건조된 필름으로서의 전도성 멤브레인(55)이 식염수 용액(56)(예를 들어, 인산염-완충된 식염수, PBS)을 통해 끌어당겨지며, 상기 용액 중에서 상기 건조된 필름은 팽윤되고 습윤 필름(57)으로 연화된 다음 식염수 용액과 공기의 계면(59)에서 슈도(pseudo)-섬유 또는 실(58)로 전환된다. 슈도-섬유 형성에 대한 보다 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 제8,513,382호에서 찾을 수 있다.
생성된 슈도-섬유는, 3 cm 세그먼트의 종단간 측정(도 9b)에서 도시된 바와 같이, 전도성이 높다(54 Ω). 전도성 실의 전도도는 전도성 나노구조체의 다양한 밀도의 전도성 멤브레인을 사용하여 조정될 수 있다. 도 10은 전도도가 다른 세 개의 전도성 실(10 ohm/cm(오른쪽), 54 ohm/cm(왼쪽) 및 333 ohm/cm(중간))을 도시한다.
전도성 실의 SEM 이미지는 전도성 실에 나노와이어 메쉬가 있음을 확인시켜 준다. 도 11a 내지 도 11c는 주름진 형태로 콜라겐이 삽입된 나노와이어 메쉬를 추가로 도시하고, 도 11d는 상기 실의 은 나노와이어 네트워크를 도시한다. 유리하게는, 다공성 단면은 모세관력에 의한 유체 수송을 촉진한다.
대안적인 실시형태에서, 도 12a에 도시된 바와 같이, 바이오중합체 실(72)을 전도성 나노구조체(74)의 층으로 코팅함으로써 전도성 실(70)을 형성할 수 있다. 사전-제조된 바이오중합체 실은 캣것(catgut) 봉합사, 실크 또는 합성(예를 들어, 폴리에스테르) 봉합사와 같은 산업 표준 또는 상업적 봉합사일 수 있다. 전형적으로, 전도성 봉합사의 경우, 저항은 종단간 측정에 의할 때 1 내지 1000 ohm/cm 범위이다. 도 12b를 참조한다.
도 13a 내지 도 13c는 증가하는 배율로 AgNW 코팅된 캣것 봉합사의 SEM 이미지를 도시한다. 도 13c에 도시된 바와 같이, 나노와이어 메쉬가 캣것 봉합사의 외부 상에 존재하며, 이는 봉합사를 전도성으로 만든다.
분해
콜라겐-기반 임플란트는, 섬유아세포(fibroblast)에 의한 콜라겐 피브릴의 식세포작용(phagocyte)과 이어지는 리소좀 효소에 의한 순차적인 공격을 수반하는 과정을 통해 신체의 정상적인 조건에서 분해된다. 따라서, 상기 전기전도성 스캐폴드는 치료(예를 들어, 치료적 전기 자극)의 완료 후에 생체내에서 완전히 분해되도록 구성될 수 있고, 따라서 스캐폴드를 제거할 필요를 없게 만든다.
상기 분해는, 분자내 결합 또는 분자간 결합이 형성되는 콜라겐 가교결합에 의해 느려질 수 있다. 콜라겐은 천연적으로 구성 아미노산 중에 수많은 반응성 부분을 가지고 있다. 예를 들어, 1차 아민과 같은 반응성 모이어티는 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 카복실기에 공유 결합될 수 있다.
콜라겐은, 예를 들어 콜라겐을 열 및 선택적으로 진공에 노출시키는 것을 포함하는 물리적 조건 하에서 가교결합될 수 있으며, 이로써 물 분자가 제거(즉, 탈수)되면서 아미드 결합이 형성된다.
콜라겐은 또한, 가교결합제의 존재 하에 화학적으로 가교결합될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시설포석신이미드 나트륨 염(sNHS)에 의해 매개되는 1-에틸 -3-(3-(디메틸아미노)프로필)카보디이미드(EDC)와 같은 제로(0) 길이 가교결합제가 온화한 조건에서 높은 가교결합 효율로 1차 아민기와 카복실기를 결합시킬 수 있다.
가교결합도는 제어가능하며, 이는 추가로 스캐폴드 분해 속도를 제어할 수 있게 한다.
멸균
전기전도성 스캐폴드는 본원에 기재된 방법에 의해 멸균될 수 있다. 이식가능한 의료 기기에 적합한 통상의 멸균법을 사용할 수 있지만, 전도도를 보존하거나 그 손실을 최소화하기 위해 주의를 기울여야 한다. 금속 전도성 나노구조체(예를 들어, AgNW)의 경우, 멸균 조건에서 갑작스러운 전기 방전으로 인해 야기된 주울 가열에 의한 네트워크의 산화 또는 파괴는 저항의 급격한 증가를 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 22 kGy 전자빔(e-빔) 선량이 사용될 수 있다. 저항 증가를 방지하기 위해, 상기 전도성 스캐폴드는 보호 코팅으로 코팅되며, 이는 산소에 대한 노출을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 코팅은 전자빔에 노출되는 동안 은 나노와이어 층을 보호하여 저항 증가를 최소화한다. 광학적으로 투명한 접착제(optically clear adhesive; OCA) 또는 중합체 오버코트 층과 같은 다른 상부 층도 또한 효과적이다.
표 3은 보호층이 있거나 없는 AgNW 전도성 필름의 샘플에 대한 전자빔 멸균 전후의 저항 변화(shift)를 보여준다. 기재된 바와 같이, 콜라겐 코팅과 OCA는 모두 전도도 손실을 방지한다.
[표 3]
다른 실시형태에서, 전도성 스캐폴드는, 산화 또는 이온화된 분위기로부터의 전기 방전을 방지하기 위해, 멸균 동안 공기 공간이 작은 용기(예를 들어, 용기 내의 공기 부피가 임계 부피보다 작음)에 보관될 수 있다. 특히, 전자빔 처리되기 전에, 용기에서 공기를 완전히 배기시킨 다음 진공 하에 밀봉될 수 있다. 대안적으로는, 불활성 기체(예를 들어, 아르곤(Ar))를 도입하여 저항 증가를 방지하여, 복잡한 3D 형상을 비롯한 모든 형상의 전도성 스캐폴드의 멸균을 가능하게 할 수 있다.
표 4는 공기에 노출된 AgNW 전도성 필름 샘플과 아르곤으로 채워진 용기에 밀봉된 샘플에 대한 전자빔 멸균 전후의 저항 변화를 보여준다. 보이는 바와 같이, 아르곤과 같은 불활성 공기는 AgNW의 산화를 최소화하여 필름 저항을 보존한다. 19,999 ohm/sq 초과로 측정된 샘플은 하기 표에서 "NC"(비전도성)로 표시된다.
[표 4]
유사하게, 최소한의 주변 공기가 있거나 또는 달리 완전히 진공 배기된 용기에 유지된 전도성 필름도 또한 전도성을 잃지 않고 멸균 공정을 견딜 수 있다. 표 5는, 공기가 적은 플라스틱 봉투(예를 들어, 납작해져서 공기를 밀어내는 봉투)에 보관된 맨(bare) AgNW 전도성 필름의 샘플의 경우에 전자빔 노출 후 저항의 최소 변화가 관찰되었음을 보여준다.
[표 5]
다른 실시형태에서, 전도성 스캐폴드를 정전기 방지 백 또는 전하를 분산시킬 수 있는 전도성 백에 포장함으로써 나노와이어 필름을 안정화하고 저항 증가를 최소화하는 것이 도움이 된다. 이 포장 방법은, 추가로, 공기 헤드 스페이스를 최소화하거나 불활성 가스(Ar)를 활용하거나 진공 포장을 통해 공기를 제거하는 것과 결합될 수 있다. 표 6은 전도성 백 또는 정전기 방지 백에 보관된 맨 AgNW 전도성 필름의 샘플이 전자빔 멸균 전후에 저항 변화가 거의 없음을 보여준다.
[표 6]
다른 실시형태에서, 용기로부터 공기가 완전히 배기될 수 있으며, 이 용기는 전자빔 처리를 받기 전에 진공 상태에서 밀봉된다. 공기 중에서의 전자빔 멸균은, AgNW 전도성 필름의 전도성을 저하시킬 수 있는 오존을 생성할 수 있는 것으로 알려져 있다. 공기를 제거하면 전자빔 공정이 오존 형성 없이 발생하며, 따라서 AgNW가 손상되지 않는다. 하기 표 7은, 진공 상태에서 유리 앰플에 밀봉된 맨 AgNW 전도성 필름 1/8" 스트립의 샘플에 대한 전자빔 멸균 전후의 저항 변화를 보여준다.
[표 7]
전도성 스캐폴드의 패터닝
본원에 기재된 전도성 스캐폴드는 다양한 방법에 의해 패턴화될 수 있다. 예를 들어, 금속 나노와이어 층은, 전통적인 리소그래피 방법으로 마스크를 사용하여 패턴을 정의함으로써 패턴화될 수 있으며, 노출된 영역은 생체적합성 중합체를 코팅하기 전에, 물리적 와이핑 또는 화학적 에칭에 의해 제거될 수 있다. 또 다른 방법은, 금속 나노와이어 층/바이오중합체 복합체를 마스킹하여 패턴을 정의한 후 생체적합성 중합체를 용해시켜 노출된 부분을 제거하는 것이다. 대안적으로, 금속 나노와이어 층/바이오중합체 복합체는 적용 분야에 따라 사전-정의된 패턴을 기반으로 특정 치수 및 형상으로 절단될 수도 있다. 레이저 삭마(ablation)가, 전도성 나노구조 또는 전도성 스캐폴드에 패턴을 만드는 데 적합한 또 다른 방법이다. 대안적으로, 잉크젯, 플렉소, 그라비어, 스크린, 또는 기타 방법을 포함하는 다양한 인쇄 기술에 의해 나노와이어 현탁액을 기재 상에 인쇄하여 패턴을 생성할 수 있다.
전도성 스캐폴드의 용도
본원에 기재된 전도성 스캐폴드는, 신경 복구를 포함하여 조직 재생을 자극하고 촉진할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이들은 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 교모세포종 환자에 대한 전기 자극을 용이하게 하는 전도성 스캐폴딩으로서 작용할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 전기전도성 스캐폴드는 또한 신경 조직 인터페이스, 약물 방출 저장소 또는 방사선 불투과성에 기인한 이미지 조영제로서 이식될 수 있다. 추가 실시형태에서, 이것은 또한, 뇌졸중, 상처 치유, 심근 경색 등에 대한 시험관내 사전-컨디셔닝(preconditioning)으로 세포 전달 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
A.
전기 접점
전기자극에 사용하기 위해, 상기 전도성 스캐폴드에는 전원에 전기적으로 연결하기 위한 전기 접점(electrical contact)이 제공된다. 전형적으로, 생체적합성 및 불활성 성분(예를 들어, 티타늄 또는 금)이 전기 접점을 형성하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태는 이식된 부위의 길이에 기초하여 실을 절단하거나 크기 조정함으로써 전도성 실(62)의 번들(60)을 제공한다. 실의 갯수는 이식된 부위의 폭과 실의 반경방향 치수를 기반으로 한다. 전형적으로, 3 가닥의 실이 2 mm 폭이 될 수 있다. 이어서, 실(62)은 평행하게 배열된다.
전기 접점을 제조하기 위해, 2-3 cm 길이로 절연된 금 와이어 또는 기타 전도성 금속 와이어의 각 단부(5 mm)에서 절연체를 제거하고, 노출된 단부에서 U자 형상을 형성한다. U자형 부분을 두 개의 각 단부에 있는 실(62)의 번들(60) 위에 놓은 다음, 금 와이어(68a 및 68b)와 실을 의료용 티타늄 마이크로클립(64a, 64b)으로 고정한다. 도 14a를 참조한다.
또 다른 실시형태는, 도 8c에 도시된 공정에 따라 제조된 전도성 실린더를 제공한다. 보다 구체적으로, 이식된 부위의 폭을 기준으로 소정의 직경을 갖는 로드를 선택할 수 있다. 전형적으로 직경이 1.3 mm인 로드는 납작해지면 폭이 약 2 mm인 전도성 실린더가 된다.
전기 접점을 제조하기 위해, 2-3 cm 길이로 절연된 금 와이어 또는 기타 전도성 금속 와이어의 각 단부(5 mm)에서 절연체를 제거하고, 노출된 단부에서 U자 형상을 형성한다. 도 14b는 외부 상에 나노구조체를 갖는 전도성 실린더(70)를 도시하며(또한, 도 8c 참조), 여기서 금 와이어(78a 및 78b) 및 실린더(70)는 의료용 티타늄 마이크로클립(74a, 74b)로 고정된다.
세포 거동에 대한 시험관내 전기 자극을 시험하기 위해, 도 14c에 도시된 바와 같은 배양 시스템(80)이 사용될 수 있다. 이 시스템은 정립(upright) 및 도립(inverted) 현미경과 함께 사용하기에 적합하다. 보다 구체적으로, 세포 배양 및 면역 형광 염색을 위해 3-웰 챔버(82)가 사용될 수 있다. 전도성 나노와이어(예를 들어, 은 나노와이어)가 아래를 향한 전도성 콜라겐 멤브레인(84)이, 챔버(82)와 유리 바닥(83) 사이에 배치된다. 챔버의 양쪽 단부에서, 전도성 테이프의 첫 번째 쌍(85a, 85b)과 전도성 테이프의 두 번째 쌍(86a, 86b)이 전도성 콜라겐 멤브레인(84)을 고정한다. 하부 전도성 테이프(85a, 86a)는 AgNW/콜라겐 멤브레인과의 전기 접점을 제공한다. 전도성 테이프는 유리 바닥(83) 상의 구리 테이프이거나, 금 스퍼터링된 박막과 같은 전도성 금속 박막일 수 있다. 상부 전도성(예를 들어, 구리) 테이프(85b, 86b)는 멤브레인(84)을 아래로 고정하고, 각각의 하부 전도성 테이프(85a, 86a)와 연결되어 전기 자극 장치(87)에 전기적 연결을 제공한다.
전기 자극 동안 세포 배양에서의 저항을 모니터링할 수 있다. 시험관내 웰 챔버 내의 전도성 스캐폴드는 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 세포 배양 과정 동안 전도성을 유지하였다.
[표 8]
B.
신경 복구
바람직한 실시형태에서, 손상되거나 절단된 신경을 복원 또는 복구하기 위한 도관으로서 튜브형 전도성 스캐폴드가 제공된다. 통상적으로, 신경 재생의 5가지 다른 상(phase)이 중공 도관(예를 들어, 콜라겐 튜브) 내부에서 일어난다고 믿어진다. 상기 단계는 월러(Wallerian) 변성 및 그에 따른 재생 메커니즘의 순차적인 상들에 해당한다. 상 I은, 도관이 신경 영양 인자 및 ECM 분자를 포함하는 혈장 삼출물로 채워지는 유체 상(fluid phase)에 해당한다. 이 상은 손상 몇 시간 후에 발생한다. 상 II는, 손상 후 약 1주일 동안 간극(gap)을 따라 피브린 케이블이 형성되는 매트릭스 형성에 해당한다. 상 III은, 슈반(Schwann) 세포가 간극을 침범하고 이동 및 증식하는 세포 상이다. 상기 슈반 세포는 피브린 케이블을 따라 정렬되는 경향이 있어 뷩너(Bungner) 밴드를 형성한다. 상 IV는 축삭 상이며, 이는 부상 약 2주 후에 발생한다. 재성장하는 미성숙 축삭(immature axon)은 슈반 세포가 제공하는 생물학적 신호를 사용하여 원위 표적에 도달한다. 상 V는 수초(myelin) 상에 해당한다. 이 시점(손상 약 3주 후)에서, 상기 슈반 세포는 수초화 표현형(myelinating phenotype)으로 이동하고 각 축삭을 감싸는 수초를 생성하여 성숙한 수초 축삭을 형성한다. 예를 들어, 문헌[Bioengl. Biotechnol., 22 November 2019| Volume 7|Article 337]을 참조한다.
본 개시내용의 실시형태에 따른 전도성 튜브형 스캐폴드는 전기 자극이 있거나 또는 심지어 전기 자극 없이 신경 조직 성장을 촉진한다. 도 15는, 그 내부에 전도성 삽입물(90) 및 전도성 스트립(91)을 갖는 콜라겐 튜브(89)로 만들어진 튜브형 전도성 스캐폴드(88)를 도시한다. 특히, 전도성 스트립은, 절단된 신경의 근위 단부(92a) 및 원위 단부(92b)와의 전기 접점을 설정하기 위해 스캐폴드의 양 단부에서 각각의 접촉 플랩(contact flap)(91a, 91b)을 갖는다.
C.
상처 치료
바람직한 실시형태에서, 손상된 피부, 피부 상처를 복구하기 위해 전도성 멤브레인 스캐폴드로 만들어진 전도성 붕대가 제공된다. 피부 상처는 수많은 상처 치유 과정에 관여하는 내인성 전류("손상의 전류(current of injury)")를 생성한다. 전기 자극(electrical stimulation; ES)은 피부 상처에서 발생하는 자연 전류를 모방함으로써 만성 상처 치유를 촉진할 수 있다. ES는 상처 치유의 모든 단계에 영향을 미치며, 지금까지 만성 상처를 치유하기 위해 가장 많이 연구된 생물물리학적 장치였다. 예를 들어, 문헌[Experimental Dermatology, vol. 26, no. 2, pp. 171-178, Feb 2017]을 참조한다.
도 16a는 콜라겐/AgNW/콜라겐 멤브레인으로 만들어진 전도성 드레싱/붕대(92)를 도시한다. 상처 섬유모세포에 대한 콜라겐의 화학주성(chemotactic) 특성으로 인해 콜라겐 층은 세포 이동을 자극하고, 치유를 촉진하는 환경을 만들어 새로운 조직 발달에 기여한다. AgNW 층은 상처 형상의 특이성에 따라 전도성 라인의 영역(94a, 94b, 94c 등)으로 패턴화되며, 전기 자극을 제공하는 데 사용될 수 있다.
전도성 붕대가 전체 상처를 덮고, ES를 제공하여 일정한 속도로 상처를 치유할 수 있다. 도 16b는 2개의 생체적합성 중합체 층(102, 104) 사이에 개재된 패턴화된 나노구조체 층(100)을 갖는 전도성 붕대(98)로 덮인 개방형 피부 상처(96)를 개략적으로 도시한다.
D.
미용적 치료
바람직한 실시형태에서, 전도성 멤브레인 스캐폴드로 만들어진 얇은 투명 붕대가 얼굴 또는 다른 노출된 영역의 상처 또는 흉터를 치료하기 위해 제공된다. 도 17은, 안면 피부에 적용된 콜라겐/AgNW/콜라겐 멤브레인으로 만들어진 투명 전도성 드레싱/붕대(106)를 도시한다. 상기 콜라겐 층은 세포 이동을 자극하고, 치유를 촉진하는 환경을 조성하여 조직 재생에 기여한다. AgNW 층은 상처 부위의 특이성에 따라 전도성 라인 영역으로 패턴화되며 ES를 제공할 수 있다. 얇은 콜라겐 층과 전도성 AgNW 층은 투명할 수 있으며, 이것은 어떤 경우에는 바람직한 미관을 갖는다.
E.
생체내 시각화
전도성 나노구조체로써 형성된 스캐폴드는, 전도성 나노구조체가 조영제 역할을 할 수 있기 때문에 MRI 및 CT와 같은 기존 이미징 기술로 쉽게 감지하거나 시각화될 수 있다. 도 18은, 정렬된 콜라겐과 AgNW 메쉬로 만든 전도성 실을 이식한 지 2주, 5주, 10주 및 6개월 후 촬영한 CT 이미지를 도시한다. 도시된 바와 같이 전도성 실은 모든 이미지에서 볼 수 있다. 그러나, 이식 후 10주가 지나면 전도성 실의 이미지가 현저하게 약해지며, 이는 전도성 실의 유의적인 생체내 분해를 나타낸다. 전도성 실의 분해 속도는 콜라겐 가교결합도, AgNW의 로딩 및 AgNW의 직경에 의해 조정될 수 있다.
실시예
실시예 1
가교 및 분해
은 나노와이어(AgNW)/콜라겐 멤브레인의 전도성 스캐폴드(도 2b)를 (물리적 또는 화학적) 가교결합한 후 분해 시험을 수행했다.
콜라겐을 물리적으로 가교결합시키기 위해 진공(28 내지 30 in. Hg), 온도 90 내지 110℃의 챔버에서 24 내지 72시간 동안 탈수열(DHT) 가교결합을 수행하였다. 가교결합도는 온도와 기간을 조정하여 제어할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 가교결합도는 분해 속도에 영향을 미친다.
AgNW/콜라겐 멤브레인 스캐폴드의 시험관내 효소 분해 시험을, 박테리아 콜라게나제(100 U/ml)에서의 24시간 동안의 배양에 의하여 수행하였다. 용액에서 분해된 콜라겐은, 2% 닌히드린과 반응시키고 570 nm에서 흡광도(Abs)를 측정하여 정량화하였다. 비-가교결합된 대조군 샘플의 분해 수준을 100%로 설정하였다.
표 9는 DHT-가교결합된 스캐폴드의 분해가 비-가교결합된 대조군 스캐폴드와 비교하여 느려졌음을 보여준다.
[표 9]
스캐폴드를 화학적으로 가교하기 위해 가교결합제인 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)-1-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 0.2 mg/ml)와 N-하이드록시설포석신이미드 나트륨 염(sNHS, 0.22 mg/ml)을 사용한 다음, 인산염 완충된 식염수(PBS)에서 4회 세척하고 탈이온수에서 2회 세척하였다. 가교결합도는 EDC 및 sNHS의 농도를 조정하여 제어할 수 있음에 유의해야 한다. 가교결합도는 분해 속도에 영향을 미친다.
표 10은 비-가교결합된 대조군 스캐폴드에 비해 화학적으로 가교된 스캐폴드의 분해가 느려졌음을 보여준다.
[표 10]
실시예 2
신경 복구 - 동물 모델
세인트루이스 소재의 워싱턴 대학교 의과대학에서 래트 좌골신경 복구 모델을 사용하여 전임상으로(pre-clinically) 전도성 신경 유도 도관(NeuraGuide™ 장치)을 제조하고 평가하였다. NeuraGuide™ 장치 그룹(n=10)은 회복 기간의 첫 주 동안 상기 장치를 통해 신경 간극에 걸친 치료용 전기 자극과 결합되었다. 본 연구에 사용된 무선 전기 자극 시스템에 대한 자세한 내용은 문헌[J Neurosurg MacEwan et al., 130:486-496 (2019)]에서 확인할 수 있다. 이전 작업과 대조적으로, 무선 자극기의 두 전기 리드는, 전도성 NeuraGuide™ 장치를 통해 신경 간극에 걸친 전기 자극을 허용하기 위해 근위 및 원위 신경 스텀프에 고정된 커프(cuff) 전극에서 각각 종결되었다. 산업 표준 콜라겐 신경 유도 도관(NeuraGen® Nerve Guide, Integra Lifesciences)을 사용하는 양성 대조군(n=6)이 비교 목적으로 포함되었다. 수술 후 12주에 기능 회복을 평가하기 위해 전기생리학적 측정을 수행하였고, 축삭 재생 및 생체적합성을 평가하기 위해 수술 후 18주에 조직학적 분석을 수행했다.
장치 설계
NeuraGuide™ 신경 유도 도관을, 절개된 신경을 연결하고 간극을 가로질러 축삭 재생을 촉진하도록 설계하였다. 함께 작용하여 신경 성장을 자극하고 절개된 신경을 복구하는 위상학적, 전기적 및 생화학적 신호가 상기 장치에 통합되었다.
도 19a는 NeuraGuide™ 장치(110)의 구조를 도시하며, 정확하게 정렬된 콜라겐 매트릭스와 전도성 나노와이어 네트워크를 통합하여 신경 복구를 촉진하고 치료용 전기 자극의 적용을 가능하게 하는 전기전도성 스캐폴드의 주요 기능을 유지하면서 장치 설계의 많은 변형이 가능하다는 점에 주목한다.
NeuraGuide™ 장치(110)는, 절개된 신경(도시되지 않음)을 격리하고 보호할 뿐만 아니라 신경 성장을 위한 육안 가이드를 제공하기 위한 미세다공성 외부 콜라겐 튜브(112)를 포함한다. 외부 콜라겐 튜브(112)는 산업 표준 NeuraGen® Nerve Guide(Integra LifeSciences)일 수 있다. 이 외부 콜라겐 튜브는, 근위 및 원위 신경 스텀프에 대한 봉합사 부착을 허용하기에 충분한 기계적 강도를 가지고 있다. 콜라겐 튜브의 내부는, 모세관 흐름을 촉진하기 위한 고 다공성 단면을 가진 직경 50 내지 300 마이크론의 콜라겐 섬유(114)(Biobridge®), 및 정렬된 섬유성 표면 나노구조체를 포함한다. 콜라겐 섬유(114)는 내부 내에서 연장되어, 신경 스텀프(stump) 사이의 간극을 가로질러 축삭 성장을 가이드하는 위상학적 단서, 및 인테그린 수용체에 의해 인식되는 리간드를 제시하는 천연 콜라겐 구조에서 발생하는 생화학적 단서를 제공한다. 콜라겐 섬유는 또한, 신경 간극의 방향을 따라 배향되는 콜라겐 섬유를 얇은 콜라겐 멤브레인(116)으로 랩핑함으로써 다발로 수집될 수 있다. 얇은 콜라겐 멤브레인(116)으로 랩핑된 이 섬유는 "삽입물"(120)이라고 총칭되며, 콜라겐 튜브 내에 배치되어, 신경 스텀프가 삽입될 단부에 몇 밀리미터의 열린 공간을 남긴다. 마지막으로, 튜브의 전체 길이에 걸쳐서 내부 튜브 벽에, 은 나노와이어의 전도성 네트워크를 포함하는 얇은 전도성 콜라겐 멤브레인 스트립(118)이 위치한다.
NeuraGuide™ 장치의 구성은 대안적으로 도 19b에 설명되어 있다. 도시된 바와 같이, 얇은 전도성 콜라겐 멤브레인 스트립(118)의 단부(122a, 122b)가 다공성 튜브(112)를 나와 뒤로 접힌 후, 액체 콜라겐 용액 한 방울을 접착제로 사용하여 튜브 외부에 접착된다. 전도성 스트립의 두 단부는 근위 및 원위 신경 스텀프와 물리적으로 접촉하고, 신경 간극을 가로질러 연속적인 전기 연결을 제공한다.
멸균
NeuraGuide™ 신경 유도 도관을 금속 백(bag)에 개별적으로 배치했다. 상기 백 내의 공기 공간을 최소화하도록 주의를 기울였다. 장치는, 총 22 kGy 선량을 전달하도록 2회 통과 절차를 사용하여 전자빔 멸균되었다.
동물 모델
래트 신경 복구 모델: 동물(수컷 루이스 래트, 250 내지 300 g)에게 NeuraGuide™ NGC 및 NeuraGen® 도관(양성 대조군으로서)을 사용하여 오른쪽 좌골 신경의 신경 절개/중간 신경 이식술을 수행하였다. NeuraGen® 도관은 일반적으로 신경 복구 수술의 표준으로 인식된다. 이식편(graft) 복구 후 NeuraGuide™ 치료군에 대해 6일간의 전기 자극과 6주, 12주 동안의 수술-후 관찰이 이루어졌으며, 전기생리학적 측정을 통해 기능 회복을 평가했다. 18주에, 축삭 재생 및 생체적합성을, 이식된 좌골 신경 샘플의 총체적 관찰 및 조직학적 분석을 통해 평가했다.
수술 절차: 신경 절개/위치간 신경 복구: 흡입(inhalation)에 의해 투여되는 4% 이소플루란/96% 산소(유도) 및 2% 이소플루란/98% 산소(유지)를 사용하여 동물을 마취시켰다. 피부 준비 및 멸균 후, 근육 분할 절개 후 블런트(blunt) 절개를 통해 래트 우측 좌골 신경을 노출시켰다. 모든 미세 수술 절차는 수술 현미경 하에서 수행되었다. 상기 좌골 신경을 미세한 아이리스(iris) 가위로 절개한 다음, 24 mm NeuraGuide™ NGC 또는 24 mm NeuraGen® 신경 도관으로, 4개의 10-0 나일론 봉합사(Sharpoint)를 사용하여 근위 및 원위 신경 스텀프를 봉합함으로써 복구했다. 그 결과, 모든 군에서 수용 신경(recipient nerve)은 20 mm의 일관된 신경 간극을 가졌다. 이식 후, 절개 부위를 세척하고, 근막과 피부를 각각 5-0 폴리글락틴(Vicryl)과 4-0 나일론 봉합사(Ethilon)를 사용하여 2겹으로 봉합하였다. 중앙 수용 시설로 돌려보내기 전에 동물을 면밀히 모니터링하였다.
수술 절차: 무선 신경 자극기의 이식. 신경 복구 후, NeuraGuide™ 장치로 치료한 각각의 동물에 하나의 무선 신경 자극기를 이식했다. 블런트 절개를 이용하여 신경 손상 부위에서 5 cm 연장되는 피하 주머니를 생성하였다. 이어서, 임시적인(transient) 이식가능한 신경 자극기를 피하 주머니에 이식하고, 재흡수가능 리드와 신경 커프를 노출된 래트의 좌골 신경으로 연결했다. 이어서, 통합된 커프 전극을 미세수술로 신경 절단면의 근위 및 원위 손상 신경에 고정하여, 신경 간극을 연결하는 NeuraGuide™ 장치를 통해 근위 신경 스텀프로부터 원위 신경 스텀프까지 전기 자극을 가할 수 있게 하였다. 수술 직후, 무선 송신기 코일을 각각의 동물 위에 놓고, 이식된 신경 자극기 위의 중앙에 배치했다. 도 20을 참조한다. 이식된 임시적인 자극기에 무선으로 전력을 공급하기 위해 5 ㎒ 캐리어 주파수가 사용되었다. 캐리어 주파수의 변조는, 이식된 무선 수신기에서 음극성 단상 전기 자극을 생성하였고(지속 시간 = 200 usec, 진폭 = 3.0 V, 주파수 = 가변적, 타이밍 = 가변적), 이를 신경 간극을 가로질러 래트의 좌골 신경에 적용했다. 이식된 신경 자극기는 손상된 래트의 좌골 신경에 짧고 반복적인 전기 자극을 전달했다. 특히, 임플란트는, 20 ㎐의 주파수에서 연속 6일 동안 하루에 1시간의 기간 동안 인터페이스된 래트의 좌골 신경 조직을 전기적으로 자극하도록 구성되었다. 전기 자극 후, 동물은 회복되었고 우리로 돌려보냈다.
신경 전도 측정/근전도 검사: 복합 신경 활동 전위(CNAP) 전파를 조사하고 근전도 검사(EMG)를 수행하여 래트 좌골 신경 기능을 제자리(in situ) 평가했다. 음극성 단상 전기 임펄스(지속 시간 = 50 usec, 주파수 = 단일, 진폭 = 0-3 mA)가, 격리된 펄스 자극기(모델 2100, A-M Systems Inc.)에 의해 생성되었고, 신경외막 후크 전극을 통해 래트의 좌골 신경의 근위부인 복구 부위로 전달되었다. 생성된 CNAP 및 EMG는 바이폴라(bipolar) 은 마이크로와이어 전극(4 mil, California Fine Wire)을 사용하여 복구 부위의 원위부에서 차별적으로 기록되었다. 측정된 신호는, 대역 통과 필터링되고(LP = 1 ㎐, HP = 5 ㎑, 노치 = 60 ㎐), 2채널 미세 전극 AC 증폭기(모델 1800, A-M Systems Inc.)를 사용하여 증폭(이득 = 1000X)된 다음, 데이터 수집 보드 및 맞춤형 Matlab이 장착된 데스크탑 PC에서 기록되었다. 자극 진폭을 점진적으로 증가시켜, 유발된 CNAP 및 EMG 반응의 자극 임계값 및 최대 피크-피크 진폭을 결정하였다.
재생된 신경 조직의 조직형태학적 평가: 외식된(explanted) 신경 조직의 샘플을 0.1 M 인산염 완충액(pH = 7.2) 중 3% 글루테르알데히드에서 고정하고, 1% 오스뮴 테트록사이드로 후-고정하고, 에탄올 탈수하고, Araldite 502 에폭시 수지(Polysciences)에 포매했다(embedded). 각 샘플에 대해 1 um 미만 두께의 단면을 절단하고, 1% 톨루이딘 블루로 염색하고, 광학 현미경을 사용하여 검사하고, 전체 신경 구조, 재생된 신경 섬유의 양, 수초화 정도 및 월러 변성을 평가했다. 정량 분석은, 신경 형태 측정에 적합한 맞춤형 소프트웨어 패키지에 연결된 반자동 디지털 이미지 분석 시스템을 사용하여 수행되었다. 신경 섬유의 수, 신경 섬유 밀도(섬유 수/mm2)와 같은 1차적인 측정치를 사용하여 하기 형태 지수를 계산했다.
결과
전기생리학: NeuraGuide™ 치료군에 대한 복합 신경 활동 전위(CNAP)를 NeuraGen® 대조군과 비교한다. 도 21에서 볼 수 있듯이, NeuraGuide™ 치료군의 80%에서, 간극을 가로질러 측정가능한 CNAP가 나타난 반면, 대조군의 33%만이 측정가능한 CNAP를 나타내었다. 또한, 기능 회복 정도를 나타내는 CNAP 크기는 대조군보다 6배 높았다(0.59 mV vs 0.09 mV). 두 그룹 간의 차이는 p 값 = 0.004로 통계적으로 유의했다. 이러한 결과는, 전기 자극이 있는 NeuraGuide™ 장치가 12주 후 대조군에 비해 간극을 가로질러 우수한 신경 성장을 가능하게 했음을 나타낸다. 두 그룹 간의 근전도 측정치에 대해서도 유사한 결론을 내릴 수 있다(도 22).
6주 및 12주 관찰: 수술 후 6주 및 12주에 NeuraGuide™ 장치에 의해 연결되는 좌골 신경 절개부가 관찰되었다. 수술 후 염증의 징후는 관찰되지 않았으며 이식된 스캐폴드 주변 조직은 정상으로 나타났다.
조직학: 도 23에서 볼 수 있듯이, 이식된 NeuraGuide™ 장치의 원위 단부 부근에서 조직학적 단면은, 신경 간극을 연결하는 수많은 수초 축색 돌기를 보여준다. 이 이미지에서, 축삭의 그룹(130)은 래트의 좌골 신경 해부학과 일치하는 더 큰 구조물 또는 다발(132)로 모여있는 것으로 보인다. 이물질 반응, 염증 또는 생체적합성 관련 문제를 나타낼 수 있는 기타 특징의 증거는 없었다.
전술한 다양한 실시형태는 조합되어 추가의 실시형태를 제공할 수 있다. 본 명세서 및/또는 본 출원 데이터 시트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물, 그 전체가 참조로 본원에 인용되어 포함된다. 실시형태의 양태는, 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하도록 수정되어, 추가 실시형태를 제공할 수 있다.
전술한 상세한 설명에 비추어 실시형태에 대해 이들 및 다른 변경이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 후술되는 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정한 실시형태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 청구범위가 갖는 바와 균등한 범위의 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
본 출원은 2020년 12월 24일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/130,570호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 인용되어 포함된다.
Claims (29)
- 생체적합성(biocompatible) 중합체 층 및 나노구조체의 전도성 메쉬를 포함하는 전기전도성 멤브레인(membrane)으로서, 상기 전도성 메쉬는 0.05 μg/cm2 내지 100 μg/cm2 범위의 나노구조체의 표면 로딩(surface loading)을 가지며, 상기 생체적합성 중합체 층은 1 마이크론 내지 100 마이크론 두께이고, 상기 나노구조체는 전도성 또는 반(semi)-전도성 나노구조체 또는 이들의 조합인, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 상기 멤브레인은 평면 형상을 갖거나, 튜브 형상, 구(spherical) 형상, 또는 상기 멤브레인을 변형시켜 얻을 수 있는 형상으로 제작되는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 5 nm 내지 500 nm의 두께를 갖는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 5 nm 내지 100 nm의 두께를 갖는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 생체적합성 중합체 층에 적어도 부분적으로 혼입되는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 중합체는 액정 물질을 형성하는 자가-조립된(self-assembled) 폴리펩타이드, 섬유성(fibrillar) 폴리펩타이드, 콜라겐, 피브린(fibrin), 피브리노겐(fibrinogen), 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 실크, 폴리-L-락트산, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드, 키틴, 젤라틴, 글리코사미노글리칸(GAG), 키토산, 알긴산나트륨, 알긴산, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 천연 중합체를 포함하는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 합성 중합체를 포함하는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전도성 나노구조체가 은 나노와이어로부터 형성되는, 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1 ohm/sq 내지 10,000 ohm/sq 범위의 저항을 갖는 전기전도성 멤브레인.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 전기전도성 멤브레인을 포함하는 전기전도성 스캐폴드(scaffold).
- 제10항에 있어서, 상기 전기전도성 멤브레인이, 중공 내부(hollow interier)를 갖는 튜브로 롤링되는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제11항에 있어서, 상기 튜브가 상기 중공 내부에 하나 이상의 생체적합성 중합체 실(thread)을 추가로 포함하는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항에 있어서, 상기 전기전도성 멤브레인이 상기 실 쪽으로 당겨지는, 전기전도성 스캐폴드.
- 나노구조체의 전도성 메쉬로 코팅된 스캐폴드 기재를 포함하는 전기전도성 스캐폴드로서, 상기 전도성 메쉬는 0.05 μg/cm2 내지 100 μg/cm2 범위의 나노구조체의 표면 로딩을 갖는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 5 nm 내지 500 nm의 두께를 갖는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 5 nm 내지 100 nm의 두께를 갖는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드 기재가, 외부 표면, 및 내부 표면에 의해 정의된 중공(hollow) 공간을 갖는 튜브형 구조를 갖는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제17항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 튜브의 내부 표면 상에 있는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제17항에 있어서, 상기 전도성 메쉬가 튜브의 외부 표면 상에 있는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드 기재가 실 또는 봉합사(suture)인, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드 기재가 생체적합성 중합체 층으로 제조된, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 중합체가, 액정 물질을 형성하는 자가-조립된 폴리펩타이드, 섬유성 폴리펩타이드, 콜라겐, 피브린, 피브리노겐, 피브로넥틴, 라미닌, 실크, 폴리-L-락트산, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드, 키틴, 젤라틴, 글리코사미노글리칸(GAG), 키토산, 알긴산나트륨, 알긴산, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 천연 중합체, 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 합성 중합체를 포함하는, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노구조체가 전도성, 반-전도성 나노구조체 또는 이들의 조합인, 전기전도성 스캐폴드.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 1 ohm/cm 내지 10,000 ohm/cm 범위의 저항을 갖는 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 복구(nerve repair)를 촉진하기 위한 임플란트(implant)로서 사용하기 위한 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 자극(electrical stimulation)을 제공하기 위한 임플란트로서 사용하기 위한 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 주울 가열(joule heating)을 제공하기 위한 임플란트로서 사용하기 위한 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 또는 약물 또는 성장 인자(growth factor) 또는 유전 물질(genetic material)을 전달하기 위한 임플란트로서 사용하기 위한 전기전도성 스캐폴드.
- 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 신체에 이식된 후, 상기 신체에 의해 흡수될 수 있는 전기전도성 스캐폴드.
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