TW202236322A - 由可吸收複合生物材料形成的導電支架及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供適合於促進及刺激組織再生，尤其是神經修復的各種形狀之導電支架。

Description

由可吸收複合生物材料形成的導電支架及其用途
本發明係關於適合於促進或刺激組織修復或再生或調節組織對損傷或疾病之反應的生物相容且生物可吸收支架。
可植入支架能夠在由疾病、損傷或先天性異常引起的組織損壞位點處支援及導引組織修復或再生。支架之某些結構特徵可在促進細胞黏附、遷移及組織方面發揮重要作用，該等細胞黏附、遷移及組織為組織再生所必需的細胞反應以替換歸因於損壞而損失的組織。特定言之，對於諸如神經之定向組織，各向異性支架可有利於導引經再生組織之對準。
導電支架已被探索為用以刺激組織反應之方式，其可進一步促進組織再生或減少疼痛及其他慢性病狀。電紡導電聚合物以及塗佈有氧化石墨烯之絲為用於製造導電支架之已知材料。
本文提供由一或多種生物相容性聚合物之複合生物材料結合導電或半導電材料之奈米結構網格製成的導電支架。
可植入支架由於導電網格而為導電的。導電奈米結構通常為金屬或半導體之各向異性形狀的結構(例如奈米線、奈米管或奈米帶)。奈米結構具有高縱橫比且易於達到形成導電網路或網格所需之滲濾臨限值(亦即，長距離連接性)。可基於奈米結構之互連導電網路之密度來調整導電性。
生物相容性聚合物，較佳原纖維生物聚合物，組合支架所需之機械強度及定向各向異性以充當細胞附著、細胞對準及後續組織發育的結構支撐件。在各種實施例中，原纖維生物聚合物衍生自天然富含長且經組織之奈米原纖維的聚合材料，諸如膠原蛋白及甲殼素。
具有視情況選用之物理或化學修飾之原纖維生物聚合物係高度可加工的，從而允許導電支架取決於最終應用採取任何尺寸及形狀。
導電支架具有多功能應用，尤其在組織工程及再生醫學中。組合調節或操縱細胞行為的台架及電刺激，導電支架適用於心肌梗塞後的神經修復或心臟組織修復。 參見例如 Langmuir29(35) 11109至11117 (2013年)， Biomaterials Research23:25，(2019年)。在各種實施例中，該等導電支架提供電刺激以促進患有中風、阿茲海默氏症、神經膠母細胞瘤等患者康復。在各種實施例中，導電支架亦可作為神經組織界面、藥物釋放儲槽植入或歸因於其放射性不透明度或導電性而作為影像對比劑(例如CT斷層攝影術或MRI)植入。在其他實施例中，該等導電支架亦可用作細胞轉移支架，具有對傷口癒合、心肌梗塞等之體外預處理。
各種實施例提供用於再生組織、恢復功能、減少疼痛或提供對其他治療之支援的導電支架。如本文所使用，「支架」係指為細胞附著、增殖及細胞外基質沈積、接著是組織向內生長提供實體環境的結構支撐件或基質。
根據本發明之各種實施例之支架係導電的，此係因為其由複合生物材料形成，該等複合生物材料組合一或多種生物相容性聚合物與導電或半導電材料之奈米結構之網格。導電支架可活體內植入或活體外使用(例如作為細胞台架用於預處理細胞轉移)。取決於組織特異性考慮因素，支架可適當地經調適以有線地或無限地接收功率偏壓或電流，藉此將電刺激遞送至組織或細胞。在其他用途中，至支架之電流產生焦耳加熱效應，該焦耳加熱效應可促進腫瘤之癒合或導致腫瘤局部切除。
導電支架在組織再生所必需之時段期間係生物相容的且結構上穩定的且最終在經降解、溶解或代謝之後由身體吸收。導電奈米結構係惰性/無毒的(例如Pt、Au)或天然抗微生物(例如Ag)。另外，由於形成導電網路所需的導電奈米結構之量及大小極小，因此其幾乎沒有引發毒性或免疫反應的風險。導電支架之此等及其他態樣在下文加以進一步詳細地論述。
複合生物材料根據各種實施例之複合生物材料包含一或多種生物相容性聚合物及奈米結構之導電網格或網路。由於導電網路之存在，複合生物材料可具有電氣及半導電裝置之功能特性。一旦經植入，其就能夠與外部或內部能源相互作用。
A.生物相容性聚合物 生物相容性聚合物為複合生物材料之結構組分，其促成支架之機械強度、柔軟性、孔隙率及視情況定向特徵。如本文所使用，「生物相容性聚合物」係指當在哺乳動物身體(例如人類患者)內部使用時在所使用量方面係無毒的、化學上惰性的且實質上無免疫原性的聚合物。生物相容性聚合物包括天然聚合物、合成聚合物或其組合。
天然聚合物為來源於活有機體細胞或由活有機體細胞產生的生物聚合物。合適的生物聚合物可為原纖維的或非原纖維的。原纖維生物聚合物具有重複次單位或結構模體之線性陣列，從而藉由分子內或分子間氫鍵結形成較高階結構。原纖維生物聚合物可經加工(例如，排列)成各種形式，從而提供其中可固定細胞附著或對準之纖維性基質。天然原纖維生物聚合物包括例如膠原蛋白、纖維蛋白、血纖維蛋白原、纖維結合蛋白、層黏連蛋白、絲以及經修飾之多醣，諸如甲殼素、明膠、葡糖胺聚糖(GAG)、聚葡萄胺糖、海藻酸鈉、褐藻酸及其類似物。
在較佳實施例中，生物聚合物為膠原蛋白或膠原蛋白衍生物。膠原蛋白為天然纖維性、可撓性及生物相容的。已知基於膠原蛋白之生物聚合物在已以各種形式(例如，對準、扭接或編織)排列之後提供定向各向異性。特定言之，已論證自基於膠原蛋白膜轉換之交聯偽纖維提供細胞附著及對準所需之強度、彈性及導引。可在例如全文以引用方式併入本文中之美國專利第8,513,382號中發現製備、純化及製造經定向膠原蛋白之詳細描述。
合成生物相容性聚合物包括例如聚乙二醇(PEG)、聚己內酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)及聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及其類似物。此等合成生物相容性聚合物可單獨使用或與生物聚合物組合使用。
在某些實施例中，天然原纖維生物聚合物可經純化且直接用於形成複合材料。在其他實施例中，天然原纖維生物聚合物可偶合至一或多種合成生物相容性聚合物或與一或多種合成生物相容性聚合物物理上摻合。
B.奈米結構 如本文中所使用，「奈米結構」通常係指導電的奈米大小之結構，其至少一個維度(亦即寬度或直徑)小於500 nm；且更通常小於100 nm或50 nm。在各種實施例中，奈米結構之寬度或直徑在10 nm至40 nm、20 nm至40 nm、5 nm至20 nm、10 nm至30 nm、40 nm至60 nm、50 nm至70 nm範圍內。
奈米結構可具有任何形狀或幾何形狀。用於界定給定奈米結構之幾何形狀的一種方式為藉由其「縱橫比」，縱橫比係指該奈米結構之長度與寬度(或直徑)之比。在某些實施例中，奈米結構成各向同性形狀(亦即，縱橫比= 1)。典型各向同性或實質上各向同性奈米結構包括奈米粒子。在較佳實施例中，奈米結構成各向異性形狀(亦即，縱橫比≠ 1)。各向異性奈米結構通常具有沿著其長度之縱向軸線。例示性各向異性奈米結構包括奈米線(縱橫比為至少10且更通常至少50的固體奈米結構)、奈米棒(縱橫比小於10的固體奈米結構)、奈米帶(奈米薄固體薄片)及奈米管(中空奈米結構)。
縱向各向異性奈米結構(例如奈米線)之長度超過500 nm，或超過1 μm，或超過10 μm。在各種實施例中，奈米結構之長度在5 µm至30 μm範圍內，或在15 µm至50 μm、25 µm至75 μm、30 µm至60 μm、40 µm至80 μm或50 µm至100 μm範圍內。
奈米結構可具有任何導電或半導電材料。更通常，奈米結構由金屬材料形成，包括元素金屬(例如過渡金屬)或金屬化合物(例如金屬氧化物)。金屬材料亦可為雙金屬材料或金屬合金，其包含兩種或多於兩種類型之金屬。合適之金屬包括但不限於銀(Ag)、金(Au)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、銥(Ir)、鎂(Mg)、鋅(Zn)、矽(Si)、鍺(Ge)或其合金。
合適奈米線之縱橫比通常在10至100,000範圍內。為獲得透明導體層，較大縱橫比可為有利的，此係由於其可使得能夠形成更有效之導電網路同時准許導線之總密度更低以得到高透明度。另外，當使用縱橫比高之導電奈米線時，達成導電網路的奈米線之密度可低至足以使該導電網路具有降低之細胞毒性及較快之生物降解。此外，奈米線之直徑可經修改以用於控制生物降解速率。通常，較薄奈米線具有較快生物降解速率。
導電奈米線包括金屬奈米線及具有高縱橫比(例如，高於10)之其他導電粒子。非金屬奈米線之實例包括但不限於碳奈米管(CNT)、金屬氧化物奈米線、導電聚合物纖維及其類似者。
如本文所使用，「金屬奈米線」係指包含元素金屬、金屬合金或金屬化合物(包括金屬氧化物)之金屬線。金屬奈米線之至少一個橫截面尺寸小於500 nm，及小於200 nm，及更佳小於100 nm。如上文所提及，金屬奈米線之縱橫比(長度：直徑)大於10，較佳大於50，且更佳大於100。合適的金屬奈米線可基於任何金屬，包括但不限於銀、金、銅、鎳及鍍金銀。
可藉由此項技術中已知之方法來製備金屬奈米線。特定言之，可在存在多元醇(例如，乙二醇)及聚(乙烯吡咯啶酮)的情況下經由銀鹽(例如硝酸銀)之溶液相還原來合成銀奈米線。具有均一大小之銀奈米線的大量生產可根據例如美國專利第10,026,518號及第10,081,058號中所描述之方法來製備，該等專利之全文皆以引用方式併入本文中。
C.導電網格 複合材料中之奈米結構形成導電網格(或簡言之「網格」)，亦被稱作導電網路或導電層。網格係導電或半導電奈米結構之互連2D或3D網路。「網格之中間平面」為與網格有最小偏差的平面。「網格之厚度」為自網格至中間平面的最大距離。「網格表面負載」為在具有中間平面的1 cm 2正方形橫截面的無限正方形長方體中網格材料的重量。
由於導電性係藉由自一個奈米結構(例如銀奈米線)滲濾至另一奈米結構之電荷來達成，因此足夠奈米結構必須存在於導電層中以達至電滲濾臨限值且遍及指定長度或區域變得導電。導電層之導電性與其電阻率成反比，電阻率有時被稱作薄層電阻，其可藉由此項技術中已知之方法來量測。舉例而言，電阻率可以歐姆/平方或歐姆/長度(例如ohm/cm或ohm/m)形式表示。
導電層之導電性與網格中之奈米結構的密度相關。密度係指每單位面積(亦即，表面密度)或單位體積的奈米結構之質量。在某些實施例中，例如對於二維網格，表面密度(亦被稱作表面負載)可在0.05 µg/cm 2至100 g/cm 2範圍內。在其他實施例中，例如對於三維網格，體積密度可在0.05 µg至50 mg/cm 3範圍內。
導電網格係天然多孔的，其允許細胞及其他物質(例如，黏合劑或體液)進入或浸潤複合材料。此外，導電網格為可撓性及可拉伸的，尤其在水合或溶脹時(例如在植入後)。可撓性及可拉伸性為重要特徵，其允許網格能夠貼合身體且耐受藉由在傷口癒合期間之天然身體移動及腫脹誘發之應變。
支架之製造歸因於生物相容性聚合物及導電網格之可撓性及強度的組合特性，導電支架可呈任何形狀及形式。舉例而言，支架可呈紗線、膜、隔膜、管或圓盤等形式。
在一些實施例中，導電網格至少部分地併入生物相容性聚合物之基質中以形成黏性或整合複合材料，其隨後製造成支架。
在其他實施例中，支架基板可在其表面上用包含一或多種生物相容性聚合物及分散於溶劑中之複數個導電奈米結構(例如銀奈米線)的塗佈溶液塗佈。在乾燥後，導電複合材料作為薄膜均勻地分佈於支架基板之表面上。支架基板可由與塗佈溶液中之生物相容性聚合物相容或在化學上類似於該等生物相容性聚合物的生物材料製成。在某些實施例中，經塗佈之支架基板可經塑形或成型為具有所需形狀之支架。在其他實施例中，支架基板可具有預成型支架形狀(例如，管狀形狀)且塗佈溶液之薄膜符合該形狀，從而產生具有表面導電性同時保留預成型形狀的支架。
A. 二維支架 各種實施例提供呈二維形狀之導電支架，諸如薄膜。導電隔膜可用作組織之間的界面或置於受損組織周圍之包覆物。如本文所描述，二維支架亦可經捲繞或摺疊成三維形狀。
因此，在一特定實施例中，導電隔膜包含至少一個導電網格層及至少一個鄰近生物聚合物層。在最簡單的組態中，導電隔膜可藉由依序塗佈導電奈米結構之懸浮液接著塗佈生物聚合物之溶液而形成。一般而言，導電奈米結構層的厚度可在約5 nm至500 nm範圍內，而生物相容性聚合物層的厚度可在約1µm至100µm範圍內。最簡單組態之兩個或多於兩個導電隔膜可層壓在一起以形成較厚多層導電隔膜。
圖1A至圖1C示意性地展示根據某些實施例的用於製造導電隔膜之製程。更具體言之，圖1A展示藉由在塑膠基板(14)上塗佈導電奈米結構(例如銀奈米線) (12)以形成奈米結構層(16)，接著在該奈米結構層之頂部上塗佈生物相容性聚合物層(18)而形成的導電隔膜(10)之最簡單組態中之一者。基板可為例如聚對苯二甲酸伸乙酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、聚胺酯(PU)、環烯烴聚合物(COP)以及其類似物。基板可塗佈有薄層(例如疏水性或親水性塗層)以按需要調整表面能。在所說明之實例中，奈米結構層可具有0.05 μg/cm 2至100 μg/cm 2之表面負載量且薄層電阻(其取決於奈米結構之負載密度)係在1 ohm/sq至10,000 ohm/sq之範圍內。生物相容性聚合物層之厚度通常為1微米至100微米，或更通常厚度為1微米至80微米，或更通常厚度為1微米至60微米，或更通常厚度為1微米至40微米，或更通常厚度為1微米至20微米，或更通常厚度為1微米至10微米。
圖1B展示自圖1A之塑膠基板(14)拆卸或剝離之導電隔膜(20)的最簡單組態。
圖1C展示藉由層壓如圖1B中所展示之兩個獨立導電隔膜(20)形成的層壓導電隔膜(22)，其中各別奈米結構層面向彼此，插入於第一生物相容性聚合物層(18a)與第二生物相容性聚合物層(18b)之間。
圖2A至圖2C分別為如圖1A至圖1C中所說明之三種組態的實例，其中銀奈米線(AgNW)層與膠原蛋白(例如，經對準膠原蛋白)層組合。
圖2D展示圖2B之導電隔膜(與膠原蛋白層組合之AgNW層)的SEM影像。如所展示，銀奈米線形成網狀結構。
為了形成導電奈米結構層，諸如AgNW層，可製備導電奈米結構之塗佈溶液，其包含導電奈米結構於諸如水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)或其組合之溶劑中的懸浮液。在一些實施例中，一或多種可生物降解且生物相容性黏合劑係用作塗佈添加劑以輔助形成導電奈米結構之均勻膜。與僅在溶劑中之奈米線之調配物相比，該等黏合劑允許存在較大的塗佈製程窗。最終複合材料之可生物降解且生物相容的特性得以保留。合適的可生物降解且生物相容性黏合劑包括例如膠原蛋白、明膠、葡糖胺聚糖(GAG)、聚葡萄胺糖、海藻酸鈉、褐藻酸及合成聚合物，諸如聚己內酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及其類似物。
在較佳實施例中，基於GAG之黏合劑用作層壓層之間的黏合劑或黏膠。GAG之實例包括玻糖醛酸、硫酸乙醯肝素(肝素)、硫酸軟骨素/硫酸皮膚素、硫酸角質素。
導電奈米結構與膠原蛋白黏合劑之相對量可影響導電奈米結構層之均勻性及連續性，如圖3A至圖3C所展現。更具體言之，在具有20%異丙醇(IPA)之去離子水(DIW)中分別製備具有0.2% AgNW與0.2%及0.4%膠原蛋白的塗佈溶液。除非另外規定，否則本文所描述之所有百分比量或濃度皆指w/w。作為參考，亦製備了DIW中0.2% AgNW及20% IPA的無黏合劑塗佈溶液。使用邁爾棒塗(Mayer bar coating) (10號棒)將塗佈溶液(包括參考物)塗佈於PET基板上。在塗佈之後，在室溫或高溫(例如，高達120℃)下將膜乾燥足夠的時間量以完全移除溶劑。應注意避免黏合劑之熱不穩定。
圖3A展示在無黏合劑之情況下，形成之AgNW層不具有均勻性。圖3B及圖3C分別展示具有1:1及1:2重量比的黏合劑的AgNW層。如所展示，膠原蛋白黏合劑輔助創建連續奈米線膜。
AgNW層亦係導電的。表1展示由三種塗佈溶液形成的AgNW層之薄層電阻，其中膠原蛋白黏合劑之相對量增加。 表 1
AgNW：膠原蛋白黏合劑 Rs (Ω/□)
1 : 1 ~20
1 : 2 ~40
圖4A至圖4C為表1之膠原蛋白/銀奈米線導電塗層的各別暗場影像。所有影像皆以200倍，10 ms拍攝。
類似於膠原蛋白，玻糖醛酸(HA)亦作為黏合劑輔助形成連續且均勻之奈米結構層。在具有20% IPA之DIW的溶劑中分別製備0.2% Ag與0.2% HA及0.4% HA的塗佈溶液。使用邁爾棒塗(10號棒)將塗佈溶液塗佈於PET基板上。在塗佈之後，在120℃下使膜乾燥持續2分鐘以完全移除溶劑。
圖5A展示具有連續且均勻外觀之經塗佈膜。如表2所展示，AgNW層亦係導電的。 表 2
 AgNW：HA負載 Rs (Ω/□)
1 : 1 ~20
1 : 2 30.4
圖5B展示使用不同相對量之膠原蛋白及玻糖醛酸作為黏合劑而在PET基板上塗佈之AgNW膜的暗場影像。所有影像皆以200倍，10 ms拍攝。
B. 三維支架 在一些實施例中，導電支架具有三維結構，其可具有或可不具有中空內部。管狀支架特別適合於組織修復，其係藉由在切斷或受損組織(例如切斷神經)之各別近端與遠端之間提供暫時導管，從而允許組織在支架之中空內部內再生且重建連接。
在某些實施例中，可藉由捲繞導電隔膜直至該隔膜之兩個邊緣會合且重疊以形成圓筒來形成導電管狀支架。圓筒可具有導電隔膜之單層或多於一個層，以用於具有導電隔膜之多個重疊包覆物之結構上更牢固的管。兩個重疊邊緣可利用如本文所描述之可生物降解黏合劑(例如肝素)膠合在一起。
圖6A展示藉由將圖1C之導電隔膜(22)捲繞成單層管狀結構而形成的導電管(24)。圖6B展示藉由將圖1C之導電隔膜(22)捲繞成多層管狀結構而形成的導電管(26)。
圖6A或圖6B之所得管通常具有1 mm至10 mm之內徑；及10 mm至200 mm之長度。奈米結構層之表面負載為0.05 μg/cm 2至100 μg/cm 2，薄層電阻為1 ohm/sq至10,000 ohm/sq。生物相容性聚合物層中之每一者的厚度為約1微米至100微米。
圖6C展示在內部空間中進一步含有原纖維生物聚合物之一或多個紗線(30)的導電管(28)。平行定向之紗線(30)可進一步導引組織再生。該等紗線可為導電的或不導電的且針對直徑為1 mm至10 mm之導電管，該等紗線各自的厚度為約50 µm至200 µm。合適的紗線可為例如以BioBridge®(Fibralign公司)之商標出售的膠原蛋白紗線。替代地，可將生物相容性聚合物之極薄導電或不導電纖維或條帶置放於管狀結構內以導引組織生長。此等纖維可具有任意橫截面，包括中空結構，具有各向同性或各向異性形狀之橫截面。此等纖維之至少一個橫截面軸線之寬度在1 μm至100 μm範圍內。藉由將此等薄導電或不導電紗線、纖維或條帶置放於更厚、更穩固之膠原蛋白管內，此等內部組件能夠充當插入物以施加電刺激或導引組織再生。
在其他實施例中，可藉由塗佈由生物聚合物製成之管之內表面而形成導電管狀支架。管可為預成型膠原蛋白管，諸如以NeuraGen ®(Integra LifeSciences)名稱出售的神經導引件，或由其他生物相容性材料製成，諸如聚己內酯(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)等。
生物聚合物管(例如膠原蛋白管)可藉由在其表面(例如管之內表面)上塗佈導電網格而呈現為導電的。圖7A展示在膠原蛋白管(38)之內表面(36)上具有均勻導電層(34)的所得導電管(32)。可藉由用導電奈米結構之塗佈溶液培育管內部來進行塗佈。舉例而言，可製備在水或IPA中0.05%銀奈米線(AgNW)的塗佈溶液，其中培育(例如浸塗)膠原蛋白管(直徑為3 mm且長度為1 cm)以允許導電網格在預成型管之內部形成。塗層可被限制在膠原蛋白管之內部，其中在膠原蛋白管之外表面上施加保護性且可移除的遮罩。導電塗層亦可形成於膠原蛋白管之外部上或膠原蛋白管之內部及外部兩者上。
導電網格向膠原蛋白管賦予電導率，其中電阻在1 ohm/cm至1000 ohm/cm之範圍內。圖7B展示對約10 ohm/cm之導電管電阻的端對端量測。可藉由改變自同一塗佈溶液抽出膠原蛋白管之速度或藉由改變塗佈溶液中AgNW之濃度或藉由改變塗佈遍次來調整電阻。通常，塗佈溶液之較高AgNW濃度、自塗佈溶液抽出管之較慢速率及較多遍次會在每長度較低電阻產生經塗佈管，且反之亦然。
圖7C及圖7D展示在不同放大程度下的導電管內部之SEM影像。如所展示，形成了賦予導電性之AgNW網格。
在另一實施例中，可藉由在預成型管之外部上塗佈或包覆圖1B或圖1C之導電隔膜而形成導電管。圖8A展示具有塗佈有圖1B之導電隔膜(20)之多孔膠原蛋白管(42) (壁厚度＜1 mm，其中內徑為1 mm至10 mm)的導電管(40)。圖8B展示具有塗佈有圖1C之導電隔膜(22)之多孔膠原蛋白管(46) (壁厚度＜1 mm，其中內徑為1 mm至10 mm)的導電管(44)。黏合劑或黏膠(例如肝素)可用以將導電隔膜固定於預成型管之外表面上。總支架係導電的。
在又一實施例中，可藉由圖8C中所展示之製程(48)而形成導電管。(圖1B之)導電隔膜(20)在棒(50)上之單層或多層中捲繞，該棒之半徑判定經捲起管(53)之內部尺寸。在移除棒(50)之後，形成導電管或圓筒(53)，其中奈米結構層(16)在該管之外部上。在管內部(圖中未示)上具有奈米結構層的導電管可類似地藉由使導電隔膜重新定向使得奈米結構層面向棒而形成。
C. 一維支架 在一些實施例中，導電支架具有高縱橫比(例如至少10)之線性一維結構。導電支架可為例如長絲、導線、紗線或縫合線(集體地稱為「紗線」)。諸如縫合線之線性導電支架能夠藉由經由電流穿過(焦耳加熱)提供熱或向傷口位點賦予抗微生物或抗細菌特性來促進傷口癒合。其亦適用作可植入醫療裝置中之電極或導線。
在一特定實施例中，導電紗線可由具有生物相容性聚合物層及導電奈米結構層(例如圖1B或圖1C之結構)之導電隔膜製成。圖9A中展示一種製程(54)，其中將作為乾燥膜之導電隔膜(55)拉動穿過鹽水溶液(56) (例如磷酸鹽緩衝鹽水PBS)，其中該乾燥膜膨脹且軟化成濕膜(57)，之後在鹽水溶液與空氣之界面(59)處轉換成偽纖維或紗線(58)。可在例如美國專利第8,513,382號中發現形成偽纖維之更詳細描述。
所得偽纖維係高度導電的，如對3 cm區段之端對端量測(54 ohm)所展示(圖9B)。導電紗線之導電性可藉由使用不同密度的導電奈米結構之導電隔膜來調整。圖10展示具有不同導電性的三條導電紗線：10 ohm/cm(右側)、54 ohm/cm(左側)及333 ohm/cm(中間)。
導電紗線之SEM影像確認了在導電紗線中存在奈米線網格。圖11A至圖11C進一步展示以褶狀格式與膠原蛋白交錯的奈米線網格且圖11D展示紗線之銀奈米線網路。有利地，多孔橫截面促進藉由毛細管力進行之流體輸送。
在一替代實施例中，如圖12A中所展示，可藉由用導電奈米結構(74)層塗佈生物聚合物紗線(72)來形成導電紗線(70)。預製的生物聚合物紗線可為工業標準或商業縫合線，諸如腸線縫合線、絲或合成(例如聚酯)縫合線。通常對於導電縫合線，藉由端對端量測，電阻係在1 ohm/cm至1000 ohm/cm之範圍內。 參見圖12B。
圖13A至圖13C展示經AgNW塗佈之腸線縫合線在放大率提高的情況下的SEM影像。如圖13C中所展示，奈米線網格存在於腸線縫合線之外部上，從而致使其係導電的。
降解基於膠原蛋白之植入物在身體中之正常條件下經由涉及纖維母細胞吞噬膠原蛋白原纖維，接著是藉由溶酶體酶進行依序攻擊之製程而降解。因此，導電支架可經調適以在完成治療(例如治療性電刺激)之後在活體內完全降解，因此致使沒有必要移除支架。
可藉由使藉以形成分子內鍵或分子間鍵之膠原蛋白交聯而減緩降解。膠原蛋白在構成胺基酸中天然地具有眾多反應性部分。舉例而言，諸如一級胺之反應性部分可在合適條件下與羧基共價偶合以形成醯胺鍵。
膠原蛋白可在物理條件下交聯，包括例如使膠原蛋白曝露於熱且視情況曝露於真空，藉以水分子經移除(亦即脫水)同時形成醯胺鍵。
膠原蛋白亦可在存在交聯劑的情況下化學地交聯。舉例而言，零長度交聯劑，諸如由N-羥基磺基琥珀醯亞胺鈉鹽 (sNHS)介導的1-乙基-3-(3-(二甲胺基)丙基)碳化二亞胺(EDC)，能夠在溫和條件下以高交聯效率使一級胺基與羧基共軛。
交聯程度係可控制的，此進一步允許控制支架降解速率。
滅菌導電支架可藉由本文所描述之方法滅菌。儘管可使用適用於可植入醫療裝置之習知滅菌，但應注意保持或最小化任何導電性損失。對於金屬導電奈米結構(例如AgNW)，在滅菌條件下由突然放電引起之焦耳加熱對網路之氧化或毀壞可引起電阻快速增加。
在一些實施例中，可使用22 kGy電子束(electron-beam/e-beam)劑量。為了防止電阻增加，導電支架可塗佈有保護塗層，其最小化至氧氣之任何曝露。舉例而言，膠原蛋白塗層在電子束曝光期間保護銀奈米線層，從而導致電阻最小程度地增加。諸如光學透明黏著劑(OCA)或聚合物外塗層之其他頂部層亦係有效的。
表3展示具有及不具有保護的AgNW導電膜之樣品在電子束滅菌之前及之後的電阻移位。如所展示，膠原蛋白塗層及OCA兩者防止了導電性損失。 表 3
樣品編號 樣品類型 膜電阻(ohm/sq)/之前 膜電阻(ohm/sq)/之後 Rs增加百分比
1 僅奈米線-01 12.3 18.9 54%
2 僅奈米線-02 33.3 154.3 363%
3 僅奈米線-03 95.5 154.3 62%
5 奈米線膜-01之頂部上的OCA 11.6 11.1 -4%
6 奈米線膜-02頂部上的OCA 43.8 41.9 -4%
7 奈米線膜-03之頂部上的OCA 85.8 83.7 -2%
8 奈米線膜-01之頂部上的膠原蛋白 487.8 497 2%
9 奈米線膜-02之頂部上的膠原蛋白 55.7 43.5 -22%
13 奈米線膜-03之頂部上的外塗層 53.3 42 -21%
在其他實施例中，導電支架在滅菌期間可保持在具有低空隙(例如容器中之空氣體積小於臨界體積)之容器中，以防止自離子化氛圍氧化或放電。特定言之，可自容器完全抽空空氣，該容器接著在經受電子束處理之前在真空下經密封。替代地，可引入惰性氣體(例如氬氣(Ar))以防止電阻增加，從而允許滅菌任何形狀之導電支架，包括複雜3D形狀。
表4展示曝露於空氣的AgNW導電膜樣品相對於在填充有氬氣之容器中密封的AgNW導電膜樣品在電子束滅菌之前及之後的電阻移位。如所展示，諸如氬氣之惰性空氣藉由使AgNW之氧化最小化而保留膜電阻。量測值高於19,999 ohm/sq的樣品在該表中被指示為「NC」(不導電的)。 表 4
樣品 膜電阻(ohm/sq)/之前 定向 氛圍 膜電阻(ohm/sq)/之後 改變百分比
琥珀瓶-01 89 面向電子束 Ar 88.4 -1%
琥珀瓶-02 102 面向電子束 Ar 136.4 34%
琥珀瓶-03 123.3 面向電子束 空氣 NC --
琥珀瓶-04 127 面向電子束 空氣 6666 --
塑膠盒-01 101.6 面向電子束 Ar 609.7 500%
塑膠盒-02 88 面向電子束 Ar 343.6 290%
塑膠盒-03 90.3 面向電子束 空氣 NC --
塑膠盒-04 80.5 面向電子束 空氣 NC --
離心管-01 90.9 面向電子束 Ar 104.1 15%
離心管-02 97.2 面向電子束 Ar 124 28%
離心管-03 90.3 面向電子束 空氣 6000 --
離心管-04 90.1 面向電子束 空氣 NC --
玻璃瓶-01 108.9 面向電子束 Ar 310.5 185%
玻璃瓶-02 90.9 面向電子束 空氣 NC --
類似地，維持在具有最小周圍空氣或替代地被真空完全抽空之容器中的導電膜亦可耐受滅菌製程，而不會失去導電性。表5展現在保持在具有低空氣之塑膠包封物(例如，經扁平化以將空氣推出之包封物)中的裸AgNW導電膜之樣品在電子束曝光之後觀測到的電阻之最小改變。 表 5
樣品 膜電阻(ohm/sq)/之前 定向 氛圍 膜電阻(ohm/sq)/之後 改變百分比
塑膠包封物-01 104.8 面向電子束 空氣 101.7 -3%
塑膠包封物-02 107.9 面向電子束 空氣 104.8 -3%
塑膠包封物-03 104.8 面向電子束 空氣 105.3 0%
塑膠包封物-04 113.1 面向電子束 空氣 110.2 -3%
塑膠包封物-05 123.4 平放 空氣 121.9 -1%
塑膠包封物-06 110.9 平放 空氣 109.1 -2%
在其他實施例中，藉由將導電支架封裝於能夠耗散電荷之抗靜電袋或導電袋中，有助於使奈米線膜穩定並最小化電阻增加。此封裝方法可與利用惰性氣體(Ar)或經由真空封裝移除空氣而最小化空氣頂部空間進一步組合。表6展示保持在導電袋或抗靜電袋中的裸AgNW導電膜樣品在電子束滅菌之前及之後存在極小電阻移位。 表 6
包裝 膜電阻(ohm/sq) 之前 膜電阻(ohm/sq) 之後 Rs改變百分比
導電袋-01 89.9 89.7 -0.22%
導電袋-02 101 98.9 -2.08%
抗靜電袋-01 100.5 88.7 -11.74%
抗靜電袋-02 79.5 73.4 -7.67%
在其他實施例中，可自容器完全抽空空氣，該容器接著在經受電子束處理之前在真空下經密封。已知空氣中之電子束滅菌可產生臭氧，臭氧可使AgNW導電膜之導電性降級。移除空氣允許電子束製程在無臭氧形成且因此對AgNW無損壞之情況下發生。下表7展示在真空下密封於玻璃安瓿中的裸AgNW導電膜1/8''條帶之樣品在電子束滅菌之前及之後的電阻移位。 表 7
包裝 膜電阻(ohm) 之前 膜電阻(ohm) 之後 R改變百分比
在真空下密封-01 773 805 4%
在真空下密封-02 517 509 -2%
在真空下密封-03 541 553 2%
導電支架之圖案化本文中所描述之導電支架可藉由各種方法而圖案化。舉例而言，金屬奈米線層可藉由傳統微影方法藉由遮罩界定圖案而圖案化，且可在塗佈生物相容性聚合物之前藉由物理擦拭或化學蝕刻而移除曝露區域。另一方法係遮蔽金屬奈米線層/生物聚合物複合物以界定圖案且接著可藉由溶解生物相容性聚合物來移除曝露區域。替代地，金屬奈米線層/生物聚合物複合物亦可取決於應用基於預定義圖案切割成某些尺寸及形狀。雷射切除為用於在導電奈米結構或導電支架中製造圖案之另一合適方法。替代地，奈米線懸浮液可藉由包括噴墨、柔版、凹板、網板或其他方法之各種印刷技術而印刷於基板上以產生圖案。
導電支架之用途本文中所描述之導電支架能夠刺激及促進組織再生，包括神經修復。在其他實施例中，該等導電支架可充當導電台架以促進對患有中風、阿茲海默氏症或神經膠母細胞瘤之患者的電刺激。在各種實施例中，導電支架亦可作為神經組織界面、藥物釋放儲槽植入或歸因於其放射性不透明度而作為影像對比劑植入。在其他實施例中，該等導電支架亦可用作細胞轉移支架，具有對中風、傷口癒合、心肌梗塞等之體外預處理。 A. 電接點 為了用於電刺激，導電支架具備用於與電源進行電連接的電接點。通常，生物相容性且惰性組件(例如鈦或金)可用以形成電接點。
一個實施例藉由基於植入位點之長度切割紗線或設定紗線大小來提供導電紗線(62)之聚束(60)。紗線之數目係基於植入位點之寬度及紗線之徑向尺寸。通常，三個紗線可覆蓋2 mm的寬度。接著將紗線(62)平行地配置。
為了製備電接點，將2 cm至3 cm長的絕緣金線或其他導電金屬線之各別末端(5 mm)處的絕緣部分移除，在曝露末端處形成U形。在兩個各別末端處在紗線(62)之聚束(60)之頂部上置放U形部分，接著用醫學級鈦微型夾(64a，64b)夾住金線(68a及68b)及紗線。參見圖14A。
另一實施例提供根據一製程而製備的導電圓筒，如圖8C中所展示。更具體言之，可基於植入位點之寬度選擇具有預定直徑的棒。通常，直徑為1.3 mm之棒一旦經扁平化就產生寬度為約2 mm的導電圓筒。
為了製備電接點，將2 cm至3 cm長的絕緣金線或其他導電金屬線之各別末端(5 mm)處的絕緣部分移除，在曝露末端處形成U形。圖14B展示在外部上具有奈米結構的導電圓筒(70) ( 亦參見圖8C)，其中金線(78a及78b)及圓筒(70)用醫學級鈦微型夾(74a，74b)夾在一起。
為了測試對細胞行為之活體外電刺激，可使用如圖14C中所展示之培養系統(80)。該系統適合於與直立及反轉顯微鏡一起使用。更具體言之，3井腔室(82)可用於細胞培養及免疫螢光染色。將具有面向下之導電奈米線(例如銀奈米線)的導電膠原蛋白隔膜(84)置放於腔室(82)與玻璃底部(83)之間。在腔室之任一末端處，第一對導電膠帶(85a，85b)及第二對導電膠帶(86a，86b)固定導電膠原蛋白隔膜(84)。底部導電膠帶(85a，86a)提供與AgNW/膠原蛋白隔膜之電接觸。導電膠帶可為銅膠帶，或導電金屬薄膜，諸如玻璃底部(83)上之金濺鍍薄膜。頂部導電(例如銅)膠帶(85b，86b)將隔膜(84)向下固定且與各別底部導電膠帶(85a，86a)連接以提供至電刺激裝置(87)之電連接。
可在電刺激期間監測細胞培養物中之電阻。活體外井腔室中之導電支架在細胞培養製程期間維持導電性，如下表8中所示。 表 8
加工步驟 電阻改變百分比  
如在活體外井腔室中製成 -  
將樣品在PBS中潤濕5分鐘 9%  
在乙醇(70%)中對樣品進行滅菌10分鐘 - 4%  
在PBS中沖洗樣品10分鐘 -2%  
在PBS中沖洗樣品10分鐘 - 9%  
添加具有10%FBS的細胞培養基DMEM且在37℃下培育30分鐘 -13%  
接種HFB細胞 -13%  
在37℃培養細胞1天 42%
在37℃下施加電刺激1小時 42%
PBS緩衝液：磷酸鹽緩衝鹽水緩衝液； DMEM培養基：杜爾貝科(Dulbecco)改良的伊格爾(Eagle)培養基； FBS：胎牛血清 HFB細胞：人類成纖維細胞 電刺激：方波，100 Hz，100 mV，持續1小時。
B.神經修復 在較佳實施例中，提供管狀導電支架作為用於恢復或修復受損或切斷之神經的導管。通常，咸信神經再生之五個不同階段發生在中空導管(例如膠原蛋白管)內部。階段對應於瓦勒氏(Wallerian)變性及所得再生機制之依序階段。第I階段對應於流體階段，其中導管用含有神經營養因子及ECM分子之血漿泌出物填充。此階段在損傷之後數小時發生。第II階段對應於基質形成，其中在損傷之後約1週沿著間隙形成纖維蛋白索。第III階段為細胞階段，其中神經鞘細胞侵入間隙，遷移並增殖。其傾向於沿著纖維蛋白索對準，從而形成賓格爾(Büngner)帶。第IV階段為軸突階段，其發生在損傷之後約2週。重新生長的未成熟軸突使用由神經鞘細胞提供之生物線索到達其遠端目標。第V階段對應於髓鞘階段。此時，在損傷後約3週，神經鞘細胞移位至髓鞘化表型且產生包覆於各軸突周圍之髓鞘，從而形成成熟的有髓鞘的軸突。 參見例如 Bioeng . Biotechnol.，2019年11月22日|第7卷|論文337。
根據本發明之實施例的導電管狀支架在具有或甚至不具有電刺激的情況下促進神經組織生長。圖15展示由膠原蛋白管(89)製成之此管狀導電支架(88)，該膠原蛋白管在其內部具有導電插入物(90)及導電帶(91)。特定言之，導電帶在支架之兩端處具有各別接觸翼片(91a，91b)以與切斷神經之近端(92a)與遠端(92b)建立電接觸。
C.傷口治療 在較佳實施例中，提供由導電隔膜支架製成之導電繃帶以用於修復受損皮膚、皮膚傷口。皮膚傷口會產生在傷口癒合之眾多過程中所涉及的內源性電流(「損傷電流」)。電刺激(ES)可藉由模仿皮膚傷口中發生之天然電流來促進慢性傷口癒合。ES影響傷口癒合之所有階段且為迄今為止研究最多的癒合慢性傷口之生物物理學裝置。 參見例如 Experimental Dermatology ，第26卷，第2號，第171至178頁，2017年2月。
圖16A展示由膠原蛋白/AgNW/膠原蛋白隔膜製成之導電敷料/繃帶(92)。由於膠原蛋白對傷口纖維母細胞之趨化特性，膠原蛋白層刺激細胞遷移且藉由創建促進癒合之環境而促成新組織發育。AgNW層基於傷口幾何形狀之細節而圖案化至導電線(94a，94b，94c等)之區且可用以提供電刺激。
導電繃帶覆蓋整個傷口且可提供ES而以恆定速率癒合傷口。圖16B示意性地展示開放皮膚傷口(96)由導電繃帶(98)覆蓋，該導電繃帶具有插入於兩個生物相容性聚合物層(102，104)之間的圖案化奈米結構層(100)。
D.美容治療 在較佳實施例中，提供由導電隔膜支架製成之薄透明繃帶用於修復面部或其他曝露區域上的傷口或疤痕。圖17展示由應用至面部皮膚之膠原蛋白/AgNW/膠原蛋白隔膜製成的透明導電敷料/繃帶(106)。膠原蛋白層刺激細胞遷移且藉由創建促進癒合之環境而促成組織再生。AgNW層基於傷口區域之細節而圖案化至導電線區且可提供ES。薄膠原蛋白層及導電AgNW層可為透明的，其在一些狀況下具有較佳美感。
E.活體內視覺化 形成有導電奈米結構之支架可容易藉由諸如MRI及CT之習知成像技術偵測或視覺化，此係因為導電奈米結構可用作對比劑。圖18展示在植入由對準膠原蛋白及AgNW網格製成之導電紗線之後2週、5週、10週及6個月所獲取的CT影像。如所示，導電紗線在所有影像中係可見的；然而，在植入之後10週，導電紗線之影像變得明顯較弱，此指示導電紗線之活體內顯著降解。導電紗線之降解速率可藉由膠原蛋白交聯度、AgNW之負載量及AgNW之直徑來調節。
實例 實例1 交聯及降解 使銀奈米線(AgNW)/膠原蛋白隔膜(圖2B)之導電支架交聯(物理地或化學地)，接著進行降解測試。
為了物理地交聯膠原蛋白，在真空(28 In.Hg至30 In.Hg)且在90℃至110℃範圍內之溫度下在腔室中進行脫水熱(DHT)交聯達24至72小時之持續時間。應注意，交聯度可藉由調整溫度及持續時間來控制。交聯度又會影響降解速率。
AgNW/膠原蛋白隔膜支架之活體外酶降解測試係藉由在細菌膠原蛋白酶(100 U/ml)中培育24小時來執行。藉由與2%茚三酮反應且在570 nm處量測吸收度(Abs)來量化溶液中之經降解膠原蛋白。非交聯對照樣品之降解程度經設定為100%。
表9展示相比於非交聯對照支架，DHT交聯支架之降解減緩。 表 9
樣品 吸收度，正規化 對照百分比
非交聯，對照 1.009649 100.0%
DHT交聯歷時48小時 0.859341 85.1%
為了化學地交聯支架，使用交聯劑1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-1-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，0.2 mg/ml)及N-羥基磺基琥珀醯亞胺鈉鹽(sNHS，0.22 mg/ml)，接著在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中洗滌4次，且在去離子水中洗滌2次。應注意，交聯度可藉由調整EDC及sNHS之濃度來控制。交聯度又會影響降解速率。
表10展示相比於非交聯對照支架，化學交聯支架之降解減緩。 表 10
樣品 吸收度，正規化 對照百分比
非交聯，對照 1.442356 100.0%
化學交聯 1.204082 83.5%
實例2 神經修復-動物模型 在聖路易斯華盛頓大學醫學院使用大鼠坐骨神經修復模型臨床前生產並評估了導電神經導引導管(NeuraGuide TM裝置)。在復原期的第一星期期間，NeuraGuide TM裝置組(n=10)與跨越神經間隙且通過裝置的治療性電刺激耦合。可在MacEwan等人之 J Neurosurg(130:486至496 (2019年))中發現此研究中所使用的無線電刺激系統之細節。與先前工作相比，來自無線刺激器的兩個電引線各自在裝配至近端及遠端神經殘端的封套電極處終止，以允許經由導電NeuraGuide TM裝置跨越神經間隙進行電刺激。出於比較目的，包括了陽性對照組(n=6)，其使用工業標準膠原蛋白神經導引導管(NeuraGen ®Nerve Guide，Integra Lifesciences)。執行電生理學量測以評估手術後12週的功能復原，且在手術後18週執行組織學分析以評估軸突再生及生物相容性。
裝置設計NeuraGuide TM神經導引導管經設計以橋接橫切神經且促進跨越間隙之軸突再生。一起用以刺激神經生長及修復橫切神經的拓樸、電氣及生物化學線索整合至裝置中。
圖19A說明NeuraGuide TM裝置(110)之架構，注意到裝置設計之許多變化係可能的，同時保留了導電支架之關鍵特徵，該導電支架將精確對準之膠原蛋白基質與導電奈米線網路整合以促進神經修復且使能夠施加治療性電刺激。
NeuraGuide TM裝置(110)包含微孔外膠原蛋白管(112)以隔離及保護橫切神經(圖中未示)，並且提供針對神經生長之宏觀導引。外膠原蛋白管(112)可為工業標準NeuraGen ®神經導引(Integra LifeSciences)。此外膠原蛋白管具有足夠機械強度以允許縫合線附著至近端及遠端神經殘端。膠原蛋白管之內部含有直徑為50至300微米的膠原蛋白纖維(114) (Biobridge ®)，該等膠原蛋白纖維具有用以促進毛細流動之高度多孔橫截面，及對準原纖維表面奈米結構。膠原蛋白纖維(114)在內部內延伸以提供拓樸線索以導引跨過神經殘端之間的間隙之軸突生長，且提供由呈現由整合素受體辨識之配體的其原生膠原蛋白結構產生的生物化學線索。可藉由用薄膠原蛋白隔膜(116)包覆膠原蛋白纖維來將膠原蛋白纖維收集成聚束，其中膠原蛋白原纖維亦沿著神經間隙之方向定向。藉由薄膠原蛋白隔膜(116)包覆之此等纖維被集體地稱作「插入物」(120)且置放於膠原蛋白管內，從而在將插入神經殘端之任一末端處留下幾毫米的開放空間。最後，含有銀奈米線之導電網路的薄導電膠原蛋白隔膜條帶(118)位於內部管壁處，橫跨管之整個長度。
圖19B中替代地說明NeuraGuide TM裝置之構造。如所示，薄導電膠原蛋白隔膜條帶(118)之末端(122a，122b)離開多孔管(112)，且向後摺疊且使用液滴膠原蛋白溶液作為黏著劑釘紮至管的外部。導電帶之兩個末端與近端及遠端神經殘端實體接觸，且提供跨越神經間隙之連續電連接。
滅菌NeuraGuide TM神經導引導管個別地置於金屬化袋中。注意使袋內之空隙最小化。使用2遍次程序對裝置進行電子束滅菌以遞送為22 kGy之總劑量。
動物模型 大鼠神經修復模型 ：動物(雄性Lewis大鼠，250 g至300 g)以NeuraGuide TMNGC及NeuraGen ®導管作為陽性對照，已經歷右側坐骨神經之神經橫切/介入神經移植修復。NeuraGen ®導管通常被辨識為神經修復手術中之標準。NeuraGuide TM治療組在移植修復後進行6天的電刺激，且術後觀察6週、12週，其中經由電生理量測評估功能復原。在18週時，經由外植之坐骨神經樣品之總體觀測及組織學分析評估軸突再生及生物相容性。
手術程序 ： 神經 橫切 / 介入 神經修復 ：已使用藉由吸入施用之4%異氟醚/96%氧氣(誘導)及2%異氟醚/98%氧氣(維持)來麻醉動物。在皮膚準備及滅菌之後，經由肌層分裂切口曝露右側大鼠坐骨神經，接著進行鈍性解剖。所有顯微手術程序皆在操作顯微鏡下執行。用精細虹膜剪刀對坐骨神經進行橫切，接著運用24 mm NeuraGuide TMNGC或24 mm NeuraGen ®神經導管藉由使用四條10至0耐綸縫合線(Sharpoint)縫合至近端及遠端神經殘端來修復坐骨神經。結果，所有組中之受體神經皆具有為20 mm之一致神經間隙。在植入之後，沖洗切口，且分別使用5-0聚多糖(Vicryl)及4-0耐綸縫合線(Ethilon)將肌肉筋膜及皮膚縫合成兩層。在返回中心住房設施之前密切監測動物。
手術程序 ： 無線神經刺激器之植入。在神經修復之後，將一種無線神經刺激器植入用NeuraGuide TM裝置治療之各動物中。鈍性解剖用以創建自神經損傷位點延伸5cm的皮下囊袋。接著將暫態可植入神經刺激器植入皮下囊袋內，且將可再吸收的引線及神經封套選路至曝露的大鼠坐骨神經。接著將整合式封套電極以微手術方式裝配至神經橫切之近端與遠端的損傷神經，以實現自近端神經殘端通過橋接神經間隙之NeuraGuide TM裝置至遠端神經殘端的電刺激。緊接術後，無線傳輸器線圈置放在各動物上方且居中於植入的神經刺激器上方。參見圖20。利用5 MHz載波頻率以無線方式對所植入之暫態刺激器供電。載波頻率之調變在所植入無線接收器中產生陰極的單相電脈衝(持續時間=200 µsec，振幅= 3.0 V，頻率=變數，定時=變數)，其應用於跨越神經間隙之大鼠坐骨神經。植入之神經刺激器藉此將短暫且重複的電刺激遞送至損傷的大鼠坐骨神經。具體言之，植入物經調適以20 Hz之頻率電刺激界接的大鼠坐骨神經組織，一日1小時之時段，持續6個連續日。在電刺激之後，動物復原且被允許返回至其圍欄。
神經傳導 / 肌電描記術之量測 ：藉由檢查複合神經作用電位(CNAP)傳播及肌電描記術(EMG)原位評估大鼠坐骨神經功能。陰極的單相電脈衝(持續時間=50 µsec，頻率=單次，振幅=0至3 mA)由隔離脈衝刺激器(模型2100，A-M Systems公司)產生且經由神經鉤電極供應至大鼠坐骨神經近端修復位點。接著使用雙極銀微絲電極(4密耳，加利福尼亞細線(California Fine Wire))在修復位點遠端不同地記錄所得CNAP及EMG。使用雙通道微電極AC放大器(模型1800，A-M Systems公司)將量測信號帶通濾波(LP = 1 Hz，HP = 5 kHz，陷波= 60 Hz)及放大(增益= 1000倍)，之後將該等量測信號記錄在配備有資料獲取板及定製Matlab之桌上型PC上。遞增地增加刺激振幅以判定刺激臨限值及引發之CNAP及EMG反應之最大峰值間振幅。
再生神經組織之組織形態評估 ：外植之神經組織之樣品固定於含3%戊二醛之0.1 M磷酸鹽緩衝液(pH=7.2)中，用1%四氧化鋨後固定，乙醇脫水，且包埋於Araldite 502環氧樹脂(多學科)中。對於各樣品，切割厚度＜1 μm的橫截面，用1%甲苯胺藍染色且使用光顯微法檢驗且評估總體神經架構、再生神經纖維量、髓鞘程度及瓦勒氏變性。使用與調適用於神經形態測定之定製軟體套件連接的半自動數位影像分析系統執行定量分析。以下形態測定指數使用主要量測結果來計算：神經纖維數目、神經纖維密度(纖維數目/mm 2)。
結果 電生理學 ：將NeuraGuide TM治療組的複合神經作用電位(CNAP)與NeuraGen ®對照組進行比較。如圖21中所示，對於80%的NeuraGuide TM治療組存在跨越間隙之可量測CNAP，而僅33%的對照組展示可量測CNAP。另外，指示功能復原程度之CNAP量值比對照組高六倍(0.59 mV對0.09 mV)。兩個組之間的差值為統計顯著的，p值=0.004。此等結果指示，相比於對照組，在12週之後，具有電刺激之NeuraGuide TM裝置能夠實現跨越間隙之優良神經生長。可針對兩組之間的肌電描記術量測得出類似結論(圖22)。
6 週及 12 週觀測 ：在手術後6週及12週，觀測由NeuraGuide TM裝置橋接之坐骨神經橫切面。未觀測到手術後炎症之跡象且植入之支架周圍的組織看起來正常。
組織學：如圖23中所展示，自外植之NeuraGuide TM裝置之遠端附近獲取的組織切片展示已與神經間隙橋接的眾多有髓鞘軸突。在此影像中，軸突組(130)聚集在與大鼠坐骨神經解剖結構一致之較大結構或束(132)中。沒有證據表明存在異物反應、炎症或可指示生物相容性問題的其他特徵。
可組合上文所描述的各種實施例以提供另外實施例。本說明書中所提及及/或本申請資料表單中所列出之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。必要時，可修改實施例之態樣以採用各種專利、申請案及公開案之概念，從而提供又其他實施例。
可鑒於以上實施方式對實施例進行此等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將申請專利範圍限於本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例，而應解釋為包括所有可能之實施例連同該等申請專利範圍有權要求的等效物之全部範疇。因此，申請專利範圍不受本發明限制。
10:導電隔膜 12:導電奈米結構 14:塑膠基板 16:奈米結構層 18:生物相容性聚合物層 18a:第一生物相容性聚合物層 18b:第二生物相容性聚合物層 20:導電隔膜 22:層壓導電隔膜 24:導電管 26:導電管 28:導電管 30:紗線 32:導電管 34:導電層 36:內表面 38:膠原蛋白管 40:導電管 42:多孔膠原蛋白管 44:導電管 46:多孔膠原蛋白管 48:製程 50:棒 53:經捲起管/圓筒 54:製程 55:導電隔膜 56:鹽水溶液 57:濕膜 58:偽纖維或紗線 59:界面 60:聚束 62:紗線 64a:醫學級鈦微型夾 64b:醫學級鈦微型夾 68a:金線 68b:金線 70:導電圓筒 72:生物聚合物紗線 74:導電奈米結構 74a:醫學級鈦微型夾 74b:醫學級鈦微型夾 78a:金線 78b:金線 80:培養系統 82:3井腔室 83:玻璃底部 84:導電膠原蛋白隔膜 85a:底部導電膠帶 85b:頂部導電膠帶 86a:底部導電膠帶 86b:頂部導電膠帶 87:電刺激裝置 88:管狀導電支架 89:膠原蛋白管 90:導電插入物 91:導電帶 91a:接觸翼片 91b:接觸翼片 92:導電敷料/繃帶 92a:近端 92b:遠端 94a:導電線 94b:導電線 94c:導電線 96:開放皮膚傷口 98:導電繃帶 100:圖案化奈米結構層 102:生物相容性聚合物層 104:生物相容性聚合物層 106:導電敷料/繃帶 110:NeuraGuide TM裝置 112:外膠原蛋白管 114:膠原蛋白纖維 116:膠原蛋白隔膜 118:導電膠原蛋白隔膜條帶 120:插入物 122a:末端 122b:末端 130:軸突組 132:結構或束 ES:電刺激
圖1A至圖1C示意性地展示根據不同實施例的導電隔膜之組態。 圖2A至圖2C分別為圖1A至圖1C中所展示之實施例之導電隔膜的特定實例。 圖2D展示圖2B之導電隔膜的SEM影像(在不同放大率下)。 圖3A至圖3C展示用於將銀奈米線(AgNW)層塗佈於基板上之膠原蛋白黏合劑之效應。 圖4A至圖4C為具有不同相對量之銀奈米線及膠原蛋白黏合劑之導電塗層的各別暗場影像。 圖5A展示由銀奈米線及玻糖醛酸(HA)黏合劑形成之導電塗層的連續且均勻外觀。 圖5B展示具有各種黏合劑之導電塗層的暗場影像。 圖6A展示藉由捲繞圖1C之導電隔膜而形成的單層導電管。 圖6B展示藉由捲繞圖1C之導電隔膜而形成的多層導電管。 圖6C展示在內部空間中具有原纖維生物聚合物之一或多個紗線或具有金屬奈米結構之導電複合原纖維生物聚合物之紗線的導電管。 圖7A展示在生物聚合物管之內表面上具有均勻導電層的導電管。 圖7B展示對導電管之電阻進行端對端量測。 圖7C及圖7D以不同放大程度展示導電管內部之SEM影像。 圖8A展示根據一項實施例的塗佈有導電隔膜(膠原蛋白/銀奈米線網格)之多孔膠原蛋白管。 圖8B展示根據另一實施例的塗佈有導電隔膜(膠原蛋白/銀奈米線網格/膠原蛋白)之多孔膠原蛋白管。 圖8C展示根據一項實施例的藉由在棒上捲繞導電隔膜來製備的導電膠原蛋白圓筒。 圖9A展示自導電隔膜(作為乾燥膜)形成導電紗線的製程。 圖9B展示對根據圖9A中所展示之製程而形成的導電紗線之區段進行端對端量測。 圖10展示藉由圖9A中所說明之方法來製備的電阻為10 ohm/cm (右側)、54 ohm/cm(左側)及333 ohm/cm (中間)的三條導電紗線之圖像。 圖11A至圖11C展示紗線之橫截面，其中奈米線網格與膠原蛋白以褶狀格式交錯。 圖11D展示紗線之銀奈米線網路。 圖12A展示藉由用導電奈米結構層塗佈生物聚合物紗線(例如縫合線)而形成的導電紗線。 圖12B展示對圖12A之導電紗線進行端對端量測。 圖13A至圖13C展示經AgNW塗佈之腸線縫合線在放大率提高的情況下的SEM影像。 圖14A至圖14B展示具有電接點之導電支架。 圖14C示意性地展示用於在活體外測試對細胞行為之電刺激的培養系統。 圖15展示作為神經修復導管的由膠原蛋白管製成的管狀導電支架，該膠原蛋白管具有包括導電帶之導電插入物，該導電帶包括與神經之近端及遠端直接接觸的翼片。 圖16A展示由膠原蛋白/銀奈米線網格/膠原蛋白隔膜製成的用於傷口治療之導電敷料/繃帶。 圖16B示意性地展示應用於皮膚中之開放傷口的導電傷口敷料。 圖17展示用於美容治療的在面部上之由膠原蛋白/銀奈米線網格/膠原蛋白隔膜製成的透明導電敷料/繃帶。 圖18展示在將導電膠原蛋白紗線植入至大鼠中之後2週、5週、10週及6個月所獲取的CT影像。 圖19A至圖19B展示根據一項實施例的NeuraGuide TM裝置之構造。 圖20展示在動物模型中植入無線神經刺激器。 圖21展示NeuraGuide TM治療組相比於NeuraGen ®對照組的複合神經作用電位(CNAP)。 圖22展示NeuraGuide TM治療組相比於NeuraGen ®對照組之間的肌電描記術(EMG)量測。 圖23為自外植之NeuraGuide TM裝置之遠端附近獲取的組織切片，其展示已與神經間隙橋接的眾多有髓鞘軸突。
110:NeuraGuideTM裝置
112:外膠原蛋白管
114:膠原蛋白纖維
116:膠原蛋白隔膜
118:導電膠原蛋白隔膜條帶
120:插入物

Claims (29)

  1. 一種導電隔膜，其包含生物相容性聚合物層及奈米結構之導電網格，其中該導電網格具有在0.05 μg/cm 2至100 μg/cm 2範圍內之該等奈米結構的表面負載，其中該生物相容性聚合物層之厚度為1微米至100微米，且其中該等奈米結構係導電或半導電奈米結構或其組合。
  2. 如請求項1之導電隔膜，其中該隔膜具有平面形狀或經製造為管狀形狀、球形形狀或可藉由使該隔膜變形獲得之形狀。
  3. 如請求項1或請求項2之導電隔膜，其中該導電網格之厚度為5 nm至500 nm。
  4. 如請求項1至3中任一項之導電隔膜，其中該導電網格之厚度為5 nm至100 nm。
  5. 如請求項1至4中任一項之導電隔膜，其中該導電網格至少部分地併入至該生物相容性聚合物層中。
  6. 如請求項1至5中任一項之導電隔膜，其中該生物相容性聚合物包括選自由以下各者組成之群的一或多種天然聚合物：形成液晶材料之自組裝多肽、原纖維多肽、膠原蛋白、纖維蛋白、血纖維蛋白原、纖維結合蛋白、層黏連蛋白、絲、聚-L-乳酸、彈性蛋白樣多肽、甲殼素、明膠、葡糖胺聚糖(GAG)、聚葡萄胺糖、海藻酸鈉、褐藻酸、其衍生物或其組合。
  7. 如請求項1至6中任一項之導電隔膜，其中該生物相容性聚合物包括選自由以下各者組成之群的一或多種合成聚合物：聚乙二醇(PEG)、聚己內酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)及聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之導電隔膜，其中該等導電奈米結構係由銀奈米線形成。
  9. 如前述請求項中任一項之導電隔膜，其具有在1 ohm/sq至10,000 ohm/sq範圍內之電阻。
  10. 一種導電支架，其包含如前述請求項中任一項之導電隔膜。
  11. 如請求項10之導電支架，其中該導電隔膜經捲起成具有中空內部之管。
  12. 如請求項11之導電支架，其中該管進一步包含該中空內部中之一或多個生物相容性聚合物紗線。
  13. 如請求項10之導電支架，其中該導電隔膜被拉動至紗線中。
  14. 一種導電支架，其包含塗佈有奈米結構之導電網格的支架基板，其中該導電網格具有在0.05 μg/cm 2至100 μg/cm 2範圍內的該等奈米結構之表面負載。
  15. 如請求項14之導電支架，其中該導電網格之厚度為5 nm至500 nm。
  16. 如請求項14之導電支架，其中該導電網格之厚度為5 nm至100 nm。
  17. 如請求項14至16中任一項之導電支架，其中該支架基板具有管狀結構，該管狀結構具有外表面及由內表面界定之中空空間。
  18. 如請求項17之導電支架，其中該導電網格係位在該管之該內表面上。
  19. 如請求項17之導電支架，其中該導電網格係位在該管之該外表面上。
  20. 如請求項14至16中任一項之導電支架，其中該支架基板係紗線或縫合線。
  21. 如請求項14至20中任一項之導電支架，其中該支架基板係由生物相容性聚合物層製成。
  22. 如請求項14至20中任一項之導電支架，其中該生物相容性聚合物包括選自由以下各者組成之群的一或多種天然聚合物：形成液晶材料之自組裝多肽、原纖維多肽、膠原蛋白、纖維蛋白、血纖維蛋白原、纖維結合蛋白、層黏連蛋白、絲、聚-L-乳酸、彈性蛋白樣多肽、甲殼素、明膠、葡糖胺聚糖(GAG)、聚葡萄胺糖、海藻酸鈉、褐藻酸、其衍生物或其組合；或選自由以下各者組成之群的一或多種合成聚合物：聚乙二醇(PEG)、聚己內酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)及聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其組合。
  23. 如請求項14至22中任一項之導電支架，其中該等奈米結構係導電、半導電奈米結構或其組合。
  24. 如請求項14至23中任一項之導電支架，其具有在1 ohm/cm至10,000 ohm/cm範圍內之電阻。
  25. 如請求項10至24中任一項之導電支架，其用作促進神經修復之植入物。
  26. 如請求項10至24中任一項之導電支架，其用作提供電刺激之植入物。
  27. 如請求項10至24中任一項之導電支架，其用作提供焦耳加熱之植入物。
  28. 如請求項10至24中任一項之導電支架，其用作遞送細胞或藥物或生長因子或遺傳物質之植入物。
  29. 如請求項10至24中任一項之導電支架，其中在植入身體中之後，該導電支架可由該身體吸收。
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