JP2024501081A - Rockプロテアーゼインヒビターであるイソキノリノン型化合物の塩型及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ROCKプロテアーゼインヒビターであるイソキノリノン型化合物の塩型及びその調製方法を開示し、緑内障または高眼圧症の治療薬の調製における前記塩型の応用をさらに含む。[化1]JPEG2024501081000029.jpg3685
Description
本発明はROCKプロテアーゼインヒビターであるイソキノリノン型化合物の塩型及びその調製方法に関し、緑内障または高眼圧症の治療薬の調製における前記塩型の応用をさらに含む。
RHO関連プロテインキナーゼ(Rho associated kinase、ROCKと略称)は、セリン/トレオニンプロテインキナーゼに属し、RHOの下流標的効果分子であり、人体内で広く発現される。RHO関連プロテインキナーゼ(ROCK)はミオシン軽鎖(MLC)の調節に関与しており、血管拡張の治療に適し、ROCKキナーゼは線維柱帯の流出路細胞に作用してもよく、線維柱帯細胞を拡張し、房水の排出抵抗を低下させることができる。最新の研究では、ROCKキナーゼ阻害剤は、角膜内皮細胞の損傷修復を促進し、線維症を防止することができ、大きな応用の見通しがある。
イソキノリン・スルホンアミド系化合物は重要なROCKキナーゼ阻害剤の1つであり、現在、販売されているファシュールとK-115(特許WO2006057397A1)はいずれもイソキノリン・スルホンアミド系化合物である。ファシュールは幅広い薬理効果を持つ新薬であり、RHOキナーゼ阻害物であり、ミオシン軽鎖ホスファターゼの活性を高めることで血管を拡張し、内皮細胞の張力を低下させ、脳組織の微小循環を改善し、脳の盗血を生じさせ、悪化させないと同時に、抗炎症性因子に拮抗し、アポトーシスから神経を保護し、神経の再生を促進することができる。K-115の承認と潜在的な応用は非常に広く、緑内障、高眼圧、糖尿病網膜損傷合併症、加齢黄斑変性症、角膜損傷、白内障及び緑内障手術後の回復などを含み、同時に系統的な薬物にまで拡大する可能性がある。
特許WO2007026664A1には、ROCKキナーゼ阻害作用を有する化合物、例えば対照化合物2が報告されており、このシリーズの化合物は比較的良い酵素活性を有するが、膜透過性、薬物動態学、薬物形成性などの点で改善する必要がある。本発明は、構造で修飾された類似化合物を報告し、この点の性質を顕著に改善した。
本発明は、式(II)で示される化合物を提供する。
本発明は式(II)で示される化合物のA結晶型をさらに提供し、そのX線粉末回折パターンは、6.33±0.20°、10.62±0.20°、13.11±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、6.55°±0.20°, 10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°、17.85±0.20°、18.51±0.20°、20.99±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、6.55±0.20°、10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°、14.20±0.20°、16.37±0.20°、17.85±0.20°、18.51±0.20°、19.56±0.20°、20.99±0.20°、25.53±0.20°、26.35±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターンは基本的に図1に示される。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターン解析データを表1に示す。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型のX線粉末回折パターンはCu-Kα線源の条件下で検出されたものである。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型の示差走査熱量曲線は235.9±3.0℃に吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型の示差走査熱量曲線は基本的に図2に示される。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型の熱重量分析曲線は160.0±3.0℃で重量減少率が7.70%に達する。
本発明のいくつかの手段において、上記A結晶型の熱重量分析曲線は基本的に図3に示される。
本発明は式(II)で示される化合物のB結晶型をさらに提供し、そのX線粉末回折パターンは、16.48±0.20°、16.95±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明は式(II)で示される化合物のB結晶型をさらに提供し、そのX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、19.23±0.20°、20.37±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明は式(II)で示される化合物のB結晶型を提供し、そのX線粉末回折パターンは、16.48±0.20°、16.95±0.20°、及び/又は21.87±0.20°、及び/又は12.12±0.20°、及び/又は17.94±0.20°、及び/又は9.69±0.20°、及び/又は20.37±0.20°、及び/又は21.87±0.20°、及び/又は4.80±0.20°、及び/又は14.61±0.20°、及び/又は19.23±0.20°、及び/又は27.53±0.20°、及び/又は28.72±0.20°、及び/又は33.61±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは、4.80±0.20°、9.69±0.20°、12.12±0.20°、14.61±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、19.23±0.20°、20.37±0.20°、21.87±0.20°、27.53±0.20°、28.72±0.20°、33.61±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは、4.80±0.20°、9.69±0.20°、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、19.23±0.20°、20.37±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンは基本的に図4に示される。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターン解析データは表2に示される。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型のX線粉末回折パターンはCu-Kα線源の条件下で検出されたものである。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型の示差走査熱量曲線は239.5±3.0℃に1つの吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型の示差走査熱量曲線は基本的に図5に示される。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型の熱重量分析曲線は200.0±3.0℃で重量減少率が1.30%に達する。
本発明のいくつかの手段において、上記B結晶型の熱重量分析曲線は基本的に図6に示される。
本発明は式(II)で示される化合物のB結晶型の調製方法をさらに提供し、
(a)式(II)で示される化合物のA結晶型を溶媒に加えて懸濁液を形成するステップと、
(b)上記懸濁液を50℃で3時間撹拌し、ろ過、乾燥するステップと、を含む。
(a)式(II)で示される化合物のA結晶型を溶媒に加えて懸濁液を形成するステップと、
(b)上記懸濁液を50℃で3時間撹拌し、ろ過、乾燥するステップと、を含む。
ここで、前記溶媒はイソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2-ブタノン及び酢酸エチルから選ばれる。
本発明のいくつかの手段において、上記式(II)で示される化合物、A結晶型及びB結晶型の、ROCKプロテアーゼインヒビター関連薬物の調製における応用を提供する。
本発明のいくつかの手段において、上記式(II)で示される化合物、A結晶型及びB結晶型の、緑内障または高眼圧症の治療薬の調製における応用を提供する。
式(I)で示される化合物は活性薬物の曝露量を顕著に向上させ、同時に、血中薬物ピーク濃度と作用時間を顕著に増加させ、急性高眼圧モデルでは、式(I)で示される化合物は異なる測定用量で良好な眼圧降下効果を示し、同時に、一定の用量依存性があり、眼圧降下幅度と持続作用時間はいずれもK-115より優れ、式(I)で示される化合物は優れた薬効(最高眼圧降下効果と作用時間)を持ち、式(I)で示される化合物は高いシステム安全性を有する。
定義及び説明
特に説明されていない限り、本明細書で使用される以下の用語とフレーズは以下の意味を含むことを意味する。1つの特定のフレーズまたは用語は特に定義されていないか場合、不明確または不明瞭と見なされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れるとき、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意図する。
特に説明されていない限り、本明細書で使用される以下の用語とフレーズは以下の意味を含むことを意味する。1つの特定のフレーズまたは用語は特に定義されていないか場合、不明確または不明瞭と見なされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れるとき、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意図する。
本発明の中間体化合物は、当業者によく知られている複数の合成方法によって調製することができ、以下に示される具体的な実施形態、それと他の化学的合成方法との組み合わせによって形成される実施形態及び当業者によく知られている等価置換形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含む、これに制限されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒中で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬及び物質に適する必要がある。本発明の化合物を取得するために、当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップまたは反応手順を修正または選択する必要がある場合がある。
本発明の化合物は当業者によく知られている通常の方法によって構造を確認することができ、本発明は化合物の絶対配置に関すると、該絶対配置は当該分野の通常の技術的手段によって確認することができる。例えば単結晶X線回折法(SXRD)は、培養した単結晶をBruker D8 venture回折装置で回折強度データを収集し、光源はCuKα放射、走査方式:φ/ 走査であり、関連データを収集した後、直接法(Shelxs97)によって結晶構造を解析し、絶対配置を確認できる。
以下、実施例を通じて本発明を具体的に説明し、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
本発明で使用されるすべての溶媒は市販されており、それ以上精製することなく使用できる。
本発明は、以下の略語を使用し、r.t.は室温を示し、THFはテトラヒドロフランを示し、NMPはN-メチルピロリドンを示し、MeSO3Hはメタンスルホン酸を示し、DMEはエチレングリコールジメチルエーテルを示し、DCMはジクロロメタンを示し、Xphosは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’4’6’-トリイソプロピルビフェニルを示し、EtOAcは酢酸エチルを示し、MeOHはメタノールを示し、acetoneはアセトンを示し、2-Me-THFは2-メチルテトラヒドロフランを示し、IPAはイソプロピルアルコールを示す。
化合物は当該分野の通常の命名原則に従って、またはChemDraw(登録商標)ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はベンダーカタログ名を使用する。
本発明のX線粉末回折(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
機器の型番:PANalytical X’pert3X線粉末回折装置
テスト方法:約10mgのサンプルをXRPD検出に用いた。
機器の型番:PANalytical X’pert3X線粉末回折装置
テスト方法:約10mgのサンプルをXRPD検出に用いた。
詳しいXRPDパラメータは以下のとおりである。
線源:Cu、Kα1=1.540598Å;Cu、Kα2=1.544426Å
発光管電圧:40kV、発光管電流:40mA
走査範囲:3-40deg
ステップ幅角度:0.0263deg
ステップ時間:46.665秒
線源:Cu、Kα1=1.540598Å;Cu、Kα2=1.544426Å
発光管電圧:40kV、発光管電流:40mA
走査範囲:3-40deg
ステップ幅角度:0.0263deg
ステップ時間:46.665秒
本発明の示差熱分析(Differential Scanning Calorimeter, DSC)方法
機器の型番:TA2500示差走査熱量計
テスト方法:サンプル(~1-5mg)をDSCアルミ盤内に入れてテストし、アルミ盤の蓋に穴が開かなく、50mL/minのN2条件下で、10℃/minの昇温速率で、サンプルを25℃(室温)からサンプルの分解前に加熱する。
機器の型番:TA2500示差走査熱量計
テスト方法:サンプル(~1-5mg)をDSCアルミ盤内に入れてテストし、アルミ盤の蓋に穴が開かなく、50mL/minのN2条件下で、10℃/minの昇温速率で、サンプルを25℃(室温)からサンプルの分解前に加熱する。
本発明の熱重量分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
機器の型番:TAQ5000熱重量分析計
テスト方法:サンプル(~1-5mg)をTGAアルミ盤内に入れて、開放するようにテストし、10~25mL/minのN2条件下で、10℃/minの昇温速率で、サンプルを室温から350℃に加熱する。
機器の型番:TAQ5000熱重量分析計
テスト方法:サンプル(~1-5mg)をTGAアルミ盤内に入れて、開放するようにテストし、10~25mL/minのN2条件下で、10℃/minの昇温速率で、サンプルを室温から350℃に加熱する。
本発明の動的ガス吸着分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
機器の型番:SMS DVS intrinsic動的ガス吸着計
動的水分吸着実験は吸着と脱着からなる。通常、設定された相対湿度下で、サンプル重量dm/dt≦0.01%の場合、該相対湿度下でのサンプルによる水分の吸着または脱着がバランスに達したと考えられる。
サンプルテスト温度:T=25℃
バランス時間:dm/dt:0.01%/min
相対湿度の変化範囲:0%~95%~0%;RH(%)
テストステップごとの湿度変化:5%
吸湿性の評価分類は以下の通りである。
備考:ΔW%は試験品が25±1℃及び80±2%のRHでの吸湿による重量増加を示す。
機器の型番:SMS DVS intrinsic動的ガス吸着計
動的水分吸着実験は吸着と脱着からなる。通常、設定された相対湿度下で、サンプル重量dm/dt≦0.01%の場合、該相対湿度下でのサンプルによる水分の吸着または脱着がバランスに達したと考えられる。
サンプルテスト温度:T=25℃
バランス時間:dm/dt:0.01%/min
相対湿度の変化範囲:0%~95%~0%;RH(%)
テストステップごとの湿度変化:5%
吸湿性の評価分類は以下の通りである。
本発明の内容をより良く理解するために、以下、具体的な実施例を組み合わせて更に説明するが、具体的な実施形態は本発明の内容を制限するものではない。
中間体1-4
ステップ1
内部温度を25~35℃に制御し、反応釜にトルエン(24L)を加え、撹拌下で反応釜に順次に1-4a(4000g)、炭酸ナトリウム(6120g)、メチルホウ酸(3465g)、2-ジシクロヘキシルホスフィン-2’,6’-ジメトキシビフェニル(98.66g)及びトリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(88.03g)を加え、反応釜を3回窒素置換し、反応釜内の温度を90℃まで上げ、90~100℃で13時間撹拌する。反応釜に水(4L)を加えて固体を溶解させ、反応液を室温まで冷却した後、反応液を珪藻土でろ過し、メチルtert-ブチルエーテル(4L)でろ過ケーキを洗浄し、洗浄液と濾液を合わせた後に濃塩酸(8L)でpH=3になるように調節し、静置して液体分離する。下層の水相をメチルtert-ブチルエーテル(5L)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液で水相をpH=9に調節し、酢酸エチル(12L)で水相を2回抽出し、重量が減少しなくなるまで合わせた有機相を真空濃縮すると、1-4bが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+ 144、実測値144。
内部温度を25~35℃に制御し、反応釜にトルエン(24L)を加え、撹拌下で反応釜に順次に1-4a(4000g)、炭酸ナトリウム(6120g)、メチルホウ酸(3465g)、2-ジシクロヘキシルホスフィン-2’,6’-ジメトキシビフェニル(98.66g)及びトリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(88.03g)を加え、反応釜を3回窒素置換し、反応釜内の温度を90℃まで上げ、90~100℃で13時間撹拌する。反応釜に水(4L)を加えて固体を溶解させ、反応液を室温まで冷却した後、反応液を珪藻土でろ過し、メチルtert-ブチルエーテル(4L)でろ過ケーキを洗浄し、洗浄液と濾液を合わせた後に濃塩酸(8L)でpH=3になるように調節し、静置して液体分離する。下層の水相をメチルtert-ブチルエーテル(5L)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液で水相をpH=9に調節し、酢酸エチル(12L)で水相を2回抽出し、重量が減少しなくなるまで合わせた有機相を真空濃縮すると、1-4bが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+ 144、実測値144。
ステップ2
反応釜内の温度を30℃未満になるように制御し、50Lの反応釜に濃硫酸(13.36L)をゆっくりと加える。内部温度を50℃未満になるように制御し、定電圧滴下漏斗で反応釜に1-4b(2500g)をゆっくりと加える。反応釜内部温度を-10~0℃に制御して反応釜にバッチ式でN-ブロモスクシンイミド(3070.25g)をゆっくりと加え、反応液を-10~8℃範囲下で13時間撹拌する。内部温度を50℃未満になるように制御し、反応液を氷水(8L)にゆっくりと注ぐ。内部温度を50℃未満になるように制御し、反応液に水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、pH=9になるように調節する。反応液に酢酸エチル(10L)を加え、10分撹拌する。反応液をろ過し、酢酸エチル(12.5L)でろ過ケーキを洗浄する。酢酸エチル(10L×3)で水相を抽出し、合わせた有機相を45℃で減圧濃縮する。濃縮残留物にn-ヘプタン(10L)を加えてパルプ化、吸引ろ過して褐色の固体を取得し、固体を真空乾燥オーブン(40℃)に入れて乾燥し、1-4cを取得する。
MS-ESI 計算値[M+H]+222、224実測値222、224。
反応釜内の温度を30℃未満になるように制御し、50Lの反応釜に濃硫酸(13.36L)をゆっくりと加える。内部温度を50℃未満になるように制御し、定電圧滴下漏斗で反応釜に1-4b(2500g)をゆっくりと加える。反応釜内部温度を-10~0℃に制御して反応釜にバッチ式でN-ブロモスクシンイミド(3070.25g)をゆっくりと加え、反応液を-10~8℃範囲下で13時間撹拌する。内部温度を50℃未満になるように制御し、反応液を氷水(8L)にゆっくりと注ぐ。内部温度を50℃未満になるように制御し、反応液に水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、pH=9になるように調節する。反応液に酢酸エチル(10L)を加え、10分撹拌する。反応液をろ過し、酢酸エチル(12.5L)でろ過ケーキを洗浄する。酢酸エチル(10L×3)で水相を抽出し、合わせた有機相を45℃で減圧濃縮する。濃縮残留物にn-ヘプタン(10L)を加えてパルプ化、吸引ろ過して褐色の固体を取得し、固体を真空乾燥オーブン(40℃)に入れて乾燥し、1-4cを取得する。
MS-ESI 計算値[M+H]+222、224実測値222、224。
ステップ3
反応釜(50L)に溶媒であるN、N-ジメチルアセトアミド(10L)を加え、撹拌下で1-4c(1003.65g)を加え、内部温度を55℃未満になるように制御して反応釜(50L)にバッチ式でメチルチオールナトリウム(1276.97g)をゆっくりと加え、反応混合物を50℃で30分撹拌する。反応釜の温度を120℃に上げ、このとき、内部温度が109℃であり、この条件下で12時間撹拌する。反応釜温度を50℃に調整し、反応液の温度を40~50℃まで下げ、反応液を珪藻土でろ過して酢酸エチル(10L)で洗浄し、濾液に水(10L)を加え、酢酸エチル(5L×2)で水相を抽出する。濃塩酸で水相のpHを7に調整し、酢酸エチル(5L×2)で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(10L×3)で洗浄し、有機相を重量が変化しなくなるまで減圧濃縮し、1-4dが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+176、実測値176。
反応釜(50L)に溶媒であるN、N-ジメチルアセトアミド(10L)を加え、撹拌下で1-4c(1003.65g)を加え、内部温度を55℃未満になるように制御して反応釜(50L)にバッチ式でメチルチオールナトリウム(1276.97g)をゆっくりと加え、反応混合物を50℃で30分撹拌する。反応釜の温度を120℃に上げ、このとき、内部温度が109℃であり、この条件下で12時間撹拌する。反応釜温度を50℃に調整し、反応液の温度を40~50℃まで下げ、反応液を珪藻土でろ過して酢酸エチル(10L)で洗浄し、濾液に水(10L)を加え、酢酸エチル(5L×2)で水相を抽出する。濃塩酸で水相のpHを7に調整し、酢酸エチル(5L×2)で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(10L×3)で洗浄し、有機相を重量が変化しなくなるまで減圧濃縮し、1-4dが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+176、実測値176。
ステップ4
ジクロロメタン(8L)をきれいに洗浄された50Lの高低温反応釜に入れ、撹拌を開始する。1-4d(1474.02g)を反応釜内に加え、反応釜の内部温度を0~10℃に制御するようにオイルバス温度を調節する。濃塩酸(4.38L)をバッチ式で反応釜内にゆっくりと加え、内部温度を5~15℃になるように制御する。濃塩酸の滴下が完了した後、反応釜の内部温度を-5℃に下げる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液(21.35L)をバッチ式で反応釜内にゆっくりと滴下し、過程全体で温度を0~10℃に制御する。反応液をろ過し、ろ過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル(2L×2)で洗浄し、ろ過ケーキを収集する。収集されたろ過ケーキをオーブンに入れて乾燥させて、1-4eが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+242、実測値242。
ジクロロメタン(8L)をきれいに洗浄された50Lの高低温反応釜に入れ、撹拌を開始する。1-4d(1474.02g)を反応釜内に加え、反応釜の内部温度を0~10℃に制御するようにオイルバス温度を調節する。濃塩酸(4.38L)をバッチ式で反応釜内にゆっくりと加え、内部温度を5~15℃になるように制御する。濃塩酸の滴下が完了した後、反応釜の内部温度を-5℃に下げる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液(21.35L)をバッチ式で反応釜内にゆっくりと滴下し、過程全体で温度を0~10℃に制御する。反応液をろ過し、ろ過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル(2L×2)で洗浄し、ろ過ケーキを収集する。収集されたろ過ケーキをオーブンに入れて乾燥させて、1-4eが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+242、実測値242。
ステップ5
ジクロロメタン(10L)を50Lの反応釜内に加え、撹拌を開始し、内部温度を0~10℃に制御し、1-4e(1462.35g)を秤量して反応釜に加える。内部温度を0~10℃に制御し、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(934.63g)を秤量し、反応液にゆっくりと滴下し、内部温度を0~10℃に制御し、1-4f(1230.24g)を秤量し、バッチ式で反応液にゆっくりと加える。加えた後、10~20℃に昇温し、0.5時間撹拌し続く。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(3L×3)で洗浄し、合わせた飽和塩化アンモニウム水溶液をジクロロメタン(3L)で抽出する。有機相を分離し、重量が変化しなくなるまで減圧した濃縮した後、真空乾燥オーブンで乾燥させて、1-4gが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+392、実測値392。
ジクロロメタン(10L)を50Lの反応釜内に加え、撹拌を開始し、内部温度を0~10℃に制御し、1-4e(1462.35g)を秤量して反応釜に加える。内部温度を0~10℃に制御し、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(934.63g)を秤量し、反応液にゆっくりと滴下し、内部温度を0~10℃に制御し、1-4f(1230.24g)を秤量し、バッチ式で反応液にゆっくりと加える。加えた後、10~20℃に昇温し、0.5時間撹拌し続く。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(3L×3)で洗浄し、合わせた飽和塩化アンモニウム水溶液をジクロロメタン(3L)で抽出する。有機相を分離し、重量が変化しなくなるまで減圧した濃縮した後、真空乾燥オーブンで乾燥させて、1-4gが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+392、実測値392。
ステップ6
3.1Lの無水ジクロロメタンをきれいに洗浄した5Lの三口フラスコに加え、撹拌を開始する。秤量した1-4g(451.34g)を反応フラスコに加え、固体が溶解した後、反応フラスコを氷水浴に入れ、反応系の内部温度を0℃に下げる。秤量したm-クロロ過安息香酸(429.81g)をバッチ式でゆっくりと5Lの反応フラスコに加え、過程全体で温度を0~10℃に保持する。m-クロロ過安息香酸を加えた後、反応フラスコの氷水浴を除去し、オイルバスに交換し、その内部温度を20~25℃に安定させ、12時間撹拌する。反応フラスコを氷水浴に入れて1時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(400mL×2)ですすぎ、濾液を25~30℃で10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液をデンプンのヨウ化カリウム試験紙が青くならないように滴下し、系内に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpH=7になるように滴下する。静置して成層化させ、有機相を残し、水相を3Lのジクロロメタンで再度抽出し、有機相を合わせる。有機相を1%の炭酸水素ナトリウム水溶液(4L×10)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮された固体をオーブンで乾燥させて、1-4hが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
3.1Lの無水ジクロロメタンをきれいに洗浄した5Lの三口フラスコに加え、撹拌を開始する。秤量した1-4g(451.34g)を反応フラスコに加え、固体が溶解した後、反応フラスコを氷水浴に入れ、反応系の内部温度を0℃に下げる。秤量したm-クロロ過安息香酸(429.81g)をバッチ式でゆっくりと5Lの反応フラスコに加え、過程全体で温度を0~10℃に保持する。m-クロロ過安息香酸を加えた後、反応フラスコの氷水浴を除去し、オイルバスに交換し、その内部温度を20~25℃に安定させ、12時間撹拌する。反応フラスコを氷水浴に入れて1時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(400mL×2)ですすぎ、濾液を25~30℃で10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液をデンプンのヨウ化カリウム試験紙が青くならないように滴下し、系内に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpH=7になるように滴下する。静置して成層化させ、有機相を残し、水相を3Lのジクロロメタンで再度抽出し、有機相を合わせる。有機相を1%の炭酸水素ナトリウム水溶液(4L×10)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮された固体をオーブンで乾燥させて、1-4hが得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
ステップ7
5Lの三口フラスコに1-4h(301.42g)を加え、テトラヒドロフラン(1.5L)を加え、均一に撹拌し、内部温度が10~20℃でトリエチルアミン(206mL)を滴下し、均一に撹拌する。内部温度が20~30℃でトリフルオロ酢酸無水物(206mL)を滴下して20~30℃で0.5時間反応する。反応液に水(1.5L)を加え、均一に撹拌し、反応液が濁る。内部温度が40~50℃で固体水酸化ナトリウム(600g)を加えて0.5時間撹拌し、大量の固体が析出し、メチルtert-ブチルエーテルを1.5L加え、0.5時間撹拌する。反応液を液体分離し、上層の有機相をろ過し、固体を得る。固体をメチルtert-ブチルエーテル/酢酸エチル(4.4L,10:1)でパルプ化し、スラリーをろ過して白色固体を得る。白色固体をオーブンに入れて乾燥させて、1-4粗生成物(371.52g)を得る。50Lの反応釜にテトラヒドロフラン(7L)を加え、内部温度を20~25℃に制御し、1-4粗生成物(1713.19g、他のバッチを組み合わせる)を加え、内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。水を8.6L加え、20~25℃で0.5時間撹拌し、固体水酸化ナトリウム(800g)を加え、内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。メチルtert-ブチルエーテル(8.6L)を加えて内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。液体分離し、上層の有機相をろ過し、ろ過によって得られた固体を残し、固体をオーブンに入れて恒量になるまで乾燥させて、1-4が得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
5Lの三口フラスコに1-4h(301.42g)を加え、テトラヒドロフラン(1.5L)を加え、均一に撹拌し、内部温度が10~20℃でトリエチルアミン(206mL)を滴下し、均一に撹拌する。内部温度が20~30℃でトリフルオロ酢酸無水物(206mL)を滴下して20~30℃で0.5時間反応する。反応液に水(1.5L)を加え、均一に撹拌し、反応液が濁る。内部温度が40~50℃で固体水酸化ナトリウム(600g)を加えて0.5時間撹拌し、大量の固体が析出し、メチルtert-ブチルエーテルを1.5L加え、0.5時間撹拌する。反応液を液体分離し、上層の有機相をろ過し、固体を得る。固体をメチルtert-ブチルエーテル/酢酸エチル(4.4L,10:1)でパルプ化し、スラリーをろ過して白色固体を得る。白色固体をオーブンに入れて乾燥させて、1-4粗生成物(371.52g)を得る。50Lの反応釜にテトラヒドロフラン(7L)を加え、内部温度を20~25℃に制御し、1-4粗生成物(1713.19g、他のバッチを組み合わせる)を加え、内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。水を8.6L加え、20~25℃で0.5時間撹拌し、固体水酸化ナトリウム(800g)を加え、内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。メチルtert-ブチルエーテル(8.6L)を加えて内部温度が20~25℃で0.5時間撹拌する。液体分離し、上層の有機相をろ過し、ろ過によって得られた固体を残し、固体をオーブンに入れて恒量になるまで乾燥させて、1-4が得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
実施例1:式(II)で示される化合物のA結晶型の調製
ステップ1
撹拌と窒素保護を開始し、順次にジクロロメタン(8.6L)、水(8.6L)、出発物質1-1(575.34g)を反応釜に加える。反応釜の内部温度を10-15℃に制御し、順次に反応釜に炭酸水素ナトリウム(1289.36g)、テトラブチル硫酸水素アンモニウム(133.87g)及び出発物質1-2(760.25g)を加え、内部温度を10-15℃に制御して2時間撹拌する。反応液を静置して成層化させ、有機相を留分が流出しなくなるまで減圧濃縮する。濃縮液を三口フラスコに移して内部温度を60-70℃に制御して12時間撹拌した後、室温まで自然冷却し、粗生成物をシリカゲルで迅速にろ過してから生成物がなくなるまでジクロロメタンで洗い流す。溶離液を約1.2Lに減圧濃縮した後、1%の炭酸水素ナトリウム水溶液(3L)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥し、ろ過した後に有機相を留分が流出しなくなるまで減圧濃縮し、得られた中間体1-3は、精製せずにそのまま次のステップに使用される。
MS-ESI 計算値[M+H]+199、実測値199。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.81 - 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
撹拌と窒素保護を開始し、順次にジクロロメタン(8.6L)、水(8.6L)、出発物質1-1(575.34g)を反応釜に加える。反応釜の内部温度を10-15℃に制御し、順次に反応釜に炭酸水素ナトリウム(1289.36g)、テトラブチル硫酸水素アンモニウム(133.87g)及び出発物質1-2(760.25g)を加え、内部温度を10-15℃に制御して2時間撹拌する。反応液を静置して成層化させ、有機相を留分が流出しなくなるまで減圧濃縮する。濃縮液を三口フラスコに移して内部温度を60-70℃に制御して12時間撹拌した後、室温まで自然冷却し、粗生成物をシリカゲルで迅速にろ過してから生成物がなくなるまでジクロロメタンで洗い流す。溶離液を約1.2Lに減圧濃縮した後、1%の炭酸水素ナトリウム水溶液(3L)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥し、ろ過した後に有機相を留分が流出しなくなるまで減圧濃縮し、得られた中間体1-3は、精製せずにそのまま次のステップに使用される。
MS-ESI 計算値[M+H]+199、実測値199。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.81 - 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
ステップ2
2-メチルテトラヒドロフラン(9702mL)を反応釜に加え、撹拌を開始して内部温度を10-20℃に制御し、次に、順次に1-4(1078.26g)、炭酸セシウム(1017.63g)及び中間体1-3(631.71g)を加える。反応釜の内部温度を57-63℃に上げて2時間40分撹拌した後、反応を停止した。反応釜の内部温度を15-25℃に下げた後、反応液に水(10.78L)を加え、撹拌した後に静置して成層化させ、得られた水相を2-メチルテトラヒドロフランで2回(5390mL×2)抽出し、合わせた有機相を約2.2Lに減圧濃縮する。濃縮液にアセトン(1078mL)とn-ヘプタン(2156mL)を加えて留分が流出しなくなるまで濃縮し、緩い固体が得られる。内部温度を10-30℃に制御し、該固体を混合溶媒(11.0495L、アセトン:n-ヘプタン=1:40)でパルプ化して3回撹拌し、ろ過してn-ヘプタン(1078mL)ですすぐ。ろ過ケーキを恒量になるまで真空減圧乾燥し、中間体1-5が得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+570、実測値570。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.86 - 8.78 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
2-メチルテトラヒドロフラン(9702mL)を反応釜に加え、撹拌を開始して内部温度を10-20℃に制御し、次に、順次に1-4(1078.26g)、炭酸セシウム(1017.63g)及び中間体1-3(631.71g)を加える。反応釜の内部温度を57-63℃に上げて2時間40分撹拌した後、反応を停止した。反応釜の内部温度を15-25℃に下げた後、反応液に水(10.78L)を加え、撹拌した後に静置して成層化させ、得られた水相を2-メチルテトラヒドロフランで2回(5390mL×2)抽出し、合わせた有機相を約2.2Lに減圧濃縮する。濃縮液にアセトン(1078mL)とn-ヘプタン(2156mL)を加えて留分が流出しなくなるまで濃縮し、緩い固体が得られる。内部温度を10-30℃に制御し、該固体を混合溶媒(11.0495L、アセトン:n-ヘプタン=1:40)でパルプ化して3回撹拌し、ろ過してn-ヘプタン(1078mL)ですすぐ。ろ過ケーキを恒量になるまで真空減圧乾燥し、中間体1-5が得られる。
MS-ESI 計算値[M+H]+570、実測値570。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.86 - 8.78 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
ステップ3
内部温度を20-30℃に制御して5Lの三口フラスコ内に順次に無水テトラヒドロフラン(4.24L)と濃硫酸(712.43g)を加え、均一に撹拌した後、使用に準備する。内部温度を20-30℃に制御して反応釜に順次に1-5(1062.15g)とテトラヒドロフラン(4.24L)を加え、均一に撹拌した後に系中に予め調製された硫酸テトラヒドロフラン溶液を滴下し、続いて反応の内部温度を35-45℃に制御して4時間撹拌し、系中に大量の白色沈殿物が次第に析出する。反応釜にメチルtert-ブチルエーテル(8.48L)をゆっくりと加えて内部温度を20-30℃に制御して0.5時間撹拌し、ろ過した後の固体を20-30℃で混合溶媒(メチルtert-ブチルエーテル/テトラヒドロフラン=10.6L/10.6L)及びメチルtert-ブチルエーテル(21.2L)で順次に0.5時間パルプ化した後、さらに、濾液のpHが約7になるまで順次に水で5回(21.2L×5)パルプ化する。内部温度を20-30℃に制御し、該固体を順次にメチルtert-ブチルエーテル(15.9L)と混合溶媒(メチルtert-ブチルエーテル/テトラヒドロフラン=10.6L/5.3L)の中でパルプ化した後、ろ過、すすぎ及び45℃以下の真空乾燥を経て式(II)で示される化合物のA結晶型が得られる。イオンクロマトグラフィーの検出によって、硫酸根の含有量は9.17%であり、これにより、式(II)で示される化合物に0.5個の硫酸塩もあると推定される。
MS-ESI 計算値[M+H]+470、実測値470。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 1H)。
内部温度を20-30℃に制御して5Lの三口フラスコ内に順次に無水テトラヒドロフラン(4.24L)と濃硫酸(712.43g)を加え、均一に撹拌した後、使用に準備する。内部温度を20-30℃に制御して反応釜に順次に1-5(1062.15g)とテトラヒドロフラン(4.24L)を加え、均一に撹拌した後に系中に予め調製された硫酸テトラヒドロフラン溶液を滴下し、続いて反応の内部温度を35-45℃に制御して4時間撹拌し、系中に大量の白色沈殿物が次第に析出する。反応釜にメチルtert-ブチルエーテル(8.48L)をゆっくりと加えて内部温度を20-30℃に制御して0.5時間撹拌し、ろ過した後の固体を20-30℃で混合溶媒(メチルtert-ブチルエーテル/テトラヒドロフラン=10.6L/10.6L)及びメチルtert-ブチルエーテル(21.2L)で順次に0.5時間パルプ化した後、さらに、濾液のpHが約7になるまで順次に水で5回(21.2L×5)パルプ化する。内部温度を20-30℃に制御し、該固体を順次にメチルtert-ブチルエーテル(15.9L)と混合溶媒(メチルtert-ブチルエーテル/テトラヒドロフラン=10.6L/5.3L)の中でパルプ化した後、ろ過、すすぎ及び45℃以下の真空乾燥を経て式(II)で示される化合物のA結晶型が得られる。イオンクロマトグラフィーの検出によって、硫酸根の含有量は9.17%であり、これにより、式(II)で示される化合物に0.5個の硫酸塩もあると推定される。
MS-ESI 計算値[M+H]+470、実測値470。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 1H)。
式(II)で示される化合物のA結晶型の特徴付け:
(1)X線粉末回折分析:テスト結果を図1及び表1に示す。
(2)示差熱分析:テスト結果を図2に示す。
(3)熱重量分析:テスト結果を図3に示す。
(1)X線粉末回折分析:テスト結果を図1及び表1に示す。
(2)示差熱分析:テスト結果を図2に示す。
(3)熱重量分析:テスト結果を図3に示す。
実施例2:式(I)で示される化合物の調製
化合物1-5(2.2g,3.84mmol)を酢酸エチル(35mL)に溶けて、反応液に塩酸酢酸エチル溶液(4M,20mL)を加え、15℃で12時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH値を8に調節し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム(5g)で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性系)で精製して式(I)で示される化合物を得た。
MS-ESI 計算値[M+H]+ 470、実測値470。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.71 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)。
MS-ESI 計算値[M+H]+ 470、実測値470。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.71 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)。
実施例3:式(II)で示される化合物のB結晶型の調製
適量な式(II)で示される化合物のA結晶型を秤量してサンプル瓶に入れ、一定の体積の表3における溶媒を加え、異なる単一溶媒の懸濁液または溶液を調製する。懸濁液を50℃条件下で3時間持続的に撹拌し、サンプルをろ過して得られた固体を真空乾燥オーブンに入れ、45℃条件下で真空乾燥して残留溶媒を除去する。
適量な式(II)で示される化合物のA結晶型を秤量してサンプル瓶に入れ、一定の体積の表3における溶媒を加え、異なる単一溶媒の懸濁液または溶液を調製する。懸濁液を50℃条件下で3時間持続的に撹拌し、サンプルをろ過して得られた固体を真空乾燥オーブンに入れ、45℃条件下で真空乾燥して残留溶媒を除去する。
式(II)で示される化合物のB結晶型の特徴付け:
(1)X線粉末回折分析:テスト結果を図4及び表2に示す。
(2)示差熱分析:テスト結果を図5に示す。
(3)熱重量分析:テスト結果を図6に示す。
(1)X線粉末回折分析:テスト結果を図4及び表2に示す。
(2)示差熱分析:テスト結果を図5に示す。
(3)熱重量分析:テスト結果を図6に示す。
実施例4:式(II)で示される化合物のB結晶型の吸湿性に関する研究
実験材料:
SMS DVS intrinsic 動的ガス吸着計
実験方法:
式(II)で示される化合物のB結晶型を10~15mg取ってDVSサンプルトレイ内に入れてテストする。
実験結果:
式(II)で示される化合物のB結晶型のDVSスペクトルを図7に示し、△W=0.736%である。
実験結論:
式(II)で示される化合物のB結晶型は25℃と80%のRHでの吸湿重量増加率は0.736%であり、わずかな吸湿性がある。
実験材料:
SMS DVS intrinsic 動的ガス吸着計
実験方法:
式(II)で示される化合物のB結晶型を10~15mg取ってDVSサンプルトレイ内に入れてテストする。
実験結果:
式(II)で示される化合物のB結晶型のDVSスペクトルを図7に示し、△W=0.736%である。
実験結論:
式(II)で示される化合物のB結晶型は25℃と80%のRHでの吸湿重量増加率は0.736%であり、わずかな吸湿性がある。
実施例5:式(II)で示される化合物のB結晶型の固体安定性に関する研究
式(II)で示される化合物の結晶型Bをそれぞれ40℃/75%RH条件下で(両層LDPEバッグで密封した後、アルミホイルバッグでヒートシールされる)6ヶ月間放置し、25℃/60%RH条件下で(両層LDPEバッグで密封した後、アルミホイルバッグでヒートシールされる)12ヶ月間放置した。各サンプリングポイントで結晶型をそれぞれテストし、サンプルの結晶型の安定性を決定する。
式(II)で示される化合物の結晶型Bをそれぞれ40℃/75%RH条件下で(両層LDPEバッグで密封した後、アルミホイルバッグでヒートシールされる)6ヶ月間放置し、25℃/60%RH条件下で(両層LDPEバッグで密封した後、アルミホイルバッグでヒートシールされる)12ヶ月間放置した。各サンプリングポイントで結晶型をそれぞれテストし、サンプルの結晶型の安定性を決定する。
生物テスト実験
実験例1:房水中の薬物動態テスト
実験目的:
化合物はエステル官能基を含むプロドラッグ分子であり、点眼投与時に眼組織中の豊富なエステル加水分解酵素の作用により活性薬物分子(母薬)に加水分解される。本実験では、化合物が体内で活性薬物成分を生成する速度と活性薬物成分の曝露量を検出する。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、月齢3-6月、体重2.0-5.0kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
点眼サンプル配置:
使用された溶媒は1.2%ヒドロキシプロピルメチルセルロースE5/20.5%ポロキサマーP407/1.6%ポロキサマーP188である。
実験操作:
点眼投与用量は0.5mg/目であり、両眼に点眼投与した。投与した後0.25h、0.5h、2h、4h、8h、24hに、房水を収集し、房水サンプルを調製する。すべてのサンプルを液体クロマトグラフィー結合質量分析技術で実験動物の房水中の投与化合物の含有量を定量的に検出し、測定した濃度値は、WinNonlin非コンパートメントモデルを用いて、房水濃度-時間データに基づいて、半減期、房水薬物ピーク濃度、房水薬物ピーク時間、単位曝露量などのパラメータを計算する。
実験例1:房水中の薬物動態テスト
実験目的:
化合物はエステル官能基を含むプロドラッグ分子であり、点眼投与時に眼組織中の豊富なエステル加水分解酵素の作用により活性薬物分子(母薬)に加水分解される。本実験では、化合物が体内で活性薬物成分を生成する速度と活性薬物成分の曝露量を検出する。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、月齢3-6月、体重2.0-5.0kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
点眼サンプル配置:
使用された溶媒は1.2%ヒドロキシプロピルメチルセルロースE5/20.5%ポロキサマーP407/1.6%ポロキサマーP188である。
実験操作:
点眼投与用量は0.5mg/目であり、両眼に点眼投与した。投与した後0.25h、0.5h、2h、4h、8h、24hに、房水を収集し、房水サンプルを調製する。すべてのサンプルを液体クロマトグラフィー結合質量分析技術で実験動物の房水中の投与化合物の含有量を定量的に検出し、測定した濃度値は、WinNonlin非コンパートメントモデルを用いて、房水濃度-時間データに基づいて、半減期、房水薬物ピーク濃度、房水薬物ピーク時間、単位曝露量などのパラメータを計算する。
結論:実験結果から分かるように、房水の中から受試品化合物(プロドラッグ分子)は検出されず、主にそのエステル加水分解後の活性代謝産物(母薬分子)が検出され、式(I)で示される化合物は活性薬物の曝露量を顕著に向上させるとともに、血中薬物ピーク濃度と作用時間はいずれも顕著に増加する。
実験例2:急性高眼圧のニュージーランドウサギの眼圧降下試験
実験目的:
前房に粘弾剤を注射してウサギの急性高眼圧を誘導し、点眼投与によって式(I)で示される化合物の異なる濃度での眼圧降下作用を探る。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、日齢97-127日、体重2.5-3.4kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作:
50匹の雄性ニュージーランド白兎を、体重に応じてランダムにグループ化し、合計5つのグループ、10匹/グループである。グループ1-5の動物の右眼の前房に医療用ヒアルロン酸ナトリウムゲルを一度に注射し、100μL/目で、動物に高眼圧の発生を誘導する。モデル作成した後5~15分間に、右眼にそれぞれ溶媒、K-115及び受試品(異なる濃度の式(I)で示される化合物)を点眼投与し、左眼に溶媒を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、投与前、投与後の2、4、6、8及び10時間で動物の両眼の眼圧をそれぞれ測定した。実験結果を表6に示す。
実験目的:
前房に粘弾剤を注射してウサギの急性高眼圧を誘導し、点眼投与によって式(I)で示される化合物の異なる濃度での眼圧降下作用を探る。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、日齢97-127日、体重2.5-3.4kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作:
50匹の雄性ニュージーランド白兎を、体重に応じてランダムにグループ化し、合計5つのグループ、10匹/グループである。グループ1-5の動物の右眼の前房に医療用ヒアルロン酸ナトリウムゲルを一度に注射し、100μL/目で、動物に高眼圧の発生を誘導する。モデル作成した後5~15分間に、右眼にそれぞれ溶媒、K-115及び受試品(異なる濃度の式(I)で示される化合物)を点眼投与し、左眼に溶媒を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、投与前、投与後の2、4、6、8及び10時間で動物の両眼の眼圧をそれぞれ測定した。実験結果を表6に示す。
結論:急性高眼圧モデルでは、式(I)で示される化合物は異なる測定用量下でいずれも良好な眼圧降下効果を示し、同時に一定の用量依存性を有し、眼圧降下幅度と持続作用時間はいずれもK-115より優れた。
実験例3:14日間、正常眼圧のニュージーランドウサギに点眼投与を繰り返す眼圧降下と眼部毒性試験
実験目的:
正常眼圧のウサギに点眼投与を14日間繰り返すことによって式(I)で示される化合物の眼圧降下作用と潜在的な眼部毒性を探る。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、日齢97-127日、体重2.63.5kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作1:
雄性ニュージーランド白兎を、ランダムに7つのグループに分けて、各グループに6匹である。動物体重に応じてランダムにグループ化する。グループ1-7の動物の両眼に溶媒/対照品/受試品を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、1日1回で14日間連続し、初回投与日を1日目として記録する。1日目の投与前、投与後1、2、4、6、8及び10時間で動物眼圧をそれぞれ測定し、2-14日目に、K-115投与グループを毎日投与後1時間で眼圧を測定し、その他の各グループを毎日投与後4時間で動物眼圧を測定する。実験結果を表7、8及び9に示す。
実験目的:
正常眼圧のウサギに点眼投与を14日間繰り返すことによって式(I)で示される化合物の眼圧降下作用と潜在的な眼部毒性を探る。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、日齢97-127日、体重2.63.5kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作1:
雄性ニュージーランド白兎を、ランダムに7つのグループに分けて、各グループに6匹である。動物体重に応じてランダムにグループ化する。グループ1-7の動物の両眼に溶媒/対照品/受試品を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、1日1回で14日間連続し、初回投与日を1日目として記録する。1日目の投与前、投与後1、2、4、6、8及び10時間で動物眼圧をそれぞれ測定し、2-14日目に、K-115投与グループを毎日投与後1時間で眼圧を測定し、その他の各グループを毎日投与後4時間で動物眼圧を測定する。実験結果を表7、8及び9に示す。
結論:式(I)で示される化合物の単回投与は全ての測定用量(0.5-8.0mg/mL)下でいずれもより優れた薬効(最高の眼圧降下効果と作用時間)を示し、K-115より顕著に優れている。14日間連続投与した場合で、式(I)で示される化合物は0.5mg/mLの用量で顕著な眼圧降下効果を持続的に維持することができ、ピーク(Cmax)眼圧降下効果の評価では依然としてK-115より顕著に優れている。
実験操作2:
42匹の雄性ニュージーランド白兎を、ランダムに7つのグループに分けて、各グループに6匹である。動物体重に応じてランダムにグループ化する。グループ1-7の動物の左眼に生理食塩水を点眼投与し、右眼にそれぞれ溶媒/対照品/受試品を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、1日1回で14日間連続投与し、初回投与日を1日目として記録する。1日目投与前、1日目投与後の1、2、4、6、8及び10時間で動物の眼圧(表10)をそれぞれ測定する。
42匹の雄性ニュージーランド白兎を、ランダムに7つのグループに分けて、各グループに6匹である。動物体重に応じてランダムにグループ化する。グループ1-7の動物の左眼に生理食塩水を点眼投与し、右眼にそれぞれ溶媒/対照品/受試品を点眼投与し、投与体積はいずれも50μL/目であり、1日1回で14日間連続投与し、初回投与日を1日目として記録する。1日目投与前、1日目投与後の1、2、4、6、8及び10時間で動物の眼圧(表10)をそれぞれ測定する。
試験の開始前(2日目/1日目)、投与期間中毎日投与前(1-14日目)、最終(14日目)投与後の1、2、4、24、48及び72時間で、ハンドヘルドスリットランプで動物の両眼に対して眼刺激反応検査とフルオレセインナトリウム検査を行う(評価スコアの基準を参照して評価する)。
結論:式(I)で示される化合物の単回投与は全ての測定用量(0.25-4.0mg/mL)下でいずれもより優れた薬効(最高の眼圧降下効果と作用時間)を示し、K-115より顕著に優れている。
試験の開始前Day-2~Day-1(2日目/1日目)、投与期間中Day1-14の毎日の1回目の投与前(1-14日目)及び最終の投与後1、2、4、24、48及び72時間で、ハンドヘルドスリットランプで動物の両眼に対して眼刺激反応検査を行い、評価スコアの基準は以下のとおりである。
眼刺激反応評価:角膜、虹彩、結膜、浮腫及び分泌物の最大スコアを加算し、各動物の眼の各時間点での眼刺激症状の合計スコアを得る。眼刺激症状の評価スコアに対して、各観察時間点で、各グループの動物のスコアの平均値を計算し、下記表に従って各時間点で、各グループの動物の眼刺激度合を判定する。
眼刺激性の評価基準:
フルオレセインナトリウム検査:毎回の眼刺激反応検査の終了後、ハンドヘルドスリットランプでフルオレセインナトリウム検査を行い、評価スコアの基準は以下のとおりである。
実験結果は以下のとおりである。
眼刺激性評価基準に従って評価し、各グループの各時間点での眼刺激反応合計スコアは3未満であり、基準分類にしたがってすべて刺激性がない。
眼刺激性評価基準に従って評価し、各グループの各時間点での眼刺激反応合計スコアは3未満であり、基準分類にしたがってすべて刺激性がない。
試験中、各グループの動物に生理食塩水で眼を処理し、溶媒、K-115及び式(I)で示される化合物で眼を処理するフルオレセインナトリウム検査スコアはいずれも1未満である。各グループの動物は各処理と個体時間点で、いずれも角膜蛍光染色スコアが1の染色が現れ、生理的染色と考えられる。各グループは各時間点でいずれも角膜上皮損傷が現れない。
結論:本試験条件下で、K-115は4mg/mL濃度下で、14日間連続点眼し、50マイクロリットル/目/日で、刺激性がない。式(I)で示される化合物は0.25~4mg/mLの濃度範囲内で、14日間連続点眼し、50マイクロリットル/目/日で、刺激性がない。
実験例4:トキシコキネティクス実験
実験目的:
14日連続投与後の化合物が血漿中で活性薬物成分を生成する速度と活性薬物成分の曝露量を検出する。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、月齢3-6月、体重2.0-5.0kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作:
14日連続投与後、14-15日目に、式(I)で示される化合物(8.0mg/mL)投与グループを選択して、0時間(投与前)と投与後0.5、1、2、4、8、及び24時間の血液サンプルを収集した。毒性実験動物の耳中動脈、または後肢の伏在静脈(または他の適切な部位)から約0.8mLの全血を収集し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム(K2EDTA)を抗凝固剤とするラベル付きの採血管に入れる。採血後60分間で3000回り/分と2℃~8℃条件下で10分間遠心分離して血漿を取得する。すべてのサンプルに対して液体クロマトグラフィー結合質量分析技術を使用して実験動物の血漿における投与化合物の含有量を定量的に検出する。
実験目的:
14日連続投与後の化合物が血漿中で活性薬物成分を生成する速度と活性薬物成分の曝露量を検出する。
実験材料:
雄性ニュージーランド白兎、月齢3-6月、体重2.0-5.0kg、▲ひ▼州東方養殖有限公司から購入される。
実験操作:
14日連続投与後、14-15日目に、式(I)で示される化合物(8.0mg/mL)投与グループを選択して、0時間(投与前)と投与後0.5、1、2、4、8、及び24時間の血液サンプルを収集した。毒性実験動物の耳中動脈、または後肢の伏在静脈(または他の適切な部位)から約0.8mLの全血を収集し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム(K2EDTA)を抗凝固剤とするラベル付きの採血管に入れる。採血後60分間で3000回り/分と2℃~8℃条件下で10分間遠心分離して血漿を取得する。すべてのサンプルに対して液体クロマトグラフィー結合質量分析技術を使用して実験動物の血漿における投与化合物の含有量を定量的に検出する。
結論:式(I)で示される化合物は8mg/mLの高用量で、投与後4時間で、その代謝産物濃度は0.934ng/mLであり、投与後8時間で、その代謝産物濃度は検出限界より低く、システム安全性が高い。
[関連出願の相互参照]
[関連出願の相互参照]
出願番号がCN202011521011.6で、出願日が2020年12月21日である中国特許出願の優先権を主張する。
Claims (24)
- 式(II)で示される化合物。
- 式(II)で示される化合物のA結晶型であって、そのX線粉末回折パターンは、6.33±0.20°、10.62±0.20°、13.11±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式(II)で示される化合物のA結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、6.55±0.20°、10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項2に記載のA結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°、17.85±0.20°、18.51±0.20°、20.99±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項2に記載のA結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、3.30±0.20°、6.33±0.20°、6.55±0.20°、10.62±0.20°、12.57±0.20°、13.11±0.20°、14.20±0.20°、16.37±0.20°、17.85±0.20°、18.51±0.20°、19.56±0.20°、20.99±0.20°、25.53±0.20°、26.35±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項2に記載のA結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、3.30°、6.33°、6.55°、10.62°、12.57°、13.11°、14.20°、16.37°、17.85°、18.51°、19.56°、20.99°、25.53°、26.35°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項4に記載のA結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは基本的に図1に示される請求項6に記載のA結晶型。
- その示差走査熱量曲線は235.9℃±3.0℃に吸熱ピークの開始点を有する請求項2~7のいずれか1項に記載のA結晶型。
- その示差走査熱量曲線は基本的に図2に示される請求項8に記載のA結晶型。
- その熱重量分析曲線は160.0±3.0℃で重量減少率が7.70%に達する請求項2~7のいずれか1項に記載のA結晶型。
- その熱重量分析曲線は基本的に図3に示される請求項10に記載のA結晶型。
- 式(II)で示される化合物のB結晶型であって、そのX線粉末回折パターンは、16.48±0.20°、16.95±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式(II)で示される化合物のB結晶型。
- 式(II)で示される化合物のB結晶型であって、そのX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式(II)で示される化合物のB結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項12に記載のB結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項12または13に記載のB結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、9.69±0.20°、12.12±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、19.23±0.20°、20.37±0.20°、21.87±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項15に記載のB結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは、4.80±0.20°、9.69±0.20°、12.12±0.20°、14.61±0.20°、16.48±0.20°、16.95±0.20°、17.94±0.20°、19.23±0.20°、20.37±0.20°、21.87±0.20°、27.53±0.20°、28.72±0.20°、33.61±0.20°の2θ角に特徴的な回折ピークを有する請求項16に記載のB結晶型。
- そのX線粉末回折パターンは基本的に図4に示される請求項17に記載のB結晶型。
- その示差走査熱量曲線は239.5±3.0℃に吸熱ピークの開始点を有する請求項12~18のいずれか1項に記載のB結晶型。
- その示差走査熱量曲線は基本的に図5に示される請求項19に記載のB結晶型。
- その熱重量分析曲線は200.0±3.0℃で重量減少率が1.30%に達する請求項12~18のいずれか1項に記載のB結晶型。
- その熱重量分析曲線は基本的に図6に示される請求項21に記載のB結晶型。
- 式(II)で示される化合物のB結晶型の調製方法であって、
(a)式(II)で示される化合物のA結晶型を溶媒に加えて懸濁液を形成するステップと、
(b)上記懸濁液を50℃で3時間撹拌し、ろ過、乾燥するステップと、を含み、
ここで、前記溶媒はイソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2-ブタノン及び酢酸エチルから選ばれる式(II)で示される化合物のB結晶型の調製方法。 - 請求項1に記載の化合物または請求項2~11のいずれか1項に記載のA結晶型または請求項12~22のいずれか1項に記載のB結晶型または請求項23に記載の方法で調製することによって得られたB結晶型の、緑内障または高眼圧症の治療薬の調製における応用。
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