JP2024105575A - 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 - Google Patents
特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024105575A JP2024105575A JP2024079843A JP2024079843A JP2024105575A JP 2024105575 A JP2024105575 A JP 2024105575A JP 2024079843 A JP2024079843 A JP 2024079843A JP 2024079843 A JP2024079843 A JP 2024079843A JP 2024105575 A JP2024105575 A JP 2024105575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- antibodies
- binding fragment
- bacterium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000028802 immunoglobulin-mediated neutralization Effects 0.000 title abstract description 4
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 title description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 129
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 129
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 129
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 93
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 90
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 82
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 74
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 74
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 74
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 74
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 56
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 49
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 101001120757 Streptococcus pyogenes serotype M49 (strain NZ131) Oleate hydratase Proteins 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 20
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 claims description 9
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 4
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000014317 Desertella <green alga> Species 0.000 claims description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 47
- 108010001160 IgY Proteins 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 32
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 30
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 241000227342 Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse Species 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 11
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 4
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- -1 preferably 10 Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKGGWLOLRLOPGK-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PKGGWLOLRLOPGK-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- NTWUFSCNXWKSGG-BOLZHIRLSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-methylpentanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NTWUFSCNXWKSGG-BOLZHIRLSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- AMBKWKJGMIHTJR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(2-azaniumyl-3-methylbutanoyl)amino]propanoylamino]propanoylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AMBKWKJGMIHTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N Ala-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N Ala-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N Arg-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N Asp-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N Asp-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(O)=O HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XUVTWGPERWIERB-IHRRRGAJSA-N Asp-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O XUVTWGPERWIERB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asp-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZXGLLNZQSBLQLT-SRVKXCTJSA-N Gln-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZXGLLNZQSBLQLT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N Gln-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N Glu-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- DUAWRXXTOQOECJ-JSGCOSHPSA-N Gly-Tyr-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DUAWRXXTOQOECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N His-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FHCNLXMTQJNJNH-KBIXCLLPSA-N Ile-Cys-Gln Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O FHCNLXMTQJNJNH-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N Ile-Gln-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Pro Natural products CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N Ile-Glu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KOPIAUWNLKKELG-SIGLWIIPSA-N Ile-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N KOPIAUWNLKKELG-SIGLWIIPSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N Ile-Phe-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N Lys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ZCWWVXAXWUAEPZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZCWWVXAXWUAEPZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N Lys-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N Met-Arg-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCNC(N)=N DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OBPCXINRFKHSRY-SDDRHHMPSA-N Met-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OBPCXINRFKHSRY-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N Met-Phe-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- PHKBGZKVOJCIMZ-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PHKBGZKVOJCIMZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DHZOGDVYRQOGAC-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DHZOGDVYRQOGAC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N Phe-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N Phe-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N Phe-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N Ser-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000030429 T-helper 17 type immune response Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- APIQKJYZDWVOCE-VEVYYDQMSA-N Thr-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O APIQKJYZDWVOCE-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- PNHABSVRPFBUJY-UMPQAUOISA-N Trp-Arg-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O PNHABSVRPFBUJY-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- OGZRZMJASKKMJZ-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N OGZRZMJASKKMJZ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N Trp-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- RGYDQHBLMMAYNZ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N RGYDQHBLMMAYNZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N Tyr-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CN=CN1 FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N Tyr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- QHLIUFUEUDFAOT-MGHWNKPDSA-N Tyr-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QHLIUFUEUDFAOT-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-Leu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 1
- IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N Val-Arg-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 244000000053 intestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1282—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Clostridium (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/11—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production isolated from eggs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/23—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from birds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患及び更なる疾患の治療を提供する。【解決手段】本発明は、細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する、及び/又は(ii)該細菌を減少させる抗体又はその抗原結合性フラグメントを提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患及び更なる疾患の治療に関する。とりわけ本発明は、細菌カンジダタス・サバゲラ(Candidatus Savagella)の抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する及び/又は(ii)該細菌を減少させる抗体又はその抗原結合性フラグメントに関する。本発明は、本発明による抗体若しくはその抗原結合性フラグメントを含む又は本発明による方法により製造された抗体を含む医薬品を更に提供する。更に、本発明は、Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害するための本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントを含むキットに関する。任意選択で、本発明によるキットは抗生物質を含む。また、本発明は、a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原由来の免疫原性ペプチドでニワトリを免疫化すること及びb)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製することを含む、本発明による抗体を製造する方法を提供する。最後に、本発明は、a)本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること及びb)該抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化することを含む、本発明による医薬品を製造する方法に関する。
人間は誰しも100兆個を超える細菌を抱えており、それらは全体として微生物叢と呼ばれる。これらの細菌のほとんどは腸にコロニー形成し、植物繊維の消化、ビタミンの供給及び有害微生物の排除に際して人間の役に立つ。この共生は人間の免疫系にとって日々の試練となる:人間とその微生物叢とは上皮細胞からなる単層のバリアのみで隔てられているにすぎない。腸壁の免疫細胞は有益な細菌に対する寛容と有害な細菌に対する防御とのどちらかを常に決定せねばならない。したがって、微生物叢の組成が免疫系ひいては人間の健康に直接的かつ重大な影響を与えることは驚くに値しない[1]。
過去数十年の間に、あらゆる先進工業国において免疫介在性疾患は明らかな増加を見せている。それには、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、1型糖尿病及び多発性硬化症のみでなく、アトピー性疾患、例えば神経皮膚炎及びアレルギー性喘息の度重なる診断も該当する。これらの疾患の増加速度は非常に急速であるため、遺伝的変化が原因とは考えられない。例えば、米国でのアレルギー性喘息の発生率は1980年から1994年までの間に75%増加したが、同じ期間に発展途上国での発生率は不変のままであった[6]。どのような環境の影響がこの免疫介在性疾患の急速な増加を説明することができるかという疑問が湧いてくる。栄養習慣の変化、とりわけ塩分、脂肪分、糖分並びに殺虫剤及び抗生物質が負荷された食品の摂取の増加のみでなく、免疫調節性の腸内寄生虫の欠如も微生物叢と免疫系との間の恒常性の乱れ(腸内毒素症)を引き起こす可能性がある。腸内毒素症の更なる原因は、出産後、例えば帝王切開後の腸内コロニー形成の変化、及び生活環境における衛生の向上による腸内コロニー形成の変化によることもある。しかしながら、人間の微生物叢は免疫反応の徴候にかなりの影響を及ぼす[1]。特定の細菌はそれ自体が病理学的作用を有しないにもかかわらず、免疫調節的又は免疫刺激的な影響を及ぼす場合がある。したがって、治療的免疫調節を目的として微生物叢に影響を与えることは、選択された免疫疾患の発生率[7]において、多くの社会経済的に関連のある疾患についての興味深い治療アプローチである。これまでのアプローチ、例えばプロバイオティクス[8]、プレバイオティクス[9]及び抗生物質[10]療法は、確かに一部は成功しているが、非特異的すぎて所望の免疫学的効果を達成することができない。
カンジダタス・サバゲラの名称をもつ糸状細菌(英語で「segmented filamentous bacteria(セグメント糸状細菌)」、SFB)はその宿主と特に興味深い相互作用を示す:乳児期にその細菌は免疫系の発生及び成熟にかなり関与し、後のライフステージでは獲得免疫系の特定のエフェクター細胞であるTh17細胞を刺激し、これらの細胞がまた有害な腸内細菌と戦い得る。しかしながら、同じ免疫細胞が免疫介在性疾患、例えば自己免疫疾患及びアトピーの発生及び進行の原因でもある。実際、SFBコロニー形成のない実験動物は関節リウマチ、多発性硬化症及びアレルギー性喘息の動物モデルにおいて明らかにより少ない症状を示す[2~4]。
細菌カンジダタス・サバゲラ(SFB)は腸粘膜に持続的な生理的炎症反応を生じ、それが全体として病態形成性腸内病原菌に対する免疫防御の強化をもたらす。この進化的に保存された概念は度を超すと(例えば、腸内毒素症の場合に)有害であり、その他の体内で免疫介在性疾患を引き起こす場合がある[1]。近年、この関係性は基礎科学でますます取り上げられており、上位に掲載されている[2、3、11~13]。
US2012/276149は腸の感染症に対する免疫能を強化するためのSFBの投与を記載している。
WO2011/047153は、とりわけSFBの付着及び増殖に影響を与えることによるTh17免疫応答の調節を記載している。
しかしながら、今までに具体的な治療概念は記載されていない。
したがって、そのような治療アプローチを提供することが、本発明の基礎となる技術的課題であるとみなすことができる。
技術的課題は、特許請求の範囲及び以下に記載される実施形態によって解決される。
したがって、本発明は、細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する及び/又は(ii)該細菌を減少させる抗体又はその抗原結合性フラグメントに関する。好ましくは、該抗体又はその抗原結合性フラグメントは、細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合して、該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害し、該細菌を減少させる。
本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントは、細菌カンジダタス・サバゲラ(英語で「segmented filamentous bacteria」、SFB)の抗原、好ましくは細菌壁タンパク質に特異的に結合する。
この場合に抗原は、本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントの結合により細菌の腸上皮細胞への付着が阻害されるか又は細菌が減少するように選択される。本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントが抗原に結合すると、細菌の増殖も阻害され得る。これらのメカニズムの組合せも本発明の意味の範囲内に含まれる。例えば、抗原は、本発明による抗体が細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合し、該細菌の腸上皮細胞への付着を阻害し、該細菌を減少させるように選択され得る。代替的に、抗原は、本発明による抗体が細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合し、該細菌の腸上皮細胞への付着を阻害し、該細菌の増殖を阻害するように選択され得る。また、3つ全てのメカニズムの組合せも含まれているので、抗原は、本発明による抗体又は抗原結合性フラグメントが細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に結合し、該細菌の腸上皮細胞への付着を阻害し、該細菌の増殖を阻害し、該細菌を減少させるように決定されている。
Fraunhofer細胞療法・免疫学研究所(IZI)及び毒物学・実験医学研究所(ITEM)で実施された研究では、SFBのコロニー形成密度が経口抗体治療によって低下し得ること、及びこの特定の微生物叢の矯正が免疫介在性疾患の範囲における免疫寛容につながることを示すことができた。SFB特異的抗体はSFBタンパク質で免疫されたニワトリの卵から取得されたものであり、この方法は、更にまた特別の酸安定性を有するため経口治療に良好に適した結合力の強い抗体を迅速かつ非常に安価に作製することを可能にする[5]。
本発明の基礎となる概念は図1に図説されている:糸状カンジダタス・サバゲラ細菌(「segmented filamentous bacteria」、SFB)は腸壁にコロニー形成し、樹状細胞を介して自己免疫病及びアトピーに寄与するTh17細胞を活性化する。最初に上述の細菌の適切な細菌壁タンパク質を特定し、合成し、ニワトリに注射する。これらのニワトリは高特異的な中和抗SFB抗体を形成し、該抗体は卵から単離することができ、経口抗体療法に利用可能である。腸内のSFB菌数が低減するとTh17エフェクター細胞活性の低減が引き起こされ、したがって免疫寛容に導かれ得る。
経口投与された抗体によるSFBの特異的中和は、実質的に抗体の循環への移行が起こらないため、抗体療法の頻繁な副作用、又は例えばアレルギー性気道疾患に対するデキサメタゾンで観察されるような副作用が回避され得るという大きな利点を有する。腸病原性ウイルス[14]、真菌[15]及び細菌[16、17]の低減のための抗体の経口利用の成功例は既に記載されている。しかしながら、免疫調節を目的とした経口抗体療法は、これまで免疫系を直接標的としてのみ実施されてきた。これについての成功例はT細胞表面タンパク質CD3に対する抗体の利用である([18]、US7,883,703B2)。
本発明の本質的な利点は、免疫されたニワトリの卵由来の治療用IgY抗体を使用することである。この方法により多くの利点がもたらされる:製造が非常に安価であることに加えて、抗体を迅速かつ大量に生産することができる。IgYはIgGよりも耐酸性が高いため、経口投与に特に良好に適している。ニワトリは年間最大30gの純粋な抗体を産生することができ、それに加えてその抗体は高い結合強度を有する。最後に、IgYは哺乳動物のIgGとは異なるFc領域を有するため、レシピエント補体系の活性化による副作用は起こらない[5]。
「概念実証」実験では、抗SFB IgY抗体の経口投与が、腸内SFBコロニー形成の相関があるSFB排泄の明らかな低減をもたらすことを既に立証することができた。この微生物叢の変化の治療的関連性の示唆は、アレルギー性気道疾患の動物モデルにおいて最終的に観察された(Fraunhofer毒物学・実験医学研究所(ITEM)):腸内SFBコロニー形成の低減は標準的治療薬のデキサメタゾンと同程度で肺への炎症性細胞浸潤の減弱化をもたらした。
細菌カンジダタス・サバゲラ(SFB)のIgY抗体媒介性の阻害は免疫介在性疾患に直接的な影響を及ぼし得る。この場合に、免疫疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ及びアレルギー性喘息は、Th17免疫細胞の活性によってかなり決定される。しかし、Th17活性によって決定される他の免疫疾患又は腫瘍性疾患もSFBの減少によって予防的又は治療的に処置することができる。
これらのIgY抗体の使用は、免疫介在性疾患、とりわけTh17依存性疾患の予防又は治療用の医薬として考慮することができる。これは微生物叢矯正用の治療薬であるということになる。この場合これは「機能性食品」又は「栄養補助食品」としても使用することができるため、場合により、例えば「新規食品」としての大幅に簡易化された承認の可能性がある。
本発明による抗体の使用は、好ましくは人間での経口投与のために意図されている。
細菌「カンジダタス・サバゲラ」(英語で「segmented filamentous bacteria」、SFB)は、例えばSchnupfら(Curr Opin Microbiol. 2017 Feb; 35: 100-109. doi: 10.1016/j.mib.2017.03.004. Epub 2017 Apr 25、Semin Immunol. 2013 Nov 30; 25(5): 342-51. doi: 10.1016/j.smim.2013.09.001. Epub 2013 Oct 31)によって、並びにUS2012/276149及びWO2011/047153において記載されている。
本発明による抗体又は該抗体の抗原結合性フラグメントが特異的に結合する細菌カンジダタス・サバゲラの「抗原」は、該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着、該細菌の増殖に関与し、及び/又は該細菌の減少、つまり死滅を介在する。カンジダタス・サバゲラ細菌由来の適切な抗原は、機能決定する「セグメント糸状細菌」(SFB)特異的タンパク質の群から選択される。このようなタンパク質は、例えば、該タンパク質が細菌壁に位置し(細菌壁タンパク質)、カンジダタス・サバゲラ又は「セグメント糸状細菌」(SFB)の腸上皮への付着及び/又はその生存に不可欠な又は極めて独特な役割を担うということにより特徴付けられる。
上述の細菌由来の適切な抗原は、例えば以下により詳細に記載される「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質であり、そのアミノ酸配列は配列番号1に示されている。「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質からの特異的エピトープは、例えばアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を含む。
本発明による抗体又はそのフラグメントの細菌カンジダタス・サバゲラ由来の抗原への「特異的結合」は、抗体の結合特性、例えば結合親和性、結合特異性及び結合アビディティーを言い表しており、例えばDavid J. King、Applications and Engineering of Monoclonal Antibodies、pp. 240 (1998)を参照のこと。抗原-抗体相互作用の詳細な分析は、例えば表面プラズモン共鳴(surface plasmon resonance、SPR)により可能である。抗体とその抗原との結合特性の動態特性評価は、様々な方法へのそれらの適用可能性を評価し得るための不可欠な前提条件である。結合強度(親和性、KD値)に加えて、会合に関する速度定数(kass)及び解離に関する速度定数(kdiss)も決定される。それにより複合体の形成速度及び崩壊速度について述べることもできる。これらの情報は診断的、生物工学的又は治療的用途における本発明による抗体の効率を評価し、それらの用途における工程を最適化し得る手助けとなる。特異的結合に関する上述の用語及び略語はそれらの標準的な意味で使用される。
「抗体」という用語はポリクローナル抗体とモノクローナル抗体(mAb)の両方を包含し、該抗体は以下に記載されるように改変されていてもよい。抗体は細菌カンジダタス・サバゲラの抗原に特異的に結合し、好ましくは中和抗体である。
その場合に「中和抗体」は、抗体による細菌カンジダタス・サバゲラの(好ましくはヒト)腸上皮細胞への付着若しくは結合の阻害、上述の細菌の増殖の阻害及び/又は該細菌の減少若しくは死滅を指す。
細菌カンジダタス・サバゲラの「中和」は、in-vitro調査で測定されて、上述の細菌の腸上皮細胞への付着若しくは結合、又は細菌の増殖の少なくとも50%、60%、70%若しくは75%、好ましくは80%若しくは85%、特に好ましくは90%若しくは95%の阻害、或いは該細菌の総数又は集団の少なくとも50%、60%、70%又は75%、好ましくは80%又は85%、特に好ましくは90%又は95%が減少することを指す。
「改変抗体」とは、選択された宿主細胞での発現によって取得することができる改変された免疫グロブリンコード領域によってコードされるタンパク質を指す。そのような改変抗体には、遺伝子改変で製造された抗体(例えば、キメラ、再構成(umgeformt)、ヒト化又はベクター化(vektorisiert)抗体)又は免疫グロブリン定常領域の全て若しくは一部を欠く抗体フラグメント、例えばFv、Fab若しくはF(ab)2等が含まれる。
「改変された免疫グロブリンコード領域」とは、改変抗体をコードする核酸配列を指す。改変抗体がCDRグラフト又はヒト化抗体である場合に、非ヒト免疫グロブリン、例えばニワトリ抗体由来の相補性決定領域(CDR)をコードする配列が、ヒト可変フレームワーク配列を含む第1の免疫グロブリンパートナーへと挿入される。場合により、第1の免疫グロブリンパートナーを第2の免疫グロブリンパートナーと作動可能に連結させて、例えば二重特異性抗体が製造される。
「第1の免疫グロブリンパートナー」とは、天然の(すなわち天然に存在する)CDRコード領域がドナー抗体、例えばニワトリ抗体のCDRコード領域によって置き換えられているヒトフレームワーク領域又はヒト免疫グロブリンの可変領域をコードする核酸配列を指す。ヒト可変領域は免疫グロブリンの重鎖、軽鎖(又は両方の鎖)、それらの類似体又は機能的フラグメントであり得る。抗体(免疫グロブリン)の可変領域内にあるこのようなCDR領域は、当該技術分野で公知の方法によって決定され得る。例えばKabatら(Sequences of Proteins of Immunological Interest、第4版、U.S. Department of Health and Human Services、National Institutes of Health (1987))はCDRの位置決めのための規則を開示している。更に、CDR領域/構造を特定するのに有益なコンピュータープログラムが公知である。
「第2の免疫グロブリンパートナー」とは、第1の免疫グロブリンパートナーがインフレームで又は任意選択の慣用のリンカー配列によって融合された(すなわち作動可能に連結された)タンパク質又はペプチドをコードするもう1つのヌクレオチド配列を指す。好ましくは、第2の免疫グロブリンパートナーは免疫グロブリン遺伝子である。第2の免疫グロブリンパートナーには、対象の同じ(すなわち同種-第1及び第2の改変抗体は同じ起源に由来する)又は追加的(すなわち異種)抗体に関する定常領域全体をコードする核酸配列が含まれ得る。第2の免疫グロブリンパートナーは免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖(又は単独のポリペプチドの部分としての両方の鎖)であり得る。第2の免疫グロブリンパートナーは特別の免疫グロブリンクラス又はアイソタイプには限定されない。更に、第2の免疫グロブリンパートナーは、Fab又はF(ab)2中に見られるような免疫グロブリンの定常領域の一部、すなわちヒト定常領域又はフレームワーク領域の別個の部分を含み得る。このような第2の免疫グロブリンパートナーはまた、例えばファージディスプレイライブラリーの一部として宿主細胞の外表面上に露出した内在性膜タンパク質をコードする配列又は分析的若しくは診断的検出用のタンパク質、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ等をコードする配列を含み得る。
Fv、Fc、Fd、Fab又はF(ab)2という用語は、それらの標準的な意味で使用される(例えばHarlowら、Antibodies A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory (1988)を参照)。
本明細書で使用される場合に「遺伝子改変で製造された抗体」は、改変抗体のタイプ、すなわち選択されたアクセプター抗体の軽鎖及び/又は重鎖の可変ドメインの一部が、選択されたエピトープに対する特異性を有する1つ以上のドナー抗体(例えばニワトリ抗体)由来の類似の部分によって置き換えられた全長の合成抗体(例えば抗体フラグメントとは対照的にキメラ、未構成又はヒト化抗体)を記載している。例えば、このような分子には、非改変型の軽鎖(若しくはキメラ軽鎖)と会合されたヒト化重鎖又はその逆を特徴とする抗体が含まれ得る。遺伝子改変で製造された抗体はまた、例えばニワトリ抗体のドナー抗体結合特異性を維持するようにアクセプター抗体の軽可変及び/又は重可変ドメインのフレームワーク領域をコードする核酸配列を改変することも特徴とし得る。これらの抗体はアクセプター抗体由来の1つ(例えばCDR-H3)又は複数のCDR(好ましくは全てのCDR、すなわちCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3)を本明細書に記載されるドナー抗体、すなわちニワトリ抗体由来のCDRと交換することを含み得る。
「キメラ抗体」とは、ドナー抗体(例えばニワトリ抗体)由来の天然に存在する可変領域(軽鎖及び重鎖)をアクセプター抗体由来の軽鎖及び重鎖の定常領域と連結して含む、遺伝子改変で製造された抗体のタイプを指す。
「ヒト化抗体」とは、CDRが非ヒトドナー免疫グロブリン、例えばニワトリ抗体に由来し、免疫グロブリンに由来する分子の残りの部分が1つ(又は複数)のヒト免疫グロブリンに由来する、遺伝子改変で製造された抗体のタイプを指す。更に、結合親和性を保持するようにフレームワーク支持残基が改変されていてもよい(例えばQueenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86: 10029-10032 (1989)、Hodgsonら、Bio/Technology、9:421 (1991)を参照)。
抗体に薬剤を結合させて、例えば腸への輸送を改善することができる。その場合に、例えば抗体に結合された薬剤によって、腸内の輸送タンパク質が能動的又は受動的に影響され得る。結合は化学的であってもよく、又は代替的にその単位が遺伝子改変で抗体に組み込まれてもよい。
「ドナー抗体」という用語は、第1の免疫グロブリンパートナーにその可変領域、CDR又は他の機能的フラグメント若しくはそれらの類似体の核酸配列を付与して、改変された免疫グロブリンコード領域及び取得される発現された改変抗体に、ドナー抗体、例えばニワトリ抗体の抗原特異性及び中和活性特性を与える抗体(モノクローナル又は組換え)を指す。
「アクセプター抗体」という用語は、重鎖及び/若しくは軽鎖のそれらのフレームワーク領域並びに/又は重鎖及び/若しくは軽鎖のそれらの定常領域をコードする全ての(又は一部であるが、好ましくは全ての)核酸配列を第1の免疫グロブリンパートナーに付与する、ドナー抗体にとって異種である抗体(モノクローナル又は組換え)を指す。好ましくは、アクセプター抗体はヒト抗体である。
「CDR」は、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域のアミノ酸配列として定義される。例えばKabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第4版、U.S. Department of Health and Human Services、National Institutes of Health (1987)を参照のこと。免疫グロブリンの可変部分には3つの重鎖のCDR(CDR-H1、-2及び-3)及び3つの軽鎖のCDR(CDR-L1、-2及び-3)(又はCDR領域)が存在する。こうして「CDR」は、本明細書で使用される場合に3つ全ての重鎖のCDR又は3つ全ての軽鎖のCDR(又は適切であれば全ての重鎖のCDRと全ての軽鎖のCDRの両方)を指す。抗体の構造及びタンパク質フォールディングは、他の残基が抗原結合領域の一部とみなされ、当業者によってそのように理解されるであろうことを意味し得る。例えばChothiaら(1989)、Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342、第877頁~第883頁を参照のこと。
CDRは抗体が抗原又はエピトープに結合するための接触残基の大部分を与える。本発明における対象のCDRはドナー抗体、例えばニワトリ抗体の可変重鎖及び軽鎖の配列に由来し、天然に存在するCDRの類似体を含み、類似体は元となるドナー抗体と同じ抗原結合特異性及び/又は中和能力を共有するか又は維持する。
「機能的フラグメント」は、該フラグメントの元となる抗体と同じ抗原結合特異性及び/又は中和能力を維持する重鎖又は軽鎖の部分的な可変配列(例えば免疫グロブリンの可変領域のアミノ又はカルボキシ末端でのわずかな欠失)である。
「類似体」は、少なくとも1つのアミノ酸で改変されたアミノ酸配列であり、この改変は化学的、又はほんの数個のアミノ酸(すなわち好ましくは10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個又は1個以下のアミノ酸残基)の置換若しくは再配置であってもよく、このアミノ酸配列の改変により非改変配列の生物学的特性、例えば抗原特異性及び高親和性を保持することができる。例えば、特定のエンドヌクレアーゼ制限部位がCDRコード領域の範囲内又はそれらを取り囲んで作られている場合に、置換によって(サイレント)突然変異を構築することができる。本発明は本発明の抗体の類似体の使用を企図している。アミノ酸又は核酸配列のわずかな改変が、例えば本質的に同様の特性を維持する当初のタンパク質のアレル形をもたらし得ることは一般的に公知である。したがって、本発明の抗体の類似体には、重鎖及び軽鎖の超可変領域におけるCDRがCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3として上記で定義されるCDRに対して少なくとも80%相同、好ましくは少なくとも85%、少なくとも90%相同、特に好ましくは少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%相同であり、細菌カンジダタス・サバゲラの抗原への特異的結合及び中和活性を維持している類似体が含まれる。アミノ酸配列は、配列が最適に整列されており、ギャップ又は挿入を非同一残基として数えるときに配列が同様の位置に80%の同一のアミノ酸残基を有する場合に少なくとも80%相同である。配列同一性を決定するアルゴリズム及び配列比較のためのプログラムは従来技術で周知である。
類似体はアレル変異として生じる場合もある。「アレル変異又は改変」は核酸配列における改変である。そのような変異又は改変は、遺伝暗号の縮重に起因し得るか、又は所望の特性をもたらすために意図的に遺伝子改変で若しくは組換えにより製造し得る。これらの変異及び改変はコードされたアミノ酸配列における改変をもたらし得るか又はもたらし得ない。
「エフェクター剤」という用語は、改変抗体及び/又はドナー抗体、例えばニワトリ抗体の天然若しくは合成の軽鎖若しくは重鎖又はドナー抗体の他のフラグメントが慣用の手段によって会合され得る非タンパク質の担体分子を指す。そのような非タンパク質担体は、診断分野で使用される慣用の担体、例えばポリスチレン若しくは他のプラスチックビーズ、例えばBIAcoreシステム(Phamacia)で使用されるような多糖類、又は医療分野で有用であり、人間及び動物に投与するのに安全な他の非タンパク質物質を含み得る。他のエフェクター剤は、重金属原子又は放射性同位元素を錯化する大環状化合物を含み得る。そのようなエフェクター剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)は改変抗体の半減期を増加させるのにも有用であり得る。
細菌カンジダタス・サバゲラに特異的な中和抗体は、これまでまだ従来技術には記載されておらず、本発明によって初めて提供される。
本発明の更なる一態様は、本発明による抗体を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
当業者に周知のように、抗体、改変された抗体及びフラグメントは非ヒト種(例えばウシ、ヒツジ、サル、ニワトリ、齧歯類動物(例えば、マウス、ハムスター及びラット)等)を免疫化して構築することができ、こうして細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原に対して交差反応性である抗体が産生され得るあらゆる種、例えば人間又はニワトリから、細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原での提示の際に望ましい免疫グロブリンが産生される。慣用のハイブリドーマ技術を使用して、細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然抗原に対する非ヒトモノクローナル抗体、例えばニワトリ抗体を分泌するハイブリドーマ細胞系統が提供される。次いで、そのようなハイブリドーマを384個又は96個のウェルを有するプレートに施与された細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然若しくは組換え抗原を使用して(ここで細菌カンジダタス・サバゲラ由来のビオチニル化された天然又は組換え抗原がストレプトアビジン被覆されたプレートに結合されている)又は均質なヨーロピウム-APC結合イムノアッセイにおいて細菌カンジダタス・サバゲラ由来のビオチニル化された天然若しくは組換え抗原を使用して、結合についてスクリーニングする。
天然のヒト抗体は、例えばヒト抗体-マウス、例えばマウスの免疫グロブリン遺伝子を取り除き、ヒト免疫グロブリンをコードする遺伝子をマウス染色体に挿入した「ゼノマウス」(Abgenix)において産生され得る。マウスは正常に免疫化され、ヒト遺伝子に由来する抗体反応を発生する。したがって該マウスは、陽性ハイブリドーマの選択の後にヒト化する必要性を回避してヒト抗体を産生する(L.L. Green、J. Immunol. Methods、10. Dez. 1999; 231 (1-2):11-23を参照)。
Fabフラグメントは、軽鎖全体及び重鎖のアミノ末端部分を含み、F(ab')2フラグメントはジスルフィド結合によって結合された2つのFabフラグメントによって形成されたフラグメントである。Fabフラグメント及びF(ab')2フラグメントは慣用の手段、例えば適切なタンパク質分解酵素のパパイン及び/又はペプシンによるモノクローナル抗体(mAb)の切断によって又は組換え法によって取得することができる。Fab及びF(ab')2フラグメントはそれ自体で治療薬又は予防薬として、並びに本明細書に記載される組換え若しくはヒト化抗体の形成に有用な可変領域及びCDR配列を含む配列についてのドナーとして有用である。
Fab及びF(ab')2フラグメントは、コンビナトリアルファージライブラリーを介して(例えばWinterら、Ann. Rev. Immunol.、12:433-455 (1994)を参照)又は免疫グロブリンのチェーンシャフリング(「chain shuffling」)を介して(例えばMarksら、Bio Technology、10:779-783 (1992)を参照)構築することもできる。
こうして、細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原に対して特異的なヒト抗体フラグメント(Fv、scFv、Fab)をヒト抗体フラグメント-ファージディスプレイライブラリーを使用して単離することができる。ヒト抗体フラグメントタンパク質を提示するバクテリオファージ粒子のライブラリーを細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原に対して試験する。細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原に結合する抗体フラグメントを提示するファージをライブラリーから確保し、クローニングにより増幅させる。次いで、ヒト抗体遺伝子を特定のバクテリオファージから切り出し、ヒトIgGの定常領域を含むヒトIgG発現コンストラクトに挿入して、細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原に対して特異的な単離されたバクテリオファージから可変領域を有するインタクトなヒトIgG分子を形成させる。
ドナー抗体は、配列、例えば可変重鎖及び/又は可変軽鎖のペプチド配列、フレームワーク配列、CDR配列、それらの機能的フラグメント及び類似体、並びにそれらをコードする、ドナー抗体、例えばニワトリ抗体の抗原結合特異性を特徴とする様々な改変抗体の構築及び取得に有用である核酸配列を付与することができる。
遺伝暗号の縮重を考慮して、ドナー抗体、例えばニワトリ抗体の抗原特異性を共有する可変重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列、並びにCDR配列並びにそれらの機能的フラグメント及び類似体をコードする様々なコード配列を構築することができる。可変鎖又はCDRのペプチド配列をコードする単離された核酸配列又はそれらのフラグメントを使用して、これらを第2の免疫グロブリンパートナーと作動可能に組み合わせる場合、改変抗体、例えばキメラ若しくはヒト化抗体又は他の遺伝子改変で製造された抗体を産生することができる。
改変された免疫グロブリン分子は、遺伝子改変抗体、例えばキメラ抗体及びヒト化抗体を含む改変抗体をコードし得る。所望の改変された免疫グロブリンコード領域は、第1の免疫グロブリンパートナー(ヒトフレームワーク領域又はヒト免疫グロブリンの可変領域)中に挿入された抗カンジダタス・サバゲラ抗原抗体、好ましくは高親和性抗体の抗原特異性を有するペプチドをコードするCDRコード領域を含む。
好ましくは、第1の免疫グロブリンパートナーは第2の免疫グロブリンパートナーと作動可能に連結される。第2の免疫グロブリンパートナーは上記に定義されており、対象の第2の抗体領域、例えばFc領域をコードする配列を含み得る。第2の免疫グロブリンパートナーは、軽鎖又は重鎖の定常領域がインフレームで又はリンカー配列によって融合された別の免疫グロブリンをコードする配列も含み得る。細菌カンジダタス・サバゲラ由来の天然又は組換え抗原の機能的フラグメント又は類似体に向けられた遺伝子改変で製造された抗体を構築して、結合の増大をもたらすことができる。
第2の免疫グロブリンパートナーは上記定義のエフェクター剤と結合されていてもよく、第2の免疫グロブリンパートナーが慣用の手段によって作動可能に連結されていてもよい非タンパク質担体分子が含まれる。
第2の免疫グロブリンパートナー、例えば抗体配列とエフェクター剤との間の融合又は結合はあらゆる適切な手段、例えば慣用の共有若しくはイオン結合、タンパク質融合又はヘテロ二官能性架橋剤、例えばカルボジイミド、グルタルアルデヒド等によって行われ得る。そのような技術は当該技術分野で公知であり、一般に慣用の化学及び生化学のテキストに記載されている。
更に、第2の免疫グロブリンパートナーとエフェクター剤との間に単純に所望の量の空間を設ける慣用のリンカー配列を、改変された免疫グロブリンコード領域中にも構築することができる。そのようなリンカーの構築は一般的に当業者に公知である。
もう1つの更なる実施形態では、抗体は追加の薬剤をそこに取り付けられた状態で有し得る。例えば、組換えDNA技術の方法を使用して、完全な抗体分子のFcフラグメント又はCH2-CH3ドメインが酵素又は別の検出可能な分子(すなわちポリペプチドエフェクター又はレポーター分子)によって置き換えられた遺伝子改変で製造された抗体を産生することができる。
第2の免疫グロブリンパートナーは、抗カンジダタス・サバゲラ抗原抗体の抗原特異性を有するCDR含有配列に対して異種である非免疫グロブリンペプチド、非免疫グロブリンタンパク質又はそれらのそのようなフラグメントと作動可能に連結されていてもよい。生成するタンパク質は、発現時に抗カンジダタス・サバゲラ抗原特異性と非免疫グロブリンの特性の両方を有し得る。融合パートナーの特性は、機能的特性、例えば別の結合若しくは受容体ドメイン、又は融合パートナー自体が治療用タンパク質である場合に治療的特性又は追加の抗原特性であり得る。
本発明の別の望ましいタンパク質は全長の重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はそのあらゆる別個のフラグメント、例えばFab若しくはF(ab')2フラグメント、重鎖の二量体若しくはその任意の最小組換えフラグメント、例えばFv又は一本鎖抗体(SCA)又は選択されたドナー抗体、例えばニワトリ抗体と同じ特異性を有するあらゆる別の分子であり得る。そのようなタンパク質は改変抗体の形態で使用することもできるか、又はその非融合形態で使用することもできる。
第2の免疫グロブリンパートナーがドナー抗体、例えばニワトリ抗体とは異なる抗体に由来する場合は常に、遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体が生成する。遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体は免疫グロブリン(Ig)の定常領域及び或る起源、例えばアクセプター抗体由来の可変フレームワーク領域並びにドナー抗体、例えばニワトリ抗体由来の1つ以上の(好ましくは全ての)CDRを含み得る。更に、核酸若しくはアミノ酸レベルでのアクセプターモノクローナル抗体(mAb)の軽鎖及び/又は重鎖可変ドメインのフレームワーク領域、又はドナーCDR領域の改変、例えば欠失、置換又は付加を実施して、ドナー抗体、例えばニワトリ抗体の抗原結合特異性を維持することができる。
そのような遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体を構築して、抗カンジダタス・サバゲラ抗原抗体の可変重鎖及び/若しくは軽鎖の1つ(又は両方)又は重鎖若しくは軽鎖のCDRの1つ以上を使用する。遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体は上記定義のように中和作用を有し得る。
そのような遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体は、選択されたヒト免疫グロブリン若しくはサブタイプのフレームワーク領域を含むヒト化抗体又は抗カンジダタス・サバゲラ抗原抗体の機能的フラグメントに融合されたヒト重鎖及び軽鎖の定常領域を含むキメラ抗体を含み得る。適切なヒト(又は別の動物)のアクセプター抗体は慣用のデータベース、例えばKABAT(登録商標)データベース、Los Alamosデータベース及びSwiss Proteinデータベースからドナー抗体、例えばニワトリ抗体のヌクレオチド及びアミノ酸配列との相同性によって選択された抗体であり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性(アミノ酸ベースで)を特徴とするヒト抗体は、重鎖の定常領域及び/又は重鎖の可変フレームワーク領域を、ドナーCDRの挿入のために与えるのに適切となり得る。軽鎖の定常又は可変フレームワーク領域を与えることができる適切なアクセプター抗体を同様にして選択することができる。アクセプター抗体の重鎖及び軽鎖が同じアクセプター抗体に由来する必要はないことに留意されたい。
望ましくは、異種フレームワーク領域及び定常領域はヒト免疫グロブリンクラス及びアイソタイプ、例えばIgG(サブタイプ1~4)、IgM、IgA及びIgEから選択される。しかしながら、アクセプター抗体はヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む必要はない。例えば、ヒト免疫グロブリン鎖の一部をコードするDNA配列が非免疫グロブリンアミノ酸配列、例えばポリペプチドエフェクター又はレポーター分子をコードするDNA配列に融合されている遺伝子が構築され得る。
好ましくはヒト化抗体では、可変ドメインをヒト重鎖においても軽鎖においても1つ以上のCDR交換によって遺伝子改変で製造した。6つ全てのCDR又は6つ未満のCDRからの様々な組合せを使用することが可能である。好ましくは6つ全てのCDRが交換される。CDRをヒト重鎖でのみ交換することが可能であり、軽鎖としてヒトアクセプター抗体由来の非改変型の軽鎖が使用される。代替的に、適合可能な軽鎖は慣用の抗体データベースに頼ることによって別のヒト抗体から選択され得る。遺伝子改変で製造された抗体の残部はあらゆる適切なヒトアクセプター免疫グロブリンに由来し得る。
したがって、遺伝子改変で又は組換えにより製造されたヒト化抗体は天然のヒト抗体又はそのフラグメントの構造を有し、有効な治療的使用に必要な特性の組合せを有する。
ドナー抗体、例えばニワトリ抗体の特異性及び高親和性に必ずしも影響を及ぼすことなく、遺伝子改変で製造された抗体を可変ドメインのアミノ酸の改変によって更に改変することができることを当業者は理解するであろう(すなわち、類似体)。重鎖及び軽鎖のアミノ酸が可変ドメインのフレームワーク若しくはCDR又は両方のいずれかで他のアミノ酸によって置換され得ることが予測される。
更に、定常領域を改変して、本発明の分子の選択的特性、例えば二量体化、Fc受容体への結合又は補体に結合して活性化する能力を増加又は減少させることができる(例えばAngalら、Mol. Immunol. 30:105-108 (1993)、Xuら、J. Biol. Chem. 239:3469-3474 (1994)、Winterら、EP307,434-Bを参照)。
キメラ抗体である改変抗体は、フレームワーク領域を含む非ヒトドナー抗体、例えばニワトリ抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域全体を両方の鎖についてヒト免疫グロブリンの定常領域と連結して与えることによって、上記のヒト化抗体とは異なる。
抗原に特異的に結合する抗体の製造は、例えばSambrookらに記載される技術(Molecular Cloning (A Laboratory Manual)、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory (1989; 2001))によって従来技術に十分に記載されている。ヒト化モノクローナル抗体の製造を以下に簡単に概説する。少なくともCDRコード領域、並びにアクセプターmAbの軽可変及び/又は重可変ドメインのフレームワーク領域の、ドナーmAb、例えばニワトリモノクローナル抗体の結合特異性を維持するのに必要な部分を含む可変重領域及び軽領域並びにヒト免疫グロブリンに由来する抗体鎖の免疫グロブリンに由来する残りの部分はポリヌクレオチドプライマー及び逆転写酵素を使用して取得される。CDRコード領域は既知のデータベースを使用して、及び他の抗体との比較によって特定される。
次いでニワトリ/ヒトキメラ抗体を製造し、結合能力を調査することができる。そのようなキメラ抗体は、非ヒトのニワトリドナー抗体のVH及びVL領域全体を両方の鎖についてヒトIgの定常領域と連結して含む。
ヒト抗体由来の重鎖の可変領域の同種のフレームワーク領域をコンピューター化されたデータベース、例えばKABAT(登録商標)を使用して特定することができ、ニワトリドナー抗体に対して相同性を有するヒト抗体がアクセプター抗体として選択されることとなる。軽鎖の適切な可変フレームワーク領域を同様にして作ることができる。
ヒト化抗体は、キメラ抗体に由来し得るか、又は好ましくは合成により重鎖及び軽鎖からのニワトリドナーmAbのCDRコード領域を重鎖及び軽鎖の選択されたフレームワーク内に適切に挿入することによって製造され得る。代替的に、ヒト化抗体は標準的な突然変異誘発技術を使用して製造され得る。したがって、生成するヒト化抗体は、ヒトフレームワーク領域及びニワトリドナーmAbのCDRコード領域を含む。引き続いてのフレームワーク残基の操作が加えられ得る。生成するヒト化抗体は、組換え宿主細胞、例えばCOS、CHO又は骨髄腫細胞において発現し得る。
慣用の発現ベクター又は組換えプラスミドは、抗体に関するこれらのコード配列を宿主細胞での増殖及び発現及び/又は宿主細胞からの分泌を制御することができる慣用の調節性制御配列との作動可能な連係で配置することによって製造される。調節性配列には、プロモーター配列、例えばCMVプロモーター及び他の公知の抗体に由来し得るシグナル配列が含まれる。同様に、抗体の相補的な軽鎖又は重鎖をコードするDNA配列を使用して、第2の発現ベクターが製造され得る。好ましくは、この第2の発現ベクターは、各ポリペプチド鎖が機能的に発現されることを可能な限り保証することにコード配列及び選択可能なマーカーが関連している点を除き、第1の発現ベクターと同一である。代替的に、改変抗体についての重鎖及び軽鎖のコード配列は単一のベクターを基礎とし得る。
選択された宿主細胞を慣用の技術によって第1の及び第2のベクターの両方で同時トランスフェクション(又は単純に個々のベクターでトランスフェクション)して、組換え又は合成の軽鎖及び重鎖の両方を含むトランスフェクションされた宿主細胞を産生する。次いで、トランスフェクションされた細胞を慣用の技術によって培養して、本発明の遺伝子改変で又は組換えにより製造された抗体を産生する。組換え重鎖及び/又は軽鎖の会合を含むヒト化抗体は、適切なアッセイ、例えばELISA又はRIAによって培養物からスクリーニングされる。同様の慣用の技術を使用して、他の改変抗体分子を構築することができる。
本明細書で提供される方法及び組成物の構築において使用されるクローニング及びサブクローニング工程に適したベクターは当業者によって選択され得る。例えば、慣用のpUCシリーズのクローニングベクターを使用することができる。ベクターpUC19は、供給元、例えばAmersham(英国、バッキンガムシャー)又はPharmacia(スウェーデン、ウプサラ)から市販されている。更に、容易に増幅でき、多数のクローニングサイト及び選択可能な遺伝子(例えば抗生物質耐性)を有し、操作が簡単なあらゆるベクターをクローニングのために使用することができる。
同様にして、抗体の発現に使用されるベクターはあらゆる慣用のベクターから当業者により選択され得る。ベクターは選択された宿主細胞における異種DNA配列の増幅及び発現を指示する選択された調節性配列(例えばCMVプロモーター)も含む。これらのベクターは抗体又は改変された免疫グロブリンコード領域をコードする上記のDNA配列を含む。更に、ベクターは、簡単な操作のために所望の制限部位を挿入することによって改変された選択された免疫グロブリン配列を収容することができる。
発現ベクターは、例えば哺乳動物のジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子(DHFR)の異種DNA配列の発現を増幅するのに適した遺伝子によっても特徴付けられ得る。他の好ましいベクター配列は、例えばウシ成長ホルモン(BGH)からのポリAシグナル配列及びβ-グロビンプロモーター配列(Betaglopro)を含む。本明細書で有用な発現ベクターは一般的に当業者に公知の技術によって合成され得る。
そのようなベクターの構成要素、例えばレプリコン、選択遺伝子、エンハンサー、プロモーター、シグナル配列等は、商業的若しくは天然供給源から又は公知の方法によって取得して、選択された宿主における組換えDNAの産物の発現及び/又は分泌の指示において使用することができる。この分野で哺乳動物、細菌、昆虫、酵母及び真菌の発現に数多くの種類が公知の他の適切な発現ベクターを同様にこの目的のために選択することができる。
ベクターは、抗体又はその改変された免疫グロブリン分子のコード配列を含む組換えプラスミドでトランスフェクションされた細胞系統の作製のために使用され得る。これらのクローニングベクターのクローニング及び他の操作に有用な宿主細胞も同様に慣用なものである。例えば、細菌細胞、例えば大腸菌(E. coli)の様々な菌株からの細胞、酵母細胞、昆虫細胞又は哺乳動物細胞を、クローニングベクターの増幅のために、及び本発明の改変抗体の構築における他の工程のために使用することができる。
本発明の抗体の発現に適した宿主細胞又は細胞系統は、好ましくは哺乳動物細胞、例えばNS0、Sp2/0、CHO、COS、線維芽細胞(例えば3T3)及び骨髄細胞、特に好ましくはCHO又は骨髄細胞である。ヒト細胞を使用することができ、それにより分子をヒトのグリコシル化パターンで修飾することが可能となる。代替的に、他の真核細胞系統を使用することができる。適切な哺乳動物宿主細胞の選択並びに形質転換、培養、増幅、スクリーニング及び製品の製造及び精製のための方法は当該技術分野で公知であり、例えば上記で引用したSambrookらを参照のこと。
細菌細胞は本発明の組換えFabを発現するのに適した宿主細胞として有用であることが明らかとなり得る(例えばA. Plueckthun、Immunol. Rev.、130:151-188 (1992)を参照)。しかしながら、細菌細胞で発現されるタンパク質がフォールディングされていないか若しくは不適切にフォールディングされた形態又はグリコシル化されていない形態で存在する傾向に基づいて、細菌細胞において産生された全ての組換えFabを抗原結合能力の維持についてスクリーニングせねばならないこととなる。細菌細胞によって発現される分子が適切にフォールディングされた形態で産生されるならば、細菌細胞は望ましい宿主となるであろう。例えば、発現に使用される大腸菌の様々な菌株は生物工学の分野で一般的に宿主細胞として公知である。
枯草菌(B. subtilis)、放線菌(Streptomyces)、他の桿菌(Bacilli)等の様々な菌株をこの方法で使用することもできる。
所望であれば、当業者に公知の酵母細胞の菌株も昆虫細胞、例えばショウジョウバエ(Drosophila)及び鱗翅目(Lepidoptera)並びにウイルス発現系と同様に宿主細胞として利用可能である。例えばMillerら、Genetic Engineering、8: 277-298、Plenum Press (1986)及びそこに引用される引用文献を参照のこと。
ベクターを構築することができる一般的な方法、宿主細胞を産生するのに必要なトランスフェクション方法及びそのような宿主細胞から本発明の改変抗体を産生するのに必要な培養方法は全て慣用の技術である。同様に本発明の抗体は産生されたら、硫酸アンモニウム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動等を含むこの分野の標準的な方法に従って細胞培養内容物から精製され得る。そのような技術は当業者の技能の範囲内である。
抗体が所望の方法により発現されたら、次いで抗体を適切な試験(アッセイ)を使用することによってin-vitro活性について調査する。現在、慣用のELISA試験形式はMAGへの抗体の定性的及び定量的な結合を判定するために使用されている。抗原への特異的結合及び中和作用を検証する他のin-vitroアッセイを本明細書に記載されるように使用した後に、引き続き通常のクリアランスメカニズムにもかかわらず体内での抗体の持続を評価するためにヒト臨床試験が実施される。
好ましい一実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、免疫グロブリン分子、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフティングによって産生される抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、ジスルフィド結合されたFv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、デュアル特異性抗体(dualspezifischer Antikoerper)及び二重特異性抗体からなる群から選択される。
好ましくは、抗体はニワトリの免疫グロブリン分子又は抗体である。抗体は好ましくは細菌カンジダタス・サバゲラの抗原又は適切なペプチドに対して産生され、好ましくはポリクローナル又はモノクローナルのニワトリ抗体である。その場合にニワトリ抗体は別の箇所で定義されているようにヒト化又は改変されていてもよい。
特に好ましくは、ニワトリの免疫グロブリン分子はIgY免疫グロブリン分子又はポリクローナルIgY抗体である。
IgYと略される免疫グロブリンYはニワトリの血清中に、とりわけ鶏卵の卵黄中に高濃度で含まれている免疫グロブリン分子のクラスである。他の免疫グロブリンの場合と同様にIgYも、免疫系によって特定の外来構造物に対する反応として形成され、これらの構造物を特異的に認識するタンパク質である。
免疫グロブリンYは、ニワトリにおいてIgGと機能的に同等であり、これと同様に2つの軽鎖及び2つの重鎖から構成されている。両方の免疫グロブリンクラスは、とりわけ重鎖において構造的に相違し、IgYでの重鎖は約65.1キロダルトンの分子量を有するため、IgGの場合よりも大きい。IgYの軽鎖は約18.7キロダルトンの分子量を有し、IgGと比較して幾らか小さい。そのためIgYの分子量は約167キロダルトンである。IgY分子の立体的柔軟性はIgGよりも低い。
IgYは部分的にIgEともIgGとも機能的に同等である。しかしながら、IgYはIgGとは対照的にプロテインA又はプロテインGに結合せず、細胞のFc受容体にも結合しない。更にまた、IgYは補体系を活性化しない。免疫グロブリンYという名称は、鶏卵に見られる免疫グロブリンと免疫グロブリンGとの間に差異を示すことができたため1969年にG.A. Leslie及びL.W. Clemによって提案された。
IgYは、抗体の狙い通りの取得及びバイオアナリシスでの使用に関して、哺乳動物の抗体の使用に対して様々な利点をもたらす。抗体は産卵された卵の卵黄から取得されるため、非侵襲的な抗体産生法である。つまり、血清を取得するためにニワトリから血液を採取する必要がない。同じニワトリからの繰り返しの産卵によって、特定の抗体の利用可能な量が大幅に増加する。哺乳動物のタンパク質との交差反応性もIgGより明らかに低い。更にまた、特定の抗原に対する免疫応答はウサギ又は他の哺乳動物よりもニワトリでの方がより大幅に顕著である。免疫応答の間に生ずる免疫グロブリンのうちIgYのみが鶏卵中に見られるため、対応する製剤にはIgA又はIgMの混入物は含まれていない。鶏卵からのIgYの収率は高く、ウサギ血清からのIgGの収率と同等である。IgYがプロテインA/Gに結合せず、補体因子を活性化せず、そして抗体のFc部分に結合しないという事実により、多くの用途でバックグラウンドの低下がもたらされる。
更にまた、IgYは、とりわけアジア諸国、例えば日本で食品の成分として使用されている。こうして、例えば特定のIgYを含むヨーグルト製品がそこで販売されている。これはヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)の種の細菌が胃の中で付着するのを防ぐ。このために使用されるIgYは免疫化されたニワトリの卵から取得される。抗体はここでサルモネラ菌(Salmonelle)及び他の細菌に対しても、但しウイルスに対しても産生され、これらの病原体から防御する食品の成分として使用される。したがって、本発明によるIgYは、例えば「新規食品」又は「栄養補助食品」の形態で使用され得る。
一方、ニワトリの卵黄からのポリクローナル抗体産生又はニワトリからのモノクローナル抗体の製造のための一連の商業的販売業者が存在する(例えばGenosphere Biotechnologies社、Davids Biotechnologie社)。
更なる好ましい一実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、Th17細胞増殖、Th17細胞分化又はTh17細胞活性の低減を(間接的に)もたらす。代替又は追加として、抗体又は抗原結合性フラグメントは、B細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害する。
Th17細胞は、抗原の接触により活性化された後に初めて、いわゆるナイーブTヘルパー細胞、つまりそれらの特異的抗原とまだ接触していないTヘルパー細胞から発生する。Th17細胞の分化にはIL-6及びTGF-βが必要である。Th17細胞は、これらの細胞により産生されるインターロイキンIL-17にちなんで名付けられており、好中性顆粒球の活性化に重要な役割を担うが、慢性炎症及び自己免疫疾患の発症にも関連している。Th17細胞からの更なる分泌産物はTNF-α及びIL-6である。IL-17に対する受容体は、免疫系の様々な細胞型、例えば好中性顆粒球の属する骨髄細胞上及びリンパ球上に存在する。Th17細胞によって放出されるメッセンジャー物質は好中性顆粒球が支配的な役割を担う炎症過程を引き起こす。IL-17は、上述の標的細胞において、とりわけ好中性顆粒球を遊走させて活性化するG-CSF、IL-6及びIL-8の放出を引き起こす。また、炎症促進性タンパク質、例えばIL-1、IL-6、PGE-2、シクロオキシゲナーゼ2及びマトリックスメタロプロテアーゼが強力に発現される。
上述のメカニズム、すなわちTh17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性の低減及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成の阻害によって、本発明の抗体は免疫寛容の増加に寄与する。免疫疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、1型糖尿病及びアレルギー性喘息はTh17免疫細胞の活性によってかなり決定される。腸内細菌であるカンジダタス・サバゲラ(「セグメント糸状細菌」)は、これらのTh17免疫細胞を正確に誘導する(例えば、US2012/276149、WO2011/047153を参照)。本発明は、経口投与された鶏卵の卵白抗体によりこの細菌を中和してTh17免疫細胞介在性疾患を治療することを含む。Th17細胞増殖の低減、Th17細胞分化の低減、Th17細胞活性の低減又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成の阻害に対する試験は当業者に公知で、従来技術に記載されており、例えばUS2012/276149又はWO2011/047153を参照のこと。
好ましい一実施形態では、細菌カンジダタス・サバゲラの抗原は細菌壁タンパク質、特に好ましくは「ミオシン交差反応性抗原」(配列番号1)である。
本発明の意味の範囲内での抗原の例は細菌カンジダタス・サバゲラの細胞壁タンパク質、例えば配列番号1にアミノ酸配列が示されている「ミオシン交差反応性抗原」である。
好ましい一実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、アミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を含む又はそれらからなるミオシン交差反応性抗原由来のエピトープに結合する。
本発明はまた、本発明による抗体を製造する方法であって、
a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原由来の免疫原性ペプチドによりニワトリを免疫化すること、及び
b)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製すること、
を含む方法に関する。
a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原由来の免疫原性ペプチドによりニワトリを免疫化すること、及び
b)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製すること、
を含む方法に関する。
本発明の中和抗体を産生するために、機能決定する「セグメント糸状細菌」(SFB)特異的なタンパク質の群から、細菌壁タンパク質であり、腸上皮への付着及び/又はカンジダタス・サバゲラ若しくは「セグメント糸状細菌」(SFB)の生存についての非冗長性の役割を担うことを特徴とする適切なタンパク質、例えば「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質を選択する。引き続き、選択された標的抗原のタンパク質配列内で、例えば「エピトープ予測プログラム」によって及び/又はデータベースを用いて適切なエピトープを決定する。次いで、計算上最良の抗原性/免疫原性を有する標的配列を抗体製造のために選択する。そのアミノ酸配列によって、次の工程で対応するペプチドを十分な量で合成する。抗原として作用し得るためには、低分子量分子、例えばペプチドは担体タンパク質(「担体」)に結合されねばならない。オボアルブミン(鶏卵アルブミン)及びウシ又はヒトの血清アルブミンに加えて、カタツムリタンパク質KLHが、動物の免疫化に際して生物工学で広く使用されている担体タンパク質である。こうして引き続き、該ペプチドを、例えばタンパク質のキーホールリンペットヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin、KLH)に結合させることができる。ニワトリを60日以内にペプチド-KLH複合体で4回免疫化し、その場合に初回免疫化の間には動物に2倍量が与えられる。この免疫化段階の後にニワトリは1カ月当たり最大3グラムのIgYを産生する。引き続き、抗体を卵黄から単離し、それらの中和作用を、すなわち抗体が腸上皮細胞への細菌カンジダタス・サバゲラの付着若しくは結合を阻害し、上記の細菌の増殖を阻害し、及び/又は該細菌を減少若しくは死滅させることができるかどうかを試験する。
上述の方法に従って本発明による抗体を製造するために、ミオシン交差反応性抗原は細菌カンジダタス・サバゲラの抗原として好ましい。配列番号1のアミノ酸配列を有するミオシン交差反応性抗原由来のエピトープ配列、つまりアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を有するペプチドが特に好ましい。
既出の定義及び行われた用語の説明は、以下に記載される実施形態に相応して適用される。
また、本発明は、本発明の抗体若しくは抗原結合性フラグメント又は本発明による方法によって製造される抗体を含む医薬品に関する。好ましくは、本発明の抗体又は抗原結合性フラグメントは、薬学的に許容可能な担体中に懸濁されている。好ましくは、治療される患者は人間である。
本発明の更なる主題は、本発明の抗体若しくは抗原結合性フラグメント又は本発明による方法によって製造される抗体並びに好ましくは適切な添加剤及び/又は補助剤を含む医薬品である。添加剤及び/又は補助剤としては、例えば生理食塩水、適切な安定化剤、プロテイナーゼ阻害剤等が適している。安定化剤としては、例えばTween 80(0.02%)、糖溶液、例えばショ糖溶液(20~30%)又はアミノ酸溶液、例えばグリシン若しくはシステイン溶液が適している。通常、本発明による医薬品は、本発明の抗体又は抗原結合性フラグメントを適切な添加剤及び/又は補助剤と混ぜることによって製造される。
本発明の治療剤は、予防薬として又は他の場合には必要に応じて投与され得る。治療の用量及び期間は、ヒト循環における本発明の分子の相対的な期間に関連性があり、治療される状態及び患者の一般的な健康状態に応じて当業者によって調整され得る。
本発明の治療剤の投与様式は、該治療剤が宿主に送達されるあらゆる適切な経路であり得る。本発明の抗体及び医薬組成物/医薬品は経口投与に特に有用である。
好ましい一実施形態では、本発明による医薬品は、Th17細胞の活性が介在する腫瘍性疾患、アレルギー性疾患又は免疫疾患、好ましくは自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための医薬品である。
例えば、アレルギー患者又は自己免疫疾患を伴う患者は、規定された治療スキームにおいて規定された期間にわたって本発明の特異的SFB抗体を経口服用する。引き続き、アレルギー反応の低減を、例えばプリックテストによって測定する。自己免疫疾患を伴う患者に対する特異的SFB抗体の作用は、例えば自己抗体の形成の減少によって実証され得る。参照はSFB抗体治療なしでの反応の強さに相当する。
好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患は、多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチ、アレルギー性気道疾患及びアレルギー性喘息からなる群から選択される。
更なる好ましい一実施形態では、抗体又はその抗原結合性フラグメントは経口投与される。ニワトリ抗体(IgY)は特に酸安定性であるため、患者に経口適用するのに特に適している。しかしながら、免疫グロブリンの移送に使用されてきた今までのあらゆる経路、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内又は髄腔内投与も含まれる。
更なる好ましい一実施形態では、抗体又はその抗原結合性フラグメントは、抗生物質、好ましくはβ-ラクタム系及び/又はグリコペプチド系抗生物質と組み合わせて使用される。
それに加えて、本発明は、本発明による医薬品を製造する方法であって、
a)本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること、及び
b)該抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化すること、
を含む、方法に関する。
a)本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること、及び
b)該抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化すること、
を含む、方法に関する。
最後に、本発明は、Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害するための本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントを含むキットに関する。
本発明による抗体又はその抗原結合性フラグメントに加えて、キットはまた抗生物質、例えばベータラクタム系及び/又はグリコペプチド系抗生物質並びにキットの構成要素を適用するための使用説明書を含み得る。
本明細書で使用される「約」という用語は、本明細書で参照される特定の値の+/-20%、+/-10%、+/-5%、+/-4%、+/-3%、+/-2%又は+/-1%の範囲内の変動を含む値に関連する。
本明細書で使用される「測定する」、「測定」又は「検出」という用語は、定性的、半定量的及び/又は定量的な測定、例えば本発明の抗体が治療目的で投与された患者の血清又は血漿中のこの抗体の定量的な測定を包含する。
本明細書で引用される全ての参考文献の内容は、それぞれの個別の開示内容を参照することにより、及びその全体が本明細書に援用される。
本発明の更なる特に好ましい実施形態を以下の実施例に示す。
[実施例]
以下の実施例を利用して本発明を例示する。実施例は保護範囲に関して限定的に解釈されてはならない。
以下の実施例を利用して本発明を例示する。実施例は保護範囲に関して限定的に解釈されてはならない。
[実施例1]
「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質に対する中和抗体の製造及び取得
機能決定する「セグメント糸状細菌」(SFB)特異的なタンパク質の群から、細菌壁に存在する位置並びに人間での腸上皮への付着及びカンジダタス・サバゲラ又は「セグメント糸状細菌」(SFB)の生存についての非冗長な役割によって中和抗体に適切な標的を表す「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質を選択した。引き続き、MCRAタンパク質の公知のタンパク質配列(配列番号1)の範囲内で適切なエピトープを決定した。計算上最良の抗原性を有する標的配列を抗体製造のために選択した。公知のアミノ酸配列によって、次の工程で配列番号2、3及び4を有する対応するペプチドを十分な量で合成し、引き続きタンパク質のキーホールリンペットヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin、KLH)に結合させた。ニワトリを60日以内にペプチド-KLH複合体で4回免疫化し、その場合に初回免疫化の間には動物に2倍量を与えた。この免疫化段階の後にニワトリは1カ月当たり最大3グラムのIgYを産生した。引き続き、抗体を卵黄から単離した(Hasslら、1987 http://www.unet.univie.ac.at/~a7505973/texte/JiM1.pdf)。
「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質に対する中和抗体の製造及び取得
機能決定する「セグメント糸状細菌」(SFB)特異的なタンパク質の群から、細菌壁に存在する位置並びに人間での腸上皮への付着及びカンジダタス・サバゲラ又は「セグメント糸状細菌」(SFB)の生存についての非冗長な役割によって中和抗体に適切な標的を表す「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質を選択した。引き続き、MCRAタンパク質の公知のタンパク質配列(配列番号1)の範囲内で適切なエピトープを決定した。計算上最良の抗原性を有する標的配列を抗体製造のために選択した。公知のアミノ酸配列によって、次の工程で配列番号2、3及び4を有する対応するペプチドを十分な量で合成し、引き続きタンパク質のキーホールリンペットヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin、KLH)に結合させた。ニワトリを60日以内にペプチド-KLH複合体で4回免疫化し、その場合に初回免疫化の間には動物に2倍量を与えた。この免疫化段階の後にニワトリは1カ月当たり最大3グラムのIgYを産生した。引き続き、抗体を卵黄から単離した(Hasslら、1987 http://www.unet.univie.ac.at/~a7505973/texte/JiM1.pdf)。
[実施例2]
「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質に対する中和抗体の治療的適用
本発明者らの基礎となる作業仮説は、患者の腸内でのSFBによるコロニー形成密度の低下がTH17応答の低下につながるというものである。一般にこれはTH17介在性の炎症性疾患において大きな治療上の関連性を有することとなる。
「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質に対する中和抗体の治療的適用
本発明者らの基礎となる作業仮説は、患者の腸内でのSFBによるコロニー形成密度の低下がTH17応答の低下につながるというものである。一般にこれはTH17介在性の炎症性疾患において大きな治療上の関連性を有することとなる。
本発明者らは、SFBが人間の患者の腸内にも存在し、中和抗体による経口療法があらゆる種類のアレルギー性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患及び腫瘍性疾患の治療に適している可能性があると仮定している。
ほとんどの確立された療法、例えばアレルギー性気道疾患に対するデキサメタゾンとは対照的に副作用がほとんど見込まれず、場合により、例えば「新規食品」としての大幅に簡易化された承認の可能性があるため、選択された療法アプローチは特に魅力的である。
これに関して、ニワトリ抗体(IgY)の使用は本発明の根本的な概念である。ニワトリ抗体(IgY)の使用には、従来のアプローチに比べて多くの利点がある:IgYは、例えば人間の補体系と反応せず、特に高い酸安定性を有することから、経口投与される治療薬の開発に魅力的なものとなる。
その場合に経口投与は以下の通りのものでもよい:
アレルギー患者は、規定された治療スキームにおいて規定された期間にわたって特異的SFB抗体を経口服用する。引き続き、アレルギー反応の低減を、例えばプリックテストによって測定する。参照はSFB抗体治療なしでの反応の強さに相当する。
まとめると、このプロジェクトでは適切なSFB細菌壁タンパク質を特定し、合成し、ニワトリに注射した。ニワトリは高特異的な中和抗SFB抗体を産生し、該抗体は卵から単離された。次いで、薬学的な潜在性を有する卵から単離されたこの産物を患者における経口抗体療法のために利用して、あらゆる種類のアレルギー性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患及び腫瘍性疾患を治療することができる。
引用文献
[配列表]
SEQUENCE LISTING
<110> OELKRUG, CHRISTOPHER
<120> Treatment of immune diseases by means of the antibody-mediated neutralization of specific intestinal bacteria
<130> PA24-220
<150> DE102018213030.2
<151> 2018-08-03
<160> 4
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 591
<212> PRT
<213> Candidatus Savagella
<220>
<223> Myosin-cross-reactive antigen
<400> 1
Met Tyr Tyr Ser Ser Gly Asn Tyr Glu Ala Phe Ala Arg Pro Ile Lys
1 5 10 15
Pro Glu Gly Val Asp Asn Lys Ser Ala Tyr Leu Ile Gly Ser Gly Leu
20 25 30
Ala Ser Leu Val Ala Ala Phe Tyr Leu Val Arg Asp Ala Gln Met Lys
35 40 45
Gly Glu Asn Ile His Ile Leu Glu Lys Asp Ser Ile Pro Gly Gly Ala
50 55 60
Cys Asp Gly Phe Asp Tyr Lys Gly Ile Gly Tyr Val Met Arg Gly Gly
65 70 75 80
Arg Glu Ile Asp Asn His Tyr Glu Ile Leu Trp Asp Val Phe Arg Ser
85 90 95
Val Pro Ser Ile Glu Ile Glu Gly Ala Ser Val Leu Asp Glu Phe Tyr
100 105 110
Trp Leu Asp Lys Lys Asp Pro Asn Tyr Ser Leu Arg Arg Ala Thr Val
115 120 125
Asn Arg Gly Glu Asp Ala Lys Met Glu Asn Lys Phe Gly Leu Ser Asp
130 135 140
Lys Ala Ser Leu Gln Ile Met Arg Leu Phe Phe Thr Pro Asp Glu Asp
145 150 155 160
Leu Tyr Asp Lys Pro Ile Thr Asp Tyr Phe Asp Asp Glu Val Leu Lys
165 170 175
Ser Asn Phe Trp Leu Tyr Trp Arg Thr Met Phe Ala Phe Gln Asn Trp
180 185 190
His Ser Ala Leu Glu Met Lys Leu Tyr Ile Lys Arg Phe Ile His His
195 200 205
Ile Gly Gly Met Pro Asp Phe Lys Ala Val Arg Phe Thr Arg Arg Asn
210 215 220
Gln Tyr Glu Ser Met Ile Leu Pro Leu Ile Lys Tyr Leu Glu Ser His
225 230 235 240
Asn Val Asp Phe Gln Tyr Asn Thr Lys Val Val Asp Val Glu Phe Asp
245 250 255
Ile Gln Pro His Lys Lys Gln Ala Thr Ser Ile Lys Ile Leu Arg Asp
260 265 270
Gly Lys Glu Glu Glu Ile Lys Leu Thr Glu Asn Asp Leu Leu Phe Ile
275 280 285
Thr Asn Gly Gly Cys Val Glu Asn Ser Ser Ile Gly Ser Gln Asn Thr
290 295 300
Pro Ala Val Leu Asn Ser Glu Ile Lys Glu Gly Gly Gly Trp Asp Met
305 310 315 320
Trp Arg Arg Ile Ser Val Lys Asp Pro Ser Phe Gly Asn Pro Asp Lys
325 330 335
Phe Cys Tyr Asp Ala Glu Lys Ser Asn Trp Met Ser Ala Thr Val Thr
340 345 350
Val Leu Asp Asp Lys Ile Val Pro Tyr Ile Lys Asn Ile Cys Gln Arg
355 360 365
Asp Pro Phe Ser Gly Lys Val Val Thr Gly Gly Ile Val Thr Val Lys
370 375 380
Asp Ser Lys Trp Leu Leu Ser Trp Thr Phe Asn Arg Gln Pro Gln Phe
385 390 395 400
Arg Glu Gln Pro Lys Gly Gln Leu Val Gly Trp Ile Tyr Gly Leu Phe
405 410 415
Ser Asp Val Ala Gly Asp Tyr Ile Lys Lys Pro Met Arg Asp Cys Thr
420 425 430
Gly Lys Glu Ile Cys Met Glu Trp Leu Tyr His Leu Gly Val Pro Glu
435 440 445
Asp Gln Ile Val Asp Leu Ala Glu Asn His Ala Asn Thr Val Pro Cys
450 455 460
Met Met Pro Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Met Pro Arg Ser Lys Gly Asp
465 470 475 480
Arg Pro Asn Val Val Pro Thr Gly Ser Val Asn Phe Ala Phe Ile Gly
485 490 495
Gln Phe Ala Glu Thr Glu Arg Asp Thr Ile Phe Thr Ile Glu Tyr Ser
500 505 510
Ala Arg Thr Gly Ile Glu Ser Val Tyr Thr Leu Leu Asn Val Asp Arg
515 520 525
Gly Val Pro Glu Val Trp Gly Ser Thr Phe Asp Ile Arg Asp Leu Val
530 535 540
Asn Ala Thr Tyr Cys Met Arg Asp Gly Lys Lys Ile Thr Asp Met Lys
545 550 555 560
Leu Gly Phe Lys Glu Asn Ile Ala Leu Lys Glu Leu Leu Lys Lys Ile
565 570 575
Ser Gly Thr Asp Val Glu Lys Leu Leu Lys Glu Tyr Lys Leu Ile
580 585 590
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 1
<400> 2
Ser Val Leu Asp Glu Phe Tyr Trp Leu Asp Lys Lys Asp Pro Asn Tyr
1 5 10 15
Ser Leu
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 2
<400> 3
Pro Asp Phe Lys Ala Val Arg Phe Thr Arg Arg Asn Gln Tyr Glu Ser
1 5 10 15
Met Ile
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 3
<400> 4
Gln Ala Thr Ser Ile Lys Ile Leu Arg Asp Gly Lys Glu Glu Glu Ile
1 5 10 15
Lys Leu
SEQUENCE LISTING
<110> OELKRUG, CHRISTOPHER
<120> Treatment of immune diseases by means of the antibody-mediated neutralization of specific intestinal bacteria
<130> PA24-220
<150> DE102018213030.2
<151> 2018-08-03
<160> 4
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 591
<212> PRT
<213> Candidatus Savagella
<220>
<223> Myosin-cross-reactive antigen
<400> 1
Met Tyr Tyr Ser Ser Gly Asn Tyr Glu Ala Phe Ala Arg Pro Ile Lys
1 5 10 15
Pro Glu Gly Val Asp Asn Lys Ser Ala Tyr Leu Ile Gly Ser Gly Leu
20 25 30
Ala Ser Leu Val Ala Ala Phe Tyr Leu Val Arg Asp Ala Gln Met Lys
35 40 45
Gly Glu Asn Ile His Ile Leu Glu Lys Asp Ser Ile Pro Gly Gly Ala
50 55 60
Cys Asp Gly Phe Asp Tyr Lys Gly Ile Gly Tyr Val Met Arg Gly Gly
65 70 75 80
Arg Glu Ile Asp Asn His Tyr Glu Ile Leu Trp Asp Val Phe Arg Ser
85 90 95
Val Pro Ser Ile Glu Ile Glu Gly Ala Ser Val Leu Asp Glu Phe Tyr
100 105 110
Trp Leu Asp Lys Lys Asp Pro Asn Tyr Ser Leu Arg Arg Ala Thr Val
115 120 125
Asn Arg Gly Glu Asp Ala Lys Met Glu Asn Lys Phe Gly Leu Ser Asp
130 135 140
Lys Ala Ser Leu Gln Ile Met Arg Leu Phe Phe Thr Pro Asp Glu Asp
145 150 155 160
Leu Tyr Asp Lys Pro Ile Thr Asp Tyr Phe Asp Asp Glu Val Leu Lys
165 170 175
Ser Asn Phe Trp Leu Tyr Trp Arg Thr Met Phe Ala Phe Gln Asn Trp
180 185 190
His Ser Ala Leu Glu Met Lys Leu Tyr Ile Lys Arg Phe Ile His His
195 200 205
Ile Gly Gly Met Pro Asp Phe Lys Ala Val Arg Phe Thr Arg Arg Asn
210 215 220
Gln Tyr Glu Ser Met Ile Leu Pro Leu Ile Lys Tyr Leu Glu Ser His
225 230 235 240
Asn Val Asp Phe Gln Tyr Asn Thr Lys Val Val Asp Val Glu Phe Asp
245 250 255
Ile Gln Pro His Lys Lys Gln Ala Thr Ser Ile Lys Ile Leu Arg Asp
260 265 270
Gly Lys Glu Glu Glu Ile Lys Leu Thr Glu Asn Asp Leu Leu Phe Ile
275 280 285
Thr Asn Gly Gly Cys Val Glu Asn Ser Ser Ile Gly Ser Gln Asn Thr
290 295 300
Pro Ala Val Leu Asn Ser Glu Ile Lys Glu Gly Gly Gly Trp Asp Met
305 310 315 320
Trp Arg Arg Ile Ser Val Lys Asp Pro Ser Phe Gly Asn Pro Asp Lys
325 330 335
Phe Cys Tyr Asp Ala Glu Lys Ser Asn Trp Met Ser Ala Thr Val Thr
340 345 350
Val Leu Asp Asp Lys Ile Val Pro Tyr Ile Lys Asn Ile Cys Gln Arg
355 360 365
Asp Pro Phe Ser Gly Lys Val Val Thr Gly Gly Ile Val Thr Val Lys
370 375 380
Asp Ser Lys Trp Leu Leu Ser Trp Thr Phe Asn Arg Gln Pro Gln Phe
385 390 395 400
Arg Glu Gln Pro Lys Gly Gln Leu Val Gly Trp Ile Tyr Gly Leu Phe
405 410 415
Ser Asp Val Ala Gly Asp Tyr Ile Lys Lys Pro Met Arg Asp Cys Thr
420 425 430
Gly Lys Glu Ile Cys Met Glu Trp Leu Tyr His Leu Gly Val Pro Glu
435 440 445
Asp Gln Ile Val Asp Leu Ala Glu Asn His Ala Asn Thr Val Pro Cys
450 455 460
Met Met Pro Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Met Pro Arg Ser Lys Gly Asp
465 470 475 480
Arg Pro Asn Val Val Pro Thr Gly Ser Val Asn Phe Ala Phe Ile Gly
485 490 495
Gln Phe Ala Glu Thr Glu Arg Asp Thr Ile Phe Thr Ile Glu Tyr Ser
500 505 510
Ala Arg Thr Gly Ile Glu Ser Val Tyr Thr Leu Leu Asn Val Asp Arg
515 520 525
Gly Val Pro Glu Val Trp Gly Ser Thr Phe Asp Ile Arg Asp Leu Val
530 535 540
Asn Ala Thr Tyr Cys Met Arg Asp Gly Lys Lys Ile Thr Asp Met Lys
545 550 555 560
Leu Gly Phe Lys Glu Asn Ile Ala Leu Lys Glu Leu Leu Lys Lys Ile
565 570 575
Ser Gly Thr Asp Val Glu Lys Leu Leu Lys Glu Tyr Lys Leu Ile
580 585 590
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 1
<400> 2
Ser Val Leu Asp Glu Phe Tyr Trp Leu Asp Lys Lys Asp Pro Asn Tyr
1 5 10 15
Ser Leu
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 2
<400> 3
Pro Asp Phe Lys Ala Val Arg Phe Thr Arg Arg Asn Gln Tyr Glu Ser
1 5 10 15
Met Ile
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Target 3
<400> 4
Gln Ala Thr Ser Ile Lys Ile Leu Arg Asp Gly Lys Glu Glu Glu Ile
1 5 10 15
Lys Leu
上述の細菌由来の適切な抗原は、例えば以下により詳細に記載される「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質であり、そのアミノ酸配列は配列番号1に示されている。「ミオシン交差反応性抗原」(MCRA)タンパク質からの特異的エピトープは、例えばアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPNYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を含む。
好ましい一実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、アミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPNYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を含む又はそれらからなるミオシン交差反応性抗原由来のエピトープに結合する。
上述の方法に従って本発明による抗体を製造するために、ミオシン交差反応性抗原は細菌カンジダタス・サバゲラの抗原として好ましい。配列番号1のアミノ酸配列を有するミオシン交差反応性抗原由来のエピトープ配列、つまりアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPNYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)を有するペプチドが特に好ましい。
本発明の更なる特に好ましい実施形態を以下の実施例に示す。
例えば本発明は以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]細菌カンジダタス・サバゲラ(Candidatus Savagella)の抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する、及び/又は(ii)該細菌を減少させる、抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態2]抗体又は抗原結合性フラグメントが、免疫グロブリン分子、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフティングによって産生される抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab'、F(ab') 2 、Fv、ジスルフィド結合されたFv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、デュアル特異性抗体及び二重特異性抗体からなる群から選択される、実施形態1に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態3]抗体がニワトリの免疫グロブリン分子又は抗体である、実施形態1又は2に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態4]ニワトリの免疫グロブリン分子がIgYである、実施形態3に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態5]抗体又は抗原結合性フラグメントが、Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害する、実施形態1から4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態6]細菌カンジダタス・サバゲラの抗原が、細菌壁タンパク質、好ましくは配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むミオシン交差反応性抗原である、実施形態1から5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態7]抗体又は抗原結合性フラグメントが、ミオシン交差反応性抗原由来のエピトープに結合し、エピトープがアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPNYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)からなるか又はこれらを含む、実施形態1から6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態8]a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原、好ましくは細菌壁タンパク質由来の免疫原性ペプチドによりニワトリを免疫化すること、及び
b)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製すること、
を含む、実施形態1から7のいずれかに記載の抗体の製造方法。
[実施形態9]実施形態1から7のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、又は実施形態8に記載の方法によって製造された抗体を含む医薬品。
[実施形態10]Th17細胞の活性が介在する腫瘍性疾患、アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、実施形態9に記載の医薬品。
[実施形態11]アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患が、多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチ及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、実施形態10に記載の医薬品。
[実施形態12]抗体又はその抗原結合性フラグメントが経口投与される、実施形態9から11のいずれかに記載の医薬品。
[実施形態13]抗体又はその抗原結合性フラグメントが、抗生物質、好ましくはβ-ラクタム系及び/又はグリコペプチド系抗生物質と組み合わせて使用される、実施形態9から12のいずれかに記載の医薬品。
[実施形態14]a)実施形態1から7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること、及び
b)抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化すること、
を含む、実施形態9から13のいずれかに記載の医薬品の製造方法。
[実施形態15]Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害するための、実施形態1から7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント、並びに任意選択で抗生物質を含むキット。
例えば本発明は以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]細菌カンジダタス・サバゲラ(Candidatus Savagella)の抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する、及び/又は(ii)該細菌を減少させる、抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態2]抗体又は抗原結合性フラグメントが、免疫グロブリン分子、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフティングによって産生される抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab'、F(ab') 2 、Fv、ジスルフィド結合されたFv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、デュアル特異性抗体及び二重特異性抗体からなる群から選択される、実施形態1に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態3]抗体がニワトリの免疫グロブリン分子又は抗体である、実施形態1又は2に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態4]ニワトリの免疫グロブリン分子がIgYである、実施形態3に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態5]抗体又は抗原結合性フラグメントが、Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害する、実施形態1から4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態6]細菌カンジダタス・サバゲラの抗原が、細菌壁タンパク質、好ましくは配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むミオシン交差反応性抗原である、実施形態1から5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態7]抗体又は抗原結合性フラグメントが、ミオシン交差反応性抗原由来のエピトープに結合し、エピトープがアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPNYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)からなるか又はこれらを含む、実施形態1から6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
[実施形態8]a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原、好ましくは細菌壁タンパク質由来の免疫原性ペプチドによりニワトリを免疫化すること、及び
b)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製すること、
を含む、実施形態1から7のいずれかに記載の抗体の製造方法。
[実施形態9]実施形態1から7のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、又は実施形態8に記載の方法によって製造された抗体を含む医薬品。
[実施形態10]Th17細胞の活性が介在する腫瘍性疾患、アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、実施形態9に記載の医薬品。
[実施形態11]アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患が、多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチ及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、実施形態10に記載の医薬品。
[実施形態12]抗体又はその抗原結合性フラグメントが経口投与される、実施形態9から11のいずれかに記載の医薬品。
[実施形態13]抗体又はその抗原結合性フラグメントが、抗生物質、好ましくはβ-ラクタム系及び/又はグリコペプチド系抗生物質と組み合わせて使用される、実施形態9から12のいずれかに記載の医薬品。
[実施形態14]a)実施形態1から7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること、及び
b)抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化すること、
を含む、実施形態9から13のいずれかに記載の医薬品の製造方法。
[実施形態15]Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害するための、実施形態1から7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント、並びに任意選択で抗生物質を含むキット。
Claims (15)
- 細菌カンジダタス・サバゲラ(Candidatus Savagella)の抗原に結合して、(i)該細菌の腸上皮細胞、好ましくはヒト腸上皮細胞への付着を阻害する、及び/又は(ii)該細菌を減少させる、抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- 抗体又は抗原結合性フラグメントが、免疫グロブリン分子、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフティングによって産生される抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、ジスルフィド結合されたFv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、デュアル特異性抗体及び二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- 抗体がニワトリの免疫グロブリン分子又は抗体である、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- ニワトリの免疫グロブリン分子がIgYである、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- 抗体又は抗原結合性フラグメントが、Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害する、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- 細菌カンジダタス・サバゲラの抗原が、細菌壁タンパク質、好ましくは配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むミオシン交差反応性抗原である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- 抗体又は抗原結合性フラグメントが、ミオシン交差反応性抗原由来のエピトープに結合し、エピトープがアミノ酸配列SVLDEFYWLDKKDPYSL(配列番号2)、PDFKAVRFTRRNQYESMI(配列番号3)又はQATSIKILRDGKEEEIKL(配列番号4)からなるか又はこれらを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント。
- a)細菌カンジダタス・サバゲラの抗原、好ましくは細菌壁タンパク質由来の免疫原性ペプチドによりニワトリを免疫化すること、及び
b)該ニワトリ又はこれらのニワトリが産んだ卵において形成された抗体を取得して精製すること、
を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体の製造方法。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、又は請求項8に記載の方法によって製造された抗体を含む医薬品。
- Th17細胞の活性が介在する腫瘍性疾患、アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、請求項9に記載の医薬品。
- アレルギー性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患が、多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチ及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬品。
- 抗体又はその抗原結合性フラグメントが経口投与される、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬品。
- 抗体又はその抗原結合性フラグメントが、抗生物質、好ましくはβ-ラクタム系及び/又はグリコペプチド系抗生物質と組み合わせて使用される、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬品。
- a)請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメントを製造すること、及び
b)抗体又はその抗原結合性フラグメントを医薬品として製剤化すること、
を含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の医薬品の製造方法。 - Th17細胞増殖、Th17細胞分化若しくはTh17細胞活性を低減させる、及び/又はB細胞による内因性抗原に対する抗体の形成を阻害するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性フラグメント、並びに任意選択で抗生物質を含むキット。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102018213030.2 | 2018-08-03 | ||
DE102018213030.2A DE102018213030A1 (de) | 2018-08-03 | 2018-08-03 | Behandlung von Immunerkrankungen durch die antikörpervermittelte Neutralisierung spezifischer Darmbakterien |
JP2021529525A JP2021534229A (ja) | 2018-08-03 | 2019-08-02 | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 |
PCT/EP2019/070910 WO2020025801A1 (de) | 2018-08-03 | 2019-08-02 | Behandlung von immunerkrankungen durch die antikörpervermittelte neutralisierung spezifischer darmbakterien |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021529525A Division JP2021534229A (ja) | 2018-08-03 | 2019-08-02 | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024105575A true JP2024105575A (ja) | 2024-08-06 |
Family
ID=67544253
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021529525A Pending JP2021534229A (ja) | 2018-08-03 | 2019-08-02 | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 |
JP2024079843A Pending JP2024105575A (ja) | 2018-08-03 | 2024-05-16 | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021529525A Pending JP2021534229A (ja) | 2018-08-03 | 2019-08-02 | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210198346A1 (ja) |
EP (1) | EP3830247A1 (ja) |
JP (2) | JP2021534229A (ja) |
KR (1) | KR20210040998A (ja) |
CN (1) | CN112867785A (ja) |
DE (1) | DE102018213030A1 (ja) |
WO (1) | WO2020025801A1 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
JPH08214873A (ja) * | 1995-02-17 | 1996-08-27 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規セグメント細菌の培養方法、継代方法 |
JPH08214900A (ja) * | 1995-02-17 | 1996-08-27 | Yakult Honsha Co Ltd | Rna配列、新規セグメント細菌、検出方法、およびその用途 |
EP2397189B1 (en) | 2003-11-14 | 2015-03-18 | Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods of modulating immunity |
WO2011047153A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for modulating autoimmunity |
WO2011046616A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | New York University | Methods for modulating bacterial infection |
US10238694B2 (en) * | 2011-12-01 | 2019-03-26 | The University Of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory T cells |
WO2016103005A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Institut Pasteur | Method of culturing segmented filamentous bacteria in vitro |
CN106011281B (zh) * | 2016-07-19 | 2019-04-23 | 浙江大学 | 肠道分节丝状菌鞭毛蛋白的检测方法 |
-
2018
- 2018-08-03 DE DE102018213030.2A patent/DE102018213030A1/de not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-08-02 US US17/265,506 patent/US20210198346A1/en active Pending
- 2019-08-02 WO PCT/EP2019/070910 patent/WO2020025801A1/de unknown
- 2019-08-02 CN CN201980064592.4A patent/CN112867785A/zh active Pending
- 2019-08-02 EP EP19749717.5A patent/EP3830247A1/de not_active Withdrawn
- 2019-08-02 JP JP2021529525A patent/JP2021534229A/ja active Pending
- 2019-08-02 KR KR1020217005682A patent/KR20210040998A/ko active Search and Examination
-
2024
- 2024-05-16 JP JP2024079843A patent/JP2024105575A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112867785A (zh) | 2021-05-28 |
US20210198346A1 (en) | 2021-07-01 |
DE102018213030A8 (de) | 2020-04-02 |
DE102018213030A1 (de) | 2020-02-06 |
EP3830247A1 (de) | 2021-06-09 |
WO2020025801A1 (de) | 2020-02-06 |
JP2021534229A (ja) | 2021-12-09 |
KR20210040998A (ko) | 2021-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102662387B1 (ko) | B7-h3 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 용도 | |
US11472882B2 (en) | Anti-B7-H4 antibody, antigen-binding fragment thereof and pharmaceutical use thereof | |
US20240254215A1 (en) | Antibody capable of binding to thymic stromal lymphopoietin and use thereof | |
WO2018161872A1 (zh) | 抗b7-h3抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
TWI840399B (zh) | 結合人il-4r的抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
JP7499228B2 (ja) | 神経成長因子に対するモノクローナル抗体、並びにそれをコードする遺伝子及びその使用 | |
US11525005B2 (en) | Anti-CD40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof | |
TW201605901A (zh) | Pd-1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
SA111320266B1 (ar) | أجسام مضادة مع ارتباط مولد مضاد يعتمد على الأس الهيدروجيني | |
CN106794129A (zh) | 对il‑21具有特异性的结合分子及其用途 | |
US20230138315A1 (en) | Anti-angptl3 antibody and use thereof | |
TW202035455A (zh) | 抗ox40抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
CN116574189A (zh) | 针对人il-36r和/或人il-1r3的多种抗体及其用途 | |
JP2024105575A (ja) | 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療 | |
CA3150462A1 (en) | Anti-cd19 antibodies and uses thereof | |
WO2021209066A1 (zh) | 特异性抗原结合分子,其制备方法及医药用途 | |
RU2779128C2 (ru) | Антитело к cd40, его антигенсвязывающий фрагмент и его медицинское применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240528 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240528 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20240621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240621 |