JP2024019602A - 抗nrp2抗体を含む組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗NRP2抗体を含む組成物及び方法の提供。【解決手段】ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を提供するものであり、ヒトNRP2と、少なくとも1種のNRP2リガンド、例えばヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)との間の結合相互作用を調節し、その結果、NRP2媒介下流シグナル伝達現象を調節する、抗体及びその抗原結合断片を含み、ならびにNRP2活性を調節し、NRP2関連疾患などの疾患を治療するための関連治療用組成物及び方法を含むものである。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2018年4月6日に出願された米国特許仮出願第62/653,823号の利益を主張するものであり、この仮出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2018年4月6日に出願された米国特許仮出願第62/653,823号の利益を主張するものであり、この仮出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表に関する記述
本出願に関連する配列表は、紙の写しの代わりにテキストフォーマットで提供されており、参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ATYR_134_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは、サイズが228kBであり、2019年4月5日に作成され、EFS-Web経由で電子的に提出されている。
本出願に関連する配列表は、紙の写しの代わりにテキストフォーマットで提供されており、参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ATYR_134_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは、サイズが228kBであり、2019年4月5日に作成され、EFS-Web経由で電子的に提出されている。
本開示の実施形態は、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片に関し、ヒトNRP2と、少なくとも1種のNRP2リガンド、例えばヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)との間の結合相互作用を調節し、その結果、NRP2媒介下流シグナル伝達現象を調節する、抗体及びその抗原結合断片を含み、ならびにNRP2活性を調節し、NRP2関連疾患などの疾患を治療するための関連治療用組成物及び方法を含む。
tRNAシンテターゼは、タンパク質の合成に関与しており、これについては十分解明されているが、最近の研究結果によると、細胞応答にも重要な役割を果たすことが示唆されている。特に、tRNAシンテターゼが、細胞内及び細胞外の環境において、細胞ストレス応答や組織ホメオスタシスに様々な役割を担っていることは以前には確認されていなかったが、徐々に認識されるようになっている。
タンパク質のリゾカイン(Resokine)ファミリー(HRSポリペプチド)は、ヒスチジルtRNAシンテターゼ(HARS)遺伝子から、タンパク質分解またはスプライシングを介して得られるものであり、細胞内活性と細胞外活性の両方の重要なモジュレータである。細胞外HARSは健常志願者の循環系で容易に検出することができ、HARSに対する自己抗体(Jo-1抗体)は、炎症性筋疾患(IM)に関連付けられ、また炎症性肺疾患(ILD)を患う対象にも関連付けられている。Jo-1抗体が疾患進行に及ぼす役割はまだ十分には分かっていないが、Jo-1抗体を有する対象は、Jo-1抗体を有していない炎症性筋疾患の対象に比べて、癌になり難い傾向にある(例えば、Lu et al., PLOS ONE 9(4) e94128, 2014、Modan et al., Clin. Exp. Dermatol. 34(5) 561-565, 2009、及びShi et al., J. Rheum 44 (7) doi 10.3899/jrheum.161480
を参照)。
を参照)。
細胞外HARS誘導タンパク質が果たす役割の解明には大きな進展が見られており、例えば、細胞受容体と考えられているニューロピリン-2(NRP2またはNRP-2)が特定されたことなどが挙げられる。HARSとNRP2は、HARSのN末端領域が介在して相互作用すると考えられ、その相互作用によりNRP2の細胞機能に重要な変化が生じ得る。
したがって、リゾカイン/ニューロピリン-2系の新たな発見により、以前には未知であった、細胞プロセスの中心的調節因子として働く機序が明らかになっている。その機序には、例えば、軸索ガイダンス、エンドサイトーシス、細胞遊走、増殖、生着、アポトーシス、リンパ管新生、細胞分化、及び癌発生や癌増殖、癌転移に直接関連する細胞接着、ならびに筋肉、血管、神経、骨、及び免疫のホメオスタシスなどが挙げられる。これらのプロセスのうちのいずれかの調節が解除された場合には、様々な疾患がもたらされる可能性があり、これは、リゾカイン/ニューロピリン-2系を選択的に標的にする抗NRP2抗体を開発することにより明らかになると考える。本開示は、かかる抗体と、関連する実施形態とを提供するものである。
Lu et al., PLOS ONE 9(4) e94128, 2014
Modan et al., Clin. Exp. Dermatol. 34(5) 561-565, 2009
Shi et al., J. Rheum 44 (7) doi 10.3899/jrheum.161480
本開示の実施形態には、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)を含む、治療用組成物が含まれる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、表N1から選択される完全長ヒトNRP2ポリペプチドまたはヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する。ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、未変性形態でヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するが、変性形態ではヒトNRP2ポリペプチドに実質的に結合しない。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、ニューロピリンCドメイン、ニューロピリンA1/A2複合ドメイン、ニューロピリンB1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、ニューロピリンB2/C複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2/C複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2/C複合ドメイン、及びニューロピリンB1/B2/C複合ドメインのうちの1つまたは複数から選択されるニューロピリンドメイン内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~約50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、及び/もしくはニューロピリンA1A2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~148、30~141、40~141、50~141、60~141、70~141、80~141、90~141、100~141、110~141、120~141、130~141、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40もしくは20~30、または、
(ニューロピリンA2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基142~280、150~265、160~265、170~265、180~265、190~265、200~265、210~265、220~265、230~265、240~265、250~265、260~265、141~270、141~260、141~250、141~240、141~230、141~220、141~210、141~200、141~190、141~180、141~170、141~160、141~150、200~250、210~250、220~250、230~250、200~240、210~240、220~240、230~240、227~247、228~247、229~247、230~247、231~247、232~247、233~247、234~247、235~247、236~247、227~246、227~245、227~244、227~243、227~242、227~241、227~240、227~239、227~238、235~240、236~239、236~238、もしくは残基237、または、
(複合A1A2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~280、30~280、40~280、50~280、60~280、70~280、80~280、90~280、100~280、110~280、120~280、130~280、140~280、150~280、160~280、170~280、180~280、190~280、200~280、210~280、220~280、230~280、240~280、260~280、270~280、20~270、20~260、20~250、20~240、20~230、20~220、20~210、20~200、20~190、20~180、20~170、20~160、20~150、20~140、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30で結合する。
(ニューロピリンA1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~148、30~141、40~141、50~141、60~141、70~141、80~141、90~141、100~141、110~141、120~141、130~141、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40もしくは20~30、または、
(ニューロピリンA2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基142~280、150~265、160~265、170~265、180~265、190~265、200~265、210~265、220~265、230~265、240~265、250~265、260~265、141~270、141~260、141~250、141~240、141~230、141~220、141~210、141~200、141~190、141~180、141~170、141~160、141~150、200~250、210~250、220~250、230~250、200~240、210~240、220~240、230~240、227~247、228~247、229~247、230~247、231~247、232~247、233~247、234~247、235~247、236~247、227~246、227~245、227~244、227~243、227~242、227~241、227~240、227~239、227~238、235~240、236~239、236~238、もしくは残基237、または、
(複合A1A2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~280、30~280、40~280、50~280、60~280、70~280、80~280、90~280、100~280、110~280、120~280、130~280、140~280、150~280、160~280、170~280、180~280、190~280、200~280、210~280、220~280、230~280、240~280、260~280、270~280、20~270、20~260、20~250、20~240、20~230、20~220、20~210、20~200、20~190、20~180、20~170、20~160、20~150、20~140、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンB1ドメイン(配列番号12)、ニューロピリンB2ドメイン(配列番号13)、及び/もしくはニューロピリンB1/B2複合ドメイン(配列番号20)内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、
(ニューロピリンB1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~426、280~426、290~426、300~426、310~426、320~426、330~426、340~426、350~426、360~426、370~426、380~426、390~426、400~426、410~426、420~426、280~420、280~410、280~400、280~390、280~380、280~370、280~360、280~350、280~340、280~330、280~320、280~310、280~300、もしくは280~290、
(ニューロピリンB2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~591、450~591、460~591、470~591、480~591、490~591、500~591、510~591、520~591、530~591、540~591、550~591、560~591、570~591、580~591、438~590、438~580、438~570、438~560、438~550、438~540、438~530、438~520、438~510、438~500、438~490、438~480、438~470、438~460、もしくは438~450、または、
(ニューロピリンB1/B2複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~591、276~591、286~591、296~591、306~591、316~591、326~591、336~591、346~591、356~591、366~591、376~591、386~591、396~591、406~591、416~591、426~591、436~591、446~591、456~591、466~591、476~591、486~591、498~591、508~591、518~591、528~591、538~591、548~591、558~591、568~591、578~591、588~591、266~581、266~571、266~561、266~551、266~541、266~531、266~521、266~511、266~501、266~491、266~481、266~471、266~461、266~451、266~441、266~431、266~421、266~411、266~401、266~391、266~381、266~371、266~361、266~351、266~341、266~331、266~321、266~311、266~301、266~291、266~281、もしくは266~271で結合する。
(ニューロピリンB1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~426、280~426、290~426、300~426、310~426、320~426、330~426、340~426、350~426、360~426、370~426、380~426、390~426、400~426、410~426、420~426、280~420、280~410、280~400、280~390、280~380、280~370、280~360、280~350、280~340、280~330、280~320、280~310、280~300、もしくは280~290、
(ニューロピリンB2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~591、450~591、460~591、470~591、480~591、490~591、500~591、510~591、520~591、530~591、540~591、550~591、560~591、570~591、580~591、438~590、438~580、438~570、438~560、438~550、438~540、438~530、438~520、438~510、438~500、438~490、438~480、438~470、438~460、もしくは438~450、または、
(ニューロピリンB1/B2複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~591、276~591、286~591、296~591、306~591、316~591、326~591、336~591、346~591、356~591、366~591、376~591、386~591、396~591、406~591、416~591、426~591、436~591、446~591、456~591、466~591、476~591、486~591、498~591、508~591、518~591、528~591、538~591、548~591、558~591、568~591、578~591、588~591、266~581、266~571、266~561、266~551、266~541、266~531、266~521、266~511、266~501、266~491、266~481、266~471、266~461、266~451、266~441、266~431、266~421、266~411、266~401、266~391、266~381、266~371、266~361、266~351、266~341、266~331、266~321、266~311、266~301、266~291、266~281、もしくは266~271で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、及び/もしくはニューロピリンB2C複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA2B1複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基149~437、159~426、169~426、179~426、189~426、199~426、209~426、219~426、229~426,239~426、249~426、259~426、269~426、279~426、289~426、299~426、309~426、319~426、329~426、339~426、349~426、359~426、369~426、379~426、389~426、399~426、409~426、419~426、149~436、149~426、149~416、149~406、149~396、149~386、149~376、149~366、149~356、149~346、149~336、149~326、149~316、149~306、149~296、149~286、149~276、149~266、149~256、149~246、149~236、149~226、149~216、149~206、149~196、146~186、146~176、146~166、もしくは146~155、または、
(ニューロピリンB2C複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~794、448~794、458~794、468~794、478~794、487~794、497~794、507~794、517~794、527~794、537~794、547~794、557~794、567~794、587~794、597~794、607~794、617~794、627~794、637~794、647~794、657~794、667~794、677~794、687~794、697~794、707~794、717~794、727~794、737~794、747~794、757~794、767~794、777~794、787~794、427~794、438~784、438~774、438~764、438~754、438~744、438~734、438~728、438~714、438~704、438~694、438~684、438~674、438~664、438~654、438~644、438~634、438~624、438~614、438~604、438~596、438~586、438~576、438~566、438~556、438~546、438~536、438~526、438~516、438~506、438~494、438~484、438~474、438~464、438~454、438~444で結合する。
(ニューロピリンA2B1複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基149~437、159~426、169~426、179~426、189~426、199~426、209~426、219~426、229~426,239~426、249~426、259~426、269~426、279~426、289~426、299~426、309~426、319~426、329~426、339~426、349~426、359~426、369~426、379~426、389~426、399~426、409~426、419~426、149~436、149~426、149~416、149~406、149~396、149~386、149~376、149~366、149~356、149~346、149~336、149~326、149~316、149~306、149~296、149~286、149~276、149~266、149~256、149~246、149~236、149~226、149~216、149~206、149~196、146~186、146~176、146~166、もしくは146~155、または、
(ニューロピリンB2C複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~794、448~794、458~794、468~794、478~794、487~794、497~794、507~794、517~794、527~794、537~794、547~794、557~794、567~794、587~794、597~794、607~794、617~794、627~794、637~794、647~794、657~794、667~794、677~794、687~794、697~794、707~794、717~794、727~794、737~794、747~794、757~794、767~794、777~794、787~794、427~794、438~784、438~774、438~764、438~754、438~744、438~734、438~728、438~714、438~704、438~694、438~684、438~674、438~664、438~654、438~644、438~634、438~624、438~614、438~604、438~596、438~586、438~576、438~566、438~556、438~546、438~536、438~526、438~516、438~506、438~494、438~484、438~474、438~464、438~454、438~444で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンCドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基591~794、600~794、610~794、620~794、630~794、640~794、650~794、660~794、670~794、680~794、690~794、700~794、710~794、720~794、730~794、740~794、750~794、760~794、770~794、780~794、790~794、591~790、591~780、591~770、591~760、591~750、591~740、591~730、591~720、591~710、591~700、591~690、591~680、591~670、591~660、591~650、591~640、591~630、591~620、591~610、または591~600で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンB1/B2/C複合ドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基276~794、286~794、296~794、306~794、316~794、326~794、336~794、346~794、356~794、366~794、376~794、387~794、396~794、406~794、416~794、426~794、436~794、446~794、456~794、466~794、476~794、486~794、496~794、506~794、516~794、526~794、536~794、546~794、556~794、566~794、576~794、586~794、596~794、606~794、616~794、626~794、636~794、646~794、656~794、666~794、676~794、686~794、696~794、706~794、716~794、726~794、736~794、746~794、756~794、766~794、776~794、786~794、266~794、276~784、276~774、276~764、276~754、276~744、276~734、276~724、276~714、276~704、276~694、276~684、276~674、276~664、276~654、276~644、276~634、276~624、276~614、276~604、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、または276~496で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、2つ以上の不連続エピトープ領域から構成される構造的エピトープに特異的に結合する。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、
(a)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する。
(a)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)との結合を調節(例えば、阻害)する。ある実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、表H1から選択されるHRSスプライスバリアントであり、例えば、SV9(HRS(1~60))、SV11(HRS(1~60)+(399~509))、及びSV14(HRS(1~100)+(399~509))のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアントである。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、ヒトNRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約80%~100%、任意選択的に該理論的最大結合の約または少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%を阻害する、遮断抗体である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、ヒトNRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約20%~80%、任意選択的に該理論的最大結合の約または少なくとも約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%を阻害する、部分的遮断抗体である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、NRP2ポリペプチドに結合するHRSポリペプチドの1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または刺激する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を調節する。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を刺激するか、または高める。
ある実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、
-VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、及びPIGF-2のうちの1つまたは複数から選択されるVEGF、
-VEGFR2及びVEGFR3から選択されるVEGF受容体(VEGFR)、
-SEMA-3B、SEMA-3C、SEMA-3D、SEMA-3F、及びSEMA-3Gのうちの1つまたは複数から選択されるセマフォリン、
-プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1のうちの1つまたは複数から選択されるプレキシン、
-線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子(HGF)、及び血小板由来成長因子(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子、
-線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、肝細胞成長因子受容体(HGFR)、及び血小板由来成長因子受容体(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子受容体、
-ガレクチンまたはガレクチン受容体、
-FAC1及びブロモプロテイン(bromoprotein)PHDフィンガー転写因子から選択される転写因子、
-GIPC1、GIPC2、及びGIPC3のうちの1つまたは複数から選択されるアダプタータンパク質、
-表N3から選択され、任意選択的にαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α6β1、及びα6β4のうちの1つまたは複数から選択されるインテグリン、
-TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの対応するTGFβ受容体のうちの1つまたは複数から選択されるトランスフォーミング成長因子ベータ、ならびに
-表H1から選択されるHRSポリペプチド、任意選択的に、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4(SV9)、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8(SV11)、及びHisRSC9(SV14)のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント、のうちの1つまたは複数から選択される。
-VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、及びPIGF-2のうちの1つまたは複数から選択されるVEGF、
-VEGFR2及びVEGFR3から選択されるVEGF受容体(VEGFR)、
-SEMA-3B、SEMA-3C、SEMA-3D、SEMA-3F、及びSEMA-3Gのうちの1つまたは複数から選択されるセマフォリン、
-プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1のうちの1つまたは複数から選択されるプレキシン、
-線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子(HGF)、及び血小板由来成長因子(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子、
-線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、肝細胞成長因子受容体(HGFR)、及び血小板由来成長因子受容体(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子受容体、
-ガレクチンまたはガレクチン受容体、
-FAC1及びブロモプロテイン(bromoprotein)PHDフィンガー転写因子から選択される転写因子、
-GIPC1、GIPC2、及びGIPC3のうちの1つまたは複数から選択されるアダプタータンパク質、
-表N3から選択され、任意選択的にαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α6β1、及びα6β4のうちの1つまたは複数から選択されるインテグリン、
-TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの対応するTGFβ受容体のうちの1つまたは複数から選択されるトランスフォーミング成長因子ベータ、ならびに
-表H1から選択されるHRSポリペプチド、任意選択的に、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4(SV9)、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8(SV11)、及びHisRSC9(SV14)のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント、のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、かつNRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性も実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとVEGR3との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとVEGR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、セマフォリン3とNRP2とのリガンド結合を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、プレキシン受容体は、プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1から選択される。ある実施形態では、セマフォリンは、セマフォリン3B、セマフォリン3C、セマフォリン3D、セマフォリン3F、及びセマフォリン3Gから選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のA2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を選択的に阻害する。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号 1で表されるヒトNRP2のアミノ酸232~242内のエピトープに特異的に結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB1ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を選択的に阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号13のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とプレキシンA1との二量体化も阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のCドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を部分的に阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)カニクイザルNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する親和性は、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約0.4nM~約1.2nM、約0.9nM~約5.5nM、約0.9nM~約5nM、または約1nM~約10nMの範囲内である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)マウスNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する親和性は、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、または約1nM~約10nMの範囲内である。
特定の実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、
ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含み、
ならびに、ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、前記配列の親和性成熟バリアントを含む。
ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含み、
ならびに、ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、前記配列の親和性成熟バリアントを含む。
具体的な実施形態では、
VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号27及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号33及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号39及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号45及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号51及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号57及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号63及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号69及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号75及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号81及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号87及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものである。
VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号27及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号33及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号39及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号45及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号51及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号57及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号63及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号69及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号75及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号81及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、VLCDR2配列は配列番号87及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含み、該バリアントは、CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものである。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、IgA(サブクラスのIgA1及びIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスのIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む)、もしくはIgMのFcドメイン、任意選択的にヒトFcドメイン、またはそのハイブリッド及び/もしくはそのバリアントを含む。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて高いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG1またはIgG3のFcドメインを含む。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて低いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG2またはIgG4のFcドメインを含む。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、IgG1またはIgG4のFcドメインを含み、任意選択的に表F1から選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化抗体である。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片、単鎖Fv(scFv)ポリペプチド、アドネクチン(adnectin)、アンチカリン(anticalin)、アプタマー、アビマー(avimer)、ラクダ抗体、設計アンキリン反復タン
パク質(DARPin)、ミニボディ、ナノボディ、またはユニボディである。
パク質(DARPin)、ミニボディ、ナノボディ、またはユニボディである。
ある実施形態では、本発明の組成物は、本発明の少なくとも1種類の抗体またはその抗原結合断片に対するタンパク質基準で、少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、または99%の純度を有し、実質的に凝集していない。ある実施形態では、本発明の治療用組成物は実質的にエンドトキシンフリーである。
ある実施形態では、治療用組成物は、無菌の注射用溶液であり、任意選択的に、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与に適するものである。
特定の実施形態では、治療用組成物は、癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤をさらに含む。ある実施形態では、癌免疫療法剤は、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤はポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、例えば、免疫チェックポイント調節剤は免疫チェックポイント分子に特異的に結合する。
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、例えば、免疫チェックポイント調節剤は免疫チェックポイント分子に特異的に結合する。
ある実施形態では、阻害性免疫チェックポイント分子は、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD16
0、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される。
0、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アンタゴニストは、PD-L1及び/もしくはPD-L2に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/もしくはPD-L2アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、PD-1に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、CTLA-4に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CTLA-4アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、IDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、680C91、及びLM10のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIM-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、LAG-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、及びBMS-986016のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、VISTAに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMのアンタゴニストであり、ならびに/または、
アンタゴニストは、TIGITに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである。
アンタゴニストは、PD-1に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、CTLA-4に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CTLA-4アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、IDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、680C91、及びLM10のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIM-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、LAG-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、及びBMS-986016のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、VISTAに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMのアンタゴニストであり、ならびに/または、
アンタゴニストは、TIGITに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである。
ある実施形態では、刺激性免疫チェックポイント分子は、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アゴニストは、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
アゴニストは、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、
アゴニストは、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
アゴニストは、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
アゴニストは、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
アゴニストは、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
アゴニストは、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである。
アゴニストは、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、
アゴニストは、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
アゴニストは、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
アゴニストは、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
アゴニストは、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
アゴニストは、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである。
ある実施形態では、癌ワクチンは、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツイ
ンリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複
数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含む。
ンリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複
数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含む。
ある実施形態では、腫瘍崩壊ウイルスは、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H
101)、ペラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、細胞免疫療法剤は、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来T細胞を含む。ある実施形態では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。
101)、ペラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、細胞免疫療法剤は、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来T細胞を含む。ある実施形態では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種のホルモン療法剤は、ホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである。ある実施形態では、ホルモンアゴニストは、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、ホルモンアンタゴニストは、ホルモン合成阻害剤(任意選択的に、アロマターゼ阻害剤、またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体)、及びホルモン受容体アンタゴニスト(任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab)、ロ
バツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、メ
テリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イムガツ
ズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツム
マブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサドチン
(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択される。
バツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、メ
テリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イムガツ
ズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツム
マブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサドチン
(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラ
パチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。
パチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。
本明細書には、治療を必要とする対象の疾患または病態の治療方法も含まれており、該方法には、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を、例えば本明細書に記載の治療用組成物として、該対象に投与することが含まれており、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)との結合を調節(例えば阻害)する。
ある実施形態では、疾患または病態は、NRP2関連疾患または病態である。ある実施形態では、NRP2関連疾患または病態は、例えば、癌、ならびに癌細胞の増殖、発生、遊走、接着、浸潤、及び/または転移などの、癌に関連する疾患及び経路と、例えば、移植片対宿主病(GVHD)といった不適切な免疫細胞の活性化または遊走に関連する疾患などの、炎症、自己免疫病、及び関連炎症性疾患に関連する疾患と、例えば、浮腫、リンパ浮腫、二次性リンパ浮腫、不適切な脂肪吸収及び沈着、過度の脂肪沈着、及び血管透過性などの、リンパ管形成、リンパ管新生、及びリンパ管損傷に関連する疾患と、例えば、潜伏性感染症などの感染症に関連する疾患と、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好中球性喘息、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、インフラマソーム関連疾患、及び壊疽性膿皮症といった皮膚関連好中球媒介疾患などの、アレルギー性障害/疾患やアレルギー反応に関連する疾患と、例えば、サルコイドーシス及び肉芽腫などの肉芽腫性炎症疾患に関連する疾患と、例えば、線維性疾患、線維症、内皮間葉転換(EMT)、及び創傷治癒などの線維症に関連する疾患と、不適切な平滑筋収縮性ならびに不適切な血管平滑筋細胞遊走及び接着に関連する疾患と、不適切なオートファジー、食作用、及びエフェロサイトーシスに関連する疾患と、不適切な遊走細胞運動に関連する疾患と、神経疾患、末梢神経系のリモデリング、及び痛覚に関連する疾患と、骨発生及び骨リモデリングに関連する疾患と、のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、疾患は癌であり、例えば、該癌はNRP2を発現するか、または過剰発現する。ある実施形態では、癌は、NRP2依存性増殖、NRP2依存性接着、NRP2依存性遊走、及び/またはNRP2依存性浸潤を呈する。ある実施形態では、癌は、NRP2を発現するか、または過剰発現するが、実質的にニューロピリン-1(NRP1)を発現しない。
本明細書には、対象における癌の再発を低減するか、または防止する方法も含まれており、その方法では、本発明の治療用組成物の投与により、癌に対する免疫記憶を形成することができる。ある実施形態では、対象は糖尿病に罹患しているか、または糖尿病を発症するリスクがある。
特定の方法には、例えば、本明細書に記載されている、癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤を、対象に投与することが含まれる。ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、該少なくとも1種の薬剤とが、個別の組成物として別々に投与される。ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体と該少なくとも1種の薬剤とが、同一の治療用組成物の一部として、例えば本明細書に記載の治療用組成物として、一緒に投与される。
ある実施形態では、癌免疫療法剤は、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤はポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストを含み、
例えば、免疫チェックポイント調節剤は、特異的に結合する。ある実施形態では、阻害性免疫チェックポイント分子は、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペスウイルスエン
トリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される。
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストを含み、
例えば、免疫チェックポイント調節剤は、特異的に結合する。ある実施形態では、阻害性免疫チェックポイント分子は、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペスウイルスエン
トリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アンタゴニストは、PD-L1及び/またはPD-L2に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/またはPD-L2アンタゴニストであり、任意選択的に、該癌は、大腸癌、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び腎細胞癌のうちの1つまたは複数から選択され、
アンタゴニストは、PD-1に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、任意選択的に該PD-1アンタゴニストはニボルマブであり、該癌は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び卵巣癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
PD-1アンタゴニストはペムブロリズマブであり、該癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び尿路上皮癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
アンタゴニストは、CTLA-4に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択されるCTLA-4アンタゴニストであり、任意選択的に、該癌は、黒色腫、前立腺癌、肺癌、及び膀胱癌のうちの1つまたは複数から選択され、
アンタゴニストは、IDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、該癌は、転移性乳癌、及び脳癌(任意選択的に多形神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、または悪性脳腫瘍)のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
アンタゴニストは、TDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、680C91、及びLM10のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIM-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、LAG-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、及びBMS-986016のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、VISTAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、BTLA、CD160、及び/またはHVEMに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/またはHVEMのアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIGITに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである。
アンタゴニストは、PD-1に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、任意選択的に該PD-1アンタゴニストはニボルマブであり、該癌は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び卵巣癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
PD-1アンタゴニストはペムブロリズマブであり、該癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び尿路上皮癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
アンタゴニストは、CTLA-4に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択されるCTLA-4アンタゴニストであり、任意選択的に、該癌は、黒色腫、前立腺癌、肺癌、及び膀胱癌のうちの1つまたは複数から選択され、
アンタゴニストは、IDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、該癌は、転移性乳癌、及び脳癌(任意選択的に多形神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、または悪性脳腫瘍)のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
アンタゴニストは、TDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、680C91、及びLM10のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIM-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、LAG-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、及びBMS-986016のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
アンタゴニストは、VISTAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、BTLA、CD160、及び/またはHVEMに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/またはHVEMのアンタゴニストであり、
アンタゴニストは、TIGITに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである。
ある実施形態では、刺激性免疫チェックポイント分子は、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アゴニストは、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
アゴニストは、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、該癌は、黒色腫、膵癌、中皮腫、及び血液癌(任意選択的に非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択され、
アゴニストは、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
アゴニストは、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
アゴニストは、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
アゴニストは、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
アゴニストは、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである。
アゴニストは、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、該癌は、黒色腫、膵癌、中皮腫、及び血液癌(任意選択的に非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択され、
アゴニストは、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
アゴニストは、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
アゴニストは、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
アゴニストは、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
アゴニストは、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである。
ある実施形態では、癌ワクチンは、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツイ
ンリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複
数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含み、任意選択的に、該対象が、対応する癌抗原を含む癌に罹患しているか、または罹患するリスクを持つ。
ンリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複
数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含み、任意選択的に、該対象が、対応する癌抗原を含む癌に罹患しているか、または罹患するリスクを持つ。
ある実施形態では、腫瘍崩壊ウイルスは、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H
101)、ペラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、細胞免疫療法剤は、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む。ある実施形態では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。
101)、ペラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、細胞免疫療法剤は、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む。ある実施形態では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
ある実施形態では、上記の少なくとも1種のホルモン療法剤は、ホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである。ある実施形態では、ホルモンアゴニストは、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、ホルモンアンタゴニストは、ホルモン合成阻害剤(任意選択的に、アロマターゼ阻害剤、またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体)、及びホルモン受容体アンタゴニスト(任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択される。
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラ
パチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、該癌は原発癌である。ある実施形態では、癌は、転移癌、例えば、NRP2及び/またはNRP2Bを発現する転移癌である。ある実施形態では、癌は、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、膵癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、白血病(例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、再発急性骨髄性白血病)、リンパ腫、肝腫(肝細胞癌)、肉腫、B細胞悪性腫瘍、乳癌、卵巣癌、大腸癌、神経膠腫、多形グリア芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽腫)、腎癌(例えば、腎細胞腫)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、精巣癌、甲状腺癌、及び胃癌のうちの1つまたは複数から選択される。
パチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。ある実施形態では、該癌は原発癌である。ある実施形態では、癌は、転移癌、例えば、NRP2及び/またはNRP2Bを発現する転移癌である。ある実施形態では、癌は、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、膵癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、白血病(例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、再発急性骨髄性白血病)、リンパ腫、肝腫(肝細胞癌)、肉腫、B細胞悪性腫瘍、乳癌、卵巣癌、大腸癌、神経膠腫、多形グリア芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽腫)、腎癌(例えば、腎細胞腫)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、精巣癌、甲状腺癌、及び胃癌のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、転移癌は、
(a)骨、肝臓、及び/または肺に転移した膀胱癌、
(b)骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した乳癌、
(c)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した大腸癌、
(d)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した腎癌、
(e)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または他の肺部位に転移した肺癌、
(f)骨、脳、肝臓、肺、及び/または皮膚/筋肉に転移した黒色腫、
(g)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した卵巣癌、
(h)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した膵癌、
(i)副腎、骨、肝臓、及び/または肺に転移した前立腺癌、
(j)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した胃癌、
(l)骨、肝臓、及び/または肺に転移した甲状腺癌、ならびに、
(m)骨、肝臓、肺、腹膜、及び/または腟に転移した子宮癌、のうちの1つまたは複数から選択される。
(a)骨、肝臓、及び/または肺に転移した膀胱癌、
(b)骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した乳癌、
(c)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した大腸癌、
(d)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した腎癌、
(e)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または他の肺部位に転移した肺癌、
(f)骨、脳、肝臓、肺、及び/または皮膚/筋肉に転移した黒色腫、
(g)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した卵巣癌、
(h)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した膵癌、
(i)副腎、骨、肝臓、及び/または肺に転移した前立腺癌、
(j)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した胃癌、
(l)骨、肝臓、及び/または肺に転移した甲状腺癌、ならびに、
(m)骨、肝臓、肺、腹膜、及び/または腟に転移した子宮癌、のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)の循環レベルまたは血清レベルが、該NRP2リガンドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、該少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、HRSポリペプチド)のレベルは、約もしくは少なくとも約30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または該少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルは、約もしくは少なくとも約30pM~100pM、40pM~100pM、50pM~100pM、30pM~2000pM、40pM~2000pM、50pM~2000pM、60pM~2000pM、70pM~2000pM、80pM~2000pM、90pM~2000pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである。
ある実施形態では、対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または該疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、該疾患は、少なくとも1種のNRP2リガンド及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて、任意選択的に、同一種類の非癌性細胞または組織と比べて、高い値を持つ癌であり、任意選択的に、該HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から選択されるスプライスバリアントである。
ある実施形態では、対象は、可溶性ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)の循環レベルまたは血清レベルが、該ポリペプチドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルは、約もしくは少なくとも約10pM、20pM、30pM、50pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または任意選択的に溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルは、約30pM~50pM、50pM~100pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである。
ある実施形態では、対象は、NRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または該疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、該疾患は、NRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、同一種類の非癌性細胞または組織に比べて高い値を持つ癌である。
ある実施形態では、対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、NRP2A及び/もしくはNRP2Bのレベルもしくは発現量が高いことに関連するか、またはNRP2A対NRP2Bの発現量比が変化したことに関連した疾患を持つ、及び/または該疾患を持つことに準じた治療のために選択されている。ある実施形態では、対象は、NRP2Bの発現量またはレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて有意に高い。ある実施形態では、NRP2Bのレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、約または少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%高い値である。
ある実施形態では、対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、HRSとNRP2との複合体の循環レベルが高い値を持つ、及び/または該高い値を持つことに準じた治療のために選択されている。
ある実施形態では、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群は、同一種類の癌性細胞もしくは癌性組織または非癌性細胞もしくは非癌性組織の同齢の試料を対象にした場合の平均範囲を含み、この範囲には、薬剤耐性、転移能、病原力、遺伝子発現パターン(genetic signature)(例えば、p53変異、PTEN欠失、IGFR発現)、及び/または発現パターンなどの具体的な特性が含まれている。
特定の実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、溶解性NRP2ポリペプチドの持続的な血清レベルまたは循環レベルの平均が、約500pM、400pM、300pM、200pM、100pM、50pM、40pM、30pM、20pM、もしくは10pM、または約500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、40pM未満、30pM未満、20pM未満、もしくは10pM未満になるのに十分な量と頻度で投与することが含まれる。
特定の実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、HRSとNRP2との複合体の循環レベルを減少させる、任意選択的に、約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%減少させるのに十分な量と頻度で投与することが含まれる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌に対する免疫応答を、対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌のin vitro増殖速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌の基質へのin vitro接着を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。ある例では、該基質はラミニンを含む。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌の浸潤を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌の遊走速度または運動速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌または関連免疫細胞の自食作用速度またはエンドソーム成熟化速度(例えば、エンドソーム酸性化速度)を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、化学療法剤、ホルモン療法剤、またはキナーゼ阻害剤に対する癌の感受性を、化学療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上向上させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫刺激活性を、癌免疫療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。
特定の実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、その定常状態濃度または平均循環濃度が、約1nM~約1μM、約1nM~約100nM、約1nM~約10nM、または約1nM~約3μMになるのに十分な量及び頻度で投与することが含まれる。
患者ケアキットも含まれており、該ケアキットには、
(a)本明細書に記載されている、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片と、任意選択的に、
(b)癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤と、が含まれる。
(a)本明細書に記載されている、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片と、任意選択的に、
(b)癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤と、が含まれる。
ある実施形態では、(a)と(b)とが別々の治療用組成物に含まれている。ある実施形態では、本明細書に記載されているように、(a)と(b)とが同一の治療用組成物に含まれている。
ある患者ケアキットでは、少なくとも1種の化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される。
ある患者ケアキットでは、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
細胞毒性抗生物質は、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
微小管阻害剤は、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される。
ある患者ケアキットでは、上記の少なくとも1種のホルモン療法剤は、ホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである。ある患者ケアキットでは、ホルモンアゴニストは、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される。
ある患者ケアキットでは、ホルモンアンタゴニストは、ホルモン合成阻害剤(任意選択的に、アロマターゼ阻害剤、またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体)、及びホルモン受容体アンタゴニスト(任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、
アプルツマブイクサドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択さ
れる。
アプルツマブイクサドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab))のうちの1つまたは複数から選択さ
れる。
ある患者ケアキットでは、キナーゼ阻害剤は、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニ
ブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。
ブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される。
バイオアッセイシステムも含まれており、該システムは、任意選択的に本明細書に記載されている、実質的に純粋な抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、ヒトNRP2ポリペプチドを細胞表面で発現する宿主細胞株とを含む。
ある実施形態では、NRP2ポリペプチドは、検出可能なラベルで標識化されている。ある実施形態では、抗NRP2抗体は、検出可能なラベルで標識化されている。ある実施形態では、NRP2ポリペプチドは、NRP2ポリペプチドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている。ある実施形態では、NRP2ポリペプチドは表N1から選択される。一部のバイオアッセイシステムは、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)を含み、例えば、上記の宿主細胞が該少なくとも1種のNRP2リガンドを発現する。ある実施形態では、HRSポリペプチドは表H1から選択され、例えば、HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、HRSスプライスバリアントを含む。ある実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、表N2または表N3から選択される。
ある実施形態には、検出システムが含まれ、該システムは、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを発現する細胞と、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択される組み換えNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)と、本明細書に記載のヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片とを含み、該NRP2ポリペプチドと該少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の相互作用を調節する。ある実施形態では、抗NRP2抗体は、検出可能なラベルで標識化されている。ある実施形態では、NRP2ポリペプチドは表N1から選択される。ある実施形態では、HRSポリペプチドは表H1から選択され、例えば、HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、HRSスプライスバリアントを含む。ある実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、表N2または表N3から選択される。ある実施形態では、NRP2ポリペプチド及び/または少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)は、NRP2ポリペプチドまたは少なくとも1種のNRP2リガンドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている。
診断システムも含まれており、該システムは、ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを含む細胞と、該NRP2ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)とを備え、該細胞は、少なくとも1種のNRP2リガンドとの相互作用に応じたNRP2ポリペプチドのレベル変動または活性変動を示す標識分子を含む。
細胞組成物も含まれており、該組成物は、改変した細胞集団を含み、少なくとも1つの細胞は、本明細書に記載されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする1種または複数種のポリヌクレオチドを含み、該細胞は無血清培地で増殖可能である。
細胞増殖デバイスも含まれており、該デバイスは、本明細書に記載されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、改変した細胞集団であって、少なくとも1つの細胞が、該抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする1種または複数種のポリヌクレオチドを含む、改変した細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清増殖培地と、滅菌容器とを含む。
別段の定めがない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載の方法、材料、組成物、試薬、細胞と同様または均等の任意の方法、材料、組成物、試薬、細胞を、本開示の主題の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が記載されている。本明細書で引用された特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物及び参考文献は、各刊行物または各参考文献が、完全に記載の通りに参照により本明細書に組み込まれていると具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。また、本出願が優先権を主張する対象の任意の特許出願は、刊行物や参考文献について上述したように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養、ならびにトランスフォーメーション(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)には、標準的な技術を用いることができる。酵素反応及び精製手法は、製造業者の説明書に従って、または当該技術分野において一般に実施される通りに、または本明細書に記載の通りに、実施することができる。これらの技法及び手順ならびに関連する技法及び手順は、概して、当該技術分野において周知の従来の方法に従って、また本明細書全体において引用し論じる種々の一般的かつより具体的な参考文献に記載の通りに、実施することができる。別途具体的な定義が記載されている場合を除き、本明細書に記載の分子生物学、分析化学、有機合成化学、医薬品化学、及び製薬化学に関連して使用される用語、ならびにそれらの検査手順及び技法は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。組み換え技術、分子生物学的合成、微生物学的合成、化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤化、及び送達、ならびに患者の処置には、標準的な技術を用いることができる。
本開示では、以下に示す用語を下記のように定義する。
冠詞の「a」及び「an」は、本明細書で使用する場合、その冠詞の文法上の対象が1つであるかまたは2以上(すなわち、少なくとも1つ)であることを意味する。一例として、「an element」は、「1つの要素」、「1つまたは複数の要素」、及び/または「少なくとも1つの要素」を含んでいる。
「約」は、分量、レベル、値、数、頻度、パーセント、寸法、サイズ、量、重量、または長さが、参照する分量、レベル、値、数、頻度、パーセント、寸法、サイズ、量、重量、または長さに比べて30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%程度変動していることを意味する。
用語「抗原」は、抗体などの特定の結合剤と結合することができ、さらに動物に用いて、その抗原のエピトープに結合可能な抗体を産生することができる、分子または分子の一部を意味するものである。抗原は1つまたは複数のエピトープを持つ場合がある。用語「抗原」は、本明細書で使用する場合、適正な条件下で免疫応答を誘導し、免疫応答の生成物と反応することができる物質を含む。例えば、抗原は、抗体(液性免疫応答)もしくは感作Tリンパ球(TヘルパーまたはT細胞媒介免疫応答)、またはその両方によって認識され得る。抗原は、毒素及び異種タンパク質などの可溶性物質であっても、バクテリア及び組織細胞などの粒状物質であってもよいが、抗原決定基(エピトープ)として知られるタンパク質または多糖分子の一部のみが、抗体またはリンパ球の特異的受容体と結合する。用語「抗原」は、さらに広い意味では、免疫原性を持つか否かにかかわらず、抗体に結合するか、または抗体に親和性のある任意の物質を含む。こうした抗原に対する抗体を、免疫応答とは無関係に、組み換え法を用いて同定することができる。
「アンタゴニスト」は、他の薬剤または分子の生理学的作用を阻害するかまたは減じる生物学的構造体または化学剤を意味する。一部の例では、アンタゴニストは他の薬剤または分子に特異的に結合する。完全アンタゴニスト及び部分アンタゴニストも含まれる。
「アゴニスト」は、他の薬剤または分子の生理学的作用を増加させるかまたは強める生物学的構造体または化学剤を意味する。一部の例では、アゴニストは他の薬剤または分子に特異的に結合する。完全アゴニスト及び部分アゴニストも含まれる。
用語「アネルギー」は、抗原の再刺激に対するT細胞応答またはB細胞応答が機能的に不活性化されていることを意味する。
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸、ならびにアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を意味することが意図される。天然のアミノ酸には、タンパク質の生合成の間に用いられる20個のL-アミノ酸と、例えば4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、ホモシステイン、シトルリン、及びオルニチンなどの他のアミノ酸とが含まれる。非天然のアミノ酸には、例えば、D-アミノ酸、ノルロイシン、ノルバリン、p-フルオロフェニルアラニン、エチオニンなどが含まれており、これらは当業者に公知である。アミノ酸類似体には、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸の改変型が含まれる。こうした改変には、例えば、アミノ酸の化学基及び部分の置換もしくは置き換え、またはアミノ酸の誘導体化が含まれ得る。アミノ酸模倣物には、例えば、参照アミノ酸が持つ電荷特性及び電荷空間配置特性などと機能的に同様の特性を持つ有機構造が含まれる。例えば、アルギニン(ArgまたはR)を模倣した有機構造には、天然Argアミノ酸の側鎖のeアミノ基と同様な分子空間配置を持ち、かつ同程度の可動度を有する正電荷部分を持つものがある。模倣物にはまた、アミノ酸またはアミノ酸官能基の最適な空間配置及び電荷相互作用を維持するように制限された構造も含まれる。当業者は、どの構造が機能的に同等のアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物となるのかを知っているか、または決めることができる。
用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、インタクトなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけではなく、その断片(dAb、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvなど)、一本鎖抗体(scFv)、その合成変異体、天然変異体、所定の特異性を持つ抗原結合断片を備えた抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、及びキメラ抗体を包含し、ならびに所定の特異性を持つ抗原結合部位または断片(エピトープ認識部位)を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変形態を包含するものである。抗体(及びその抗原結合断片)の特定の特性及び特徴について本明細書でさらに詳細に述べている。
抗体または抗原結合断片は、本質的に任意の種類のものであり得る。当該技術分野で周知のように、抗体は、免疫グロブリン分子であり、免疫グロブリン分子の可変領域にある少なくとも1つのエピトープ認識部位を介して、免疫チェックポイント分子などの標的に特異的に結合することができる。
用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、目的の抗原に結合する免疫グロブリン重鎖及び/または軽鎖の少なくとも1つのCDRを含むポリペプチド断片を意味する。この点に関して、本明細書に記載の抗体の抗原結合断片は、標的分子に結合する抗体由来のVH配列及びVL配列のうちの1個、2個、3個、4個、5個、または全6個のCDRを含んでいてもよい。
抗体及びその抗原結合断片の結合特性は、当該技術分野で周知の方法を用いて定量することができる(Davies et al., Annual Rev. Biochem. 59:439-473, 1990を参照)
。ある実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、標的分子、例えばNRP2ポリペプチドまたはそのエピトープまたはその複合体に特異的に結合し、その平衡解離定数は、約10-7M以下~約10-8Mであるか、またはその範囲内である。ある実施形態では、平衡解離定数は、約10-9M以下~約10-10M以下であるか、またはその範囲内である。特定の実施形態の例では、抗体またはその抗原結合断片の標的分子(特異的に結合する対象)に対する親和性(KdまたはEC50)は、約もしくは少なくとも約0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、40nM、もしくは50nMであるか、または約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、21nM未満、22nM未満、23nM未満、24nM未満、25nM未満、26nM未満、27nM未満、28nM未満、29nM未満、30nM未満、40nM未満、もしくは50nM未満である。
。ある実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、標的分子、例えばNRP2ポリペプチドまたはそのエピトープまたはその複合体に特異的に結合し、その平衡解離定数は、約10-7M以下~約10-8Mであるか、またはその範囲内である。ある実施形態では、平衡解離定数は、約10-9M以下~約10-10M以下であるか、またはその範囲内である。特定の実施形態の例では、抗体またはその抗原結合断片の標的分子(特異的に結合する対象)に対する親和性(KdまたはEC50)は、約もしくは少なくとも約0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、40nM、もしくは50nMであるか、または約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、21nM未満、22nM未満、23nM未満、24nM未満、25nM未満、26nM未満、27nM未満、28nM未満、29nM未満、30nM未満、40nM未満、もしくは50nM未満である。
ポリペプチドまたは抗体などの分子は、この分子が、特定の細胞、基質、または特定のエピトープと、他の細胞、基質、またはエピトープと結合するよりも高頻度に、高速に、長い間、及び/または高い親和性を持って反応するかまたは結合する場合には、「特異的結合」または「選択的結合」を示すと称される。抗体は、標的の分子またはエピトープに、他の基質またはエピトープに対して結合するよりも、例えば統計学的に有意な量だけ、高い親和性で、高い結合活性で、容易に、及び/または長い間結合している場合には、「特異的に結合」または「選択的に結合」している。典型的には、特異的結合を示す一対の分子の一方の部分は、その対分子の他方の部分が持つ特有の空間構成及び/または極性構成に対して特異的に結合して相補的になる、表面上領域または凹みを持つ。したがって、その対になっている部分は、互いに特異的に結合する特性を持つことになる。例えば、特定のエピトープに特異的または選択的に結合する抗体は、その特定のエピトープを、他のエピトープに結合させるよりも高い親和性で、高い結合活性で、容易に、及び/または長い間結合させる抗体である。また、例えば、第1の標的に特異的または選択的に結合する抗体(部分またはエピトープ)が、第2の標的に特異的または選択的に結合してもしなくてもよいことは、この定義を読むことにより理解されることである。この用語は以下の場合にも適用可能であり、例えば、抗体が、複数の抗原に備わる特定のエピトープに特異的である場合、すなわち、抗原結合断片またはドメインを持つ特異的結合部分が、そのエピトープを持つ様々な抗原に結合できる場合にも適用可能であり、この場合、例えば、共通のエピトープを持つ多種由来の標的抗原の様々な形態に対して、抗体が交差反応性を持つ可能性がある。
免疫学的結合は通例、免疫グロブリン分子と、その免疫グロブリンに特異的となる抗原との間で生じる類の非共有相互作用を意味し、その相互作用は、例えば単なる例として以下に限定されるものではないが、静電的、イオン的、親水性及び/もしくは疎水性の親和力または反発力、立体的な力、水素結合、ファンデルワールス力、ならびに他の相互作用の結果生じるものである。免疫学的結合相互作用の強さまたは親和性は、その相互作用の解離定数(Kd)で表すことができ、Kdが小さい場合には親和性が高いことになる。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性について、当該技術分野で周知の方法を用いて定量することができる。こうした方法の一例は、抗原結合部位/抗原複合体の形成速度と解離速度とを測定するものであり、これらの速度は、複合体を構成する双方の濃度、相互作用の親和性、及び両方向の速度に均等に影響を及ぼす幾何学的パラメータにより変動する。したがって、「オン速度定数」(Kon)と「オフ速度定数」(Koff)とを、濃度と、結合と解離の実速度とを計算することで算出することができる。Koff/Konの比を求めると、親和性に関係のない全てのパラメータを相殺することができ、したがって、解離定数Kdに相当するものになる。用語「親和性」は、本明細書で使用する場合、2つの薬剤の可逆的結合の平衡定数を含めるものであり、KdまたはEC50と表される。結合タンパク質のリガンドに対する親和性、例えば、エピトープに対する抗体の親和性は、例えば約0.1ナノモル濃度(nM)~約100nM、約1ピコモル濃度(pM)~約100nM、または約1フェムトモル濃度(fM)~約100nMの範囲となり得る。用語「結合活性」は、本明細書で使用する場合、2つ以上の薬剤の複合体が持つ希釈後の解離に対する抵抗性を意味する。ある実施形態では、親和性は、50%有効濃度(EC50)という用語で表され、これは本明細書に開示されている抗体または抗NRP2抗体などの薬剤の濃度であって、特定の曝露時間の後、ベースラインから最大値の50%の応答を誘導する濃度を意味するものである。EC50は、抗体の効力の尺度として一般的に用いられている。
抗体は、当業者に知られている様々な手法のいずれかにより調製することができる。例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988を参照されたい。対象となるポリペプチドに特異的なモノクローナル抗体は、例えば、Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976の手法及びそれに改良を加えたものを用いて調製することができる。マウスなどのトランスジェニック動物を用いてヒト抗体を発現する方法も含まれる。例えば、Neuberger et
al., Nature Biotechnology 14:826, 1996、Lonberg et al., Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101, 1994、及びLonberg et al., Internal Review of Immunology 13:65-93, 1995を参照されたい。具体的な例として、REGENEREX(登録商標)のVELOCIMMUNE(登録商標)プラットフォーム(例えば米国特許第6,596,541号)が挙げられる。
al., Nature Biotechnology 14:826, 1996、Lonberg et al., Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101, 1994、及びLonberg et al., Internal Review of Immunology 13:65-93, 1995を参照されたい。具体的な例として、REGENEREX(登録商標)のVELOCIMMUNE(登録商標)プラットフォーム(例えば米国特許第6,596,541号)が挙げられる。
ファージディスプレイまたは酵母ディスプレイのライブラリを用いて抗体を作製または特定することもできる(例えば、米国特許第7,244,592号、Chao et al., Nature Protocols. 1:755-768, 2006を参照)。使用可能なライブラリの非限定的な例として、クローン化ライブラリまたは合成ライブラリ、例えば、HuCAL(Human Combinatorial Antibody Library)などが挙げられ、これはヒト抗体レパートリーの構造的な
多様性を7つの重鎖と7つの軽鎖の可変領域遺伝子で表したものである。これらの遺伝子の組み合わせによって、マスターライブラリの49個のフレームワークが構成される。これらのフレームワークに高可変遺伝子カセット(CDR:相補性決定領域)を導入することによって、膨大なヒト抗体レパートリーを再現することができる。また、軽鎖可変領域、重鎖CDR-3をコードするヒトドナー由来の断片と、重鎖CDR-1の多様性をコードする合成DNAと、重鎖CDR-2の多様性をコードする合成DNAとを用いてデザインしたヒトライブラリも含まれる。使用に適した他のライブラリについては当業者に明らかであろう。
多様性を7つの重鎖と7つの軽鎖の可変領域遺伝子で表したものである。これらの遺伝子の組み合わせによって、マスターライブラリの49個のフレームワークが構成される。これらのフレームワークに高可変遺伝子カセット(CDR:相補性決定領域)を導入することによって、膨大なヒト抗体レパートリーを再現することができる。また、軽鎖可変領域、重鎖CDR-3をコードするヒトドナー由来の断片と、重鎖CDR-1の多様性をコードする合成DNAと、重鎖CDR-2の多様性をコードする合成DNAとを用いてデザインしたヒトライブラリも含まれる。使用に適した他のライブラリについては当業者に明らかであろう。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体及びその抗原結合断片には、重鎖及び軽鎖のCDRセットが含まれる。CDRセットは、重鎖と軽鎖のフレームワーク領域(FR)セット間にそれぞれ挿入されており、このFRセットはCDRを支持しかつCDR同士の空間的関係を画定している。用語「CDRセット」は、本明細書で使用する場合、重鎖または軽鎖のV領域の3つの超可変領域を意味する。これらの領域は、重鎖または軽鎖のN末端から順に、「CDR1」、「CDR2」、「CDR3」とそれぞれ称される。したがって、抗原結合部位には6つのCDRが含まれ、これらには重鎖及び軽鎖のV領域のそれぞれに由来するCDRセットが含まれる。単鎖CDR(例えば、CDR1、CDR2、またはCDR3)を含むポリペプチドを本明細書では「分子認識ユニット」と称する。複数の抗原抗体複合体の結晶解析により、CDRのアミノ酸残基が結合抗原と広く接触しており、抗原は重鎖CDR3と最も広範に接触していることが分かっている。したがって、分子認識ユニットは主に、抗原結合部位の特異性を定めるものである。
用語「FRセット」は、本明細書で使用する場合、重鎖または軽鎖のV領域にあるCDRセットのCDRを画定する4つの隣接するアミノ酸配列を意味する。一部のFR残基は結合抗原と接する場合があるが、FR、特にCDRに直接隣接したFR残基は、V領域の抗原結合部位へのフォールディングを定めるものである。FR内で、特定のアミノ残基及び特定の構造特性が極めて高度に保存される。この点について、V領域配列には全て、約90個のアミノ酸残基の内部ジスルフィドループが含まれる。V領域がフォールディングして結合部位となる際に、CDRが抗原結合表面を形成する突出したループモチーフとして提示される。CDRのアミノ酸配列そのものとは無関係に、CDRループのフォールディング形状をある種の「カノニカル」構造に導くFRの保存構造領域があることは、一般的に認識されている。さらに、特定のFR残基は、抗体の重鎖と軽鎖の相互作用を安定化させる非共有結合性のドメイン間接触に関わることが知られている。
免疫グロブリン可変ドメインの構造及び位置は、Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 4th Edition US Department of
Health and Human Services. 1987とその最新情報とを参照して求めることができ
る。
Health and Human Services. 1987とその最新情報とを参照して求めることができ
る。
同種抗体の集団を意味する「モノクローナル」抗体も含まれ、モノクローナル抗体は、エピトープの選択的結合に関与するアミノ酸(天然及び非天然)で構成されている。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一のエピトープに対して作用するものである。用語「モノクローナル抗体」は、インタクトなモノクローナル抗体及び完全長モノクローナル抗体だけではなく、その断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvなど)、一本鎖抗体(scFv)、それらのバリアント、抗体結合部分を含む融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体を包含し、ならびにエピトープへの所定の特異性及び結合性能を持つ抗原結合断片(エピトープ認識部位)を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変形態を包含するものである。抗体の供給源または抗体が作製される方法(例えば、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、トランスジェニック動物)については、限定することを意図していない。この用語は、全免疫グロブリン、及び「抗体」の定義に準ずる上述の断片などを含む。
タンパク質分解酵素パパインはIgG分子を優先的に切断して複数の断片を形成し、そのうちの2つ(F(ab)断片)がそれぞれ、インタクトな抗原結合部位を含む共有結合性のヘテロ二量体を備える。酵素ペプシンは、IgG分子を切断して、複数の断片、例えば、2つの抗原結合部位を含むF(ab’)2断片などを形成することができる。特定の実施形態に従って使用するFv断片を、IgM、稀にIgGまたはIgAといった免疫グロブリン分子の選択的タンパク質切断によって作製することができる。しかしながら、Fv断片は、当該技術分野で公知の組み換え技術を用いて得る方が一般的である。Fv断片として、抗原結合部位を含む非共有結合性VH-VLヘテロ二量体が挙げられ、これは天然抗体分子の抗原認識能と抗原結合能の多くを保持するものである。Inbar et al., PNAS USA. 69:2659-2662, 1972、Hochman et al., Biochem. 15:2706-2710, 1976、及びEhrlich et al., Biochem. 19:4091-4096, 1980を参照されたい。
特定の実施形態では、一本鎖Fv(scFv)抗体を対象にしている。例えば、カッパボディ(Ill et al., Prot. Eng. 10:949-57, 1997)、ミニボディ(Martin et al., EMBO J 13:5305-9, 1994)、ダイアボディ(Holliger et al., PNAS 90: 6444-8, 1993)、またはジャヌシン(Janusins)(Traunecker et al., EMBO J 10:
3655-59, 1991及びTraunecker et al., Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52, 1992)を、所望の特異性を持つ抗体の選択に関する本出願の教示に従って、標準的な分子生物学的技術を用いて調製することができる。
3655-59, 1991及びTraunecker et al., Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52, 1992)を、所望の特異性を持つ抗体の選択に関する本出願の教示に従って、標準的な分子生物学的技術を用いて調製することができる。
一本鎖Fv(scFv)ポリペプチドは、共有結合性のVH-VLヘテロ二量体であり、この二量体は、ペプチドコードリンカーによって連結したVHコード遺伝子とVLコード遺伝子とを含む遺伝子融合体から発現されるものである。HustonらのPNAS USA. 85(16):5879-5883, 1988を参照されたい。自然凝集しているが化学的には分離している抗体V
領域の軽ポリペプチド鎖と重ポリペプチド鎖とをscFv分子に変換する化学構造を識別する方法が、複数報告されている。このscFv分子を、抗原結合部位の構造と実質的に同様な三次元構造にフォールディングさせる。例えば、Hustonらの米国特許 第5,091,513号及び第5,132,405号、ならびにLadnerらの米国特許 第4,946,778号を参照されたい。
領域の軽ポリペプチド鎖と重ポリペプチド鎖とをscFv分子に変換する化学構造を識別する方法が、複数報告されている。このscFv分子を、抗原結合部位の構造と実質的に同様な三次元構造にフォールディングさせる。例えば、Hustonらの米国特許 第5,091,513号及び第5,132,405号、ならびにLadnerらの米国特許 第4,946,778号を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、「ダイアボディ」の形態である。ダイアボディはポリペプチドの多量体であり、各ポリペプチドが、免疫グロブリン軽鎖の結合領域を含む第1のドメインと、免疫グロブリン重鎖の結合領域を含む第2のドメインとを含み、該2つのドメインは(例えば、ペプチドリンカーで)連結されているが、互いに会合して抗原結合部位を形成することはできない。抗原結合部位は、多量体内にある特定のポリペプチドの第1のドメインと、多量体内にある別のポリペプチドの第2のドメインとの会合によって形成される(国際公開第94/13804号)。抗体のdAb断片はVHドメインからなる(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989)。ダイアボディ及び他の多価断片または多特異性断片は、例えば、遺伝子融合により構築することができる(国際公開第94/13804号及びHolliger et al., PNAS USA. 90:6444-6448, 1993を参照)。
CH3ドメインに連結したscFvを含むミニボディも含まれる(Hu et al., Cancer
Res. 56:3055-3061, 1996を参照)。また、Ward et al., Nature. 341:544-546,
1989、Bird et al., Science. 242:423-426, 1988、Huston et al., PNAS USA. 85:5879-5883, 1988)、国際出願PCT/US92/09965号、国際公開第94
/13804号、及びReiter et al., Nature Biotech. 14:1239-1245, 1996も参
照されたい。
Res. 56:3055-3061, 1996を参照)。また、Ward et al., Nature. 341:544-546,
1989、Bird et al., Science. 242:423-426, 1988、Huston et al., PNAS USA. 85:5879-5883, 1988)、国際出願PCT/US92/09965号、国際公開第94
/13804号、及びReiter et al., Nature Biotech. 14:1239-1245, 1996も参
照されたい。
二重特異性抗体を使用する場合には、従来の二重特異性抗体を使用してもよい。二重特異性抗体は様々な方法で生産することができ(Holliger and Winter, Current Opinion
Biotechnol. 4:446-449, 1993)、例えば、化学的に調製されたものであっても、ハ
イブリッドハイブリドーマから調製されたものであってもよく、上述の二重特異性抗体断片のいずれかであってもよい。ダイアボディ及びscFvは、Fc領域を含めずに可変ドメインのみを用いて構築することができるため、抗イディオタイプ反応の影響を減じる可能性がある。
Biotechnol. 4:446-449, 1993)、例えば、化学的に調製されたものであっても、ハ
イブリッドハイブリドーマから調製されたものであってもよく、上述の二重特異性抗体断片のいずれかであってもよい。ダイアボディ及びscFvは、Fc領域を含めずに可変ドメインのみを用いて構築することができるため、抗イディオタイプ反応の影響を減じる可能性がある。
二重特異性のダイアボディはまた、二重特異性の全抗体とは対照的に、容易に構築可能であり、かつ大腸菌で発現できるために特に有用になり得る。適正な結合特異性を持つダイアボディ(及び抗体断片などの多種類の他のポリペプチド)を、ファージディスプレイ法を用いてライブラリから容易に選択することができる(国際公開第94/13804号)。ダイアボディの片方のアームが、例えば、抗原Xに対する特異性を有した状態で安定に保たれるならば、他方のアームを様々とし、適正な特異性を持つ抗体を選択するライブラリを作製することができる。二重特異性の全抗体は、ノブ・イントゥ・ホール(knobs-into-holes)エンジニアリングによって作製することができる(Ridgeway et al., Protein Eng., 9:616-621, 1996)。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、ユニボディ(UniBody)(登録商標)の形態である。ユニボディ(登録商標)は、ヒンジ領域が除去され
たIgG4抗体である(オランダ国ユトレヒトのGenMab社及び米国特許出願公開第20090226421号を参照)。この抗体テクノロジーにより、現在の小型抗体フォーマットよりも治療域が幅広いと見込まれる、安定でより小型の抗体フォーマットが得られる。IgG4抗体は不活性であると考えられ、免疫系と相互作用しないものである。完全ヒトIgG4抗体を、抗体のヒンジ領域を除去することによって改変して、対応するインタクトなIgG4よりも安定性の高い半分子断片を得ることができる(オランダ国ユトレヒトのGenMab社)。IgG4分子を二分することにより、ユニボディ(登録商標)には同種抗原(例えば、疾患標的)が結合できる領域が一領域だけ残り、したがって、ユニボディ(登録商標)は標的細胞の一部位のみに対して一価的に結合する。特定の癌細胞表面抗原に関して言えば、この一価結合は、同一の抗原特異性を持つ二価抗体を用いた場合に見られるような、癌細胞を刺激して増殖させる恐れがない。したがって、ユニボディ(登録商標)テクノロジーは、従来の抗体を用いた処置に抵抗性を示す可能性がある癌種に対して、処置の選択肢を提供することができる。小型のユニボディ(登録商標)は、一部の癌形態を処置する場合に極めて有益である場合があり、大きなサイズの固形腫瘍に分子が分布し易くなり、有効性を高める可能性がある。
たIgG4抗体である(オランダ国ユトレヒトのGenMab社及び米国特許出願公開第20090226421号を参照)。この抗体テクノロジーにより、現在の小型抗体フォーマットよりも治療域が幅広いと見込まれる、安定でより小型の抗体フォーマットが得られる。IgG4抗体は不活性であると考えられ、免疫系と相互作用しないものである。完全ヒトIgG4抗体を、抗体のヒンジ領域を除去することによって改変して、対応するインタクトなIgG4よりも安定性の高い半分子断片を得ることができる(オランダ国ユトレヒトのGenMab社)。IgG4分子を二分することにより、ユニボディ(登録商標)には同種抗原(例えば、疾患標的)が結合できる領域が一領域だけ残り、したがって、ユニボディ(登録商標)は標的細胞の一部位のみに対して一価的に結合する。特定の癌細胞表面抗原に関して言えば、この一価結合は、同一の抗原特異性を持つ二価抗体を用いた場合に見られるような、癌細胞を刺激して増殖させる恐れがない。したがって、ユニボディ(登録商標)テクノロジーは、従来の抗体を用いた処置に抵抗性を示す可能性がある癌種に対して、処置の選択肢を提供することができる。小型のユニボディ(登録商標)は、一部の癌形態を処置する場合に極めて有益である場合があり、大きなサイズの固形腫瘍に分子が分布し易くなり、有効性を高める可能性がある。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体及びその抗原結合断片は、ナノボディの形態である。ミニボディは、単一遺伝子によってコードされ、ほとんど全ての原核生物宿主及び真核生物宿主、例えば、大腸菌(米国特許第6,765,087号を参照)、カビ(例えば、アスペルギルスまたはトリコデルマ)、ならびに酵母(例えば、サッカロミセス、クリベロマイセス、ハンゼヌラ、またはピキア)(米国特許第6,838,254号を参照)で効率的に産生されるものである。産生プロセスは量産に適しており、ナノボディは数キログラム単位で産生されている。ナノボディは、保存可能期間の長い既製の溶液として製剤化することができる。ナノクローン法(国際公開第06/079372号を参照)は、所望の標的に対するナノボディを産生するための、B細胞の自動化ハイスループット選別を利用した特許取得済みの方法である。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片はアプタマーの形態である(例えば、Ellington et al., Nature. 346, 818-22, 1990及びTuerk et al., Science. 249, 505-10, 1990を参照されたく、これらの文献は参照により援用さ
れる)。アプタマーの例として、核酸アプタマー(例えば、DNAアプタマー、RNAアプタマー)とペプチドアプタマーとが挙げられる。核酸アプタマーは一般的に、SELEX法(systematic evolution of ligands by exponential enrichment:試験管内
選択法)などのin vitroセレクションまたは同等の方法を繰り返し行って、種々の分子標的(例えば、少分子、タンパク質、核酸の他、細胞、組織、及び生物体)に結合させるように操作された核酸種を意味する。例えば、米国特許第6,376,190号及び同第6,387,620号を参照されたく、これらの特許文献は参照により援用される。
れる)。アプタマーの例として、核酸アプタマー(例えば、DNAアプタマー、RNAアプタマー)とペプチドアプタマーとが挙げられる。核酸アプタマーは一般的に、SELEX法(systematic evolution of ligands by exponential enrichment:試験管内
選択法)などのin vitroセレクションまたは同等の方法を繰り返し行って、種々の分子標的(例えば、少分子、タンパク質、核酸の他、細胞、組織、及び生物体)に結合させるように操作された核酸種を意味する。例えば、米国特許第6,376,190号及び同第6,387,620号を参照されたく、これらの特許文献は参照により援用される。
ペプチドアプタマーは通例、タンパク質骨格に両端で結合した可変ペプチドループを含む。この二重の構造的な制約によって、抗体の結合親和性に匹敵するレベル(ナノモルの範囲)までペプチドアプタマーの結合親和性が増加することになる。特定の実施形態では、可変ループは、アミノ酸約10個~20個(その範囲内の全ての整数個を含む)の長さで構成されていてもよく、その骨格は、良好な溶解特性と緻密性とを有する任意のタンパク質を含んでいてもよい。特定の実施形態の例では、細菌性タンパク質であるチオレドキシン-Aが骨格タンパク質として使用されており、可変ループが還元活性部位に挿入され(野生型タンパク質では-Cys-Gly-Pro-Cys-ループとなっている)、2個のシステイン側鎖がジスルフィド架橋を形成することができる。ペプチドアプタマーを特定する方法は、例えば、米国特許出願公開第2003/0108532号に記載されており、この出願公開は参照により援用される。ペプチドアプタマーは当該技術分野で公知の様々な系を用いて選択することができ、例えば、酵母ツーハイブリッドシステムなどがある。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アビマーの形態である。アビマーとは、in vitroエキソンシャッフリング及びファージディスプレイ法を用いて操作された多量体結合タンパク質またはペプチドのことである。多重結合ドメインを連結させることで、単一のエピトープ免疫グロブリンドメインに比べて高い親和性及び高い特異性が得られる。例えば、Silverman et al., Nature Biotechnology.
23:1556-1561, 2005、米国特許第7,166,697号、米国特許出願公開第200
4/0175756号、同第2005/0048512号、同2005/0053973号、同2005/0089932号、及び同2005/0221384号を参照されたく、これらの文献は参照により援用される。
23:1556-1561, 2005、米国特許第7,166,697号、米国特許出願公開第200
4/0175756号、同第2005/0048512号、同2005/0053973号、同2005/0089932号、及び同2005/0221384号を参照されたく、これらの文献は参照により援用される。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アドネクチンの形態である。アドネクチンは、ヒトフィブロネクチン、すなわち他のタンパク質と自然に結合する巨大細胞外タンパク質に由来する標的化生物製剤の一種である。例えば、米国特許出願公開第2007/0082365号、同第2008/0139791号、及び同第2008/0220049号を参照されたく、これらの出願公開は参照により援用される。アドネクチンは通例、天然のフィブロネクチン骨格と、ヒトフィブロネクチンの特異的部分を持つ多重標的ドメインとからなる。標的ドメインを操作して、アドネクチンがNRP2ポリペプチドまたはそのエピトープを特異的に認識できるようにすることができる。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アンチカリンの形態である。アンチカリンは、ヒトリポカリン、すなわち構造的に硬質のフレームワークで支持された超可変ループ領域を持つ結合タンパク質ファミリーから合成されるのが一般的な、抗体模倣物の一種である。例えば、米国特許出願公開第2006/0058510号を参照されたい。アンチカリンのサイズは通例、約20kDaである。アンチカリンはバレル構造により特徴付けることができるが、このバレル構造は、4つのペプチドループとそれに続くαヘリックスにより対になって連結された8つの逆並行βストランド(安定なβバレル骨格)で形成されている。特定の態様では、特異的結合を得るように立体構造が超ループ領域で変えられている。例えば、Skerra, FEBS J. 275:2677-83, 2008を参
照されたく、この文献は参照により援用される。
照されたく、この文献は参照により援用される。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)の形態である。DARPinは、創薬及び薬剤開発において、標的結合の点から抗体よりも有利になり得る、非免疫グロブリンタンパク質の一種である。用途として、DARPinは、例えばサイズが小さく安定性が高いといった好ましい分子特性を持つため、in vivoイメージングまたは毒素もしくはペイロードの送達に極めて適している。バクテリア内で低コストで生産でき、多くの標的特異的なDARPinを迅速に作製できるため、DARPinを用いた方法は創薬に有用である。さらに、DARPinは、多特異的フォーマットで簡易に作製することができるため、エフェクターDARPinを特定の器官に対して標的化するか、または複数のDARPinからなる1つの分子を用いて複数の受容体を標的化することができる可能性がある。例えば、Stumpp et al., Curr Opin Drug Discov Devel. 10:153-159, 2007、米国特許出
願公開第2009/0082274号、及び国際出願PCT/EP2001/10454を参照されたく、これらの文献は参照により援用される。
願公開第2009/0082274号、及び国際出願PCT/EP2001/10454を参照されたく、これらの文献は参照により援用される。
ラクダ科及びサメ類に由来する抗体などの重鎖二量体も含まれる。ラクダ科及びサメの抗体は、V様ドメインとC様ドメイン(いずれも軽鎖を有さない)の二本鎖ホモ二量体対を含んでいる。ラクダ科における重鎖二量体IgGのVH領域は、軽鎖との疎水性相互作用を持たないため、通例軽鎖と接触している重鎖の領域が、ラクダ科動物では親水性アミノ酸残基になっている。重鎖二量体IgGのVHドメインは、VHHドメインと称されている。サメIg-NARは、1つの可変ドメイン(V-NARドメインと称される)と、5つのC様定常ドメイン(C-NARドメイン)のホモ二量体を含む。
ラクダ科において、抗体レパートリーの多様性は、VH領域内またはVHH領域内の相補性決定領域(CDR)1、CDR2、及びCDR3によって決まる。ラクダ科のVHH領域内のCDR3は、その長さが平均16個のアミノ酸であり、その比較的長いその長さが特徴である(Muyldermans et al., 1994, Protein Engineering 7(9): 1129)。
このことは、他の多くの種の抗体のCDR3領域と対照的である。例えば、マウスVHのCDR3は、平均9個のアミノ酸で構成されている。ラクダ科由来の抗体可変領域のライブラリは、ラクダ科可変領域のin vivo多様性を維持しており、例えば、2005年2月17日に公開された米国特許出願公開 第20050037421号に開示されている方法で作製することができる。
このことは、他の多くの種の抗体のCDR3領域と対照的である。例えば、マウスVHのCDR3は、平均9個のアミノ酸で構成されている。ラクダ科由来の抗体可変領域のライブラリは、ラクダ科可変領域のin vivo多様性を維持しており、例えば、2005年2月17日に公開された米国特許出願公開 第20050037421号に開示されている方法で作製することができる。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片がヒト化されている。これらの実施形態では、通例組み換え技術を用いて調製したキメラ分子について述べており、この分子は、非ヒト種の免疫グロブリン由来の抗原結合部位と、残りの部分のヒト免疫グロブリン構造及び/または配列に準じた分子の免疫グロブリン構造とを有するものである。抗原結合部位は、定常ドメインに融合された完全可変ドメインを含んでいても、可変ドメインの適正なフレームワーク領域に移植したCDRのみを含んでいてもよい。エピトープ結合部位は、野生型であっても、1つまたは複数のアミノ酸置換により改変されていてもよい。これにより、ヒト個体の免疫原としての定常領域が除かれるが、異種可変領域に対して免疫応答する可能性を残している(LoBuglio et al., PNAS USA 86:4220-4224, 1989、
Queen et al., PNAS USA. 86:10029-10033, 1988、Riechmann et al., Nature. 332:323-327, 1988)。抗体をヒト化する方法の例には、米国特許第7,462,697号に記載の方法が含まれる。
Queen et al., PNAS USA. 86:10029-10033, 1988、Riechmann et al., Nature. 332:323-327, 1988)。抗体をヒト化する方法の例には、米国特許第7,462,697号に記載の方法が含まれる。
他の方法は、ヒト型にできるだけ近い形態で再構築できるように、ヒト由来の定常領域を備えることだけでなく、可変領域を改変することにも焦点を当てている。重鎖と軽鎖の両方の可変領域は、目的のエピトープに応じて変わり、かつ結合性能を決定する3つの相補性決定領域(CDR)を含んでおり、このCDRは、種毎に比較的保存されており、かつCDRに足場を提供すると言われている4つのフレームワーク領域(FR)に隣接していることが知られている。特定のエピトープに対して非ヒト抗体を調製する際には、改変されるべきヒト抗体のFRに非ヒト抗体由来のCDRを移植することにより、可変領域を「再構築」することも「ヒト化」することもできる。種々の抗体に対するこの方法の用途については、Sato et al., Cancer Res. 53:851-856, 1993、Riechmann et al., Nature 332:323-327, 1988、Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536, 1988、Kettleborough et al., Protein Engineering. 4:773-3783, 1991、Maeda et al., Human Antibodies Hybridoma 2:124-134, 1991、Gorman et al., PNAS USA.
88:4181-4185, 1991、Tempest et al., Bio/Technology 9:266-271, 1991、Co et al., PNAS USA. 88:2869-2873, 1991、Carter et al., PNAS USA. 89:4285-4289, 1992、及びCo et al., J Immunol. 148:1149-1154, 1992で報告されてい
る。ある実施形態では、ヒト化抗体は全CDR配列(例えば、マウス抗体由来の全6つのCDRを含むヒト化マウス抗体)を保存している。他の実施形態では、ヒト化抗体は、元の抗体に対して改変された1個または複数個(1個、2個、3個、4個、5個、または6個)のCDRを有し、これらは、元の抗体の1つまたは複数のCDRに「由来」する1つまたは複数のCDRとも言われる。
88:4181-4185, 1991、Tempest et al., Bio/Technology 9:266-271, 1991、Co et al., PNAS USA. 88:2869-2873, 1991、Carter et al., PNAS USA. 89:4285-4289, 1992、及びCo et al., J Immunol. 148:1149-1154, 1992で報告されてい
る。ある実施形態では、ヒト化抗体は全CDR配列(例えば、マウス抗体由来の全6つのCDRを含むヒト化マウス抗体)を保存している。他の実施形態では、ヒト化抗体は、元の抗体に対して改変された1個または複数個(1個、2個、3個、4個、5個、または6個)のCDRを有し、これらは、元の抗体の1つまたは複数のCDRに「由来」する1つまたは複数のCDRとも言われる。
特定の実施形態では、抗体は「キメラ」抗体である。キメラ抗体は、別の抗体の異種Fc部分と作用可能に連結または融合した抗体の抗原結合断片から構成されている。特定の実施形態では、Fcドメインまたは異種Fcドメインはヒト由来のものである。特定の実施形態では、Fcドメインまたは異種Fcドメインはマウス由来のものである。他の実施形態では、異種Fcドメインは、親抗体とは別のIgクラスに由来するものであってもよく、該Igクラスには、例えば、IgA(サブクラスIgA1及びIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む)、及びIgMが含まれる。さらなる実施形態では、異種Fcドメインは、種々のIgクラスのうちの1つまたは複数に由来するCH2ドメイン及びCH3ドメインから構成されていてもよい。ヒト化抗体に関して上述したように、キメラ抗体の抗原結合断片は、本明細書に記載された抗体のCDRのうちの1個のみもしくは複数個(例えば、本明細書に記載された抗体のCDRのうちの1個、2個、3個、4個、5個、または6個)を含んでいてもよく、または全可変ドメイン(VL、VH、またはその両方)を含んでいてもよい。
疾患または有害反応を呈する「リスクのある」対象は、本明細書で使用する場合、検出可能な疾患または疾患の兆候を有していても、有していなくてもよく、本明細書に記載の治療方法を用いる前に、検出可能な疾患または疾患の兆候を提示していても、提示していなくてもよい。「リスクのある」というのは、対象が1つまたは複数のリスク因子を持つことを意味し、該リスク因子は、本明細書に記載され、かつ当該技術分野で知られるように、疾患の発症と相関して測定できるパラメータのことである。リスク因子のうちの1つまたは複数を持つ対象は、リスク因子の1つまたは複数を持たない対象に比べて、疾患または有害反応を呈する可能性が高い。
「生体適合性」は、細胞または対象の生物学的機能を概して損なうことがなく、かつ、いかなる程度の許容不可能な毒性、例えばアレルギー状態や疾患状態なども引き起こさない、材料または化合物を意味する。
用語「結合」は、例えば、共有結合的、静電的、疎水的、及びイオン的な相互作用、ならびに/または水素結合相互作用、例えば、塩橋及び水架橋(water bridge)などの相互
作用による2つの分子の間の直接的な会合を意味する。
作用による2つの分子の間の直接的な会合を意味する。
「コード配列」は、遺伝子のポリペプチド産物のコードを与える任意の核酸配列を意味する。一方で、「非コード配列」は、遺伝子のポリペプチド産物のコードを直接与えることはない任意の核酸配列を意味する。
本開示では、別途明記しない限り、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及
び「含んでいる(comprising)」という語は、記載されている工程もしくは要素または工程群もしくは要素群を含めるが、任意の他の工程もしくは要素または工程群もしくは要素群を除外するものではないことを意味すると理解されている。
び「含んでいる(comprising)」という語は、記載されている工程もしくは要素または工程群もしくは要素群を含めるが、任意の他の工程もしくは要素または工程群もしくは要素群を除外するものではないことを意味すると理解されている。
「からなる(consisting of)」は、この語句に続くもの全てを含み、それらに限定されることを意味する。したがって、語句「からなる(consisting of)」は、列挙した要素が必要または必須であり、他のいかなる要素も存在し得ないことを示すものである。「本質的になる(consisting essentially of)」は、この語句に続いて列挙した任意の要
素を含み、かつその列挙した要素に対して本開示で詳述する活性または作用を阻害したり提供したりすることがない他の要素に限定されることを意味する。したがって、語句「本質的になる(consisting essentially of)」は、列挙した要素は必要または必須であ
るが、他の要素は、任意選択的であり、列挙した要素の活性または作用に実質的に影響を与えるか否かによって存在する場合もしない場合もあることを示している。
素を含み、かつその列挙した要素に対して本開示で詳述する活性または作用を阻害したり提供したりすることがない他の要素に限定されることを意味する。したがって、語句「本質的になる(consisting essentially of)」は、列挙した要素は必要または必須であ
るが、他の要素は、任意選択的であり、列挙した要素の活性または作用に実質的に影響を与えるか否かによって存在する場合もしない場合もあることを示している。
抗体の文脈における用語「エフェクター機能」または「ADCCエフェクター機能」という用語は、免疫システムの他のアームと会合する抗体の性能を意味するものであり、例えば、古典的補体経路を活性化する機能またはFc受容体の会合を介した機能などを含む。補体依存的経路は主として、C1qと、クラスター化抗体のFcドメインを持つC1複合体との相互作用により駆動されるものである。抗体依存性細胞障害作用(ADCC)は主として、エフェクター細胞(ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、及び好酸球)の表面のFc受容体(FcR)が、標的細胞に結合しているIgGのFc領域に結合するという相互作用により駆動されるものである。Fc受容体(FcR)は、細胞エフェクター機能への抗体媒介(液性)免疫応答に関わる重要な免疫調節受容体である。免疫グロブリン全クラスに対する受容体は特定されており、例えば、FcγR(IgG)、FcεRI(IgE)、FcαRI(IgA)、FcμR(IgM)、及びFcδR(IgD)が挙げられる。白血球に見られるヒトIgGに対する受容体の少なくとも3つのクラスには、CD64(FcγRI)、CD32(FcγRIIa、FcγRIIb、及びFcγRIIc)、及びCD16(FcγRIIIa及びFcγRIIIb)がある。FcγRIは高い親和性の受容体(ナノモル濃度範囲のKd)として分類されているが、FcγRII及びFcγRIIIは、低~中程度の親和性(マイクロモル濃度範囲のKd)を持つ。Fc結合の際に、シグナル伝達が誘発され、その結果、溶菌酵素、パーフォリン、グランザイム、及び腫瘍壊死因子などの種々の物質が分泌されて、標的細胞の破壊を促す。ADCCエフェクター機能のレベルは、ヒトIgGのサブタイプに応じて様々である。ADCCエフェクター機能について簡単に述べると、アロタイプ及び特定のFcvRによっても異なるが、ヒトIgG1及びヒトIgG3に対しては「高く」、IgG2及びIgG4に対しては「低く」なっている。
用語「エンドトキシンフリー」または「実質的にエンドトキシンフリー」は通例、多くても痕跡量(例えば、対象に対して臨床的に有害生理作用を与えない量)のエンドトキシン、好ましくは検出限界下の量のエンドトキシンを含む組成物、溶媒、及び/または容器に関するものである。エンドトキシンは、特定の微生物、例えば、細菌、通例グラム陰性菌に由来する毒素であるが、エンドトキシンがリステリア・モノサイトゲネスなどのグラム陽性菌に見られる場合もある。最もよく見られるエンドトキシンは、様々なグラム陰性菌の外膜にあるリポ多糖類(LPS)またはリポオリゴ糖類(LOS)であり、これは、グラム陰性菌が疾患をもたらす性質の主な病原性を示すものである。ヒトにおいては、少量のエンドトキシンにより、有害生理作用の中でも特に、熱、血圧低下、炎症活性化及び凝固活性化を伴う場合がある。
したがって、薬剤を生産するにあたり、薬剤及び/または薬剤容器から検出可能なエンドトキシンのほとんどまたは全てを除去することが好ましいことが多い。少量でもヒトに有害作用を及ぼす場合があるからである。エンドトキシンの大半を破壊するためには通例、温度を300℃超にする必要があるため、デパイロジェネーションオーブンは、この目的に使用できるものである。例えば、シリンジまたはバイアルなどの一次パッケージ材料を用いる場合には、ガラス温度を250℃で30分間保てば、エンドトキシンレベルを3桁低減するのに十分である場合が多い。エンドトキシンを除去する他の方法も考慮されており、例えば、本明細書に記載され、当該技術分野で公知のクロマトグラフィ法や濾過法などがある。
エンドトキシンは、当該技術分野で公知の常套的な技法を用いて検出することができる。例えば、リムルスアメーバ様細胞溶解物アッセイは、カブトガニの血液を利用するものであり、エンドトキシンの存在を検出するのに感度の高いアッセイである。検出試験では、LPSのレベルが極めて低い場合でも、反応を増強させる強力な酵素カスケードによってカブトガニ細胞分解産物の凝固を検出することができる。酵素結合免疫測定法(ELISA)を用いてエンドトキシンを定量することもできる。実質的エンドトキシンフリーの状態にするために、エンドトキシンレベルは、活性化合物の約0.001EU/mg未満、0.005EU/mg未満、0.01EU/mg未満、0.02EU/mg未満、0.03EU/mg未満、0.04EU/mg未満、0.05EU/mg未満、0.06EU/mg未満、0.08EU/mg未満、0.09EU/mg未満、0.1EU/mg未満、0.5EU/mg未満、1.0EU/mg未満、1.5EU/mg未満、2EU/mg未満、2.5EU/mg未満、3EU/mg未満、4EU/mg未満、5EU/mg未満、6EU/mg未満、7EU/mg未満、8EU/mg未満、9EU/mg未満、または10EU/mg未満であるのがよい。一般的には、1ngのリポ多糖(LPS)は約1EU~約10EUに相当する。
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に特異的に結合することができる任意の決定基、好ましくはポリペプチド決定基を含む。エピトープには、抗体に結合する抗原の特定の領域が含まれる。特定の実施形態では、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの化学的に活性な表面分子群を含み、特定の実施形態では、特有の3次元構造特性及び/または特有の荷電特性を持つ場合がある。エピトープは、抗原、例えばNRP2ポリペプチドの1次構造に対応して連続的であっても不連続的であってもよい。特定の実施形態では、エピトープは、参照配列(例えば、表N1を参照)または本明細書に記載の標的分子のうちの約、少なくとも約、もしくは多くても約3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、もしくは20個の連続したアミノ酸(すなわち直鎖エピトープ)または不連続のアミノ酸(すなわち、高次構造エピトープ)を含むか、これからなるか、またはこれから本質的になる。
「エピトープ」は、結合タンパク質の可変領域結合ポケットと相互作用する結合相互作用体を形成可能な抗原または他の巨大分子の一部を含むものである。こうした結合相互作用体を、CDRの1つまたは複数のアミノ酸残基と分子間接触するものとして明示することができる。抗原結合には、CDR3またはCDR3対が関与する場合がある。エピトープは、直鎖のペプチド配列(すなわち「連続的」配列)であっても、不連続的なアミノ酸配列(すなわち「高次構造的」または「不連続的」配列)から構成されていてもよい。結合タンパク質は1つまたは複数のアミノ酸配列を認識することができるため、エピトープには2つ以上の固有のアミノ酸配列が特徴付けられることがある。結合タンパク質により認識されるエピトープを、当業者に周知のペプチドマッピング手法及び配列分析手法を用いて特定することができる。「潜在性エピトープ」または「潜在結合部位」は、未修飾ポリペプチド内においては露出していないか、または実質的に認識されないが、変性ポリペプチドまたはタンパク質分解性ポリペプチドの結合タンパク質によって認識可能である、タンパク質配列のエピトープまたは結合部位である。未修飾ポリペプチドの構造において、露出していないか、または部分的にのみ露出しているアミノ酸配列は、潜在性エピトープである可能性がある。エピトープが露出していないか、または部分的にのみ露出している場合、ポリペプチドの内部に埋没していると考えられる。潜在性エピトープの候補は、例えば、未修飾ポリペプチドの3次元構造を調べることにより特定することができる。
「50%有効濃度」または「EC50」という用語は、本明細書に記載の薬剤(例えば抗体)の濃度であって、特定の曝露時間の後、ベースラインから最大値の50%の応答を誘導する濃度を意味する。したがって、段階的用量応答曲線のEC50は、最大効果の50%が得られる化合物濃度を表している。EC50はまた、in vivoで最大効果の50%を得るのに必要な血漿濃度も表す。同様に、「EC90」は、最大効果の90%が得られる薬剤または組成物の濃度を意味する。「EC90」は、「EC50」とHill勾配とから算出することができるか、または当該技術分野の常套的な知見を用いてデータから直接算出することもできる。ある実施形態では、薬剤(例えば抗体)のEC50は、約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、25nM未満、30nM未満、40nM未満、50nM未満、60nM未満、70nM未満、80nM未満、90nM未満、100nM未満、200、または500nM未満である。ある実施形態では、薬剤は1nM以下のEC50値を有する。
「免疫応答」は、免疫系に由来する免疫学的応答を意味し、これには、細胞免疫系、液性免疫系、自然免疫系、及び適応免疫系からの応答が含まれる。細胞性免疫細胞の例として、例えば、リンパ球、マクロファージ、T細胞、B細胞、NK細胞、好中球、好酸球、樹状細胞、マスト細胞、単球、及びそれらの全サブセットが挙げられる。細胞応答には、例えば、エフェクター機能、サイトカイン放出、食作用、エフェロサイトーシス、トランスロケーション、輸送、増殖、分化、活性化、抑制、細胞間相互作用、アポトーシスなどが挙げられる。液性応答には、例えば、IgG応答、IgM応答、IgA応答、IgE応答、及びこれらの対応するエフェクター機能などが挙げられる。
抗体などの薬剤の「半減期」は、薬剤の薬理学的活性、生理学的活性、または他の活性が、生物体の血清もしくは組織に投与した時点での活性に対して、または他の定義した任意の時点の活性に対して、半分に減少するのに要する時間を意味し得る。「半減期」はまた、薬剤の量または濃度が、生物体の血清もしくは組織に投与した初期量、つまり生物体の血清もしくは組織に投与した時点の量もしくは濃度に対して、または他の定義した任意の時点に対して、半分に減少するのに要する時間を意味し得る。半減期は、血清中で及び/または任意の1つもしくは複数の選択した組織で測定することができる。
用語「調節」及び「変化」は、対照と比べて、一般的には統計学的に有意な量もしくは程度で、または生理学的に有意な量もしくは程度で「増加」、「増強」、または「刺激」すること、及び「低下」または「低減」することを含む。「増加」、「刺激」、または「増強」した量は通例、「統計学的に有意な」量であり、組成物がなかった場合(例えば薬剤を入れない場合)に産生する量、または対照の組成物によって産生する量に対して1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、またはそれ以上(例えば、500倍、1000倍)(これらの数値間の全ての整数及び範囲を含み、例えば1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍など)増加した量を含んでいてもよい。「減少」または「低減」した量は通例、「統計学的に有意な」量であり、組成物がなかった場合(例えば薬剤を入れない場合)に産生する量、または対照の組成物によって産生する量に対して1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%(これらの数値間の全ての整数及び範囲を含む)減少した量を含んでいてもよい。比較値及び「統計学的に有意な」量の例は、本明細書に記載されている。
用語「遊走細胞」は、刺激に応答して、ある地点から別の地点に動くことができる細胞を意味する。遊走細胞の例として、単球と、ナチュラルキラー(NK)細胞と、樹状細胞(未成熟または成熟)と、骨髄細胞、形質細胞様(リンパ様とも称される)細胞、及びランゲルハンス細胞を含めた樹状細胞のサブセットと、組織球などのマクロファージと、クッパー細胞、中枢神経系の小膠細胞、肺胞マクロファージ、及び腹腔マクロファージなどの組織常在性マクロファージと、M0マクロファージ、M1マクロファージ、Moxマクロファージ、M2aマクロファージ、M2bマクロファージ、及びM2cマクロファージなどのマクロファージサブタイプと、好中球と、好酸球と、マスト細胞と、好塩基球と、血漿B細胞、メモリーB細胞、B-1細胞、及びB-2細胞などのB細胞と、CD45RO細胞(ナイーブT細胞)と、CD45RA細胞(メモリーT細胞)と、Th1細胞、Th2細胞、及びTr1/Th3細胞などのCD4ヘルパーT細胞と、CD8細胞傷害性T細胞と、制御性T細胞と、γδT細胞と、胸腺細胞となどの免疫細胞が挙げられる。遊走細胞のさらなる例として、線維芽細胞、線維細胞、腫瘍細胞、及び幹細胞が挙げられる。用語「細胞遊走」は、遊走細胞の動きを意味し、用語「細胞遊走の調節」は、こうした任意の遊走細胞の動きを調節することを意味する。
用語「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド」は交換可能に用いることができ、任意の特定の長さに限定されないアミノ酸のポリマーを意味する。用語「酵素」はポリペプチド触媒またはタンパク質触媒を含む。これらの用語は、ミリストイル化、硫酸化、グリコシル化、リン酸化、及びシグナル配列の付加または欠失などの改変型を含んでいる。用語「ポリペプチド」または「タンパク質」は1つまたは複数のアミノ酸鎖を意味し、各鎖はペプチド結合で共有結合したアミノ酸を含むものである。該ポリペプチドまたはタンパク質が、ペプチド結合により互いに非共有結合的及び/または共有結合的に結合している複数の鎖を含む場合もあるが、これらの鎖は天然タンパク質、つまり天然で特に非組み換え型の細胞、または遺伝子操作細胞もしくは組み換え細胞により産生されたタンパク質の配列を有している。また、該ポリペプチドまたはタンパク質が、天然タンパク質のアミノ酸配列を持つ分子、または天然配列の1つもしくは複数のアミノ酸の欠失、付加、及び/もしくは置換を持つ分子を含む場合もある。特定の実施形態では、ポリペプチドは、1つまたは複数の組み換えDNA分子を含む組み換え細胞により産生された「組み換え型」ポリペプチドであり、該組み換えDNA分子は一般的には異種ポリヌクレオチド配列か、または細胞には見られないポリヌクレオチド配列の組み合わせから構成されている。
用語「ポリヌクレオチド」及び「核酸」には、mRNA、RNA、cRNA、cDNA、及びDNAが含まれる。これらの用語は、少なくとも長さ10塩基のヌクレオチドが重合した形態、すなわちリボヌクレオチド、またはデオキシリボヌクレオチド、またはヌクレオチドのいずれかの種の修飾形が、重合した形態を意味する。この用語には、DNAの一本鎖または二本鎖の形態が含まれる。用語「単離DNA」及び「単離ポリヌクレオチド」及び「単離核酸」は、特定の種の全ゲノムDNAから単離された分子を意味する。したがって、ポリペプチドをコードする単離DNAセグメントは、1つまたは複数のコード配列を含むが、そのDNAセグメントを採取した種の全ゲノムDNAから実質的に単離されているか、または精製遊離されているDNAセグメントを意味する。ポリペプチドをコードしない非コードポリヌクレオチド(例えば、プライマー、プローブ、オリゴヌクレオチド)も含まれる。組み換えベクターも含まれ、該ベクターには、例えば、発現ベクター、ウイルスベクター、プラスミド、コスミド、ファージミド、ファージ、ウイルスなどがある。
必須であるわけではないが、さらなるコード配列または非コード配列が本明細書に記載のポリヌクレオチドに含まれていてもよく、またポリヌクレオチドが他の分子及び/または支持材料に連結されていてもよい。したがって、ポリヌクレオチドまたは発現可能なポリヌクレオチドは、コード配列の長さにかかわらず、他の配列、例えば、発現制御配列と結合されている場合がある。
「発現制御配列」には、核酸またはそれに対応するアミノ酸の調節配列が含まれ、例えば、プロモーター、リーダー、エンハンサー、イントロン、RNAまたはDNA結合タンパク質の認識モチーフ、ポリアデニル化シグナル、ターミネーター、配列内リボソーム進入部位(IRES)、分泌シグナル、細胞内局在シグナルなどが挙げられる。これらは、宿主細胞におけるコード配列の転写もしくは翻訳、または細胞下分布もしくは細胞内分布に影響を与えることができる。発現制御配列の例は、Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)に記載されている。
「プロモーター」は、細胞内でRNAポリメラーゼを結合させ、下流(3’方向)コード配列の転写を開始することができるDNA調節領域のことである。プロモーター配列は、本明細書で使用する場合、その3’末端が転写開始部位に接しており、上流(5’方向)に伸びて、転写を開始するのに必要な最小数の塩基またはエレメントをバックグラウンを超える検出可能なレベルで含むものである。転写開始部位(ヌクレアーゼS1でマッピングすることにより簡易的に画定される)は、プロモーター配列内、及びRNAポリメラーゼの結合をもたらすタンパク質結合ドメイン(コンセンサス配列)内に見い出すことができる。真核生物プロモーターは、常にとは限らないが、「TATA」ボックス及び「CAT」ボックスを含む場合が多い。原核細胞プロモーターは、-10及び-35塩基対の位置にあるコンセンサス配列の他に、シャインーダルガノ配列を含む。
大多数のプロモーターは、種々の供給源由来の構成的プロモーター、誘導性プロモーター、及び抑制性プロモーターを含み、当該技術分野で公知である。代表的な供給源には、例えば、ウイルス細胞型、哺乳動物細胞型、昆虫細胞型、植物細胞型、酵母細胞型、及びバクテリア細胞型があり、これらの供給源由来の適切なプロモーターは容易に入手できるか、またはオンラインで公開されている配列、もしくは例えばATCCなどの寄託機関及び他の市販の供給源もしくは個人的な供給源から得られる配列に基づいて合成することができる。プロモーターは一方向性であっても(すなわち、一方向に転写開始しても)、両方向性であっても(すなわち、3’方向に転写開始しても5’方向に転写開始しても)よい。プロモーターの非限定的な例として、例えば、T7バクテリア発現系、pBAD(araA)バクテリア発現系、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーターが挙げられる。誘導性プロモーターには、Tet系(米国特許第5,464,758号及び同第5,814,618号)、エクジソン誘導性系(No
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93 (8): 3346-3351)、T-RExTM系(Invitrogen社、カリフォルニア州カールスバッド)、LacSwitch(登録商標)(Stratagene社、カリフォルニア州サンディエゴ)、及びCre-ERTタモキシフェン誘
導性リコンビナーゼ系(Indra et al. Nuc. Acid. Res. (1999) 27 (22): 4324-4327、Nuc. Acid. Res. (2000) 28 (23): e99、米国特許第7,112,715号、及びKramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol. (2005) 308: 123-144)、または所望の細胞での発現に適した当該技術分野で公知の任意のプロモーターが含まれる。
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93 (8): 3346-3351)、T-RExTM系(Invitrogen社、カリフォルニア州カールスバッド)、LacSwitch(登録商標)(Stratagene社、カリフォルニア州サンディエゴ)、及びCre-ERTタモキシフェン誘
導性リコンビナーゼ系(Indra et al. Nuc. Acid. Res. (1999) 27 (22): 4324-4327、Nuc. Acid. Res. (2000) 28 (23): e99、米国特許第7,112,715号、及びKramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol. (2005) 308: 123-144)、または所望の細胞での発現に適した当該技術分野で公知の任意のプロモーターが含まれる。
「発現可能なポリヌクレオチド」には、cDNA、RNA、mRNAか、または他のポリヌクレオチドが含まれ、これらは、少なくとも1つのコード配列と、任意選択的に少なくとも1つの発現制御配列(例えば、転写調節エレメント及び/または翻訳調節エレメント)とを含み、かつ細胞に、例えば、対象の細胞に導入された際に、コードポリペプチドを発現することができるものである。
発現可能なポリヌクレオチドの送達に使用され得る種々のウイルスベクターには、アデノウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、及びレトロウイルスベクターが含まれる。ある例では、レトロウイルスベクターは、マウスもしくはトリのレトロウイルスの派生物であるか、またはレンチウイルスベクターである。単一の外来遺伝子を挿入することができるレトロウイルスベクターの例として、以下に限定されないが、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMuLV)、ハーヴェイネズミ肉腫ウイルス(HaMuSV)、マウス乳癌ウイルス(MuMTV)、SIV、BIV、HIV、及びラウス肉腫ウイルス(RSV)が挙げられる。他の複数のレトロウイルスベクターは複数の遺伝子を組み入れることができる。これらのベクターは全て、選択可能マーカーの遺伝子を移入するか、または組み入れることができ、その結果、形質導入細胞を特定し、産生することができる。対象となるポリペプチド配列を、特定の標的細胞の受容体に対するリガンドをコードする別の遺伝子と合わせてウイルスベクターに挿入することによって、例えば、ベクターを標的特異的にすることができる。例えば、タンパク質をコードするポリヌクレオチドを挿入することにより、レトロウイルスベクターを標的特異的にすることができる。レトロウイルスベクターを標的にする抗体を用いて、具体的な標的化を行うことができる。当業者は、過度に実験を行うことなく、レトロウイルスゲノムに挿入されてレトロウイルスベクターの標的特異的送達を可能にする特定のポリヌクレオチド配列を見当付けるか、または容易に確認することができる。
特定の実施形態では、発現可能なポリヌクレオチドは、修飾RNAポリヌクレオチドまたは修飾mRNAポリヌクレオチド、例えば、非天然RNA類似体である。特定の実施形態では、修飾RNAポリペプチドまたはmRNAポリペプチドは、1つ以上の修飾塩基または非天然塩基、例えば、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)、及び/またはウラシル(U)以外のヌクレオチド塩基を含む。ある実施形態では、修飾mRNAは、1つまたは複数の修飾されたヌクレオチド間結合、または非天然のヌクレオチド間結合を含む。コードされるポリペプチド製剤を送達する発現可能なRNAポリヌクレオチドについては、例えば、Kormann et al., Nat Biotechnol. 29:154-7, 2011、及び米国特許出願公開第2015/0111248号、同第2014/0243399号、同第2014/0147454号、及び同第2013/0245104に記載されており、これらの文献はその全体が参照により援用される。
本明細書で言及する用語「単離された」ポリペプチドまたはタンパク質は、対象のタンパク質が(1)該タンパク質と一般的に天然に共存する少なくともいくつかの他のタンパク質を含まないか、(2)同一の供給源由来、例えば同じ種由来の他のタンパク質を本質的に含まないか、(3)異なる種由来の細胞により発現されているか、(4)該タンパク質と天然に共存するポリヌクレオチド、脂質、炭水化物、もしくは他の物質の少なくとも約50%から分離されているか、(5)該「単離タンパク質」と天然に会合するタンパク質の一部と(共有結合的な相互作用によっても非共有結合的な相互作用によっても)会合していないか、(6)該タンパク質と天然には会合しないポリペプチドと作用可能に(共有結合的な相互作用もしくは非共有結合的な相互作用で)会合しているか、または(7)天然には生じないものであることを意味する。こうした単離されたタンパク質は、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、もしくは他のRNAを用いてコードされていても、合成されていてもよく、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、単離されたタンパク質は、使用時(治療時、診断時、予防時、研究時など)に阻害要因となる天然環境に見られるタンパク質またはポリペプチドまたは他の汚染物質を実質的に含まない。
特定の実施形態では、組成物における所定の薬剤(例えば、抗体などのポリペプチド)の「純度」の範囲を定めることができる。例えば、特定の組成物は、純度がタンパク質基準または重量/重量基準で少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%、またはこれらの数値間の全少数及び範囲を含めた割合となるポリペプチド剤などの薬剤を含み得る。その測定方法としては、限定されるものではないが、例えば、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)、生化学や分析化学において化合物の分離、同定、定量によく用いられる周知の形態のカラムクロマトグラフィなどがある。
「脂質ナノ粒子」または「固体脂質ナノ粒子」は、平均直径が約10ナノメートル~1000ナノメートルであり、かつ親油性分子を溶解することができる固体脂質コアマトリックスを含む、1種または複数種の球状ナノ粒子を意味する。脂質コアは、界面活性剤(例えば、乳化剤)により安定化され、トリグリセリド類(例えば、トリステアリン)、ジグリセリド類(例えば、ベヘン酸グリセロール)、モノグリセリド類(例えば、モノステアリン酸グリセロール)、脂肪酸類(例えば、ステアリン酸)、ステロイド類(例えば、コレステロール)、及びワックス類(例えば、パルミチン酸セチル)、ならびにそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数を含み得る。脂質ナノ粒子は、例えば、Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014、米国特許第6,217,912号、同第6,881,421号、同第7,402,573号、同第 7,404,969号、同第7,550,441号、 同第7,727,969号、同第8,003,621号、同第8,691,750号、同第8,871,509号、同第9,017,726号、同第9,173,853号、同第9,220,779号、同第9,227,917号、及び同第9,278,130号に記載されており、これらの文献はその全体が参照により援用される。本明細書に記載の特定の組成物は、1種または複数種の脂質ナノ粒子を用いて製剤化されている。
「ニューロピリン-2関連疾患」または「NRP2関連疾患」という用語は、疾患及び病態であって、NRP2の活性、発現、及び/または空間分布が該疾患または該病態の病態生理学に影響を及ぼす、疾患及び病態を意味する。ある例では、NRP2関連疾患は、本開示の抗NRP2抗体を用いて、NRP2と少なくとも1種のNRP2リガンドとの相互作用を変化させることで、NRP2の活性、シグナル伝達、発現、及び/または空間分布に影響を与えることにより緩和される。NRP2関連疾患及び病態の例として、以下に限定されないが、癌、ならびに癌細胞増殖、癌発生、癌遊走、癌細胞接着、浸潤、及び転移を含めた癌に関連する疾患または病態が挙げられる。炎症及び自己免疫に付随する疾患や関連炎症性疾患も含まれており、例えば、移植片対宿主疾患(GVHD)などの不適切な免疫細胞の活性化または遊走に関連する疾患などがある。さらなる例として、リンパ管発生、リンパ管新生、及びリンパ損傷、例えば、浮腫、リンパ浮腫、二次性リンパ浮腫、不適切な脂肪の吸収及び沈着、過剰な脂肪の沈着、ならびに血管透過性に関連する疾患が挙げられる。潜在感染などの感染症に関連する疾患、ならびにアレルギー性疾患/障害及びアレルギー応答に関連する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好中球性喘息、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、インフラマソーム関連疾患、及び壊疽性膿皮症といった皮膚関連好中球媒介疾患なども含まれる。さらなる例として、肉芽腫性炎症性疾患に関連する疾患、例えば、サルコイドーシス及び肉芽腫、ならびに線維症に関連する疾患、例えば、線維性疾患、線維症、内皮間葉転換(EMT)、及び創傷治癒なども含まれる。不適切な平滑筋収縮性ならびに血管平滑筋細胞遊走及び/または接着に関連する疾患と、不適切なオートファジー、食作用、及びエフェロサイトーシスに関連する疾患も含まれる。本明細書に記載の不適切な遊走細胞運動に関連する疾患も含まれる。さらなる例には、神経疾患も含まれ、例えば、末梢神経系のリモデリング、及び痛覚に関連する疾患も含まれる。骨発生及び/または骨リモデリングに関連する疾患も含まれる。一般的に用語「不適切」は、病態または疾患の状態に関連しているか、または該状態を引き起こす活性または特性を意味する。
用語「参照配列」は通例、他の配列と比較される核酸コード配列またはアミノ酸配列を意味する。本明細書に記載の全てのポリペプチド配列及びポリヌクレオチド配列は、名称で示されている配列、ならびに表及び配列表に示されている配列を含めて、参照配列として包含されている。
特定の実施形態には、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、抗体)及びこれらをコードするポリヌクレオチドの生物活性「バリアント」及び「断片」が含まれる。「バリアント」は、参照ポリペプチドまたは参照ポリヌクレオチド(例えば、表及び配列表を参照)に対して、1つまたは複数の置換、付加、欠失及び/もしくは挿入を含むものである。バリアントポリペプチドまたはバリアントポリヌクレオチドは、本明細書に記載の参照配列に対して少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性または類似性または相同性を持つアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を含み、参照配列の活性を実質的に維持している。参照配列からなる配列、または参照配列とは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、30個、40個、50個、60個、70個、80個、90個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、もしくはそれ以上のアミノ酸もしくはヌクレオチドの付加、欠失、挿入、もしくは置換により異なり、かつ参照配列の活性を実質的に維持している配列も含まれる。特定の実施形態では、付加または欠失には、C末端及び/N末端の付加及び/または欠失が含まれる。
「50%同一の配列」などを例として含めた用語「配列同一性」は、本明細書で使用する場合、比較領域にわたって配列がヌクレオチド毎またはアミノ酸毎に同一である程度を意味する。したがって、「配列同一性パーセント」は、比較領域で最適にアライメントされた2つの配列を比較し、両方の配列において同一性の核酸基(例えば、A、T、C、G、I)または同一のアミノ酸残基(例えば、Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys、及びMet)となる位置の数を算出して、一致した位置の数を求め、その一致した位置の数を比較領域(すなわちウィンドウサイズ)の全位置の数で割り、その結果に100を掛けて配列同一性の百分率を得ることによって算出することができる。比較領域をアライメントするための配列の至適アライメントは、アルゴリズムのコンピュータ処理(Genetics Computer Group(米国ウィスコンシン州マディソン
、575 Science Drive)製のWisconsin Geneticsソフトウェアパッケージリリース7.0におけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)により、または選択した種々の方法のいずれかを用いた検証及び最適アライメント(すなわち、比較領域で最高割合の相同性が得られるもの)により行うことができる。また、例えば、Altschul et al., Nucl. Acids Res. 25:3389, 1997に開示されているように、BLASTファミリーのプログラムを参照することもできる。
、575 Science Drive)製のWisconsin Geneticsソフトウェアパッケージリリース7.0におけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)により、または選択した種々の方法のいずれかを用いた検証及び最適アライメント(すなわち、比較領域で最高割合の相同性が得られるもの)により行うことができる。また、例えば、Altschul et al., Nucl. Acids Res. 25:3389, 1997に開示されているように、BLASTファミリーのプログラムを参照することもできる。
用語「溶解度」は、本明細書に提供されている薬剤(例えば、抗体)が液体溶媒に溶解し、均質な溶液になる性質を表す。溶解度は通例、濃度で表されており、溶媒の単位体積当たりの溶質の質量(溶媒1kg当たりの溶質のg数、1dL(100mL)当たりのg数、mg/mlなど)、モル濃度、重量モル濃度、モル分率、または他の類似した濃度の記述などで表されている。溶媒の単位量当たりに溶解することができる溶質の最大平衡量が、温度、圧力、pH、溶媒の性質といった特定の条件下において溶媒に溶ける溶質の溶解度となる。特定の実施形態では、溶解度は、生理学的pHまたは他のpH、例えば、pH5.0、pH6.0、pH7.0、pH7.4、pH7.6、pH7.8、またはpH8.0(例えば、約pH5~pH8)で測定される。特定の実施形態では、溶解度は、水、またはPBSまたはNaClなどの生理学的緩衝液(NaPO4含有または非含有)に溶かした状態で測定される。特定の実施形態では、溶解度は、比較的低いpH(例えばpH6.0)かつ比較的高い塩濃度(例えば、500mMのNaCl及び10mMのNaPO4など)で測定される。特定の実施形態では、溶解度は、血液や血清などの生体液(溶媒)に溶かした状態で測定される。特定の実施形態では、温度は約室温(例えば、約20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃)または約体温(37℃)である場合がある。特定の実施形態では、薬剤の溶解度は、室温または37℃で少なくとも約0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、または100mg/mlである。
「対象」もしくは「それを必要とする対象」または「患者」もしくは「それを必要とする患者」は、ヒト対象などの哺乳動物の対象を含める。
「実質的」または「本質的」は、ほぼ全体的またはほぼ完全を意味し、例えば、特定の量の95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上を意味する。
「統計学的に有意」とは、結果が偶然に起こったとは考え難いことを意味する。統計学的な有意性は、当該技術分野で公知の任意の方法により求めることができる。有意性を表すのに一般的に用いられる尺度としてp値が挙げられ、これは帰無仮説が真である場合に、観察事象が起こる周期または確率のことである。得られたp値が有意レベルよりも小さい場合には、帰無仮説を却下する。簡単な例では、有意レベルはp値が0.05以下であると定義されている。
「治療応答」は、1つまたは複数の治療剤の投与による症状の改善(持続するかしないかにかかわらず)を意味する。
「治療有効量」、「治療用量」、「予防的有効量」、または「診断有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、投与の後に所望の生物学的応答を引き出すのに必要な薬剤(例えば、抗NRP2抗体、免疫療法剤)の量のことである。
対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)または細胞の「治療」は、本明細書で使用する場合、個体または細胞の自然経過を変化させようとする場合に用いる任意の種類の介入のことである。治療には、医薬組成物の投与が含まれるがこれに限定されるものではなく、予防的に、または病理的な事象が生じた後もしくは病原体に接触した後に治療を行うことができる。「予防的」な治療も含まれ、これは、治療される疾患もしくは病態の進行速度を減じるか、疾患もしくは病態の発症を遅らせるか、または発症の重症度を減じるように誘導することができるものである。「治療」または「予防」は、疾患または病態またはその関連症候の完全な根絶、治癒、または予防を必ずしも意味するものではない。
用語「野生型」は、ある集団おいて最も多く観察され、したがって適宜、遺伝子の「正常型」または「野生型」と称される遺伝子または遺伝子産物(例えばポリペプチド)を意味する。
本明細書の各実施形態は、別段の明確な記載がない限り、他のあらゆる実施形態に準用される。
抗NRP2抗体
特定の実施形態には、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片が含まれる。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドまたは他のNRP2リガンドなどの少なくとも1種のNRP2リガンドとの結合を調節(例えば阻害)する。
特定の実施形態には、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片が含まれる。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドまたは他のNRP2リガンドなどの少なくとも1種のNRP2リガンドとの結合を調節(例えば阻害)する。
ニューロピリン-2は、種々のリガンドに対する重要な細胞表面受容体及び共受容体としての働きを通して、広範囲の細胞機能を調節する、細胞表面受容体タンパク質である(例えば、Guo and Vander Kooi, J. Cell. Biol. 290 No 49: 29120-29126. 2015を参照)。例えば、ニューロピリン-2は、上皮間葉転換(EMT)の間に、例えば、
結腸直腸癌細胞及び他の癌細胞のTGF-β1媒介EMTを促進することによって(例えば、Grandclement et al., PLoS ONE 6(7) e20444, 2011を参照)、ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、及び内皮細胞のEMTまたは内皮間葉転換(endo-EMT)を媒介して線維形成を促進することによって(例えば、Pardali et al., Int. J. Mol. Sci. 18 :2157, 2017を参照)機能するものである。
結腸直腸癌細胞及び他の癌細胞のTGF-β1媒介EMTを促進することによって(例えば、Grandclement et al., PLoS ONE 6(7) e20444, 2011を参照)、ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、及び内皮細胞のEMTまたは内皮間葉転換(endo-EMT)を媒介して線維形成を促進することによって(例えば、Pardali et al., Int. J. Mol. Sci. 18 :2157, 2017を参照)機能するものである。
ニューロピリン-2の発現はリンパ管新生を促進し(例えば、Doci et al., Cancer Res. 75:2937-2948, 2015を参照)、NRP2における一塩基多型(SNPs)はリン
パ浮腫と関連付けられている(例えば、Miaskowski et al., PLoS ONE 8(4) e60164, 2013を参照)。NRP2はまた、平滑筋収縮性を制御し(例えば、Bielenberg et al., Amer. J. Path. 181:548-559, 2012を参照)、例えば癌において、オートファジーを制御し(例えば、Stanton et al., Cancer Res. 73:160-171, 2013を参照)、腫瘍の発生、生着、及び転移の一因となり(例えば、Goel et al., EMBO Mol. Med. 5:488-508, 2013及びSamuel et al., PLoS ONE 6(10) e23208, 2011を参照
)、免疫細胞活性化と遊走とを制御する(例えば、Mendes-da-Cruz et al., PLoS ONE 9(7) e103405, 2014を参照)。ニューロピリンはさらに、腫瘍の発生、増殖、転移
、及び免疫性に関与する多機能共受容体である(例えば、Prud’homme et al., Oncotarget 3:921-939, 2012を参照)。
パ浮腫と関連付けられている(例えば、Miaskowski et al., PLoS ONE 8(4) e60164, 2013を参照)。NRP2はまた、平滑筋収縮性を制御し(例えば、Bielenberg et al., Amer. J. Path. 181:548-559, 2012を参照)、例えば癌において、オートファジーを制御し(例えば、Stanton et al., Cancer Res. 73:160-171, 2013を参照)、腫瘍の発生、生着、及び転移の一因となり(例えば、Goel et al., EMBO Mol. Med. 5:488-508, 2013及びSamuel et al., PLoS ONE 6(10) e23208, 2011を参照
)、免疫細胞活性化と遊走とを制御する(例えば、Mendes-da-Cruz et al., PLoS ONE 9(7) e103405, 2014を参照)。ニューロピリンはさらに、腫瘍の発生、増殖、転移
、及び免疫性に関与する多機能共受容体である(例えば、Prud’homme et al., Oncotarget 3:921-939, 2012を参照)。
ニューロピリン-2は、免疫系の様々な細胞で発現し、これらの細胞には、B細胞及びT細胞などのリンパ系細胞と、好塩基球、好酸球、単球、樹状細胞、好中球、及びマクロファージ(組織特異的マクロファージ、例えば、肺胞マクロファージを含む)などの骨髄系細胞とが含まれる。ニューロピリン-2は、肺及び他の組織の内皮細胞及び上皮細胞で発現し、また筋肉細胞でも発現する(例えば、Bielenberg et al., Amer. J. Path. 181:548-559, 2012; Aung, et al., PLoS ONE 11(2) e0147358, 2016; Schellenburg et al., Mol. Imm 90:239-244, 2017; and Wild et al., Int. J. Exp. Path. 93:81-103, 2012を参照)。
ニューロピリン-2はまた、例えば、後期エンドソームの成熟を制御することで、エンドソームの成熟化に重要な役割を果たしており、感染体の排除に寄与するファゴサイトーシス、及びアポトーシス細胞の排除に寄与するエフェロサイトーシスの重要な一面を担っている(例えば、Diaz-Vera et al., J. Cell. Sci. 130:697-711, 2017及びDutta
et al., Cancer Res. 76:418-428, 2016を参照)。
et al., Cancer Res. 76:418-428, 2016を参照)。
ニューロピリン-2は、多くの疾患(例えば、「NRP2関連疾患」)の病態生理学において重要な因子として知られ、広範囲の可溶性リガンドと相互作用する。可溶性リガンドの例として、セマフォリン3F、VEGF-C、VEGF-D、及びTGFベータ(例えば表N2及び表N3を参照)、ならびに一連の細胞受容体及び補助因子(例えば、図1A~1B及び図2を参照)が挙げられる。さらに、NRP2は樹状細胞でポリシアル酸化され、ケモカインCCL21と強く相互作用して、免疫細胞遊走の媒介となる。それに関して、ILD及びRAに関連する一塩基多型が報告されている(例えば、Rey-Gallardo et
al., Glycobiology 20:1139-1146, 2010、Stahl et al., Nat. Genet. 42:508-514, 2013、及びMiller et al., Arthritis Rheum. 65:3239-3247を参照)。また、NRP-2の可溶性循環形態が知られており(例えば、Parker et al., Structure
23(4) 677-687, 2015を参照)、発明者らの研究では、循環系においてHRSポリペ
プチドとNRP-2ポリペプチドの循環複合体が存在することが確認されている。したがって、広範囲の疾患の病態生理学におけるNRP2の果たす主な役割を考慮すれば、NRP2とNRP2リガンド(例えば、表N2及び表N3から選択されるNRP2リガンド)とが相互作用し、その相互作用をNRP2に対する抗体を用いて調節することで、対応する生物活性を選択的に変えることにより、NRP2関連疾患を含めた疾患の治療に幅広い可能性がもたらされることは明らかである。
al., Glycobiology 20:1139-1146, 2010、Stahl et al., Nat. Genet. 42:508-514, 2013、及びMiller et al., Arthritis Rheum. 65:3239-3247を参照)。また、NRP-2の可溶性循環形態が知られており(例えば、Parker et al., Structure
23(4) 677-687, 2015を参照)、発明者らの研究では、循環系においてHRSポリペ
プチドとNRP-2ポリペプチドの循環複合体が存在することが確認されている。したがって、広範囲の疾患の病態生理学におけるNRP2の果たす主な役割を考慮すれば、NRP2とNRP2リガンド(例えば、表N2及び表N3から選択されるNRP2リガンド)とが相互作用し、その相互作用をNRP2に対する抗体を用いて調節することで、対応する生物活性を選択的に変えることにより、NRP2関連疾患を含めた疾患の治療に幅広い可能性がもたらされることは明らかである。
NRP2は、2つのCUBドメイン(A1/A2複合ドメイン)と、2つの第V因子/第VIII因子相同ドメイン(B1/B2複合ドメイン)と、MAMドメイン(Cドメイン)とを含めた顕著な細胞外領域を持つ単一膜貫通受容体である(図1A~1Bを参照)。A1A2複合ドメインは、セマフォリンのセマ領域と相互作用し、B1ドメインは、セマフォリンのPSIドメイン及びIg様ドメインと相互作用する。NRP2はSEMA3F及びSEMA3Gに相対的に高い親和性を持つ一方、SEMA3A、SEMA3B、及びSEMA3EはNRP1と優先的に相互作用する。NRP1とNRP2は共に、SEMA3Cに対して同様の親和性を持つ。B1B2複合ドメインは、ヘパリン結合ドメイン(例えば、VEGF-C及びVEGF-D)、胎盤成長因子(PIGF)-2、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、及びトランスフォーミング成長因子(TGF)βを含めた複数の成長因子と相互作用する(例えば、Prud’homme et al., Oncotarget. 3:921-939, 2012を参照)。NRP2は種々の成長因子特異的受容体とも相互作用し、これらの受容体との相互作用は、SEMAに結合してるかどうかにかかわらず生じている。これに関連して、インテグリン、ならびにVEGF受容体、TGFベータ受容体、c-Met、EGFR、FGFR、及びPDGFRなどの成長因子受容体は、NRPと相互作用し、受容体に対する各リガンドの親和性を向上させ、下流シグナル伝達を調節すると総じて言えることが分かっている。Cドメイン(Mam)ドメインは、リガンド結合には必要ではないと思われているが、シグナル伝達には不可欠と考えられている。
以上から、NRP2のA1及び/またはA2ドメインに結合する抗NRP2抗体は、セマフォリン結合を選択的に調節できる可能性がある。同様に、B1ドメインに結合する抗NRP2抗体は、セマフォリンならびにVEGF及び成長因子の結合を調節できる可能性があり、B2ドメインに結合する抗NRP2抗体は、VEGF及び成長因子の結合を選択的に調節できる可能性がある。Cドメインに結合する抗体は、NRP2リガンド結合に直接影響を与えないと考えられるが、NRP2下流シグナル伝達を調節できる可能性がある。特定の抗NRP2抗体は、その結合様式に基づいて、かつリガンド結合に間接的に影響を及ぼすと考えられる立体効果の結果として、その機能的影響がさらに多岐にわたっていると考えられる。
NRP2はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成することができ、高度にグリコシル化されている。NRP2には、長さが約551個~926個のアミノ酸の様々なスプライスバリアントがある。NRP2の2つの主なバリアントは、NRP2aとNRP2bとに分類されている。これらは細胞内C末端部分(図1A~1B)に違いがあり、NRP2aではC末端ドメインが、C末端SEAアミノ酸配列を持つ42個のアミノ酸とPDZ結合ドメインとを含んでいる。これに対して、NRP2bは、NRP2aの細胞内配列及び膜貫通配列の約11%を共有する46個のアミノ酸C末端ドメインを含む。MAMドメインと膜貫通ドメインとの間には、さらなるスプライシングが生じる場合があり、さらに5個のアミノ酸(GENFK)を、NRP2aまたはNRP2bの形態に付加することができる。これらのバリアントは、選択的スプライシングにより付加されたアミノ酸の数に応じて名称が付けられる。したがって、NRP2の2つのさらなるバリアントにはNRP2a(17)及びNRP2a(22)という名称が付けられ、2つの別のNRP2bの膜貫通バリアントには、NRP2b(0)及びNRP2b(5)という名称が付けられている。さらに、sNRP2bと称する溶解形態も形成することができる。NRP2ポリペプチド配列の例は、以下の表N1に提供されている。
特定の実施形態では、本発明の少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、表N1から選択される完全長ヒトNRP2ポリペプチドまたはヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する。ある実施形態では、該抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドに、約10pM~約500pMもしくは約10pM~50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも1種のニューロピリンドメイン内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。ニューロピリンドメインの例として、ニューロピリンA1ドメイン(配列番号10)、ニューロピリンA2ドメイン(配列番号11)、ニューロピリンB1ドメイン(配列番号12)、ニューロピリンB2ドメイン(配列番号13)、ニューロピリンCドメイン(配列番号14)、ニューロピリンA1/A2複合ドメイン(配列番号15)、ニューロピリンB1/B2複合ドメイン(配列番号20)、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン(配列番号16)、ニューロピリンB2/C複合ドメイン(配列番号89)、ニューロピリンA2/B1/B2複合ドメイン(配列番号19)、ニューロピリンA2/B1/B2/C複合ドメイン(配列番号121)、ニューロピリンA1/A2/B1複合ドメイン(配列番号17)、ニューロピリンA1/A2/B1/B2複合ドメイン(配列番号18)、ニューロピリンA1/A2/B1/B2/C複合ドメイン(配列番号122)、及びニューロピリンB1/B2/C複合ドメイン(配列番号90)のうちの1つまたは複数が挙げられる。特定の実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、及び/またはニューロピリンB1/B2複合ドメイン(表N1を参照)内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。特定の実施形態では、該抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも1種のドメイン(またはその少なくとも1つのエピトープ)に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンA1ドメイン内、ニューロピリンA2ドメイン内、及び/もしくはニューロピリンA1A2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近(ニューロピリンA1ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~148、30~141、40~141、50~141、60~141、70~141、80~141、90~141、100~141、110~141、120~141、130~141、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30、または例えば、以下の残基付近(ニューロピリンA2ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基142~280、150~265、160~265、170~265、180~265、190~265、200~265、210~265、220~265、230~265、240~265、250~265、260~265、141~270、141~260、141~250、141~240、141~230、141~220、141~210、141~200、141~190、141~180、141~170、141~160、141~150、200~250、210~250、220~250、230~250、200~240、210~240、220~240、230~240、227~247、228~247、229~247、230~247、231~247、232~247、233~247、234~247、235~247、236~247、227~246、227~245、227~244、227~243、227~242、227~241、227~240、227~239、227~238、235~240、236~239、236~238、もしくは残基237、または例えば、以下の残基付近(複合A1A2ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~280、30~280、40~280、50~280、60~280、70~280、80~280、90~280、100~280、110~280、120~280、130~280、140~280、150~280、160~280、170~280、180~280、190~280、200~280、210~280、220~280、230~280、240~280、260~280、270~280、20~270、20~260、20~250、20~240、20~230、20~220、20~210、20~200、20~190、20~180、20~170、20~160、20~150、20~140、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30で結合する。
特定の実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンB1ドメイン内(配列番号12)、ニューロピリンB2ドメイン内(配列番号13)、及び/もしくはニューロピリンB1/B2複合ドメイン内(配列番号20)、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近(ニューロピリンB1ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~426、280~426、290~426、300~426、310~426、320~426、330~426、340~426、350~426、360~426、370~426、380~426、390~426、400~426、410~426、420~426、280~420、280~410、280~400、280~390、280~380、280~370、280~360、280~350、280~340、280~330、280~320、280~310、280~300、もしくは280~290、または以下の残基付近(ニューロピリンB2ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~591、450~591、460~591、470~591、480~591、490~591、500~591、510~591、520~591、530~591、540~591、550~591、560~591、570~591、580~591、438~590、438~580、438~570、438~560、438~550、438~540、438~530、438~520、438~510、438~500、438~490、438~480、438~470、438~460、438~450、または以下の残基付近(ニューロピリンB1/B2複合ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~591、276~591、286~591、296~591、306~591、316~591、326~591、336~591、346~591、356~591、366~591、376~591、386~591、396~591、406~591、416~591、426~591、436~591、446~591、456~591、466~591、476~591、486~591、498~591、508~591、518~591、528~591、538~591、548~591、558~591、568~591、578~591、588~591、266~581、266~571、266~561、266~551、266~541、266~531、266~521、266~511、266~501、266~491、266~481、266~471、266~461、266~451、266~441、266~431、266~421、266~411、266~401、266~391、266~381、266~371、266~361、266~351、266~341、266~331、266~321、266~311、266~301、266~291、266~281、もしくは266~271で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン内、及び/もしくはニューロピリンB2C複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近(ニューロピリンA2B1複合ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基149~437、159~426、169~426、179~426、189~426、199~426、209~426、219~426、229~426,239~426、249~426、259~426、269~426、279~426、289~426、299~426、309~426、319~426、329~426、339~426、349~426、359~426、369~426、379~426、389~426、399~426、409~426、419~426、149~436、149~426、149~416、149~406、149~396、149~386、149~376、149~366、149~356、149~346、149~336、149~326、149~316、149~306、149~296、149~286、149~276、149~266、149~256、149~246、149~236、149~226、149~216、149~206、149~196、146~186、146~176、146~166、もしくは146~155、または例えば、以下の残基付近(ニューロピリンB2C複合ドメイン)である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~794、448-794、458~794、468~794、478~794、487~794、497~794、507~794、517~794、527~794、537~794、547~794、557~794、567~794、587~794、597~794、607~794、617~794、627~794、637~794、647~794、657~794、667~794、677~794、687~794、697~794、707~794、717~794、727~794、737~794、747~794、757~794、767~794、777~794、787~794、427~794、438~784、438~774、438~764、438~754、438~744、438~734、438~728、438~714、438~704、438~694、438~684、438~674、438~664、438~654、438~644、438~634、438~624、438~614、438~604、438~596、438~586、438~576、438~566、438~556、438~546、438~536、438~526、438~516、438~506、438~494、438~484、438~474、438~464、438~454、438~444で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンCドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基591~794、600~794、610~794、620~794、630~794、640~794、650~794、660~794、670~794、680~794、690~794、700~794、710~794、720~794、730~794、740~794、750~794、760~794、770~794、780~794、790~794、591~790、591~780、591~770、591~760、591~750、591~740、591~730、591~720、591~710、591~700、591~690、591~680、591~670、591~660、591~650、591~640、591~630、591~620、591~610、または591~600で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ニューロピリンB1/B2/C複合ドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、例えば、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基276~794、286~794、296~794、306~794、316~794、326~794、336~794、346~794、356~794、366~794、376~794、387~794、396~794、406~794、416~794、426~794、436~794、446~794、456~794、466~794、476~794、486~794、496~794、506~794、516~794、526~794、536~794、546~794、556~794、566~794、576~794、586~794、596~794、606~794、616~794、626~794、636~794、646~794、656~794、666~794、676~794、686~794、696~794、706~794、716~794、726~794、736~794、746~794、756~794、766~794、776~794、786~794、266~794、276~784、276~774、276~764、276~754、276~744、276~734、276~724、276~714、276~704、276~694、276~684、276~674、276~664、276~654、276~644、276~634、276~624、276~614、276~604、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、または276~496で結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、2つ以上の不連続エピトープ領域から構成される構造的エピトープに特異的に結合する。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、
(a)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する。
(a)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する。
ある実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドの領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、該ヒトNRP2ポリペプチドは、少なくとも1種の「NRP2リガンド」に結合するか、または該「NRP2リガンド」と相互作用するものであり、例えば、ヒトNRP2と相互作用するか、またはヒトNRP2に可逆的に結合する任意の分子を含む。「NRP2リガンド」の典型的な例として、HRSポリペプチドなどのポリペプチド、溶解性リガンド、受容体(例えば、細胞表面受容体)が含まれ、例えば、成長因子、成長因子受容体などがあり、NRP2リガンドの具体例が本明細書に記載されている。ある実施形態では、少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと少なくとも1種の「NRP2リガンド」との結合を調節する(例えば、弱める、阻害する、刺激する、強める)。
上述したように、特定の実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドはHRSポリペプチドである。したがって、特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも1種のヒトHRSポリペプチドに結合するかまたは該ヒトHRSポリペプチドと相互作用するヒトNRP2ポリペプチド領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、その結果、ヒトNRP2ポリペプチドのヒトHRSポリペプチドへの結合を調節する。HRSポリペプチド配列の例は、以下の表H1に提供されている。
以上から、特定の実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは表H1から選択され、抗NRP2抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2リガンド(例えば、表N1から選択されるヒトNRP2ポリペプチド)と、表H1から選択されるヒトHRSポリペプチドとの結合を調節(例えば、阻害)する。ある実施形態では、抗NRP2抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、ある例では、例えばアゴニスト抗体として、NRP2ポリペプチドに結合するHRSポリペプチドの1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣する。「HRSポリペプチド相互作用領域」には、ヒトHRSポリペプチドの領域またはドメインと相互作用する、ヒトNRP2ポリペプチドの領域またはドメインが含まれる。例えば、その部位には、他のNRP2リガンドに対するリガンド結合部位(その例が本明細書に記載されている)、二量体化ドメイン、タンパク質間相互作用ドメイン、またはNRP2ポリペプチド内のアロステリックな影響を受けてNRP2ポリペプチドの活性を調節する部位などがある。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は「遮断抗体」であり、ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)と、ヒトHRSポリペプチドなどのNRP2リガンド(例えば、表H1から選択されるもの)または他のNRP2リガンド(例えば表N2または表N3から選択されるもの)との間の結合を、完全にまたは実質的に阻害するものである。ある実施形態では、「遮断抗体」は、NRP2ポリペプチドと「遮断抗体」とを実質的化学量論当量でプレインキュベーションした後に、NRP2ポリペプチドとNRP2リガンド(例えば、HRSポリペプチド)との理論的最大結合のうちの約または少なくとも約80%~100%(例えば、80%、85%、90%、95%、または100%)を阻害する。「化学量論当量」は、本明細書で使用する場合、所定の反応方程式または反応において、一方の物質(例えば、抗NRP2抗体)のモル数が、少なくとも1つのもう一方の物質(例えば、NRP2ポリペプチド)のモル数と等しいか、または実質的に等しい場合のことを意味する。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は「部分的遮断抗体」であり、ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)と、ヒトHRSポリペプチドなどのNRP2リガンド(例えば、表H1から選択されるもの)または他のNRP2リガンド(例えば表N2または表N3から選択されるもの)との間の結合を、完全には阻害しないが少なくとも部分的に阻害するものである。ある実施形態では、「部分的遮断抗体」は、NRP2ポリペプチドと「部分的遮断抗体」とを化学量論当量でプレインキュベーションした後に、NRP2ポリペプチドとNRP2リガンド(例えば、HRSポリペプチド)との理論的最大結合のうちの約または少なくとも約20%~80%(例えば、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%)を阻害する。
特定の実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドと、表H1から選択されるHRSポリペプチドスプライスバリアントとの結合を特異的に阻害するか、または弱める。例えば、HRSスプライスバリアントは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4(SV9)、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8(SV11)、及びHisRSC9(SV14)のうちの1つまたは複数から選択される。
以上より、特定の実施形態では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、表N2及び/または表N3から選択される。
例えば、ある態様において、少なくとも1種のNRP2リガンドは、VEGF(血管内皮成長因子)リガンドであり、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、及びPIGF-2から選択される。VEGF-VEGFR2/3-NRP2の相互作用は、細胞の遊走、細胞の増殖、細胞の生存、及び細胞の接着の促進と関連がある他、リンパ管新生とも関連があり、血管透過性を増加させ、インテグリンシグナル伝達を活性化し、小胞輸送及び内部移行を促進し、細胞分化を遅延させる。したがって、VEGF関連NRP2リガンドを調節する抗NRP2抗体は、これらの経路の1つまたは複数を調節するのに有用であると考えられる。
特定の態様では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、SEMA-3B、SEMA-3C、SEMA-3D、SEMA-3F、及びSEMA-3Bのうちの1つもしくは複数から選択されるセマフォリンか、またはプレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1のうちの1つもしくは複数から選択されるプレキシン受容体である。VEGFとSEMAシグナル伝達経路との間には密接な動的相互作用があり、SEMAはVEGF-Cの影響を弱める。SEMAは一般的に免疫系で機能して、細胞の運動、細胞の遊走、細胞間情報交換、及び細胞の活性化を制御する。SEMAプレキシンとNRP2との相互作用は、細胞遊走の阻害、細胞増殖の阻害、アポトーシスの促進、細胞接着の阻害、インテグリンシグナル伝達の阻害、細胞分化の促進、リンパ管新生の阻害、血管透過性の低減、微小管不安定化の促進、アクチン細胞骨格の崩壊及び細胞収縮(例えば、成長円錐の崩壊及びアクトミオシン収縮など)の媒介、神経細胞拡散の防止、ならびに軸索伸長の阻害に関連する。したがって、SEMA関連NRP2リガンドを調節する抗NRP2抗体は、これらの経路の1つまたは複数を調節するのに有用であると考えられる。
ある態様では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α6β1、及びα6β4のうちの1つまたは複数から選択されるインテグリンである。インテグリンとNRP2の相互作用は、細胞接着の増加、細胞増殖、癌増殖、及び浸潤に関連する。したがって、インテグリン関連NRP2リガンドを調節する抗NRP2抗体は、これらの経路の1つまたは複数を調節するのに有用であると考えられる。
ある態様では、少なくとも1種のNRP2リガンドは、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの対応するTGFβ受容体から選択される。TGF-βのシグナル伝達は、癌におけるEMTの制御に強く関与しており、線維症の発症にも関与している(例えば、Gemmill et al., Sci. Signal. 10 eaag0528, 2017を参照)。NRP2Bの
発現は、異常肺においてTGF-βのシグナル伝達により優先的に上方制御され、正常肺においてはほとんど発現しないか、または全く発現しない。NRP2Bの発現は、遊走、浸潤、転移、及び腫瘍様塊の形成を増強し、また癌細胞におけるEMTに関連した獲得EGFR阻害剤耐性も強める。したがって、TGF-β関連NRP2リガンドを調節する抗NRP2抗体は、これらの経路の1つまたは複数を調節するのに有用であると考えられる。以上より、特定の実施形態では、抗NRP2抗体またはその抗原結合断片は、例えば、NRP2ポリペプチドのNRP2リガンド相互作用領域に特異的に結合することによって、NRP2ポリペプチドと、表N2及び/または表N3から選択されるNRP2リガンドのうちの少なくとも1種との間の結合活性/シグナル伝達活性を調節する。
発現は、異常肺においてTGF-βのシグナル伝達により優先的に上方制御され、正常肺においてはほとんど発現しないか、または全く発現しない。NRP2Bの発現は、遊走、浸潤、転移、及び腫瘍様塊の形成を増強し、また癌細胞におけるEMTに関連した獲得EGFR阻害剤耐性も強める。したがって、TGF-β関連NRP2リガンドを調節する抗NRP2抗体は、これらの経路の1つまたは複数を調節するのに有用であると考えられる。以上より、特定の実施形態では、抗NRP2抗体またはその抗原結合断片は、例えば、NRP2ポリペプチドのNRP2リガンド相互作用領域に特異的に結合することによって、NRP2ポリペプチドと、表N2及び/または表N3から選択されるNRP2リガンドのうちの少なくとも1種との間の結合活性/シグナル伝達活性を調節する。
ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。例えば、ある実施形態では、抗NRP2抗体は、抗NRP2抗体をNRP2ポリペプチドと実質的化学量論当量でプレインキュベーションした後に、NRP2ポリペプチドとNRP2リガンドとの間の理論的最大結合/シグナル伝達の約または少なくとも約20%~100%(例えば、約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、90%、または100%)を弱めるか、または低下させる。
ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を刺激するか、または強める。例えば、ある実施形態では、抗NRP2抗体は、抗NRP2抗体をNRP2ポリペプチドと実質的化学量論当量でプレインキュベーションした後に、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の理論的最大結合/シグナル伝達の約または少なくとも約20%~500%(例えば、約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、または500%)を刺激するか、または強める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、セマフォリンとNRP2ポリペプチドとの結合及び/もしくはシグナル伝達、またはセマフォリンのNRP2ポリペプチドを介した結合及び/もしくはシグナル伝達を選択的に調節する。ある態様では、かかる抗体は、VEGF-Cまたは関連NRP2リガンドの相互作用を実質的に遮断しない。ある態様では、かかる抗体は、セマフォリンシグナル伝達に対するアゴニスト抗体である。ある態様では、かかる抗体は、セマフォリンシグナル伝達に対するアンタゴニスト抗体である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、VEGF-Cもしくは関連NRP2リガンドとNRP2ポリペプチドとの結合及び/もしくはシグナル伝達、またはVEGF-Cもしくは関連NRP2リガンドのNRP2ポリペプチドを介した結合及び/もしくはシグナル伝達を選択的に調節する。ある態様では、かかる抗体は、セマフォリンの相互作用を実質的に遮断しない。ある実施形態では、かかる抗体は、VEGF-Cまたは関連NRP2リガンドとNRP2ポリペプチドとの結合、及びセマフォリンとNRP2ポリペプチドとの結合を選択的に調節する。ある実施形態では、かかる抗体は、VEGF-Cシグナル伝達に対するアゴニスト抗体である。ある態様では、かかる抗体は、VEGF-Cシグナル伝達に対するアンタゴニスト抗体である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、インテグリンまたは関連NRP2リガンドとNRP2ポリペプチドとの結合及び/またはシグナル伝達を選択的に調節する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、またはこれらの対応するTGFβ受容体と、NRP2ポリペプチドとの結合及び/またはシグナル伝達を選択的に調節する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子、及び/またはこれらの対応する受容体と、NRP2ポリペプチドとの結合及び/またはシグナル伝達を選択的に調節する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、かつNRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性も実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとVEGR3との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとVEGR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、セマフォリン3とNRP2とのリガンド結合を実質的に調節することなく、NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。
ある実施形態では、プレキシン受容体は、プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1から選択される。ある実施形態では、セマフォリンは、セマフォリン3B、セマフォリン3C、セマフォリン3D、セマフォリン3F、及びセマフォリン3Gから選択される。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のA2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を選択的に阻害する。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号 1で表されるヒトNRP2のアミノ酸232~242内のエピトープに特異的に結合する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB1ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を選択的に阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号13のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とプレキシンA1との二量体化も阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のCドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、該少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を部分的に阻害する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)カニクイザルNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する親和性は、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約0.4nM~約1.2nM、約0.9nM~約5.5nM、約0.9nM~約5nM、または約1nM~約10nMの範囲内である。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)マウスNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する親和性は、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、または約1nM~約10nMの範囲内である。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域VHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)配列と、相補性決定領域VLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)配列とによって特徴付けられるか、または該配列を含んでいる。VH配列、VHCDR1配列、VHCDR2配列、VHCDR3配列、VL配列、VLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列の例は、以下の表A1に示されている。
以上より、特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)に特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)に特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含む。
特定の実施形態では、CDR配列は以下のようになる。
VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号27及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号33及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号39及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号45及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号51及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号57及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号63及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号69及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号75及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号81及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号87及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含む。
ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)に特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
ヒトNRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)に特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含む。
特定の実施形態では、CDR配列は以下のようになる。
VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号27及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号33及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号39及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号45及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号51及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号57及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号63及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号69及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号75及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号81及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、
VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびにVHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、VLCDR2は配列番号87及びそのバリアント、ならびにVLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含む。
それらのバリアント、例えば、ヒトNRP2に結合する親和性成熟バリアントなども含まれており、該バリアントは1つまたは複数のCDR領域、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数のVHCDR1配列、VHCDR2配列、VHCDR3配列、VLCDR1配列、VLCDR2配列、及び/またはVLCDR3配列に、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の改変を有する。「改変」の例として、アミノ酸の置換、付加、及び欠失が挙げられる。
単なる例示にすぎないが、ヒトNRP2ポリペプチドとNRP2リガンドとの結合相互作用は、種々の常套的な方法を用いて検出及び定量することができ、これらの方法には、ビアコアアッセイ(例えば、センサーチップに結合させる適切な標識付き溶解性試薬を使用)、細胞表面でNRP2ポリペプチドを発現する細胞(未変性または組み換えたもの)を用いたFACS分析、イムノアッセイ、蛍光染色アッセイ、ELISAアッセイ、及びITC(等温滴定熱量測定)などのマイクロカロリメトリー法がある。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片には、バリアント、または改変Fc領域が含まれ、例えば、野生型Fc領域とは特性または生物活性が異なるものが含まれる。改変Fc領域の例には、例えば、野生型配列に対して1つまたは複数のアミノ酸を、置換、挿入、欠失、またはトランケーションすることにより変異させた配列を持つもの、すなわち、異なる免疫グロブリンクラス/サブクラス由来のドメインを含むハイブリッドFcポリペプチド、グリコシル化パターン/シアリル化パターンを変えたFcポリペプチド、例えばビオチン化(例えば、米国特許出願公開第2010/0209424号)、リン酸化、硫酸化、もしくはこれらの組み合わせにより改変または誘導体化したFcポリペプチドが含まれる。こうした改変形を用いて、本明細書に記載の特性の中でも特に、Fc領域と1つもしくは複数の特定のFcR(例えば、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、FcγRIIIb、FcRn)との結合特性、薬物動態特性(例えば、安定性または半減期、生物学的利用率、組織分布、分布容積、濃度、消失速度定数、消失速度、曲線下面積(AUC)、クリアランス、Cmax、tmax、Cmin、変動)、免疫原性、補体結合もしくは活性化、及び/またはFc領域のCDC/ADCC/ADCP関連領域活性を、抗体またはその抗原結合断片の対応する野生型Fc配列に比べて変える(例えば、高める、低下させる)ことができる。ヒト及び/またはマウス由来の改変Fc領域も含まれる。
ハイブリッドFc領域を備えた抗体またはその抗原結合断片も含まれ、該Fc領域の例には、様々な種(例えば、ヒト、マウス)の免疫グロブリン、種々のIgクラス、及び/または種々のIgサブクラスに由来する、Fcドメイン(例えば、ヒンジ、CH2、CH3、CH4)の組み合わせを備えたものも含まれる。一般的な例には、以下のCH2/CH3ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このCH2/CH3ドメインの組み合わせは、IgA1/IgA1、IgA1/IgA2、IgA1/IgD、IgA1/IgE、IgA1/IgG1、IgA1/IgG2、IgA1/IgG3、IgA1/IgG4、IgA1/IgM、IgA2/IgA1、IgA2/IgA2、IgA2/IgD、IgA2/IgE、IgA2/IgG1、IgA2/IgG2、IgA2/IgG3、IgA2/IgG4、IgA2/IgM、IgD/IgA1、IgD/IgA2、IgD/IgD、IgD/IgE、IgD/IgG1、IgD/IgG2、IgD/IgG3、IgD/IgG4、IgD/IgM、IgE/IgA1、IgE/IgA2、IgE/IgD、IgE/IgE、IgE/IgG1、IgE/IgG2、IgE/IgG3、IgE/IgG4、IgE/IgM、IgG1/IgA1、IgG1/IgA2、IgG1/IgD、IgG1/IgE、IgG1/IgG1、IgG1/IgG2、IgG1/IgG3、IgG1/IgG4、IgG1/IgM、IgG2/IgA1、IgG2/IgA2、IgG2/IgD、IgG2/IgE、IgG2/IgG1、IgG2/IgG2、IgG2/IgG3、IgG2/IgG4、IgG2/IgM、IgG3/IgA1、IgG3/IgA2、IgG3/IgD、IgG3/IgE、IgG3/IgG1、IgG3/IgG2、IgG3/IgG3、IgG3/IgG4、IgG3/IgM、IgG4/IgA1、IgG4/IgA2、IgG4/IgD、IgG4/IgE、IgG4/IgG1、IgG4/IgG2、IgG4/IgG3、IgG4/IgG4、IgG4/IgM、IgM/IgA1、IgM/IgA2、IgM/IgD、IgM/IgE、IgM/IgG1、IgM/IgG2、IgM/IgG3、IgM/IgG4、IgM/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4のうちの1つもしくは複数に由来するヒンジ、ならびに/またはIgE及び/もしくはIgMに由来するCH4ドメインが含まれる。特定の実施形態では、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインは、ヒトIg由来である。
さらなる例には、以下のCH2/CH4ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このCH2/CH4ドメインの組み合わせは、IgA1/IgE、IgA2/IgE、IgD/IgE、IgE/IgE、IgG1/IgE、IgG2/IgE、IgG3/IgE、IgG4/IgE、IgM/IgE、IgA1/IgM、IgA2/IgM、IgD/IgM、IgE/IgM、IgG1/IgM、IgG2/IgM、IgG3/IgM、IgG4/IgM、IgM/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4のうちの1つもしくは複数に由来するヒンジ、及び/またはIgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH3ドメインが含まれる。特定の実施形態では、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインは、ヒトIg由来である。
特定の例には、以下のCH3/CH4ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このCH3/CH4ドメインの組み合わせは、IgA1/IgE、IgA2/IgE、IgD/IgE、IgE/IgE、IgG1/IgE、IgG2/IgE、IgG3/IgE、IgG4/IgE、IgM/IgE、IgA1/IgM、IgA2/IgM、IgD/IgM、IgE/IgM、IgG1/IgM、IgG2/IgM、IgG3/IgM、IgG4/IgM、IgM/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4のうちの1つもしくは複数に由来するヒンジ、及び/またはIgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH2ドメインが含まれる。特定の実施形態では、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインは、ヒトIg由来である。
特定の例には、以下のヒンジ/CH2ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このヒンジ/CH2ドメインの組み合わせは、IgA1/IgA1、IgA1/IgA2、IgA1/IgD、IgA1/IgE、IgA1/IgG1、IgA1/IgG2、IgA1/IgG3、IgA1/IgG4、IgA1/IgM、IgA2/IgA1、IgA2/IgA2、IgA2/IgD、IgA2/IgE、IgA2/IgG1、IgA2/IgG2、IgA2/IgG3、IgA2/IgG4、IgA2/IgM、IgD/IgA1、IgD/IgA2、IgD/IgD、IgD/IgE、IgD/IgG1、IgD/IgG2、IgD/IgG3、IgD/IgG4、IgD/IgM、IgG1/IgA1、IgG1/IgA2、IgG1/IgD、IgG1/IgE、IgG1/IgG1、IgG1/IgG2、IgG1/IgG3、IgG1/IgG4、IgG1/IgM、IgG2/IgA1、IgG2/IgA2、IgG2/IgD、IgG2/IgE、IgG2/IgG1、IgG2/IgG2、IgG2/IgG3、IgG2/IgG4、IgG2/IgM、IgG3/IgA1、IgG3/IgA2、IgG3/IgD、IgG3/IgE、IgG3/IgG1、IgG3/IgG2、IgG3/IgG3、IgG3/IgG4、IgG3/IgM、IgG4/IgA1、IgG4/IgA2、IgG4/IgD、IgG4/IgE、IgG4/IgG1、IgG4/IgG2、IgG4/IgG3、IgG4/IgG4、IgG4/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH3ドメイン、ならびに/またはIgE及び/もしくはIgMに由来するCH4ドメインが含まれる。特定の実施形態では、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインは、ヒトIg由来である。
特定の例には、以下のヒンジ/CH3ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このヒンジ/CH3ドメインの組み合わせは、IgA1/IgA1、IgA1/IgA2、IgA1/IgD、IgA1/IgE、IgA1/IgG1、IgA1/IgG2、IgA1/IgG3、IgA1/IgG4、IgA1/IgM、IgA2/IgA1、IgA2/IgA2、IgA2/IgD、IgA2/IgE、IgA2/IgG1、IgA2/IgG2、IgA2/IgG3、IgA2/IgG4、IgA2/IgM、IgD/IgA1、IgD/IgA2、IgD/IgD、IgD/IgE、IgD/IgG1、IgD/IgG2、IgD/IgG3、IgD/IgG4、IgD/IgM、IgG1/IgA1、IgG1/IgA2、IgG1/IgD、IgG1/IgE、IgG1/IgG1、IgG1/IgG2、IgG1/IgG3、IgG1/IgG4、IgG1/IgM、IgG2/IgA1、IgG2/IgA2、IgG2/IgD、IgG2/IgE、IgG2/IgG1、IgG2/IgG2、IgG2/IgG3、IgG2/IgG4、IgG2/IgM、IgG3/IgA1、IgG3/IgA2、IgG3/IgD、IgG3/IgE、IgG3/IgG1、IgG3/IgG2、IgG3/IgG3、IgG3/IgG4、IgG3/IgM、IgG4/IgA1、IgG4/IgA2、IgG4/IgD、IgG4/IgE、IgG4/IgG1、IgG4/IgG2、IgG4/IgG3、IgG4/IgG4、IgG4/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH2ドメイン、ならびに/またはIgE及び/もしくはIgMに由来するCH4ドメインが含まれる。特定の実施形態では、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインは、ヒトIg由来である。
ある例には、以下のヒンジ/CH4ドメインの組み合わせを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になるハイブリッドFc領域が含まれ、このヒンジ/CH4ドメインの組み合わせは、IgA1/IgE、IgA1/IgM、IgA2/IgE、IgA2/IgM、IgD/IgE、IgD/IgM、IgG1/IgE、IgG1/IgM、IgG2/IgE、IgG2/IgM、IgG3/IgE、IgG3/IgM、IgG4/IgE、IgG4/IgM(またはこれらの断片またはバリアント)であり、任意選択的に、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH2ドメイン、及び/またはIgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、もしくはIgMのうちの1つもしくは複数に由来するCH3ドメインが含まれる。
ハイブリッドFc領域の具体的な例は、例えば、国際公開第2008/147143号に示されており、そのFc領域は、IgGサブクラスの組み合わせ、またはヒトのIgDとIgGの組み合わせに由来するものである。
誘導体化されたFc領域または改変されたFc領域を持つ抗体またはその抗原結合断片も含まれる。特定の態様では、Fc領域は、例えば、野生型または未変性のFc領域に対して、リン酸化、硫酸化、アクリル化、グリコシル化、メチル化、ファルネシル化、アセチル化、アミド化されることによって、改変されている場合がある。特定の実施形態では、Fc領域には、野生型または未変性のグリコシル化パターンが含まれていてもよく、または未変性形態よりも多くグリコシル化されていても少なくグリコシル化されていてもよく、または全体的に脱グリコシル化されていてもよい。改変Fcグリコフォームの一例として、Fc領域のグリコシル化が少ないと、第1補体成分C1のC1q領域への結合が減少し、ADCC関連活性が減少し、及び/またはCDC関連活性が減少する。したがって、特定の実施形態は、脱グリコシル化またはアグリコシル化されたFc領域を用いる。例えば、典型的なアグリコシル化されたFc領域の産生に関しては、国際公開第2005/047337号を参照されたい。Fc領域グリコフォームの別の例は、Kabatらの番号付け
システムによって、Q295位をシステイン残基で置換して作製することができる(例えば、米国特許出願公開第2010/0080794号を参照)。特定の実施形態には、Fc領域における糖タンパク質の約80%~100%が、フルクトースを持たない成熟コア糖鎖構造を持つ、Fc領域が含まれ得る(例えば、米国特許出願公開第2010/0255013号を参照)。ある実施形態には、フコシル化レベルを減少させるように、例えば、FcγRI、FcγRIa、もしくはFcγRIIIaの親和性を増加させるように、及び/またはFcγRIIa発現細胞により食作用を高めるように、置換または欠失によって最適化されたFc領域が含まれ得る(例えば、米国特許出願公開第2010/0249382号、及び同第2007/0148170号を参照)。
システムによって、Q295位をシステイン残基で置換して作製することができる(例えば、米国特許出願公開第2010/0080794号を参照)。特定の実施形態には、Fc領域における糖タンパク質の約80%~100%が、フルクトースを持たない成熟コア糖鎖構造を持つ、Fc領域が含まれ得る(例えば、米国特許出願公開第2010/0255013号を参照)。ある実施形態には、フコシル化レベルを減少させるように、例えば、FcγRI、FcγRIa、もしくはFcγRIIIaの親和性を増加させるように、及び/またはFcγRIIa発現細胞により食作用を高めるように、置換または欠失によって最適化されたFc領域が含まれ得る(例えば、米国特許出願公開第2010/0249382号、及び同第2007/0148170号を参照)。
改変Fcグリコフォームの別の例としては、抗体またはその抗原結合断片のFc領域に、オリゴマンノース型N-グリカンが含まれていてもよく、任意選択的に、複合型N-グリカンを含有する対応するFc領域に比べて、ADCCエフェクター活性が高い、FcγRIIIA(及び他の特定のFcR)に対する結合親和性が高い、NRP2ポリペプチドの標的に対する結合特異性が同等かもしくは高い、NRP2ポリペプチドの標的に対する結合親和性が同等かもしくは高い、及び/またはマンノース受容体に対する結合親和性が同等かもしくは低い、という特徴のうちの1つまたは複数を有し得る(例えば、米国特許出願公開第2007/0092521号、及び米国特許第7,700,321号を参照)。別の例としては、FcγRに対するFc領域の親和性が、改変細胞株またはバリアント細胞株で抗体を発現させて産生した改変グリコフォームによって高められている(例えば、Umana et al., Nat Biotechnol. 17:176-180, 1999、Davies et al., Biotechnol Bioeng. 74:288-294, 2001、Shields et al., J Biol Chem. 277:26733-26740, 2002、Shinkawa et al., 2003, J Biol Chem. 278:3466-3473, 2003、及び米国特許出願公開第2007/0111281号を参照)。特定のFc領域グリコフォームでは、N-グリコシド結合型複合糖鎖の割合が高く、該糖鎖は、糖鎖の還元末端においてN-アセチルグルコサミンの6位に結合したフコースの1位を有さないものである(例えば、米国特許出願公開第2010/0092997号を参照)。特定の実施形態には、末端シアル酸部分にα-2,6結合で結合している少なくとも1つのガラクトース部分でグリコシル化された、IgGのFc領域が含まれていてもよく、任意選択的に、該Fc領域では、抗炎症性活性が、対応する野生型Fc領域に比べて高くなっている(例えば、米国特許出願公開第2008/0206246号を参照)。これらの改変グリコシル化手法及び関連する改変グリコシル化手法は、本明細書に記載のように、Fc領域の性能を実質的に高めて、FcγRIIIなどのFcRを選択的に結合させ、ADCCを媒介し、かつFc領域の他の特性を改変するものである。
抗体またはその抗原結合断片の特定のバリアント、断片、ハイブリッドのFc領域、または改変Fc領域は、対応する野生型Fc配列(例えば、同種、同Igクラス、同Igサブクラス)と比べて、1種もしくは複数種のFcRへの結合を変え、及び/または付随するエフェクター機能を変えた可能性がある。例えば、こうしたFc領域では、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数への結合が、対応する野生型Fc配列に比べて増加した可能性がある。他の実施形態では、バリアント、断片、ハイブリッドのFc領域、または改変Fc領域は、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数への結合を、対応する野生型Fc配列に比べて減少させた可能性がある。特定のFcRについては、本明細書のいずれかに記載している。
ある実施形態では、抗体は、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数に対する結合を、対応する野生型Fc配列と比べて増加させるように、1つまたは複数の変異を備えたFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数に対する結合を、対応する野生型Fc配列と比べて増加させるように、1つまたは複数の変異を備えたIgG1またはIgG3のFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、エフェクター機能を高める1つまたは複数の変異を備えたFcドメインを含む。ある実施形態では、少なくとも1種の抗体は、エフェクター機能を高める1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG1及びヒトIgG3から選択されるFcドメインを含む。
ある実施形態では、抗体は、高いエフェクター活性を有するFcドメインを含む遮断抗体である。ある実施形態では、遮断抗体は、エフェクター機能を高める1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG1及びヒトIgG3から選択されるFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、高いエフェクター活性を有するFcドメインを含む部分的遮断抗体である。ある実施形態では、部分的遮断抗体は、エフェクター機能を高める1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG1及びヒトIgG3から選択されるFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、高いエフェクター活性を有するFcドメインを含む非遮断抗体である。ある実施形態では、非遮断抗体は、エフェクター機能を高める1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG1またはヒトIgG3から選択されるFcドメインを含む。
ある実施形態では、抗体は、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数に対する結合を、対応する野生型Fc配列と比べて減少させるように、1つまたは複数の変異を備えたFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、Fcγ受容体、Fcα受容体、Fcε受容体、及び/または胎児性Fc受容体のうちの1つまたは複数に対する結合を、対応する野生型Fc配列と比べて減少させるように、1つまたは複数の変異を備えたIgG1またはIgG3のFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、エフェクター機能を低下させる1つまたは複数の変異を備えたFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、エフェクター機能を低下させる1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG2及びヒトIgG4から選択されるFcドメインを含む。
ある実施形態では、抗体は、低いエフェクター活性を有するFcドメインを含む遮断抗体である。ある実施形態では、遮断抗体は、エフェクター機能を低下させる1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG2及びヒトIgG4から選択されるFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、低いエフェクター活性を有するFcドメインを含む部分的遮断抗体である。ある実施形態では、部分的遮断抗体は、エフェクター機能を低下させる1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG2及びヒトIgG4から選択されるFcドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、低いエフェクター活性を有するFcドメインを含む非遮断抗体である。ある実施形態では、非遮断抗体は、エフェクター機能を低下させる1つまたは複数の変異を備えた、ヒトIgG2及びヒトIgG4から選択されるFcドメインを含む。
エフェクター機能/FcR結合を改変(例えば、増加、減少)させたFcバリアントの特定の例は、例えば、米国特許第5,624,821号、及び同第7,425,619号、ならびに米国特許出願公開第2009/0017023号、同第2009/0010921号、及び同第2010/0203046号、ならびに国際公開第2000/42072号、及び同第2004/016750号に示されている。特定の例には、298位、333位、及び/または334位(例えば、S298A、E333A、及び/またはK334A)(KabatらのEUインデックス番号付けによる)に1つまたは複数の置換を持つヒト
化Fc領域が含まれ、これは、活性化受容体FcγRIIIaへの結合を増加させ、阻害性受容体FcγRIIbに対する結合を低減させることが分かっている。これらの変異を組み合わせて、FcRに対する結合性をさらに向上させる二重変異及び三重変異のバリアントを得ることができる。特定の実施形態には、S298A/E333A/K334Aの三重変異体が含まれ、これは、FcγRIIIaに対する結合を増加させ、FcγRIIbに対する結合を減少させ、ADCCを増加させている(例えば、Shields et al., J
Biol Chem. 276:6591-6604, 2001及びPresta et al., Biochem Soc Trans. 30:487-490, 2002を参照)。また、上掲のUmanaらによる文献、及び米国特許第7,66
2,925号に開示されている、FcRに対する結合を増加させた改変Fcグリコフォームも参照されたい。ある実施形態には、KabatらのEUインデックスによる434S、2
52Y/428L、252Y/434S、及び428L/434Sから選択される1つまたは複数の置換を含むFc領域が含まれる(例えば、米国特許出願公開第2009/0163699号、及び同第20060173170号を参照)。
化Fc領域が含まれ、これは、活性化受容体FcγRIIIaへの結合を増加させ、阻害性受容体FcγRIIbに対する結合を低減させることが分かっている。これらの変異を組み合わせて、FcRに対する結合性をさらに向上させる二重変異及び三重変異のバリアントを得ることができる。特定の実施形態には、S298A/E333A/K334Aの三重変異体が含まれ、これは、FcγRIIIaに対する結合を増加させ、FcγRIIbに対する結合を減少させ、ADCCを増加させている(例えば、Shields et al., J
Biol Chem. 276:6591-6604, 2001及びPresta et al., Biochem Soc Trans. 30:487-490, 2002を参照)。また、上掲のUmanaらによる文献、及び米国特許第7,66
2,925号に開示されている、FcRに対する結合を増加させた改変Fcグリコフォームも参照されたい。ある実施形態には、KabatらのEUインデックスによる434S、2
52Y/428L、252Y/434S、及び428L/434Sから選択される1つまたは複数の置換を含むFc領域が含まれる(例えば、米国特許出願公開第2009/0163699号、及び同第20060173170号を参照)。
特定のバリアント、断片、ハイブリッドのFc領域、または改変Fc領域により、対応する野生型Fc配列と比べてエフェクター機能が改変された可能性がある。例えば、こうしたFc領域により、対応する野生型Fc配列に比べて、補体結合もしくは補体活性化が増加し、Clq結合親和性が増加し、CDC関連活性が増加し、ADCC関連活性が増加し、及び/またはADCP関連活性が増加した可能性がある。他の実施形態では、こうしたFc領域により、対応する野生型Fc配列に比べて、補体結合もしくは補体活性化が減少し、Clq結合親和性が減少し、CDC関連活性が減少し、ADCC関連活性が減少し、及び/またはADCP関連活性が減少した可能性がある。単なる一例にすぎないが、Fc領域は、C1q結合部位などの補体結合部位に欠失もしくは置換を含んでいてもよく、及び/またはADCC部位に欠失もしくは置換を含んでいてもよい。かかる欠失/置換の例が、例えば米国特許第7,030,226号に記載されている。ADCCなどの多数のFcエフェクター機能を当該技術分野の常套的な技法を用いてアッセイすることができる(例えば、Zuckerman et al., CRC Crit Rev Microbiol. 7:1-26, 1978を参照)。こうしたアッセイに有用なエフェクター細胞として、以下に限定されないが、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、及び他の末梢血単核細胞(PBMC)が挙げられる。あるいはまたは加えて、特定のFcエフェクター機能を、例えば、Clynes et al.
PNAS. 95:652-656, 1998に記載の動物モデルを用いてin vivoで評価することができる。
PNAS. 95:652-656, 1998に記載の動物モデルを用いてin vivoで評価することができる。
特定のバリアント複合体のFc領域または改変Fc領域により、対応する野生型Fc配列と比べて安定性または半減期が変化した可能性がある。特定の実施形態では、こうしたFc領域により、対応する野生型Fc配列に比べて半減期が増加した可能性がある。他の実施形態では、バリアント複合体のFc領域または改変Fc領域により、対応する野生型Fc配列と比べて半減期が減少した可能性がある。半減期は、当該技術分野の常套的な方法、例えば、放射標識、ELISA、または他の方法を用いてin vitro(例えば、生理的条件下)またはin vivoで測定することができる。安定性または半減期は、1つまたは複数の体液、例えば、血液、血清、血漿、尿、もしくは脳脊髄液で、または例えば、肝臓、腎臓、筋肉、中枢神経系組織、骨などの特定の組織でin vivo測定することができる。一例として、FcRnへの結合能を変えるFc領域の改変によって、in vivoでの半減期が変わり得る。in vivo薬物動態特性(例えば、in vivoでの平均消失半減期)を測定するアッセイ、及びFcRnへの結合性を変えるFc改変の非限定的な例が、例えば、米国特許第7,217,797号、同第7,732,570号、及び米国特許出願公開第2010/0143254号、及び同第2010/0143254号に記載されている。
安定性または半減期を変える改変のさらなる非限定的な例として、Kabatらの番号付けシ
ステムによるCH2ドメインにおける残基251~256、285~290、及び308~314、ならびにCH3ドメインにおける残基385~389及び428~436、から選択されるアミノ酸残基のうちの1つまたは複数での置換/欠失が挙げられる。米国特許出願公開第2003/0190311号を参照されたい。具体的な例として、251位でのロイシンとの置換、252位でのチロシン、トリプトファン、もしくはフェニルアラニンとの置換、254位でのスレオニンもしくはセリンとの置換、255位でのアルギニンとの置換、256位でのグルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、もしくはグルタミン酸との置換、308位でのスレオニンとの置換、309位でのプロリンとの置換、311位でのセリンとの置換、312位でのアスパラギン酸との置換、314位でのロイシンとの置換、385位でのアルギニン、アスパラギン酸、もしくはセリンとの置換、386位でのスレオニンもしくはプロリンとの置換、387位でのアルギニンもしくはプロリンとの置換、389位でのプロリン、アスパラギンもしくはセリンとの置換、428位でのメチオニンもしくはスレオニンとの置換、434位でのチロシンもしくはフェニルアラニンとの置換、433位でのヒスチジン、アルギニン、リジン、もしくはセリンとの置換、及び/または436位でのヒスチジン、チロシン、アルギニン、もしくはスレオニンとの置換、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。こうした改変により、任意選択的に、対応する野生型Fc領域と比べて、FcRnに対するFc領域の親和性が増加し、その結果、半減期が増加する。
ステムによるCH2ドメインにおける残基251~256、285~290、及び308~314、ならびにCH3ドメインにおける残基385~389及び428~436、から選択されるアミノ酸残基のうちの1つまたは複数での置換/欠失が挙げられる。米国特許出願公開第2003/0190311号を参照されたい。具体的な例として、251位でのロイシンとの置換、252位でのチロシン、トリプトファン、もしくはフェニルアラニンとの置換、254位でのスレオニンもしくはセリンとの置換、255位でのアルギニンとの置換、256位でのグルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、もしくはグルタミン酸との置換、308位でのスレオニンとの置換、309位でのプロリンとの置換、311位でのセリンとの置換、312位でのアスパラギン酸との置換、314位でのロイシンとの置換、385位でのアルギニン、アスパラギン酸、もしくはセリンとの置換、386位でのスレオニンもしくはプロリンとの置換、387位でのアルギニンもしくはプロリンとの置換、389位でのプロリン、アスパラギンもしくはセリンとの置換、428位でのメチオニンもしくはスレオニンとの置換、434位でのチロシンもしくはフェニルアラニンとの置換、433位でのヒスチジン、アルギニン、リジン、もしくはセリンとの置換、及び/または436位でのヒスチジン、チロシン、アルギニン、もしくはスレオニンとの置換、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。こうした改変により、任意選択的に、対応する野生型Fc領域と比べて、FcRnに対するFc領域の親和性が増加し、その結果、半減期が増加する。
特定のバリアント複合体のFc領域または改変Fc領域により、対応する野生型Fc配列と比べて溶解性が変化した可能性がある。特定の実施形態では、こうしたFc領域により、対応する野生型Fc配列に比べて溶解性が増加した可能性がある。他の実施形態では、バリアント複合体のFc領域または改変Fc領域により、対応する野生型Fc配列と比べて溶解性が減少した可能性がある。溶解性は、例えば、当該技術分野の常套的な技法を用いてin vitro(例えば、生理的条件下)で測定することができる。溶解性測定法の例は、本明細書のいずれかに記載されている。
さらなるバリアントの例として、重鎖の250位、314位、または428位のうちの1つまたは複数での保存的もしくは非保存的置換(本明細書のいずれかに記載)、またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、250位及び428位、もしくは250位及び314位、もしくは314位及び428位、または250位、314位、及び428位での該置換を有するIgGのFc領域が挙げられる(例えば、米国特許出願公開第2011/0183412号を参照)。具体的な実施形態では、250位の残基はグルタミン酸もしくはグルタミンで置換され、及び/または428位の残基はロイシンもしくはフェニルアラニンで置換される。IgGのFcバリアントの別の例示的な例では、214位~238位、297位~299位、318位~322位、及び/または327位~331位のアミノ酸残基のうちの任意の1つまたは複数を、改変に(例えば、保存的または非保存的置換、欠失)好適な標的として用いることができる。特定の実施形態では、IgGのFcバリアントCH2ドメインは、228位、234位、235位、及び/または331位でアミノ酸の置換(例えば、Ser228Pro変異及びLeu235Ala変異を持つ及びヒトIgG4)を含むことで、Fc領域のエフェクター機能を弱めている(米国特許第7,030,226号を参照)。ここで、重鎖における残基の番号付けは、EUインデックスの番号付けである(Kabat et al., “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed., National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)を参照)。これらの実施形態及び関連する実施形態の中には、FcRn結合及び/または血清半減期を、任意選択的にADCC関連活性またはCDC関連活性などのエフェクター機能を減じることなく変化(例えば、増加、減少)させたものがある。
さらなる例として、野生型Fc領域の279位、341位、343位、または373位で、またはこれらの任意の組み合わせで、1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域が挙げられる(例えば、米国特許出願公開第2007/0224188号を参照)。ヒトIgGのこれらの位置における野生型アミノ酸残基は、バリン(279)、グリシン(341)、プロリン(343)、及びチロシン(373)である。置換基は、本明細書に記載するように、保存的であっても非保存的であってもよく、非天然のアミノ酸または模倣物を含んでいてもよい。特定の実施形態では、単体で、またはこれらの置換体と組み合わせて、以下の 235G、235R、236F、236R、236Y、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、244L、245R、247A、247D、247E、247F、247M、247N、247Q、247R、247S、247T、247W、247Y、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249N、249P、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254V、254W、254Y、255K、255N、256H、256I、256K、256L、256V、256W、256Y、257A、257I、257M、257N、257S、258D、260S、262L、264S、265K、265S、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、271T、272H、272K、272L、272R、279A、279D、279F、279G、279H、279I、279K、279L、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、280T、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283M、283P、283R、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、292E、292F、292G、292I、292L、293S、293V、301W、304E、307E、307M、312P、315F、315K、315L、315P、315R、316F、316K、317P、317T、318N、318P、318T、332F、332G、332L、332M、332S、332V、332W、339D、339E、339F、339G、339H、339I、339K、339L、339M、339N、339Q、339R、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343A、343D、343E、343F、343G、343H、343I、343K、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343V、343W、343Y、373D、373E、373F、373G、373H、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373S、373T、373V、373W、375R、376E、376F、376G、376H、376I、376L、376M、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、376W、376Y、377G、377K、377P、378N、379N、379Q、379S、379T、380D、380N、380S、380T、382D、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382P、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、385E、385P、386K、423N、424H、424M、424V、426D、426L、427N、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430Q、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431K、431P、432R、432S、438G、438K、438L、438T、438W、439E、439H、439Q、440D、440E、440F、440G、440H、440I、440K、440L、440M、440Q、440T、440V、または442Kから選択される少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、またはそれ以上のアミノ酸置換を含む、バリアントFc領域を用いることもできる。上述のように、重鎖における残基の番号付けは、EUインデックスの番号付けである(上掲のKabat et al.を参照)。こうしたバリアントFc領域は通例、該バリアントFc領域が作用可能に結合する抗体のエフェクター機能を変化させるか、または血清半減期を変化させる。好ましくは、エフェクター機能の変化には、かかるアミノ酸置換を持たない対応Fc領域と比べた場合における、ADCCの増加、ADCCの減少、CDCの増加、CDCの減少、Clq結合親和性の増加、Clq結合親和性の減少、FcR(好ましくはFcRn)結合親和性の増加、またはFcR(好ましくはFcRn)結合親和性の減少がある。
さらなる例として、221位、222位、224位、227位、228位、230位、231位、223位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、241位、243位、244位、245位、246位、247位、249位、250位、258位、262位、263位、264位、265位、266位、267位、268位、269位、270位、271位、272位、273位、274位、275位、276位、278位、280位、281位、283位、285位、286位、288位、290位、291位、293位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、302位、313位、317位、318位、320位、322位、323位、324位、325位、326位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、333位、334位、335位、336位、及び/または428位のうちの1つまたは複数でアミノ酸置換を含むバリアントFc領域が挙げられる(例えば、米国特許第7,662,925号を参照)。特定の実施形態では、バリアントFc領域は、P230A、E233D、L234E、L234Y、L234I、L235D、L235S、L235Y、L235I、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239T、V240I、V240M、F243L、V264I、V264T、V264Y、V266I、E272Y、K274T、K274E、K274R、K274L、K274Y、F275W、N276L、Y278T、V302I、E318R、S324D、S324I、S324V、N325T、K326I、K326T、L328M、L328I、L328Q、L328D、L328V、L328T、A330Y、A330L、A330I、I332D、I332E、I332N、I332Q、T335D、T335R、及びT335Yからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、バリアントFc領域は、V264I、F243L/V264I、L328M、I332E、L328M/I332E、V264I/I332E、S298A/I332E、S239E/I332E、S239Q/I332E、S239E、A330Y、I332D、L328I/I332E、L328Q/I332E、V264T、V240I、V266I、S239D、S239D/I332D、S239D/I332E、S239D/I332N、S239D/I332Q、S239E/I332D、S239E/I332N、S239E/I332Q、S239N/I332D、S239N/I332E、S239Q/I332D、A330Y/I332E、V264I/A330Y/I332E、A330L/I332E、V264I/A330L/I332E、L234E、L234Y、L234I、L235D、L235S、L235Y、L235I、S239T、V240M、V264Y、A330I、N325T、L328D/I332E、L328V/I332E、L328T/I332E、L328I/I332E、S239E/V264I/I332E、S239Q/V264I/I332E、S239E/V264I/A330Y/I332E、S239D/A330Y/I332E、S239N/A330Y/I332E、S239D/A330L/I332E、S239N/A330L/I332E、V264I/S298A/I332E、S239D/S298A/I332E、S239N/S298A/I332E、S239D/V264I/I332E、S239D/V264I/S298A/I332E、S239D/V264I/A330L/I332E、S239D/I332E/A330I、P230A、P230A/E233D/I332E、E272Y、K274T、K274E、K274R、K274L、K274Y、F275W、N276L、Y278T、V302I、E318R、S324D、S324I、S324V、K326I、K326T、T335D、T335R、T335Y、V240I/V266I、S239D/A330Y/I332E/L234I、S239D/A330Y/I332E/L235D、S239D/A330Y/I332E/V240I、S239D/A330Y/I332E/V264T、S239D/A330Y/I332E/K326E、及びS239D/A330Y/I332E/K326Tからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。さらに具体的な実施形態では、バリアントFc領域は、N297D/I332E、F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E、S239D/N297D/I332E、S239E/N297D/I332E、S239D/D265Y/N297D/I332E、S239D/D265H/N297D/I332E、V264E/N297D/I332E、Y296N/N297D/I332E、N297D/A330Y/I332E、S239D/D265V/N297D/I332E、S239D/D265I/N297D/I332E、及びN297D/S298A/A330Y/I332Eからなる群から選択される一連の置換を含む。特定の実施形態では、バリアントFc領域は、332位でアミノ酸置換を含む(上掲のKabatらのEUインデックスの番号付けを使用)
。置換の例として、332A、332D、332E、332F、332G、332H、332K、332L、332M、332N、332P、332Q、332R、332S、332T、332V、332W、及び332Yが挙げられる。Fc領域における残基の番号付けには、KabatらのEUインデックスの番号付けを用いている。本明細書に記載の特性
の中でも特に、こうしたバリアントFc領域は、対応する野生型Fc領域と比べて、FcγRに対する親和性を増加させ、安定性を向上させ、及び/または溶解性を増加させた可能性がある。
。置換の例として、332A、332D、332E、332F、332G、332H、332K、332L、332M、332N、332P、332Q、332R、332S、332T、332V、332W、及び332Yが挙げられる。Fc領域における残基の番号付けには、KabatらのEUインデックスの番号付けを用いている。本明細書に記載の特性
の中でも特に、こうしたバリアントFc領域は、対応する野生型Fc領域と比べて、FcγRに対する親和性を増加させ、安定性を向上させ、及び/または溶解性を増加させた可能性がある。
さらなる例として、以下のアミノ酸置換である 224N/Y、225A、228L、230S、239P、240A、241L、243S/L/G/H/I、244L、246E、247L/A、252T、254T/P、258K、261Y、265V、266A、267G/N、268N、269K/G、273A、276D、278H、279M、280N、283G、285R、288R、289A、290E、291L、292Q、297D、299A、300H、301C、304G、305A、306I/F、311R、312N、315D/K/S、320R、322E、323A、324T、325S、326E/R、332T、333D/G、335I、338R、339T、340Q、341E、342R、344Q、347R、351S、352A、354A、355W、356G、358T、361D/Y、362L、364C、365Q/P、370R、372L、377V、378T、383N、389S、390D、391C、393A、394A、399G、404S、408G、409R、411I、412A、414M、421S、422I、426F/P、428T、430K、431S、432P、433P、438L、439E/R、440G、441F、442T、445R、446A、447Eのうちの1つまたは複数を含む、バリアントFc領域が挙げられ、任意選択的に、該バリアントは、親Fcポリペプチドと比較した場合に、Fcリガンドの認識を変化させ、及び/またはエフェクター機能を変化させている。残基の番号付けには、KabatらのEU
インデックスの番号付けを用いている。これらの実施形態及び関連する実施形態の具体例として、以下の一連の置換である (1)N276D、R292Q、V305A、I377V、T394A、V412A、及びK439E、(2)P244L、K246E、D399G、及びK409R、(3)S304G、K320R、S324T、K326E、及びM358T、(4)F243S、P247L、D265V、V266A、S383N、及びT411I、(5)H224N、F243L、T393A、及びH433P、(6)V240A、S267G、G341E、及びE356G、(7)M252T、P291L、P352A、R355W、N390D、S408G、S426F、及びA431S、(8)P228L、T289A、L365Q、N389S、及び5440G、(9)F241L、V273A、K340Q、及びL441F、(10)F241L、T299A、I332T、及びM428T、(11)E269K、Y300H、Q342R、V422I、及びG446A、(12)T225A、R301c、S304G、D312N、N315D、L351S、及びN421S、(13)S254T、L306I、K326R、及びQ362L、(14)H224Y、P230S、V323A、E333D、K338R、及びS364C、(15)T335I、K414M、及びP445R、(16)T335I、及びK414M、(17)P247A、E258K、D280N、K288R、N297D、T299A、K322E、Q342R、S354A、及びL365P、(18)H268N、V279M、A339T、N361D、及びS426P、(19)C261Y、K290E、L306F、Q311R、E333G、及びQ438L、(20)E283G、N315K、E333G、R344Q、L365P、及びS442T、(21)Q347R、N361Y、及びK439R、(22)S239P、S254P、S267N、H285R、N315S、F372L、A378T、N390D、Y391C、F404S、E430K、L432P、及びK447E、ならびに(23)E269G、Y278H、N325S、及びK370Rを含むか、またはこれらからなるバリアントFc領域が挙げられる。残基の番号付けには、KabatらのEUインデックスの番号付けを用い
ている(米国特許出願公開第2010/0184959号を参照)。
インデックスの番号付けを用いている。これらの実施形態及び関連する実施形態の具体例として、以下の一連の置換である (1)N276D、R292Q、V305A、I377V、T394A、V412A、及びK439E、(2)P244L、K246E、D399G、及びK409R、(3)S304G、K320R、S324T、K326E、及びM358T、(4)F243S、P247L、D265V、V266A、S383N、及びT411I、(5)H224N、F243L、T393A、及びH433P、(6)V240A、S267G、G341E、及びE356G、(7)M252T、P291L、P352A、R355W、N390D、S408G、S426F、及びA431S、(8)P228L、T289A、L365Q、N389S、及び5440G、(9)F241L、V273A、K340Q、及びL441F、(10)F241L、T299A、I332T、及びM428T、(11)E269K、Y300H、Q342R、V422I、及びG446A、(12)T225A、R301c、S304G、D312N、N315D、L351S、及びN421S、(13)S254T、L306I、K326R、及びQ362L、(14)H224Y、P230S、V323A、E333D、K338R、及びS364C、(15)T335I、K414M、及びP445R、(16)T335I、及びK414M、(17)P247A、E258K、D280N、K288R、N297D、T299A、K322E、Q342R、S354A、及びL365P、(18)H268N、V279M、A339T、N361D、及びS426P、(19)C261Y、K290E、L306F、Q311R、E333G、及びQ438L、(20)E283G、N315K、E333G、R344Q、L365P、及びS442T、(21)Q347R、N361Y、及びK439R、(22)S239P、S254P、S267N、H285R、N315S、F372L、A378T、N390D、Y391C、F404S、E430K、L432P、及びK447E、ならびに(23)E269G、Y278H、N325S、及びK370Rを含むか、またはこれらからなるバリアントFc領域が挙げられる。残基の番号付けには、KabatらのEUインデックスの番号付けを用い
ている(米国特許出願公開第2010/0184959号を参照)。
バリアントFc領域は、例えば、米国特許出願公開第2003/0118592号に記載されているように、1つまたは複数の変異したヒンジ領域を有する場合もある。例えば、ヒンジ領域の1つまたは複数のシステインが欠失しているか、別のアミノ酸で置換されている場合がある。変異したヒンジ領域はシステイン残基を有していなくてもよく、対応する野生型ヒンジ領域よりもシステイン残基が1個、2個、または3個少なくてもよい。ある実施形態では、この種の変異したヒンジ領域を有するFc領域は、野生型Igヒンジ領域に比べて、二量体化し難くなっている。
特定の実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはヒトIgG4由来のFc(例えば、Allberse and Schuurman, Immunology. 105:9-19, 2002を参照)またはその断片
もしくはバリアントを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になる。表F1は、ヒトIgG1及びヒトIgG4由来の配列の例(CH1領域、ヒンジ領域(下線部)、CH2領域、及びCH3領域)を示している。使用可能なバリアントIgG4配列の例は、例えば、Peters et al., JBC. 287:24525-24533, 2012に記載されており、C227、C230、C127(例えば、C127S)、及びC131(例えば、C131S)で置換されている。使用することができる他のバリアントは、IgG4ではL445Pの置換を有し(IgG4-2と表示)、IgG1ではD356E及びL358Mの置換を有している(IgG1m(zf)と表示)。
もしくはバリアントを含むか、これからなるか、またはこれから本質的になる。表F1は、ヒトIgG1及びヒトIgG4由来の配列の例(CH1領域、ヒンジ領域(下線部)、CH2領域、及びCH3領域)を示している。使用可能なバリアントIgG4配列の例は、例えば、Peters et al., JBC. 287:24525-24533, 2012に記載されており、C227、C230、C127(例えば、C127S)、及びC131(例えば、C131S)で置換されている。使用することができる他のバリアントは、IgG4ではL445Pの置換を有し(IgG4-2と表示)、IgG1ではD356E及びL358Mの置換を有している(IgG1m(zf)と表示)。
上述したように、Fc領域が改変された抗体は、対応する野生型Fc領域に比べて、薬物動態特性を変化(改良、向上、低下)させる。薬物動態特性の例として、安定性または半減期、生物学的利用率(吸収される薬剤の割合)、組織分布、分布容積(薬剤が静脈内に注射された直後に分布し、血漿と周囲の組織との間で平衡化している場合の見掛けの容積)、濃度(血漿中の薬剤の初期濃度または定常状態濃度)、消失速度定数(薬剤が体内から除去される速度)、消失速度(消失との均衡を保つのに要する注入速度)、曲線下面積(AUCまたは曝露量であり、単回投与後または定常状態の濃度-時間曲線の積分値)、クリアランス(単位時間当たりに薬剤が排除される血漿体積)、Cmax(経口投与後の薬剤の最大血漿濃度)、tmax(Cmaxに達するまでの時間)、Cmin(次回投与前に薬剤が到達する最小濃度)、変動(定常状態で各投与間隔内でのピーク値トラフ値変動)が挙げられる。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、約pH7.4すなわちおよそ生理学的pHで、約25℃もしくは室温、及び/または約37℃もしくはヒトの体温にて(例えば、in vivo、血清中、特定の組織内や、ラット、マウス、サル、またはヒトなどの特定の種において)、約または少なくとも約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約12時間、約18時間、約20時間、約24時間、約30時間、約36時間、約40時間、約48時間、約50時間、約60時間、約70時間、約72時間、約80時間、約84時間、約90時間、約96時間、約120時間、もしくは約144時間以上、もしくは約1週間、もしくは約2週間、もしくは約3週間、もしくは約4週間、もしくは約5週間、もしくは約6週間以上、の生物学的半減期、またはこれらの数値間の全範囲を含めた任意のその間の半減期を有する。
ある実施形態では、抗体またはその抗原結合断片のTmは、約または少なくとも約60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、72℃、74℃、または75℃である。ある実施形態では、抗体またはその抗原結合断片のTmは60℃以上である。
ある実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、1種または複数種の細胞毒性薬剤または化学療法剤とコンジュゲートされている。細胞毒性薬剤または化学療法剤の例として、以下に限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン類、制癌抗生物質、白金類、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド類、及びタキサン類が挙げられる。細胞毒性薬剤または化学療法剤の特定の例として、以下に限定されないが、シクロホスファミド、シレンギチド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン、プロカルバジン、カルムスチン(BCNU)、エンザスタウリン、ブスルファン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ゲフィチニブ、エルロチニブイダルビシン、テモゾロミド、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、カンプトテシン類、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、テムシロリムス、エベロリムス、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、CT52923、パクリタキセル、イマチニブ、ダサチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ(sunitnib)、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、AEE-788、ジクロロ酢酸塩(dichoroacetate)、タモキシフェン、ファスジル、SB-681323、セマクサニブ、ドネペジル(donepizil)、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン
、ラサギリン(rasigiline)、ナルトレキソン、ルビプロストン、サフィナミド、イストラデフィリン、ピマバンセリン、ピトリサント、イスラジピン、プリドピジン(ACR16)、テトラベナジン、ベキサロテン、グラチラマー酢酸塩(glatirimer acetate)、
フィンゴリモド、及びミトキサントロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩及び酸が挙げられる。細胞毒性薬剤または化学療法剤のさらなる例として、チオテパ、シクロホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤と、ブスルファン、インプロスルフ
ァン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキルと、ベンゾドパ(benzodopa)、カ
ルボコン、メツレドパ(meturedopa)、及びウレドパ(uredopa)などのアジリジン類と
、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチルオロメラミン(trimethylolomelamine)を含めたエチレンイミン類及びメチルアメラミン類と、クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステ
リン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード類と、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素類と、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カ
クチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質と、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤と、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体類と、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体と、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FUなどのピリミジン類似体と、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類と、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal)と、フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤と、アセグラトンと、アルドホスファミド配糖体(aldophosphamide glycoside)と、アミノレブリン酸と、アムサクリンと、ベストラブシル(bestrabucil)
と、ビサントレン(bisantrene)と、エダトラキセート(edatraxate)と、デフォファミン(defofamine)と、デメコルチンと、ジアジコン(diaziquone)と、エルホルミチン(elformithine)と、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)と、エトグルシドと、硝酸ガリウムと、ヒドロキシウレアと、レンチナンと、ロニダミンと、ミトグアゾンと、ミトキサントロンと、モピダモールと、ニトラクリンと、ペントスタチンと、フェナメット(phenamet)と、ピラルビシンと、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)と、2-
エチルヒドラジドと、プロカルバジンと、PSKと、ラゾキサンと、シゾフィランと、スピロゲルマニウムと、テヌアゾン酸と、トリアジコンと、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミンと、ウレタンと、ビンデシンと、ダカルバジンと、マンノムスチンと、ミトブロニトールと、ミトラクトールと、ピポブロマンと、ガシトシン(gacytosine)と、アラビノシド(「Ara-C」)と、シクロホスファミドと、チオテパと、タキソイド類、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ニュージャージー州プリンストンのBristol-Myers Squibb Oncology, Princeton社)及びドセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標)、フランス国アントニーのRhne-Poulenc Rorer社)と、クロラムブシルと、ゲムシタビンと、6-チオグアニンと、メルカプトプリンと、メトトレキサートと、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体と、ビンブラスチンと、白金と、エトポシド(VP-16)と、イホスファミドと、マイトマイシンCと、ミトキサントロンと、ビンクリスチンと、ビノレルビンと、ナベルビンと、ノバントロンと、テニポシドと、ダウノマイシンと、アミノプテリンと、ゼローダと、イバンドロネートと、CPT-11と、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000と、ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO)と、タルグレチン(商標)(ベキサロテン)、パンレチン(Panretin)(商標)(アリトレチノイン)などのレチノイン酸誘導体と、ONTAK(商
標)(デニロイキンジフチトクス)と、エスペラミシン類と、カペシタビンと、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体とが挙げられる。
、ラサギリン(rasigiline)、ナルトレキソン、ルビプロストン、サフィナミド、イストラデフィリン、ピマバンセリン、ピトリサント、イスラジピン、プリドピジン(ACR16)、テトラベナジン、ベキサロテン、グラチラマー酢酸塩(glatirimer acetate)、
フィンゴリモド、及びミトキサントロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩及び酸が挙げられる。細胞毒性薬剤または化学療法剤のさらなる例として、チオテパ、シクロホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤と、ブスルファン、インプロスルフ
ァン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキルと、ベンゾドパ(benzodopa)、カ
ルボコン、メツレドパ(meturedopa)、及びウレドパ(uredopa)などのアジリジン類と
、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチルオロメラミン(trimethylolomelamine)を含めたエチレンイミン類及びメチルアメラミン類と、クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステ
リン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード類と、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素類と、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カ
クチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質と、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤と、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体類と、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体と、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FUなどのピリミジン類似体と、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類と、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal)と、フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤と、アセグラトンと、アルドホスファミド配糖体(aldophosphamide glycoside)と、アミノレブリン酸と、アムサクリンと、ベストラブシル(bestrabucil)
と、ビサントレン(bisantrene)と、エダトラキセート(edatraxate)と、デフォファミン(defofamine)と、デメコルチンと、ジアジコン(diaziquone)と、エルホルミチン(elformithine)と、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)と、エトグルシドと、硝酸ガリウムと、ヒドロキシウレアと、レンチナンと、ロニダミンと、ミトグアゾンと、ミトキサントロンと、モピダモールと、ニトラクリンと、ペントスタチンと、フェナメット(phenamet)と、ピラルビシンと、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)と、2-
エチルヒドラジドと、プロカルバジンと、PSKと、ラゾキサンと、シゾフィランと、スピロゲルマニウムと、テヌアゾン酸と、トリアジコンと、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミンと、ウレタンと、ビンデシンと、ダカルバジンと、マンノムスチンと、ミトブロニトールと、ミトラクトールと、ピポブロマンと、ガシトシン(gacytosine)と、アラビノシド(「Ara-C」)と、シクロホスファミドと、チオテパと、タキソイド類、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ニュージャージー州プリンストンのBristol-Myers Squibb Oncology, Princeton社)及びドセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標)、フランス国アントニーのRhne-Poulenc Rorer社)と、クロラムブシルと、ゲムシタビンと、6-チオグアニンと、メルカプトプリンと、メトトレキサートと、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体と、ビンブラスチンと、白金と、エトポシド(VP-16)と、イホスファミドと、マイトマイシンCと、ミトキサントロンと、ビンクリスチンと、ビノレルビンと、ナベルビンと、ノバントロンと、テニポシドと、ダウノマイシンと、アミノプテリンと、ゼローダと、イバンドロネートと、CPT-11と、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000と、ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO)と、タルグレチン(商標)(ベキサロテン)、パンレチン(Panretin)(商標)(アリトレチノイン)などのレチノイン酸誘導体と、ONTAK(商
標)(デニロイキンジフチトクス)と、エスペラミシン類と、カペシタビンと、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体とが挙げられる。
抗体またはその抗原結合断片を、本明細書に記載の組成物、方法、及び/またはキットのいずれかで使用することができ、また本明細書に記載の免疫療法剤のうちの1つまたは複数と組み合わせることができる。
付加的な治療剤及び組成物
免疫療法剤 特定の実施形態では、1種または複数種の癌免疫療法剤が用いられている。特定の例では、免疫療法剤は、対象の免疫応答を調節して、例えば、癌関連免疫応答または癌特異的免疫応答を増加させるか、または維持し、その結果、免疫細胞による癌細胞の阻害または低減を増強する。免疫療法剤の例として、ポリペプチド、例えば、抗体及びその抗原結合断片、リガンド、及び小ペプチド、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。免疫療法剤には、さらに少分子、細胞(例えば、T細胞などの免疫細胞)、種々の癌ワクチン、遺伝子療法剤または他のポリヌクレオチド系薬剤、及び腫瘍崩壊ウイルスなどのウイルス剤、ならびに当該技術分野で公知の他の薬剤も含まれる。したがって、特定の実施形態では、癌免疫療法剤は、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される。
免疫療法剤 特定の実施形態では、1種または複数種の癌免疫療法剤が用いられている。特定の例では、免疫療法剤は、対象の免疫応答を調節して、例えば、癌関連免疫応答または癌特異的免疫応答を増加させるか、または維持し、その結果、免疫細胞による癌細胞の阻害または低減を増強する。免疫療法剤の例として、ポリペプチド、例えば、抗体及びその抗原結合断片、リガンド、及び小ペプチド、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。免疫療法剤には、さらに少分子、細胞(例えば、T細胞などの免疫細胞)、種々の癌ワクチン、遺伝子療法剤または他のポリヌクレオチド系薬剤、及び腫瘍崩壊ウイルスなどのウイルス剤、ならびに当該技術分野で公知の他の薬剤も含まれる。したがって、特定の実施形態では、癌免疫療法剤は、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される。
特定の実施形態では、癌免疫療法剤は免疫チェックポイント調節剤である。特定の例には、1種または複数種の阻害性免疫チェックポイント分子の「アンタゴニスト」、及び1種または複数種の刺激性免疫チェックポイント分子の「アゴニスト」が含まれる。一般的に、免疫チェックポイント分子は、シグナルを強める(共刺激性分子)か、またはシグナルを弱める免疫系の成分である。癌細胞は免疫チェックポイント分子の本来の機能を乱すことができるため、この分子のターゲティングは癌治療の可能性を持つものである(例えば、Sharma and Allison, Science. 348:56-61, 2015、Topalian et al., Cancer
Cell. 27:450-461, 2015、Pardoll, Nature Reviews Cancer. 12:252-264, 2012を参照)。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤(例えば、アンタゴニスト
、アゴニスト)は、本明細書に記載するように、1つまたは複数の免疫チェックポイント分子に「結合」するかまたは「特異的に結合」する。
Cell. 27:450-461, 2015、Pardoll, Nature Reviews Cancer. 12:252-264, 2012を参照)。ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤(例えば、アンタゴニスト
、アゴニスト)は、本明細書に記載するように、1つまたは複数の免疫チェックポイント分子に「結合」するかまたは「特異的に結合」する。
特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤はポリペプチドまたはペプチドである。「ペプチド」及び「ポリペプチド」という用語を本明細書では交換可能に使用するが、特定の例では、用語「ペプチド」は短いポリペプチド、例えば、約2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、もしくは50個のアミノ酸、またはこれらの数値間の全整数個及び範囲(例えば、5個~10個、8個~12個、10個~15個)のアミノ酸からなるポリペプチドを意味する場合がある。ポリペプチド及びペプチドは、本明細書に記載するように、天然のアミノ酸及び/または非天然のアミノ酸から構成され得る。
また、抗体もポリペプチドとして含まれる。したがって、ある実施形態では、免疫チェックポイント調節ポリペプチド剤は、本明細書のいずれかに記載されている「抗体」または「その抗原結合断片」である。
ある実施形態では、薬剤は「リガンド」、例えば、免疫チェックポイント分子の天然のリガンドであるか、またはそれを含む。「リガンド」は一般に、生物学的な目的に沿うように標的分子(例えば、生体分子)と複合体を形成する物質または分子を意味し、「タンパク質リガンド」を含んでおり、タンパク質リガンドは一般的に標的分子または標的タンパク質の部位に結合することによってシグナルを生成するものである。したがって、特定の薬剤が、自然界において免疫チェックポイント分子に結合しシグナルを生成するタンパク質リガンドとなる。また、「修飾リガンド」、例えば、免疫グロブリン由来のFc領域などの薬物動態修飾因子に融合するタンパク質リガンドも含まれる。
ポリペプチドの結合特性は、当該技術分野で周知の方法を用いて定量することができる(Davies et al., Annual Rev. Biochem. 59:439-473, 1990を参照)。ある実施形
態では、ポリペプチドは、標的分子、例えば免疫チェックポイント分子またはそのエピトープに特異的に結合し、その平衡解離定数は、約10-7M以下~約10-8Mであるか、またはその範囲内である。ある実施形態では、平衡解離定数は、約10-9M以下~約10-10M以下であるか、またはその範囲内である。特定の実施形態の例では、本明細書に記載の標的(特異的に結合する対象)に対するポリペプチドの親和性(KdまたはEC50)は、約もしくは少なくとも約0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、40nM、もしくは50nMであるか、または約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、21nM未満、22nM未満、23nM未満、24nM未満、25nM未満、26nM未満、27nM未満、28nM未満、29nM未満、30nM未満、40nM未満、もしくは50nM未満である。
態では、ポリペプチドは、標的分子、例えば免疫チェックポイント分子またはそのエピトープに特異的に結合し、その平衡解離定数は、約10-7M以下~約10-8Mであるか、またはその範囲内である。ある実施形態では、平衡解離定数は、約10-9M以下~約10-10M以下であるか、またはその範囲内である。特定の実施形態の例では、本明細書に記載の標的(特異的に結合する対象)に対するポリペプチドの親和性(KdまたはEC50)は、約もしくは少なくとも約0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、40nM、もしくは50nMであるか、または約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、21nM未満、22nM未満、23nM未満、24nM未満、25nM未満、26nM未満、27nM未満、28nM未満、29nM未満、30nM未満、40nM未満、もしくは50nM未満である。
ある実施形態では、薬剤は「少分子」であり、これは、合成由来または生物由来(生体分子)であるが一般的にポリマーではない有機化合物を意味する。有機化合物は、化合物の分子が炭素を含んでおり、一般に、炭酸塩、炭素の単純酸化物、またはシアン化物のみを含むものを除いた化合物の大分類を表す。「生体分子」は、一般に、生体で産生される有機分子を表し、例えば、ペプチド、多糖類、及び核酸などの大きなポリマー分子(生体高分子)、ならびに一次・二次代謝産物、脂質類、リン脂質類、糖脂質類、ステロール類、グリセロ脂質類、ビタミン類、及びホルモン類などの少分子が挙げられる。「ポリマー」は一般的に、共有化学結合により連結された反復構造単位から構成される大きい分子または巨大分子を意味する。
特定の実施形態では、少分子の分子量は、約1000ダルトン~2000ダルトンまたは約1000ダルトン~2000ダルトン未満であり、典型的には約300ダルトン~700ダルトンであり、例えば、約50ダルトン、100ダルトン、150ダルトン、200ダルトン、250ダルトン、300ダルトン、350ダルトン、400ダルトン、450ダルトン、500ダルトン、550ダルトン、500ダルトン、650ダルトン、600ダルトン、750ダルトン、700ダルトン、850ダルトン、800ダルトン、950ダルトン、1000ダルトン、もしくは2000ダルトンであるか、または約50ダルトン未満、100ダルトン未満、150ダルトン未満、200ダルトン未満、250ダルトン未満、300ダルトン未満、350ダルトン未満、400ダルトン未満、450ダルトン未満、500ダルトン未満、550ダルトン未満、500ダルトン未満、650ダルトン未満、600ダルトン未満、750ダルトン未満、700ダルトン未満、850ダルトン未満、800ダルトン未満、950ダルトン未満、1000ダルトン未満、もしくは2000ダルトン未満である。
特定の少分子は、抗体などの本明細書のポリペプチドについて記載した「特異的結合」特性を持つ場合がある。例えば、ある実施形態では、少分子は、標的、例えば免疫チェックポイント分子に特異的に結合し、その結合親和性(KdまたはEC50)は、約もしくは少なくとも約0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、40nM、もしくは50nMであるか、または約0.01nM未満、0.05nM未満、0.1nM未満、0.2nM未満、0.3nM未満、0.4nM未満、0.5nM未満、0.6nM未満、0.7nM未満、0.8nM未満、0.9nM未満、1nM未満、2nM未満、3nM未満、4nM未満、5nM未満、6nM未満、7nM未満、8nM未満、9nM未満、10nM未満、11nM未満、12nM未満、13nM未満、14nM未満、15nM未満、16nM未満、17nM未満、18nM未満、19nM未満、20nM未満、21nM未満、22nM未満、23nM未満、24nM未満、25nM未満、26nM未満、27nM未満、28nM未満、29nM未満、30nM未満、40nM未満、もしくは50nM未満である。
ある実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、1つまたは複数の阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストまたは阻害剤である。阻害性免疫チェックポイント分子の例として、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、プログラム死1(PD-1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、CD160、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)が挙げられる。
特定の実施形態では、薬剤はPD-1(受容体)アンタゴニストまたは阻害剤であり、そのターゲティングは腫瘍環境における免疫機能を回復することであると報告されている(例えば、Phillips et al., Int Immunol. 27:39-46, 2015を参照)。PD-1は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、T細胞及びプロB細胞で発現する細胞表面受容体である。PD-1は、2つのリガンドであるPD-L1及びPD-L2と相互作用する。PD-1は、例えば、T細胞の活性化を減じるかまたは妨げることによって阻害性免疫チェックポイント分子として機能し、その結果、自己免疫を低減させ、自己寛容を促すものである。PD-1の阻害作用は、少なくとも一つには、リンパ節における抗原特異的T細胞のアポトーシスを促すしつつ、制御性T細胞(サプレッサーT細胞)におけるアポトーシスを減じるという2つの機序によって生じる。PD-1のアンタゴニストまたは阻害剤の例として、PD-1に特異的に結合し、かつPD-1の1つまたは複数の免疫抑制活性、例えばPD-1の下流シグナル伝達またはPD-L1との相互作用を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。PD-1のアンタゴニストまたは阻害剤の具体例として、抗体のニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MK-3475、AMP-224、AMP-514、及びピディリズマブ、ならびにそれらの抗原結合断片が挙げられる(例えば、米国特許第8,008,449号、同第8,993,731号、同第9,073,994号、同第9,084,776号、同第9,102,727号、同第9,102,728号、同第9,181,342号、同第9,217,034号、同第9,387,247号、同第9,492,539号、同第9,492,540号、及び米国特許出願公開第2012/0039906号、同第2015/0203579号を参照)。
ある実施形態では、薬剤はPD-L1のアンタゴニストまたは阻害剤である。上述したように、PD-L1はPD-1受容体の天然リガンドのうちの1つである。PD-L1のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、PD-L1に特異的に結合し、かつPD-L1の1つまたは複数の免疫抑制活性、例えばPD-L1のPD-1受容体への結合を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。PD-L1アンタゴニストの具体的な例として、抗体のアテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)、ならびにそれらの抗原結合断片が挙げられる(例えば、米国特許第9,102,725号、同第9,393,301号、同第9,402,899号、同第9,439,962号を参照)。
ある実施形態では、薬剤はPD-L2のアンタゴニストまたは阻害剤である。上述したように、PD-L2はPD-1受容体の天然リガンドのうちの1つである。PD-L2のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、PD-L2に特異的に結合し、かつPD-L2の1つまたは複数の免疫抑制活性、例えばPD-L2のPD-1受容体への結合を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はCTLA-4のアンタゴニストまたは阻害剤である。CTLA4、つまりCTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)は、CD152(分化クラスター152)としても知られており、例えば、CTLA-4が抗原提示細胞表面でCD80またはCD86に結合した際にT細胞に阻害性シグナルを伝達することによって、阻害性免疫チェックポイント分子として機能するタンパク質受容体である。CTLA-4のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、CTLA-4に特異的に結合する抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。特定の例には、抗体のイピリムマブ及びトレメリムマブ、ならびにそれらの抗原結合断片が含まれる。イピリムマブの活性のうちの少なくともいくつかは、CTLA-4を発現するサプレッサーTregの抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC)致死によって影響を受けると考えられている。
ある実施形態では、薬剤はIDOのアンタゴニストもしくは阻害剤、またはTDOのアンタゴニストもしくは阻害剤である。IDO及びTDOは、免疫阻害特性を持つトリプトファン分解酵素である。例えば、IDOは、T細胞及びNK細胞を抑制し、Treg及び骨髄由来サプレッサー細胞を生成及び活性化し、腫瘍血管新生を促すものであると知られている。IDO及びTDOのアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、IDOまたはTDOに特異的に結合し(例えば、Platten et al., Front Immunol. 5: 673, 2014を参照)、かつ1つまたは複数の免疫抑制活性を低減させるか阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。IDOのアンタゴニストまたは阻害剤の具体的な例として、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットが挙げられる(例えば、Sheridan, Nature Biotechnology. 33:321-322, 2015を参照)。TDOアンタゴニストまたは阻害剤の具体的な例として、680C91及びLM10が挙げられる(例えば、Pilotte et al., PNAS USA. 109:2497-2502, 2012を参照)。
ある実施形態では、薬剤はTIM-3のアンタゴニストまたは阻害剤である。T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)は、活性化ヒトCD4+T細胞で発現し、Th1サイトカイン及びTh17サイトカインを制御する。また、TIM-3は、リガンドであるガレクチン-9と相互作用することにより細胞死を誘発することで、Th1/Tc1機能の負の調節因子として作用する。TIM-3は抑制的な腫瘍微小環境を与えるものであり、その過剰発現は様々な癌で予後不良を伴う(例えば、Li et al.,
Acta Oncol. 54:1706-13, 2015を参照)。TIM-3のアンタゴニストまたは阻害
剤の典型例として、TIM-3に特異的に結合し、かつTIM-3の1つまたは複数の免疫抑制活性を減じるかまたは阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
Acta Oncol. 54:1706-13, 2015を参照)。TIM-3のアンタゴニストまたは阻害
剤の典型例として、TIM-3に特異的に結合し、かつTIM-3の1つまたは複数の免疫抑制活性を減じるかまたは阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はLAG-3のアンタゴニストまたは阻害剤である。リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)は、活性T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、及び形質細胞様樹状細胞で発現する。LAG-3は、CTLA-4及びPD-1と同様に、T細胞の細胞増殖、活性化、及びホメオスタシスを負方向に制御するものであり(例えば、Workman and Vignali. European Journal of Immun. 33: 970-9, 2003、及びWorkman et al., Journal of Immun. 172: 5450-5, 2004を参照)、Treg抑制機
能に関与していると報告されている(例えば、Huang et al., Immunity. 21: 503-13, 2004を参照)。LAG-3はまた、CD8+T細胞を寛容原性状態で維持し、PD-1と併せてCD8T細胞の疲弊状態を保持する。LAG-3のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、LAG-3に特異的に結合し、かつLAG-3の1つまたは複数の免疫抑制活性を阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。具体的な例には、抗体BMS-986016及びその抗原結合断片が含まれる。
能に関与していると報告されている(例えば、Huang et al., Immunity. 21: 503-13, 2004を参照)。LAG-3はまた、CD8+T細胞を寛容原性状態で維持し、PD-1と併せてCD8T細胞の疲弊状態を保持する。LAG-3のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、LAG-3に特異的に結合し、かつLAG-3の1つまたは複数の免疫抑制活性を阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。具体的な例には、抗体BMS-986016及びその抗原結合断片が含まれる。
ある実施形態では、薬剤はVISTAのアンタゴニストまたは阻害剤である。T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)は、主に造血細胞で発現するものであり、T細胞の活性化を抑制し、Foxp3発現を誘発し、かつ抗腫瘍T細胞応答を抑制する腫瘍微小環境で高発現する、阻害性免疫チェックポイント調節因子である(例えば、Lines et al., Cancer Res. 74:1924-32, 2014を参照)。VISTAのアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、VISTAに特異的に結合し、かつVISTAの1つまたは複数の免疫抑制活性を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はBTLAのアンタゴニストまたは阻害剤である。T細胞を活性化する間に、B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA、CD272)の発現が誘導され、これにより、腫瘍壊死ファミリー受容体(TNF-R)と細胞表面受容体のB7ファミリーとの相互作用を介してT細胞が阻害される。BTLAは、腫瘍壊死因子(受容体)スーパーファミリーメンバー14(TNFRSF14)のリガンドであり、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)としても知られている。BTLA-HVEM複合体は、例えば、ヒトCD8+癌特異的T細胞の機能を阻害することにより、T細胞の免疫応答を負方向に制御する(例えば、Derre et al., J Clin Invest 120:157-67, 2009を参照)。BTLAのアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、BTL
A-4に特異的に結合し、かつBTLA-4の1つまたは複数の免疫抑制活性を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
A-4に特異的に結合し、かつBTLA-4の1つまたは複数の免疫抑制活性を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤は、HVEMのアンタゴニストまたは阻害剤であり、例えば、HVEMに特異的に結合し、かつBTLAまたはCD160との相互作用を妨害するアンタゴニストまたは阻害剤である。HVEMのアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、HVEMに特異的に結合し、任意選択的にHVEM/BTLA及び/またはHVEM/CD160の相互作用を低減することで、HVEMの1つまたは複数の免疫抑制活性を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤は、CD160のアンタゴニストまたは阻害剤であり、例えば、CD160に特異的に結合し、かつHVEMとの相互作用を妨害するアンタゴニストまたは阻害剤である。CD160のアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、CD160に特異的に結合し、任意選択的にCD160/HVEMの相互作用を低減することで、CD160の1つまたは複数の免疫抑制活性を減じるかまたは阻害する、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はTIGITのアンタゴニストまたは阻害剤である。T細胞Ig及びITIMドメイン(TIGIT)は、種々のリンパ系細胞の表面に見られる共抑制受容体であり、抗腫瘍免疫を例えばTregを介して抑制するものである(Kurtulus et al., J Clin Invest. 125:4053-4062, 2015)。TIGITのアンタゴニストまたは阻害剤の典型例として、TIGITに特異的に結合し、かつTIGITの1つまたは複数の免疫抑制活性を減じる、抗体、または抗原結合断片、または少分子が挙げられる(例えば、Johnston et al., Cancer Cell. 26:923-37, 2014を参照)。
特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、1つまたは複数の刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストである。刺激性免疫チェックポイント分子の例として、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はOX40のアゴニストである。OX40(CD134)は、エフェクターT細胞及びメモリーT細胞の増殖を促し、T制御性細胞の分化及び活性を抑制するものである(例えば、Croft et al., Immunol Rev. 229:173-91, 2009を参照
)。OX40のリガンドはOX40L(CD252)である。OX40のシグナル伝達はT細胞活性化と生存の両方に影響し、リンパ節における抗腫瘍免疫応答の惹起と、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の維持とに重要な役割を果たしている。OX40のアゴニストの典型例として、OX40に特異的に結合し、かつOX40の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例として、OX86、OX-40L、Fc-OX40L、GSK3174998、MEDI0562(ヒト化OX40アゴニスト)、MEDI6469(マウスOX4アゴニスト)、及びMEDI6383(OX40アゴニスト)、ならびにそれらの抗原結合断片が挙げられる。
)。OX40のリガンドはOX40L(CD252)である。OX40のシグナル伝達はT細胞活性化と生存の両方に影響し、リンパ節における抗腫瘍免疫応答の惹起と、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の維持とに重要な役割を果たしている。OX40のアゴニストの典型例として、OX40に特異的に結合し、かつOX40の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例として、OX86、OX-40L、Fc-OX40L、GSK3174998、MEDI0562(ヒト化OX40アゴニスト)、MEDI6469(マウスOX4アゴニスト)、及びMEDI6383(OX40アゴニスト)、ならびにそれらの抗原結合断片が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はCD40のアゴニストである。CD40は、抗原提示細胞(APC)及び一部の悪性腫瘍で発現する。CD40のリガンドはCD40L(CD154)である。APCでは、ライゲーションにより、共刺激分子が上方制御され、抗腫瘍免疫応答においてT細胞の補助を必要としなくなる可能性がある。CD40アゴニスト療法は、APCの成熟化及び腫瘍からリンパ節への遊走に重要な役割を果たし、結果として抗原提示及びT細胞活性化を加速させる。抗CD40アゴニスト抗体は、動物モデルにおいて実質的な応答と持続的な抗癌免疫をもたらすが、これは少なくとも一つには細胞傷害性T細胞によって媒介される作用である(例えば、Johnson et al. Clin Cancer Res. 21: 1321-1328, 2015、及びVonderheide and Glennie, Clin Cancer Res. 19:1035-43, 2013を参照)。CD40のアゴニストの典型例として、CD40に特異的に結合し、かつCD40の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例として、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob 7/4、ADC-1013、CD40L、rhCD40L、及びそれらの抗原結合断片が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はGITRのアゴニストである。グルココルチコイド誘導性TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)は、T細胞の増殖を増加させ、Tregの抑制活性を阻害し、Tエフェクター細胞の生存期間を延ばすものである。GITRアゴニストは、Treg系統の不安定化により抗腫瘍応答を促進することが分かっている(例えば、Schaer et al., Cancer Immunol Res. 1:320-31, 2013を参照)。これらの多様な機序は、GITRが、リンパ節における免疫応答の惹起と、腫瘍組織における免疫応答の保持とに重要な役割を果たすことを示している。GITRのリガンドはGITRLである。GITRのアゴニストの典型例として、GITRに特異的に結合し、かつGITRの1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例として、GITRL、INCAGN01876、DTA-1、MEDI1873、及びそれらの抗原結合断片が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はCD137のアゴニストである。CD137(4-1BB)は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリーのメンバーであり、CD137の架橋により、T細胞の増殖、IL-2分泌、生存期間、細胞溶解活性が増す。また、CD137媒介シグナル伝達は、CD8+T細胞などのT細胞を活性化誘導細胞死から保護するものである。CD137のアゴニストの典型例として、CD137に特異的に結合し、かつCD137の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例として、CD137(または4-1BB)リガンド(例えば、Shao and Schwarz, J Leukoc Biol. 89:21-9, 2011を参
照)、ならびに抗体ウトミルマブ及びその抗原結合断片が挙げられる。
照)、ならびに抗体ウトミルマブ及びその抗原結合断片が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はCD27のアゴニストである。CD27を刺激すると、ナイーブT細胞の抗原特異的増殖が増え、T細胞メモリー、及びT細胞免疫の長期持続性に影響を与える。CD27のリガンドはCD70である。ヒトCD27とアゴニスト抗体とを組み合わせたターゲティングは、T細胞活性化及び抗腫瘍免疫を刺激することである(例えば、Thomas et al., Oncoimmunology. 2014;3:e27255. doi:10.4161/onci.27255、
及びHe et al ., J Immunol. 191:4174-83, 2013を参照)。CD27のアゴニス
トの典型例として、CD27に特異的に結合し、かつCD27の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例には、CD70と、抗体のバルリルマブ及びCDX-1127(1F5)ならびにそれらの抗原結合断片とが含まれる。
及びHe et al ., J Immunol. 191:4174-83, 2013を参照)。CD27のアゴニス
トの典型例として、CD27に特異的に結合し、かつCD27の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例には、CD70と、抗体のバルリルマブ及びCDX-1127(1F5)ならびにそれらの抗原結合断片とが含まれる。
ある実施形態では、薬剤はCD28のアゴニストである。CD28は、恒常的にCD4+T細胞、一部のCD8+細胞で発現する。CD28のリガンドにはCD80及びCD86が含まれ、CD28を刺激するとT細胞の増殖が増える。CD28のアゴニストの典型例として、CD28に特異的に結合し、かつCD28の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。具体的な例には、CD80、CD86、抗体TAB08、及びそれらの抗原結合断片が含まれる。
ある実施形態では、薬剤はCD226のアゴニストである。CD226は、リガンドをTIGITと共有する刺激性受容体である。TIGITとは異なり、CD226が結合するとT細胞活性化が増強する(例えば、Kurtulus et al., J Clin Invest. 125:4053-4062, 2015、Bottino et al., J Exp Med. 1984:557-567, 2003、及びTahara-Hanaoka et al., Int Immunol. 16:533-538, 2004を参照)。CD226のアゴニストの典型例として、CD226に特異的に結合し、かつCD226の1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンド(例えば、CD112、CD155)が挙げられる。
ある実施形態では、薬剤はHVEMのアゴニストである。ヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(TNFRSF14)としても知られ、TNF-受容体スーパーファミリーのヒト細胞表面受容体である。HVEMは、T細胞、APC、及び他の免疫細胞を含めた種々の細胞に見られるものである。HVEMは、他の受容体とは異なり、休止T細胞で高レベルで発現し、活性化の際には下方制御される。HVEMシグナル伝達は、T細胞活性化の初期段階において、及びリンパ節において腫瘍特異的リンパ球集団が増殖している間に、重要な役割を果たすことが分かっている。HVEMのアゴニストの典型例として、HVEMに特異的に結合し、かつHVEMの1つまたは複数の免疫促進活性を増加させる、抗体、または抗原結合断片、または少分子、またはリガンドが挙げられる。
特定の実施形態では、癌免疫療法剤は癌ワクチンである。癌ワクチンの例として、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(ガーダシルまたはサーバリックスなど)、B型肝炎ワクチン(エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツインリックス(Twinrix)など)、及びシプロイセルT(プロベンジ)が挙げられる。ある実施形態では、癌ワクチンは、1種もしくは複数種の癌抗原または癌関連抗原を含むか、またはこれを利用する。癌抗原の例として、以下に限定されないが、ヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、VEGR-3、NRP2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンが挙げられる。
特定の実施形態では、癌免疫療法剤は腫瘍崩壊ウイルスである。腫瘍崩壊ウイルスは、優先的に癌細胞を感染させて殺傷するウイルスである。このウイルスには、天然及び人工の腫瘍崩壊ウイルス、または組み換え腫瘍崩壊ウイルスが含まれる。腫瘍崩壊ウイルスの多くは腫瘍選択性に合わせて改変されているが、レオウイルス及びSVV-001セネカバレーウイルスなどの天然ウイルスの例もある。腫瘍崩壊ウイルスの一般的な例として、VSV、ポリオウイルス、レオウイルス、セネカウイルス、及びRIGVIR、ならびにそれらの改変されたものが挙げられる。腫瘍崩壊ウイルスの非限定的な例として、特に、単純性疱疹ウイルス(HSV)及びその改変したもの、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H101)、ペラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカ
バレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、ならびにDNX-2401が挙げられる。
バレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、ならびにDNX-2401が挙げられる。
特定の実施形態では、癌免疫療法剤はサイトカインである。サイトカインの例として、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)が挙げられる。
特定の実施形態では、癌免疫療法剤は、細胞免疫療法剤、例えば、T細胞系養子免疫療法剤である。ある実施形態では、細胞免疫療法剤には、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞が含まれる。ある実施形態では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。具体的な実施形態では、CAR改変T細胞は、CD-19を標的とする(例えば、Maude et al., Blood. 125:4017-4023, 2015を参照)。
特定の例では、治療対象の癌は癌抗原と会合するものであり、癌抗原特異的T細胞は、治療対象の癌に会合することが知られている少なくとも1種の抗原を標的とするか、または該抗原に対して富化されている。ある実施形態では、癌抗原は、CD19、ヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つまたは複数から選択される。
さらなる癌抗原として、5T4、707-AP、9D7、AFP、AlbZIP HPG1、α5β1インテグリン、α5β6インテグリン、α-アクチニン-4/m、α-メチルアシル-コエンザイムAラセマーゼ、ART-4、ARTC1/m、B7H4、BAGE-1、BCL-2、bcr/abl、β-カテニン/m、BING-4、BRCA1/m、BRCA2/m、CA15-3/CA27-29、CA19-9、CA72-4、CA125、カルレティキュリン、CAMEL、CASP-8/m、カテプシンB、カテプシンL、CDC27/m、CDK4/m、CDKN2A/m、CEA、CLCA2、CML28、CML66、COA-1/m、コアクトシン様タンパク質、コラーゲン(collage)XXIII、COX-2、CT-9/BRD6、Cten、サイクリンB1、サイク
リンD1、cyp-B、CYPB1、DAM-10、DAM-6、DEK-CAN、EFTUD2/m、EGFR、ELF2/m、EMMPRIN、EpCam、EphA2、EphA3、ErbB3、ETV6-AML1、EZH2、FGF-5、FN、Frau-1、G250、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE7b、GAGE-8、GDEP、GnT-V、gp100、GPC3、GPNMB/m、HAGE、HAST-2、ヘプシン、Her2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A*0201-R17I、HLA-A11/m、HLA-A2/m、HNE、ホメオボックスNKX3.1、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85、HPV-E6、HPV-E7、HSP70-2M、HST-2、hTERT、iCE、IGF-1R、IL-13Ra2、IL-2R、IL-5、未成熟ラミニン受容体、カリクレイン-2、カリクレイン-4、Ki67、KIAA0205、KIAA0205/m、KK-LC-1、K-Ras/m、LAGE-A1、LDLR-FUT、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE- A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-B5、MAGE-B6、MAGE-B10、MAGE-B16、MAGE-B17、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-D1、MAGE-D2、MAGE-D4、MAGE-E1、MAGE-E2、MAGE-F1、MAGE-H1、MAGEL2、マンマグロビンA、MART-1/メラン-A、MART-2、MART-2/m、基質タンパク質22、MCI R、M-CSF、ME1/m、メソテリン、MG50/PXDN、MMP11、MN/CA IX抗原、MRP-3、MUC-1、MUC-2、MUM-1/m、MUM-2/m、MUM-3/m、ミオシンクラスl/m、NA88-A、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ-V、Neo-PAP、Neo-PAP/m、NFYC/m、NGEP、NMP22、NPM/ALK、N-Ras/m、NSE、NY-ESO-B、NY-ESO-1、OA1、OFA-iLRP、OGT、OGT/m、OS-9、OS-9/m、オステオカルシン、オステオポンチン、pi5、p190マイナーbcr-abl、p53、p53/m、PAGE-4、PAI-1、PAI-2、PAP、PART-1、PATE、PDEF、Pim-1キナーゼ、Pin-1、Pml/PARalpha、POTE、PRAME、PRDX5/m、プロステイン、プロテイナーゼ3、PSA、PSCA、PSGR、PSM、PSMA、PTPRK/m、RAGE-1、RBAF600/m、RHAMM/CD1 68、RU1、RU2、S-100、SAGE、SART-1、SART-2、SART-3、SCC、SIRT2/m、Sp17、SSX-1、SSX-2/HOM-MEL-40、SSX-4、STAMP-1、STEAP-1、サバイビン、サバイビン-2B、SYT-SSX-1、SYT-SSX-2、TA-90、TAG-72、TARP、TEL-AML1、TGFベータ、TGFベータRII、TGM-4、TPI/m、TRAG-3、TRG、TRP-1、TRP-2/6b、TRP/INT2、TRP-p8、チロシナーゼ、UPA、VEGFR1、VEGFR-2/FLK-1、及びWT1が挙げられる。特定の好ましい抗原として、p53、CA125、EGFR、Her2/neu、hTERT、PAP、MAGE-A1、MAGE-A3、メソテリン、MUC-1、GP100、MART-1、チロシナーゼ、PSA、PSCA、PSMA、STEAP-1、Ras、CEA、及びWT1、ならびにより好ましくはPAP、MAGE-A3、WT1、及びMUC-1が挙げられる。
リンD1、cyp-B、CYPB1、DAM-10、DAM-6、DEK-CAN、EFTUD2/m、EGFR、ELF2/m、EMMPRIN、EpCam、EphA2、EphA3、ErbB3、ETV6-AML1、EZH2、FGF-5、FN、Frau-1、G250、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE7b、GAGE-8、GDEP、GnT-V、gp100、GPC3、GPNMB/m、HAGE、HAST-2、ヘプシン、Her2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A*0201-R17I、HLA-A11/m、HLA-A2/m、HNE、ホメオボックスNKX3.1、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85、HPV-E6、HPV-E7、HSP70-2M、HST-2、hTERT、iCE、IGF-1R、IL-13Ra2、IL-2R、IL-5、未成熟ラミニン受容体、カリクレイン-2、カリクレイン-4、Ki67、KIAA0205、KIAA0205/m、KK-LC-1、K-Ras/m、LAGE-A1、LDLR-FUT、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE- A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-B5、MAGE-B6、MAGE-B10、MAGE-B16、MAGE-B17、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-D1、MAGE-D2、MAGE-D4、MAGE-E1、MAGE-E2、MAGE-F1、MAGE-H1、MAGEL2、マンマグロビンA、MART-1/メラン-A、MART-2、MART-2/m、基質タンパク質22、MCI R、M-CSF、ME1/m、メソテリン、MG50/PXDN、MMP11、MN/CA IX抗原、MRP-3、MUC-1、MUC-2、MUM-1/m、MUM-2/m、MUM-3/m、ミオシンクラスl/m、NA88-A、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ-V、Neo-PAP、Neo-PAP/m、NFYC/m、NGEP、NMP22、NPM/ALK、N-Ras/m、NSE、NY-ESO-B、NY-ESO-1、OA1、OFA-iLRP、OGT、OGT/m、OS-9、OS-9/m、オステオカルシン、オステオポンチン、pi5、p190マイナーbcr-abl、p53、p53/m、PAGE-4、PAI-1、PAI-2、PAP、PART-1、PATE、PDEF、Pim-1キナーゼ、Pin-1、Pml/PARalpha、POTE、PRAME、PRDX5/m、プロステイン、プロテイナーゼ3、PSA、PSCA、PSGR、PSM、PSMA、PTPRK/m、RAGE-1、RBAF600/m、RHAMM/CD1 68、RU1、RU2、S-100、SAGE、SART-1、SART-2、SART-3、SCC、SIRT2/m、Sp17、SSX-1、SSX-2/HOM-MEL-40、SSX-4、STAMP-1、STEAP-1、サバイビン、サバイビン-2B、SYT-SSX-1、SYT-SSX-2、TA-90、TAG-72、TARP、TEL-AML1、TGFベータ、TGFベータRII、TGM-4、TPI/m、TRAG-3、TRG、TRP-1、TRP-2/6b、TRP/INT2、TRP-p8、チロシナーゼ、UPA、VEGFR1、VEGFR-2/FLK-1、及びWT1が挙げられる。特定の好ましい抗原として、p53、CA125、EGFR、Her2/neu、hTERT、PAP、MAGE-A1、MAGE-A3、メソテリン、MUC-1、GP100、MART-1、チロシナーゼ、PSA、PSCA、PSMA、STEAP-1、Ras、CEA、及びWT1、ならびにより好ましくはPAP、MAGE-A3、WT1、及びMUC-1が挙げられる。
ある実施形態では、抗原は、MAGE-A1(例えば、受託番号M77481のMAGE-A1)、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A6(例えば、受託番号NM_005363のMAGE-A6)、MAGE-C1、MAGE-C2、メラン-A(例えば、受託番号NM_00551 1のメラン-A)、GP100(例えば、受託番号M77348のGP100)、チロシナーゼ(例えば、受託番号NM_000372のチロシナーゼ)、サバイビン(例えば、受託番号AF077350のサバイビン)、CEA(例えば、受託番号NM_004363のCEA)、Her-2/neu(例えば、受託番号M1 1 730のHer-2/neu)、WT1(例えば、受託番号NM_000378のWT1)、PRAME(例えば、受託番号NM_0061 15のPRAME)、EGFRI(上皮成長因子受容体1)(例えば、受託番号AF288738のEGFRI)、MUC1、ムチン-1(例えば、受託番号NM_002456のムチン-1)、SEC61G(例えば、受託番号NM_014302のSEC61G)、hTERT(例えば、受託番号NM_198253のhTERT)、5T4(例えば、受託番号NM_006670の5T4)、TRP-2(例えば、受託番号NM_001 922のTRP-2)、STEAP1(前立腺6回膜貫通上皮抗原1)、PSCA、PSA、PSMAなどから選択される。
ある実施形態では、癌抗原は、PCA、PSA、PSMA、STEAP、及び任意選択的にMUC-1、ならびにそれらの断片、バリアント、及び誘導体から選択される。ある実施形態では、癌抗原は、NY-ESO-1、MAGE-C1、MAGE-C2、サバイビン、5T4、及び任意選択的にMUC-1、ならびにそれらの断片、バリアント、及び誘導体から選択される。
ある例では、癌抗原は、癌または腫瘍の疾患、特にリンパ腫またはリンパ腫関連疾患に関連付けられているイディオタイプ抗原を含み、例えば、該イディオタイプ抗原は、リンパ系血液細胞の免疫グロブリンイディオタイプであるか、またはリンパ系血液細胞のT細胞受容体イディオタイプである。
ある例では、癌抗原特異的T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞(例えば、癌抗原を標的とする)及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される。
当業者は、本明細書に記載の種々の癌免疫療法剤を、本明細書に記載の種々の抗NRP2抗体(それらの抗原結合断片を含む)のうちの1種または複数種と組み合わせ、本明細書に記載の方法または組成物のうちのいずれか1つまたは複数に従って使用できることを理解するであろう。
化学療法剤 特定の実施形態では、1種または複数種の化学療法剤、例えば、少分子化学療法剤が使用される。化学療法剤の非限定的な例としては、特に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、微小管阻害剤が挙げられる。
アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(例えば、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(例えば、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(例えば、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(例えば、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、ならびに非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)が挙げられる。
代謝拮抗剤の例としては、葉酸代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(例えば、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(例えば、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(例えば、チオグアニン及びメルカプトプリン)が挙げられ、
細胞毒性抗生物質の例としては、アントラサイクリン類(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンが挙げられる。
細胞毒性抗生物質の例としては、アントラサイクリン類(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンが挙げられる。
微小管阻害剤の例としては、タキサン類(例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)が挙げられる。
当業者は、本明細書に記載の種々の化学療法剤を、本明細書に記載の種々の抗NRP2抗体(それらの抗原結合断片を含む)のうちの1種または複数種と組み合わせ、本明細書に記載の方法または組成物のうちのいずれか1つまたは複数に従って使用できることを理解するであろう。
ホルモン療法剤 特定の実施形態では、少なくとも1種のホルモン療法剤が使用される。ホルモン療法剤の一般的な例としては、ホルモンアゴニスト及びホルモンアンタゴニストが挙げられる。ホルモンアゴニストの具体的な例としては、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド類(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(例えば、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン類、エストロゲン類、ならびにソマトスタチン類似体が挙げられる。ホルモンアンタゴニストの例としては、アロマターゼ阻害薬、及びゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト(例えば、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン)、ならびにそれらの類似体などのホルモン合成阻害剤が挙げられる。選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン)などのホルモン受容体アンタゴニスト、及び抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド)も含まれる。
ホルモン受容体に対して作用する抗体などのホルモン経路阻害剤も含まれる。例として、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab)、及びロバツムマブ(robatumumab)などのIGF受容体(例えば、IGF-IR1)の阻害剤と、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルク
マブ(icrucumab)、ラムシルマブなどの血管内皮成長因子1、2、または3(VEGFR1、VEGFR2、またはVEGFR3)の阻害剤と、フレソリムマブ(fresolimumab)及びメテリムマブなどのTGFベータ受容体R1、R2、またはR3の阻害剤と、ナキシタマブ(naxitamab)などのc-Metの阻害剤と、セツキシマブ、デパツキシズマブ
マホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イムガツズマ
ブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ
、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブなどのEGF受容体の阻害剤と、
アプルツマブイクサドチン(aprutumab ixadotin)及びベマリツズマブ(bemarituzumab)などのFGF受容体の阻害剤と、オララツマブ及びトベツマブ(tovetumab)などのP
DGF受容体の阻害剤とが挙げられる。
マブ(icrucumab)、ラムシルマブなどの血管内皮成長因子1、2、または3(VEGFR1、VEGFR2、またはVEGFR3)の阻害剤と、フレソリムマブ(fresolimumab)及びメテリムマブなどのTGFベータ受容体R1、R2、またはR3の阻害剤と、ナキシタマブ(naxitamab)などのc-Metの阻害剤と、セツキシマブ、デパツキシズマブ
マホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イムガツズマ
ブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ
、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブなどのEGF受容体の阻害剤と、
アプルツマブイクサドチン(aprutumab ixadotin)及びベマリツズマブ(bemarituzumab)などのFGF受容体の阻害剤と、オララツマブ及びトベツマブ(tovetumab)などのP
DGF受容体の阻害剤とが挙げられる。
当業者は、本明細書に記載の種々のホルモン療法を、本明細書に記載の種々の抗NRP2抗体(それらの抗原結合断片を含む)のうちの1種または複数種と組み合わせ、本明細書に記載の方法または組成物のうちのいずれか1つまたは複数に従って使用できることを理解するであろう。
キナーゼ阻害剤 特定の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤を含む少なくとも1種のキナーゼ阻害剤が用いられている。キナーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、フォスタマチニ
ブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブが挙げられる。
ブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブが挙げられる。
当業者は、本明細書に記載の種々のキナーゼ阻害剤を、本明細書に記載の種々の抗NRP2抗体(それらの抗原結合断片を含む)のうちの1種または複数種と組み合わせ、本明細書に記載の方法または組成物のうちのいずれか1つまたは複数に従って使用できることを理解するであろう。
使用方法及び治療用組成物
本開示の実施形態は、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドが、広範囲の疾患及び病態の治療に適する予想外の生物学的特性を有しており、これらの特性のいくつかは、HRSとヒトニューロピリン-2(NRP2)との相互作用に関連するという発見に関わるものである。したがって、ヒトNRP2に対する抗体は、NRP2とNRP2リガンド(例えば、ヒトHRSなど)との結合を阻害するものであり、疾患、例えば、NRP2関連疾患の治療に、単独の治療剤として用いることができるか、または本明細書に記載の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。
本開示の実施形態は、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドが、広範囲の疾患及び病態の治療に適する予想外の生物学的特性を有しており、これらの特性のいくつかは、HRSとヒトニューロピリン-2(NRP2)との相互作用に関連するという発見に関わるものである。したがって、ヒトNRP2に対する抗体は、NRP2とNRP2リガンド(例えば、ヒトHRSなど)との結合を阻害するものであり、疾患、例えば、NRP2関連疾患の治療に、単独の治療剤として用いることができるか、または本明細書に記載の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。
特定の実施形態には、対象の疾患もしくは病態を治療する方法、疾患もしくは病態の症状を寛解する方法、及び/または疾患もしくは病態の進行を抑制する方法が含まれ、該方法には、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片を、対象に投与することが含まれる。ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、例えばアゴニスト抗体として作用することにより、NRP2/NRP2リガンド相互作用の1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または強める。
ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトNRP2ポリペプチドとヒトHRSポリペプチドとの結合を阻害する。ある例では、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、例えばアゴニスト抗体として作用することにより、NRP2ポリペプチドに結合するHRSポリペプチドの1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または強める。抗NRP2抗体及びそれを含む治療用組成物の例については、本明細書のいずれかに記載されている。
特定の実施形態では、疾患または病態は、NRP2関連疾患または病態である。ある実施形態では、NRP2関連疾患または病態は、例えば、癌、ならびに癌細胞の増殖、発生、遊走、接着、浸潤、及び/または転移などの、癌に関連する疾患及び経路と、例えば、移植片対宿主病(GVHD)といった不適切な免疫細胞の活性化または遊走に関連する疾患などの、炎症、自己免疫病、及び関連炎症性疾患に関連する疾患と、例えば、浮腫、リンパ浮腫、二次性リンパ浮腫、不適切な脂肪吸収及び沈着、過度の脂肪沈着、及び血管透過性などの、リンパ管形成、リンパ管新生、及びリンパ管損傷に関連する疾患と、例えば、潜伏性感染症などの感染症に関連する疾患と、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好中球性喘息、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、インフラマソーム関連疾患、及び壊疽性膿皮症といった皮膚関連好中球媒介疾患などの、アレルギー性障害/疾患やアレルギー反応に関連する疾患と、例えば、サルコイドーシス及び肉芽腫などの肉芽腫性炎症疾患に関連する疾患と、例えば、線維性疾患、線維症、内皮間葉転換(EMT)、及び創傷治癒などの線維症に関連する疾患と、不適切な平滑筋収縮性ならびに不適切な血管平滑筋細胞遊走及び接着に関連する疾患と、不適切なオートファジー、食作用、及びエフェロサイトーシスに関連する疾患と、神経疾患、末梢神経系のリモデリング、及び痛覚に関連する疾患と、骨発生及び骨リモデリングに関連する疾患と、のうちの1つまたは複数から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患は癌である。ここで、NRP2発現の上方制御は、腫瘍形成、特に腫瘍転移に関連があり、腫瘍の種類によっては侵襲性の高い疾患と相関が見られる。さらに、セマフォリン/プレキシン/ニューロピリンのシグナル伝達系は、癌の主な特徴の多くに影響を与えている(例えば、Franzolin and Tamagnone Int. J. Mol.
Sci. 20, 377、doi:10.3390/ijms20020377, 2019、Nasarre et al., OncoTargets and Therapy 2014:7 1663-1687、Neufeld et al., Cold Spring Harb Perspect Med. 2:a006718, 2012を参照)。こうした研究結果を裏付けるように、前立腺癌
細胞におけるNRP2の発現増加がホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)の欠失により誘導されており、その発現とグリーソンスコアとに相関が見られている(例えば、Zhao et al., Thoracic Cancer 8: 203-213, 2017を参照)。さらに、p53変異が、DLX2転写を抑制することによってNRP2発現を上方制御し、細胞の運動性を向上させている。ヒト腫瘍及び癌の約50%は、p53遺伝子に変異を含んでおり、これらの変異の大多数はDNA結合ドメインで生じ、予後不良に関係することになる(例えば、Drabkin et al., Oncotarget. 8 (No 57) 96464-96465, 2017を参照)。さ
らに、TGF-βシグナル伝達は、NRP2Bの発現及び癌におけるEMTの上方制御に関与しており、このことは、進行性腫瘍において、TGF-βの産生増加と、腫瘍の侵攻性及び予後不良との間に正の相関がある理由を説明することができる(例えば、Malfettone et al., Cancer Lett. 392:39-50, 2017を参照)。
Sci. 20, 377、doi:10.3390/ijms20020377, 2019、Nasarre et al., OncoTargets and Therapy 2014:7 1663-1687、Neufeld et al., Cold Spring Harb Perspect Med. 2:a006718, 2012を参照)。こうした研究結果を裏付けるように、前立腺癌
細胞におけるNRP2の発現増加がホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)の欠失により誘導されており、その発現とグリーソンスコアとに相関が見られている(例えば、Zhao et al., Thoracic Cancer 8: 203-213, 2017を参照)。さらに、p53変異が、DLX2転写を抑制することによってNRP2発現を上方制御し、細胞の運動性を向上させている。ヒト腫瘍及び癌の約50%は、p53遺伝子に変異を含んでおり、これらの変異の大多数はDNA結合ドメインで生じ、予後不良に関係することになる(例えば、Drabkin et al., Oncotarget. 8 (No 57) 96464-96465, 2017を参照)。さ
らに、TGF-βシグナル伝達は、NRP2Bの発現及び癌におけるEMTの上方制御に関与しており、このことは、進行性腫瘍において、TGF-βの産生増加と、腫瘍の侵攻性及び予後不良との間に正の相関がある理由を説明することができる(例えば、Malfettone et al., Cancer Lett. 392:39-50, 2017を参照)。
以上より、特定の実施形態では、対象の癌を治療する方法、癌の症状を寛解する方法、または癌の進行を阻害する方法が含まれ、該方法には、ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合し、かつヒトNRP2ポリペプチドと、NRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトHRSポリペプチド)との結合を調節(例えば、妨害する)、少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)を、該対象に投与することが含まれる。特定の実施形態には、対象の癌、例えば、転移癌の再発を減じるかまたは防ぐことが含まれ、そこでは本発明の治療用組成物の投与により癌に対する免疫記憶が形成される。ある実施形態では、対象は糖尿病(例えば、1型糖尿病または2型糖尿病)に罹患しているか、または該糖尿病を発症するリスクがある。
ある実施形態では、対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/またはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照に比べて高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または該疾患を有することに準じた治療のために選択されている。例えば、ある実施形態では、疾患を持つ対象、細胞、または組織における少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、健常対照における該少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルの約または少なくとも約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、またはそれ以上である。ある実施形態では、対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/またはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて高い値を持つ癌を有する、及び/または該癌を有することに準じた治療のために選択されている。例えば、ある実施形態では、癌細胞または癌組織における少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、非癌性対照または非癌性標準における該NRP2リガンドのレベルの約または少なくとも約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、またはそれ以上である。したがって、特定の実施形態には、治療に対して対象を選択する方法も含まれ、該方法には、(i)対象における少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/またはコードmRNAの発現レベルが、対照または参照に比べて高いことを検出することと、(ii)本明細書に記載の少なくとも1種の抗NRP2抗体を含む治療用組成物を対象に投与することと、が含まれる。特定の実施形態では、HRSポリペプチドは完全長HRSのスプライスバリアントである。ある実施形態では、HRSスプライスバリアントは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9のうちの1つまたは複数から選択される。
ある実施形態では、対象は、HRSポリペプチドに結合しているかまたは遊離している溶解性ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)の循環レベルまたは血清レベルが、対象の健常対照集団または対応対照集団のレベルに比べて高くなっている、及び/または高いことに準じた治療のために選択されている。例えば、特定の実施形態では、循環レベルまたは血清レベルは、溶解性NRP2ポリペプチドが、約もしくは少なくとも約10pM、20pM、30pM、50pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または溶解性NRP2ポリペプチドが、約30pM~50pM、50pM~100pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである。
特定の実施形態では、対象は、NRP2ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)及び/またはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照に比べて高い値を持つことに関連した疾患(例えば、NRP2関連疾患)を持つ、及び/または該疾患を持つことに準じた治療のために選択されている。例えば、特定の実施形態では、疾患を持つ対象、細胞、または組織におけるNRP2ポリペプチドのレベルが、健常対照におけるNRP2ポリペプチドのレベルの約または少なくとも約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、またはそれ以上である。ある実施形態では、対象は、NRP2ポリペプチド(例えば、表N1から選択されるもの)及び/またはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、対照細胞または対照組織に比べて、任意選択的に同一種類の非癌性細胞または組織に比べて高い値を持つ癌を有する、及び/または該癌を有することに準じた治療のために選択されている。例えば、ある実施形態では、癌細胞または癌組織におけるNRP2ポリペプチドのレベルが、非癌性対照または非癌性標準におけるNRP2ポリペプチドのレベルの約または少なくとも約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、またはそれ以上である。ある実施形態には、治療のために対象を選択する方法も含まれ、該方法には、(i)対象におけるNRP2ポリペプチド及び/またはそのコードmRNAの発現レベルが対照または参照に比べて高いことを検出することと、(ii)本明細書に記載の少なくとも1種の抗NRP2抗体を含む治療用組成物を対象に投与することと、が含まれる。
ある実施形態では、対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、NRP2A及び/もしくはNRP2Bのレベルもしくは発現量が高いことに関連するか、またはNRP2A対NRP2Bの発現量比が変化したことに関連する疾患を持つ、及び/または該疾患を持つことに準じた治療のために選択されている。ある実施形態では、対象は、NRP2Bの発現量またはレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて有意に高い。ある実施形態では、NRP2Bのレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、約または少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%高い値である。ある実施形態では、対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、HRSとNRP2との複合体の循環レベルが高い値を持つ、及び/または該高い値を持つことに準じた治療のために選択されている。したがって、特定の実施形態には、癌治療のために対象を選択する方法も含まれ、該方法には、(i)対象におけるHRSとNRP2との複合体の発現レベルが対照または参照に比べて高いことを検出することと、(ii)本明細書に記載の少なくとも1種の抗NRP2抗体を含む治療用組成物を対象に投与することと、が含まれる。
ある実施形態では、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群は、該癌と同一種類の癌性細胞もしくは癌性組織または非癌性細胞もしくは非癌性組織の同齢の試料を対象にした場合の平均範囲を含み、この範囲には、薬剤耐性、転移能、病原力、遺伝子発現パターン(genetic signature)(例えば、p53変異、PTEN欠失、IGFR発現)、及び/または発現パターンなどの具体的な特性が含まれる。
ある実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、溶解性NRP2の持続的な血漿濃度の平均が、約500pM、400pM、300pM、200pM、100pM、50pM、40pM、30pM、20pM、もしくは10pM、または約500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、40pM未満、30pM未満、20pM未満、もしくは10pM未満になるのに十分な量と頻度で、対象に投与することが含まれる。
特定の実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、HRSとNRP2との複合体の循環レベルを減少させる、例えば、約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%減少させるのに十分な量と頻度で投与することが含まれる。
癌の治療をするために、ある例では、抗NRP2抗体は、癌に対する免疫応答を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。免疫応答の例として、固体腫瘍の免疫細胞浸潤を増加または増強することと、癌に対する生物活性を高めることが挙げられる。特定の実施形態では、抗NRP2抗体は癌に対する適応免疫応答を強化し、ある実施形態では、抗NRP2抗体は癌に対する自然免疫応答を強化する。ある例では、抗NRP2抗体は、直接的にまたは間接的に癌に対するT細胞媒介応答を増強する。ある例では、抗NRP2抗体は、癌に対するB細胞媒介応答または抗体媒介応答を増強する。ある例では、抗NRP2抗体は、癌に対するマクロファージ応答を調節する。ある例では、抗NRP2抗体は、免疫細胞または癌オートファジーを調節する。ある例では、抗NRP2抗体は、免疫細胞食作用を調節する。ある例では、抗NRP2抗体は、癌細胞アポトーシスを調節する。ある例では、抗NRP2抗体は、免疫細胞エフェロサイトーシス及び/または癌細胞オートファジーを調節する。
ある実施形態では、抗NRP2抗体は、癌に対するマクロファージ応答を増強する。ある実施形態では、抗NRP2抗体は、癌に対するマクロファージ応答を阻害する。抗NRP2抗体の実施形態の中には、抗体がオートファジーを増強するものもある。ある実施形態では、抗NRP2はオートファジーを阻害する。ある実施形態では、抗NRP2は食作用を増強する。ある実施形態では、抗NRP2は食作用を阻害する。ある実施形態では、抗NRP2はアポトーシスを増強する。抗NRP2抗体の実施形態の中には、抗体がアポトーシスを阻害するものもある。ある実施形態では、抗NRP2抗体はエフェロサイトーシスを増強する。ある実施形態では、抗NRP2はエフェロサイトーシスを阻害する。
ある例では、抗NRP2抗体は、癌発生、癌細胞遊走、接着、または癌細胞転移を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。ある例では、抗NRP2抗体は、癌媒介リンパ管新生を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌(例えば、生検またはin vitroで増殖させた試料から単離した癌細胞)のin vitro増殖速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌(例えば、生検またはin vitroで増殖させた試料から単離した癌細胞)の基質に対する接着を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。ある例では、該基質はラミニンを含む。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌(例えば、生検またはin vitroで増殖させた試料から単離した癌細胞)の浸潤を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌または遊走細胞(例えば、生検またはin vitroで増殖させた試料から単離した癌細胞または免疫細胞)の遊走速度または運動速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌または関連免疫細胞の自食作用速度またはエンドソーム成熟化速度(例えば、エンドソーム酸性化速度)を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する。
ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、付加的な薬剤(例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、及び/またはキナーゼ阻害剤)に対する癌の感受性を、付加的な薬剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。ある実施形態では、少なくとも1種の抗NRP2抗体は、癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫刺激活性を、癌免疫療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。
ある実施形態には、少なくとも1種の抗NRP2抗体を、その定常状態濃度または平均循環濃度が、約1nM~約1μM、約1nM~約100nM、約1nM~約10nM、または約1nM~約3μMになるのに十分な量及び頻度で投与することが含まれる。
対象の癌を治療する方法、癌の症状を寛解する方法、または癌の進行を阻害する方法などの癌を治療する組み合わせ療法も含まれ、該療法には、ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)を、少なくとも1種の付加的な薬剤、例えば、癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及び/またはキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与することが含まれる。癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤の例は、本明細書のいずれかに記載されている。
ある例では、抗NRP2抗体と少なくとも1種の付加的な薬剤とを、別々に、例えば、別々の治療用組成物で、同時にまたは異なる時間に投与する。ある実施形態では、抗NRP2抗体と少なくとも1種の付加的な薬剤とを、同一の治療用組成物として同時に投与する。
ある実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または少なくとも1種の付加的薬剤と組み合わせたもの)は、対象の生存時間中央値を4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、15週、20週、25週、30週、40週、またはそれ以上増加させる。ある実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または少なくとも1種の付加的薬剤と組み合わせたもの)は、対象の生存時間中央値を1年、2年、3年、またはそれ以上増加させる。ある実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または癌免疫療法剤と組み合わせたもの)は、無増悪生存期間を2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、またはそれ以上増加させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法または治療用組成物は、無増悪生存期間を1年、2年、3年、またはそれ以上増加させる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または少なくとも1種の付加的薬剤と組み合わせたもの)は、生存腫瘍の量に統計学的に有意な減少が見られるような、例えば、腫瘍量に少なくとも10%、20%、30%、40%、50%もしくはそれ以上の減少が見られるか、または走査寸法の変化(例えば、統計学的に有意な減少)が見られるような腫瘍退縮を得るのに十分なものである。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または少なくとも1種の付加的薬剤と組み合わせたもの)は、安定病態を得るのに十分なものである。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び治療用組成物(例えば、抗NRP2抗体の単体または癌免疫療法剤と組み合わせたもの)は、熟練臨床医に公知である特定の疾患症状の兆候を、臨床的に意味のある程度に軽減するのに十分なものである。
ある実施形態では、抗NRP2抗体は、癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫賦活活性を、癌免疫療法剤単体に比べて増加させるか、補完するか、または高める。ある実施形態では、抗NRP2抗体は、癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫刺激活性を、癌免疫療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める。
本明細書に記載の方法及び治療用組成物を、いかなる種類の癌または腫瘍の治療にも使用することができる。ある実施形態では、癌は原発癌、すなわち腫瘍増殖が開始し、癌量が生じた解剖学的部位で増殖する癌である。ある実施形態では、癌は二次癌または転移癌、すなわち元の原発部位または組織から1つまたは複数の異なる部位または組織に拡がった癌である。ある実施形態では、癌はNRP2を発現するか、または過剰発現する。ある実施形態では、対象または患者は、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、上皮腫瘍または上皮由来腫瘍、膵癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、白血病(例えば、リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病)、リンパ腫、肝細胞腫(肝細胞癌またはHCC)、肉腫、B細胞悪性腫瘍、乳癌(例えば、エストロゲン受容体陽性(ER+)、エストロゲン受容体陰性(ER-)、Her2陽性(Her2+)、Her2陰性(Her2-)、またはこれらの組み合わせ(例えば、ER+/Her2+、ER+/Her2-、ER-/Her2+、もしくはER-/Her2-、またはエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びHer2陰性である「トリプルネガティブ」乳癌))、卵巣癌、大腸癌、神経膠腫(例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、または脈絡叢乳頭腫)、多形神経膠芽腫(例えば、巨細胞膠芽腫または膠肉腫)、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽腫)、腎癌(例えば、腎細胞癌)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、精巣癌、甲状腺癌、胃癌、パピローマウイルス誘発癌腫などのウイルス誘発腫瘍(例えば、子宮頸部腫瘍、子宮頸癌)、腺癌、ヘルペスウイルス誘発腫瘍(例えば、バーキットリンパ腫、EBV誘発B細胞リンパ腫)、B型肝炎誘発腫瘍(肝細胞癌)、HTLV-1誘発リンパ腫及びHTLV-2誘発リンパ腫、聴神経腫、肺癌(例えば、肺癌腫、気管支癌)、小細胞肺癌、咽頭癌、肛門癌、グリア芽腫、直腸癌、星状細胞腫、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、基底細胞腫、脳転移、髄芽腫、腟癌、膵癌、精巣癌、ホジキン症候群、髄膜腫、シュネーベルガー疾患、脳下垂体腫瘍、菌状息肉腫、カルチノイド、神経鞘腫、棘細胞癌、バーキットリンパ腫、喉頭癌、腎癌、胸腺腫、子宮体部癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、尿道癌、CUP症候群、頭部/頸部腫瘍、乏突起膠腫、外陰部癌、腸癌、結腸癌、食道癌(例えば、食道癌腫)、疣病変、小腸の腫瘍、頭蓋咽頭腫、卵巣癌、生殖器腫瘍、卵巣癌(例えば、卵巣癌腫)、膵癌(例えば、膵臓癌腫)、子宮内膜癌、肝臓転移、陰茎癌、舌癌、胆嚢癌、白血病、形質細胞腫、ならびに眼瞼腫瘍のうちの1つまたは複数から選択される癌を持つ。
ある実施形態では、上述したように、癌または腫瘍は、転移癌、例えば、NRP2及び/またはNRP2Bを発現する転移癌である。上記の癌に加え、転移癌の例として、以下に限定されないが、特に、骨、肝臓、及び/または肺に転移した膀胱癌と、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した乳癌と、肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した大腸癌と、副腎、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した腎癌と、副腎、骨、脳、肝臓、及び/または他の肺部位に転移した肺癌と、骨、脳、肝臓、肺、及び/または皮膚/筋肉に転移した黒色腫と、肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した卵巣癌と、肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した膵癌と、副腎、骨、肝臓、及び/または肺に転移した前立腺癌と、肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した胃癌と、骨、肝臓、及び/または肺に転移した甲状腺癌と、骨、肝臓、肺、腹膜、及び/または腟に転移した子宮癌とが挙げられる。
例えば、癌免疫療法剤がPD-1またはPD-L1のアンタゴニストまたは阻害剤である一部の実施形態では、対象は、PD-1またはPD-L1の阻害剤療法に適した1つまたは複数のバイオマーカー(例えば、癌細胞または癌特異的CTL細胞内のPD-1またはPD-L1レベルの上昇)を有している。例えば、ある実施形態では、対象の腫瘍浸潤性CD8+T細胞サブセット内におけるプログラム細胞死1高発現/細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4高発現(例えば、PD-1hiCTLA-4hi)の割合が増加している(例えば、Daud et al., J Clin Invest. 126:3447-3452, 2016を参照)。別の例として、ある実施形態では、対象の循環腫瘍反応性(例えば、PD-1+CD11ahiCD8+)T細胞においてBim(B細胞リンパ腫2相互作用(Bcl2相互作用)メディエーター)レベルが増加し、任意選択的に対象は転移性黒色腫を有する(例えば、Dronca et al., JCI Insight. May 5; 1(6): e86014, 2016を参照)。
特定の具体的な組み合わせには、大腸癌、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び腎細胞癌のうちの1つまたは複数から選択される癌の治療用として、抗NRP2抗体と、例えば、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)などのPD-L1アンタゴニストまたは阻害剤とが含まれる。
ある特定の組み合わせには、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び卵巣癌のうちの1つまたは複数から選択される癌の治療用として、抗NRP2抗体と、例えばニボルマブなどのPD-1アンタゴニストとが含まれる。
別の特定の組み合わせには、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び尿路上皮癌のうちの1つまたは複数から選択される癌の治療用として、抗NRP2抗体と、例えばペムブロリズマブなどのPD-1アンタゴニストとが含まれる。
また、特定の組み合わせには、黒色腫、前立腺癌、肺癌、及び膀胱癌のうちの1つまたは複数から選択される癌の治療用として、抗NRP2抗体と、例えばイピリムマブ及びトレメリムマブなどのCTLA-4アンタゴニストとが含まれる。
さらに、ある特定の組み合わせには、転移性乳癌、及び脳癌、任意選択的に多形神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、または悪性脳腫瘍のうちの1つまたは複数から選択される癌の治療用として、抗NRP2抗体と、例えばインドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、またはエパカドスタットなどのIDOアンタゴニストとが含まれる。
特定の具体的な組み合わせには、黒色腫、カポジ肉腫、及び血液癌の治療用として、抗NRP2抗体と、サイトカインINF-αとが含まれる。転移性腎癌または転移性黒色腫の治療用として、抗NRP2抗体とIL-2(例えば、アルデスロイキン)との組み合わせも含まれる。
ある具体的な組み合わせには、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、及びB細胞腫瘍などの血液癌の治療用として、抗NRP2抗体と、T細胞系養子免疫療法剤(例えば、CD-19を標的とするCAR改変T細胞を含むもの)とが含まれる(例えば、上掲のMaude et al., 2015、Lorentzen and Straten, Scand J
Immunol. 82:307-19, 2015、及びRamos et al., Cancer J. 20:112-118, 2014を参照)。
Immunol. 82:307-19, 2015、及びRamos et al., Cancer J. 20:112-118, 2014を参照)。
癌を治療する方法は、他の治療法と組み合わせることができる。例えば、本明細書に記載の組み合わせ療法は、他の治療的介入の前か、介入の間か、または介入の後に対象に行うことができ、例えば、治療的介入には、症候性治療、放射線療法、外科的手術、移植、ホルモン療法、光線力学的療法、抗生物質療法、または任意のこれらの組み合わせがある。症候性治療には、脳浮腫、頭痛、認知障害、及び嘔吐を緩和させるためにコルチコステロイドを投与すること、ならびにてんかん発作を緩和するために抗痙攣薬を投与することが含まれる。放射線療法には、全脳照射、分割放射線療法、及び定位的放射線手術などの放射線手術が含まれ、これらは従来の外科的手術とさらに組み合わせることができる。
本明細書に記載の疾患または病態(例えば、NRP2関連疾患または病態)のうちの1つまたは複数を持つ対象を特定する方法は、当該技術分野で知られている。
in vivoの使用では、上述したように、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物の疾患の治療または検査おいて、本明細書に記載の薬剤は、投与前に、動物用の治療用組成物を含めた1種または複数種の治療用組成物または医薬組成物に組み込まれるのが一般的である。
したがって、特定の実施形態は、本明細書に記載したように、ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物に関する。ある例では、治療用組成物または医薬組成物には、本明細書に記載の1種または複数種の薬剤が、薬学的または生理学的に許容できる担体または賦形剤と共に含まれている。特定の治療用組成物には、本明細書に記載の少なくとも1種の癌免疫療法剤がさらに含まれる。
一部の治療用組成物には、1種の抗NRP2抗体またはその抗原結合断片のみが含まれており、特定の方法では、該1種の抗NRP2抗体またはその抗原結合断片のみが用いられる。特定の治療用組成物には、少なくとも2種、3種、4種、または5種の異なる抗NRP2抗体またはその抗原結合断片の混合物が含まれており、特定の方法では該混合物が用いられる。
例えば、特定の治療用組成物には、少なくとも2種の抗NRP2抗体が含まれ、該抗体は、ヒトNRP2ポリペプチドの少なくとも1つの第1のエピトープに特異的に結合する第1の抗体またはその抗原結合断片と、ヒトNRP2ポリペプチドの少なくとも1つの第2のエピトープに特異的に結合する第2の抗体またはその抗原結合断片とを含み、該少なくとも1つの第1のエピトープは、該少なくとも1つの第2のエピトープと異なっている。ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドの同一ドメインに特異的かつ非競合的に結合する。
ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドの異なるドメインに特異的かつ非競合的に結合する。
特定の実施形態では、第1の抗体または抗原結合断片はアンタゴニスト抗体(例えば、HRS/NRP2結合相互作用の1つまたは複数のシグナル伝達活性を阻害するもの)であり、第2の抗体または抗原結合断片はアゴニスト抗体(例えば、HRS/NRP2結合相互作用の1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または刺激するもの)である。ある実施形態では、第1の抗体は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める。特定の実施形態では、第2の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を刺激するか、または高める。
ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は共に、遮断抗体であり、例えば、少なくとも2種の異なるNRP2リガンドに対する遮断抗体である。ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は共に、部分的遮断抗体であり、例えば、少なくとも2種の異なるNRP2リガンドに対する部分的遮断抗体である。ある例では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は共に、非遮断抗体であり、例えば、少なくとも2種の異なるNRP2リガンドに対する非遮断抗体である。
ある例では、第1の抗体またはその抗原結合断片は遮断抗体であり、第2の抗体またはその抗原結合断片は部分的遮断抗体である。特定の例では、第1の抗体またはその抗原結合断片は遮断抗体であり、第2の抗体またはその抗原結合断片は非遮断抗体である。
ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は共に、ヒトにおいて高いエフェクター機能を有するIgGのFcドメイン、例えば、IgG1またはIgG3のFcドメインを含む。ある実施形態では、第1と第2の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて低いエフェクター機能を有するIgGのFcドメイン、例えば、IgG2またはIgG4のFcドメインを含む。
ある例では、第1の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて高いエフェクター機能を有するIgGのFcドメイン、例えば、IgG1またはIgG3のFcドメインを含み、第2の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて低いエフェクター機能を有するIgGのFcドメイン、例えば、IgG2またはIgG4のFcドメインを含む。
特定の実施形態では、抗体または他のポリペプチド剤などの薬剤(例えば、抗NRP2抗体)を含む治療用組成物は、タンパク質基準または重量-重量基準で実質的に純粋であり、例えば、組成物の純度は、タンパク質基準または重量-重量基準で少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、または99%である。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体(例えば、抗NRP2抗体)または他のポリペプチド剤は、本明細書に記載されかつ当該技術分野で知られているように、凝集物を形成せず、所望の溶解度を有し、及び/またはヒトへの使用に適した免疫原性プロファイルを持つ。したがって、一部の実施形態では、ポリペプチド剤(例えば、抗NRP2抗体などの抗体)を含む治療用組成物は実質的に凝集していない。例えば、特定の組成物は、約10%未満(タンパク質基準)の高分子量の凝集タンパク質、または約5%未満の高分子量の凝集タンパク質、または約4%未満の高分子量の凝集タンパク質、または約3%未満の高分子量の凝集タンパク質、または約2%未満の高分子量の凝集タンパク質、または約1%未満の高分子量の凝集タンパク質を含む。一部の組成物は、その見掛けの分子質量に対して少なくとも約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、または約95%の単分散であるポリペプチド剤(例えば、抗NRP2抗体などの抗体)を含む。
一部の実施形態では、抗体(例えば、抗NRP2抗体)などのポリペプチド剤は、約または少なくとも約0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、または15mg/mlに濃縮されており、生物学的用途向けに製剤化されている。
治療用組成物または医薬組成物を調製するために、有効量または所望量の1つまたは複数の薬剤を、特定の薬剤及び/または投与方法に適切であると当業者に知られている任意の薬物担体または賦形剤と混合する。薬物担体は液体状でも、半液体状でも、固体状でもよい。非経口用途、皮内用途、皮下用途、または局所用途に使用する溶液または懸濁液には、例えば、無菌希釈剤(水など)、生理食塩水(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS))、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒と、抗菌剤(ベンジルアルコール及びメチルパラベンなど)と、抗酸化剤(アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど)及びキレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など)と、緩衝液(酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩など)とが含まれ得る。静脈内に投与される(すなわちIV注入の)場合、適切な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれ、また、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液も含まれる。
本明細書に記載の薬剤を、純粋な形態でまたは適正な治療用組成物または医薬組成物として、同じような効果をもたらす容認された任意の薬剤投与方法を用いて投与することができる。薬剤含有組成物と、生理学的に許容できる適切な担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせることにより治療用組成物または医薬組成物を調製することができ、固体形態、半固体形態、液体形態、または気体形態に製剤化する、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、軟膏剤、溶液、座薬、注射液、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルに製剤化することができる。さらに、他の薬剤的に活性な成分(本明細書のいずれかに記載の他の少分子など)、ならびに/または塩、緩衝液、及び安定剤などの適正な賦形剤が、その必要があるわけではないが、組成物に含まれていてもよい。
様々な経路、例えば、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮内、筋肉内、皮下、または局所経路で投与してもよい。投与の好ましい方法は、治療または予防する症状の性質により異なる。特定の実施形態にはIV注入による投与が含まれる。
担体には、例えば、使用する用量及び濃度で、曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である薬剤的または生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤が含まれ得る。生理学的に許容できる担体は水性pH緩衝溶液であることが多い。生理学的に許容できる担体の例として、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸などの抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤、マンニトール、もしくはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;ならびに/またはポリソルベート20(TWEEN
(登録商標))、ポリエチレングリコール(PEG)、及びポロクサマー(PLURONICS(登録商標))などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
(登録商標))、ポリエチレングリコール(PEG)、及びポロクサマー(PLURONICS(登録商標))などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
一部の実施形態では、コロイド状の薬剤送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル)またはマクロエマルションにおいて、例えば、コアセルベーション技術または界面重合(例えばそれぞれ、ヒドロキシエチルセルロース、またはゼラチンマイクロカプセル及びポリ(メチルメタクリル酸)マイクロカプセル)により調製したマイクロカプセルに、1つまたは複数の薬剤を封入することができる。こうした技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)に開示されている。粒子またはリポソームは、他の治療剤または診断剤をさらに含んでいてもよい。
治療の正確な投与量及び期間は、治療する疾患によって異なるが、既知の試験プロトコルを用いるか、または組成物を当該技術分野で公知のモデルシステムで試験し、その結果から外挿することにより、実験から算出することができる。また、比較臨床試験を行うこともできる。投与量は緩和すべき症状の重症度によっても変動し得る。一般的に、医薬組成物は、治療上有用な影響を及ぼしつつ望ましくない副作用を最低限に抑えるように製剤化され、投与される。組成物を一度に投与しても、少ない用量を複数回に分けて、間隔をあけて投与してもよい。任意の特定の対象には、個々の必要性に鑑みて、固有の投与レジメンを経時的に調整してもよい。
したがって、本組成物及び関連治療用組成物または医薬組成物を投与する一般的な経路には、以下に限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、腟、及び鼻腔内の経路が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内注射または注入、筋肉内注射または注入、胸骨内注射または注入の手法を含む。本開示の特定の実施形態による治療用組成物または医薬組成物は、そこに含まれる活性成分が、組成物を対象または患者に投与した際に生体利用できるように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、1つまたは複数の投与単位の形態を取っていてもよいが、例えば、錠剤が単一の投与単位であってもよく、また本明細書に記載のエアロゾル形態の薬剤を入れた容器が複数の投与単位を含んでいてもよい。こうした投与形態を調製するのに現在用いられている方法は知られており、当業者には明らかであるだろう。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。投与される
組成物は通例、対象となる疾患または病態の治療を目的に、本明細書に記載されている薬剤の治療有効量を含んでいる。
組成物は通例、対象となる疾患または病態の治療を目的に、本明細書に記載されている薬剤の治療有効量を含んでいる。
治療用組成物または医薬組成物は、固体形態または液体形態であってもよい。一実施形態では、担体は粒状であり、その結果、組成物は例えば錠剤または粉末の形態になる。担体は液体であってもよく、組成物は例えば、経口油、注射液、または、例えば吸入投与に有用であるエアロゾルである。経口投与をする場合には、医薬組成物は好ましくは、固体形態または液体形態であり、本明細書で固体形態または液体形態として考慮される形態の中には、半固体形態、半液体形態、懸濁形態、及びゲル形態も含まれる。特定の実施形態には無菌注射溶液も含まれる。
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は粉末、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、ガム剤、または水などに製剤化されていてもよい。こうした固体組成物は通例、1つまたは複数の不活性希釈剤または食用担体を含むことになる。さらに、以下に挙げるものうちの1つまたは複数が含まれていてもよく、それらには、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカント、またはゼラチンなどの結合剤と、デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤と、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチなどの崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex)などの潤滑剤と、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤と、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤と、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味剤と、着色剤とが含まれる。医薬組成物がカプセル形態、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合、上述の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含んでもよい。
治療用組成物または医薬組成物が、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、エマルション、または懸濁液であってもよい。液体は、2つの例を挙げると、経口投与用であっても注射送達用であってもよい。経口投与をする場合には、好ましい組成物には、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料/着色剤、及び風味相乗剤のうちの1つまたは複数が含まれる。注射投与用の組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤、及び等張剤のうちの1つまたは複数が含まれていてもよい。
液体の治療用組成物または医薬組成物は、溶液であるか、懸濁液であるか、または他の形態であるかにかかわらず、以下の補助剤のうちの1つまたは複数を含んでいてもよく、それらの補助剤は、注射用の水、食塩水(好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張食塩水)、固定油(溶媒または懸濁媒体として機能し得る合成モノグリセリドまたはジグリセリドなど)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒などの無菌希釈剤と、ベンジルアルコールまたはメチルメチルパラベンなどの抗菌剤と、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤と、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤と、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液と、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整剤となどである。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ、または多人数用バイアルに封入され得る。生理食塩水は好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
非経口投与または経口投与に用いる液体の治療用組成物または医薬組成物は、適切な用量が得られる量の薬剤を含むべきである。通例、組成物に含まれる対象薬剤の量は少なくとも0.01%である。経口投与をする場合には、この量は組成物の重量の0.1%~70%と変動し得る。特定の経口治療用組成物または医薬組成物は、対象薬剤を約4%~約75%含む。特定の実施形態では、治療用組成物または医薬組成物及び製剤を、希釈前に、非経口投与単位が0.01重量%~10重量%の対象薬剤を含むように調製する。
治療用組成物または医薬組成物は局所投与に用いられる場合があり、この場合には、担体は適宜、溶液、エマルション、軟膏剤、またはゲルのベースを含んでいてもよい。ベースは、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、希釈剤(水及びアルコール)、ならびに乳化剤及び安定剤のうちの1つまたは複数を含んでいてもよい。増粘剤が、局所投与用の治療用組成物または医薬組成物に含まれていてもよい。経皮投与の場合には、組成物は経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含んでいてもよい。
治療用組成物または医薬組成物は、直腸投与に、例えば直腸で溶解し薬剤を放出する座薬の形態で用いられる場合がある。直腸投与用の組成物には、適切な非刺激性賦形剤として油性のベースが含まれていてもよい。こうしたベースには、以下に限定されないが、ラノリン、カカオ脂、及びポリエチレングリコールが含まれる。
治療用組成物または医薬組成物には、固体または液体の投与単位の物理的形態を変化させる様々な材料が含まれていてもよい。例えば、組成物には、活性成分を囲う被覆シェルを形成する材料が含まれていてもよい。被覆シェルを形成する材料は一般的に不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分はゼラチンカプセル剤に封入されていてもよい。固体形態または液体形態の治療用組成物または医薬組成物には、薬剤に結合して、化合物の送達を補助する成分が含まれていてもよい。この機能を果たすことができる適切な成分には、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、1つまたは複数のタンパク質、またはリポソームが含まれる。
治療用組成物または医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位から本質的になっていてもよい。エアロゾルという用語は、コロイドの性質を持つシステムから加圧パッケージで構成されるシステムまで種々のシステムを意味するのに用いられる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスにより、または活性成分を供給する適切なポンプシステムにより行われてもよい。エアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、または三相のシステムで送達されてもよい。エアロゾルの送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、及びサブ容器などが含まれ、これらが合わさってキットを形成していてもよい。当業者は、必要以上に実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決めることができる。
本明細書に記載の組成物は、薬剤が体内から急速に除去されないように保護する担体、例えば徐放製剤またはコーティングなどを用いて調製することができる。こうした担体として、放出制御製剤、例えば以下に限定されないが、植込錠、マイクロカプセル化した送達システム、ならびに生分解性ポリマー及び生体適合性ポリマー(エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物類、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル類、ポリ乳酸、及び当業者に公知の他のポリマーなど)が挙げられる。
治療用組成物または医薬組成物は、薬剤分野で周知の方法を用いて調製することができる。例えば、注射により投与される治療用組成物または医薬組成物は、溶液を得るために、無菌の蒸留水と、塩、緩衝液、及び/または安定剤のうちの1つまたは複数とを含んでいてもよい。界面活性剤を加えて、均質な溶液または懸濁液を形成し易くすることもできる。界面活性剤は、水性送達システムで薬剤を溶解し易くまたは均質に懸濁し易くするために、薬剤と非共有結合的に相互作用する化合物である。
治療用組成物、または医薬組成物、または静注免疫グロブリン組成物の治療有効量を投与してもよく、治療有効量は、使用する特定の化合物の活性と、化合物の代謝安定性及び作用持続性と、対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事内容と、投与方法及び投与時間と、排出速度と、薬剤の組み合わせと、特定の障害または病態の重症度と、対象の受けている治療を含めた種々の因子と、によって異なる量になる。ある例では、治療有効1日用量は、(70kgの哺乳動物に対して)約0.001mg/kg(すなわち約0.07mg)~約100mg/kg(すなわち約7.0g)、好ましくは治療有効用量は、(70kgの哺乳動物に対して)約0.01mg/kg(すなわち約0.7mg)~約50mg/kg(すなわち約3.5g)、より好ましくは治療有効用量は、(70kgの哺乳動物に対して)約1mg/kg(すなわち約70mg)~約25mg/kg(すなわち約1.75g)である。ある実施形態では、治療有効用量を週1回、週2回、または月1回投与する。具体的な実施形態では、治療有効用量を、週1回、週2回、または月1回の頻度にて、例えば、約1mg/kg~10mg/kgもしくは1mg/kg~5mg/kg、または約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、もしくは10mg/kgの用量で投与する。
本明細書に記載の組み合わせ療法には、抗NRP2抗体と付加的な治療剤(例えば、免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、キナーゼ阻害剤)を含有する単一の薬剤製剤の投与が含まれていてもよく、また抗NRP2抗体と付加的な治療剤を、それぞれ別々の薬剤製剤で含有する組成物の投与が含まれていてもよい。例えば、本明細書に記載の抗NRP2抗体と付加的な治療剤を、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物で合わせて対象に投与することができ、または各薬剤を別々の経口投与製剤で投与することもできる。同様に、本明細書に記載の抗NRP2抗体と付加的な治療剤を、生理食塩水または他の生理学的に許容できる溶液に溶かした状態などの単一の非経口投与組成物で合わせて対象に投与することができ、または各薬剤を別々の非経口投与製剤で投与することもできる。別の例として、細胞ベース療法用に、抗NRP2抗体を、投与前に細胞と混合し、別々の組成物の一部としてまたは一緒に投与することができる。別々の投与製剤を用いる場合、組成物は、実質的に一緒にすなわち同時に、または別々に時間をずらしてすなわち逐次的かつ任意の順番で投与することができる。したがって、併用療法はこれら全てのレジメンを含むと理解される。
患者ケアキットも含まれており、該ケアキットには、(a)本明細書に記載した、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)と、任意選択的に(b)少なくとも1種の付加的な治療剤(例えば、免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、キナーゼ阻害剤)が含まれる。特定のキットでは、(a)と(b)とが別々の治療用組成物に含まれている。あるキットでは、(a)と(b)とが同じ治療用組成物に含まれている。
本明細書のキットには、治療する症状または所望の診断用途に適切であるかまたは望ましい1つまたは複数のさらなる治療剤または他の成分が含まれていてもよい。さらに、本明細書のキットには、所定の送達方法を容易にするのに必須または所望の1つまたは複数のシリンジまたは他の構成要素(例えば、ステント、埋め込み型デポーなど)が含まれていてもよい。
一部の実施形態では、患者ケアキットには、組成物及び情報材料のための個別の容器、デバイダ、またはコンパートメントが含まれている。例えば、組成物を、瓶、バイアル、またはシリンジに入れることができ、また情報材料を容器と連結して含めることができる。一部の実施形態では、キットの個別の要素は、単一の仕切られていない容器に入れられている。例えば、組成物は、表示された形態の情報材料と連結している瓶、バイアル、またはシリンジに入れられている。ある実施形態では、キットには複数(例えば多数)の個別の容器が含まれ、各々の容器が、抗NRP2抗体と任意選択的に少なくとも1種の付加的な治療剤との1つまたは複数の単位投与形態(例えば、本明細書に記載の投与形態)を含んでいる。例えば、キットには、複数のシリンジ、アンプル、箔包、またはブリスター包装が含まれ、その各々が、抗NRP2抗体と任意選択的に少なくとも1種の付加的な治療剤との単回単位投与量を含んでいる。キットの容器は、気密状態で、防水性があり(例えば、湿気または蒸発の変化に対して不浸透性であり)、及び/または光を通さない。
患者ケアキットには、任意選択的に、組成物の投与に適切なデバイス、例えば、シリンジ、吸入器、ドロッパー(例えば、点眼器)、スワブ(例えば、綿棒または木製綿棒)、またはこれらの種の任意送達デバイスが含まれる。一部の実施形態では、デバイスは、計量した薬剤の用量を供給する埋め込み型デバイスである。また、例えば、本明細書に記載の成分を組み合わせることで、キットを提供する方法も含まれる。
薬剤放出アッセイのためのバイオアッセイ及び分析アッセイ、ならびに製品規格、診断法、及び試薬
抗NRP2抗体、ならびに治療用試薬及び診断用試薬などの関連薬剤に関するバイオアッセイも含まれる。例として、特に、純度、生物活性、親和性、溶解性、pH、エンドトキシンレベルなど、本明細書に記載された多くの項目について測定するバイオアッセイ及び分析アッセイが挙げられる。用量応答曲線を作成し、及び/または抗体の異なるバッチ間の比較に必要な1つまたは複数の根拠を提供するアッセイも含まれる。バッチ間の比較は、化学的特性、生物学的特性、及び臨床的特性のうちの1つまたは複数に基づいて行うことができる。選択抗体の効力、安定性、薬物動態、及び免疫原性を評価する方法も含まれる。他の用途では、これらの方法及び他の方法を、本明細書に記載の抗NRP2抗体を含めた生物学的薬剤または化学薬剤のロット出荷試験に用いることができる。
抗NRP2抗体、ならびに治療用試薬及び診断用試薬などの関連薬剤に関するバイオアッセイも含まれる。例として、特に、純度、生物活性、親和性、溶解性、pH、エンドトキシンレベルなど、本明細書に記載された多くの項目について測定するバイオアッセイ及び分析アッセイが挙げられる。用量応答曲線を作成し、及び/または抗体の異なるバッチ間の比較に必要な1つまたは複数の根拠を提供するアッセイも含まれる。バッチ間の比較は、化学的特性、生物学的特性、及び臨床的特性のうちの1つまたは複数に基づいて行うことができる。選択抗体の効力、安定性、薬物動態、及び免疫原性を評価する方法も含まれる。他の用途では、これらの方法及び他の方法を、本明細書に記載の抗NRP2抗体を含めた生物学的薬剤または化学薬剤のロット出荷試験に用いることができる。
特定の実施形態には、バイオアフィニティアッセイの使用が含まれる。こうしたアッセイを用いて、結合親和性、例えば、抗NRP2抗体と少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)との結合親和性を評価することができ、例えば、ヒトNRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドまたは他の細胞結合パートナーとの相互作用を阻害する性能を評価することができる。結合親和性アッセイの特定の例では、本明細書に記載され、かつ当該技術分野で公知のELISAアッセイ及び他のイムノアッセイが用いられてもよい。特定のアッセイでは、高性能受容体結合クロマトグラフィが用いられる(例えば、Roswall et al., Biologicals. 24:25-39, 1996を参照)。他の結合親和性アッセイの例では、表面プラズモン共鳴(SPR)を利用した技術が用いられてもよい。例としてはビアコア(BIACore)法が挙げられ、その中にはSPR技術
をマイクロフルイディクスシステムと組み合わせて、分子の相互作用をpM~mMの濃度範囲でリアルタイムに測定するものがある。結合特異性、結合親和性、及び結合反応速度/速度定数を正確に測定するKINEXA(登録商標)アッセイも含まれる。
をマイクロフルイディクスシステムと組み合わせて、分子の相互作用をpM~mMの濃度範囲でリアルタイムに測定するものがある。結合特異性、結合親和性、及び結合反応速度/速度定数を正確に測定するKINEXA(登録商標)アッセイも含まれる。
特定の実施形態は、抗NRP2抗体の免疫原性を評価または最適化するイムノアッセイに関するものである。例として、治療用タンパク質の免疫原性能について有用な情報を提供するex vivoヒト細胞アッセイ及びin vitro免疫酵素アッセイが挙げられる。ex vivoの細胞応答アッセイを用いて、例えば、抗原提示細胞(APC)細胞とT細胞との細胞間協力を再現し、その結果、目的のタンパク質と接触させた後のT細胞活性を測定することができる。特定のin vitroの酵素アッセイは、該当するヒト集団の大部分を網羅する組み換えHLA-DR分子群を利用してもよく、また、ペプチド(治療用タンパク質の断片由来)とHLA-DR分子との結合を評価するための自動免疫酵素アッセイを含んでいてもよい。選択タンパク質の免疫原性を減じる方法も含まれ、例えば、該方法及び関連方法を用いて、抗NRP2抗体に由来する1つまたは複数のT細胞エピトープを特定した後に除去または改変することによって免疫原性を減じる方法も含まれる。
非カノニカルな生物活性及び細胞毒性を含めた特定の生物活性などのパラメータを測定するのに適した、生物学的放出アッセイ(例えば、細胞ベースアッセイ)も含まれる。特定の具体的な生物学的アッセイには、例えば、細胞結合パートナー(例えば、細胞表面受容体(例として、細胞表面に存在するNRP2ポリペプチド及び/または少なくとも1種のNRP2リガンド(例として、表N2または表N3から選択されるNRP2リガンド))であって、細胞表面で内因的にまたは組み換えにより発現している細胞表面受容体)を使用する細胞ベースアッセイが含まれ、該結合パートナーは、本明細書に記載したように、NRP2の結合もしくはNRP2リガンドの結合または機能活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示と機能的に連結されている。
例えば、具体的な実施形態には、細胞表面でヒトNRP2ポリペプチドを内因的にまたは組み換えにより発現する細胞が含まれ、これにより、抗NRP2抗体のNRP2に対する結合能が評価できる。ある実施形態では、抗NRP2抗体及び/またはNRP2ポリペプチドは、NRP2ポリペプチドの結合活性及び/または生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている。ある実施形態では、細胞が少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)を発現し、該少なくとも1種のNRP2リガンドは、少なくとも1種のNRP2リガンドの結合活性及び/または生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と連結されている。
抗NRP2抗体の薬物動態特性を明らかにするin vivoの生物学的アッセイも含まれ、該アッセイは一般的に、遺伝子操作型または野生型のマウス、ラット、サル、または他の哺乳動物を利用するものである(例えば、Lee et al., The Journal of Pharmacology. 281:1431-1439, 1997を参照)。細胞毒性ベースの生物学的アッセイの例として、特に、放出アッセイ(例として、アポトーシス測定用のクロム放出アッセイまたはユウロピウム放出アッセイがあり、例えばvon Zons et al., Clin Diagn Lab Immunol.4:202-207, 1997を参照されたい)があり、該アッセイは、米国食品医薬品局(FD
A)といった様々な規制当局の承認に関係する、用量応答曲線、バッチ試験、または他の特性が得られるかどうかは別として、抗NRP2抗体の細胞毒性を評価することができる。
A)といった様々な規制当局の承認に関係する、用量応答曲線、バッチ試験、または他の特性が得られるかどうかは別として、抗NRP2抗体の細胞毒性を評価することができる。
抗NRP2抗体の免疫細胞への影響を評価するアッセイも含まれる。例として、T細胞の活性化された集団と少なくとも1種の抗NRP2抗体とを含むアッセイシステムであって、該少なくとも1種のNRP2抗体が、NRP2と少なくとも1種のNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)との結合を阻害する、アッセイシステムが挙げられる。
特定の実施形態には、単一のモノクローナル抗NRP2抗体と少なくとも1種のヒトNRP2ポリペプチドとを含むアッセイシステムであって、該抗NRP2抗体がNRP2ポリペプチドに結合する、アッセイシステムが含まれる。ある例では、少なくとも1種の抗体はIgG4のFcドメインを含む。
また、精製したNRP2ポリペプチドを含む試験材料が含まれており、該精製したNRP2ポリペプチドは、抗体の結合を検出できる形態で固体基板に結合されている。
こうしたアッセイ及び材料を使用して、例えば、選択した抗NRP2抗体の用量応答曲線を得ることができ、及び/またはタンパク質もしくは他の薬剤の異なるバッチから得た用量応答曲線を比較することができる。用量応答曲線は、例えば、NRP2とNRP2リガンド(例えば、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)との相互作用などの、受容体の応答に対するストレス因子の大きさを示すXYグラフである。この応答は、生理学的応答であっても生化学的応答であってもよく、応答には、例えば、in vitroの細胞もしくはin vivoの細胞もしくは組織における非カノニカルな生物活性、in vivoで測定した治療有効量(例えば、EC50を測定)、またはin vitro測定もしくはin vivo測定での死滅(例えば、細胞死、生物死)などがある。死滅は通例、LD50として表すことができ、これは、モデル化した集団の50%に対して致死的となる統計的に算出した用量のことであるが、LC01(動物試験集団の1%に致死的となる用量)、LC100(動物試験集団の100%に致死的となる用量)、またはLCLO(致死を引き起こす最低用量)として表すこともできる。ほとんどの所望の作用またはエンドポイントを、この方法で評価することができる。
応答曲線では通例、測定した用量がX軸にプロットされ、応答がY軸にプロットされる。用量の対数がX軸にプロットされるのが一般的であり、中間部に最急勾配部分を持つS字形曲線が得られることが多い。最大無作用量(NOEL)は、測定可能な効果が認められない最低実験用量を表すものであり、閾値用量は、零を超える応答を示すグラフの最初の点を表すものである。概して、強い薬剤は勾配のより大きい用量応答曲線となる。多くの薬剤の場合、所望の効果が閾値用量よりも若干多い用量で得られる。これは多くの場合、用量が低いと相対的に効力が見られず、用量が高いと望ましくない副作用が生じるからである。in vivoで作成した用量応答曲線について言えば、望ましい場合には、曲線を体重当たりの量のμg/kg、mg/kg、またはg/kgなどの値で特徴付けることができる。
バッチ間の比較に関しては、異なるバッチ(例えば、抗NRP2抗体の異なるバッチ間)の種々の用量応答曲線間の変動係数(CV)を計算することが有益になり得るが、これは一つには、CVによって、異なる単位または異なる手段のデータセット間を比較することができるからである。例えば、特定の実施形態の例では、抗NRP2抗体または他の薬剤の2つまたは3つ以上の異なるバッチ間のCVが、4点、5点、6点、7点、または8点の用量曲線に対して、約30%未満、20%未満、15%未満、14%未満、13%未満、12%未満、11%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満である。特定の実施形態では、用量応答曲線を細胞ベースアッセイで測定し、そこから得られた情報から、抗NRP2抗体の選択活性の増加または減少を見積もる。特定の実施形態では、用量応答曲線を細胞放出アッセイまたは動物モデル(例えば、マウスモデル)で測定し、そこから得られた情報から、細胞死または動物死を見積もる。他の変化形も当業者には自明であろう。
発現及び精製システム
特定の実施形態には、本明細書に記載の抗NRP2抗体または他のポリペプチド系の薬剤を発現及び精製するための方法及び関連する組成物が含まれる。組み換え抗NRP2抗体を、例えばSambrook, et al.(1989、上掲)の特に16章及び17章、Ausubel et al.(1994、上掲)の特に10章及び16章、ならびにColigan et al., Current Protocols in Protein Science(John Wiley & Sons, Inc. 1995-1997)の特に1章、
5章、及び6章に記載されている標準的なプロトコルを用いて、適切に調製することができる。典型的な一例として、抗NRP2抗体を、以下の工程の1つまたは複数を含む手順で調製してもよく、該工程は、(a)抗NRP2抗体の重鎖及び軽鎖をコードし、調節エレメントと作用可能に連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製することと、(b)該構築物を宿主細胞に導入することと、(c)宿主細胞を培養して抗NRP2抗体を発現させることと、(d)該宿主細胞から抗NRP2抗体を単離することと、を含む。
特定の実施形態には、本明細書に記載の抗NRP2抗体または他のポリペプチド系の薬剤を発現及び精製するための方法及び関連する組成物が含まれる。組み換え抗NRP2抗体を、例えばSambrook, et al.(1989、上掲)の特に16章及び17章、Ausubel et al.(1994、上掲)の特に10章及び16章、ならびにColigan et al., Current Protocols in Protein Science(John Wiley & Sons, Inc. 1995-1997)の特に1章、
5章、及び6章に記載されている標準的なプロトコルを用いて、適切に調製することができる。典型的な一例として、抗NRP2抗体を、以下の工程の1つまたは複数を含む手順で調製してもよく、該工程は、(a)抗NRP2抗体の重鎖及び軽鎖をコードし、調節エレメントと作用可能に連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製することと、(b)該構築物を宿主細胞に導入することと、(c)宿主細胞を培養して抗NRP2抗体を発現させることと、(d)該宿主細胞から抗NRP2抗体を単離することと、を含む。
抗NRP2抗体ポリヌクレオチドについては、本明細書のいずれかに記載されている。所望のポリペプチドを発現させるために、抗NRP2抗体をコードするヌクレオチド配列、または機能的等価物を、適切な発現ベクターに挿入してもよく、該ベクターは、挿入されたコード配列の転写及び翻訳に必要なエレメントを備えるものである。当業者に周知の方法を用いて、目的のポリペプチドをコードする配列と、適切な転写制御エレメント及び翻訳制御エレメントとを含む発現ベクターを構築することもできる。これらの方法には、in vitro組み換えDNA技術、合成技術、及びin vivo遺伝子組み換え技術が含まれる。こうした技術は、Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (1989)及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1989)に記載されている。
種々の発現ベクター/宿主系が知られており、それらを使用してポリヌクレオチド配列を入れかつ発現することができる。これらの例として、以下に限定されないが、組み換えバクテリオファージ発現ベクター、プラスミド発現ベクター、もしくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物か、酵母発現ベクターで形質転換された酵母か、ウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染した昆虫細胞系か、ウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス(CaMV)、タバコモザイクウイルス(TMV))もしくは細菌発現ベクター(例えば、TiプラスミドまたはpBR322プラスミド)で形質転換された植物細胞系か、または、哺乳動物細胞、より詳細にはヒト細胞系を含む動物細胞系が挙げられる。
発現ベクターに含まれる「調節エレメント」または「制御配列」は、ベクターの非翻訳領域にあり、転写及び翻訳を行うように宿主細胞のタンパク質と相互作用するエンハンサー、プロモーター、5’及び3’非翻訳領域などを含む。こうしたエレメントは、その強度及び特異性が様々であってもよい。使用するベクター系及び宿主によって、任意の数の適切な転写エレメント及び翻訳エレメント、例えば、構成プロモーター及び誘導プロモーターなどを使用することができる。例として、細菌系のクローニングの際には、PBLUESCRIPTファージミド(Stratagene社、カリフォルニア州ラ・ホーヤ)またはPSPORT1プラスミド(Gibco BRL社、メリーランド州ゲイザースバーグ)などのハイブリッドlacZプロモーターといった誘導プロモーターを使用することができる。哺乳動物細胞系では、哺乳動物遺伝子由来または哺乳動物ウイルス由来のプロモーターが一般的に好まれる。ポリペプチドをコードする配列の複数のコピーを含む細胞株の作製が必要な場合には、SV40またはEBVベースのベクターを適切な選択マーカーと共に使用することが有利な場合がある。
細菌系では、複数の発現ベクターを、発現ポリペプチドに対する用途に応じて選択することができる。例えば、大量に必要とされる場合には、簡易精製される融合タンパク質の高レベル発現を誘導するベクターを用いることができる。こうしたベクターとして、以下に限定されないが、BLUESCRIPT(Stratagene社)などの多機能大腸菌クローニング及び発現ベクターが挙げられ、このベクターでは、目的のポリペプチドをコードする配列が、β-ガラクトシダーゼのアミノ末端のメチオニンと、それに続く7残基の配列を持つフレーム内のベクターに連結されており、その結果ハイブリッドタンパク質が産生されることになる。pINベクター(Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264:5503 5509 (1989))及び類似するpGEXベクター(ウィスコンシン州マディソン市、Promega社)
を使用して、外来ポリペプチドをグルタチオンS-転移酵素(GST)を持つ融合タンパク質として発現させることもできる 一般的に、こうした融合タンパク質は可溶性であり、グルタチオンアガロースビーズへ吸着させ、続いて遊離グルタチオンの存在下で溶出させることによって、溶解した細胞から容易に精製することができる。こうした系で産生したタンパク質は、ヘパリン、トロンビン、または第XA因子プロテアーゼ切断部位を含むことで、目的のクローンポリペプチドをGST部分から随意に放出できるように設計されていてもよい。
を使用して、外来ポリペプチドをグルタチオンS-転移酵素(GST)を持つ融合タンパク質として発現させることもできる 一般的に、こうした融合タンパク質は可溶性であり、グルタチオンアガロースビーズへ吸着させ、続いて遊離グルタチオンの存在下で溶出させることによって、溶解した細胞から容易に精製することができる。こうした系で産生したタンパク質は、ヘパリン、トロンビン、または第XA因子プロテアーゼ切断部位を含むことで、目的のクローンポリペプチドをGST部分から随意に放出できるように設計されていてもよい。
特定の実施形態は、大腸菌系発現システムを利用することができる(例えば、Structural
Genomics Consortium et al., Nature Methods. 5:135-146, 2008を参照)。これらの実施形態及び関連実施形態では、部分的にまたは全体的に、ライゲーション非依存クローニング(LIC)により、適切な発現ベクターを産生することができる。具体的な実施形態では、タンパク質発現は、T7RNAポリメラーゼ(例えば、pETベクター系)により制御することができる。これらの実施形態及び関連実施形態は、発現宿主株BL21(DE3)、すなわちT7媒介発現を働かせ、かつlonプロテアーゼ及びompTプロテアーゼの欠損により標的タンパク質の安定性を向上させる、BL21のλDE3溶原菌を使用することができる。大腸菌でほとんど使用されないtRNAをコードするプラスミドを持つ発現宿主株、例えばROSETTA(商標)(DE3)株及びRosetta 2(DE3
)株も含まれる。市販の試薬であるBENZONASE(登録商標)ヌクレアーゼ及びBUGBUSTER(登録商標)タンパク質抽出試薬を用いることで、細胞の溶解及び試料ハンドリングを改善することもできる。細胞の培養については、自己誘導性培地により、多くの発現系、例えばハイスループット発現系の効率が改善され得る。この系の培地(例えば、OVERNIGHT EXPRESS(商標)自己誘導系)は、IPTGなどの人工的な誘導剤を添加することなしに、代謝シフトによってタンパク質発現を徐々に誘発するものである。特定の実施形態では、ヘキサヒスチジンタグ(例えば、市販されている商標名HIS・TAG(登録商標)融合物)を用いてから、固定化金属アフィニティクロマトグラフィ(IMAC)精製または関連法を実施する。一方、特定の態様では、臨床グレードのタンパク質を、アフィニティタグを用いるか用いないかにかかわらず、大腸菌封入体から単離することができる(例えば、Shimp et al., Protein Expr Purif. 50:58-67, 2006を参照)。さらなる例と
して、特定の実施形態は、低温ショック誘導大腸菌高収率産生系を利用することができるが、これは、低温での大腸菌内のタンパク質過剰発現が、溶解度及び安定度を向上させるからである(例えば、Qing et al., Nature Biotechnology. 22:877-882, 2004を
参照)。
Genomics Consortium et al., Nature Methods. 5:135-146, 2008を参照)。これらの実施形態及び関連実施形態では、部分的にまたは全体的に、ライゲーション非依存クローニング(LIC)により、適切な発現ベクターを産生することができる。具体的な実施形態では、タンパク質発現は、T7RNAポリメラーゼ(例えば、pETベクター系)により制御することができる。これらの実施形態及び関連実施形態は、発現宿主株BL21(DE3)、すなわちT7媒介発現を働かせ、かつlonプロテアーゼ及びompTプロテアーゼの欠損により標的タンパク質の安定性を向上させる、BL21のλDE3溶原菌を使用することができる。大腸菌でほとんど使用されないtRNAをコードするプラスミドを持つ発現宿主株、例えばROSETTA(商標)(DE3)株及びRosetta 2(DE3
)株も含まれる。市販の試薬であるBENZONASE(登録商標)ヌクレアーゼ及びBUGBUSTER(登録商標)タンパク質抽出試薬を用いることで、細胞の溶解及び試料ハンドリングを改善することもできる。細胞の培養については、自己誘導性培地により、多くの発現系、例えばハイスループット発現系の効率が改善され得る。この系の培地(例えば、OVERNIGHT EXPRESS(商標)自己誘導系)は、IPTGなどの人工的な誘導剤を添加することなしに、代謝シフトによってタンパク質発現を徐々に誘発するものである。特定の実施形態では、ヘキサヒスチジンタグ(例えば、市販されている商標名HIS・TAG(登録商標)融合物)を用いてから、固定化金属アフィニティクロマトグラフィ(IMAC)精製または関連法を実施する。一方、特定の態様では、臨床グレードのタンパク質を、アフィニティタグを用いるか用いないかにかかわらず、大腸菌封入体から単離することができる(例えば、Shimp et al., Protein Expr Purif. 50:58-67, 2006を参照)。さらなる例と
して、特定の実施形態は、低温ショック誘導大腸菌高収率産生系を利用することができるが、これは、低温での大腸菌内のタンパク質過剰発現が、溶解度及び安定度を向上させるからである(例えば、Qing et al., Nature Biotechnology. 22:877-882, 2004を
参照)。
高密度細菌発酵系もまた含まれる。例えば、ラルストニア・ユートロファ(Ralstonia eutropha)の高細胞密度培養により、150g/Lを上回る細胞密度でのタンパク質産生
と、10g/Lを上回る力価での組み換えタンパク質の発現とが可能になる。
と、10g/Lを上回る力価での組み換えタンパク質の発現とが可能になる。
酵母のサッカロマイセス・セレヴィシエ(Saccharomyces cerevisiae)では、アルファ
因子、アルコールオキシダーゼ、及びPGHなどの構成プロモーターまたは誘導プロモーターを含む複数のベクターを使用することができる。総説として、Ausubelら(上掲)とGrantらのMethods Enzymol., 153:516-544 (1987)を参照されたい。また、ピキア・パ
ンドリス(Pichia pandoris)発現系も含まれる(例えば、Li et al., Nature Biotechnology. 24, 210-215, 2006及びHamilton et al., Science, 301:1244, 2003を参照)。特定の実施形態には、特に、ヒト化N-グリコシル化経路を有する酵母を含めた、選択的にタンパク質をグリコシル化するように操作された酵母系が含まれる(例えば、Hamilton et al., Science. 313:1441-1443, 2006、Wildt et al., Nature Reviews Microbiol. 3:119-28, 2005、及びGerngross et al., Nature-Biotechnology. 22:1409 -1414, 2004、ならびに米国特許第7,629,163号、同第7,326,681号、及び同第7,029,872号を参照)。単なる例にすぎないが、例えば、フェルンバッハフラスコまたは15L、50L、100L、及び200Lの発酵槽で、組み換え酵母培養物を増殖させることができる。
因子、アルコールオキシダーゼ、及びPGHなどの構成プロモーターまたは誘導プロモーターを含む複数のベクターを使用することができる。総説として、Ausubelら(上掲)とGrantらのMethods Enzymol., 153:516-544 (1987)を参照されたい。また、ピキア・パ
ンドリス(Pichia pandoris)発現系も含まれる(例えば、Li et al., Nature Biotechnology. 24, 210-215, 2006及びHamilton et al., Science, 301:1244, 2003を参照)。特定の実施形態には、特に、ヒト化N-グリコシル化経路を有する酵母を含めた、選択的にタンパク質をグリコシル化するように操作された酵母系が含まれる(例えば、Hamilton et al., Science. 313:1441-1443, 2006、Wildt et al., Nature Reviews Microbiol. 3:119-28, 2005、及びGerngross et al., Nature-Biotechnology. 22:1409 -1414, 2004、ならびに米国特許第7,629,163号、同第7,326,681号、及び同第7,029,872号を参照)。単なる例にすぎないが、例えば、フェルンバッハフラスコまたは15L、50L、100L、及び200Lの発酵槽で、組み換え酵母培養物を増殖させることができる。
植物発現ベクターを使用する場合、複数のプロモーターのうちのいずれかを用いて、ポリペプチドをコードする配列の発現を駆動することができる。例えば、CaMVの35Sプロモーター及び19Sプロモーターなどのウイルスプロモーターを単独で、またはTMV由来のオメガリーダー配列と組み合わせて使用することができる(Takamatsu, EMBO J.
6:307-311 (1987))。あるいは、RUBISCOの小サブユニットなどの植物プロモ
ーターまたは熱ショックプロモーターを使用することができる(Coruzzi et al., EMBO J. 3:1671-1680, (1984)、Broglie et al., Science 224:838-843 (1984)、及びWinter et al., Results Probl. Cell Differ. 17:85-105 (1991))。これら
の構築物を、直接的DNA形質転換または病原体媒介トランスフェクションにより植物細胞内に導入することができる。このような技術は、一般的にアクセスできる複数の総説に記載されている(例えば、Hobbs in McGraw Hill, Yearbook of Science and Technology, pp. 191-196 (1992)を参照)。
6:307-311 (1987))。あるいは、RUBISCOの小サブユニットなどの植物プロモ
ーターまたは熱ショックプロモーターを使用することができる(Coruzzi et al., EMBO J. 3:1671-1680, (1984)、Broglie et al., Science 224:838-843 (1984)、及びWinter et al., Results Probl. Cell Differ. 17:85-105 (1991))。これら
の構築物を、直接的DNA形質転換または病原体媒介トランスフェクションにより植物細胞内に導入することができる。このような技術は、一般的にアクセスできる複数の総説に記載されている(例えば、Hobbs in McGraw Hill, Yearbook of Science and Technology, pp. 191-196 (1992)を参照)。
また、昆虫系を用いて目的のポリペプチドを発現させることもできる。例えば、このような系の一例には、オートグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)核多角
体病ウイルス(AcNPV)をベクターとして使用し、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞またはトリコプラシア(Trichoplusia)細胞内で外来遺伝子を発現させるものがある。ポリペプチドをコードする配列をポリヘドリン遺伝子などのウイルスの非必須領域内にクローニングして、ポリヘドリンプロモーターの制御下に入れることができる。ポリペプチドコード配列が上手く挿入できれば、ポリヘドリン遺伝子が不活性化されて、コートタンパク質のない組み換えウイルスが産生されることになる。次いで、この組み換えウイルスを用いて、例えばスポドプテラ・フルギペルダ(S. frugiperda)細胞またはトリコプラシア(Trichoplusia)細胞を感染させ、そこで目的のポリペプチドを発現させることができる(Engelhard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:3224-3227 (1994))。さらに、SF9、SF21、及びT.ni細胞を用いる系を含めたバキュロウイルス発現系も含まれる(例えば、Murphy and Piwnica‐Worms,
Curr Protoc Protein Sci. Chapter 5:Unit5.4, 2001を参照)。昆虫系では、哺乳動物系と同様の翻訳後修飾が得られる。
体病ウイルス(AcNPV)をベクターとして使用し、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞またはトリコプラシア(Trichoplusia)細胞内で外来遺伝子を発現させるものがある。ポリペプチドをコードする配列をポリヘドリン遺伝子などのウイルスの非必須領域内にクローニングして、ポリヘドリンプロモーターの制御下に入れることができる。ポリペプチドコード配列が上手く挿入できれば、ポリヘドリン遺伝子が不活性化されて、コートタンパク質のない組み換えウイルスが産生されることになる。次いで、この組み換えウイルスを用いて、例えばスポドプテラ・フルギペルダ(S. frugiperda)細胞またはトリコプラシア(Trichoplusia)細胞を感染させ、そこで目的のポリペプチドを発現させることができる(Engelhard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:3224-3227 (1994))。さらに、SF9、SF21、及びT.ni細胞を用いる系を含めたバキュロウイルス発現系も含まれる(例えば、Murphy and Piwnica‐Worms,
Curr Protoc Protein Sci. Chapter 5:Unit5.4, 2001を参照)。昆虫系では、哺乳動物系と同様の翻訳後修飾が得られる。
哺乳動物の宿主細胞では、複数のウイルス系発現システムが一般的に利用可能である。例えば、アデノウイルスを発現ベクターとして用いる場合には、目的のポリペプチドをコードする配列を、後期プロモーター及び三部分リーダー配列からなるアデノウイルス転写/翻訳複合体にライゲーションすることができる。ウイルス遺伝子の非必須E1領域またはE3領域に挿入することで、感染宿主細胞でポリペプチドを発現できる生存ウイルスを得ることができる(Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:3655-3659 (1984))。さらに、ラウス肉腫ウイルス(RSV)エンハンサーなどの転写エンハン
サーを用いて、哺乳動物宿主細胞での発現を増加させることができる。
サーを用いて、哺乳動物宿主細胞での発現を増加させることができる。
有益な哺乳動物宿主細胞株の例として、SV40(COS-7、ATCC CRL1651)により形質転換されたサル腎臓CV1株、ヒト胚腎臓株(293細胞、または懸濁培養液で増殖用にサブクローニングされた293細胞、Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977))、乳児ハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL10)、マウス・セルトリ細胞(TM4、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980))、サル腎
臓細胞(CV1ATCC CCL70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL34)、バッファロー・ラット肝臓細胞(BRL3A、ATCC CRL1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL75)、ヒト肝臓細胞(HepG2、HB8065)、マウス乳房腫瘍(MMT060562、ATCC CCL51)、TR1細胞(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982))、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝癌株(HepG2)が挙げられる。他の有益な哺乳動物宿主細胞株の例として、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、例えば、DHFR-CHO細胞(Urlaub et al., PNAS USA 77:4216 (1980))と、NSO及びSp2/0などの骨髄腫細胞株とが挙げられる。抗体産生に適した哺乳動物宿主細胞株についての総説は、例えば、Yazaki and Wu, Methods in
Molecular Biology, Vol. 248 (B. K.C Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268を参照されたい。特定の好ましい哺乳動物細胞発現系とし
て、CHO細胞及びHEK293細胞ベースの発現系が挙げられる。哺乳動物発現系では、当該技術分野で公知のものの中で、例えば、T型フラスコ、ローラーボトル、またはセルファクトリー、または懸濁培養液内、例えば、1L及び5Lのスピナ、5L、14L、40L、100L、及び200Lの攪拌槽バイオリアクター、もしくは20/50L及び100/200LのWAVEバイオリアクターの付着細胞株を用いることができる。
臓細胞(CV1ATCC CCL70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL34)、バッファロー・ラット肝臓細胞(BRL3A、ATCC CRL1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL75)、ヒト肝臓細胞(HepG2、HB8065)、マウス乳房腫瘍(MMT060562、ATCC CCL51)、TR1細胞(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982))、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝癌株(HepG2)が挙げられる。他の有益な哺乳動物宿主細胞株の例として、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、例えば、DHFR-CHO細胞(Urlaub et al., PNAS USA 77:4216 (1980))と、NSO及びSp2/0などの骨髄腫細胞株とが挙げられる。抗体産生に適した哺乳動物宿主細胞株についての総説は、例えば、Yazaki and Wu, Methods in
Molecular Biology, Vol. 248 (B. K.C Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268を参照されたい。特定の好ましい哺乳動物細胞発現系とし
て、CHO細胞及びHEK293細胞ベースの発現系が挙げられる。哺乳動物発現系では、当該技術分野で公知のものの中で、例えば、T型フラスコ、ローラーボトル、またはセルファクトリー、または懸濁培養液内、例えば、1L及び5Lのスピナ、5L、14L、40L、100L、及び200Lの攪拌槽バイオリアクター、もしくは20/50L及び100/200LのWAVEバイオリアクターの付着細胞株を用いることができる。
タンパク質の無細胞発現も含まれる。これらの実施形態及び関連する実施形態では通例、精製したRNAポリメラーゼ、リボソーム、tRNA、及びリボヌクレオチドが用いられており、これらの試薬は、細胞から抽出することにより、または細胞ベース発現システムにより調製することができる。
また、特定の開始シグナルを用いて、目的のポリペプチドをコードする配列をより効果的に翻訳をすることができる。こうしたシグナルにはATG開始コドン及び隣接配列が含まれる。ポリペプチド、その開始コドン、及び上流配列をコードする配列が適正な発現ベクターに挿入されている場合には、転写シグナルも翻訳制御シグナルも加える必要はない場合がある。しかしながら、コード配列またはその一部のみが挿入されている場合には、ATG開始コドンを含めた外因性翻訳制御シグナルが必要になる。さらに、開始コドンは、全挿入部が確実に翻訳されるように、適正なリーディングフレーム内にある必要がある。外来性翻訳エレメントと開始コドンの由来は様々であり、天然であっても合成されていてもよい。発現の効率は、使用する特定の細胞系に適したエンハンサーを挿入することによって高めることができ、このことは文献に記載されている(Scharf. et al., Results
Probl. Cell Differ. 20:125-162 (1994))。
Probl. Cell Differ. 20:125-162 (1994))。
さらに、挿入配列の発現調節能または発現タンパク質の処理能に見合った宿主細胞株を、好ましい方法で選択することができる。ポリペプチドの修飾には、以下に限定されないが、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化、及びアシル化などの翻訳後修飾が含まれる。タンパク質の「プレプロ」型を切断する翻訳後処理を行って、適正な挿入、フォールディング、及び/または作用を促すことができる。こうした翻訳後活性の特異的な細胞機構及び特性機序を有するか、または逆にこれらを欠く酵母、CHO、HeLa、MDCK、HEK293、及びW138などの様々な宿主細胞を、細菌細胞に加えて選択して、確実に異種タンパク質を適正修飾及び処理することができる。
組み換えタンパク質を長期間、高収率で産生するためには、安定した発現が一般的に望まれる。例えば、目的のポリヌクレオチドを安定的に発現する細胞株を、発現ベクターを用いて形質転換することができ、該発現ベクターには、同一のベクターまたは別々のベクターにおいて、ウイルスの複製起点及び/または内因性発現エレメントならびに選択可能なマーカー遺伝子が含まれていてもよい。ベクターを導入した後に、細胞を強化培地で約1日~2日増殖させてから、選択培地に切り替えてもよい。選択可能なマーカーを用いる目的は、選択耐性を付与することであり、該マーカーを用いることで、導入した配列を発現させることができる細胞を増殖及び回収することができる。安定的に形質転換された細胞の耐性クローンを、用いる細胞種に適した組織培養技術を用いて増殖することができる。例えば、一過性トランスフェクションまたは一過性感染による一過性産生も利用することができる。一過性産生に適した哺乳動物の発現系の例として、HEK293系及びCHOベース系が挙げられる。
任意の数の選択システムを用いて、形質転換または形質導入された細胞株を回収することができる。該システムには、以下に限定されないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(Wigler et al., Cell 11:223-232 (1977))遺伝子、及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Lowy et al., Cell 22:817-823 (1990))遺伝子が含まれ、それぞれ、tk細胞またはaprt細胞で使用することができる。選択の指標として、代謝拮抗剤耐性、抗生物質耐性、または除草剤耐性を用いることもでき、例えば、メトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr(Wigler et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 77:3567-70 (1980))と、アミノグリコシド類、ネオマイシン、及びG-418に対する耐性を付与するnpt(Colbere-Garapin et al., J. Mol. Biol.
150:1-14 (1981))と、クロルスルフロンに対する耐性を付与するalsまたはホスフィノトリシンアセチルトランスフェラーゼに対する耐性を付与するpat(上掲のMurry
の文献)とがある。さらなる選択可能な遺伝子も報告されており、例えば、細胞にトリプトファンの代わりにインドールを利用させるtrpB、または細胞にヒスチジンの代わりにヒスチノール(histinol)を利用させるhisDがある(Hartman & Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:8047-51 (1988))。可視マーカーは一般的に用いられており、例えば、こうしたマーカーには、緑色蛍光タンパク質(GFP)及び他の蛍光タンパク質(例えば、RFP、YFP)、アントシアニン類、β-グルクロニダーゼ、及びその基質GUS、ならびにルシフェラーゼ及びその基質ルシフェリンがあり、形質転換体を同定するだけでなく、特定のベクター系から得られる一過性タンパク質発現量または安定タンパク質発現量を定量するのに幅広く用いられている(例えば、Rhodes et al., Methods Mol. Biol. 55:121-131 (1995)を参照)。
Sci. U.S.A. 77:3567-70 (1980))と、アミノグリコシド類、ネオマイシン、及びG-418に対する耐性を付与するnpt(Colbere-Garapin et al., J. Mol. Biol.
150:1-14 (1981))と、クロルスルフロンに対する耐性を付与するalsまたはホスフィノトリシンアセチルトランスフェラーゼに対する耐性を付与するpat(上掲のMurry
の文献)とがある。さらなる選択可能な遺伝子も報告されており、例えば、細胞にトリプトファンの代わりにインドールを利用させるtrpB、または細胞にヒスチジンの代わりにヒスチノール(histinol)を利用させるhisDがある(Hartman & Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:8047-51 (1988))。可視マーカーは一般的に用いられており、例えば、こうしたマーカーには、緑色蛍光タンパク質(GFP)及び他の蛍光タンパク質(例えば、RFP、YFP)、アントシアニン類、β-グルクロニダーゼ、及びその基質GUS、ならびにルシフェラーゼ及びその基質ルシフェリンがあり、形質転換体を同定するだけでなく、特定のベクター系から得られる一過性タンパク質発現量または安定タンパク質発現量を定量するのに幅広く用いられている(例えば、Rhodes et al., Methods Mol. Biol. 55:121-131 (1995)を参照)。
ハイスループットタンパク質産生系またはマイクロ産生系も含まれる。特定の態様では、例えば、金属キレート修飾スライド表面でのタンパク質発現及び精製に適したヘキサヒスチジン融合タグ、または磁性体ニッケル(MagneHis Ni)粒子が用いられていてもよい(例えば、Kwon et al., BMC Biotechnol. 9:72, 2009; and Lin et al., Methods Mol Biol. 498:129-41, 2009を参照)。ハイスループット無細胞タンパク質発現系も含まれる(例えば、Sitaraman et al., Methods Mol Biol. 498:229-44, 2009を参照)。これらの実施形態及び関連する実施形態を用いて、例えば、抗NRP2抗体
のマイクロアレイを作製することができ、これを、ライブラリのスクリーニングに使用して、目的のNRP2ポリペプチドと相互作用する抗体及び抗原結合ドメインを特定することができる。
のマイクロアレイを作製することができ、これを、ライブラリのスクリーニングに使用して、目的のNRP2ポリペプチドと相互作用する抗体及び抗原結合ドメインを特定することができる。
ポリヌクレオチドコード産物に特異的な結合薬剤、またはポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体などの結合抗体を用いて、該産物の発現を検出及び測定する種々のプロトコルが、当該技術分野で公知である。例として、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ウエスタンブロット法、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、及び蛍光活性化細胞選別法(FACS)が挙げられる。これらのアッセイ及び他のアッセイについては、Hampton et al., Serological Methods, a Laboratory Manual (1990) and Maddox et al., J. Exp. Med. 158:1211-1216 (1983)にも記載されている。
様々な種類のラベル及びコンジュゲート技術が当業者に公知であり、これらの技術を種々の核酸アッセイ及びアミノ酸アッセイに用いることができる。ポリヌクレオチドに関連する配列を検出するための標識化ハイブリダイゼーションプローブまたはPCRプローブを作製する手段には、オリゴ標識化、ニックトランスレーション、末端標識化、または標識化ヌクレオチドを用いたPCR増幅が含まれる。あるいは、該配列またはその一部をベクターにクローン化して、mRNAプローブを産生することができる。こうしたベクターは当該技術分野で公知であり、かつ市販されている。また、このベクターを用いて、T7、T3、またはSP6などの適正なRNAポリメラーゼと標識化ヌクレオチドとを加えることにより、RNAプローブをin vitroで合成することもできる。種々の市販のキットを用いて、こうした手順を実行することができる。使用することができる適切なレポーター分子またはラベルには、放射性核種、酵素、蛍光剤、化学発光剤、または発色剤、ならびに基質、補助因子、阻害剤、及び磁気粒子などが含まれる。
目的のポリヌクレオチド配列で形質転換した宿主細胞を、発現に適し、かつタンパク質の細胞培養液からの回収に適した条件下で培養してもよい。特定の具体的な実施形態では、無血清細胞発現系が使用されている。例として、無血清培地で増殖することができるHEK293細胞及びCHO細胞が挙げられる(例えば、Rosser et al., Protein Expr.
Purif. 40:237-43, 2005及び米国特許第6,210,922号を参照)。
Purif. 40:237-43, 2005及び米国特許第6,210,922号を参照)。
組み換え細胞により産生した抗体またはその抗原結合断片を、用いる配列及び/またはベクターに応じて、分泌させるか、または細胞内に取り込むことができる。当業者は理解することではあるが、ポリヌクレオチドを含む発現ベクターは、コードしたポリペプチドを原核細胞膜または真核細胞膜を介して分泌させるシグナル配列を含むように、設計されていてもよい。他の組み換え構築物を用いて、目的のポリペプチドをコードする配列と、溶解性タンパク質の精製及び/または検出を容易にするポリペプチドドメインをコードするヌクレオチド配列とを連結させてもよい。こうしたドメインの例として、切断可能なアフィニティ精製タグ及びエピトープタグ、ならびに切断不可能なアフィニティ精製タグ及びエピトープタグが挙げられ、例えば、アビジン、FLAGタグ、ポリヒスチジンタグ(例えば、6×His)、cMycタグ、V5タグ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)タグなどがある。
当該技術分野で公知の様々な技術により、組み換え細胞によって産生されるタンパク質を精製し、かつ特徴付けることができる。タンパク質の精製を行い、かつタンパク質の純度を分析するシステムの例として、高速タンパク質液体クロマトグラフィ(FPLC)(例えば、AKTA FPLCシステム及びBio-Rad製FPLCシステム)、高圧液体クロマ
トグラフィ(HPLC)(例えば、Beckman製HPLC及びWaters製HPLC)が挙げら
れる。精製化学の例としては、当該技術分野においては、イオン交換クロマトグラフィ(例えば、Q型、S型)、サイズ排除クロマトグラフィ、塩グラジエント、アフィニティ精製(例えば、Ni、Co、FLAG、マルトース、グルタチオン、タンパク質A/G)、ゲル濾過クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、セラミックハイパーD(登録商標)イオン交換クロマトグラフィ、及び疎水性相互作用カラム法(HIC)などが挙げられる。SDS-PAGE(例えば、クーマシー染色、銀染色)、免疫ブロット法、ブラッドフォード法、及びELISAなどの分析方法も含まれており、産生プロセスまたは精製プロセスの任意の工程の間にこれらの分析方法を用いて、一般的にはタンパク質組成物の純度を測定することができる。
トグラフィ(HPLC)(例えば、Beckman製HPLC及びWaters製HPLC)が挙げら
れる。精製化学の例としては、当該技術分野においては、イオン交換クロマトグラフィ(例えば、Q型、S型)、サイズ排除クロマトグラフィ、塩グラジエント、アフィニティ精製(例えば、Ni、Co、FLAG、マルトース、グルタチオン、タンパク質A/G)、ゲル濾過クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、セラミックハイパーD(登録商標)イオン交換クロマトグラフィ、及び疎水性相互作用カラム法(HIC)などが挙げられる。SDS-PAGE(例えば、クーマシー染色、銀染色)、免疫ブロット法、ブラッドフォード法、及びELISAなどの分析方法も含まれており、産生プロセスまたは精製プロセスの任意の工程の間にこれらの分析方法を用いて、一般的にはタンパク質組成物の純度を測定することができる。
抗NRP2抗体及びその抗原結合断片を濃縮する方法、ならびに濃縮された溶解性タンパク質を含む組成物も含まれる。別の態様では、こうした濃縮された抗NRP2抗体の溶液は、タンパク質を、約5mg/mL、または約8mg/mL、または約10mg/mL、約15mg/mL、または約20mg/mLの濃度で含んでいてもよい。
ある態様では、こうした組成物は実質的に単分散されていてもよく、これは、少なくとも1種の抗NRP2抗体が、例えば、サイズ排除クロマトグラフィ、動的光散乱法、または分析用超遠心法などを用いて評価した場合に、主に(すなわち、少なくとも約90%またはそれ以上)1つの見掛けの分子量の形態で存在している状態を意味するものである。
ある態様では、こうした組成物の純度は(タンパク質基準で)、少なくとも約90%であり、ある態様では少なくとも約95%であり、ある実施形態では少なくとも98%である。当該技術分野で公知の任意の常套的な分析方法を用いて、純度を測定することができる。
ある態様では、組成物の高分子量凝集含有量は、含まれている全タンパク質量に対して約10%未満であり、ある実施形態では、組成物の高分子量凝集含有量は約5%未満であり、ある実施形態では、組成物の高分子量凝集含有量は約3%未満であり、ある実施形態では、組成物の高分子量凝集含有量は約1%未満である。例えば、サイズ排除クロマトグラフィ、動的光散乱法、または分析用超遠心法などの様々な分析技術を用いて、高分子量凝集含有量を測定することができる。
本明細書で検討した濃縮法の例として凍結乾燥法が挙げられ、一般的にはこの方法を、溶液が目的のタンパク質以外の溶解性成分をほとんど含まない場合に使用する。HPLCを行った後に凍結乾燥法を実施することが多く、凍結乾燥法は、混合物から揮発性成分をほとんどまたは全て除去することができる。限外濾過法も含まれており、この方法は通例、1つまたは複数の選択透過膜を用いて、タンパク質溶液を濃縮する。膜は水と少分子とを透過させるが、タンパク質を通過させない。例として、メカニカルポンプ、ガス圧力、または遠心分離などを用いて、溶液が膜に対して圧力を加えるようにすることができる。
特定の実施形態では、試薬、抗NRP2抗体、または関連薬剤の純度は、当該技術分野の常套的な技術を用いて測定した場合、少なくとも約90%である。特定の実施形態では、例えば、診断用組成物または特定の治療用組成物となる抗NRP2抗体組成物の純度は、少なくとも約95%である。具体的な実施形態では、例えば、治療用組成物または医薬組成物となる抗NRP2抗体組成物の純度は、少なくとも約97%、または98%、または99%である。他の実施形態では、参照試薬または研究試薬として用いる場合などには、抗NRP2抗体の純度は低くなっていてもよく、その純度は少なくとも約50%、60%、70%、または80%である。純度、例えば、タンパク質基準の純度などは、全体に対して測定されていても、別のタンパク質などの選択した成分に対して測定されていてもよい。
精製した抗NRP2抗体を、それらの生物学的な特性に基づいて特徴付けることもできる。結合親和性及び結合反応速度を、当該技術分野で公知の種々の方法を用いて測定することができ、例えば、表面プラズモン共鳴(SPR)といった、標識化していない相互作用物をリアルタイムで検出することができる光学的現象を利用した、Biacore(登録商標)
及び関連する技術を用いて測定することができる。SPRベースのバイオセンサーを用いて、活性濃度を算出し、スクリーニングを行い、さらに親和性及び動力学の観点から特徴付けを行うことができる。1つまたは複数のカノニカルまたは非カノニカルな生物活性の有無またはレベルは、細胞ベースアッセイを用いて測定することができ、これは、例えば、本明細書に記載した生物活性の蛍光標識または発光標識などの表示または標識に機能的に結合した、選択抗NRP2抗体の細胞結合パートナーを用いるものである。
及び関連する技術を用いて測定することができる。SPRベースのバイオセンサーを用いて、活性濃度を算出し、スクリーニングを行い、さらに親和性及び動力学の観点から特徴付けを行うことができる。1つまたは複数のカノニカルまたは非カノニカルな生物活性の有無またはレベルは、細胞ベースアッセイを用いて測定することができ、これは、例えば、本明細書に記載した生物活性の蛍光標識または発光標識などの表示または標識に機能的に結合した、選択抗NRP2抗体の細胞結合パートナーを用いるものである。
特定の実施形態では、上述したように、抗NRP2抗体の組成物は実質的にエンドトキシンフリーであり、例えば、約95%エンドトキシンフリー、好ましくは約99%エンドトキシンフリー、より好ましくは約99.99%エンドトキシンフリーである。本明細書に記載のように、当該技術分野の常套的な手段を用いて、エンドトキシンの存在を検出することができる。特定の実施形態では、抗NRP2抗体組成物を、実質的に無血清培地で哺乳動物細胞またはヒト細胞などの真核細胞から産生する。特定の実施形態では、上述のように、抗NRP2抗体組成物のエンドトキシン含有量は、抗NRP2抗体1mg当たり、約10EU未満、約5EU未満、約3EU未満、または約1EU未満である。
特定の実施形態では、抗NRP2抗体組成物は、高分子量凝集物を、重量/重量基準で、約10%未満、または約5%未満、または約2%未満、または約1%未満含む。
タンパク質ベースの分析アッセイ及び方法も含まれており、これらのアッセイ及び方法を用いて、例えば、タンパク質純度、サイズ、溶解性、凝集度などの特性を評価することができる。様々な方法を用いてタンパク質の純度を評価することができる。例えば、1次構造、高次構造、サイズ、電荷、疎水性、及びグリコシル化度に基づいて、純度を評価することができる。1次構造を評価する方法の例として、N末端シークエンシング及びC末端シークエンシング、ならびにペプチドマッピングが挙げられる(例えば、Allen et al., Biologicals. 24:255-275, 1996を参照)。高次構造を評価する方法の例として、円偏光二色性法(例えば、Kelly et al., Biochim Biophys Acta. 1751:119-139, 2005を参照)、蛍光分光法(例えば、Meagher et al., J. Biol. Chem. 273:23283-89, 1998を参照)、FT-IR法、アミド水素重水素交換動力学法、示差走査熱量測定
法、核磁気共鳴分光法、立体配座感受性抗体を用いた免疫反応法が挙げられる。さらなる高次構造を、pH、温度、または添加塩などの種々のパラメータの関数として評価することもできる。サイズなどのタンパク質特性を評価する方法の例として、分析用超遠心法及びサイズ排除HPLC(SEC-HPLC)が挙げられ、電荷を測定する方法の例として、イオン交換クロマトグラフィ及び等電点電気泳動法などが挙げられる。疎水性は、例えば、逆相HPLC及び疎水性相互作用クロマトグラフィHPLCにより評価することができる。グリコシル化は、薬物動態(例えば、クリアランス)、立体構造または安定性、受容体結合、及びタンパク質機能を変えることができるが、グリコシル化については、例えば、質量分析法及び核磁気共鳴(NMR)分光法を用いて評価することができる。
法、核磁気共鳴分光法、立体配座感受性抗体を用いた免疫反応法が挙げられる。さらなる高次構造を、pH、温度、または添加塩などの種々のパラメータの関数として評価することもできる。サイズなどのタンパク質特性を評価する方法の例として、分析用超遠心法及びサイズ排除HPLC(SEC-HPLC)が挙げられ、電荷を測定する方法の例として、イオン交換クロマトグラフィ及び等電点電気泳動法などが挙げられる。疎水性は、例えば、逆相HPLC及び疎水性相互作用クロマトグラフィHPLCにより評価することができる。グリコシル化は、薬物動態(例えば、クリアランス)、立体構造または安定性、受容体結合、及びタンパク質機能を変えることができるが、グリコシル化については、例えば、質量分析法及び核磁気共鳴(NMR)分光法を用いて評価することができる。
上述したように、特定の実施形態には、典型例として、純度、サイズ(例えば、サイズ均一性)、もしくは凝集度などのタンパク質の特性を評価するために、及び/またはタンパク質を精製するために、SEC-HPLCを使用することが含まれる。SECには、ゲル濾過クロマトグラフィ(GFC)及びゲル浸透クロマトグラフィ(GPC)も含まれるが、SECは、溶液中の分子を、そのサイズ、またはより詳細には、その流体力学的体積、拡散係数、及び/もしくは表面特性に応じて、多孔質材料を用いて分離するクロマトグラフ法を意味する。一般的には、そのプロセスを用いて生体分子を分離し、ポリマーの分子量及び分子量分布を算出する。生体試料またはタンパク質試料(本明細書に記載されており、かつ当該技術分野で公知であるタンパク質発現法を用いて産生したタンパク質抽出物など)を通例、選択した限定固定相(多孔質材料)、好ましくは試料中のタンパク質と相互作用しない相を持つサイズ排除カラムに装填する。特定の態様では、固定相は、ガラスカラムまたはスチールカラム内の高密度三次元マトリックスに充填された不活性粒子を含む。移動相は、純水、水性緩衝液、有機溶媒、またはこれらの組み合わせであってもよい。固定相の粒子には通例、小さい孔及び/または溝が付いており、これによって特定のサイズを下回る分子のみが通過できるようになる。したがって、大きい粒子は、これらの孔及び溝から排除され、固定相と限定的な相互作用しか持たないため、実験の初期に大きい粒子は「完全排除」を示すピークとして溶出される。孔内に入ることができる小さい分子は流動移動相から除去されるが、固定相の孔に不動化されている時間は、分子が孔にどの程度入り込んでいるのかによっても異なる。流動移動相から除去すると、カラムからの溶出に時間がかかり、その結果、粒子がそのサイズの違いによって分離されることになる。所定のサイズ排除カラムには、分離可能な分子量範囲がある。概して、上限よりも大きい分子は固定相には捕捉されず、下限よりも小さい分子は固相に完全に入って単一バンドとして溶出し、上限と下限の範囲内の分子は、流体力学的体積などの粒子の特性によって定まる様々な速度で溶出する。医薬用タンパク質を用いて実施するこれらの方法の例として、Bruner et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 15:
1929-1935, 1997を参照されたい。
1929-1935, 1997を参照されたい。
臨床用途に適したタンパク質の純度についても、例えばAnicettiらにより検討されている
(Trends in Biotechnology. 7:342-349, 1989)。タンパク質の純度を分析する最新の技術には、以下に限定されないが、LabChip GXIIというタンパク質及び核酸の迅速
分析に用いる自動化プラットフォームが挙げられ、これは、タンパク質の力価、サイズ分類、純度のハイスループット分析を可能にするものである。特定の非限定的な実施形態においては、タンパク質断片及び抗体などの臨床グレードのタンパク質を、特に、少なくとも2つの独立した工程において、クロマトグラフ用材料の組み合わせを使用することによって得ることができる(例えば、Therapeutic Proteins: Methods and Protocols. Vol. 308, Eds., Smales and James, Humana Press Inc., 2005を参照)。タンパク質剤(例えば、抗NRP2抗体及び抗原結合断片)は一般的に、当該技術分野で公知でありかつ本明細書に記載された技術を用いて測定した場合、実質的にエンドトキシンフリーである。
(Trends in Biotechnology. 7:342-349, 1989)。タンパク質の純度を分析する最新の技術には、以下に限定されないが、LabChip GXIIというタンパク質及び核酸の迅速
分析に用いる自動化プラットフォームが挙げられ、これは、タンパク質の力価、サイズ分類、純度のハイスループット分析を可能にするものである。特定の非限定的な実施形態においては、タンパク質断片及び抗体などの臨床グレードのタンパク質を、特に、少なくとも2つの独立した工程において、クロマトグラフ用材料の組み合わせを使用することによって得ることができる(例えば、Therapeutic Proteins: Methods and Protocols. Vol. 308, Eds., Smales and James, Humana Press Inc., 2005を参照)。タンパク質剤(例えば、抗NRP2抗体及び抗原結合断片)は一般的に、当該技術分野で公知でありかつ本明細書に記載された技術を用いて測定した場合、実質的にエンドトキシンフリーである。
タンパク質溶解度アッセイも含まれる。こうしたアッセイを使用して、例えば、組み換え産生に最適な増殖条件及び精製条件を求め、緩衝液の選択を最適化し、抗NRP2抗体またはそのバリアントの選択を最適化することができる。溶解度または凝集度を、温度、pH、塩、及び他の添加物の有無などの種々のパラメータのもとで評価することができる。溶解性スクリーニングアッセイの例として、以下に限定されないが、混濁度または他の尺度をエンドポイントとして用いてタンパク質の溶解度を測定するマイクロプレートベース法、すなわち精製した組み換えタンパク質の溶解度を分析するためのハイスループットアッセイ(例えば、Stenvall et al., Biochim Biophys Acta. 1752:6-10, 2005を
参照)、遺伝子マーカータンパク質の構造的な相補性を利用して、タンパク質のフォールディング及び溶解度をin vivoでモニタリングかつ測定するアッセイ(例えば、Wigley et al., Nature Biotechnology. 19:131-136, 2001を参照)、ならびに走査
型電気化学顕微鏡法(SECM)を用いた、大腸菌内での組み換えタンパク質溶解度の電気化学的スクリーニング(例えば、Nagamine et al., Biotechnology and Bioengineering. 96:1008-1013, 2006を参照)などが挙げられる。タンパク質溶解度の簡易なin vivoアッセイといった当該技術分野の常套的な手法を用いて、溶解度の高い(あるいは凝集度の低い)抗NRP2抗体を特定するか、または選択することができる(例えば、Maxwell et al., Protein Sci. 8:1908-11, 1999を参照)。
参照)、遺伝子マーカータンパク質の構造的な相補性を利用して、タンパク質のフォールディング及び溶解度をin vivoでモニタリングかつ測定するアッセイ(例えば、Wigley et al., Nature Biotechnology. 19:131-136, 2001を参照)、ならびに走査
型電気化学顕微鏡法(SECM)を用いた、大腸菌内での組み換えタンパク質溶解度の電気化学的スクリーニング(例えば、Nagamine et al., Biotechnology and Bioengineering. 96:1008-1013, 2006を参照)などが挙げられる。タンパク質溶解度の簡易なin vivoアッセイといった当該技術分野の常套的な手法を用いて、溶解度の高い(あるいは凝集度の低い)抗NRP2抗体を特定するか、または選択することができる(例えば、Maxwell et al., Protein Sci. 8:1908-11, 1999を参照)。
また、タンパク質溶解度及び凝集度を動的光散乱法を用いて測定することができる。凝集度というのは、複数の種類の相互作用または特性、例えば、溶解性/非溶解性、共有結合性/非共有結合性、可逆性/非可逆性、及び未変性/変性の相互作用及び特性などを包含する一般的な用語である。タンパク質治療剤においては、凝集が見られるのは通例望ましくないこととみなされている。凝集物(例えば、小さい凝集物)が免疫原性反応を引き起こすか、または凝集物(例えば、微粒子)が投与した際に有害事象を引き起こす可能性があるからである。動的光散乱法は、懸濁液に分散した小粒子、または溶液に分散したポリマー(例えば、タンパク質)のサイズ分布プロファイルの算出に使用することができる技術である。この技術はまた、光子相関分光法(PCS)または準弾性光散乱法(QELS)とも称され、散乱光を使用してタンパク質粒子の拡散速度を測定するものである。溶液中の分子及び粒子がブラウン運動するため、散乱光強度の変動を観察することができる。一般的にはブラウン運動のデータを処理して試料のサイズ分布を求めることができ、タンパク質粒子のストークス半径または流体力学的半径からサイズを求める。流体力学的サイズは、質量と形状(立体構造)とによって決まる。動的散乱は、幅広い質量分布を持つ試料であっても、極微量(0.01重量%未満)の凝集したタンパク質の有無を検出することができる。また、動的散乱を用いて、様々な製剤の安定性を比較することもでき、例えば、温度を上げた場合の変化をリアルタイムでモニタリングするといった使い方ができる。したがって、特定の実施形態には、動的光散乱法を使用して、本開示に記載の抗NRP2抗体を含む試料中の凝集物の溶解度及び/または凝集物の有無を分析することが含まれる。
上記の実施形態では、理解を明確にするために説明及び例により詳細に記載しているが、本開示の教示を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲を逸脱することなく、それに一定の変更及び修飾を加えることができることは、当業者には容易に分かることであろう。以下の実施例は限定のためではなく、例示のためだけに提供されるものである。当業者は、変更または改変しても実質的に同様の結果を与えることになる種々の重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例1
ヒトニューロピリン-2に対する抗体の作製
抗体作製 標準的な方法を用いて、ヒトNRP2Aバリアント2(Origene Technologies社、カタログ番号RC220706)を安定的に過剰発現する1×106個のExpi
293細胞(以下の詳細な記載の通りに調製)を腹腔内(IP)投与することにより、マウスを免疫化することで、表E1に挙げた抗NRP2抗体を作製した。表E2に挙げた対応する組み換えNRP2ポリペプチドをマウス1匹当たり10μgの量で皮下注射投与することによって、力価をブーストした。その際、IFAまたはMagic Mouseをアジュバントとして用いた。マウスを2週~3週毎にブーストした後、表E2に挙げたNRP2ポリペプチドを用いて初期力価と特異性についてスクリーニングした。
ヒトニューロピリン-2に対する抗体の作製
抗体作製 標準的な方法を用いて、ヒトNRP2Aバリアント2(Origene Technologies社、カタログ番号RC220706)を安定的に過剰発現する1×106個のExpi
293細胞(以下の詳細な記載の通りに調製)を腹腔内(IP)投与することにより、マウスを免疫化することで、表E1に挙げた抗NRP2抗体を作製した。表E2に挙げた対応する組み換えNRP2ポリペプチドをマウス1匹当たり10μgの量で皮下注射投与することによって、力価をブーストした。その際、IFAまたはMagic Mouseをアジュバントとして用いた。マウスを2週~3週毎にブーストした後、表E2に挙げたNRP2ポリペプチドを用いて初期力価と特異性についてスクリーニングした。
全抗体に対して、免疫化した動物から脾臓を単離した後、マウス骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマを標準的な方法を用いて作製した。スクリップス研究所(The Scripps
Research Institute:TSRI)抗体開発生産センター(Center for Antibody Development and Production)にて、融合と、96ウェルプレートへの播種と、ハイブリドーマのELISAスクリーニングと、陽性ハイブリドーマの増殖及び特徴付け(力価及びアイソタイプ)と、1個の抗原当たり最大15個のハイブリドーマの凍結とを実施した。Lake Pharma社にて実施した標準的なシークエンシング方法により、抗体可変ドメイン配列を得た。その配列を表A1に示す。
Research Institute:TSRI)抗体開発生産センター(Center for Antibody Development and Production)にて、融合と、96ウェルプレートへの播種と、ハイブリドーマのELISAスクリーニングと、陽性ハイブリドーマの増殖及び特徴付け(力価及びアイソタイプ)と、1個の抗原当たり最大15個のハイブリドーマの凍結とを実施した。Lake Pharma社にて実施した標準的なシークエンシング方法により、抗体可変ドメイン配列を得た。その配列を表A1に示す。
増殖後のハイブリドーマ細胞から組み換え抗体を産生した後、培養2週間後にプロテインAアフィニティカラムに流し、溶出させ、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で保管することによって、培養上清から精製した。タンパク質濃度、純度、及びエンドトキシンレベルに関して、各ロットを評価した。SDS-PAGEにより測定した純度は、常に90%超であった。
実施例2
抗ヒトニューロピリン-2抗体の特性
酵素結合免疫測定法(ELISA)、表面プラズモン共鳴(SPR)法、及び組み換えNRP2を発現する細胞株へのフローサイトメトリー(FACS)結合法を用いて測定した結合親和性の一次評価結果と、抗体がFc-HRS(2~60)、VEGF-C結合、またはセマフォリン3Fを遮断する程度とを表E3に示している。
抗ヒトニューロピリン-2抗体の特性
酵素結合免疫測定法(ELISA)、表面プラズモン共鳴(SPR)法、及び組み換えNRP2を発現する細胞株へのフローサイトメトリー(FACS)結合法を用いて測定した結合親和性の一次評価結果と、抗体がFc-HRS(2~60)、VEGF-C結合、またはセマフォリン3Fを遮断する程度とを表E3に示している。
抗NRP2抗体の結合及び親和性の測定表面プラズモン共鳴(SPR)法を用いて、抗NRP2抗体とヒトNRP2抗原とを結合させ、結合親和性を測定した。その結果を表E3にまとめている。SPRを用いた実験は、Bio-Rad社のProteOn XPR36タンパク質相互作
用アレイ(Protein Interaction Array)システムで行った。ヤギ抗マウス抗体をProteOn GLCセンサーチップ上にアミンカップリングを用いて固定化した。次に、抗NRP2
抗体を、センサーチップ上に流し、抗マウス抗体で捕捉した。ヒトNRP2抗原タンパク質を、様々な濃度(150nM、50nM、16.67nM、5.56nM、1.85nM)で補足抗体の上に流した。分析対象を変える毎にセンサーチップ表面を再生して、抗NRP2抗体とNRP2タンパク質とを除去した。データは、抗NRP2抗体が捕捉されていない表面(ヤギ抗マウス抗体のみが固定化されている表面)及びバッファのみのブランクに対して2回較正した。ProteOnマネージャーソフトウェアを用いて、センサーグラ
ムをラングミュア(1:1)相互作用モデルに包括的にフィッティングさせることにより、親和定数を算出した。各抗NRP2抗体に対して、複数のNRP2濃度から得られたデータを、包括的パラメータとして、解離速度定数(kd)と、結合速度定数(k-a)と、Rmax値とを持つ単一のデータセットの形でフィッティングした。報告した結合親和性は、kd/kaから算出される平衡解離定数(KD)である。
・ランニング緩衝液:50mM HEPES、300mM NaCl、5mM CaCl2、0.005% Tween(登録商標)-20、pH7.4
・アミンカップリング:ProteOnアミンカップリングキット(Bio-Rad製#1762410)
・抗体カップリング緩衝液:10mM酢酸ナトリウム、pH5.5
・固定化抗体:
AffiniPureヤギ抗マウスIgG、Fcγ断片(Jackson ImmunoResearch製#115-0
05-071)
・抗原:C末端にAviタグ、Mycタグ、及びHisタグを有するヒトNRP2(aa23-855)
・再生緩衝液:10mMグリシン、pH1.5
用アレイ(Protein Interaction Array)システムで行った。ヤギ抗マウス抗体をProteOn GLCセンサーチップ上にアミンカップリングを用いて固定化した。次に、抗NRP2
抗体を、センサーチップ上に流し、抗マウス抗体で捕捉した。ヒトNRP2抗原タンパク質を、様々な濃度(150nM、50nM、16.67nM、5.56nM、1.85nM)で補足抗体の上に流した。分析対象を変える毎にセンサーチップ表面を再生して、抗NRP2抗体とNRP2タンパク質とを除去した。データは、抗NRP2抗体が捕捉されていない表面(ヤギ抗マウス抗体のみが固定化されている表面)及びバッファのみのブランクに対して2回較正した。ProteOnマネージャーソフトウェアを用いて、センサーグラ
ムをラングミュア(1:1)相互作用モデルに包括的にフィッティングさせることにより、親和定数を算出した。各抗NRP2抗体に対して、複数のNRP2濃度から得られたデータを、包括的パラメータとして、解離速度定数(kd)と、結合速度定数(k-a)と、Rmax値とを持つ単一のデータセットの形でフィッティングした。報告した結合親和性は、kd/kaから算出される平衡解離定数(KD)である。
・ランニング緩衝液:50mM HEPES、300mM NaCl、5mM CaCl2、0.005% Tween(登録商標)-20、pH7.4
・アミンカップリング:ProteOnアミンカップリングキット(Bio-Rad製#1762410)
・抗体カップリング緩衝液:10mM酢酸ナトリウム、pH5.5
・固定化抗体:
AffiniPureヤギ抗マウスIgG、Fcγ断片(Jackson ImmunoResearch製#115-0
05-071)
・抗原:C末端にAviタグ、Mycタグ、及びHisタグを有するヒトNRP2(aa23-855)
・再生緩衝液:10mMグリシン、pH1.5
リガンド遮断の検討SPR法を用いて、NRP2に結合するFc-HRS(2~60)、VEGF-C、及びSEMS3Fが、表E3に示す抗NRP2抗体によって遮断されるかどうかを明らかにした。SPRを用いた実験は、Bio-Rad社のProteOn XPR36タンパク質相互作用アレイシステムで行った。ヤギ抗マウス抗体をProteOn GLCセンサーチップ上にアミンカップリングを用いて固定化した。抗NRP2抗体を、センサーチップ上に流し、抗マウス抗体で捕捉した。ヒトNRP2タンパク質を400nMの濃度で流すことによって、抗NRP2抗体で捕捉した。続いて、補足したNRP2と抗NRP2複合体の上に、VEGF-CまたはSEMA3F-Fcのどちらかを50nMで流した。リガンドを添加した際のシグナルを、緩衝液のみの添加に対して較正した。結果として、リガンド(VEGF-CまたはSEMA3F-Fc)の結合が観察された場合には、抗体はNRP2リガンドの結合を遮断しないと判定した。逆に、NRP2と抗NRP2複合体へのリガンドの結合が観察されなかった場合には、抗体はNRP2リガンドの結合を遮断すると判定した。実施例4に記載のように、293EpiNRP2過剰発現細胞に対してフローサイトメトリー結合試験を行った。
・ランニング緩衝液:50mM HEPES、300mM NaCl、5mM CaCl2、0.005% Tween(登録商標)-20、pH7.4
・アミンカップリング:ProteOnアミンカップリングキット(Bio-Rad製#1762410)
・抗体カップリング緩衝液:10mM酢酸ナトリウム、pH5.0
・固定化抗体:
AffiniPureヤギ抗マウスIgG、Fcγ断片(Jackson ImmunoResearch製#115-0
05-071)
・抗原:C末端にAviタグ、Mycタグ、及びHisタグを有するヒトNRP2(aa23-855)
・再生緩衝液:10mMグリシン、pH1.5
・NRP2リガンド:ヒトSEMA3F-Fc(R&D Systems社#9878-S3)
VEGF-C(R&D Systems社#9199-VC/CF)
・ランニング緩衝液:50mM HEPES、300mM NaCl、5mM CaCl2、0.005% Tween(登録商標)-20、pH7.4
・アミンカップリング:ProteOnアミンカップリングキット(Bio-Rad製#1762410)
・抗体カップリング緩衝液:10mM酢酸ナトリウム、pH5.0
・固定化抗体:
AffiniPureヤギ抗マウスIgG、Fcγ断片(Jackson ImmunoResearch製#115-0
05-071)
・抗原:C末端にAviタグ、Mycタグ、及びHisタグを有するヒトNRP2(aa23-855)
・再生緩衝液:10mMグリシン、pH1.5
・NRP2リガンド:ヒトSEMA3F-Fc(R&D Systems社#9878-S3)
VEGF-C(R&D Systems社#9199-VC/CF)
これらの結果から、A2ドメイン抗体と、B1ドメイン抗体と、B2ドメイン抗体と、Cドメイン抗体の間にも、SPRを用いて測定したリガンド遮断に有意な違いがあることが分かる。VEGF-C、セマフォリン3F、及びHRSポリペプチドの結合遮断の選択性に関して、抗体が有意な特異性を示しているのは重要なことである。例として、以下に限定されるものではないが、抗体クローン18B8(aNRP2-14)は、VEGF-Cの結合を遮断することなく、SEMA3F及びHRSの結合を選択的に遮断することができ、抗体19E8(aNRP2-15)は、SEMA3Fの結合を遮断することなく、VEGF-Cを選択的に遮断することができることが分かる。
実施例3
NRP2ヌル細胞と比べてヒトNRP2を自然発現する野生型A549細胞を用いた、市販の抗体との抗体結合特性の比較
NRP2に結合する自社製の抗NRP2抗体の特異性を、A549野生型細胞とA549NRP2ノックアウトクローン細胞とを用いて検証した。NRP2ノックアウトクローン細胞を、文献に記載された方法に従って、CRISPR-Cas9ノックアウトを行い、単一コロニーを選択し、ならびにウエスタンブロット及び細胞表面免疫染色法を用いてNRP2発現がないことを確認することにより作製した。基本的に以下の実施例4に記載したように、フローサイトメトリー分析を行った。自社製の抗NRP2はA549野生型細胞に結合したが、NRP2ノックアウトクローン細胞には全く結合しないか、またはほとんど結合しないことが分かった(表E4を参照)。
NRP2ヌル細胞と比べてヒトNRP2を自然発現する野生型A549細胞を用いた、市販の抗体との抗体結合特性の比較
NRP2に結合する自社製の抗NRP2抗体の特異性を、A549野生型細胞とA549NRP2ノックアウトクローン細胞とを用いて検証した。NRP2ノックアウトクローン細胞を、文献に記載された方法に従って、CRISPR-Cas9ノックアウトを行い、単一コロニーを選択し、ならびにウエスタンブロット及び細胞表面免疫染色法を用いてNRP2発現がないことを確認することにより作製した。基本的に以下の実施例4に記載したように、フローサイトメトリー分析を行った。自社製の抗NRP2はA549野生型細胞に結合したが、NRP2ノックアウトクローン細胞には全く結合しないか、またはほとんど結合しないことが分かった(表E4を参照)。
これらの結果から、特許請求する抗NRP2抗体は、現存する市販の抗体と比較すると、細胞株で発現した天然のNRP2に対して有意に高い特異性と感受性を示すことが分かる。これらの結果は、動物をNRP2発現細胞株で免疫化すると、天然のNRP2(未変性タンパク質)に対して抗体応答が生じるという見解と一致している。これは、in vivoで見られるNRP2タンパク質の天然立体構造をより正確に反映するものである。したがって、特許請求する抗体は、以下にさらに説明するように、組み換えタンパク質から作製した抗体と比べて、高い生物活性を示すと考えられる。
実施例4
ヒトNRP2過剰発現細胞及びカニクイザルNRP2過剰発現細胞に対する抗ヒトニューロピリン2抗体の結合
ヒトNRP2とカニクイザルNRP2とに対する抗NRP2抗体の交差反応性を評価するために、NRP2をHEK293細胞表面で発現させた後、以下により詳細に記載するように、フローサイトメトリーを用いて検討した。カニクイザルNRP2とヒトNRP2との間の交差反応性を明らかにすることは、治療法を開発する上で重要な検討事項である。治療法となり得る候補の毒性について、動物試験で容易に評価することができるようになるからである。特に、ヒトNRP2とげっ歯類NRP2の間の抗体に交差反応性がほとんどないか、または全くない場合に重要になる。
ヒトNRP2過剰発現細胞及びカニクイザルNRP2過剰発現細胞に対する抗ヒトニューロピリン2抗体の結合
ヒトNRP2とカニクイザルNRP2とに対する抗NRP2抗体の交差反応性を評価するために、NRP2をHEK293細胞表面で発現させた後、以下により詳細に記載するように、フローサイトメトリーを用いて検討した。カニクイザルNRP2とヒトNRP2との間の交差反応性を明らかにすることは、治療法を開発する上で重要な検討事項である。治療法となり得る候補の毒性について、動物試験で容易に評価することができるようになるからである。特に、ヒトNRP2とげっ歯類NRP2の間の抗体に交差反応性がほとんどないか、または全くない場合に重要になる。
プラスミドDNAの精製 ヒトNRP2またはカニクイザルNRP2を含むプラスミドをOrigene社から購入した。多量のプラスミドを作製し、かつそのDNAを精製するために
、製造業者の指示書に従って、各プラスミドを化学的にコンピテントな大腸菌細胞(One
Shot TOP10)に形質転換した。形質転換菌を、カナマイシン一硫酸塩(50μg/m
L)を抗生物質として含む推奨液体培地(Difco社の無水Miler Luria-Bertani粉末培地
の懸濁水溶液)で増殖した。続いて、プラスミドDNAを、QIAGEN社のDNA Maxiprepキ
ット用いてキットの指示書に従って精製した。DNAの濃度と純度とを分光光度計(NanoDrop 2000)で測定した。トランスフェクションには、A260吸光度とA280吸光度との比が1.8~2.0の間である必要があった。
、製造業者の指示書に従って、各プラスミドを化学的にコンピテントな大腸菌細胞(One
Shot TOP10)に形質転換した。形質転換菌を、カナマイシン一硫酸塩(50μg/m
L)を抗生物質として含む推奨液体培地(Difco社の無水Miler Luria-Bertani粉末培地
の懸濁水溶液)で増殖した。続いて、プラスミドDNAを、QIAGEN社のDNA Maxiprepキ
ット用いてキットの指示書に従って精製した。DNAの濃度と純度とを分光光度計(NanoDrop 2000)で測定した。トランスフェクションには、A260吸光度とA280吸光度との比が1.8~2.0の間である必要があった。
Expi293増殖及び一過性トランスフェクション HEK293一過性発現系であるExpi293細胞の懸濁培養液を用いて、カニクイザルNRP2を発現させた。口付懸濁培養フラスコ250mLに入れたExpi293培地60mLで細胞を増殖させた。Multitron Cellインキュベーターで、37℃、8%CO2、湿度80%、振盪速度225
rpmの条件で、細胞を増殖させた。持続段階及び増殖段階では、密度をトランスフェクション及び高生存率に最適な範囲内に維持するために、週に2回の頻度でExpi293細胞を0.3×106個/mLずつに分けた。細胞密度及び生存率を細胞計数器(Cedex
HiRes Cell Analyzer)を用いて算出した。
rpmの条件で、細胞を増殖させた。持続段階及び増殖段階では、密度をトランスフェクション及び高生存率に最適な範囲内に維持するために、週に2回の頻度でExpi293細胞を0.3×106個/mLずつに分けた。細胞密度及び生存率を細胞計数器(Cedex
HiRes Cell Analyzer)を用いて算出した。
DNAトランスフェクションの1日前に、Expi293細胞を、高生存率(95%超)及び低密度(3~5×106個の細胞/mL以下)に維持するように2.0×106個の細胞/mLの密度で播種し、それによって、細胞に新鮮な養分を供給し、分泌物によるトランスフェクション阻害を回避した。
DNAトランスフェクションに先立ち、Expi293細胞数をカウントし、50mLの振盪フラスコ(TPP TubeSpinバイオリアクターチューブ)を用いて2.5×106個の
細胞/mLで再び播種した。トランスフェクションプロセスはExpifectamineキットを用
いて行った。製造業者のプロトコルをトランスフェクション向けに調整し、全量を30mL(すなわち、全量が6の倍数となる)の代わりに5mLとした。各プラスミドDNAの5μgをOpti-MEM低血清培地で希釈し、Expifectamineトランスフェクション試薬と混合し、Expi293細胞内でトランスフェクトした。トランスフェクトしたプールを225rpmで振盪しながら培養し、細胞が50mLバイオリアクター内で完全に懸濁したことを確認した。製造業者のプロトコルに従って、Expifectamineキットエンハンサーを1
6時間~18時間後に添加し、培養液を、トランスフェクションの2日後にフローサイトメトリーで分析した。
細胞/mLで再び播種した。トランスフェクションプロセスはExpifectamineキットを用
いて行った。製造業者のプロトコルをトランスフェクション向けに調整し、全量を30mL(すなわち、全量が6の倍数となる)の代わりに5mLとした。各プラスミドDNAの5μgをOpti-MEM低血清培地で希釈し、Expifectamineトランスフェクション試薬と混合し、Expi293細胞内でトランスフェクトした。トランスフェクトしたプールを225rpmで振盪しながら培養し、細胞が50mLバイオリアクター内で完全に懸濁したことを確認した。製造業者のプロトコルに従って、Expifectamineキットエンハンサーを1
6時間~18時間後に添加し、培養液を、トランスフェクションの2日後にフローサイトメトリーで分析した。
ヒトNRP2を安定的に過剰発現するExpi293-hNRP2クローン細胞の作製 Myc-DDKタグ付きヒトNRP2バリアント2転写物NM_003872(hNRP2)をコードするプラスミド(Origene Technologies社製カタログ番号RC22070
6)を購入した。Q5ポリメラーゼ(New England Biolabs社、カタログ番号M049
1)を用いてベクターをPCR増殖したが、以下のプライマー対を用いた。
5’-TGAGGATGACAAAGATTTGCAGCT-3’(配列番号125)
5’-ACCGCGGCCGGCCGTTTATGCCTCGGAGCAGCACTT-3’(配列番号126)
5’-AGTGCCAAGCAAGCAACTCAAA-3’(配列番号127)
5’-AAGTGCTGCTCCGAGGCATAAACGGCCGGCCGCGGT-3’(配列番号128)。
6)を購入した。Q5ポリメラーゼ(New England Biolabs社、カタログ番号M049
1)を用いてベクターをPCR増殖したが、以下のプライマー対を用いた。
5’-TGAGGATGACAAAGATTTGCAGCT-3’(配列番号125)
5’-ACCGCGGCCGGCCGTTTATGCCTCGGAGCAGCACTT-3’(配列番号126)
5’-AGTGCCAAGCAAGCAACTCAAA-3’(配列番号127)
5’-AAGTGCTGCTCCGAGGCATAAACGGCCGGCCGCGGT-3’(配列番号128)。
得られたPCR産物を混合して、MfeI/AgeI(New England Biolabs社製カタログ番号R3589、R3552)を用いて切断し、同じ酵素を用いて切断したRC220706のベクター断片と連結させた。次に、タグを持たないhNRP2転写物を含むこのベクターを線状化にして、10mMのTris0.1mM EDTAに再懸濁した。懸濁Expi293細胞(ThermoFisher社製カタログ番号A14527)を、発現培地(ThermoFisher社製カタログ番号A1435101)を用いて、37℃、8%CO2で増殖させた。上述の線状化したプラスミドをExpi293細胞に、SF細胞株4D-Nucleofector(登録商標)X Kit L(Lonza社製カタログ番号V4XC-2012)と懸濁HEK293細胞に適した標準プロトコルT-030とを用いてトランスフェクトした。細胞を静置培養液で17時間回復させ、懸濁液に写し、さらに72時間回復させた。次に、200μg/mL~350μg/mLのG418(ThermoFisher社製カタログ番号10131035)を50μg刻みで増加させて細胞を選択した。2日~3日毎に新鮮な培地/抗体と交換しながら、細胞の密度と生存率とを3週間の間モニタリングした。
hNRP2を過剰発現するクローン細胞を選択するために、細胞を限定希釈で96ウェルプレートに懸濁させた。さらに増殖させるために、選択圧を維持しつつ単一コロニーをファルコンチューブに移した。ヒトNRP2を過剰発現するクローン細胞を、aNRP2染色で確認し、その後にフローサイトメトリー分析で確認した。
aNRP2と、Expi293-hNRP2クローン細胞またはカニクイザルNRP2トランスフェクトExpi293細胞との結合 Expi293-hNRP2クローン細胞またはカニクイザル(Cyno)NRP2トランスフェクトExpi293細胞を300gで5分間の遠心分離により回収し、カルシウム及びマグネシウム入りDPBS(ThermoFisher社製カタログ番号14040133)で2回洗浄した。洗浄した細胞を、96ウェルのV底プレート(ThermoFisher社製カタログ番号1424572)に、1ウェル当たり10万個の細胞のカルシウム及びマグネシウム入りDPBS25μL溶液として添加した。25μLのZombie Violet生存性染料(Biolegend社製カタログ番号423114、1
:250で希釈)を染料なしの対照ウェルを除いた各ウェルに加えた。この工程の後は、細胞を遮光した。細胞を室温で10分間保管し、4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にした。Zombie Violetを含む上清を捨てた後、洗浄せずに、フロー洗浄緩衝液(FWD、カルシウム及びマグネシウム入りDPBS+2%FBS)で希釈した抗体30μLを細胞に加えた。Expi293-hNRP2クローン細胞においてaNRP2を染色するために、自社製のマウス抗NRP2抗体を、最終濃度0.05nM~30nMまたは0.02nM~10nMの3倍希釈で試験した。CynoNRP2トランスフェクトExpi293細胞においてaNRP2を染色するために、自社製のaNRP2抗体を、最終濃度0.01nM~200nMの5倍希釈で試験した。各試験に対して、細胞表面におけるNRP2の過剰発現をaNRP2染色(5μg/mLの自社製aNRP2-2v2-1327及び/または10μg/mLのR&D#AF567a-NRP2)を用いて別々のウェルで確認した。氷上で1時間結合させた。続いて細胞を4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にし、上清を除去し、FWB150μLを添加することにより細胞を2回洗浄し、同一条件で細胞を再度遠心分離した。細胞表面へのa-NRP2の結合を検出するために、AF647コンジュゲートヤギ抗マウスIgGまたはAF647コンジュゲートロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号1156060
62及び705605147)を、最終濃度が2.5μg/mLのFWB30μL溶液となるように細胞に添加した。氷上で30分間~45分間インキュベーションした後、上述したように、細胞を4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にし、上清を除去して、細胞を2回洗浄した。次に、細胞をFWBに再懸濁してからCytoflexでデータを取得した。ゲインを染色対照に基づいて設定した。典型的には10,000を超えるイベント数の細胞を回収した。死細胞を除去して、FlowJo分析ソフトウェアを用いて細胞を分析した。
:250で希釈)を染料なしの対照ウェルを除いた各ウェルに加えた。この工程の後は、細胞を遮光した。細胞を室温で10分間保管し、4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にした。Zombie Violetを含む上清を捨てた後、洗浄せずに、フロー洗浄緩衝液(FWD、カルシウム及びマグネシウム入りDPBS+2%FBS)で希釈した抗体30μLを細胞に加えた。Expi293-hNRP2クローン細胞においてaNRP2を染色するために、自社製のマウス抗NRP2抗体を、最終濃度0.05nM~30nMまたは0.02nM~10nMの3倍希釈で試験した。CynoNRP2トランスフェクトExpi293細胞においてaNRP2を染色するために、自社製のaNRP2抗体を、最終濃度0.01nM~200nMの5倍希釈で試験した。各試験に対して、細胞表面におけるNRP2の過剰発現をaNRP2染色(5μg/mLの自社製aNRP2-2v2-1327及び/または10μg/mLのR&D#AF567a-NRP2)を用いて別々のウェルで確認した。氷上で1時間結合させた。続いて細胞を4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にし、上清を除去し、FWB150μLを添加することにより細胞を2回洗浄し、同一条件で細胞を再度遠心分離した。細胞表面へのa-NRP2の結合を検出するために、AF647コンジュゲートヤギ抗マウスIgGまたはAF647コンジュゲートロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号1156060
62及び705605147)を、最終濃度が2.5μg/mLのFWB30μL溶液となるように細胞に添加した。氷上で30分間~45分間インキュベーションした後、上述したように、細胞を4℃にて300gの遠心力で、5分間ペレット状にし、上清を除去して、細胞を2回洗浄した。次に、細胞をFWBに再懸濁してからCytoflexでデータを取得した。ゲインを染色対照に基づいて設定した。典型的には10,000を超えるイベント数の細胞を回収した。死細胞を除去して、FlowJo分析ソフトウェアを用いて細胞を分析した。
さらなる対照として、以下の条件を試験した。(1)アイソタイプ対照マウスIgG1(Biolgend社製カタログ番号400102)をマウス抗NRP2抗体の代わりに用いて、染色の特異性を明らかにし、(2)aNRP2-2v2-1327またはR&D#AF567a-NRP2による染色を、疑似トランスフェクトしたExpi293細胞及びトランスフェクトしていないExpi293細胞を用いて測定して、Expi293細胞上のヒトNRP2またはCynoNRP2の過剰発現を明らかにした。統計的解析をGraphPad Prismを用いて行った。4パラメータ可変勾配曲線を非線形回帰によりデータ(アゴニス
ト濃度対応答)にフィッティングし、各曲線についてEC50及びr2値を算出した。
ト濃度対応答)にフィッティングし、各曲線についてEC50及びr2値を算出した。
それぞれNRP2の固有のドメインに対する抗体である4つの抗NRP2抗体のEC50を、ヒトNRP2トランスフェクトExpi293細胞及びCynoNRP2トランスフェクトExpi293細胞に対する結合に関して測定した(表E5)。これらの抗体は全て、ナノモル濃度範囲のEC50を有するNRP2への特異的結合を示した。対照的に、アイソタイプの対照マウスIgG1抗体では、結合が観察されなかった。
これらの検討結果から、試験した抗体の各々が、ヒトNRP2とCynoNRP2に対して同等の結合親和性を示し、その親和性の値は全て低ナノモル濃度であり、種間の差は相互に約5倍~6倍以内であることが分かった。
実施例5
抗ヒトニューロピリン2抗体と、NRP2を自然発現する細胞との結合
抗NRP2抗体と自然発現細胞との結合を調べるために、内因的にNRP2を発現することが分かっている種々の細胞株に対してフローサイトメトリー分析を行った。NRP2の発現レベルを初期評価するために、標準的な方法により、全量6μgの細胞溶解物を用いてウエスタンブロット分析を行い、市販の抗NRP2抗体BAF2215(米国カリフォルニア州Boster Biological Technology社製)を用いて調べた。試験した細胞株は、U251(神経膠芽腫)、A549(肺癌)、HUVEC(ヒト臍静脈細胞)、THP-1(M1表現型に予め分化されたヒトマクロファージ細胞株)、及びHLEC(ヒトリンパ内皮細胞)などである。基本的に実施例4に記載したように、フローサイトメトリー分析を行った。ウエスタンブロットの結果を図3に示し、フローサイトメトリーの結果を図4及び図5に示す。また、フローサイトメトリーの結合データを以下の表E6にまとめている。
抗ヒトニューロピリン2抗体と、NRP2を自然発現する細胞との結合
抗NRP2抗体と自然発現細胞との結合を調べるために、内因的にNRP2を発現することが分かっている種々の細胞株に対してフローサイトメトリー分析を行った。NRP2の発現レベルを初期評価するために、標準的な方法により、全量6μgの細胞溶解物を用いてウエスタンブロット分析を行い、市販の抗NRP2抗体BAF2215(米国カリフォルニア州Boster Biological Technology社製)を用いて調べた。試験した細胞株は、U251(神経膠芽腫)、A549(肺癌)、HUVEC(ヒト臍静脈細胞)、THP-1(M1表現型に予め分化されたヒトマクロファージ細胞株)、及びHLEC(ヒトリンパ内皮細胞)などである。基本的に実施例4に記載したように、フローサイトメトリー分析を行った。ウエスタンブロットの結果を図3に示し、フローサイトメトリーの結果を図4及び図5に示す。また、フローサイトメトリーの結合データを以下の表E6にまとめている。
これらの検討結果から、抗NRP2抗体は、内因的にNRP2を発現する多種類の細胞に対して高い特異性を持つことが分かる。これらの結果によると、神経細胞系統、上皮系統、免疫系統、肺系統、及び癌系統由来の細胞を含めた多種類の細胞型の細胞表面で内因的に発現したヒトNRP2に対して、試験した抗体が、高い感受性を示すことが裏付けられる。
実施例6
NRP2を過剰発現する細胞を用いたリガンドの置換に関する検討
抗NRP2抗体が、VEGF-C、セマフォリン3F、及びHRSポリペプチドの結合を置換することができる程度を評価するために、フローサイトメトリーを用いた。組み換えヒトVEGF-C(R&D社カタログ番号9199-VC-025、タグ無)、SEMA3
F-Fc(R&D社カタログ番号9878-S3-025、Fcキメラタンパク質)、また
はSEMA3F-p95m(自社調製)(Mycタグ付きSEMA3F-p95 R583A R586A-1359)と、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2細胞との結合を、実施例4に記載の免疫染色アッセイにより調べた。0.05nM~100nMで3倍希釈したタンパク質の各々と共に氷上にて1時間インキュベーションした細胞を用いて、試験を行った。続いて、細胞を洗浄し、上述した2次抗体及び/または検出抗体で染色した。細胞表面に結合したVEGF-Cについては、ウサギ抗VEGF-C抗体(Abcam社製カタログ番号AB9546)を用いて染色した後に、AF647コン
ジュゲートヤギ抗ウサギIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号11160
5144)を用いて検出した。SEMA3F-Fcについては、Cy3コンジュゲートヤギ抗ヒトFcのIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号109165098
)を用いて検出した。SEMA3F-p95mについては、AF555コンジュゲート抗Myc抗体(ThermoFisher社製カタログ番号MA1980A555)を用いて検出した。
NRP2を過剰発現する細胞を用いたリガンドの置換に関する検討
抗NRP2抗体が、VEGF-C、セマフォリン3F、及びHRSポリペプチドの結合を置換することができる程度を評価するために、フローサイトメトリーを用いた。組み換えヒトVEGF-C(R&D社カタログ番号9199-VC-025、タグ無)、SEMA3
F-Fc(R&D社カタログ番号9878-S3-025、Fcキメラタンパク質)、また
はSEMA3F-p95m(自社調製)(Mycタグ付きSEMA3F-p95 R583A R586A-1359)と、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2細胞との結合を、実施例4に記載の免疫染色アッセイにより調べた。0.05nM~100nMで3倍希釈したタンパク質の各々と共に氷上にて1時間インキュベーションした細胞を用いて、試験を行った。続いて、細胞を洗浄し、上述した2次抗体及び/または検出抗体で染色した。細胞表面に結合したVEGF-Cについては、ウサギ抗VEGF-C抗体(Abcam社製カタログ番号AB9546)を用いて染色した後に、AF647コン
ジュゲートヤギ抗ウサギIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号11160
5144)を用いて検出した。SEMA3F-Fcについては、Cy3コンジュゲートヤギ抗ヒトFcのIgG(Jackson ImmunoResearch社製カタログ番号109165098
)を用いて検出した。SEMA3F-p95mについては、AF555コンジュゲート抗Myc抗体(ThermoFisher社製カタログ番号MA1980A555)を用いて検出した。
上述したように、結合曲線をフィッティングし、EC50値を算出した。VEGF-Cは、Expi293-hNRP2細胞に対してEC50値0.6nMで結合することが分かった。SEMA3F-Fcは、Expi293-hNRP2細胞に対してEC50値約8.2nMで結合し、SEMA3F-p95mは、Expi293-hNRP2に対してEC50値5.7nMで結合することが分かった。
VEGF-C結合の抗NRP2遮断について調べるために、Expi293-hNRP2細胞をまず、抗NRP2と氷上で30分間インキュベーションした。洗浄せずに、VEGF-Cを0.6nMの濃度で細胞に添加した。氷上で1時間インキュベーションした後に、細胞を洗浄し、ウサギ抗VEGF-C抗体でインキュベーションした。次に、上述のAF647コンジュゲートヤギ抗マウスIgGを用いて検出した。
SEMA3F結合の抗NRP2遮断について調べるために、Expi293-hNRP2細胞をまず、抗NRP2と氷上で30分間インキュベーションした。洗浄せずに、SEMA3F-p95mを6nMの濃度で細胞に添加した。氷上で1時間インキュベーションした後に、細胞を洗浄し、上述のAF555コンジュゲート抗Myc抗体でインキュベーションした。
統計的解析をGraphPad Prismを用いて行った。4パラメータ可変勾配曲線を非線形回帰
によりデータ(阻害剤濃度対応答)にフィッティングし、各曲線についてIC50及びr2値を算出した。
によりデータ(阻害剤濃度対応答)にフィッティングし、各曲線についてIC50及びr2値を算出した。
試験した抗NRP2は、VEGF-CまたはSEMA3F-p95mとExpi293-hNRP2細胞との結合を遮断する性能が様々であり、遮断剤(90%超の阻害が見られるもの)、部分遮断剤(30%~90%の阻害が見られるもの)、または非遮断剤(はっきりとした阻害が見られないもの)とに分けられた。表E7は結合データのまとめを示しており、抗NRP2抗体に対して算出したIC50値(サブナノモル濃度~ナノモル濃度の範囲)を含む一方、図6は、リガンドを加えない状態において、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2細胞に対する抗NRP2抗体の結合曲線を示す図である。図7は、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2細胞に対するヒトVEGF-Cの結合の結合曲線及びFACSプロットを示す図である。図8は、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2細胞に結合するVEGF-Cの遮断及び/または置換を示す図である。図9は、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2クローン細胞へのSEMA3F-p95及びSEMA3F-p65(0.05nM~100nM)の結合を示す図である。図10及び図11は、ヒトNRP2を過剰発現するExpi293-hNRP2クローン細胞に結合するSEMA3F-p95に対する、所定の抗体の抗NRP2抗体遮断曲線、置換曲線を示す図である。
これらの検討から得られた結果は、VEGF-C、セマフォリン3F、及びHRSポリペプチドの結合の置換に関連付けられる、特定の抗体の特異的かつ選択的な結合を示している。重要なことには、これらの結果は、自然の細胞環境でNRP2とリガンドとが相互作用する状態において、抗体の初期リガンドの置換能を実証し、かつ拡張するものである。例えば、これらの結果から、クローン18B8(aNRP2-14)は、セマフォリン結合を選択的に遮断できる一方、VEGF-C結合及びHRSポリペプチド結合は部分的にのみ遮断し、クローン7G10(aNRP2-8)、9E7(aNRP2-9)及び1E3(aNRP2-10)は、VEGF-C及びHRSポリペプチドを選択的に遮断することができる一方、セマフォリン結合は部分的にのみ遮断することが分かる。クローン13D7(aNRP2-11)は、VEGF-Cを選択的に遮断できる一方、セマフォリン結合及びHRSポリペプチド結合は部分的にのみ遮断することを示している。他方で、クローン3F2(aNRP2-2)は、試験リガンドのいずれも置換させることなく、NRP2に結合できることを示していたため、クローン3F2は、例えば特にIHC用途において、NRP2発現に適した診断用試薬として非常に有用になる。
実施例7
受容体NRP2二量体化における抗NRP2抗体の特性
抗NRP2抗体の生物活性をさらに評価するために、その活性を受容体二量体化アッセイを用いて評価した。簡単に述べると、分割型ルシフェラーゼpBiT1.1及びpBiT2.1をコードするベクターをPromega社から得た。所定の方法を用いて、NRP2v2
、FLT4(VEGFR3)、及びプレキシンA1(PLXNA1)の完全細胞外ドメイン及び膜貫通ヘリックスをベクターにクローン化し、最適な方向に対してスクリーニングを行った。Expi293細胞(Fisher社)を100万個の細胞/mLで約20時間トランスフェクトしてから、NRP2v2と共受容体とを等質量用いてアッセイを行った。細胞をカウントし、10万個の生細胞を、Optimem培地(Fisher社)の白色ルミノメーター
プレートのウェルに播種した。Nano-Gloアッセイ基質(Promega社)を添加し、プレート
をMicroBetaルミノメーターで室温にて読み取り、ベースラインの発光を得た。抗体をウ
ェルに100nMで添加し、プレートを再度読み取って新規なベースラインを得、抗体の自発的受容体二量体化に及ぼす影響をモニタリングした。続いて、SEMA3F-p95(aTyr pharma社)を200nMで、またはVEGF-C(R&D systems社)を20nMで添加し、プレートを再度読み取って、受容体の二量体化を測定した。NRP2/PLXNA1二量体化に対しては応答の生データを示しているが、NRP2/FLT4に対しては、弱い応答と大きい変動のために、リガンドを加える前にベースラインに対して正規化した。結果を以下の表E8にまとめ、図12及び図13に図示する。
受容体NRP2二量体化における抗NRP2抗体の特性
抗NRP2抗体の生物活性をさらに評価するために、その活性を受容体二量体化アッセイを用いて評価した。簡単に述べると、分割型ルシフェラーゼpBiT1.1及びpBiT2.1をコードするベクターをPromega社から得た。所定の方法を用いて、NRP2v2
、FLT4(VEGFR3)、及びプレキシンA1(PLXNA1)の完全細胞外ドメイン及び膜貫通ヘリックスをベクターにクローン化し、最適な方向に対してスクリーニングを行った。Expi293細胞(Fisher社)を100万個の細胞/mLで約20時間トランスフェクトしてから、NRP2v2と共受容体とを等質量用いてアッセイを行った。細胞をカウントし、10万個の生細胞を、Optimem培地(Fisher社)の白色ルミノメーター
プレートのウェルに播種した。Nano-Gloアッセイ基質(Promega社)を添加し、プレート
をMicroBetaルミノメーターで室温にて読み取り、ベースラインの発光を得た。抗体をウ
ェルに100nMで添加し、プレートを再度読み取って新規なベースラインを得、抗体の自発的受容体二量体化に及ぼす影響をモニタリングした。続いて、SEMA3F-p95(aTyr pharma社)を200nMで、またはVEGF-C(R&D systems社)を20nMで添加し、プレートを再度読み取って、受容体の二量体化を測定した。NRP2/PLXNA1二量体化に対しては応答の生データを示しているが、NRP2/FLT4に対しては、弱い応答と大きい変動のために、リガンドを加える前にベースラインに対して正規化した。結果を以下の表E8にまとめ、図12及び図13に図示する。
これらの結果から、試験した抗体は全て、上述のアッセイにおいて機能的活性を示すことが分かる。特定の抗体は高い特異性を示し、機能的に明らかな違いがないことは驚くべきことである。例えば、抗体aNRP2-14は、NRP2-プレキシンヘテロ二量体化を極めて強く阻害する一方、NRP2-VEGFR3ヘテロ二量体化には有意な影響を及ぼさないことが分かる。さらに、抗体aNRP2-10は、NRP2-VEGFR3ヘテロ二量体化を極めて強く阻害することができるが、NRP2-プレキシンヘテロ二量体化を有意には阻害していない。対照的に、抗体クローンaNRP2-11は、NRP2と、VEGFR3受容体及びプレキシン受容体の両方とのヘテロ二量体化を強く阻害することができる。さらに、抗体aNRP2-12は、NRP2とプレキシン受容体とのヘテロ二量体化を想定外に強く阻害することができるが、NRP2-VEGFR3二量体化には部分的にしか影響を与えない。
実施例8
抗体FabとNRP2の複合体の結晶構造特性
N-末端Hisタグ付きのヒトNRP2(aa25-595)をExpi293細胞で発現させ、Ni-NTAアフィニティクロマトグラフィで精製した。aNRP2-14Fab軽鎖とHisタグ付き重鎖とをExpiCHO細胞で共発現させて、Ni-NTAアフィニティクロマトグラフィで精製した。NRP2とaNRP2-14Fabとの結合複合体を混合することによって得た後に、サイズ排除クロマトグラフィで精製した。タンパク質複合体を、pH7.4の1×PBS溶液で18.1mg/mlに濃縮した。シッティングドロップ法(タンパク質0.5μl+沈殿剤0.5μl)により結晶化したものに対してタンパク質をスクリーニングし、16℃でインキュベートした。インキュベートした2日~4日後、30%(体積/体積)のポリエチレングリコール300とpH4.5の0.1Mの酢酸ナトリウム三水和物とを含む条件下で、複合結晶体を成長させた。結晶を、15%(体積/体積)グリセロールを添加した他は上記と同じ条件で凍結保護した後、フラッシュ冷却し、液体窒素中で保管した。
抗体FabとNRP2の複合体の結晶構造特性
N-末端Hisタグ付きのヒトNRP2(aa25-595)をExpi293細胞で発現させ、Ni-NTAアフィニティクロマトグラフィで精製した。aNRP2-14Fab軽鎖とHisタグ付き重鎖とをExpiCHO細胞で共発現させて、Ni-NTAアフィニティクロマトグラフィで精製した。NRP2とaNRP2-14Fabとの結合複合体を混合することによって得た後に、サイズ排除クロマトグラフィで精製した。タンパク質複合体を、pH7.4の1×PBS溶液で18.1mg/mlに濃縮した。シッティングドロップ法(タンパク質0.5μl+沈殿剤0.5μl)により結晶化したものに対してタンパク質をスクリーニングし、16℃でインキュベートした。インキュベートした2日~4日後、30%(体積/体積)のポリエチレングリコール300とpH4.5の0.1Mの酢酸ナトリウム三水和物とを含む条件下で、複合結晶体を成長させた。結晶を、15%(体積/体積)グリセロールを添加した他は上記と同じ条件で凍結保護した後、フラッシュ冷却し、液体窒素中で保管した。
回折データは全て、上海放射光施設(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)のビームラインBL19Uで、PILATUS3 6M検出器を用いて100Kで取得した。取得したデー
タをHKL3000ソフトウェアを用いて指標化し、かつ処理した(Minor et al, 2006)。
複合体の構造を、CCP4パッケージ(Winn et al, 2011)のPhaser(McCoy et al, 2007)を用いて分子置換を行うことにより、検索モデルとして公開されていたモデル(P
DBコード:NRP2(2QQK)、Fab(2D03))を使って求めた。CCP4パッケージのCoot(Emsley et al, 2004)で複数工程の構築を行い、Refmac(Murshudov et
al, 2004)で精密化することによって、最終モデルを作成した。全ての構造画像とア
ライメントをPyMOL(DeLano, 2015)で作成した。埋没した表面領域をEBI PISAサーバ
ー(www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/cgibin/piserver)により計算した。
タをHKL3000ソフトウェアを用いて指標化し、かつ処理した(Minor et al, 2006)。
複合体の構造を、CCP4パッケージ(Winn et al, 2011)のPhaser(McCoy et al, 2007)を用いて分子置換を行うことにより、検索モデルとして公開されていたモデル(P
DBコード:NRP2(2QQK)、Fab(2D03))を使って求めた。CCP4パッケージのCoot(Emsley et al, 2004)で複数工程の構築を行い、Refmac(Murshudov et
al, 2004)で精密化することによって、最終モデルを作成した。全ての構造画像とア
ライメントをPyMOL(DeLano, 2015)で作成した。埋没した表面領域をEBI PISAサーバ
ー(www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/cgibin/piserver)により計算した。
NRP2/aNRP12-14Fabの結晶は、a=89.5Å、b=89.4Å、c=130.9Åの格子定数のC2空間群を持ち、最高分解能1.90Åまで回折されていた。この構造を1.90Åの分解能まで上げ、最終的にRworkが19.71%、Rfree値が23.46%であった。FabとNRP2のA2ドメイン、B1ドメイン、及びB2ドメインの分解能を上げたが(図14、表E10)、NRP2タンパク質のA1ドメインに該当する電子密度を検出することができなかった。
aNRP2-14抗体は、ヒトNRP2を認識するが、マウスNRP2を認識することはない。Fabと接触する結晶構造のNRP2残基の中で(図15、表E9)、ヒトとマウス間で保存されない残基は残基237のみであり、これは、ヒトにおけるグルタミン酸とマウスにおけるリジンに相当する。このヒトNRP2のE237残基は、抗体重鎖のCDR2領域のS57残基と水素結合を形成するため(図16)、結合相互作用に重要な役割を果たしている。
本明細書において引用された全ての刊行物、特許出願、及び発行された特許は、各個別の刊行物、特許出願及び発行された特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれると明記されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)を含む、治療用組成物。
(項目2)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、完全長ヒトNRP2ポリペプチド、または表N1から選択されるヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合し、任意選択的に、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、未変性形態で前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するが、変性形態では前記ヒトNRP2ポリペプチドに実質的に結合しない、項目1に記載の治療用組成物。
(項目3)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、ニューロピリンCドメイン、ニューロピリンA1/A2複合ドメイン、ニューロピリンB1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、ニューロピリンB2/C複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2/C複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2/C複合ドメイン、及びニューロピリンB1/B2/C複合ドメインのうちの1つまたは複数から選択されるニューロピリンドメイン内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~約50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する、項目1または項目2に記載の治療用組成物。
(項目4)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、及び/もしくはニューロピリンA1A2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~148、30~141、40~141、50~141、60~141、70~141、80~141、90~141、100~141、110~141、120~141、130~141、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40もしくは20~30、
(ニューロピリンA2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基142~280、150~265、160~265、170~265、180~265、190~265、200~265、210~265、220~265、230~265、240~265、250~265、260~265、141~270、141~260、141~250、141~240、141~230、141~220、141~210、141~200、141~190、141~180、141~170、141~160、141~150、200~250、210~250、220~250、230~250、200~240、210~240、220~240、230~240、227~247、228~247、229~247、230~247、231~247、232~247、233~247、234~247、235~247、236~247、227~246、227~245、227~244、227~243、227~242、227~241、227~240、227~239、227~238、235~240、236~239、236~238、もしくは残基237、または、
(複合A1A2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~280、30~280、40~280、50~280、60~280、70~280、80~280、90~280、100~280、110~280、120~280、130~280、140~280、150~280、160~280、170~280、180~280、190~280、200~280、210~280、220~280、230~280、240~280、260~280、270~280、20~270、20~260、20~250、20~240、20~230、20~220、20~210、20~200、20~190、20~180、20~170、20~160、20~150、20~140、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目5)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、及び/もしくはニューロピリンB1/B2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンB1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~426、280~426、290~426、300~426、310~426、320~426、330~426、340~426、350~426、360~426、370~426、380~426、390~426、400~426、410~426、420~426、280~420、280~410、280~400、280~390、280~380、280~370、280~360、280~350、280~340、280~330、280~320、280~310、280~300、もしくは280~290、
(ニューロピリンB2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~591、450~591、460~591、470~591、480~591、490~591、500~591、510~591、520~591、530~591、540~591、550~591、560~591、570~591、580~591、438~590、438~580、438~570、438~560、438~550、438~540、438~530、438~520、438~510、438~500、438~490、438~480、438~470、438~460、もしくは438~450、または、
(ニューロピリンB1/B2複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~591、276~591、286~591、296~591、306~591、316~591、326~591、336~591、346~591、356~591、366~591、376~591、386~591、396~591、406~591、416~591、426~591、436~591、446~591、456~591、466~591、476~591、486~591、498~591、508~591、518~591、528~591、538~591、548~591、558~591、568~591、578~591、588~591、266~581、266~571、266~561、266~551、266~541、266~531、266~521、266~511、266~501、266~491、266~481、266~471、266~461、266~451、266~441、266~431、266~421、266~411、266~401、266~391、266~381、266~371、266~361、266~351、266~341、266~331、266~321、266~311、266~301、266~291、266~281、もしくは266~271で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目6)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、及び/もしくはニューロピリンB2C複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA2B1複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基149~437、159~426、169~426、179~426、189~426、199~426、209~426、219~426、229~426,239~426、249~426、259~426、269~426、279~426、289~426、299~426、309~426、319~426、329~426、339~426、349~426、359~426、369~426、379~426、389~426、399~426、409~426、419~426、149~436、149~426、149~416、149~406、149~396、149~386、149~376、149~366、149~356、149~346、149~336、149~326、149~316、149~306、149~296、149~286、149~276、149~266、149~256、149~246、149~236、149~226、149~216、149~206、149~196、146~186、146~176、146~166、もしくは146~155、または、
(ニューロピリンB2C複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~794、448~794、458~794、468~794、478~794、487~794、497~794、507~794、517~794、527~794、537~794、547~794、557~794、567~794、587~794、597~794、607~794、617~794、627~794、637~794、647~794、657~794、667~794、677~794、687~794、697~794、707~794、717~794、727~794、737~794、747~794、757~794、767~794、777~794、787~794、427~794、438~784、438~774、438~764、438~754、438~744、438~734、438~728、438~714、438~704、438~694、438~684、438~674、438~664、438~654、438~644、438~634、438~624、438~614、438~604、438~596、438~586、438~576、438~566、438~556、438~546、438~536、438~526、438~516、438~506、438~494、438~484、438~474、438~464、438~454、438~444で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目7)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンCドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基591~794、600~794、610~794、620~794、630~794、640~794、650~794、660~794、670~794、680~794、690~794、700~794、710~794、720~794、730~794、740~794、750~794、760~794、770~794、780~794、790~794、591~790、591~780、591~770、591~760、591~750、591~740、591~730、591~720、591~710、591~700、591~690、591~680、591~670、591~660、591~650、591~640、591~630、591~620、591~610、または591~600で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目8)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンB1/B2/C複合ドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基276~794、286~794、296~794、306~794、316~794、326~794、336~794、346~794、356~794、366~794、376~794、387~794、396~794、406~794、416~794、426~794、436~794、446~794、456~794、466~794、476~794、486~794、496~794、506~794、516~794、526~794、536~794、546~794、556~794、566~794、576~794、586~794、596~794、606~794、616~794、626~794、636~794、646~794、656~794、666~794、676~794、686~794、696~794、706~794、716~794、726~794、736~794、746~794、756~794、766~794、776~794、786~794、266~794、276~784、276~774、276~764、276~754、276~744、276~734、276~724、276~714、276~704、276~694、276~684、276~674、276~664、276~654、276~644、276~634、276~624、276~614、276~604、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、または276~496で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目9)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、2つ以上の不連続エピトープ領域から構成される構造的エピトープに特異的に結合する、項目1から項目8のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目10)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、
(a)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する、項目9に記載の治療用組成物。
(項目11)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、ならびに/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド、任意選択的に、SV9(HRS(1~60))、SV11(HRS(1~60)+(399~509))、及びSV14(HRS(1~100)+(399~509))のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント)との結合を調節する、項目1から項目4のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目12)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、前記ヒトNRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約80%~100%、任意選択的に前記理論的最大結合の約または少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%を阻害する、遮断抗体である、項目1から項目11のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目13)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、前記ヒトNRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約20%~80%、任意選択的に前記理論的最大結合の約または少なくとも約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%を阻害する、部分的遮断抗体である、項目1から項目11のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目14)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、前記NRP2ポリペプチドに結合する前記HRSポリペプチドの1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または刺激する、項目1から項目13のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目15)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、前記NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を調節する、項目1から項目13のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目16)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目15に記載の治療用組成物。
(項目17)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を刺激するか、または強める、項目15に記載の治療用組成物。
(項目18)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが、
- VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、及びPIGF-2のうちの1つまたは複数から選択されるVEGF、
- VEGFR2及びVEGFR3から選択されるVEGF受容体(VEGFR)、
- SEMA-3B、SEMA-3C、SEMA-3D、SEMA-3F、及びSEMA-3Gのうちの1つまたは複数から選択されるセマフォリン、
- プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1のうちの1つまたは複数から選択されるプレキシン、
- 線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子(HGF)、及び血小板由来成長因子(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子、
- 線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、肝細胞成長因子受容体(HGFR)、及び血小板由来成長因子受容体(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子受容体、
- ガレクチンまたはガレクチン受容体、
- FAC1及びブロモプロテイン(bromoprotein)PHDフィンガー転写因子から選択される転写因子、
- GIPC1、GIPC2、及びGIPC3のうちの1つまたは複数から選択されるアダプタータンパク質、
- 表N3から選択され、任意選択的にαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α6β1、及びα6β4のうちの1つまたは複数から選択されるインテグリン、
- TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの対応するTGFβ受容体のうちの1つまたは複数から選択されるトランスフォーミング成長因子ベータ、ならびに、
- 表H1から選択されるHRSポリペプチド、任意選択的に、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4(SV9)、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8(SV11)、及びHisRSC9(SV14)のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント、から選択される、項目11から項目17のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目19)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目20)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目21)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、かつ前記NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性も実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目22)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとVEGR3との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目23)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとVEGR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目24)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、セマフォリン3とNRP2とのリガンド結合を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目25)
前記プレキシン受容体が、プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1から選択される、項目18から項目24のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目26)
前記セマフォリンが、セマフォリン3B、セマフォリン3C、セマフォリン3D、セマフォリン3F、及びセマフォリン3Gから選択される、項目18から項目25のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目27)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のA2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を選択的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目28)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号 1で表されるヒトNRP2のアミノ酸232~242内のエピトープに特異的に結合する、項目27に記載の治療用組成物。
(項目29)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号12のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB1ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を選択的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目30)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とプレキシンA1との二量体化を阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目31)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号14のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のCドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を部分的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目32)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)カニクイザルNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する前記親和性が、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約0.4nM~約1.2nM、約0.9nM~約5.5nM、約0.9nM~約5nM、または約1nM~約10nMの範囲内である、項目1から項目31のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目33)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)マウスNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する前記親和性が、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、または約1nM~約10nMの範囲内である、項目1から項目31のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目34)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、
前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含み、
ならびに、前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、前記配列の親和性成熟バリアントを含む、項目1から項目33のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目35)
前記VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号27及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号33及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号39及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号45及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号51及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号57及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号63及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号69及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号75及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号81及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号87及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものである、項目34に記載の治療用組成物。
(項目36)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、IgA(サブクラスのIgA1及びIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスのIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む)、もしくはIgMのFcドメイン、任意選択的にヒトFcドメイン、またはそのハイブリッド及び/もしくはそのバリアントを含む、項目1から項目35のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目37)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ヒトにおいて高いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG1またはIgG3のFcドメインを含む、項目36に記載の治療用組成物。
(項目38)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ヒトにおいて低いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG2またはIgG4のFcドメインを含む、項目36に記載の治療用組成物。
(項目39)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、任意選択的に表F1から選択される、IgG1またはIgG4のFcドメインを含む、項目38に記載の治療用組成物。
(項目40)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体である、項目1から項目39のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目41)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片がヒト化抗体である、項目1から項目40のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目42)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、Fv断片、単鎖Fv(scFv)ポリペプチド、アドネクチン(adnectin)、アンチカリン(anticalin)、アプタマー
、アビマー(avimer)、ラクダ抗体、設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)、ミニボディ、ナノボディ、またはユニボディである、項目1から項目41のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目43)
前記組成物が、前記少なくとも1種類の抗体またはその抗原結合断片に対するタンパク質基準で、少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、または99%の純度を有し、実質的に凝集していないものである、項目1から項目42のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目44)
前記治療用組成物が実質的にエンドトキシンフリーである、項目1から項目43のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目45)
前記治療用組成物が、無菌の注射用溶液であり、任意選択的に、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与に適するものである、項目1から項目44のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目46)
癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤をさらに含む、項目1から項目45のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目47)
前記癌免疫療法剤が、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目48)
前記免疫チェックポイント調節剤がポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である、項目47に記載の治療用組成物。
(項目49)
前記免疫チェックポイント調節剤が、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、任意選択的に、前記免疫チェックポイント調節剤が前記免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目47または項目48に記載の治療用組成物。
(項目50)
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペス
ウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される、項目49に記載の治療用組成物。
(項目51)
前記アンタゴニストが、PD-L1及び/もしくはPD-L2に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/もしくはPD-L2アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、CTLA-4に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CTLA-4アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、IDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、680C91、及びLM10のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIM-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、LAG-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、及びBMS-986016のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、VISTAに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMのアンタゴニストであり、ならびに/または、
前記アンタゴニストが、TIGITに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである、項目50に記載の治療用組成物。
(項目52)
前記刺激性免疫チェックポイント分子が、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される、項目49に記載の治療用組成物。
(項目53)
前記アゴニストが、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、
前記アゴニストが、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
前記アゴニストが、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
前記アゴニストが、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである、項目52に記載の治療用組成物。
(項目54)
前記癌ワクチンが、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツインリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含む、項目47に記載の治療用組成物。
(項目55)
前記腫瘍崩壊ウイルスが、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H101)、ペ
ラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される、項目47に記載の治療用組成物。
(項目56)
前記サイトカインが、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される、項目47に記載の治療用組成物。
(項目57)
前記細胞免疫療法剤が、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む、項目47に記載の治療用組成物。
(項目58)
前記癌抗原特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される、項目574に記載の治療用組成物。
(項目59)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目60)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目59に記載の治療用組成物。
(項目61)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目46に記載の治療用組成物。
(項目62)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目61に記載の治療用組成物。
(項目63)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目61に記
載の治療用組成物。
(項目64)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目65)
治療を必要とする対象の疾患または病態を治療する方法であって、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を、任意選択的に項目1から項目64のいずれか1項に記載の治療用組成物として、前記対象に投与することを含み、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドとの結合を調節(例えば阻害)する、方法。
(項目66)
前記疾患または病態がNRP2関連疾患または病態である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記疾患または病態が、癌、ならびに癌細胞の増殖、発生、遊走、接着、浸潤、及び/または転移などの、癌に関連する疾患及び経路と、移植片対宿主病(GVHD)といった不適切な免疫細胞の活性化または遊走に関連する疾患などの、炎症、自己免疫病、及び関連炎症性疾患に関連する疾患と、例えば、浮腫、リンパ浮腫、二次性リンパ浮腫、不適切な脂肪吸収及び沈着、過度の脂肪沈着、及び血管透過性などの、リンパ管形成、リンパ管新生、及びリンパ管損傷に関連する疾患と、潜伏性感染症などの感染症に関連する疾患と、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好中球性喘息、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、インフラマソーム関連疾患、及び壊疽性膿皮症といった皮膚関連好中球媒介疾患などの、アレルギー性障害/疾患及びアレルギー反応に関連する疾患と、サルコイドーシス及び肉芽腫などの肉芽腫性炎症疾患に関連する疾患と、線維性疾患、線維症、内皮間葉転換(EMT)、及び創傷治癒などの線維症に関連する疾患と、不適切な平滑筋収縮性ならびに不適切な血管平滑筋細胞遊走及び接着に関連する疾患と、不適切なオートファジー、食作用、及びエフェロサイトーシスに関連する疾患と、不適切な遊走細胞運動に関連する疾患と、神経疾患、末梢神経系のリモデリング、及び痛覚に関連する疾患と、骨発生及び骨リモデリングに関連する疾患と、のうちの1つまたは複数から選択される、項目65または項目66に記載の方法。
(項目68)
前記疾患が癌であり、任意選択的に、前記癌がNRP2を発現または過剰発現し、任意選択的に前記癌がNRP2依存性増殖、NRP2依存性接着、NRP2依存性遊走、及び/またはNRP2依存性浸潤を呈する、項目65または項目66に記載の方法。
(項目69)
前記癌が、NRP2を発現するか、または過剰発現するが、実質的にニューロピリン-1(NRP1)を発現しない、項目58に記載の方法。
(項目70)
対象における癌の再発を低減するか、または防止する方法であって、前記治療用組成物の投与により、前記癌に対する免疫記憶を形成することができる、項目68または項目69に記載の方法。
(項目71)
前記対象が糖尿病に罹患しているか、または糖尿病を発症するリスクがある、項目68から項目70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記対象に、癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤であって、任意選択的に項目46から項目64のいずれか1項により定義される薬剤を投与することを含む、項目65から項目71のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、前記少なくとも1種の薬剤とが、個別の組成物として別々に投与される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体と前記少なくとも1種の薬剤とが、任意選択的に、項目46から項目64のいずれか1項に記載の治療用組成物として、同一の治療用組成物の一部として一緒に投与される、項目72に記載の方法。
(項目75)
前記癌免疫療法剤が、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記免疫チェックポイント調節剤がポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記免疫チェックポイント調節剤が、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、任意選択的に、前記免疫チェックポイント調節剤が前記免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目75または項目76に記載の方法。
(項目78)
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペス
ウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記アンタゴニストが、PD-L1及び/またはPD-L2に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/またはPD-L2アンタゴニストであり、任意選択的に、前記癌が、大腸癌、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び腎細胞癌のうちの1つまたは複数から選択され、
前記アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、任意選択的に前記PD-1アンタゴニストがニボルマブであり、前記癌が、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び卵巣癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記PD-1アンタゴニストがペムブロリズマブであり、前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び尿路上皮癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記アンタゴニストが、CTLA-4に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択されるCTLA-4アンタゴニストであり、任意選択的に、前記癌が、黒色腫、前立腺癌、肺癌、及び膀胱癌のうちの1つまたは複数から選択され、
前記アンタゴニストが、IDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、前記癌が、転移性乳癌、及び脳癌、任意選択的に多形神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、または悪性脳腫瘍、のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記アンタゴニストが、TDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、680C91、及びLM10のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIM-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、LAG-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、及びBMS-986016のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、VISTAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、BTLA、CD160、及び/またはHVEMに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/またはHVEMのアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIGITに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記刺激性免疫チェックポイント分子が、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目81)
前記アゴニストが、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、前記癌が、黒色腫、膵癌、中皮腫、及び血液癌、任意選択的に非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択され、
前記アゴニストが、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
前記アゴニストが、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
前記アゴニストが、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記癌ワクチンが、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツインリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含み、任意選択的に、前記対象が、対応する癌抗原を含む癌に罹患しているか、または罹患するリスクを持つ、項目75に記載の方法。
(項目83)
前記腫瘍崩壊ウイルスが、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H101)、ペ
ラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される、項目75に記載の方法。
(項目84)
前記サイトカインが、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される、項目75に記載の方法。
(項目85)
前記細胞免疫療法剤が、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む、項目75に記載の方法。
(項目86)
前記癌抗原特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目88)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目89に記
載の方法。
(項目92)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記癌が原発癌である、項目67から項目92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
前記癌が、転移癌、任意選択的に、NRP2及び/またはNRP2Bを発現する転移癌である、項目67から項目92のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記癌が、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、膵癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、白血病(例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、再発急性骨髄性白血病)、リンパ腫、肝腫(肝細胞癌)、肉腫、B細胞悪性腫瘍、乳癌、卵巣癌、大腸癌、神経膠腫、多形グリア芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽腫)、腎癌(例えば、腎細胞腫)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、精巣癌、甲状腺癌、及び胃癌のうちの1つまたは複数から選択される、項目67から項目94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記転移性癌が、
(a)骨、肝臓、及び/または肺に転移した膀胱癌、
(b)骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した乳癌、
(c)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した大腸癌、
(d)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した腎癌、
(e)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または他の肺部位に転移した肺癌、
(f)骨、脳、肝臓、肺、及び/または皮膚/筋肉に転移した黒色腫、
(g)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した卵巣癌、
(h)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した膵癌、
(i)副腎、骨、肝臓、及び/または肺に転移した前立腺癌、
(j)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した胃癌、
(l)骨、肝臓、及び/または肺に転移した甲状腺癌、ならびに、
(m)骨、肝臓、肺、腹膜、及び/または腟に転移した子宮癌、のうちの1つまたは複数から選択される、項目94または項目95に記載の方法。
(項目97)
前記対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)の循環レベルまたは血清レベルが、前記NRP2リガンドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、約もしくは少なくとも約30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または前記少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、約もしくは少なくとも約30pM~100pM、40pM~100pM、50pM~100pM、30pM~2000pM、40pM~2000pM、50pM~2000pM、60pM~2000pM、70pM~2000pM、80pM~2000pM、90pM~2000pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである、項目65から項目96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
前記対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記疾患は、前記少なくとも1種のNRP2リガンド及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて、任意選択的に、同一種類の非癌性細胞または組織と比べて、高い値を有する癌であり、任意選択的に、前記HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から選択されるスプライスバリアントである、項目65から項目97のいずれの1項に記載の方法。
(項目99)
前記対象は、可溶性ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)の循環レベルまたは血清レベルが、前記ポリペプチドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に前記溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルが、約もしくは少なくとも約10pM、20pM、30pM、50pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または任意選択的に前記溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルが、約30pM~50pM、50pM~100pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである、項目65から項目98のいずれの1項に記載の方法。
(項目100)
前記対象は、NRP2ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記疾患は、NRP2ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて、任意選択的に同一種類の非癌性細胞または組織に比べて、高い値を有する癌である、項目65から項目99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、NRP2A及び/もしくはNRP2Bのレベルもしくは発現量が高い値であるか、またはNRP2A対NRP2Bの発現量比が変化したことに関連した疾患を有している、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されている、項目65から項目100のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記NRP2Bのレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、約または少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%高い値である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群が、前記癌と同一種類の癌性細胞もしくは癌性組織または非癌性細胞もしくは非癌性組織の同齢の試料を対象にした場合の平均範囲を含み、この範囲には、薬剤耐性、転移能、病原力、遺伝子発現パターン(genetic signature)(任意選択的に、p53変異、PTEN欠失、IGFR発現)、及び/または発現パターンなどの具体的な特性が含まれている、項目97から項目102のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
前記対象が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、HRSとNRP2との複合体の循環レベルが高い値を持つ、及び/または前記高い値を持つことに準じた治療のために選択されている、項目65から項目103のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、溶解性NRP2ポリペプチドの持続的な血清レベルまたは循環レベルの平均が、約500pM、400pM、300pM、200pM、100pM、50pm、40pM、30pM、20pM、もしくは10pM、または約500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、40pM未満、30pM未満、20pM未満、もしくは10pM未満になるのに十分な量と頻度で投与することを含む、項目65から項目104のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目106)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、HRSとNRP2との複合体の循環レベルを減少させる、任意選択的に、約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%減少させるのに十分な量と頻度で投与することを含む、項目65から項目105のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌に対する免疫応答を、対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目106のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌のin vitro増殖速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる、項目65から項目107のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の基質へのin vitro接着を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させ、任意選択的に前記基質がラミニンを含む、項目65から項目108のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の浸潤を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる、項目65から項目109のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の遊走速度または運動速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する、項目65から項目110のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目112)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌または関連免疫細胞の自食作用速度またはエンドソーム成熟化速度(任意選択的に、エンドソーム酸性化速度)を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する、項目65から項目111のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される付加的な薬剤に対する前記癌の感受性を、前記付加的な薬剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目112のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫刺激活性を、前記癌免疫療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目113のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、前記少なくとも1種の抗NRP2抗体の定常状態濃度または平均循環濃度が、約1nM~約1μM、約1nM~約100nM、約1nM~約10nM、または約1nM~約3μMになるのに十分な量及び頻度で投与することを含む、項目65から項目114のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目116)
患者ケアキットであって、
(a)ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片と、任意選択的に、
(b)癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤と、を含むキット。
(項目117)
(a)と(b)とが別々の治療用組成物に含まれている、項目116に記載の患者ケアキット。
(項目118)
(a)と(b)とが同一の治療用組成物に含まれている、項目116に記載の患者ケアキット。
(項目119)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目120)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目119に記載の患者ケアキット。
(項目121)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目122)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目121に記載の患者ケアキット。
(項目123)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目121に
記載の患者ケアキット。
(項目124)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目125)
バイオアッセイシステムであって、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項で定義されている、実質的に純粋な抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、ヒトNRP2ポリペプチドを細胞表面で発現する宿主細胞株とを含む、システム。
(項目126)
前記NRP2ポリペプチドが検出可能なラベルで標識化されている、項目125に記載のバイオアッセイシステム。
(項目127)
前記抗NRP2抗体が検出可能なラベルで標識化されている、項目125または項目126に記載のバイオアッセイシステム。
(項目128)
前記NRP2ポリペプチドが、前記NRP2ポリペプチドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている、項目125から項目127のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目129)
前記NRP2ポリペプチドが表N1から選択される、項目125から項目128のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目130)
少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)を含み、任意選択的に、前記宿主細胞が前記少なくとも1種のNRP2リガンドを発現する、項目125から項目129のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目131)
前記HRSポリペプチドが、表H1から選択され、任意選択的に、前記HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、HRSスプライスバリアントを含む、項目130に記載のバイオアッセイシステム。
(項目132)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが表N2または表N3から選択される、項目130または項目131に記載のバイオアッセイシステム。
(項目133)
検出システムであって、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを発現する細胞と、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択される組み換えNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)と、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項で定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、を含み、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の相互作用を調節する、システム。
(項目134)
前記抗NRP2抗体が検出可能なラベルで標識化されている、項目133に記載の検出システム。
(項目135)
前記NRP2ポリペプチドが表N1から選択される、項目133または項目134に記載の検出システム。
(項目136)
前記HRSポリペプチドが、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、表H1から選択されるHRSスプライスバリアントを含む、項目133から項目135のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目137)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが表N2または表N3から選択される、項目133から項目136のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目138)
前記NRP2ポリペプチド、及び/または前記少なくとも1種のNRP2リガンドが、前記NRP2ポリペプチドまたは前記少なくとも1種のNRP2リガンドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている、項目133から項目137のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目139)
診断システムであって、ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを含む細胞と、前記NRP2ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)とを備え、前記細胞は、前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの相互作用に応じた前記NRP2ポリペプチドのレベル変動または活性変動を示す標識分子を含む、システム。
(項目140)
細胞組成物であって、改変した細胞集団を含み、少なくとも1つの細胞が、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項に定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする、1種または複数種のポリヌクレオチドを含み、前記細胞が無血清培地で増殖可能である、組成物。
(項目141)
細胞増殖デバイスであって、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項に定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、改変した細胞集団であって、少なくとも1つの細胞が、前記抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする1種または複数種のポリヌクレオチドを含む、改変した細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清増殖培地と、滅菌容器とを含む、デバイス。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片(抗NRP2抗体)を含む、治療用組成物。
(項目2)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、完全長ヒトNRP2ポリペプチド、または表N1から選択されるヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合し、任意選択的に、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、未変性形態で前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するが、変性形態では前記ヒトNRP2ポリペプチドに実質的に結合しない、項目1に記載の治療用組成物。
(項目3)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、ニューロピリンCドメイン、ニューロピリンA1/A2複合ドメイン、ニューロピリンB1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、ニューロピリンB2/C複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA2/B1/B2/C複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2複合ドメイン、ニューロピリンA1/A2/B1/B2/C複合ドメイン、及びニューロピリンB1/B2/C複合ドメインのうちの1つまたは複数から選択されるニューロピリンドメイン内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、約10pM~約500pMもしくは約10pM~約50nM、または約、少なくとも約、もしくは多くても約10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、110pM、120pM、130pM、140pM、150pM、160pM、170pM、180pM、190pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1nM、10nM、25nM、もしくは50nMの親和性で結合するか、または任意選択的に、約10pM~約500pM、約10pM~約400pM、約10pM~約300pM、約10pM~約200pM、約10pM~約100pM、約10pM~約50pM、もしくは約20pM~約500pM、約20pM~約400pM、約20pM~約300pM、約20pM~約200pM、約20pM~約100pM、約20pM~約50pM、もしくは約30pM~約500pM、約30pM~約400pM、約30pM~約300pM、約30pM~約200pM、約30pM~約100pM、約30pM~約50pM、もしくは約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約1nM~約5nM、約5nM~約10nM、約10nM~25nM、もしくは約25nM~約50nMの範囲の親和性で結合する、項目1または項目2に記載の治療用組成物。
(項目4)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA1ドメイン、ニューロピリンA2ドメイン、及び/もしくはニューロピリンA1A2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~148、30~141、40~141、50~141、60~141、70~141、80~141、90~141、100~141、110~141、120~141、130~141、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40もしくは20~30、
(ニューロピリンA2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基142~280、150~265、160~265、170~265、180~265、190~265、200~265、210~265、220~265、230~265、240~265、250~265、260~265、141~270、141~260、141~250、141~240、141~230、141~220、141~210、141~200、141~190、141~180、141~170、141~160、141~150、200~250、210~250、220~250、230~250、200~240、210~240、220~240、230~240、227~247、228~247、229~247、230~247、231~247、232~247、233~247、234~247、235~247、236~247、227~246、227~245、227~244、227~243、227~242、227~241、227~240、227~239、227~238、235~240、236~239、236~238、もしくは残基237、または、
(複合A1A2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基20~280、30~280、40~280、50~280、60~280、70~280、80~280、90~280、100~280、110~280、120~280、130~280、140~280、150~280、160~280、170~280、180~280、190~280、200~280、210~280、220~280、230~280、240~280、260~280、270~280、20~270、20~260、20~250、20~240、20~230、20~220、20~210、20~200、20~190、20~180、20~170、20~160、20~150、20~140、20~130、20~120、20~110、20~100、20~90、20~80、20~70、20~60、20~50、20~40、もしくは20~30で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目5)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンB1ドメイン、ニューロピリンB2ドメイン、及び/もしくはニューロピリンB1/B2複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンB1ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~426、280~426、290~426、300~426、310~426、320~426、330~426、340~426、350~426、360~426、370~426、380~426、390~426、400~426、410~426、420~426、280~420、280~410、280~400、280~390、280~380、280~370、280~360、280~350、280~340、280~330、280~320、280~310、280~300、もしくは280~290、
(ニューロピリンB2ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~591、450~591、460~591、470~591、480~591、490~591、500~591、510~591、520~591、530~591、540~591、550~591、560~591、570~591、580~591、438~590、438~580、438~570、438~560、438~550、438~540、438~530、438~520、438~510、438~500、438~490、438~480、438~470、438~460、もしくは438~450、または、
(ニューロピリンB1/B2複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基266~591、276~591、286~591、296~591、306~591、316~591、326~591、336~591、346~591、356~591、366~591、376~591、386~591、396~591、406~591、416~591、426~591、436~591、446~591、456~591、466~591、476~591、486~591、498~591、508~591、518~591、528~591、538~591、548~591、558~591、568~591、578~591、588~591、266~581、266~571、266~561、266~551、266~541、266~531、266~521、266~511、266~501、266~491、266~481、266~471、266~461、266~451、266~441、266~431、266~421、266~411、266~401、266~391、266~381、266~371、266~361、266~351、266~341、266~331、266~321、266~311、266~301、266~291、266~281、もしくは266~271で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目6)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンA2/B1複合ドメイン、及び/もしくはニューロピリンB2C複合ドメイン内、または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、
(ニューロピリンA2B1複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基149~437、159~426、169~426、179~426、189~426、199~426、209~426、219~426、229~426,239~426、249~426、259~426、269~426、279~426、289~426、299~426、309~426、319~426、329~426、339~426、349~426、359~426、369~426、379~426、389~426、399~426、409~426、419~426、149~436、149~426、149~416、149~406、149~396、149~386、149~376、149~366、149~356、149~346、149~336、149~326、149~316、149~306、149~296、149~286、149~276、149~266、149~256、149~246、149~236、149~226、149~216、149~206、149~196、146~186、146~176、146~166、もしくは146~155、または、
(ニューロピリンB2C複合ドメイン)配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基438~794、448~794、458~794、468~794、478~794、487~794、497~794、507~794、517~794、527~794、537~794、547~794、557~794、567~794、587~794、597~794、607~794、617~794、627~794、637~794、647~794、657~794、667~794、677~794、687~794、697~794、707~794、717~794、727~794、737~794、747~794、757~794、767~794、777~794、787~794、427~794、438~784、438~774、438~764、438~754、438~744、438~734、438~728、438~714、438~704、438~694、438~684、438~674、438~664、438~654、438~644、438~634、438~624、438~614、438~604、438~596、438~586、438~576、438~566、438~556、438~546、438~536、438~526、438~516、438~506、438~494、438~484、438~474、438~464、438~454、438~444で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目7)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンCドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基591~794、600~794、610~794、620~794、630~794、640~794、650~794、660~794、670~794、680~794、690~794、700~794、710~794、720~794、730~794、740~794、750~794、760~794、770~794、780~794、790~794、591~790、591~780、591~770、591~760、591~750、591~740、591~730、591~720、591~710、591~700、591~690、591~680、591~670、591~660、591~650、591~640、591~630、591~620、591~610、または591~600で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目8)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ニューロピリンB1/B2/C複合ドメイン内または隣接するリンカー領域内の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合し、任意選択的に、以下の残基付近である、配列番号1(FLヒトNRP2)で定義される残基276~794、286~794、296~794、306~794、316~794、326~794、336~794、346~794、356~794、366~794、376~794、387~794、396~794、406~794、416~794、426~794、436~794、446~794、456~794、466~794、476~794、486~794、496~794、506~794、516~794、526~794、536~794、546~794、556~794、566~794、576~794、586~794、596~794、606~794、616~794、626~794、636~794、646~794、656~794、666~794、676~794、686~794、696~794、706~794、716~794、726~794、736~794、746~794、756~794、766~794、776~794、786~794、266~794、276~784、276~774、276~764、276~754、276~744、276~734、276~724、276~714、276~704、276~694、276~684、276~674、276~664、276~654、276~644、276~634、276~624、276~614、276~604、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、276~594、276~584、276~574、276~564、276~554、276~544、276~534、276~524、276~514、276~504、または276~496で結合する、項目3に記載の治療用組成物。
(項目9)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、2つ以上の不連続エピトープ領域から構成される構造的エピトープに特異的に結合する、項目1から項目8のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目10)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、
(a)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びA2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(b)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(c)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(d)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(e)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB1ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(f)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(g)前記ヒトNPR2ポリペプチドのA2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、
(h)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びB2ドメイン内の第2のエピトープ領域、
(i)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB1ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、または、
(j)前記ヒトNPR2ポリペプチドのB2ドメイン内の第1のエピトープ領域、及びCドメイン内の第2のエピトープ領域、を含むか、またはそれからなる構造的エピトープに特異的に結合する、項目9に記載の治療用組成物。
(項目11)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、ならびに/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド、任意選択的に、SV9(HRS(1~60))、SV11(HRS(1~60)+(399~509))、及びSV14(HRS(1~100)+(399~509))のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント)との結合を調節する、項目1から項目4のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目12)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、前記ヒトNRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約80%~100%、任意選択的に前記理論的最大結合の約または少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%を阻害する、遮断抗体である、項目1から項目11のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目13)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと化学量論当量でプレインキュベーションした後に、前記ヒトNRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの理論的最大結合の約または少なくとも約20%~80%、任意選択的に前記理論的最大結合の約または少なくとも約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%を阻害する、部分的遮断抗体である、項目1から項目11のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目14)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、前記NRP2ポリペプチドに結合する前記HRSポリペプチドの1つまたは複数のシグナル伝達活性を模倣するか、または刺激する、項目1から項目13のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目15)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドのHRSポリペプチド相互作用領域に特異的に結合し、前記NRP2ポリペプチドと少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を調節する、項目1から項目13のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目16)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目15に記載の治療用組成物。
(項目17)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を刺激するか、または強める、項目15に記載の治療用組成物。
(項目18)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが、
- VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、及びPIGF-2のうちの1つまたは複数から選択されるVEGF、
- VEGFR2及びVEGFR3から選択されるVEGF受容体(VEGFR)、
- SEMA-3B、SEMA-3C、SEMA-3D、SEMA-3F、及びSEMA-3Gのうちの1つまたは複数から選択されるセマフォリン、
- プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1のうちの1つまたは複数から選択されるプレキシン、
- 線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子(HGF)、及び血小板由来成長因子(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子、
- 線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、肝細胞成長因子受容体(HGFR)、及び血小板由来成長因子受容体(PDGF)のうちの1つまたは複数から選択される成長因子受容体、
- ガレクチンまたはガレクチン受容体、
- FAC1及びブロモプロテイン(bromoprotein)PHDフィンガー転写因子から選択される転写因子、
- GIPC1、GIPC2、及びGIPC3のうちの1つまたは複数から選択されるアダプタータンパク質、
- 表N3から選択され、任意選択的にαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α6β1、及びα6β4のうちの1つまたは複数から選択されるインテグリン、
- TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの対応するTGFβ受容体のうちの1つまたは複数から選択されるトランスフォーミング成長因子ベータ、ならびに、
- 表H1から選択されるHRSポリペプチド、任意選択的に、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4(SV9)、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8(SV11)、及びHisRSC9(SV14)のうちの1つまたは複数から選択されるHRSスプライスバリアント、から選択される、項目11から項目17のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目19)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目20)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目21)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、かつ前記NRP2ポリペプチドとVEGFR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性も実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目22)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体及び/またはセマフォリンとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとVEGR3との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目23)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記NRP2ポリペプチドとHRSポリペプチドとの間の結合活性/シグナル伝達活性を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとVEGR3またはVEGF-Cとの間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目24)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、セマフォリン3とNRP2とのリガンド結合を実質的に調節することなく、前記NRP2ポリペプチドとプレキシン受容体との間の結合活性/シグナル伝達活性を弱める、項目18に記載の治療用組成物。
(項目25)
前記プレキシン受容体が、プレキシンA1、プレキシンA2、プレキシンA3、プレキシンA4、及びプレキシンD1から選択される、項目18から項目24のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目26)
前記セマフォリンが、セマフォリン3B、セマフォリン3C、セマフォリン3D、セマフォリン3F、及びセマフォリン3Gから選択される、項目18から項目25のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目27)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のA2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を選択的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目28)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号 1で表されるヒトNRP2のアミノ酸232~242内のエピトープに特異的に結合する、項目27に記載の治療用組成物。
(項目29)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号12のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB1ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との二量体化を実質的に阻害することなく、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を選択的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目30)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のB2ドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とFLT4(VEGFR3)との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とプレキシンA1との二量体化を阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目31)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、配列番号14のうちの少なくとも5つの連続したアミノ酸を含む、ヒトNRP2のCドメイン内にあるエピトープに特異的に結合し、そこで、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片は、NRP2とプレキシンA1との受容体二量体化を阻害し、かつNRP2とFLT4(VEGFR3)との二量体化を部分的に阻害する、項目1から項目26のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目32)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)カニクイザルNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する前記親和性が、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、約0.4nM~約1.2nM、約0.9nM~約5.5nM、約0.9nM~約5nM、または約1nM~約10nMの範囲内である、項目1から項目31のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目33)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、(i)ヒトNRP2ポリペプチドと、(ii)マウスNRP2ポリペプチドの対応する領域との各々に対する親和性(KdまたはEC50)を有し、(i)及び(ii)に対する前記親和性が、約20pM~約200pM、約30pM~約300pM、約40pM~約400pM、約50pM~約500pM、約60pM~約600pM、約70pM~約700pM、約80pM~約800pM、約90pM~約900pM、約100pM~約1nM、または約1nM~約10nMの範囲内である、項目1から項目31のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目34)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、
前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVHCDR1配列、VHCDR2配列、及びVHCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、重鎖可変領域(VH)配列と、
前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、表A1から選択される相補性決定領域のVLCDR1配列、VLCDR2配列、及びVLCDR3配列、ならびにそれらのバリアントを含む、軽鎖可変領域(VL)配列と、を含み、
ならびに、前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合する、前記配列の親和性成熟バリアントを含む、項目1から項目33のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目35)
前記VHCDR1配列は配列番号23及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号24及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号25及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号26及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号27及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号28及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号29及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号30及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号31及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号32及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号33及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号34及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号35及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号36及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号37及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号38及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号39及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号40及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号41及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号42及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号43及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号44及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号45及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号46及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号47及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号48及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号49及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号50及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号51及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号52及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号53及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号54及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号55及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号56及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号57及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号58及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号59及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号60及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号61及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号62及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号63及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号64及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号65及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号66及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号67及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号68及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号69及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号70及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号71及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号72及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号73及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号74及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号75及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号76及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号77及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号78及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号79及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号80及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号81及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号82及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものであり、
前記VHCDR1配列は配列番号83及びそのバリアント、前記VHCDR2配列は配列番号84及びそのバリアント、ならびに前記VHCDR3配列は配列番号85及びそのバリアントを含み、前記VLCDR1配列は配列番号86及びそのバリアント、前記VLCDR2配列は配列番号87及びそのバリアント、ならびに前記VLCDR3配列は配列番号88及びそのバリアントを含み、前記バリアントは、前記CDRにおいて1個、2個、3個、4個、または5個の改変を有し、かつ前記ヒトNRP2ポリペプチドに特異的に結合するものである、項目34に記載の治療用組成物。
(項目36)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、IgA(サブクラスのIgA1及びIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスのIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む)、もしくはIgMのFcドメイン、任意選択的にヒトFcドメイン、またはそのハイブリッド及び/もしくはそのバリアントを含む、項目1から項目35のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目37)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ヒトにおいて高いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG1またはIgG3のFcドメインを含む、項目36に記載の治療用組成物。
(項目38)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、ヒトにおいて低いエフェクター機能を有するIgGのFcドメインを含み、任意選択的にIgG2またはIgG4のFcドメインを含む、項目36に記載の治療用組成物。
(項目39)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、任意選択的に表F1から選択される、IgG1またはIgG4のFcドメインを含む、項目38に記載の治療用組成物。
(項目40)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体である、項目1から項目39のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目41)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片がヒト化抗体である、項目1から項目40のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目42)
前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、Fv断片、単鎖Fv(scFv)ポリペプチド、アドネクチン(adnectin)、アンチカリン(anticalin)、アプタマー
、アビマー(avimer)、ラクダ抗体、設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)、ミニボディ、ナノボディ、またはユニボディである、項目1から項目41のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目43)
前記組成物が、前記少なくとも1種類の抗体またはその抗原結合断片に対するタンパク質基準で、少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、または99%の純度を有し、実質的に凝集していないものである、項目1から項目42のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目44)
前記治療用組成物が実質的にエンドトキシンフリーである、項目1から項目43のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目45)
前記治療用組成物が、無菌の注射用溶液であり、任意選択的に、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与に適するものである、項目1から項目44のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目46)
癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤をさらに含む、項目1から項目45のいずれか1項に記載の治療用組成物。
(項目47)
前記癌免疫療法剤が、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目48)
前記免疫チェックポイント調節剤がポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である、項目47に記載の治療用組成物。
(項目49)
前記免疫チェックポイント調節剤が、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、任意選択的に、前記免疫チェックポイント調節剤が前記免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目47または項目48に記載の治療用組成物。
(項目50)
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペス
ウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される、項目49に記載の治療用組成物。
(項目51)
前記アンタゴニストが、PD-L1及び/もしくはPD-L2に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/もしくはPD-L2アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、CTLA-4に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CTLA-4アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、IDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TDOに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、680C91、及びLM10のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIM-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、LAG-3に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子、及びBMS-986016のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、VISTAに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/もしくはHVEMのアンタゴニストであり、ならびに/または、
前記アンタゴニストが、TIGITに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである、項目50に記載の治療用組成物。
(項目52)
前記刺激性免疫チェックポイント分子が、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される、項目49に記載の治療用組成物。
(項目53)
前記アゴニストが、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、
前記アゴニストが、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
前記アゴニストが、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
前記アゴニストが、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである、項目52に記載の治療用組成物。
(項目54)
前記癌ワクチンが、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツインリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含む、項目47に記載の治療用組成物。
(項目55)
前記腫瘍崩壊ウイルスが、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H101)、ペ
ラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される、項目47に記載の治療用組成物。
(項目56)
前記サイトカインが、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される、項目47に記載の治療用組成物。
(項目57)
前記細胞免疫療法剤が、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む、項目47に記載の治療用組成物。
(項目58)
前記癌抗原特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される、項目574に記載の治療用組成物。
(項目59)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目60)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目59に記載の治療用組成物。
(項目61)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目46に記載の治療用組成物。
(項目62)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目61に記載の治療用組成物。
(項目63)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目61に記
載の治療用組成物。
(項目64)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目46に記載の治療用組成物。
(項目65)
治療を必要とする対象の疾患または病態を治療する方法であって、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を、任意選択的に項目1から項目64のいずれか1項に記載の治療用組成物として、前記対象に投与することを含み、前記少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトNRP2ポリペプチドと、ヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドとの結合を調節(例えば阻害)する、方法。
(項目66)
前記疾患または病態がNRP2関連疾患または病態である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記疾患または病態が、癌、ならびに癌細胞の増殖、発生、遊走、接着、浸潤、及び/または転移などの、癌に関連する疾患及び経路と、移植片対宿主病(GVHD)といった不適切な免疫細胞の活性化または遊走に関連する疾患などの、炎症、自己免疫病、及び関連炎症性疾患に関連する疾患と、例えば、浮腫、リンパ浮腫、二次性リンパ浮腫、不適切な脂肪吸収及び沈着、過度の脂肪沈着、及び血管透過性などの、リンパ管形成、リンパ管新生、及びリンパ管損傷に関連する疾患と、潜伏性感染症などの感染症に関連する疾患と、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好中球性喘息、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、インフラマソーム関連疾患、及び壊疽性膿皮症といった皮膚関連好中球媒介疾患などの、アレルギー性障害/疾患及びアレルギー反応に関連する疾患と、サルコイドーシス及び肉芽腫などの肉芽腫性炎症疾患に関連する疾患と、線維性疾患、線維症、内皮間葉転換(EMT)、及び創傷治癒などの線維症に関連する疾患と、不適切な平滑筋収縮性ならびに不適切な血管平滑筋細胞遊走及び接着に関連する疾患と、不適切なオートファジー、食作用、及びエフェロサイトーシスに関連する疾患と、不適切な遊走細胞運動に関連する疾患と、神経疾患、末梢神経系のリモデリング、及び痛覚に関連する疾患と、骨発生及び骨リモデリングに関連する疾患と、のうちの1つまたは複数から選択される、項目65または項目66に記載の方法。
(項目68)
前記疾患が癌であり、任意選択的に、前記癌がNRP2を発現または過剰発現し、任意選択的に前記癌がNRP2依存性増殖、NRP2依存性接着、NRP2依存性遊走、及び/またはNRP2依存性浸潤を呈する、項目65または項目66に記載の方法。
(項目69)
前記癌が、NRP2を発現するか、または過剰発現するが、実質的にニューロピリン-1(NRP1)を発現しない、項目58に記載の方法。
(項目70)
対象における癌の再発を低減するか、または防止する方法であって、前記治療用組成物の投与により、前記癌に対する免疫記憶を形成することができる、項目68または項目69に記載の方法。
(項目71)
前記対象が糖尿病に罹患しているか、または糖尿病を発症するリスクがある、項目68から項目70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記対象に、癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤であって、任意選択的に項目46から項目64のいずれか1項により定義される薬剤を投与することを含む、項目65から項目71のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、前記少なくとも1種の薬剤とが、個別の組成物として別々に投与される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体と前記少なくとも1種の薬剤とが、任意選択的に、項目46から項目64のいずれか1項に記載の治療用組成物として、同一の治療用組成物の一部として一緒に投与される、項目72に記載の方法。
(項目75)
前記癌免疫療法剤が、免疫チェックポイント調節剤、癌ワクチン、腫瘍崩壊ウイルス、サイトカイン、及び細胞免疫療法剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記免疫チェックポイント調節剤がポリペプチドであり、任意選択的に抗体もしくはその抗原結合断片、またはリガンド、または少分子である、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記免疫チェックポイント調節剤が、
(a)阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、または、
(b)刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、
を含み、任意選択的に、前記免疫チェックポイント調節剤が前記免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目75または項目76に記載の方法。
(項目78)
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、プログラム死リガンド1(PD-L1)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死リガンド2(PD-L2)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM-3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、B及びTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator:BTLA)、CD160、ヘルペス
ウイルスエントリーメディエーター(HVEM)、ならびにIgドメイン及びITIMドメインを持つT細胞免疫受容体(TIGIT)のうちの1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記アンタゴニストが、PD-L1及び/またはPD-L2に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、及びデュルバルマブ(MEDI4736)のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-L1アンタゴニスト及び/またはPD-L2アンタゴニストであり、任意選択的に、前記癌が、大腸癌、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び腎細胞癌のうちの1つまたは複数から選択され、
前記アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK-3475、AMP-224、AMP-514、PDR001、及びピディリズマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、PD-1アンタゴニストであり、任意選択的に前記PD-1アンタゴニストがニボルマブであり、前記癌が、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び卵巣癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記PD-1アンタゴニストがペムブロリズマブであり、前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び尿路上皮癌のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記アンタゴニストが、CTLA-4に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、イピリムマブ、及びトレメリムマブのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択されるCTLA-4アンタゴニストであり、任意選択的に、前記癌が、黒色腫、前立腺癌、肺癌、及び膀胱癌のうちの1つまたは複数から選択され、
前記アンタゴニストが、IDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、インドキシモド(NLG-8189)、1-メチル-トリプトファン(1MT)、β-カルボリン(ノルハルマン、9H-ピリド[3,4-b]インドール)、ロスマリン酸、及びエパカドスタットのうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、IDOアンタゴニストであり、前記癌が、転移性乳癌、及び脳癌、任意選択的に多形神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、または悪性脳腫瘍、のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択され、
前記アンタゴニストが、TDOに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、680C91、及びLM10のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TDOアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIM-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIM-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、LAG-3に特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子、及びBMS-986016のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、LAG-3アンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、VISTAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、VISTAアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、BTLA、CD160、及び/またはHVEMに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、BTLA、CD160、及び/またはHVEMのアンタゴニストであり、
前記アンタゴニストが、TIGITに特異的に結合する抗体または抗原結合断片または少分子のうちの1つまたは複数から任意選択的に選択される、TIGITアンタゴニストである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記刺激性免疫チェックポイント分子が、OX40、CD40、グルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226、及びヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM)のうちの1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目81)
前記アゴニストが、OX40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、OX86、Fc-OX40L、及びGSK3174998のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、OX40アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD40に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、CP-870893、ダセツズマブ、Chi Lob7/4、ADC-1013、及びrhCD40Lのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD40アゴニストであり、前記癌が、黒色腫、膵癌、中皮腫、及び血液癌、任意選択的に非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択され、
前記アゴニストが、GITRに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、INCAGN01876、DTA-1、及びMEDI1873のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、GITRアゴニストであり、
前記アゴニストが、CD137に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、ウトミルマブ、及び4-1BBリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD137アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD27に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、バルリルマブ、及びCDX-1127(1F5)のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD27アゴニストであり、
前記アゴニストが、CD28に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンド、及びTAB08のうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、CD28アゴニストであり、ならびに/または、
前記アゴニストが、HVEMに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片もしくは少分子もしくはリガンドのうちの1つもしくは複数から任意選択的に選択される、HVEMアゴニストである、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記癌ワクチンが、オンコファージ、ヒトパピローマウイルスHPVワクチン(任意選択的にガーダシルまたはサーバリックス)、B型肝炎ワクチン(任意選択的に、エンジェリックス(Engerix)B、ヘプタバックス(Recombivax)HB、またはツインリックス(Twinrix))、及びシプロイセルT(プロベンジ)のうちの1つもしくは複数から選択されるか、またはヒトHer2/neu、Her1/EGF受容体(EGFR)、Her3、A33抗原、B7H3、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、MAGE-3、C242抗原、5T4、IL-6、IL-13、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGF-A)VEGFR-1、VEGFR-2、CD30、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD152、CD200、CD221、CCR4、HLA-DR、CTLA-4、NPC-1C、テネイシン、ビメンチン、インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)、アルファ-フェトプロテイン、インスリン様成長因子1(IGF-1)、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、癌胎児性抗原(CEA)、グアニリルシクラーゼC、NY-ESO-1、p53、サバイビン、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、葉酸受容体1、膜貫通糖タンパク質NMB、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、糖タンパク質75、TAG-72、MUC1、MUC16(またはCA-125)、ホスファチジルセリン、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、NR-LU-13抗原、TRAIL-R1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10BまたはTRAIL-R2)、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)、EGP40汎癌(pancarcinoma)抗原、B細胞活性化因子(BAFF)、血小板由来成長因子受容体、糖タンパク質EpCAM(17-1A)、プログラム死-1、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、再生肝ホスファターゼ3(PRL-3)、前立腺酸性ホスファターゼ、ルイスY抗原、GD2(神経外胚葉由来の腫瘍に発現するジシアロガングリオシド)、グリピカン3(GPC3)、及びメゾテリンのうちの1つもしくは複数から選択される癌抗原を含み、任意選択的に、前記対象が、対応する癌抗原を含む癌に罹患しているか、または罹患するリスクを持つ、項目75に記載の方法。
(項目83)
前記腫瘍崩壊ウイルスが、タリモジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)、コクサッキーウイルスA21(CAVATAK(商標))、オンコリン(Oncorine)(H101)、ペ
ラレオレップ(pelareorep)(REOLYSIN(登録商標))、セネカバレーウイルス(NTX-010)、セネカウイルスSVV-001、ColoAd1、SEPREHVIR(HSV-1716)、CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)、GL-ONC1、MV-NIS、及びDNX-2401のうちの1つまたは複数から選択される、項目75に記載の方法。
(項目84)
前記サイトカインが、インターフェロン(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のうちの1つまたは複数から選択される、項目75に記載の方法。
(項目85)
前記細胞免疫療法剤が、癌抗原特異的T細胞、任意選択的にex vivo由来のT細胞を含む、項目75に記載の方法。
(項目86)
前記癌抗原特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞及びT細胞受容体(TCR)改変T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ならびにペプチド誘導性T細胞のうちの1つまたは複数から選択される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目88)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目89に記
載の方法。
(項目92)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目72から項目74のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記癌が原発癌である、項目67から項目92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
前記癌が、転移癌、任意選択的に、NRP2及び/またはNRP2Bを発現する転移癌である、項目67から項目92のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記癌が、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、膵癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、白血病(例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、再発急性骨髄性白血病)、リンパ腫、肝腫(肝細胞癌)、肉腫、B細胞悪性腫瘍、乳癌、卵巣癌、大腸癌、神経膠腫、多形グリア芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽腫)、腎癌(例えば、腎細胞腫)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、精巣癌、甲状腺癌、及び胃癌のうちの1つまたは複数から選択される、項目67から項目94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記転移性癌が、
(a)骨、肝臓、及び/または肺に転移した膀胱癌、
(b)骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した乳癌、
(c)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した大腸癌、
(d)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または肺に転移した腎癌、
(e)副腎、骨、脳、肝臓、及び/または他の肺部位に転移した肺癌、
(f)骨、脳、肝臓、肺、及び/または皮膚/筋肉に転移した黒色腫、
(g)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した卵巣癌、
(h)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した膵癌、
(i)副腎、骨、肝臓、及び/または肺に転移した前立腺癌、
(j)肝臓、肺、及び/または腹膜に転移した胃癌、
(l)骨、肝臓、及び/または肺に転移した甲状腺癌、ならびに、
(m)骨、肝臓、肺、腹膜、及び/または腟に転移した子宮癌、のうちの1つまたは複数から選択される、項目94または項目95に記載の方法。
(項目97)
前記対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)の循環レベルまたは血清レベルが、前記NRP2リガンドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、約もしくは少なくとも約30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または前記少なくとも1種のNRP2リガンドのレベルが、約もしくは少なくとも約30pM~100pM、40pM~100pM、50pM~100pM、30pM~2000pM、40pM~2000pM、50pM~2000pM、60pM~2000pM、70pM~2000pM、80pM~2000pM、90pM~2000pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである、項目65から項目96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
前記対象は、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるHRSポリペプチド)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記疾患は、前記少なくとも1種のNRP2リガンド及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて、任意選択的に、同一種類の非癌性細胞または組織と比べて、高い値を有する癌であり、任意選択的に、前記HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から選択されるスプライスバリアントである、項目65から項目97のいずれの1項に記載の方法。
(項目99)
前記対象は、可溶性ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)の循環レベルまたは血清レベルが、前記ポリペプチドが結合しているか遊離しているかにかかわらず、健常対照標準レベルもしくは対応対照標準レベル、または対象群のレベルに比べて、高い値を持っており、及び/または高い値を持つことに準じた治療のために選択されており、任意選択的に前記溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルが、約もしくは少なくとも約10pM、20pM、30pM、50pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM、900pM、1000pM、1100pM、1200pM、1300pM、1400pM、1500pM、1600pM、1700pM、1800pM、1900pM、2000pM、3000pM、4000pM、もしくは5000pMであるか、または任意選択的に前記溶解性NRP2ポリペプチドの循環レベルもしくは血清レベルが、約30pM~50pM、50pM~100pM、100pM~2000pM、200pM~2000pM、300pM~2000pM、400pM~2000pM、500pM~2000pM、600pM~2000pM、700pM~2000pM、800pM~2000pM、900pM~2000pM、1000pM~2000pM、2000pM~3000pM、3000pM~4000pM、もしくは4000pM~5000pMである、項目65から項目98のいずれの1項に記載の方法。
(項目100)
前記対象は、NRP2ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、高い値を持つことに関連した疾患を有しており、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されており、任意選択的に、前記疾患は、NRP2ポリペプチド(任意選択的に、表N1から選択されるもの)及び/もしくはそのコードmRNAのレベルまたは発現量が、非癌性対照細胞または組織に比べて、任意選択的に同一種類の非癌性細胞または組織に比べて、高い値を有する癌である、項目65から項目99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記対象は、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、NRP2A及び/もしくはNRP2Bのレベルもしくは発現量が高い値であるか、またはNRP2A対NRP2Bの発現量比が変化したことに関連した疾患を有している、及び/または前記疾患を有することに準じた治療のために選択されている、項目65から項目100のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記NRP2Bのレベルが、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、約または少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%高い値である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群が、前記癌と同一種類の癌性細胞もしくは癌性組織または非癌性細胞もしくは非癌性組織の同齢の試料を対象にした場合の平均範囲を含み、この範囲には、薬剤耐性、転移能、病原力、遺伝子発現パターン(genetic signature)(任意選択的に、p53変異、PTEN欠失、IGFR発現)、及び/または発現パターンなどの具体的な特性が含まれている、項目97から項目102のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
前記対象が、健常対照標準もしくは対応対照標準、または対象群に比べて、HRSとNRP2との複合体の循環レベルが高い値を持つ、及び/または前記高い値を持つことに準じた治療のために選択されている、項目65から項目103のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、溶解性NRP2ポリペプチドの持続的な血清レベルまたは循環レベルの平均が、約500pM、400pM、300pM、200pM、100pM、50pm、40pM、30pM、20pM、もしくは10pM、または約500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、40pM未満、30pM未満、20pM未満、もしくは10pM未満になるのに十分な量と頻度で投与することを含む、項目65から項目104のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目106)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、HRSとNRP2との複合体の循環レベルを減少させる、任意選択的に、約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%減少させるのに十分な量と頻度で投与することを含む、項目65から項目105のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌に対する免疫応答を、対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目106のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌のin vitro増殖速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる、項目65から項目107のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の基質へのin vitro接着を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させ、任意選択的に前記基質がラミニンを含む、項目65から項目108のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の浸潤を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上減少させる、項目65から項目109のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌の遊走速度または運動速度を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する、項目65から項目110のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目112)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌または関連免疫細胞の自食作用速度またはエンドソーム成熟化速度(任意選択的に、エンドソーム酸性化速度)を、未処置の対照に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上抑制する、項目65から項目111のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される付加的な薬剤に対する前記癌の感受性を、前記付加的な薬剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目112のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体が、前記癌免疫療法剤の抗腫瘍活性及び/または免疫刺激活性を、前記癌免疫療法剤単体に比べて約または少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれ以上高める、項目65から項目113のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記少なくとも1種の抗NRP2抗体を、前記少なくとも1種の抗NRP2抗体の定常状態濃度または平均循環濃度が、約1nM~約1μM、約1nM~約100nM、約1nM~約10nM、または約1nM~約3μMになるのに十分な量及び頻度で投与することを含む、項目65から項目114のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目116)
患者ケアキットであって、
(a)ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種の抗体またはその抗原結合断片と、任意選択的に、
(b)癌免疫療法剤、化学療法剤、ホルモン療法剤、及びキナーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種の付加的な薬剤と、を含むキット。
(項目117)
(a)と(b)とが別々の治療用組成物に含まれている、項目116に記載の患者ケアキット。
(項目118)
(a)と(b)とが同一の治療用組成物に含まれている、項目116に記載の患者ケアキット。
(項目119)
前記少なくとも1種の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤(I型またはII型)、及び微小管阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目120)
前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード類(任意選択的に、メクロレタミン、シクロホスファミド、ムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファン)、ニトロソ尿素類(任意選択的に、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(MeCCNU)、ホテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン類(任意選択的に、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン類(任意選択的に、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジコン(AZQ))、シスプラチン類及びそれらの誘導体(任意選択的に、カルボプラチン及びオキサリプラチン)、及び非古典的アルキル化剤(任意選択的に、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤(任意選択的に、メトトレキサート及びペメトレキセド)、フルオロピリミジン類(任意選択的に、5-フルオロウラシル及びカペシタビン)、デオキシヌクレオシド類似体(任意選択的に、アンシタビン、エノシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、及びペントスタチン)、及びチオプリン類(任意選択的に、チオグアニン及びメルカプトプリン)のうちの1つもしくは複数から選択され、
前記細胞毒性抗生物質が、アントラサイクリン類(任意選択的に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、及びミトキサントロン)、ブレオマイシン類、マイトマイシンC、ミトキサントロン、及びアクチノマイシンのうちの1つもしくは複数から選択され、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及びアクラルビシンのうちの1つもしくは複数から選択され、ならびに/または、
前記微小管阻害剤が、タキサン類(任意選択的に、パクリタキセル及びドセタキセル)、及びビンカアルカロイド類(任意選択的に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つもしくは複数から選択される、項目119に記載の患者ケアキット。
(項目121)
前記少なくとも1種のホルモン療法剤がホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニストである、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目122)
前記ホルモンアゴニストが、プロゲストーゲン(プロゲスチン)、副腎皮質ステロイド(任意選択的に、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾン)、インスリン様成長因子、VEGF由来の血管新生因子及びリンパ管新生因子(任意選択的に、VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ガレクチン、肝細胞成長因子(HGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)ベータ、アンドロゲン、エストロゲン、ならびにソマトスタチン類似体のうちの1つまたは複数から選択される、項目121に記載の患者ケアキット。
(項目123)
前記ホルモンアンタゴニストが、ホルモン合成阻害剤、任意選択的に、アロマターゼ阻害剤またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)もしくはその類似体、及びホルモン受容体アンタゴニスト、任意選択的に、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、または抗アンドロゲン、またはホルモン受容体に対する抗体、任意選択的に、シズツムマブ、ダロツズマブ、フィギツムマブ、ガニツマブ、イスチラツマブ(istiratumab
)、ロバツムマブ(robatumumab)、アラシズマブペゴール(alacizumab pegol)、ベバシズマブ、イクルクマブ(icrucumab)、ラムシルマブ、フレソリムマブ(fresolimumab
)、メテリムマブ(metelimumab)、ナキシタマブ(naxitamab)、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン(depatuxizumab mafodotin)、フツキシマブ(futuximab)、イ
ムガツズマブ(imgatuzumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(laprituximab emtansine)、マツズマブ、モドツキシマブ(modotuximab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パ
ニツムマブ、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ザルツムマブ、アプルツマブイクサ
ドチン(aprutumab ixadotin)、ベマリツズマブ(bemarituzumab)、オララツマブ、またはトベツマブ(tovetumab)、のうちの1つまたは複数から選択される、項目121に
記載の患者ケアキット。
(項目124)
前記キナーゼ阻害剤が、アダボセルチブ、アファチニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロ
チニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トファシチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブのうちの1つまたは複数から選択される、項目116から項目118のいずれか1項に記載の患者ケアキット。
(項目125)
バイオアッセイシステムであって、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項で定義されている、実質的に純粋な抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、ヒトNRP2ポリペプチドを細胞表面で発現する宿主細胞株とを含む、システム。
(項目126)
前記NRP2ポリペプチドが検出可能なラベルで標識化されている、項目125に記載のバイオアッセイシステム。
(項目127)
前記抗NRP2抗体が検出可能なラベルで標識化されている、項目125または項目126に記載のバイオアッセイシステム。
(項目128)
前記NRP2ポリペプチドが、前記NRP2ポリペプチドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている、項目125から項目127のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目129)
前記NRP2ポリペプチドが表N1から選択される、項目125から項目128のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目130)
少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)を含み、任意選択的に、前記宿主細胞が前記少なくとも1種のNRP2リガンドを発現する、項目125から項目129のいずれか1項に記載のバイオアッセイシステム。
(項目131)
前記HRSポリペプチドが、表H1から選択され、任意選択的に、前記HRSポリペプチドは、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、HRSスプライスバリアントを含む、項目130に記載のバイオアッセイシステム。
(項目132)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが表N2または表N3から選択される、項目130または項目131に記載のバイオアッセイシステム。
(項目133)
検出システムであって、ヒトニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを発現する細胞と、少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択される組み換えNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)と、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項で定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、を含み、前記NRP2ポリペプチドと前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの間の相互作用を調節する、システム。
(項目134)
前記抗NRP2抗体が検出可能なラベルで標識化されている、項目133に記載の検出システム。
(項目135)
前記NRP2ポリペプチドが表N1から選択される、項目133または項目134に記載の検出システム。
(項目136)
前記HRSポリペプチドが、HisRSN1、HisRSN2、HisRSN3、HisRSN4、HisRSN5、HisRSC1、HisRSC2、HisRSC3、HisRSC4、HisRSC5、HisRSC6、HisRSC7、HisRSC8、及びHisRSC9から任意選択的に選択される、表H1から選択されるHRSスプライスバリアントを含む、項目133から項目135のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目137)
前記少なくとも1種のNRP2リガンドが表N2または表N3から選択される、項目133から項目136のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目138)
前記NRP2ポリペプチド、及び/または前記少なくとも1種のNRP2リガンドが、前記NRP2ポリペプチドまたは前記少なくとも1種のNRP2リガンドの生物活性を示す蛍光標識または発光標識などの表示または標識と機能的に連結されている、項目133から項目137のいずれか1項に記載の検出システム。
(項目139)
診断システムであって、ニューロピリン-2(NRP2)ポリペプチドを含む細胞と、前記NRP2ポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1種のNRP2リガンド(任意選択的に、表N2もしくは表N3から選択されるNRP2リガンド、及び/または表H1から選択されるヒトヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド)とを備え、前記細胞は、前記少なくとも1種のNRP2リガンドとの相互作用に応じた前記NRP2ポリペプチドのレベル変動または活性変動を示す標識分子を含む、システム。
(項目140)
細胞組成物であって、改変した細胞集団を含み、少なくとも1つの細胞が、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項に定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする、1種または複数種のポリヌクレオチドを含み、前記細胞が無血清培地で増殖可能である、組成物。
(項目141)
細胞増殖デバイスであって、任意選択的に項目1から項目42のいずれか1項に定義されている、ヒト抗NRP2抗体もしくはヒト化抗NRP2抗体またはその抗原結合断片と、改変した細胞集団であって、少なくとも1つの細胞が、前記抗NRP2抗体またはその抗原結合断片をコードする1種または複数種のポリヌクレオチドを含む、改変した細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清増殖培地と、滅菌容器とを含む、デバイス。
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- 明細書に記載の発明。
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