JP2024012378A - Bcl9ペプチドおよびそのバリアント - Google Patents
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Abstract
【課題】BCL9ペプチドおよびそのバリアント、ならびに疾患または障害の診断、予防、および/または治療におけるそれらの使用を提供する。【解決手段】ヒトB細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドおよびそのバリアントを提供する。前記ポリペプチドおよびそのバリアントは、6~30アミノ酸長を有してよい。前記ポリペプチドおよびそのバリアントは、対象におけるがんを治療する方法において、それを必要とする対象に投与されてよい。前記がんは、結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、乳癌、前立腺癌、皮膚黒色腫、または肺癌であってよい。【選択図】図1
Description
優先権の主張
この出願は、2017年11月9日に出願された米国特許出願連続番号62/583,820の優先権を主張し、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
この出願は、2017年11月9日に出願された米国特許出願連続番号62/583,820の優先権を主張し、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、BCL9ペプチドに関し、特に、BCL9ペプチド内のHD2ドメインのバリアントに関する。
β-カテニンは、細胞恒常性、ならびに胚形成、上皮細胞増殖、および臓器再生などのプロセスに非常に重要な多機能性タンパク質である。しかしながら、異常なβ-カテニンのシグナル伝達は、腫瘍の成長および発達を可能にし得る転写活性化の変化をもたらし得る。β-カテニンは、通常はリン酸化され、axin複合体による分解の標的となるが、Wntシグナル伝達経路の刺激がある場合、リン酸化されていないβ-カテニンが蓄積し得る。Wntシグナル伝達経路が活性化された条件下では、β-カテニンはリンパ系エンハンサー因子/T細胞因子(LEF/TCF)に結合し、核に移行して、腫瘍発生に関与するc-mycおよびCD44などのWnt標的遺伝子の転写を刺激する(Clevers and Nusse,Cell 149:1192-1205(2012)を参照されたい)。
一般的な一態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、CBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、ChaおよびCpaから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、およびアリルGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、AC4C、A6C、Aze、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、およびTleから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Phe(4-Cl)、4-FPh、3,4-diClPh、およびChaから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、I(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(N-メチルR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、(CBA)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(ホモR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、(N-メチルI)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQQ、IQE、IQ(NMeArg)、(Nle)QR、IQ(Nar)、またはIQCを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む:
式中、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LQTLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TL(ホモR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(NMeGln)T(NMeLeu)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TL(N-メチルR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LN-メチルQTLR、LETLR、(CBA)QTLR、(CBA)(N-メチルQ)TLR、LQT(CBA)R、L(N-メチルQ)(N-メチルT)LR、L(N-メチルQ)T(Cha)R、L(N-メチルQ)T(α-メチルL)R、またはL(N-メチルQ)(DThr)LRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む:
式中、
Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択され、
Xaa13はR、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択され、
Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択され、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択される。
Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択され、
Xaa13はR、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択され、
Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択され、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRERを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(N-メチルE)R、HR(N-メチルE)R、HR(N-メチルQ)R、HR(N-メチルD)R、H(N-メチルR)QR、HRQ(ホモR)、HRQ(N-メチルR)、H(ホモArg)QR、HRQ(NMeArg)、HR(NMeGln)R、(N-MeHis)RQR、(Cys)RQR、(NMeCys)RQR、(ホモHis)RQR、(NHis)RQR、H(Cit)(N-メチルQ)R、H(Nar)(N-メチルQ)R、またはH(4-グアニジノ-Phe)(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのN末端は、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、3-フェニルプロパノイル、2-シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-(トリフルオロメチル)安息香酸、5-フェニル吉草酸、4-ビフェニル酢酸、ジメチル、HOCH2CH2CO-、およびパルミトイル-PEG4から選択される部分で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、NH2、(β-Ala)(β-Ala)、(β-Ala)(β-Ala)NH2、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2、K(PEG4-パルミトイル)NH2、GRKKRRQRRRPQNH2、および1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジンから選択される部分で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、NH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、(β-Ala)(β-Ala)で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのN末端はアセチルで修飾されており、ポリペプチドのC末端はNH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列
および以下から選択されるアミノ酸配列
式中、
Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、N-メチルQ、E、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する。
Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、N-メチルQ、E、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、LおよびCpaから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、QおよびN-メチルQから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8はQである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9は、LQ、L(N-メチルQ)、または(Cpa)(N-メチルQ)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、CBA、Cpa、およびChaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRQRまたはHRERを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LR、(Cpa)R、または(Cha)Rを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)、(Cpa)(2-Nal)、または(Cha)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号90)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(配列番号91)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(配列番号92)、および
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(配列番号93)。
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号90)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(配列番号91)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(配列番号92)、および
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(配列番号93)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3、Xaa6、Xaa10、およびXaa16は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3、Xaa6、Xaa10、およびXaa16は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、
α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノXaa6中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、
α,α-二置換アミノXaa10酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノXaa16中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーである。
α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノXaa6中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、
α,α-二置換アミノXaa10酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノXaa16中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示し、
第2の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa10のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa16のα炭素原子への結合点を示す。
第2の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有し、
第2の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列
および以下から選択されるアミノ酸配列
式中、
Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択され、
Xaa16は、SおよびTから選択され、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する。
Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択され、
Xaa16は、SおよびTから選択され、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa15は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa16は、Sである。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa15Xaa16Xaa1は、RSLを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、TLRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)または(4-ClPh)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、および
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、配列番号95および配列番号96のN末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、および
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、配列番号95および配列番号96のN末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、
α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa6中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、
α,α-二置換アミノXaa9酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa14中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーである。
α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa6中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、
α,α-二置換アミノXaa9酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa14中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示し、
第2の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa9のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa14のα炭素原子への結合点を示す。
第2の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有し、
第2の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xaa10およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、
Xaa3は、DおよびNleから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、NメチルI、CBA、および(D-I)から選択され、 Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
ポリペプチドは、8~30アミノ酸長を有する。
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、
Xaa3は、DおよびNleから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、NメチルI、CBA、および(D-I)から選択され、 Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
ポリペプチドは、8~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa11は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa3は、Dである。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5は、LRDIQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LQを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRERSまたはHRQRSを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下のものである:
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa6およびXaa10は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa6およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa10のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
SXaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号1)、
式中、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、13~30アミノ酸長を有する。
SXaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号1)、
式中、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、13~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立してLまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立してLまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Aである。
いくつかの実施形態では、Xaa1はLであり、Xaa2はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Chaである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Cpaである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa5はRである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa5はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はAであり、Xaa5はRである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Aである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、CBAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号1は以下から選択される:
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号2)、および
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号3)。
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号2)、および
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号3)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列RERを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列QERを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、13~20アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号1に加えて、Q、L、E、H、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号4)、
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号5)、
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号6)、
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号7)、
QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号8)、
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号9)、
QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号10)、
HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号11)、
EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号12)、 RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号13)、および
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号14)。
RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号4)、
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号5)、
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号6)、
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号7)、
QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号8)、
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号9)、
QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号10)、
HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号11)、
EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号12)、 RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号13)、および
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号14)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号15)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは少なくとも1つのAを含み、
ポリペプチドは、12~30アミノ酸長を有する。
Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号15)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは少なくとも1つのAを含み、
ポリペプチドは、12~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、およびXaa7のうちの少なくとも1つは、Aである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Aである。
いくつかの実施形態では、Xaa1はLであり、Xaa2はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa2およびXaa4は各々、Aである。
いくつかの実施形態では、Xaa2はLであり、Xaa4はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa2はLであり、Xaa4はIである。
いくつかの実施形態では、Xaa2はAであり、Xaa4はIである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa7はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はLである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はAであり、Xaa7はLである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はCBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はAであり、Xaa7はCBAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号15は以下から選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号16)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号17)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号18)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号19)、および
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号20)。
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号16)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号17)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号18)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号19)、および
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号20)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ERSを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列(β-Ala)(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列AAを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、12~20アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号15に加えて、Q、L、E、H、R、およびSから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)。
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、および
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)。
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、および
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号30)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、13~22アミノ酸長を有する。
Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号30)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
ポリペプチドは、13~22アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa5はRである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Lである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号30は、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号31)である。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号31)である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号30に加えて、P、D、およびβ-Alaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号30に加えて、Q、L、E、H、R、およびSから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xaa1TXaa2RXaa3(配列番号35)、
式中、
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
ポリペプチドは少なくとも1つの2-Nalを含み、
ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する。
Xaa1TXaa2RXaa3(配列番号35)、
式中、
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
ポリペプチドは少なくとも1つの2-Nalを含み、
ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、
Xaa2はLまたはAである。
Xaa2はLまたはAである。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、Lである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、Q、L、E、H、I、S、M、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、3つのRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのEを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、3つのLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのQを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、H、S、I、およびMから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列IQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ML(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列RERSLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列QLEHを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、および
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)。
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、および
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)である。
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)である。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa3は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa1SLQXaa2(配列番号37a)および
Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(配列番号37b)、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38a)および
Xaa3IQQXaa4(配列番号38b)、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは、10~30アミノ酸長を有する。
Xaa1SLQXaa2(配列番号37a)および
Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(配列番号37b)、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38a)および
Xaa3IQQXaa4(配列番号38b)、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは、10~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列:
Xaa1SLQXaa2(配列番号37)、および
アミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38)を含む。
Xaa1SLQXaa2(配列番号37)、および
アミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つの2-Nalを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのCBAを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37aまたはアミノ酸配列配列番号37b、およびアミノ酸配列配列番号38aまたはアミノ酸配列配列番号38bに加えて、L、E、R、H、Q、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37aまたはアミノ酸配列配列番号37b、およびアミノ酸配列配列番号38aまたはアミノ酸配列配列番号38bに加えて、L、E、R、H、Q、N-メチルE、CBA、N-メチルQ、Cha、およびN-メチルRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37およびアミノ酸配列配列番号38に加えて、L、E、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列REを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列LRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列(CBA)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、HRE、HR(N-メチルE)、HR(N-メチルQ)、HRQ、LR、L(N-メチルR)、(Cha)R、L(2-Nal)、および(CBA)(2-Nal)から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのβ-Alaを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、10~20アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)。
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)。
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸Xaa1中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa2中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第1の炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、第1の炭化水素リンカーのXaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、第1の炭化水素リンカーのXaa2のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、第1の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸Xaa3中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーであり、α,α-二置換アミノ酸Xaa4中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第2の炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、第2の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、第2の炭化水素リンカーのXaa4のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、第2の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列配列番号37を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Xaa15およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは少なくとも2つのNleを含み、
ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する。
Xaa15およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは少なくとも2つのNleを含み、
ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37に加えて、L、E、R、H、S、Q、I、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37に加えて、以下から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む:H、R、E、S、L、Q、I、CBA、および(2-Nal)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはIQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、(Nle)IQR(Nle)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、HREおよびLRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、(CBA)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、および
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)。
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、および
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa15およびXaa10は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa15のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa10のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、式中
Xaa11およびXaa5のうちの少なくとも1つがEまたはKを含み、
ポリペプチドは、8~30アミノ酸長を有する。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、式中
Xaa11およびXaa5のうちの少なくとも1つがEまたはKを含み、
ポリペプチドは、8~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa11はEであり、Xaa5はRである。
いくつかの実施形態では、Xaa11はRであり、Xaa5はEである。
いくつかの実施形態では、Xaa11はKであり、Xaa5はRである。
いくつかの実施形態では、Xaa11はRであり、Xaa5はKである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはIQR、IQE、またはIQKを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、LQTLE、LQTLR、またはLQRLKを含む。
いくつかの実施形態では、以下から選択される:
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、および
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)。
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、および
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、式中、
ポリペプチドは少なくとも1つの(D-I)または(D-L)を含み、
ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、式中、
ポリペプチドは少なくとも1つの(D-I)または(D-L)を含み、
ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、(D-I)である。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、(D-L)である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは(D-L)QTIRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはLQT(D-L)Rを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々独立して以下から選択される:(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニン。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸中の1つのα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、6~30アミノ酸長を有するポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、ポリペプチドは、ヒトB細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)の野生型HD2ドメインの対応するフラグメントと少なくとも60%の相同性を有し、ポリペプチドは、少なくとも1つのα-一置換非天然アミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトB細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)の野生型HD2ドメインのフラグメントは、BCL9内の355位と377位との間の任意のフラグメントである。
いくつかの実施形態では、α-一置換非天然アミノ酸は、Nle、β-Ala、2-Nal、β-L、およびCBAから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つの2-Nalを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのCBAを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのNleを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、2つのNleを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのβ-Lを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのβ-Alaを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、2つのβ-Alaを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む:
DIQRML(2-Nal)(配列番号41)、
(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号42)、
(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号43)、
(Nle)IQA(Nle)L(2-Nal)(配列番号44)、
(Nle)IQA(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号45)、
(Nle)TLR(Nle)(配列番号46)、
QTLR(Nle)(配列番号47)、および
QT(β-L)R(Nle)(配列番号48)。
DIQRML(2-Nal)(配列番号41)、
(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号42)、
(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号43)、
(Nle)IQA(Nle)L(2-Nal)(配列番号44)、
(Nle)IQA(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号45)、
(Nle)TLR(Nle)(配列番号46)、
QTLR(Nle)(配列番号47)、および
QT(β-L)R(Nle)(配列番号48)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列RSLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、HREおよびHQEから選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列QLEを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
さらに別の一般的な態様では、本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下の方法であって:
●対象におけるβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害する方法、および/または
●対象における古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する方法、および/または
●対象における制御性T細胞の生存期間を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍内のVEGFの発現を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのCD4+T細胞およびCD8+T細胞の浸潤を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのTヘルパー17(Th17)細胞を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍内の樹状細胞を減少させる方法、および/または
●対象に投与されたときに少なくとも2時間超の半減期(T1/2)を有する方法、および/または
●対象における免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する方法、および/または、
●対象における腫瘍成長を阻害する方法、および/または
●対象におけるがん幹細胞増殖を阻害する方法、および/または
●対象における腫瘍転移を阻害する方法、および/または
●対象におけるがんを治療する方法;
治療有効量の本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか1つ、またはポリペプチドのいずれか1つを含む薬学的組成物の治療に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
●対象におけるβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害する方法、および/または
●対象における古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する方法、および/または
●対象における制御性T細胞の生存期間を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍内のVEGFの発現を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのCD4+T細胞およびCD8+T細胞の浸潤を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのTヘルパー17(Th17)細胞を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍内の樹状細胞を減少させる方法、および/または
●対象に投与されたときに少なくとも2時間超の半減期(T1/2)を有する方法、および/または
●対象における免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する方法、および/または、
●対象における腫瘍成長を阻害する方法、および/または
●対象におけるがん幹細胞増殖を阻害する方法、および/または
●対象における腫瘍転移を阻害する方法、および/または
●対象におけるがんを治療する方法;
治療有効量の本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか1つ、またはポリペプチドのいずれか1つを含む薬学的組成物の治療に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんは、家族性大腸腺腫症(FAP)、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳/CNS癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、またはリンパ脈管新生である。
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも1つの追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、化学療法剤、およびVEGFR阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA4抗体である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CD27、CD40、OX40、GITR、およびCD137からなる群から選択される刺激性チェックポイント分子を標的とする。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、A2AR、B7-H3、B7-H4、Bリンパ球およびTリンパ球のアテニュエーター(BTLA)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM-3)、VISTA(C10orf54)、およびT細胞活性化のVドメインIg抑制因子からなる群から選択される阻害性チェックポイント分子を標的とする。
いくつかの実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである。
いくつかの実施形態では、VEGF阻害剤またはVEGFR阻害剤は、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはziv-アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはオキサリプラチンである。
いくつかの実施形態では、方法は、対象を放射線療法および/または化学療法に曝露させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、治療/阻害有効性をモニターするため、および/または治療のための対象を選択するために、少なくとも1つのバイオマーカーを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンのうちの1つ以上である。
いくつかの実施形態では、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/もしくは活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/もしくはタンパク質レベルの低下が治療/阻害有効性を示し、かつ/または、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/もしくは活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/もしくはタンパク質レベルが上昇している場合に対象が治療のために選択される。
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本出願の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。方法および材料が本出願における使用のために本明細書に記載されている;当該技術分野で公知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。物質、方法、および例は、例示にすぎず、限定を意図しない。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優位となるであろう。
他の特徴および本出願の利点は、以下の発明を実施するための形態、および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
BCL-9、β-カテニン、およびWntシグナル伝達
Wntシグナル伝達の異常活性化は様々な癌に関与しているが、これは、腫瘍が増殖および生存のためにWntシグナル伝達に依存するようになる場合があるためである(例えば、Grossmann et al.PNAS.109(44):17942-17947(2012)を参照されたい)。散発性大腸癌の全症例のうち最大90%が、Wntシグナル伝達の恒常的活性化と関連している。
Wntシグナル伝達の異常活性化は様々な癌に関与しているが、これは、腫瘍が増殖および生存のためにWntシグナル伝達に依存するようになる場合があるためである(例えば、Grossmann et al.PNAS.109(44):17942-17947(2012)を参照されたい)。散発性大腸癌の全症例のうち最大90%が、Wntシグナル伝達の恒常的活性化と関連している。
β-カテニンは、腫瘍の成長および発達を可能にし得る転写活性化の変化をもたらすWntシグナル伝達を刺激するタンパク質-タンパク質の相互作用に関与し得るタンパク質である。β-カテニンは、通常はリン酸化され、Axin複合体による分解の標的となる。Wntシグナル伝達経路の刺激がある場合、リン酸化されていないβ-カテニンが蓄積し、リンパ系エンハンサー因子/T細胞因子(LEF/TCF)に結合し、核に移行して、Wnt標的遺伝子の転写を刺激する(例えば、Thakur and Mishra,J Cell Mol Med 17(4):449-456(2013)を参照されたい)。Wnt標的遺伝子としては、腫瘍モデルにおいて上方制御されている遺伝子であるc-mycおよびCD44が挙げられる。BCL9は、哺乳動物細胞において効率的なβ-カテニン媒介性転写に必要とされるタンパク質である(例えば、de la Roche et al.,BMC Cancer 8:199(2008)を参照されたい)。
「古典的」Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、細胞表面受容体のFrizzledファミリーに結合するWntリガンドによって活性化される経路であり、細胞表面受容体は次いで、β-カテニンの発現および細胞内局在化を制御する。Wntリガンドの非存在下において、β-カテニンは、大腸ポリポーシス(APC)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK-3)、カゼインキナーゼ1(CK1)、およびAxinから構成された破壊複合体(destruction complex)内でリン酸化およびユビキチン化され、プロテアソーム依存様式における分解の標的とされる。Wntリガンドの存在下では、この複合体におけるβ-カテニンのユビキチン化が抑制され、リン酸化β-カテニンを飽和させ、これは次いで安定化して核に移行する。核内で、リン酸化β-カテニンは、リンパ系エンハンサー因子/3(LEF/TCF)などの核T細胞因子(TCF)転写因子を動員して、細胞の増殖、遊走、および生存を促進するc-Myc28およびサイクリンDを含む遺伝子の発現を誘導する。
BCL9およびその相同体であるB細胞リンパ腫9様(B9L)を含むいくつかの分子は、Wnt/β-カテニン転写のためのコアクチベーターであることが示されている。TCF、β-カテニン、およびBCL9(またはB9L)からなる複合体の形成は、β-カテニン依存性Wnt転写活性を向上させる。正常細胞においては、この転写経路は、Wntリガンドがそれらの受容体から離れると遮断される。しかしながら、APCおよびAxinにおける様々な機能欠損変異、ならびにβ-カテニン自体における活性化変異は、β-カテニンが破壊複合体を回避し、核内に蓄積することを可能にする。このような不適切なβ-カテニンの残留は、肝細胞、乳房、結腸直腸、および血液の悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫を含む、幅広い一般的なヒト上皮癌の発癌を促進する。加えて、活性なβ-カテニンシグナル伝達は、T細胞、特にCD8+T細胞の排除をもたらし、これは、治療抵抗性および患者の生存期間の短縮につながる。したがって、β-カテニン(β-cat)を標的とすることによるWntシグナル伝達の遮断は、腫瘍の開始と転移との両方を防止する可能性のある強力なCRC治療法を提示し得る。例えば、Spranger et al.,Nature 523:231-235(2015)を参照されたい。
他の転写因子と同様に、選択的な非毒性β-カテニン阻害剤の開発、およびそれらの臨床への移行は、β-カテニンがそのタンパク質パートナーの大部分と同じ結合表面を介して相互作用することから、相当な難題であることが証明されている。したがって、この共通の結合表面を標的とするWnt経路阻害剤は、動物試験および臨床治験において著しい有害作用を呈している。臨床治験においてβ-カテニンを標的とする薬物は、PRI-724(Eisai Pharmaceuticals;第II相)、LGK974(Novartis;第I相)、ならびにOMP-54F28およびOMP-18R5(OncoMed/Bayer;第I相)を含め少数しか存在しない。加えて、β-catの小分子およびペプチド阻害剤によるLEF/TCF相互作用の妨害は、おそらく正常な造血性および腸管の幹細胞における恒常性Wntシグナル伝達の妨害の結果である、処置マウスの重度の骨髄低形成、貧血、および全身性消耗を含む深刻な副作用を及ぼし得る。そのような治療的な制限は、β-カテニンとTCFおよびβ-カテニンとE-カドヘリンの相互作用の妨害に由来し得、これは上皮組織の完全性に影響を及ぼし得る。さらに、Frizzled受容体を標的とする生物学的薬剤(OMP-54F28およびOMP-18R5)は、臨床治験中に著しい骨髄毒性を示している。WntリガンドはWnt/β-cat活性化に必須であるが、癌細胞におけるAPCおよびβ-カテニンの変異は、Wntリガンドの活性化なしに下流転写を誘導し得るため、Wnt分泌を遮断しても、APCおよびβ-カテニンの変異により誘導された下流遺伝子転写に起因して、内因的な発癌性Wnt活性を阻害することができない。LGK974は、ある特定のバイオマーカーによって特定されるように、小さな患者集団しか標的としない。小分子阻害剤であるPRI-724は、毎日の注入を用いた第II相治験下にあるが、1週間に1回より多くの静脈内(IV)投薬は、臨床開発には望ましくなく支持されない特徴を呈する。
従来、Wntシグナル伝達経路は、Wntがβ-カテニン依存様式により様々な転写標的遺伝子を制御する古典的Wntシグナル伝達経路、Wntがβ-カテニンから独立して機能し得る平面細胞極性に主に関与する非古典的Wntシグナル伝達経路、および細胞内カルシウムレベルを制御する非古典的Wnt/カルシウム経路という、3つの異なる種類のシグナル伝達を含む。本出願において、「古典的Wntシグナル伝達」は、互換的に「古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達」または「Wntシグナル伝達」と称される。本明細書に記載されるように、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、例えばβ-カテニンの安定性を調節することによって患者または試料におけるβ-カテニンの量を制御する経路成分を指す場合がある。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、c-myc、ccnd1、cd44、LGR5、VEGFA、AXIN2、およびLEF1などの1つ以上の遺伝子を転写的に調節する経路成分を含む。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、β-カテニンとBCL9との相互作用によって調節される経路成分を含む。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、β-カテニンとBCL9との相互作用によって転写的に制御される1つ以上の遺伝子を含む。β-カテニンとBCL9との相互作用によって制御される1つ以上の遺伝子は、c-myc、ccnd1、cd44、LGR5、VEGFA、AXIN2、およびLEF1を含み得る。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、β-カテニンとBCL9との相互作用によって転写発現が調節される1つ以上のタンパク質を含む。これらの成分は、例えば、c-Myc、サイクリンD1、CD44、LGR5、VEGFA、AXIN2、およびLEF1を含み得る。
BCL9 HD2ドメインに由来するポリペプチド
BCL9タンパク質のHD2ドメインは、β-カテニンへのBCL9の結合を媒介し、今までのところ、HD2ドメインは、BLC9のうち細胞内のβ-カテニンに結合することが示されている唯一のドメインである(例えば、de la Roche 2008を参照されたい)。ヒトBCL9タンパク質は、約1426個のアミノ酸のアミノ酸鎖を有する(GeneID607)。いくつかの実施形態では、本出願は、BCL9の野生型HD2ドメインの少なくとも1つのフラグメントを含むポリペプチドを提供する。BCL9の完全長HD2ドメインは、BCL9タンパク質内の348~377位に対応する30個のアミノ酸の配列を含む。ヒトBCL9タンパク質の完全長HD2ドメインの配列(配列番号X)は、BCL9タンパク質内のアミノ酸の対応する位置を数値で参照して、表1に示されている。
BCL9タンパク質のHD2ドメインは、β-カテニンへのBCL9の結合を媒介し、今までのところ、HD2ドメインは、BLC9のうち細胞内のβ-カテニンに結合することが示されている唯一のドメインである(例えば、de la Roche 2008を参照されたい)。ヒトBCL9タンパク質は、約1426個のアミノ酸のアミノ酸鎖を有する(GeneID607)。いくつかの実施形態では、本出願は、BCL9の野生型HD2ドメインの少なくとも1つのフラグメントを含むポリペプチドを提供する。BCL9の完全長HD2ドメインは、BCL9タンパク質内の348~377位に対応する30個のアミノ酸の配列を含む。ヒトBCL9タンパク質の完全長HD2ドメインの配列(配列番号X)は、BCL9タンパク質内のアミノ酸の対応する位置を数値で参照して、表1に示されている。
表1を参照すると、348位のPはN末端アミノ酸であり、377位のEはC末端アミノ酸である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、ヒトBCL9タンパク質の完全長HD2ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインのフラグメント、またはそのバリアントは、6~30アミノ酸長を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、7~14アミノ酸、9~14アミノ酸、7~12アミノ酸、10~14アミノ酸、6~20アミノ酸、7~20アミノ酸、9~20アミノ酸、10~20アミノ酸、11~20アミノ酸、12~20アミノ酸、12~30アミノ酸、13~20アミノ酸、13~22アミノ酸、または14~19アミノ酸長を有する。例えば、ポリペプチドは、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む355位と377位との間のBCL9タンパク質の野生型HD2ドメインの任意のフラグメントを含む(またはそれからなる)。例えば、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、363位と376位との間の14個のアミノ酸の配列、または361位と374位との間の14個のアミノ酸の配列、または359位と374位との間の16個のアミノ酸の配列、または358位と374位との間の17個のアミノ酸の配列、または357位と374位との間の18個のアミノ酸の配列、または355位と374位との間の20個のアミノ酸の配列、またはそれらのバリアントを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の355~376位のアミノ酸の配列に対応するHD2ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む(またはそれからなる)。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の366~376位、366~374位、363~374位、363~376位、363~375位、361~374位、359~374位、358~374位、357~374位、または358~376位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む(またはそれからなる)。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のバリアントは、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドであり、1つ以上のアミノ酸を他の天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸で置換することによってさらに修飾されている、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、BCL9タンパク質のHD2ドメイン、またはそのフラグメントの1つ以上のアミノ酸の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、HD2ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、または少なくとも7個のアミノ酸は、異なるアミノ酸で置換される。アミノ酸の保存的置換、すなわち、あるアミノ酸を特性(例えば親水性ならびに荷電領域の程度および分布)が同様の異なるアミノ酸で置き換えることは、通常は、それに伴う変化が軽微であるため、ポリペプチドの生物学的活性を著しく変更しない。こうした軽微な変化は、アミノ酸の疎水性および電荷の考慮に基づいてアミノ酸の疎水性親水性指標を考慮することによって特定され得る。疎水性親水性指標および親水性値が同様のアミノ酸は、置換されてもタンパク質機能を保持することができる。アミノ酸の疎水性指数および親水性値の両方は、そのアミノ酸の特定の側鎖によって影響される。この観察に則せば、生物学的機能と適合性のあるアミノ酸置換は、疎水性、親水性、電荷、サイズ、および他の特性によって明らかになる、アミノ酸の相対的類似性、そして特にこれらのアミノ酸の側鎖に左右される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のバリアントポリペプチドは、BCL9タンパク質の野生型HD2ドメインの対応するフラグメントと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の相同性を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、363位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、363位~376位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、363位~375位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、361位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、359位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、358位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、357位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、BCL9タンパク質内の、両端を含む、355位~374位のアミノ酸配列に対応するHD2ドメインのフラグメントに少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の相同性を有するバリアントである。
いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の373位に対応する位置の)AによるLの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の363位または366位に対応する位置の)AによるLの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の369位に対応する位置の)AによるIの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の375位に対応する位置の)AによるPの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の376位に対応する位置の)AによるDの置換を含む。アミノ酸炭化水素側鎖のそのような微妙な変化は、ポリペプチドの全体的な親油性を修飾する(例えば、低減する)。
いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の371位に対応する位置の)AによるRの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の359位に対応する位置の)QによるRの置換を含む。荷電されたグアニジニウム部分を有する少なくとも1つのRを除去すると、ポリペプチドの正味正電荷が低減する(例えば、正味正電荷は、R、H、および/またはLを含むポリペプチドの総電荷が+2または+3であるように、-1、-2、または-3低減され得る)。
α-一置換非天然アミノ酸を含むポリペプチド
いくつかの実施形態では、バリアントは、BCL9タンパク質のHD2ドメインまたはその対応するフラグメントの1つ以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、または4個のアミノ酸)の、天然に存在しないアミノ酸による置換を含む。いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、α-一置換非天然アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、バリアントは、BCL9タンパク質のHD2ドメインまたはその対応するフラグメントの1つ以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、または4個のアミノ酸)の、天然に存在しないアミノ酸による置換を含む。いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、α-一置換非天然アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、α-一置換非天然アミノ酸は、Nle、β-Ala、2-Nal、β-L、またはCBAである。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも1つのNleを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも1つの2-Nalを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも1つのβ-Alaを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも1つのβ-Lを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも1つのCBAを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのNleを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのβ-Alaを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのNleおよび1つの2-Nalを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのNle、2つのβ-Ala、および1つの2-Nalを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのNle、1つのCBA、および1つの2-Nalを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2つのNle、1つのβ-L、および1つの2-Nalを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、1つのCBAおよび1つの2-Nalを含む。
いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の374位に対応する位置の)2-NalによるFの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の373位に対応する位置の)CBAによるLの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の366位に対応する位置の)β-LによるLの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の364位に対応する位置の)NleによるQの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の368位に対応する位置の)NleによるDの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、(例えば、BCL9タンパク質の372位に対応する位置の)NleによるMの置換を含む。
いくつかの実施形態では、バリアントは、Nleで置換される1つのD、Nleで置換される1つのM、CBAで置換される1つのL、および2-Nalで置換される1つのFを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Aで置換された1つのRも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Qで置換された1つのR、Nleで置換された1つのD、Nleで置換された1つのM、および2-Nalで置換された1つのFを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Aで置換された1つのR、Nleで置換された1つのD、Nleで置換された1つのM、および2-Nalで置換された1つのFを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、2-Nalで置換された1つのF、β-Alaで置換された1つのP、およびβ-Alaで置換された1つのDを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Aで置換された1つのR、Nleで置換された1つのD、およびNleで置換された1つのMも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、β-Lで置換された1つのL、Nleで置換された1つのD、Nleで置換された1つのM、および2-Nalで置換された1つのFを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Qで置換された1つのRも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Aで置換された1つのL、および2-Nalで置換された1つのFを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Aによって置換された1つのIを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Aによって置換された1つのI、および2-Nalで置換された1つのFを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Aによって置換された1つのLを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Aによってそれぞれ置換された2つのL、および2-Nalで置換された1つのFを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Aで置換された1つのR、および2-Nalで置換された1つのFを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Aによって置換された1つのP、およびAによって置換された1つのDも含む。これらの実施形態の他の態様では、バリアントは、CBAによって置換された1つのLを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、表2に列挙される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本出願に開示されるポリペプチドのいずれも、表3に列挙される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、表4に列挙されるポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される。
α,α-二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
いくつかの実施形態では、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドは、ポリペプチドの骨格内の2つのアミノ酸間に炭化水素リンカーを形成する反応を受けることができる。本明細書で使用されるとき、1つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応を受けることのできるポリペプチドは、「非ステープルポリペプチド」と称し得る。これらの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのα,α-二置換アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド骨格内の各々のα,α-二置換アミノ酸内の少なくとも1つのα-置換基は、二重結合を含む。したがって、少なくとも2つのα,α-二置換アミノ酸を含むポリペプチドは、ペプチド骨格内の2つのα,α-二置換アミノ酸間に炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応を受けることができる。
いくつかの実施形態では、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドは、ポリペプチドの骨格内の2つのアミノ酸間に炭化水素リンカーを形成する反応を受けることができる。本明細書で使用されるとき、1つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応を受けることのできるポリペプチドは、「非ステープルポリペプチド」と称し得る。これらの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのα,α-二置換アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド骨格内の各々のα,α-二置換アミノ酸内の少なくとも1つのα-置換基は、二重結合を含む。したがって、少なくとも2つのα,α-二置換アミノ酸を含むポリペプチドは、ペプチド骨格内の2つのα,α-二置換アミノ酸間に炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応を受けることができる。
いくつかの実施形態では、天然に存在しないα,α-二置換アミノ酸は、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である。ある実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、S構成またはR構成のいずれかを有するキラル中心を含むキラル分子である。いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、以下から選択される:
。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列を含む:
いくつかの実施形態では、Xaa1-Xaa16のうちのいずれか1つは、独立して、α,α-二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載のα-メチル,α-アルケニルアミノ酸)、Q、L、E、H、R、E、R、S、L、Q、T、L、R、D、I、Q、R、M、L、F、P、D、E、2-Nal、Nle、β-Ala、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、NメチルI、N-メチルL、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-t-Bu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、Lys(Me)2、Narg、Abg、Nar、Hyp、およびNglnから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Xaa1-Xaa16のうちのいずれか1つは、独立して、α,α-二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載のα-メチル,α-アルケニルアミノ酸)、Q、L、E、H、R、E、R、S、L、Q、T、L、R、D、I、Q、R、M、L、F、P、D、E、2-Nal、Nle、β-Ala、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、N-メチルL、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択され得る。
Xaa1
いくつかの実施形態では、Xaa1は、L、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、L、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1はAである。いくつかの実施形態では、Xaa1はChaである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、Cpaである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、(D-L)である。いくつかの実施形態では、Xaa1は、CBAである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、MeLである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、NMeChaである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、Dchaである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、NptGlyである。
Xaa2
いくつかの実施形態では、Xaa2は、L、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、L、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa2はLである。いくつかの実施形態では、Xaa2はAである。いくつかの実施形態では、Xaa2はChaである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、Cpaである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、(D-L)である。いくつかの実施形態では、Xaa2は、CBAである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、MeLである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、NMeChaである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、Dchaである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、NptGlyである。
Xaa3
いくつかの実施形態では、Xaa3は、α,α-二置換アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa3は、α,α-二置換アミノ酸である。
Xaa4
いくつかの実施形態では、Xaa4は、I、Nle、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、I、Nle、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択される。いくつかの実施形態では、Xaa4はIである。いくつかの実施形態では、Xaa4はAである。いくつかの実施形態では、Xaa4はNleである。いくつかの実施形態では、Xaa4は、N-メチルIである。いくつかの実施形態では、Xaa4は、CBAである。いくつかの実施形態では、Xaa4は、(D-I)である。
Xaa5
いくつかの実施形態では、Xaa5は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、R、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa5はAである。いくつかの実施形態では、Xaa5はQである。いくつかの実施形態では、Xaa5はEである。いくつかの実施形態では、Xaa5はKである。いくつかの実施形態では、Xaa5はHである。いくつかの実施形態では、Xaa5はN-メチルRである。いくつかの実施形態では、Xaa5は、ホモRである。いくつかの実施形態では、Xaa5は、NMeArgである。いくつかの実施形態では、Xaa5は、Narである。いくつかの実施形態では、Xaa5は、Citである。
Xaa6
いくつかの実施形態では、Xaa6は、α,α-二置換アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Xaa6は、α,α-二置換アミノ酸である。
Xaa7
いくつかの実施形態では、Xaa7は、L、A、CBA、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、L、A、CBA、MeL、AC4C、A6C、Aze、Cpa、Cha、NMeCha、Dcha、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、Tle、NMeLeu、ベータホモTrp、ホモCha、4-ClPh、4-FPh、3,4-diClPh、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa7はAである。いくつかの実施形態では、Xaa7はCBAである。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Chaである。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Cpaである。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Phe(4-Cl)である。いくつかの実施形態では、Xaa7は、(D-L)であり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、α-メチルLであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、DChaであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、N-メチルChaであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、アリルGlyであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、AC4Cであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、A6Cであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、Azeであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、N-MeChaであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、(β-tBu-Ala)であり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、Tleであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、4-FPhであり、いくつかの実施形態では、Xaa7は、3,4-diClPhである。
Xaa8
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Q、N-メチルQ、NMeGln、ペプトイドQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Q、N-メチルQ、NMeGln、ペプトイドQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa8はQである。いくつかの実施形態では、Xaa8はN-メチルQである。
Xaa9
いくつかの実施形態では、Xaa9は、α,α-二置換アミノ酸、Q、N-メチルQ、NMeGln、ペプトイドQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、α,α-二置換アミノ酸、Q、N-メチルQ、NMeGln、ペプトイドQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa9はQである。いくつかの実施形態では、Xaa9はEである。いくつかの実施形態では、Xaa9はN-メチルQである。いくつかの実施形態では、Xaa9は、N-MeGlnである。いくつかの実施形態では、Xaa9は、ペプトイドQである。
Xaa10
いくつかの実施形態では、Xaa10は、α,α-二置換アミノ酸、T、N-メチルT、およびDThrから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa10は、α,α-二置換アミノ酸、T、N-メチルT、およびDThrから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択される。いくつかの実施形態では、Xaa10はTである。いくつかの実施形態では、Xaa10はN-メチルTである。いくつかの実施形態では、Xaa10は、DThrである。
Xaa11
いくつかの実施形態では、Xaa11は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa11は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa11はRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はN-メチルRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はEである。いくつかの実施形態では、Xaa11はKである。いくつかの実施形態では、Xaa11はホモRである。いくつかの実施形態では、Xaa11は、Narである。いくつかの実施形態では、Xaa11は、Citである。
Xaa12
いくつかの実施形態では、Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、NMeCys、ホモHis、およびNHisから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、NMeCys、ホモHis、およびNHisから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa12はHである。いくつかの実施形態では、Xaa12はN-MeHisである。いくつかの実施形態ではXaa12は、Cysである。いくつかの実施形態では、Xaa12は、N-MeCysである。いくつかの実施形態では、Xaa12は、ホモHisである。いくつかの実施形態では、Xaa12は、NHisである。
Xaa13
いくつかの実施形態では、Xaa13は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa13は、R、R(Me)、ホモR、NメチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa13はR、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa13はRである。いくつかの実施形態では、Xaa13はN-メチルRである。いくつかの実施形態では、Xaa13は、ホモArgである。いくつかの実施形態では、Xaa13は、Citである。いくつかの実施形態では、Xaa13は、Narである。いくつかの実施形態では、Xaa13は、Phe(4-グアニジノ)である。
Xaa14
いくつかの実施形態では、Xaa14は、α,α-二置換アミノ酸、Q、E、N-メチルE、N-メチルQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、α,α-二置換アミノ酸、Q、E、N-メチルE、N-メチルQ、およびNglnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa14はQである。いくつかの実施形態では、Xaa14はEである。いくつかの実施形態では、Xaa14はN-メチルEである。いくつかの実施形態では、Xaa14は、N-メチルQである。いくつかの実施形態では、Xaa14は、N-メチルDである。いくつかの実施形態では、Xaa14は、NMeGlnである。
Xaa15
いくつかの実施形態では、Xaa15は、α,α-二置換アミノ酸、R、R(Me)、ホモR、N-メチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa15は、α,α-二置換アミノ酸、R、R(Me)、ホモR、N-メチルR、NMeArg、Lys(Me)2、Narg、Abg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択される。
Xaa16
いくつかの実施形態では、Xaa16は、α,α-二置換アミノ酸、S、T、およびHypから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa16は、α,α-二置換アミノ酸、S、T、およびHypから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa16はSおよびTから選択される。いくつかの実施形態では、Xaa16はSである。いくつかの実施形態では、Xaa16はTである。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む:
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、6~30アミノ酸(例えば、6~12、8~24、10~20、または10~20アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、CBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、ChaおよびCpaから選択される。いくつかの実施形態では、Xaa7は、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、およびアリルGlyから選択される。いくつかの実施形態では、Xaa7は、AC4C、A6C、Aze、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、およびTleから選択される。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Phe(4-Cl)、4-FPh、3,4-diClPh、およびChaから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、Chaである。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Cpaである。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、I(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(N-メチルR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、(CBA)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(ホモR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、(N-メチルI)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQQを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQEを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(NMeArg)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(Nar)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQ(Cit)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQQ、IQE、IQ(NMeArg)、(Nle)QR、IQ(Nar)、またはIQ(Cit)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む:
式中、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、CBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、CBAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa9はQである。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、N-メチルQである。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、N-MeGlnである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lであり、Xaa9はQである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lであり、Xaa9はN-メチルQである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lであり、Xaa9はN-MeGlnである。
いくつかの実施形態では、Xaa10は、Tである。
いくつかの実施形態では、Xaa11は、R、N-メチルR、およびホモRから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa11はRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はN-メチルRである。いくつかの実施形態では、Xaa11は、ホモRである。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LQTLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TL(ホモR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(NMeGln)T(NMeLeu)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)TL(N-メチルR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LN-メチルQTLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LETLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、(CBA)QTLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、(CBA)(N-メチルQ)TLRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、LQT(CBA)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)(N-メチルT)LRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)T(Cha)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)T(α-メチルL)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11は、L(N-メチルQ)(DThr)LRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む:
式中、
Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択され、
Xaa13はR、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択され、
Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択され、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択される。
Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択され、
Xaa13はR、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択され、
Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択され、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa12は、Hから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa13は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa13は、N-メチルRである。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、Eである。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、N-メチルEである。
いくつかの実施形態では、Xaa14は、N-メチルQである。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRERを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(N-メチルE)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(N-メチルE)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(N-メチルD)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、H(N-メチルR)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRQ(ホモR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRQ(N-メチルR)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、H(ホモArg)QRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HRQ(NMeArg)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、HR(NMeGln)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、(N-MeHis)RQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、(Cys)RQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、(NMeCys)RQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、(ホモHis)RQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、(NHis)RQRを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、H(Cit)(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、H(Nar)(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15は、H(4-グアニジノ-Phe)(N-メチルQ)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される:
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する:
および以下から選択されるアミノ酸配列
式中、
Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、N-メチルQ、E、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される。
Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、N-メチルQ、E、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、9~30アミノ酸(例えば、10~30、10~20、12~30、または12~20アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、LおよびCpaから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa1はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1はCpaである。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、QおよびN-メチルQから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa9は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9は、LQである。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9はL(N-メチルQ)である。
いくつかの実施形態では、Xaa1Xaa9は、(Cpa)(N-メチルQ)である。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのR(例えば、1つのR、2つのR、または3つのR)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのL(例えば、1つのL、2つのL、または3つのL)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、CBA、Cpa、およびChaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはCBAを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはCpaを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはChaを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)(例えば、1つ、2つ、または3つの2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、(β-Ala)(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRQRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRERを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(Cpa)Rを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(Cha)Rを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(Cpa)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(Cha)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa16とXaa10は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa16とXaa10は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa16は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa16は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3と、Xaa6と、Xaa16と、Xaa10とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、Xaa16およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa16およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列:
および以下から選択されるアミノ酸配列
式中、
Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択され、
Xaa16は、SおよびTから選択され、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される
を有するポリペプチドを提供する。
Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択され、
Xaa16は、SおよびTから選択され、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される
を有するポリペプチドを提供する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、9~30アミノ酸(例えば、10~30、10~20、12~20、または12~30アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa15は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa16は、Sである。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa15Xaa16Xaa1は、RSLを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa4Xaa8Xaa5は、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、TLRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9およびアミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)または(4-ClPh)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa9とXaa14は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa9とXaa14は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa16は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa9は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa14は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa9は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa14は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa14は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa9は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa14は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3と、Xaa6と、Xaa9と、Xaa14とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、Xaa9およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa9およびXaa14は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する:
式中、
Xaa10およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、
Xaa3は、DおよびNleから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、NメチルI、CBA、および(D-I)から選択され、 Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される。
Xaa10およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、
Xaa3は、DおよびNleから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、NメチルI、CBA、および(D-I)から選択され、 Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、8~30アミノ酸(例えば、10~30、10~20、12~30、および12~20アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa2は、Lである。
いくつかの実施形態では、Xaa11は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa3は、Dである。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、Iである。
いくつかの実施形態では、Xaa8は、Qである。
いくつかの実施形態では、Xaa5は、Rである。
いくつかの実施形態では、Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5は、LRDIQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのLを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LQを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRERSまたはHRQRSを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa10とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa10およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa10およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa10とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
式中、Xaa6およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
式中、Xaa6およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号1を含む:
アミノ酸配列配列番号1を含むポリペプチドを参照して、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号1を含むポリペプチドは、13~30アミノ酸(例えば、13~22、14~30、16~30、18~30、14~22、または14~20アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号15を含む:
アミノ酸配列配列番号15を含むポリペプチドを参照して、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号15を含むポリペプチドは、少なくとも1つのA(例えば、2つ以上のA)も含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号15を含むポリペプチドは、12~30アミノ酸(例えば、12~22、12~22、14~22、12~20、または12~18アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号30を含む:
アミノ酸配列配列番号30を含むポリペプチドを参照して、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号30を含むポリペプチドは、少なくとも1つのAも含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号30を含むポリペプチドは、12~30アミノ酸長を有する。
アミノ酸配列、配列番号1、配列番号15、および配列番号30を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
いくつかの実施形態では、Xaa1は、Lである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、Aである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、Lである。いくつかの実施形態では、Xaa2は、Aである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Lである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Aである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、Lであり、Xaa2は、Aである。いくつかの実施形態では、Xaa1は、Aであり、Xaa2は、Lである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Chaである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Cpaである。
いくつかの実施形態では、Xaa4はAである。いくつかの実施形態では、Xaa4はIである。いくつかの実施形態では、Xaa2およびXaa4は、各々、Aである。いくつかの実施形態では、Xaa2はLであり、Xaa4はAである。いくつかの実施形態では、Xaa2はLであり、Xaa4はIである。いくつかの実施形態では、Xaa2はAであり、Xaa4はIである。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa5はAである。いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa5はAである。いくつかの実施形態では、Xaa4はAであり、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa4およびXaa5は両方ともAである。
いくつかの実施形態では、Xaa7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa7はAである。いくつかの実施形態では、Xaa7はCBAである。いくつかの実施形態では、Xaa7は、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はAである。いくつかの実施形態では、Xaa5はAであり、Xaa7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa5はRであり、Xaa7はCBAである。いくつかの実施形態では、Xaa5はAであり、Xaa7はCBAである。いくつかの実施形態では、Xaa4はIであり、Xaa7はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、およびXaa7のうちの少なくとも1つはAである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、およびXaa7のうちの少なくとも2つはAである。これらの実施形態の他の態様では、少なくともXaa1はAである。これらの実施形態のさらに他の態様では、少なくともXaa2はAである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともXaa4はAである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともXaa5はAである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともXaa7はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Aであり、X4はIであり、X5はRであり、X7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1はLであり、Xaa2はAであり、X4はAであり、X5はRであり、X7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Lであり、X4はIであり、X5はRであり、X7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Lであり、X4はIであり、X5はAであり、X7はLである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は、各々、Lであり、X4はIであり、X5はRであり、X7はCBAである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、Lであり、X4は、Iであり、X5は、Aであり、X7は、CBAである。
いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号1、配列番号15、または配列番号30に加えて、Q、L、E、H、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列配列番号1、配列番号15、または配列番号30に加えて、Q、L、E、H、R、およびSから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号1、配列番号15、または配列番号30に加えて、P、D、およびβ-Alaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのQを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのQを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも4つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも4つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのEを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのHおよび少なくとも1つのIを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号1、配列番号15、または配列番号30に加えて、表3に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号1は以下から選択される:
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号2)、および
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号3)。
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号2)、および
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号3)。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号15は以下から選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号16)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号17)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号18)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号19)、および
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号20)。
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号16)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号17)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号18)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号19)、および
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号20)。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号30は、以下のものである。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号31)。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号31)。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号4)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号4)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号5)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号5)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号6)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号6)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号7)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号7)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号8)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号8)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号9)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号9)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号10)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号10)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号11)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号11)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号12)、 式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号12)、 式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号13)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号13)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号14)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号14)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号35を含む:
アミノ酸配列配列番号35を含むポリペプチドを参照して、
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyから選択される。
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyから選択される。
いくつかの実施形態では、
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2はLまたはAである。
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2はLまたはAである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号35を含むポリペプチドは、少なくとも1つの2-Nal(例えば、2つ以上の2-NAl)も含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、6~30アミノ酸(例えば、6~22、7~22、9~22、12~22、6~20、7~20、9~20、または12~20アミノ酸)長を有する。
アミノ酸配列配列番号35を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
いくつかの実施形態では、Xaa2はLである。いくつかの実施形態では、Xaa2はAである。
いくつかの実施形態では、Xaa1とXaa3は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa1およびXaa3は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1およびXaa3は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa1とXaa3は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、Q、L、E、H、I、S、M、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、H、S、I、およびMから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのQを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも4つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも4つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのEを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのH、および少なくとも1つのIを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸に加えて、表3に列挙されるアミノ酸配列のうちのいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号35に加えて、アミノ酸配列ML(2-Nal)を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号35を含むポリペプチドは、以下のアミノ酸配列も含む:IQR、RERSL、QLEH、およびML(2-Nal)。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号35を含むポリペプチドは、以下のアミノ酸配列も含む:(2-Abu)L(2-Na1)(β-Ala)(β-Ala).
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、
式中、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、
式中、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)、式中、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)、式中、Xaa1およびXaa3は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa1SLQXaa2(配列番号37a)および
Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(配列番号37b)、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列
Xaa3IQRXaa4(配列番号38a)および
Xaa3IQQXaa4(配列番号38b)を含み、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。
Xaa1SLQXaa2(配列番号37a)および
Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(配列番号37b)、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列
Xaa3IQRXaa4(配列番号38a)および
Xaa3IQQXaa4(配列番号38b)を含み、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列、配列番号37および配列番号38を含む:
アミノ酸配列、配列番号37および配列番号38を含むポリペプチドを参照して、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、10~30アミノ酸(例えば、10~20、10~22、12~22、12~20、14~22、または14~20アミノ酸)長を有する。
Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、10~30アミノ酸(例えば、10~20、10~22、12~22、12~20、14~22、または14~20アミノ酸)長を有する。
アミノ酸配列配列番号37および配列番号38を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つの2-Nalを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのCBAを含む。
いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号37および配列番号38に加えて、表3に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号37および配列番号38に加えて、L、E、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのLを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのRを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3つのRを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、配列番号37および配列番号38のアミノ酸配列に加えて、表3に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列、配列番号37および配列番号38を含むポリペプチドは、RE、LR、およびL(2-Nal)から選択される少なくとも1つのアミノ酸も含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む:Xaa2LRXaa3。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つのβ-Alaを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列(β-Ala)(β-Ala)を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L、E、R、H、Q、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L、E、R、H、Q、N-メチルE、CBA、N-メチルQ、Cha、およびN-メチルRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列(CBA)(2-Nal)を含む。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、HRE、HR(N-メチルE)、HR(N-メチルQ)、HRQ、LR、L(N-メチルR)、(Cha)R、L(2-Nal)、および(CBA)(2-Nal)から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa1とXaa2は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa1とXaa2は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa2は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa2は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa2は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa4は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa4は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa4は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa4は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa4は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa1と、Xaa2と、Xaa3と、Xaa4とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は、各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、Xaa3およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。いくつかの実施形態では、Xaa1およびXaa2は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa3およびXaa4は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)、
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列配列番号37を提供する:
式中、
Xaa15およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。
Xaa15およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも2つのNleを含む。
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、7~30アミノ酸(例えば、7~20、8~25、10~30、12~30、または9~24アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37に加えて、L、E、R、H、S、Q、I、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号37に加えて、H、R、E、S、L、Q、I、CBA、および(2-Nal)から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、IQRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、(Nle)IQR(Nle)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、HREおよびLRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、(CBA)(2-Nal)を含む。
いくつかの実施形態では、Xaa15とXaa10は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa15およびXaa10は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15およびXaa10は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa15とXaa10は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa15は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa10は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa15は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa10は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、
式中、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、
式中、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)、
式中、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)、
式中、Xaa15およびXaa10は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する:
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される。
いくつかの実施形態では、Xaa11およびXaa5のうちの少なくとも1つは、EまたはKを含む。
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、8~30アミノ酸(例えば、10~25、12~24、9~30、10~30、または12~30アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa11はEである。いくつかの実施形態では、Xaa11はRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はKである。いくつかの実施形態では、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa5はEである。いくつかの実施形態では、Xaa5はKである。いくつかの実施形態では、Xaa11はEであり、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はRであり、Xaa5はEである。いくつかの実施形態では、Xaa11はKであり、Xaa5はRである。いくつかの実施形態では、Xaa11はRであり、Xaa5はKである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、L(2-Nal)を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、IQR、IQE、またはIQKを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、LQTLE、LQTLR、またはLQRLKを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、本出願は、以下の配列を有するポリペプチドを提供する:
式中、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1つの(D-I)または(D-L)を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、7~30アミノ酸(例えば、7~12、8~30、8~25、10~30、12~24、または12~20アミノ酸)長を有する。
いくつかの実施形態では、Xaa4は、(D-I)である。いくつかの実施形態では、Xaa4は、(D-L)である。
いくつかの実施形態では、Xaa7は、(D-L)である。いくつかの実施形態では、Xaa7は、(D-I)である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは(D-L)QTIRを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはLQT(D-L)Rを含む。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3およびXaa6は各々、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、Xaa3とXaa6は、異なるα,α-二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンであり、一方、Xaa6は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Xaa3は、(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンであり、一方でXaa6は、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
式中、Xaa3およびXaa6は各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである。
BCL9のHD2ドメインに由来するステープルポリペプチド
安定化ペプチドは、増加したヘリックス含量、タンパク質分解安定性、および標的受容体に対する増加した結合親和性などの利点をもたらすことが示されている(Kim 2011を参照されたい)。特に、α-ヘリックスドメインは安定化しやすいことで知られている。
安定化ペプチドは、増加したヘリックス含量、タンパク質分解安定性、および標的受容体に対する増加した結合親和性などの利点をもたらすことが示されている(Kim 2011を参照されたい)。特に、α-ヘリックスドメインは安定化しやすいことで知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドは、1つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応(例えば、メタセシス反応)を受け、したがって、ポリペプチドが1つ以上の炭化水素リンカーを含むポリペプチドを包含する。炭化水素リンカーは、ポリペプチド(例えば、本明細書に記載のBCL9のHD2ドメインの任意のバリアント)のα-ヘリックスの構造的制約(複数可)をもたらし得る。一実施形態では、ポリペプチドのα-ヘリックスは、ポリペプチドのアミノ酸間に1つ以上の炭化水素リンカーを有することによって安定化される。
炭化水素クロスリンカーは、1つ以上のα-ヘリックスターンの長さにわたって延びることができる。1つのα-ヘリックスターンが約3~4個のアミノ酸を含むことが一般に理解されているためである。したがって、炭化水素リンカーによって化学的に結合している任意の2つのアミノ酸は、互いにi位およびi位+4位にある。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される炭化水素クロスリンカーは、単一のポリペプチドに組み込まれた2つのα,α-二置換アミノ酸を接続することによって生成される。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、2つのα,α-二置換アミノ酸を接続する閉環メタセシス反応によって生成される。閉環メタセシス(別称、閉環オレフィンメタセシス)は、当該技術分野において公知である(Kim et al.,Nature Protocols 6:761-771(2011))。
本明細書に記載される炭化水素クロスリンカーの長さは、α,α-二置換アミノ酸の置換基の長さに応じて様々であり得る。例えば、好適なα,α-二置換アミノ酸を使用することにより、閉環メタセシス反応によって生成される炭化水素リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15の炭素長を有し得る。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、8~12の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、8または11の炭素長を有する。ある特定の実施形態では、炭化水素リンカーは、8炭素長である。ある特定の実施形態では、炭化水素リンカーは、11炭素長である。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、2~15の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、5~11の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、7~11の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、7~15の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、8~11の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、7もしくは8もしくは9もしくは10もしくは11またはそれ以上の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、少なくとも1つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、アルケニルクロスリンカーである。
いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチドは、本明細書に記載のα,α-二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチドのいずれかから形成され得る。いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチド中の炭化水素リンカーは、ポリペプチドの構造内で少なくとも2つのα-アルキル,α-アルケニルアミノ酸のα-アルケニル基を反応させることによって生成される。すなわち、炭化水素リンカーは、一方のアミノ酸のα-アルケニル基を他方のアミノ酸のα-アルケニル基と反応させて、アルケニル炭化水素リンカーを形成することによって形成される。いくつかの実施形態では、2つのα-アルケニル基間の反応は、メタセシス反応である。いくつかの実施形態では、α-アルケニル基は、4-ペンテニル基または7-オクテニル基である。いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチドにおいて、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基はメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基は炭化水素リンカーである。このような安定化ポリペプチドにおいて、ポリペプチドの骨格内には、それぞれα置換基として炭化水素リンカーを有する少なくとも2つのアミノ酸が存在する。
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
式中、各々の
は、炭化水素リンカーの、α,α-二置換アミノ酸のα炭素原子への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、α炭素原子はまた、メチル基によって置換される(例えば、α,α-二置換アミノ酸は、アラニンのα-置換誘導体である)。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーによって接続される各々のα,α-二置換アミノ酸のα炭素は、S構成を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーによって接続される各々のα,α-二置換アミノ酸のα炭素は、R構成を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド内の2つのα,α-二置換アミノ酸が炭化水素リンカーによって結合されると、一方のアミノ酸のα炭素はS-構成を有し、他方のアミノ酸のα炭素はR-構成を有する。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む:
式中、Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。(例えば、Xaa3およびXaa6は各々、アラニンのα置換誘導体である)。いくつかの実施形態では、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む:
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号90)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(配列番号91)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(配列番号92)、および
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(配列番号93)。
式中、Xaa16、Xaa10、Xaa3、およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式中、各々の
は、炭化水素リンカーの、Xaa16、Xaa10、Xaa3、またはXaa6のα炭素原子への結合点を示す(1つの炭化水素リンカーは、Xaa16~Xaa10の間であり、別の炭化水素リンカーは、Xaa3~Xaa6の間である)。いくつかの実施形態では、各々の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号90)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(配列番号91)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(配列番号92)、および
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(配列番号93)。
式中、Xaa16、Xaa10、Xaa3、およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、および
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、配列番号95および配列番号96のN末端は、パルミトイル-PEG4で修飾され、
式中、Xaa14、Xaa9、Xaa3、およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式中、各々の
は、炭化水素リンカーの、Xaa14、Xaa9、Xaa3、またはXaa6のα炭素原子への結合点を示す(1つの炭化水素リンカーは、Xaa14~Xaa9の間であり、別の炭化水素リンカーは、Xaa3~Xaa6の間である)。いくつかの実施形態では、各々の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、および
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、配列番号95および配列番号96のN末端は、パルミトイル-PEG4で修飾され、
式中、Xaa14、Xaa9、Xaa3、およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む:
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
式中、Xaa10およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式中、各々の
は、炭化水素リンカーの、Xaa10またはXaa6のα炭素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)
式中、Xaa10およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む:
式中、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、およびXaa7は、本明細書に記載される通りであり、Xaa3およびXaa6は、各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。(例えば、Xaa3およびXaa6は各々、アラニンのα置換誘導体である)。いくつかの実施形態では、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。いくつかの実施形態では、配列番号1、配列番号15、配列番号30、配列番号2、配列番号3、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、または配列番号31を含むステープルポリペプチドは、同じ配列番号を含む非ステープルポリペプチドについて本明細書に記載されるような、任意の追加のアミノ酸もしくはアミノ酸配列、またはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。例えば、ステープルペプチドは、表3に開示される配列のいずれか、またはこれらの組み合わせを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号4)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号5)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号6)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号7)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号8)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号9)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号10)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号11)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号12)、 ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号13)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号14)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、または
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、または
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa6のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa6の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa6は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa6のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾され、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、前記炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾され、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、Xaa1およびXaa3の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa1およびXaa3は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa1のα炭素およびXaa3のα炭素は、S-構成である。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる:QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示す。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa2のα炭素原子への結合点を示し、Xaa1およびXaa2の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa1およびXaa2は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa1のα炭素およびXaa2のα炭素は、S-構成である炭化水素リンカー、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式:
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa4のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa4の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa3は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa4のα炭素は、S-構成である、炭化水素リンカーを含む。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式:
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる: REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa2のα炭素原子への結合点を示し、Xaa1およびXaa2の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa1およびXaa2は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa1のα炭素およびXaa2のα炭素は、S-構成である炭化水素リンカー、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式:
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa4のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa4の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa3は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa4のα炭素は、S-構成である、炭化水素リンカーを含む。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式:
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる:
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa1のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa2のα炭素原子への結合点を示し、Xaa1およびXaa2の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa1およびXaa2は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa1のα炭素およびXaa2のα炭素は、S-構成であり、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式:
式中、一方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーの、Xaa4のα炭素原子への結合点を示し、Xaa3およびXaa4の1つのα置換基は、メチルであり(すなわち、Xaa3およびXaa3は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである)、Xaa3のα炭素およびXaa4のα炭素は、S-構成である、炭化水素リンカー。
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)、
式中、一方の
式:
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる:
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、および
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa15のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、前記炭化水素リンカーのXaa10のα炭素原子への結合点を示す。
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、および
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる:
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、および
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、前記炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、および
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる:
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
式中、一方の
は、炭化水素リンカーのXaa3のα炭素原子への結合点を示し、他方の
は、炭化水素リンカーのXaa6のα炭素原子への結合点を示す。
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドのうちのいずれか1つは、N末端またはC末端の化学修飾を有し得る。例えば、ポリペプチドのN末端は、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、3-フェニルプロパノイル、2-シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-(トリフルオロメチル)安息香酸、5-フェニル吉草酸、4-ビフェニル酢酸、ジメチル、HOCH2CH2CO-、およびパルミトイル-PEG4から選択される部分で修飾されていてもよい。
いくつかの実施形態では、N末端は、Acで修飾されている。
いくつかの実施形態では、N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、NH2、(β-Ala)(β-Ala)、(β-Ala)(β-Ala)NH2、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2、GRKKRRQRRRPQNH2、および1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジンから選択される部分で修飾されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、NH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのC末端は、(β-Ala)(β-Ala)で修飾されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのN末端はアセチルで修飾されており、ポリペプチドのC末端はNH2で修飾されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれかの塩は、酸とポリペプチドの塩基、例えばアミノ官能基、または塩基とポリペプチドの酸性基、例えばカルボキシル官能基との間に形成される。別の実施形態によれば、ポリペプチドは、薬学的に許容される酸付加塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、無機酸、例えば、ビスルフィド水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビタル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、オキサリン酸、パラブロフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。このような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カペン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酸塩、クエン酸塩、β-ヒドロキシブチン酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸等のミネラル酸で形成されるもの、特にマレイン酸等の有機酸で形成されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物;カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウムおよび亜鉛等の他の金属の水酸化物;アンモニア、非置換またはヒドロキシル置換モノ、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N-メチル、N-エチルアミン;N-エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ-、ビス-、またはトリス(2-OH-(C1-C6)-アルキルアミン)、例えばN-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン;n-メチル-d-グルカミン;モルホリン;チオモルホリン;ピペリジン等の有機アミン;ならびにアルギニン等のアミノ酸が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドの塩はトリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、または塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に単離されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、2~8℃で少なくとも1か月にわたって安定である。
ペプチドの調製および精製
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、当業者に公知であり本明細書に記載される1つ以上の化学合成法を行うことを含む。例えば、Synthetic Peptides:A User’s Guide,ed. Grant,W.H.Freeman & Co.,New York,N.Y.,1992,p.77のFirds et alの第3章;およびBird,G. H.,et al.,Methods Enzymol 446,369-86(2008)を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、固相合成を使用してポリペプチドを生成することを含む。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドは、例えば、Applied Biosystemsのペプチドシンセサイザーモデル430Aもしくは431またはAAPPTECのマルチチャネルシンセサイザーAPEX396で、側鎖保護アミノ酸を使用し、t-BocまたはFmocのいずれかの化学によって保護されたアルファ-NH2を用いた、固相合成の自動化されたMerrifield技術によって製造することができる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、当業者に公知であり本明細書に記載される1つ以上の化学合成法を行うことを含む。例えば、Synthetic Peptides:A User’s Guide,ed. Grant,W.H.Freeman & Co.,New York,N.Y.,1992,p.77のFirds et alの第3章;およびBird,G. H.,et al.,Methods Enzymol 446,369-86(2008)を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、固相合成を使用してポリペプチドを生成することを含む。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドは、例えば、Applied Biosystemsのペプチドシンセサイザーモデル430Aもしくは431またはAAPPTECのマルチチャネルシンセサイザーAPEX396で、側鎖保護アミノ酸を使用し、t-BocまたはFmocのいずれかの化学によって保護されたアルファ-NH2を用いた、固相合成の自動化されたMerrifield技術によって製造することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、高スループットのコンビナトリアル様式で、例えば高スループットのマルチチャネルコンビナトリアルシンセサイザーを使用して製造され得る。当該技術分野では、ペプチドを合成する他の方法も公知である。
本明細書に記載されるポリペプチドを製造する方法は、1つ以上の炭化水素リンカーを形成することをさらに含み得る。1つ以上の炭化水素リンカーは、本明細書に記載の少なくとも2つのα,α-二置換アミノ酸(例えば、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、またはXaa5)を含むポリペプチドを金属媒介閉環オレフィンメタシスに供することによって形成されてもよい。例えば、修飾されたAla残基(α-メチル,α-アルケニルアミノ酸)に基づいて炭化水素リンカーを生成するための合成方針は、当業者には公知であろう。炭化水素リンカーは、各末端にα-メチル基が位置しているα-ヘリックスの隣接するターンを接続する。この炭化水素リンカーを生成する化学の基礎は、ペプチドの合成中の2つのα-メチル,α-アルケニルアミノ酸の組み込みである(Kim 2011を参照されたい)。次いで、ルテニウム媒介性閉環オレフィンメタセシスの使用により、これらの修飾アミノ酸間に炭化水素リンカーが生成される。閉環後、ポリペプチドは脱保護され、かかる反応から解放され、1つ以上の炭化水素リンカーを含むポリペプチドがもたらされ得る。
本開示は、本明細書に記載される方法に従って製造されたポリペプチドを精製する方法も包含する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、高性能液体クロマトグラフ(HPLC)によって精製される。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、金属を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「金属を実質的に含まない」という用語は、本明細書に記載されるポリペプチドおよび金属を約0.5、1、2.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、または100ppm未満の濃度で含む組成物を指す。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、金属を実質的に含まず、約0.5ppm未満の金属を含む。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、約5ppm未満の金属を含む。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、約20ppm未満の金属を含む。
使用方法
いくつかの実施形態では、対象へのポリペプチド(例えば、ステープルポリペプチド)の投与は、対象におけるWntシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、対象の疾患を処置する。
いくつかの実施形態では、対象へのポリペプチド(例えば、ステープルポリペプチド)の投与は、対象におけるWntシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化BCL9ペプチドの投与は、対象の疾患を処置する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、ステープルポリペプチド)は、インビトロおよび/またはインビボでβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドは、ヒトBCL9タンパク質の非ステープルド野生型HD2ドメインと比較した場合、または非ステープルド野生型HD2ドメインの断片と比較した場合に、改善された1つ以上の生物学的機能を有する。1つ以上の生物学的機能は、以下のうちの1つ以上から選択することができる:(1)β-カテニンへのBCL9の結合を阻害すること、(2)古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害すること、(3)制御性T細胞の生存期間を減少させること、(4)腫瘍内のVEGFの発現を減少させること、(5)腫瘍へのCD4+T細胞およびCD8+T細胞の浸潤を増加させること、(6)腫瘍内のTヘルパー17(Th17)細胞を増加させること、(7)腫瘍内の樹状細胞を減少させること、(8)対象に投与されたときに少なくとも2時間超の半減期(T1/2)を有すること、(9)免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導すること、ならびに、(10)腫瘍成長、癌幹細胞増殖、および/または腫瘍転移を阻害すること。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、上記に列記した分類のうちのいくつかまたは各々における好ましい生物学的機能、例えば、細胞ベースのWntおよび/またはβ-カテニン転写アッセイを含む様々な生化学アッセイおよび細胞バイオアッセイにおける効力を呈する。
例えば、いずれの理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載されるポリペプチドは、様々なインビトロアッセイで評価した場合に、例えば、アルファアッセイまたはWntレポーターアッセイにおいて、対照ポリペプチド、例えば非ステープル野生型ヒトBCL9のHD2ドメインと比較した場合に、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害することにおいて改善された生物学的機能を有し得る。この文脈において、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドのものと比較して改善されたKD値を有し得るか、または、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドの存在下でβ-カテニンに結合し得、これは、本明細書に記載されるポリペプチドが、対照ポリペプチドと比較して改善された、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する能力を有することを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの生物学的機能を評価するために使用されるアッセイは、定量的計測値(複数可)を提供し、開示されるポリペプチドで観察される計測値は、ビヒクル対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型ヒトBCL9のHD2ドメイン)で観察されるものと比較して、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、またはそれ以上変化/改善したものである。
β-カテニンへのBCL9の結合
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたはバリアントは、インビトロおよび/またはインビボでβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたはバリアントは、PygoとBCL9との相互作用またはPygo/BCL9/β-カテニン複合体の形成を阻害する。Pygopus(Pygo)およびLegless(Lgs)は、正常な発達中のArmadillo媒介性転写に必須である新たなWntシグナル伝達成分としてショウジョウバエにおいて発見された(例えば、Belenkaya et al.,Development(2002)129(17):4089-4101を参照されたい)。PygoおよびBCL9/Leglessは、正常細胞および悪性細胞におけるベータ-カテニン/Armadilloの転写活性を促進することにより、Wntシグナルを伝達する。β-カテニンへのBCL9の結合を阻害するポリペプチドの能力は、当該技術分野において公知の様々なアッセイで評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、均質時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイで評価したとき、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。このアッセイでは、ポリペプチドが、その標的タンパク質(すなわちβ-カテニン)に結合した別のタグを認識することのできるタグにコンジュゲートされる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合し、したがって2つのタグが近接しているとき、シグナルが生成され、これを定量的に読み取ると、ポリペプチドの結合親和性を計算することができる。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドの結合親和性を、対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)の結合親和性と比較することで、対照ポリペプチドの結合親和性と比較して改善された結合親和性が検出され、これは、このポリペプチドがβ-カテニンへのBCL9の結合を対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。このアッセイは、タグなしの対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。このアッセイは、本明細書に記載されるタグなしポリペプチドの存在下または非存在下で、対照ポリペプチド(例えば、非ステープル野生型HD2ドメインヒトBCL9)をタグ付けすることによって行われてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたはバリアントは、インビトロおよび/またはインビボでβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたはバリアントは、PygoとBCL9との相互作用またはPygo/BCL9/β-カテニン複合体の形成を阻害する。Pygopus(Pygo)およびLegless(Lgs)は、正常な発達中のArmadillo媒介性転写に必須である新たなWntシグナル伝達成分としてショウジョウバエにおいて発見された(例えば、Belenkaya et al.,Development(2002)129(17):4089-4101を参照されたい)。PygoおよびBCL9/Leglessは、正常細胞および悪性細胞におけるベータ-カテニン/Armadilloの転写活性を促進することにより、Wntシグナルを伝達する。β-カテニンへのBCL9の結合を阻害するポリペプチドの能力は、当該技術分野において公知の様々なアッセイで評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、均質時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイで評価したとき、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。このアッセイでは、ポリペプチドが、その標的タンパク質(すなわちβ-カテニン)に結合した別のタグを認識することのできるタグにコンジュゲートされる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合し、したがって2つのタグが近接しているとき、シグナルが生成され、これを定量的に読み取ると、ポリペプチドの結合親和性を計算することができる。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドの結合親和性を、対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)の結合親和性と比較することで、対照ポリペプチドの結合親和性と比較して改善された結合親和性が検出され、これは、このポリペプチドがβ-カテニンへのBCL9の結合を対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。このアッセイは、タグなしの対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。このアッセイは、本明細書に記載されるタグなしポリペプチドの存在下または非存在下で、対照ポリペプチド(例えば、非ステープル野生型HD2ドメインヒトBCL9)をタグ付けすることによって行われてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay、ALPHA)で評価したとき、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。このアッセイでは、ポリペプチドをドナービーズにコンジュゲートし、その標的タンパク質(すなわちβ-カテニン)をアクセプタービーズに結合させる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合することにより2種のビーズが近接するとシグナルが生成され、ポリペプチドの結合親和性を定量的に計算することができる。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドの結合親和性を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)の結合親和性と比較することで、ビヒクルまたは対照ポリペプチドの結合親和性と比較して改善された結合親和性が検出され、これは、このポリペプチドがβ-カテニンへのBCL9の結合を対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。このアッセイは、コンジュゲートされていない対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。このアッセイは、本明細書に記載されるコンジュゲートされていないポリペプチドの存在下または非存在下で、対照ポリペプチドをコンジュゲートすることによって行われてもよい。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、Wnt転写アッセイで評価したとき、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、Wnt転写アッセイは、細胞ベースのアッセイである。いくつかの実施形態では、細胞ベースのWnt転写アッセイは、GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイである。様々な細胞株、形質転換細胞株、または健常な対象もしくは疾患を患う対象に由来する初代細胞をこのアッセイで使用することができる。生存のために古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達に依存することで知られる細胞株を使用してもよい。いくつかの実施形態では、CellSensor(商標)LEF/TCF-bla HCT-116細胞がこのレポーターアッセイで使用される。これらの細胞は、HCT-116細胞に安定に組み込まれたβ-カテニン/LEF/TCF応答エレメントの制御下にあるベータ-ラクタマーゼ(BLA)レポーター遺伝子を含有する。これらの細胞は恒常的にベータ-ラクタマーゼを発現するため、このアッセイにおいてβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害するポリペプチドを付加することは、ベータ-ラクタマーゼの産生の低減につながる。したがって、ポリペプチドがWnt転写を抑制する効率は、このアッセイにおいて定量的に計算され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイで測定した場合にWnt転写を抑制し、これは、β-カテニンへのBCL9の結合を阻害するポリペプチドの能力を示す。いくつかの実施形態では、このアッセイで試験されたポリペプチドは、Wnt転写の抑制において、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)のものと比較して改善されたIC50を示し、これは、開示されるポリペプチドがβ-カテニンへのBCL9の結合をビヒクルまたは対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、細胞生存率アッセイで評価したとき、β-カテニンへのBLC9の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、細胞生存率アッセイは、細胞の生存率が定量的に測定されるCellTiterGlo発光アッセイである。様々な細胞株、形質転換細胞株、または健常な対象もしくは疾患を患う対象に由来する初代細胞をこのアッセイで使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、このアッセイにおいてビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効率的に細胞増殖を抑制し、これは、開示されるポリペプチドがβ-カテニンへのBCL9の結合をビヒクルまたは対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。
古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害することができる。古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、インビトロアッセイおよび/またはインビボアッセイで評価することができる。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達に対する本明細書に記載のポリペプチドの効果は、細胞ベースのWnt転写アッセイ、例えばGeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイにおいて評価される。GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイは、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の強度を、β-カテニン/LEF/TCF応答エレメントを制御するその能力によって測定するものであり、したがって、試験薬剤がその転写標的の古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達制御の強度を減衰または増加させることができるかどうかを評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイで測定した場合にWnt転写を抑制し、これは、このポリペプチドが古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害し得ることを示す。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドは、Wnt転写の抑制において、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)のものと比較して改善されたIC50を示し、これは、本明細書に記載のポリペプチドが、ビヒクルまたは対照ポリペプチドと比較して改善された、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する能力を有することを示す。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害することができる。古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、インビトロアッセイおよび/またはインビボアッセイで評価することができる。いくつかの実施形態では、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達に対する本明細書に記載のポリペプチドの効果は、細胞ベースのWnt転写アッセイ、例えばGeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイにおいて評価される。GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイは、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の強度を、β-カテニン/LEF/TCF応答エレメントを制御するその能力によって測定するものであり、したがって、試験薬剤がその転写標的の古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達制御の強度を減衰または増加させることができるかどうかを評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、GeneBLAzer(登録商標)ベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーターアッセイで測定した場合にWnt転写を抑制し、これは、このポリペプチドが古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害し得ることを示す。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドは、Wnt転写の抑制において、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)のものと比較して改善されたIC50を示し、これは、本明細書に記載のポリペプチドが、ビヒクルまたは対照ポリペプチドと比較して改善された、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する能力を有することを示す。
本明細書に記載されるポリペプチドが古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する能力は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達によって転写的に制御される標的遺伝子の遺伝子発現および/またはタンパク質発現を測定することによって評価することもできる。標的遺伝子の発現は、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した形質転換細胞またはそのようなポリペプチドを投与された対象において評価され得る。標的遺伝子としては、例えば、c-myc、ccnd1、cd44、LGR5、VEGFA、AXIN2、およびLEF1が挙げられる。古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達に関連する1つ以上の標的遺伝子の発現レベルは、当該技術分野において公知の方法、例えば、細胞染色、フローサイトメトリ、ウエスタンブロッティング、および/またはリアルタイム定量PCR(rt-qPCR)分析を使用して分析することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、細胞における1つ以上の標的遺伝子の発現を低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効率的に1つ以上の標的遺伝子の発現を低減させる。
制御性T細胞の生存
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を局所的に(例えば腫瘍内で)かつ/または全身的に(例えば血液中で)減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を対照ポリペプチドと比較して減少させる。様々なマーカー、例えばCD4、FOXP3、およびCD25が、制御性T細胞で発現することで知られている。本明細書に開示されるポリペプチドが制御性T細胞の生存期間を減少させる能力は、血液および/または腫瘍などの特定の組織において存在する制御性T細胞の総数を計数することによって評価され得る。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象から得られた試料を、制御性T細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を局所的に(例えば腫瘍内で)かつ/または全身的に(例えば血液中で)減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性T細胞の生存期間を対照ポリペプチドと比較して減少させる。様々なマーカー、例えばCD4、FOXP3、およびCD25が、制御性T細胞で発現することで知られている。本明細書に開示されるポリペプチドが制御性T細胞の生存期間を減少させる能力は、血液および/または腫瘍などの特定の組織において存在する制御性T細胞の総数を計数することによって評価され得る。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象から得られた試料を、制御性T細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液および/または腫瘍における制御性T細胞の数を低減させる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、本ポリペプチドを投与された対象から得られた1つ以上の試料中で、制御性T細胞に関連する1つ以上のマーカーの発現を低減させる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、インビボで評価したとき、1つ以上のマーカーの発現をビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較してさらに低減させる。
腫瘍内のVEGF発現
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内のVEGFの発現を減少させる。腫瘍試料中のVEGFの遺伝子発現および/またはタンパク質発現を測定するためには様々なアッセイを用いることができる。例えば、対象を本ポリペプチドに接触させた後、腫瘍細胞を収集し、抗VEGF抗体で染色してVEGFタンパク質を検出してもよい。また、例えばrt-qPCRによって細胞を分析して、VEGFの遺伝子発現を判定してもよい。VEGF発現の変化を示す他のアッセイを用いてもよい。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象からの腫瘍試料を分析して、VEGFによって制御される様々な血管新生マーカーを検出してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的にVEGFの発現を減少させる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内のVEGFの発現を減少させる。腫瘍試料中のVEGFの遺伝子発現および/またはタンパク質発現を測定するためには様々なアッセイを用いることができる。例えば、対象を本ポリペプチドに接触させた後、腫瘍細胞を収集し、抗VEGF抗体で染色してVEGFタンパク質を検出してもよい。また、例えばrt-qPCRによって細胞を分析して、VEGFの遺伝子発現を判定してもよい。VEGF発現の変化を示す他のアッセイを用いてもよい。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象からの腫瘍試料を分析して、VEGFによって制御される様々な血管新生マーカーを検出してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的にVEGFの発現を減少させる。
腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤は、腫瘍または腫瘍からの試料(例えば生検)中に存在するCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばCD4およびCD45が、CD4+T細胞(別称、ヘルパーT細胞)で発現することで知られている。様々なマーカー、例えばCD8およびCD45が、CD8+T細胞(別称、細胞傷害性T細胞)で発現することで知られている。腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、CD4+/CD8+T細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、腫瘍内のCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の総量を増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤は、腫瘍または腫瘍からの試料(例えば生検)中に存在するCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばCD4およびCD45が、CD4+T細胞(別称、ヘルパーT細胞)で発現することで知られている。様々なマーカー、例えばCD8およびCD45が、CD8+T細胞(別称、細胞傷害性T細胞)で発現することで知られている。腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、CD4+/CD8+T細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、腫瘍内のCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の総量を増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中のCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の総数を増加させる。CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の全身的な増加は、特定の組織、例えば腫瘍へのCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の浸潤の増加も示し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、インビボでの循環CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の量を増加させる。
腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤は、腫瘍内に存在するTヘルパー17細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して増加させる。様々なマーカー、例えばIL-17が、Tヘルパー17細胞で発現することで知られている。腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、例えば、Tヘルパー17細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することもできる。試料を分析して、試料中に存在するIL-17の量を検出してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤は、腫瘍内に存在するTヘルパー17細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して増加させる。様々なマーカー、例えばIL-17が、Tヘルパー17細胞で発現することで知られている。腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、例えば、Tヘルパー17細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび/またはrt-qPCRによって分析することもできる。試料を分析して、試料中に存在するIL-17の量を検出してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中のTヘルパー17細胞の総量を増加させる。Tヘルパー17細胞の全身的な増加は、特定の組織、例えば腫瘍へのTヘルパー17細胞の浸潤の増加を示し得る。Tヘルパー17細胞の全身的な増加は、対象から収集された血液試料中に存在するIL-17の量を測定することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、対象の循環Tヘルパー17細胞の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドと比較して、対象の循環IL-17の量を増加させる。
腫瘍内の樹状細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を調節する。腫瘍内に存在する樹状細胞の数は、例えば、樹状細胞に関連する1つ以上のマーカーを認識する抗体で腫瘍を染色することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばCD11cが、樹状細胞で発現することで知られている。腫瘍内の樹状細胞を減少させるポリペプチドの能力は、対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、樹状細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、例えばウエスタンブロッティングおよびrt-qPCRによって分析される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を調節する。腫瘍内に存在する樹状細胞の数は、例えば、樹状細胞に関連する1つ以上のマーカーを認識する抗体で腫瘍を染色することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばCD11cが、樹状細胞で発現することで知られている。腫瘍内の樹状細胞を減少させるポリペプチドの能力は、対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、樹状細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、例えばウエスタンブロッティングおよびrt-qPCRによって分析される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中の樹状細胞の総量を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中の樹状細胞の総量を増加させる。樹状細胞の全身的な減少は、特定の組織、例えば腫瘍内の樹状細胞の量も減少していることを示し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、対象の循環樹状細胞の量を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、対象の循環樹状細胞の量を増加させる。
バイオマーカー
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドもしくは薬学的組成物の処置有効性を監視するため、またはそのようなポリペプチドもしくは薬学的組成物を用いた処置のための対象を選択するために、少なくとも1つのバイオマーカーを測定する方法を包含する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンのうちの1つ以上である。本明細書で使用される場合、活性β-カテニンは、リン酸化されていない形態のβ-カテニンを指す。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドもしくは薬学的組成物の処置有効性を監視するため、またはそのようなポリペプチドもしくは薬学的組成物を用いた処置のための対象を選択するために、少なくとも1つのバイオマーカーを測定する方法を包含する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンのうちの1つ以上である。本明細書で使用される場合、活性β-カテニンは、リン酸化されていない形態のβ-カテニンを指す。
様々な公知の方法を使用して、そのようなバイオマーカーの遺伝子発現レベルおよび/またはタンパク質レベルを測定することができる。例えば、本ポリペプチドまたは薬学的組成物で処置された対象から、腫瘍の生検、血液、血漿、血清、尿、羊膜液、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節、または脾臓などの試料を得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象における腫瘍の生検である。対象から得られた試料は、そのようなバイオマーカーを検出する1つ以上の抗体または他の検出剤で染色され得る。試料はまた、または代替的に、バイオマーカーをコードするmRNAなどの核酸の存在を、例えばrt-qPCR法によって検出するために処理されてもよい。
いくつかの実施形態では、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/またはタンパク質レベルの低減は、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の処置有効性を示す。そのようなバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ポリペプチドまたは薬学的組成物の、1日、2日、3日、4日、5日、1週間、もしくは2週間、またはこれらの間の任意の期間の投与の後に測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の1回以上の投与の後にバイオマーカーのうちの1つ以上のレベルを測定することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、方法は、バイオマーカーレベルが低減した場合にはポリペプチドまたは薬学的組成物の投与を継続することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、バイオマーカーレベルが低減しない場合には本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を増加した投与量で投与すること、またはその後の投与の頻度を増加させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーレベルが初期投与後に低減しない場合、処置が中止される。様々な実施形態では、バイオマーカーレベルはまた、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の第1の投与前に測定され、1回以上の投与後のレベルと比較され、投与前のレベル(複数可)からのバイオマーカーレベル(複数可)の変化に基づいて、処置有効性および継続処置ステップが決定される。
いくつかの実施形態では、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/またはタンパク質レベルの上昇は、対象が、遺伝子発現レベルおよび/またはタンパク質レベルが上昇していない対象よりも、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物での処置から利益を受けるであろうことを示す。いくつかの実施形態では、上昇したバイオマーカーレベルを有する患者を選択し、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与することを含む、処置の方法が開示される。
ある特定の実施形態では、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンの遺伝子および/またはタンパク質の発現レベルの上昇した対象が、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物での処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンの遺伝子および/またはタンパク質の発現の上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、BCL9の遺伝子および/またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、CD44の遺伝子および/またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、活性β-カテニンの遺伝子および/またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。
対象における半減期
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して改善された1つ以上の薬物動態パラメータを有する。そのような薬物動態パラメータとしては、例えば、最大観察濃度(Cmax)、最大濃度到達時間(Tmax)、終末相半減期(T1/2)、全身クリアランス(CL)、分布容積(Vz)、投薬時間から最後の観察可能な濃度までの曲線下面積(AUC0-t)、投薬時間から無限大まで外挿した曲線下面積(AUC0-inf)、および生物学的利用率を挙げることができる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して改善された1つ以上の薬物動態パラメータを有する。そのような薬物動態パラメータとしては、例えば、最大観察濃度(Cmax)、最大濃度到達時間(Tmax)、終末相半減期(T1/2)、全身クリアランス(CL)、分布容積(Vz)、投薬時間から最後の観察可能な濃度までの曲線下面積(AUC0-t)、投薬時間から無限大まで外挿した曲線下面積(AUC0-inf)、および生物学的利用率を挙げることができる。
薬物動態を評価するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドを投与された対象からの血液試料は、投与後、5分、1、2、4、6、8、12、および24時間の時点で得ることができる。血液試料中のポリペプチドの濃度は、様々な分析ツール、例えばLC/MSによって分析することができる。各時点でのポリペプチドの濃度に基づいて、薬物動態パラメータが計算される。本明細書で使用される場合、「最大観察濃度(Cmax)」という用語は、ポリペプチドが投与後に達成する最大の血清濃度を指す。Cmaxの概念に関連して、最大濃度到達時間(Tmax)は、ポリペプチドが最大血清濃度に達するまでにかかる時間である。「終末相半減期(T1/2)」および「半減期(T1/2)」という用語は互換的に使用され、ポリペプチドがその血清濃度の半分を喪失するまでにかかる時間を指す。全身クリアランス(CL)とは、ポリペプチドが完全に排除された血液の単位時間当たりの体積を表す。「分布容積」という用語は、血液中で観察されるものと同じ濃度で対象に投与されるポリペプチドの総量を含有するために必要とされる、理論的に計算される容積を指す。「生物学的利用率」という用語は、薬物が生体系に吸収される程度および速度または生理学的活性部位で利用可能になる程度および速度を指す。生物学的利用率は、安定性、溶解性、免疫原性、および薬物動態を含む上述の特性のうちのいくつかの機能であり得、当業者に公知の方法を使用して評価することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドと比較して改善された対象の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、対象に投与されると、少なくとも0.5、1、2、3、5、もしくは8時間超の、またはこれらの間の任意の期間の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、少なくとも2時間超の半減期を有する。ポリペプチドの薬物動態パラメータは、例えばマウス、ラット、またはヒトを含む哺乳動物において評価することができる。このパラメータは、様々な投与経路、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内の投与経路を使用して評価することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、マウスにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、本ポリペプチドを皮下投与したマウスにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、ヒトにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、ヒトにおいて皮下投与後に評価される。
免疫反応に好ましい腫瘍微小環境
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。
腫瘍微小環境を評価するためには様々なパラメータを使用することができる。例えば、腫瘍組織内および/またはその周囲の細胞傷害性T細胞と制御性T細胞との比の増加は、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。腫瘍組織内および/またはその周囲の樹状細胞および/または制御性T細胞の量の減少も、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。他のパラメータには、末梢血中の循環T細胞の増加、ならびに腫瘍組織内および/またはその周囲のTヘルパー17細胞と制御性T細胞との比の増加が含まれる。これらのパラメータは、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍微小環境における細胞傷害性T細胞の量と制御性T細胞の量との比を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドによって引き起こされる比の変化は、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)によって引き起こされるものを上回る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍微小環境におけるTヘルパー17細胞と制御性T細胞との比を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドによって引き起こされる比の変化は、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)によって引き起こされるものを上回る。
腫瘍成長、がん幹細胞増殖、および/または腫瘍転移
Wntシグナル伝達は腫瘍成長の制御因子であるため、β-カテニンへのBCL9の結合に影響を及ぼす処置、例えば本明細書に記載のBCL9ペプチドのHD2ドメインの安定化ペプチドなどの有効性は、動物モデルにおいて評価することができる。
Wntシグナル伝達は腫瘍成長の制御因子であるため、β-カテニンへのBCL9の結合に影響を及ぼす処置、例えば本明細書に記載のBCL9ペプチドのHD2ドメインの安定化ペプチドなどの有効性は、動物モデルにおいて評価することができる。
安定化BCL9ペプチドのインビボでの有効性は、例えばBALB/cヌードマウスを使用したヒト癌モデルにおいて評価することができ、これは、ヒト癌細胞の異種移植片がこのマウスにおいて増殖して腫瘍になるためである。例えば、ヒト結腸癌組織に由来する市販の細胞株であるColo320DM腫瘍細胞の皮下接種を使用して、BALB/cヌードマウスにおいて腫瘍を形成することができる。本明細書に開示されるポリペプチドのインビボでの有効性を評価するためには、さらなるインビボモデルも利用可能である。例えば、ヒトDLD-1結腸癌細胞をヌードマウスに移植して腫瘍成長を評価することができる。結腸癌のCT26同系マウスモデルは、インタクトな免疫系の背景における腫瘍成長の評価を可能にするため、これを使用することもできる。他の種類の癌細胞、例えばB16黒色腫、4T1乳癌、Renca腎癌、およびLewis肺細胞肺癌細胞をこれらの公知の動物モデルで使用して、本明細書に開示されるポリペプチドのインビボでの有効性を評価することもできる。
本明細書に記載されるポリペプチドを1つ以上の動物モデルに投与することにより、腫瘍成長をインビボで減少させることにおける本ポリペプチドの効果を評価することができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)よりも効果的にインビボでの腫瘍成長を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを投与された対象の腫瘍量/体積は、対照ポリペプチドを投与された対象のものより、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%小さい。安定化BCL9ペプチドでの処置に関する動物データから、例えば、Wntシグナル伝達のマーカーを有する組織試料の染色によって、このペプチドがWntシグナル伝達を阻害する能力を評価することができる。こうしたWntシグナル伝達の下流マーカーとしては、例えば、Axin2およびCD44が挙げられる。
同所性マウスモデルを使用して、本明細書に記載されるポリペプチドが腫瘍転移に及ぼす影響を評価してもよい。例えば、ルシフェラーゼ構築物を保有する細胞を同所性動物モデルに注射し、次いでそれに割り当てられた処置を施してもよい。注射された細胞の存在は、処置された動物それぞれにルシフェリン基質を投与することによって検出され得る。生物発光シグナルの強度を定量的に測定し、細胞増殖の指標として使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、同所性マウスモデルで評価したとき、対照ポリペプチドよりも効果的に腫瘍転移を抑制する。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型HD2ドメインヒトBCL9)と比較して、同所性マウスモデルにおける腫瘍成長を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%低減させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドが癌幹細胞の増殖に及ぼす影響は、様々な癌幹細胞のバイオマーカーを測定することによって評価され得る。例えば、CD44および/またはLGR5の発現レベルは、試料中に存在する癌幹細胞の量を示し得る。対象から腫瘍試料を収集し、癌幹細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および/またはタンパク質の発現は、例えばウエスタンブロッティングおよびrt-qPCRによって検出および分析することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内のCD44および/またはLGR5の発現レベルを低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、CD44および/またはLGR5の発現レベルを、ビヒクルまたは対照ポリペプチド(例えば、ヒトBCL9タンパク質の非ステープルド野生型HD2ドメイン)のものよりも効果的に低減させる。
異常Wnt/β-カテニンシグナル伝達を伴う疾患
異常Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、正常細胞の癌性細胞への悪性形質転換に関係付けられてきた(Thakur 2013を参照されたい)。Wntシグナル伝達の活性化およびβ-カテニンの核局在化は、複数のモデルにおいて腫瘍表現型に結び付けられている。
異常Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、正常細胞の癌性細胞への悪性形質転換に関係付けられてきた(Thakur 2013を参照されたい)。Wntシグナル伝達の活性化およびβ-カテニンの核局在化は、複数のモデルにおいて腫瘍表現型に結び付けられている。
本開示は、本明細書に開示されるステープルポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を対象に投与することによって対象におけるβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害するために使用するための組成物、およびその使用方法を包含する。本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与することによって対象における古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害することも包含する。本開示は、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を対象に投与することによって対象の疾患を処置する方法をさらに包含する。この疾患は、がん、または異常な古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達に関連する他の腫瘍性疾患であり得る。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の阻害から利益を受けることのある疾患であり得る。いくつかの実施形態では、そのような疾患、障害、または病態は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、BCL9および/またはβ-カテニンが高度に発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、BCL9およびβ-カテニンが癌細胞の核内に共局在化する癌である。いくつかの実施形態では、がんは以下から選択される:家族性大腸腺腫症(FAP)、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳/CNS癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、およびリンパ脈管新生。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドもしくはバリアント、またはそのようなポリペプチドを含む薬学的組成物のいずれも、疾患、例えば上に列記した癌の処置のために使用され得る。
いくつかの実施形態では、対象における腫瘍体積は、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物の1つ以上の投与量の投与の後に、ビヒクルまたは非ステープルペプチドで処置された対象のものと比較して、10%、20%、30%、40%、または50%超(またはこれらの間の任意の割合)低減する。ある特定の実施形態では、この低減は、1週間、2週間、3週間、またはそれ以上(またはこれらの間の任意の期間)の投与の後に達成される。いくつかの実施形態では、対象の腫瘍体積は、2週間の投与後に、ビヒクルまたは非ステープルドペプチドで処置された対象のものと比較して、50%超低減する。様々な投与方法に必要な材料および技術が当該技術分野で利用可能かつ公知であるため、対象に投与するための薬学的組成物の好適な投与量および/または処方は、当業者によって決定され得る。例えば、Formulation and delivery of peptides and proteins,1st edition,Washington,ACS,pp.22-45およびPeptide and protein drug delivery,1st edition,New York,Marcel Dekker,Inc.,pp.247-301を参照されたい。ある実施形態では、ポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を投与された対象の腫瘍体積は、2週間の投与後に、ビヒクルまたは野生型ポリペプチドで治療された対象のものと比較して、50%超低減する。ある実施形態では、ポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を投与された対象の腫瘍体積は、2週間の投与後に、ビヒクルまたは野生型ポリペプチドで治療された対象のものと比較して、10%~50%超低減する。
治療および治療の測定パラメータは、本ポリペプチドもしくは薬学的組成物の単独投与、または1つ以上の追加の治療剤との併用投与、例えば単一のボーラスまたは別々の連続投与の後に評価され得る。追加の薬剤は、本明細書で言及されているかまたは当業者に公知である追加の治療剤のうちのいずれであってもよい。本ポリペプチドおよび/または本ポリペプチドを含む薬学的組成物、および/または追加の薬剤は、選択されたレジメンに応じて、1回または複数回投与されてもよい。
本開示はまた、対象の疾患の処置に使用するための、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を包含する。ある実施形態では、この疾患は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の抑制から利益を受ける場合がある。いくつかの実施形態では、この疾患は癌である。
本開示は、対象の疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物の使用をさらに包含する。ある実施形態では、この疾患は、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の抑制から利益を受ける場合がある。ある実施形態では、この疾患は癌である。
別の実施形態では、治療される疾患はがん以外の疾患である。ある特定の実施形態では、この疾患は、骨密度異常、眼の血管障害、家族性滲出性硝子体網膜症、早期冠疾患、アルツハイマー病、常染色体優性部分的無歯症、網膜血管新生、骨形成不全症、Tetra-Amelia症候群、ミュラー管退縮および男性化、SERKAL症候群、糖尿病II型、Fuhrmann症候群、歯・爪・皮膚異形成(odonto-onycho-dermal dysplasia)、肥満、裂手/足形成異常、尾部重複(caudal duplication)、歯非形成、骨格形成異常、部分皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、または硬結性骨化症およびVan Buchem病である。
医薬組成物、製剤、投与量、および投与経路
様々な実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちの1つ以上を、単独で、あるいは他の予防薬、治療剤、および/または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、本明細書に記載される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のポリペプチドを含み得る。本明細書に提供されるポリペプチドを含む薬学的組成物は、限定されないが、障害の診断、検出、もしくは監視、障害もしくはその1つ以上の症状の防止、処置、もしくは寛解、および/または研究において使用するためのものである。
様々な実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちの1つ以上を、単独で、あるいは他の予防薬、治療剤、および/または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、本明細書に記載される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のポリペプチドを含み得る。本明細書に提供されるポリペプチドを含む薬学的組成物は、限定されないが、障害の診断、検出、もしくは監視、障害もしくはその1つ以上の症状の防止、処置、もしくは寛解、および/または研究において使用するためのものである。
「薬学的に許容される担体」とは、例えば、対象への投与に好適な「薬学的組成物」を構成するために本明細書に記載されるポリペプチドと併用される、ありとあらゆる溶媒、固体、半固体、液体充填剤、希釈剤、被包材料、製剤化補助剤、媒体、等張剤、および吸収遅延剤を指す。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。補足的な活性化合物を組成物に組み込むこともできる。薬学的に許容される担体は、組成物の使用および/または投与経路に基づいて選択され得る。
本薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、粉末、または顆粒などの、多くの可能な剤形のうちのいずれに製剤化されてもよい。本薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または混合媒体として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、例えば、注射または注入による投与に適した、凍結乾燥製剤または水溶液として製剤化されてもよい。
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、溶液として製剤化されてもよい。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドは、非緩衝溶液中、例えば、食塩水中、水中、またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、好適な緩衝溶液中で投与されてもよい。例えば、緩衝溶液は、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、緩衝溶液は、リン酸緩衝食塩水(PBS)であってもよい。本ポリペプチドを含有する緩衝溶液のpHおよび重量オスモル濃度は、対象への投与に好適となるように調整され得る。
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体中の懸濁液として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、水およびDMSOを含む混合媒体で製剤化される。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストランといった、懸濁液の粘度を増加させる物質をさらに含有してもよい。懸濁液は、安定剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、インビボ投与のために使用され、無菌であってもよい。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成され得る。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを含む薬学的組成物は、少なくとも1つの追加の薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、および抗がん剤のうちの1つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、チェックポイント阻害剤を含む。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA4抗体である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、例えば、CD27、CD40、OX40、GITR、またはCD138などの刺激性チェックポイント分子を標的とする。さらに別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、例えば、A2AR、B7-H3、B7-H4、Bリンパ球およびTリンパ球のアテニュエーター(BTLA)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM-3)、VISTA(C10orf54)、またはT細胞活性化のVドメインIg抑制因子などの阻害性チェックポイント分子を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、EGFR阻害剤を含む。一実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、VEGFまたはVEGFR阻害剤を含む。一実施形態では、VEGFまたはVEGFR阻害剤は、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはziv-アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、抗癌薬を含む。抗癌薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびオキサリプラチンから選択され得る。
本開示のポリペプチドは、局所(眼部ならびに膣および直腸送達を含む粘膜を含む)、肺(例えば、ネブライザー、気管内、鼻腔内を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹込によるもの)、上皮、経皮、経口、または非経口の経路によって患者に投与し得る。非経口投与には、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えばくも膜下腔内または脳室内の投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、毎日、毎週、毎月、または対象の疾患を処置するために使用され得る任意の好適な間隔で投与される。
本出願の医薬組成物において、ポリペプチドは、有効量(例えば、治療有効量)で存在する。有効量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢、および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用等の他の治療療法との併用の可能性、ならびに治療医師の判断に応じて異なり得る。いくつかの実施形態では、有効量のポリペプチドは、例えば、約0.001mg/kg~約500mg/kgの範囲であり得る。投与量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療的または予防的な応答)をもたらすように調整され得る。例えば、単一のボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよいし、または治療状況の必要性により示される場合に用量を比例的に低減もしくは増加させてもよい。投与しやすさおよび投与量の均一性のために、単位剤形の非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書に提供される結合タンパク質の治療有効量または予防有効量の例示的な非限定的な範囲は、0.1~20mg/kg、例えば、1~10mg/kgである。
組み合わせ療法
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、少なくとも1つの追加の薬剤と共に投与される。すなわち、患者に投与され得る本開示のポリペプチドおよび追加の薬剤は、連続的または同時のいずれかで、本明細書に記載の別個の剤形である。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、抗がん剤(例えば、本明細書に記載の追加の治療薬のいずれか)から選択される。ステープルペプチドおよび追加の薬剤は、治療有効量で投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、少なくとも1つの追加の薬剤と共に投与される。すなわち、患者に投与され得る本開示のポリペプチドおよび追加の薬剤は、連続的または同時のいずれかで、本明細書に記載の別個の剤形である。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、抗がん剤(例えば、本明細書に記載の追加の治療薬のいずれか)から選択される。ステープルペプチドおよび追加の薬剤は、治療有効量で投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与された対象は、ポリペプチドまたは薬学的組成物の投与の前、その後、またはそれと同時に、放射線療法および/または化学療法でも治療される。
キット
本発明はまた、例えば、本明細書に言及される障害、疾患、および状態の治療に有用な、本開示の治療有効量のポリペプチドを含む医薬組成物を含む1つ以上の容器を含む薬学的キットを含む。そのようなキットは、必要に応じて、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの1つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す取扱説明書も、キットに含めることができる。
本発明はまた、例えば、本明細書に言及される障害、疾患、および状態の治療に有用な、本開示の治療有効量のポリペプチドを含む医薬組成物を含む1つ以上の容器を含む薬学的キットを含む。そのようなキットは、必要に応じて、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの1つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す取扱説明書も、キットに含めることができる。
本明細書では、本明細書に記載の方法を行うためのキットも開示される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応を受けることのできるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、金属媒介性閉環オレフィンメタセシスを行うための金属触媒を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンの遺伝子および/またはタンパク質の発現を検出するための薬剤を含む。
定義
「contain(含有する)」、「include(含む)」、「have(有する)」という用語、またはそのような用語の文法上の変化形が、本開示または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される場合は、そのような用語は、「comprising(含む)」という用語が請求項において移行語として用いられるときの「comprising」の解釈と同様に包括的なものである。
「contain(含有する)」、「include(含む)」、「have(有する)」という用語、またはそのような用語の文法上の変化形が、本開示または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される場合は、そのような用語は、「comprising(含む)」という用語が請求項において移行語として用いられるときの「comprising」の解釈と同様に包括的なものである。
「約」という用語は、基準の分量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%だけ異なる分量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されるとき、この用語は、規定される数値の上下に両境界を広げることにより、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、記載される値から上下に≦10%異なる数値を修飾するよう意図される。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、概して、各アミノ酸に特異的な側鎖(R基)と共に、アミン(-NH2)およびカルボキシル(-COOH)官能基を含む有機化合物を指す。側鎖は、疎水性または親水性、荷電性または中性、ならびに脂肪族または芳香族であり得る。天然アミノ酸では、アミンおよびカルボキシル官能基は同じ炭素原子に結合し、すなわち、アミノ基は、カルボキシル基に対してα位で炭素に結合される。本明細書に記載のアミノ酸のいずれかは、L構成であってもD構成であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、L構成である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、D構成である。20個の天然アミノ酸は、表Aに示されるように、本明細書で略される。
非天然アミノ酸は、本明細書において以下のように称される。
ノルロイシン(本明細書ではNleと略される)は、以下の化学構造を有する(2S)-2-アミノヘキサン酸である:
。
β-アラニン(またはベータ-アラニン、本明細書ではβ-Alaと略される)は、以下の化学構造を有する3-アミノプロパン酸である:
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2-ナフチルアラニン(本明細書では2-Nalと略される)は、以下の化学構造を有する(S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロパン酸である:
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D-2-ナフチルアラニン(本明細書では2-Dnalと略される)は、以下の化学構造を有する(R)-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロパン酸である:
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β-ロイシン(本明細書ではβ-Lと略される)は、以下の化学構造を有する(R)-3-アミノ-4-メチルペンタン酸である:
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β-シクロブチルアラニン(本明細書ではCBAと略される)は、以下の化学構造を有する(S)-2-アミノ-3-シクロブチルプロパン酸である:
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N-メチル-D-グルタミン(本明細書ではN-メチルQまたはNMeGlnと略される)は、以下の化学構造を有するメチル-L-グルタミンである:
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N-メチルアルギニン(本明細書ではN-メチルR、NMeArg、またはR(Me)と略される)は、以下の式の化合物である:
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シクロヘキシルL-アラニン(本明細書ではChaと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸である:
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シクロヘキシルD-アラニン(本明細書ではDchaと略される)は、以下の式の(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸である:
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N-メチルシクロヘキシルアラニン(本明細書ではNMeChaと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸である:
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N-メチルロイシン(本明細書ではMeL、NMeLeu、またはN-メチルLと略される)は、以下の式のメチル-L-ロイシン化合物である:
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N-メチルヒスチジン(本明細書ではN-メチルHまたはN-MeHisと略される)は、以下の式のメチル-L-ヒスチジン化合物である:
。
シクロプロピル-L-アラニン(本明細書ではCpaと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸化合物である:
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N-メチルl-グルタミン酸(本明細書ではN-メチルEと略される)は、以下の式のメチル-L-グルタミン酸化合物である:
。
N-メチルアスパラギン酸(本明細書ではN-メチルDと略される)は、以下の式の化合物である:
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N-メチルl-トレオニン(本明細書ではN-メチルTと略される)は、以下の式の化合物である:
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D-トレオニン(本明細書ではDThrと略される)は、以下の式の化合物である:
。
N-メチル-L-イソロイシン(本明細書ではN-メチルIと略される)は、以下の式の化合物である:
。
N-メチル-L-システイン(本明細書ではN-MeCysと略される)は、以下の式の化合物である:
。
グアニジノ-L-フェニルアラニン(本明細書ではPhe(4-グアニジノ)と略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-(4-((ジアミノメチレン)アミノ)フェニル)プロパン酸化合物である:
。
ホモアルギニン(本明細書ではホモRまたはホモArgと略される)は、以下の式の化合物である:
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ホモヒスチジン(本明細書ではホモHまたはホモHisと略される)は、以下の式の化合物である:
。
シトルリン(本明細書ではCitと略される)は、以下の式の非天然アミノ酸である:
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2-アミノ酪酸(本明細書では2Abuまたは2-Abuと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノブタン酸化合物である:
。
テルトルシン(本明細書でTleと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸化合物である:
。
4-クロロフェニルアラニン(本明細書では4-ClPhまたはPhe(4-Cl)と略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸化合物である:
。
3,4-クロロフェニルアラニン(本明細書では3,4-diClPhと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸化合物化合物である:
。
4-フルオロフェニルアラニン(本明細書では4-FPhまたはPhe(4-F)と略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸化合物である:
。
L-α-ネオペンチルグリシン(本明細書ではNptGlyと略される)、またはt-ブチルアラニン(本明細書ではβ-tBu-AlaまたはtBuaと略される)は、以下の式の化合物である:
。
α-メチルロイシン(本明細書ではα-メチルLと略される)は、以下の式の(S)-2-アミノ-2,4-ジメチルペンタン酸化合物である:
。
t-ブチルグリシン(本明細書ではt-Bugと略される)は、以下の式の化合物である:
。
アゼチジン-3-カルボン酸(本明細書ではAzeと略される)は、以下の式の化合物である:
。
アリルグリシン(本明細書ではAlgまたはアリルGlyと略される)は、以下の式の化合物である:
。
5,5,5-トリフルオロロイシン(本明細書ではTflと略される)は、以下の式の化合物である:
。
1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸(本明細書でAC4Cと略される)は、以下の式の化合物である:
。
1-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸(本明細書ではA6Cと略される)は、以下の式の化合物である:
。
ノルアルギニン(本明細書ではNarと略される)は、以下の式の化合物(S)-2-アミノ-4-((ジアミノメチレン)アミノ)ブタン酸である:
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L-β-ホモトリプトファン(本明細書ではβホモTrpと略される)は、以下の式の化合物である:
。
シクロヘキシルメチルアラニン(本明細書ではホモChaと略される)は、以下の式の化合物(S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸である:
。
ヒドロキシプロリン(本明細書ではHypと略される)は、以下の式の化合物である:
。
(5-アミノ-5-オキソペンチル)グリシン(本明細書ではペプトイドQと略される)は、以下の式を有する化合物である:
。
Hisペプトイド(本明細書ではNHisと略される)は、以下の式の化合物((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)グリシンである:
。
本明細書に記載されるポリペプチドとの関連で使用される「バリアント」とは、アミノ酸配列および/または化学構造において所与のポリペプチドと異なるが、所与のポリペプチド(すなわち、本明細書に記載されるポリペプチド)の1つ以上の生物学的機能を保持するポリペプチドを指す。例えば、バリアントは、ヒトBCL9タンパク質のHD2ドメインに由来するポリペプチドの1つ以上の生物学的機能、例えば、β-カテニンに結合する能力、古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達の阻害、および/またはβ-カテニンへのBCL9の結合の阻害などを保持することができる。本明細書に記載されるバリアントポリペプチドは、上で言及した機能的特性を保持する限り、所与のポリペプチドと比べて1つ以上のアミノ酸の付加(例えば挿入)、欠失、および/または置換を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバリアントポリペプチドは、野生型ポリペプチドと比べて1~30、1~20、1~10、1~8、1~5、1~4、1~3、もしくは1~2、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、もしくは30個(これらの範囲間の全ての整数を含む)のアミノ酸の付加(例えば挿入)、欠失、および/または置換を有し得る。
「バリアント」という用語には、野生型ポリペプチドまたは断片に対して、例えば少なくとも約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%(またはこれらの間の任意の割合)などのある特定の相同率を有するポリペプチドが含まれる。本明細書で使用される場合、相同率(%)という用語は、バリアントおよび所与のポリペプチドのアミノ酸配列において、例えばBLASTアライメントソフトウェアを使用して配列および他の空間配置をアラインした後に同一である残基の割合を定義する。いくつかの実施形態では、バリアントには、野生型ポリペプチドまたはフラグメントと異なる様式で化学的および/または翻訳後に修飾されているが上述の1つ以上の生物学的機能を保持するポリペプチドが含まれる。例えば、バリアントは、例えばリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、SUMO化、または当該技術分野で知られる他の翻訳後修飾によって移行後(post-transitionally)に修飾されている1つ以上のアミノ酸を含み得る。バリアントは、1つ以上の化学修飾、例えば、異なる化学部分で修飾または置換されている1つ以上のアミノ酸側鎖を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「炭化水素クロスリンカー」および「クロスリンカー」(炭化水素ステープル、炭化水素リンカー、またはメタセシスしたクロスリンカー(metathesized crosslinker)としても知られる)という用語は、互換的に使用され、所与のポリペプチドの二次構造を著しく増強および/または強化する2つのアミノ酸間の化学リンカーを指す。本明細書に記載される炭化水素クロスリンカーは、ポリペプチドの構造的可撓性を野生型の(すなわち、架橋していない)ペプチドと比較して制限する天然または非天然のアミノ酸の組み込みに基づいていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」という用語は、共有ペプチド(アミド)結合によって化学的に接続される配列アミノ酸を指す。すなわち、あるアミノ酸のアミノ基は、別のアミノ酸のカルボキシル基と反応して、アミノ酸間にアミド結合(ペプチド結合)を形成した。典型的には、ポリペプチドは、N末端アミノ酸およびC末端アミノ酸を含む5~50個のアミノ酸モノマーからなる。いくつかの実施形態では、末端アミノ酸残基は修飾されない、すなわち、ポリペプチドは一方の末端にアミノ基を含み、他方の末端にカルボキシル基を含む。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドまたはバリアントのN末端および/もしくはC末端はさらに修飾されている。いくつかの実施形態では、N末端は、アセチル基で修飾されている。いくつかの実施形態では、C末端は、NH2基で修飾されている。いくつかの実施形態では、N末端および/またはC末端の修飾は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基をさらに含む。
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」および「Cn-mアルキル」という用語は、n~m個の炭素を有する直鎖(直鎖)または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどの化学基、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどのより高級な相同体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」および「Cn-mアルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、sec-ペンチレン、およびネオペンチレン等の炭素原子および水素原子のみを含有する二価飽和分枝または直鎖(直鎖)化学基を意味する。アルキレン基は、非置換または1つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1~9個の炭素原子(例えば、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、または1~2個の炭素原子)を含む。
「薬学的」および「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、および/または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物内に生存する細胞である。
本明細書で使用されるとき、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
本明細書で使用されるとき、「有効量」または「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる組織、システム、動物、個体、またはヒトにおける生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、1)疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは症状を経験もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること(すなわち、病態もしくは症状のさらなる進行を阻止すること)、または2)疾患を改善すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは症状を経験もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を改善すること(すなわち、病態もしくは症状を逆転すること)を指す。
本明細書で使用されるとき、疾患、状態または障害の「予防すること」または「予防」という用語は、対象または対象群(例えば、疾患、状態または障害の傾向があるか、またはその影響を受けやすい対象または対象群)における疾患、状態または障害の発生リスクを低減することを指す。いくつかの実施形態では、疾患、状態または障害を予防することは、疾患、状態または障害および/またはその関連する症状を獲得する可能性を低減させることを指す。いくつかの実施形態では、疾患、状態、または障害の予防は、疾患、状態、または障害の発生を完全に、またはほぼ完全に停止することを指す。
本明細書で使用される場合、1つ以上の生物学的機能を「改善する」、「増加させる」、「向上させる」、「上昇させる」、「上方制御する」、および「促進する」という用語は、全て互換的に使用され、1つ以上の生物学的機能のレベルもしくは活性、またはインビトロおよび/もしくはインビボアッセイでのこれらの機能の計測値が、本明細書に記載されるポリペプチドの非存在下で観察されるレベルもしくは活性を超えて増加すること、ならびに/あるいは、ビヒクルもしくは対照ポリペプチド(例えば、非ステープルド野生型ヒトBCL9のHD2ドメイン、BCL9とβ-カテニンとの相互作用を媒介するコア機能ドメインを含まないポリペプチド、またはヒトBCL9のHD2ドメインに由来しない配列を含む対照ポリペプチドなど)よりも高いことを意味する。
本明細書で使用される場合、「腫瘍微小環境」という用語は、腫瘍、血管、免疫細胞、シグナル伝達分子、および細胞外マトリックスに動員される様々な細胞を含む、腫瘍内および/またはその周囲の細胞微小環境を意味する。例えば、Balkwill et al.,J Cell Sci(2012)125:5591-5596を参照されたい。本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍内および/またはその周囲の免疫細胞および/またはシグナル伝達分子の組成を変化させ、それによって腫瘍周囲の微小環境における免疫反応を誘発し得る。
材料および方法
以下の実施例で使用した各ポリペプチド(安定化ポリペプチドを含む)は、1つの樹脂上(on-resin)合成法によって生成した。樹脂上でペプチド伸長を行って各ポリペプチドを生成した。ステープルポリペプチドの場合、ペプチド骨格合成に続いて閉環メタセシス反応を行って炭化水素リンカーを生成した。
以下の実施例で使用した各ポリペプチド(安定化ポリペプチドを含む)は、1つの樹脂上(on-resin)合成法によって生成した。樹脂上でペプチド伸長を行って各ポリペプチドを生成した。ステープルポリペプチドの場合、ペプチド骨格合成に続いて閉環メタセシス反応を行って炭化水素リンカーを生成した。
修飾されたAla残基(α-メチル,α-アルケニルアミノ酸などのα,α-二置換アミノ酸)を使用して炭化水素リンカーを合成する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、US2014/0113857およびKim 2011を参照されたい。
炭素数8のクロスリンカーおよび炭素数11のクロスリンカーなど、長さの異なる炭化水素リンカーは、好適な長さのアルケニル鎖を有するα-メチル,α-アルケニルアミノ酸を使用して生成することができる。例えば、(S)2-(4’ペンテニル)Alaをポリペプチドに組み込んで、両方の末端にS構成をもつ炭素数8のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築した。(R)2-(4’-ペンテニル)Alaをポリペプチドに組み込んで、両方の末端にR構成をもつ炭素数8のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築した。一方の末端にS構成をもち他方の末端にR構成をもつ、炭素数8のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドのためには、それぞれ、(S)2-(4’-ペンテニル)Alaおよび(R)2-(4’-ペンテニル)Alaを使用した。一方の末端にS構成をもち他方の末端にR構成をもつ、炭素数11のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築するためには、それぞれ、(R)2-(7’-オクテニル)Alaおよび(S)2-(4’-ペンテニル)Alaを使用した。
各ポリペプチドは、標準的な高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)プロトコルを使用して精製した。Zorbax C18逆相カラム、9.4×250mm(Agilent、孔径80Å、粒径3.5μm)を使用した。使用した溶媒は、A:水、0.1%(vol/vol)TFA;B:アセトニトリル、0.1%(vol/vol)TFAであった。流速は4ml/分であった。勾配は、30分間にわたり10-100%(vol/vol)B、5分間にわたり100% B、4分間にわたり100-10%(vol/vol)B、1分間にわたり10%(vol/vol)Bであった。注入量は100~400μlであった。波長(nm)は、280(Fmoc含有ペプチド、Trp含有ペプチド、またはTyr含有ペプチドの場合)、または220(その他の場合)であった。
実施例1-α-一置換非天然アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
実施例2-α,α-二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製し、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンは、各々の
および
の位置である。
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製し、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンは、各々の
実施例3-ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、以下の式の炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応によって、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
のそれぞれの対の間で、それぞれの
が炭化水素リンカーの、
のα炭素原子への結合点を示し、それぞれの
のα炭素はS構成である。
1特に指定がない限り、ペプチドのN末端はAc基で修飾されており、C末端はNH2で修飾されている。
2C末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾される。
3N末端は、HOCH2CH2CO-で修飾されている。
4N末端は、プロピオニルで修飾されている。
5N末端は、ヘキサノイルで修飾されている。
6N末端は、3-フェニルプロパノイルで修飾されている。
7N末端は、2-シクロヘキシルアセチルで修飾されている。
8N末端は、ジフェニルアセチルで修飾されている。
9N末端は、3,5-ジヒドロキシ安息香酸で修飾されている。
10N末端は、4-(トリフルオロメチル)安息香酸で修飾されている。
11N末端は、5-フェニル吉草酸で修飾されている。
12N末端は、4-ビフェニル酢酸で修飾されている。
13N末端は、ジメチルで修飾されている。
14N末端およびc末端は非修飾である。
15C末端は非修飾である。
16N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
17C末端は、GRKKRRQRRRPQ-NH2で修飾されている。
18C末端は、1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジンで修飾されている。
19C末端は、K(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
以下のペプチドは、以下の式の炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応によって、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
2C末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾される。
3N末端は、HOCH2CH2CO-で修飾されている。
4N末端は、プロピオニルで修飾されている。
5N末端は、ヘキサノイルで修飾されている。
6N末端は、3-フェニルプロパノイルで修飾されている。
7N末端は、2-シクロヘキシルアセチルで修飾されている。
8N末端は、ジフェニルアセチルで修飾されている。
9N末端は、3,5-ジヒドロキシ安息香酸で修飾されている。
10N末端は、4-(トリフルオロメチル)安息香酸で修飾されている。
11N末端は、5-フェニル吉草酸で修飾されている。
12N末端は、4-ビフェニル酢酸で修飾されている。
13N末端は、ジメチルで修飾されている。
14N末端およびc末端は非修飾である。
15C末端は非修飾である。
16N末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている。
17C末端は、GRKKRRQRRRPQ-NH2で修飾されている。
18C末端は、1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジンで修飾されている。
19C末端は、K(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている。
実施例4-アルファアッセイ
β-カテニンへのBCL9の結合の阻害は、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay、ALPHA)で評価された。このアッセイでは、ポリペプチドをドナービーズにコンジュゲートし、その標的タンパク質(すなわちβ-カテニン)をアクセプタービーズに結合させる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合することにより2種のビーズが近接するとシグナルが生成され、ポリペプチドの結合親和性を定量的に計算することができる。このアッセイは、コンジュゲートされていない対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。アルファアッセイの結果を表4aに示す。
1Colo320DM細胞生存率
2アルファスクリーン
β-カテニンへのBCL9の結合の阻害は、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay、ALPHA)で評価された。このアッセイでは、ポリペプチドをドナービーズにコンジュゲートし、その標的タンパク質(すなわちβ-カテニン)をアクセプタービーズに結合させる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合することにより2種のビーズが近接するとシグナルが生成され、ポリペプチドの結合親和性を定量的に計算することができる。このアッセイは、コンジュゲートされていない対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。アルファアッセイの結果を表4aに示す。
2アルファスクリーン
実施例5-Wntレポーターアッセイ
Wnt/ベータ-カテニン-LEF-TCF-bla HCT116-阻害剤スクリーン、構成的に活性化された。LEF-TCF-bla HCT116細胞を解凍し、活性化剤スクリーンについて上述のように調製する。32μLの細胞懸濁液を384ウェルポリ-D-リジンアッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイメディア中の細胞を、加湿インキュベーターの37℃/5%Co2でプレート中で16~24時間インキュベートする。10倍連続希釈ICG-001(対照阻害剤、開始濃度25,000nM)または化合物4μLをプレートの適切なウェルに加える。4μLのアッセイメディアを全てのウェルに加えて、最終アッセイ体積を40μLにする。プレートを加湿インキュベーターで37℃/5%Co2で5時間インキュベートする。1μM基質ローディング溶液8μLを各ウェルに加え、プレートを室温で2時間インキュベートする。プレートは蛍光プレートリーダーで読み取る。
Wnt/ベータ-カテニン-LEF-TCF-bla HCT116-阻害剤スクリーン、構成的に活性化された。LEF-TCF-bla HCT116細胞を解凍し、活性化剤スクリーンについて上述のように調製する。32μLの細胞懸濁液を384ウェルポリ-D-リジンアッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイメディア中の細胞を、加湿インキュベーターの37℃/5%Co2でプレート中で16~24時間インキュベートする。10倍連続希釈ICG-001(対照阻害剤、開始濃度25,000nM)または化合物4μLをプレートの適切なウェルに加える。4μLのアッセイメディアを全てのウェルに加えて、最終アッセイ体積を40μLにする。プレートを加湿インキュベーターで37℃/5%Co2で5時間インキュベートする。1μM基質ローディング溶液8μLを各ウェルに加え、プレートを室温で2時間インキュベートする。プレートは蛍光プレートリーダーで読み取る。
他の実施形態
本出願は、それらの詳細な説明と共に記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本出願の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本出願は、それらの詳細な説明と共に記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本出願の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
配列表
<110> WNTRX PHARMACEUTICALS INC.
<120> BCL9 PEPTIDES AND VARIANTS THEREOF
<130> PA23-552
<150> US 62/583,820
<151> 2017-11-09
<160> 279
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 1
Ser Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 2
Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 3
Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(12)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 4
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 5
Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 6
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 7
Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 8
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(18)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 8
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Xaa Leu Ala
20
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 9
Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 10
Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 11
His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 12
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 12
Glu His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 13
Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10 15
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 14
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 15
Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 16
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 16
Ala Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 17
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 18
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 19
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 20
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 21
Ala Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 22
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 22
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 23
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 24
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 25
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 26
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 27
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 28
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 29
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 30
Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 31
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 32
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Pro Asp
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 33
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Pro
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 34
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
D-Leucine, Beta-cyclobutyl alanine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine,
or L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 35
Xaa Thr Xaa Arg Xaa
1 5
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 36
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 37
Xaa Ser Leu Gln Xaa
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 38
Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 39
Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 40
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Beta-alanine
<400> 40
Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 41
Asp Ile Gln Arg Met Leu Ala
1 5
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 42
Leu Ile Gln Arg Leu Leu Ala
1 5
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln Arg Met Leu
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Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
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Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln Arg Met
1 5 10 15
Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 64
Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 65
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 65
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
<210> 66
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MOD_RES
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<400> 66
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala
20
<210> 67
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (14)..(14)
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 67
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Leu Thr Leu Arg Leu Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (12)..(12)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 68
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Ala Ala
1 5 10
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (12)..(12)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 69
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Ala Leu Ala Ala
1 5 10
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 70
His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 71
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Ala Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 72
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Beta-alanine
<400> 72
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Ala Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ala
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 73
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Beta-Leucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 74
His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 75
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 76
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 77
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-aminobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> Beta-alanine
<400> 78
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Xaa Leu Ala Ala Ala
20
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(6)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(13)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-alanine
<400> 79
Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(8)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 80
His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(11)
<223> Norleucine
<220>
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<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
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<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 81
His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 82
His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Gln Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 84
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 84
His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 85
His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (4)..(8)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 86
His Arg Gln Xaa Ser Ala Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 87
His Arg Gln Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 88
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(5)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (5)..(5)
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<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(12)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-alanine
<400> 88
Arg Xaa Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(5)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cyclopropyl-L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cyclopropyl-L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(12)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Cyclopropyl-L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-alanine
<400> 89
Arg Xaa Ala Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 90
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(8)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 90
His Arg Gln Arg Xaa Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Cyclopropyl-L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclopropyl-L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 91
His Arg Gln Arg Xaa Leu Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(8)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 92
His Arg Gln Arg Xaa Leu Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 93
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(17)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 93
Leu Glu His Arg Glu Arg Xaa Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg
1 5 10 15
Xaa Leu
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 94
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 95
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 96
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 97
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
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1 5 10
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10
<210> 100
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<222> (10)..(10)
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 101
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Lys Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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Leu Gln Thr Ile Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
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<222> (10)..(10)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 105
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Leu Glu Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
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<220>
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<400> 110
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 111
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 111
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 112
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 112
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln His Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 113
Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 114
Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 115
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 116
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 117
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl leucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
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<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 123
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (2)..(2)
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (11)..(11)
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<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (11)..(11)
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
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<210> 130
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<210> 131
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl leucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<222> (6)..(10)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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<210> 133
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-L-isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
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<223> 2-Naphthylalanine
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<210> 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 135
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 136
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 137
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 137
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
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<211> 19
<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> 2-Naphthylalanine
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<210> 155
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<220>
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<222> (17)..(17)
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 156
His Arg Gln Arg Ser Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 157
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl aspartic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 157
His Arg Asp Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 158
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 159
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 159
His Arg Gln Arg Thr Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 160
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 161
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Lys-PEG4-palmitoyl
<400> 161
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala Lys
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 162
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 164
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 164
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 166
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methylarginine
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 166
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Homoarginine
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 167
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 168
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methylarginine
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 168
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 169
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<220>
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 169
His Arg Gln Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 170
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 171
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 171
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 172
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Alpha-methylleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 172
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 173
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Asp Ala Ala
1 5 10
<210> 174
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N-methyl cyclohexyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 174
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 175
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Allyl glycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 175
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Gly Ala
1 5 10
<210> 176
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 176
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 177
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 177
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 178
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Azetidine-3-carboxylic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 178
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 179
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 180
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<222> (15)..(15)
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
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1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala
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Ala
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Ala Ala
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1 5 10 15
Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Ala
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (16)..(16)
<223> Tertleucine
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<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 195
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe Ala
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<210> 196
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
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1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<220>
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<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 198
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 198
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1 5 10 15
Ala
<210> 199
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
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His Arg Gln Arg Ser Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 200
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-fluorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
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Ala
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Ala
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<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl-L-cysteine
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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Cys Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
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Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Homohistidine
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
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Ala
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> His peptoid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 219
Xaa Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
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Ala
<210> 220
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 220
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 221
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 221
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 222
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 222
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Xaa Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 223
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 223
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Xaa Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 224
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 224
His Xaa Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 225
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 225
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 226
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Guanidino-L-phenylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 226
His Phe Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 227
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 227
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala Ala Gly Arg
1 5 10 15
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Lys
20 25
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 228
Xaa Ser Leu Gln Xaa
1 5
<210> 229
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 229
Xaa Ser Ala Gln Xaa
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 230
Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 231
Xaa Ile Gln Gln Xaa
1 5
<210> 232
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 233
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 234
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Homoarginine
<400> 234
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 235
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl leucine
<400> 235
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-methylarginine
<400> 236
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 237
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 237
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 238
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 238
Leu Glu Thr Leu Arg
1 5
<210> 239
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<400> 239
Ala Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 240
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 240
Ala Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<400> 241
Leu Gln Thr Ala Arg
1 5
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl L-threonine
<400> 242
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 243
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<400> 243
Leu Gln Thr Ala Arg
1 5
<210> 244
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Alpha-methylleucine
<400> 244
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 245
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 245
His Arg Glu Arg
1
<210> 246
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 246
His Arg Gln Arg
1
<210> 247
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl L-glutamic acid
<400> 247
His Arg Glu Arg
1
<210> 248
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 248
His Arg Gln Arg
1
<210> 249
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl aspartic acid
<400> 249
His Arg Asp Arg
1
<210> 250
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methylarginine
<400> 250
His Arg Gln Arg
1
<210> 251
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Homoarginine
<400> 251
His Arg Gln Arg
1
<210> 252
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methylarginine
<400> 252
His Arg Gln Arg
1
<210> 253
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<400> 253
His Arg Gln Arg
1
<210> 254
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methylarginine
<400> 254
His Arg Gln Arg
1
<210> 255
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 255
His Arg Gln Arg
1
<210> 256
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl histidine
<400> 256
His Arg Gln Arg
1
<210> 257
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 257
Cys Arg Gln Arg
1
<210> 258
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl-L-cysteine
<400> 258
Cys Arg Gln Arg
1
<210> 259
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Homohistidine
<400> 259
His Arg Gln Arg
1
<210> 260
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> His peptoid
<400> 260
His Arg Gln Arg
1
<210> 261
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 261
His Xaa Gln Arg
1
<210> 262
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 262
His Arg Gln Arg
1
<210> 263
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Guanidino-L-phenylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 263
His Phe Gln Arg
1
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Lys-PEG4-palmitoyl
<400> 264
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Lys
1 5 10
<210> 265
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 265
Leu Arg Asp Ile Gln Arg
1 5
<210> 266
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
His Arg Glu Arg Ser
1 5
<210> 267
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 267
His Arg Gln Arg Ser
1 5
<210> 268
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 2-aminobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Beta-alanine
<400> 268
Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5
<210> 269
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 269
Arg Glu Arg Ser Leu
1 5
<210> 270
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 270
Gln Leu Glu His
1
<210> 271
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<400> 271
Leu Ile Gln Arg Leu
1 5
<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 272
Leu Gln Thr Leu Glu
1 5
<210> 273
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 273
Leu Gln Arg Leu Lys
1 5
<210> 274
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Pro Asp Gly Leu Ser Gln Glu Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu
1 5 10 15
Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln Arg Met Leu Phe Pro Asp Glu
20 25 30
<210> 275
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 275
Arg Glu Arg Ser
1
<210> 276
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 276
His Gln Glu Arg Ser
1 5
<210> 277
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 277
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 278
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 278
Glu His Arg Glu Arg Ser
1 5
<210> 279
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 279
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln
1 5 10
<110> WNTRX PHARMACEUTICALS INC.
<120> BCL9 PEPTIDES AND VARIANTS THEREOF
<130> PA23-552
<150> US 62/583,820
<151> 2017-11-09
<160> 279
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 1
Ser Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 2
Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 3
Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(12)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 4
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 5
Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 6
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 7
Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 8
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(18)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 8
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Xaa Leu Ala
20
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 9
Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 10
Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 11
His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 12
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 12
Glu His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 13
Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10 15
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 14
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 15
Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 16
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 16
Ala Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 17
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 18
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 19
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 20
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 21
Ala Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 22
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 22
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 23
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 24
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 25
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 26
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 27
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 28
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 29
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Ala Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or
L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
Beta-cyclobutyl alanine, D-Leucine, N-methyl leucine, N
-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine or L-
alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile, Ala, Norleucine, N-methyl-L-isoleucine, Beta-
cyclobutylalanine or D-Isoleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Arg, Ala, Gln, Glu, Lys, His, N-methylarginine, Homoarginine,
N-methylarginine, Norarginine or Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Leu, Ala, Beta-cyclobutyl alanine, Cyclohexyl L-alanine,
Cyclopropyl-L-alanine, 4-Chlorophenyl alanine, D-Leucine,
Alpha methylleucine, Cyclohexyl D-alanine, N-methyl
cyclohexyl alanine, Allyl glycine, 1-aminocyclobutane-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> CONT. FROM ABOVE: -carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-
carboxylic acid, Azetidine-3-carboxylic acid, N-methyl
cyclohexyl alanine, Beta-tBu-Ala, Tertleucine, 4-fluorophenyl
alanine, or 3,4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 30
Xaa Gln Thr Xaa Arg Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 31
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 32
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Pro Asp
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 33
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Pro
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 34
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Leu, Ala, Cyclohexyl L-alanine, Cyclopropyl-L-alanine,
D-Leucine, Beta-cyclobutyl alanine, N-methyl leucine,
N-methyl cyclohexyl alanine, Cyclohexyl D-alanine,
or L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 35
Xaa Thr Xaa Arg Xaa
1 5
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 36
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 37
Xaa Ser Leu Gln Xaa
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 38
Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 39
Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
<210> 40
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Beta-alanine
<400> 40
Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 41
Asp Ile Gln Arg Met Leu Ala
1 5
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 42
Leu Ile Gln Arg Leu Leu Ala
1 5
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 43
Leu Ile Gln Arg Leu Ala Ala
1 5
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Ile Gln Ala Leu Leu Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
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Leu Ile Gln Ala Leu Ala Ala
1 5
<210> 46
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<222> (5)..(5)
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu Ala
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Ala
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Ala
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Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln Arg Met
1 5 10 15
Leu Ala
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<223> 2-Naphthylalanine
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Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu
1 5 10 15
Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
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<211> 20
<212> PRT
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Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala
20
<210> 67
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<222> (14)..(14)
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<223> 2-Naphthylalanine
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Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Leu Thr Leu Arg Leu Ile Gln
1 5 10 15
Arg Met Leu Ala
20
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
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Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Ala Ala
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Norleucine
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<222> (13)..(13)
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<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 69
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Ala Leu Ala Ala
1 5 10
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (15)..(15)
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<222> (17)..(17)
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<400> 71
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Ala Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 72
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Beta-alanine
<400> 72
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1 5 10 15
Ala Ala Ala
<210> 73
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<212> PRT
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<223> Norleucine
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 73
His Arg Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (11)..(11)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 74
His Gln Glu Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Leu Ile Gln Arg Leu Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<220>
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<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 75
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 76
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ala Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 77
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(14)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-aminobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> Beta-alanine
<400> 78
Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln
1 5 10 15
Arg Xaa Leu Ala Ala Ala
20
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(6)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(13)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Beta-alanine
<400> 79
Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala
1 5 10 15
Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala
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Ala
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Arg Xaa Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Xaa Ala Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
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1 5 10 15
Ala
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His Arg Gln Arg Xaa Leu Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 92
His Arg Gln Arg Xaa Leu Gln Xaa Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 93
<211> 18
<212> PRT
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 93
Leu Glu His Arg Glu Arg Xaa Leu Gln Xaa Leu Arg Xaa Ile Gln Arg
1 5 10 15
Xaa Leu
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 94
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (11)..(11)
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 95
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 96
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 97
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
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1 5 10
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 101
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Lys Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 102
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<212> PRT
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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Leu Gln Thr Ile Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
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<220>
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
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<210> 104
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (6)..(10)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 105
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MOD_RES
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<222> (6)..(6)
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
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<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Glu Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 111
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<222> (12)..(12)
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<222> (13)..(13)
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<222> (14)..(14)
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<400> 111
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 112
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln His Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<222> (6)..(6)
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<223> 2-Naphthylalanine
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Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<210> 115
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 115
Leu Gln Thr Ala Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 116
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 117
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl leucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 118
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
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<223> Homoarginine
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (6)..(6)
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 138
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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<222> (17)..(17)
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 156
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1 5 10 15
Ala
<210> 157
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl aspartic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 157
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1 5 10 15
Ala
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methylarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 158
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 159
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 159
His Arg Gln Arg Thr Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 160
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 161
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<220>
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<400> 161
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala Lys
<210> 162
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> 2-Naphthylalanine
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1 5 10 15
Ala
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<222> (17)..(17)
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
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<222> (15)..(15)
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1 5 10 15
Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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Ala
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (11)..(15)
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<222> (15)..(15)
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Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (16)..(16)
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His Arg Gln Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
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Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
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<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 170
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 171
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Homoarginine
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (16)..(16)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 171
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 172
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<221> MOD_RES
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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1 5 10
<210> 174
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N-methyl cyclohexyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 174
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala Ala
1 5 10
<210> 175
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> 2-Naphthylalanine
<400> 175
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Gly Ala
1 5 10
<210> 176
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<220>
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 176
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 177
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<220>
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 177
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 178
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Azetidine-3-carboxylic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 178
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 179
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 180
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (16)..(16)
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 180
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 181
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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1 5 10 15
Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala
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Ala
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Ala
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1 5 10 15
Ala Ala
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1 5 10 15
Ala
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10 15
Ala
<210> 190
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 190
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
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1 5 10 15
Ala
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Tertleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 194
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
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Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe Ala
1 5 10
<210> 196
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
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1 5 10 15
Ala
<210> 197
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 197
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 198
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(7)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
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<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
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<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 198
His Arg Xaa Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 199
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> Cyclohexyl L-alanine
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<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 199
His Arg Gln Arg Ser Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 200
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-fluorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 200
His Arg Gln Arg Ser Ala Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Phe
1 5 10 15
Ala
<210> 201
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> L-alpha-neopentylglycine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 4-Chlorophenyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
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Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<220>
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<222> (17)..(17)
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1 5 10 15
Ala
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<223> N-methyl-D-glutamine
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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Ala
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1 5 10 15
Ala
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Ala
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Ala
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (2)..(2)
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<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
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<222> (10)..(10)
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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peptide
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<220>
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Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
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<220>
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<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
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<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
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<222> (16)..(16)
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<223> 2-Naphthylalanine
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Cys Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 218
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Homohistidine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 218
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> His peptoid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 2-Naphthylalanine
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1 5 10 15
Ala
<210> 220
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 220
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 221
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 221
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 222
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 222
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Xaa Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 223
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 223
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Xaa Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 224
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 224
His Xaa Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 225
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 225
His Arg Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 226
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Guanidino-L-phenylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-Naphthylalanine
<400> 226
His Phe Gln Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 227
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(10)
<223> May or may not be a hydrocarbon crosslinker between residues
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Beta-alanine
<400> 227
Leu Gln Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu Ala Ala Ala Gly Arg
1 5 10 15
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Lys
20 25
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 228
Xaa Ser Leu Gln Xaa
1 5
<210> 229
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 229
Xaa Ser Ala Gln Xaa
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 230
Xaa Ile Gln Arg Xaa
1 5
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Any alpha, alpha-disubstituted amino acid
<400> 231
Xaa Ile Gln Gln Xaa
1 5
<210> 232
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 233
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 234
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Homoarginine
<400> 234
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 235
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methyl leucine
<400> 235
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> N-methylarginine
<400> 236
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 237
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 237
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 238
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 238
Leu Glu Thr Leu Arg
1 5
<210> 239
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<400> 239
Ala Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 240
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 240
Ala Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-cyclobutyl alanine
<400> 241
Leu Gln Thr Ala Arg
1 5
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl L-threonine
<400> 242
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 243
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cyclohexyl L-alanine
<400> 243
Leu Gln Thr Ala Arg
1 5
<210> 244
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methyl-D-glutamine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Alpha-methylleucine
<400> 244
Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 245
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 245
His Arg Glu Arg
1
<210> 246
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 246
His Arg Gln Arg
1
<210> 247
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl L-glutamic acid
<400> 247
His Arg Glu Arg
1
<210> 248
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 248
His Arg Gln Arg
1
<210> 249
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl aspartic acid
<400> 249
His Arg Asp Arg
1
<210> 250
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-methylarginine
<400> 250
His Arg Gln Arg
1
<210> 251
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Homoarginine
<400> 251
His Arg Gln Arg
1
<210> 252
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methylarginine
<400> 252
His Arg Gln Arg
1
<210> 253
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Homoarginine
<400> 253
His Arg Gln Arg
1
<210> 254
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N-methylarginine
<400> 254
His Arg Gln Arg
1
<210> 255
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 255
His Arg Gln Arg
1
<210> 256
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl histidine
<400> 256
His Arg Gln Arg
1
<210> 257
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 257
Cys Arg Gln Arg
1
<210> 258
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-methyl-L-cysteine
<400> 258
Cys Arg Gln Arg
1
<210> 259
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Homohistidine
<400> 259
His Arg Gln Arg
1
<210> 260
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> His peptoid
<400> 260
His Arg Gln Arg
1
<210> 261
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Citrulline
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 261
His Xaa Gln Arg
1
<210> 262
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Norarginine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 262
His Arg Gln Arg
1
<210> 263
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Guanidino-L-phenylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N-methyl-D-glutamine
<400> 263
His Phe Gln Arg
1
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Lys-PEG4-palmitoyl
<400> 264
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Lys
1 5 10
<210> 265
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 265
Leu Arg Asp Ile Gln Arg
1 5
<210> 266
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
His Arg Glu Arg Ser
1 5
<210> 267
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 267
His Arg Gln Arg Ser
1 5
<210> 268
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 2-aminobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 2-Naphthylalanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Beta-alanine
<400> 268
Xaa Leu Ala Ala Ala
1 5
<210> 269
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 269
Arg Glu Arg Ser Leu
1 5
<210> 270
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 270
Gln Leu Glu His
1
<210> 271
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Norleucine
<400> 271
Leu Ile Gln Arg Leu
1 5
<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 272
Leu Gln Thr Leu Glu
1 5
<210> 273
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 273
Leu Gln Arg Leu Lys
1 5
<210> 274
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Pro Asp Gly Leu Ser Gln Glu Gln Leu Glu His Arg Glu Arg Ser Leu
1 5 10 15
Gln Thr Leu Arg Asp Ile Gln Arg Met Leu Phe Pro Asp Glu
20 25 30
<210> 275
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 275
Arg Glu Arg Ser
1
<210> 276
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 276
His Gln Glu Arg Ser
1 5
<210> 277
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 277
Arg Ser Leu Gln Thr Leu Arg
1 5
<210> 278
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 278
Glu His Arg Glu Arg Ser
1 5
<210> 279
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 279
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln
1 5 10
Claims (304)
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5は、R、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
前記ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa7が、CBAである、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、ChaおよびCpaから選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、およびアリルGlyから選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、AC4C、A6C、Aze、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)、およびTleから選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、Phe(4-Cl)、4-FPh、3,4-diClPh、およびChaから選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQRを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、I(N-メチルQ)Rを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQ(N-メチルR)を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、(CBA)QRを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQ(ホモR)を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、(N-メチルI)QRを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQQ、IQE、IQ(NMeArg)、(Nle)QR、IQ(Nar)、またはIQCitを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下を含み、
Xaa1およびXaa2は、各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、E、N-メチルQ、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa10は、T、N-メチルT、およびDThrから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、LQTLRを含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、L(N-メチルQ)TLRを含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、L(N-メチルQ)TL(ホモR)を含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、L(NMeGln)T(NMeLeu)Rを含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、L(N-メチルQ)TL(N-メチルR)を含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11が、LN-メチルQTLR、LETLR、(CBA)QTLR、(CBA)(N-メチルQ)TLR、LQT(CBA)R、L(N-メチルQ)(N-メチルT)LR、L(N-メチルQ)T(Cha)R、L(N-メチルQ)T(α-メチルL)R、またはL(N-メチルQ)(DThr)LRを含む、請求項14に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下を含み、
Xaa12は、H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、ホモHis、およびNHisから選択され、
Xaa13は、R、N-メチルR、ホモArg、Cit、Nar、およびPhe(4-グアニジノ)から選択され、
Xaa14は、E、Q、N-メチルE、N-メチルQ、N-メチルD、およびNMeGlnから選択され、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15が、HRERを含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15が、HRQRを含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15が、HR(N-メチルE)R、HR(N-メチルE)R、HR(N-メチルQ)R、HR(N-メチルD)R、H(N-メチルR)QR、HRQ(ホモR)、HRQ(N-メチルR)、H(ホモArg)QR、HRQ(NMeArg)、HR(NMeGln)R、(N-MeHis)RQR、(Cys)RQR、(NMeCys)RQR、(ホモHis)RQR、(NHis)RQR、H(Cit)(N-メチルQ)R、H(Nar)(N-メチルQ)R、またはH(4-グアニジノ-Phe)(N-メチルQ)Rを含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのN末端が、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、3-フェニルプロパノイル、2-シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-(トリフルオロメチル)安息香酸、5-フェニル吉草酸、4-ビフェニル酢酸、ジメチル、HOCH2CH2CO-、およびパルミトイル-PEG4から選択される部分で修飾されている、請求項1~24のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのC末端が、NH2、(β-Ala)(β-Ala)、(β-Ala)(β-Ala)NH2、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2、GRKKRRQRRRPQNH2、K(PEG4-パルミトイル)NH2、および1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジンから選択される部分で修飾されている、請求項1~25のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのC末端が、NH2で修飾されている、請求項26に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのC末端が、(β-Ala)(β-Ala)で修飾されている、請求項26に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのN末端がアセチルで修飾され、前記ポリペプチドのC末端がNH2で修飾されている、請求項1~24のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項1~30のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項1~31のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項32に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項1~30のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項35に記載のポリペプチド。
- ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下のアミノ酸配列と、
Xaa3、Xaa6、Xaa16、およびXaa10が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa9は、Q、N-メチルQ、E、N-MeGln、およびペプトイドQから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
前記ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa1が、LおよびCpaから選択される、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa9が、QおよびN-メチルQから選択される、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa4が、Iである、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa8が、Qである、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa5が、Rである、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa1Xaa9が、LQ、L(N-メチルQ)、または(Cpa)(N-メチルQ)を含む、請求項37に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQRを含む、請求項37に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのRを含む、請求項37~44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのLを含む、請求項37~44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、CBA、Cpa、およびChaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項37~44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む、請求項37~44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む、請求項37~44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRQRまたはHRERを含む、請求項37~49のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LR、(Cpa)R、または(Cha)Rを含む、請求項37~50のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記配列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10およびXaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)、(Cpa)(2-Nal)、または(Cha)(2-Nal)を含む、請求項37~51のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択される、請求項37に記載のポリペプチド。
RXaa16L(N-メチルQ)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号88)、
RXaa16(Cpa)(N-メチルQ)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号89)、
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号90)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(配列番号91)、
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(配列番号92)、および
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(配列番号93)。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項37~53のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3、Xaa6、Xaa10、およびXaa16が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項37~54のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3、Xaa6、Xaa10、およびXaa16が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項55に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第1の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa6中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第1の炭化水素リンカーであり、
前記α,α-二置換アミノXaa10酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第2の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa16中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第2の炭化水素リンカーである、請求項37~53のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - 前記第1の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
前記第2の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記第1の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有し、
- ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下のアミノ酸配列と、
Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa15は、R、ホモR、およびN-メチルRから選択され、
Xaa16は、SおよびTから選択され、
Xaa1は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
前記ポリペプチドは、9~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa15が、Rである、請求項60に記載のポリペプチド。
- Xaa16が、Sである、請求項60に記載のポリペプチド。
- Xaa1が、Lである、請求項60に記載のポリペプチド。
- Xaa15Xaa16Xaa1が、RSLを含む、請求項60に記載のポリペプチド。
- Xaa4が、Iである、請求項60~64のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa8が、Qである、請求項60~64のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5が、Rである、請求項60~64のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa4Xaa8Xaa5が、IQRを含む、請求項60~64のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9および前記アミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのRを含む、請求項60~68のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9および前記アミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む、請求項60~68のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9および前記アミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRを含む、請求項60~70のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9および前記アミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、TLRを含む、請求項60~70のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9および前記アミノ酸配列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、(CBA)(2-Nal)または(4-ClPh)(2-Nal)を含む、請求項60~70のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択され:
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号94)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号95)、
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(配列番号96)、および
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(配列番号198)、
式中、配列番号95および配列番号96のN末端は、パルミトイル-PEG4で修飾されている、請求項60に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項60~74のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項60~75のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3、Xaa6、Xaa9、およびXaa14が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項76に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノXaa3酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第1の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa6中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第1の炭化水素リンカーであり、
前記α,α-二置換アミノXaa9酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基が第2の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa14中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第2の炭化水素リンカーである、請求項60~74のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - 前記第1の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
前記第2の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
請求項78に記載のポリペプチド。 - 前記第1の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有し、
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、
Xaa3は、DおよびNleから選択され、
Xaa4は、I、A、Nle、NメチルI、CBA、および(D-I)から選択され、 Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
前記ポリペプチドは、8~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa2が、Lである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa11が、Rである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa3が、Dである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa4が、Iである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa8が、Qである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa5が、Rである、請求項81に記載のポリペプチド。
- Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5が、LRDIQRを含む、請求項81に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つのLを含む、請求項81~88のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(2-Nal)を含む、請求項81~89のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む、請求項81~90のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、LQを含む、請求項81~91のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、L(2-Nal)を含む、請求項81~92のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、少なくとも1つの(β-Ala)を含む、請求項81~93のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6に加えて、HRERSまたはHRQRSを含む、請求項81~94のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号97)である、請求項81に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項81~96のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa6およびXaa10が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項81~97のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa6およびXaa10が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項98に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項81~96のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項101に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、 SXaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号1)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
前記ポリペプチドが、13~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである、請求項103に記載のポリペプチド。 - Xaa1およびXaa2が、各々、Lである、請求項103に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、Aである、請求項103に記載のポリペプチド。
- Xaa1がLであり、Xaa2がAである、請求項103に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、Chaである、請求項103に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、Cpaである、請求項103に記載のポリペプチド。
- Xaa4がIであり、Xaa5がRである、請求項103~109のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa4がIであり、Xaa5がAである、請求項103~109のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa4がAであり、Xaa5がRである、請求項103~109のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択される、請求項103~112のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、Lである、請求項103~112のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、Aである、請求項103~112のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、CBAである、請求項103~112のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列配列番号1が以下から選択される:
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号2)、および
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号3)、請求項103に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列RERを含む、請求項103~117のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列QERを含む、請求項103~117のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、13~20アミノ酸長を有する、請求項103~119のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号1に加えて、Q、L、E、H、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項103~120のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
- 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項103~122のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項103~123のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項124に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項103~123のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項127に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、 Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号15)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
前記ポリペプチドは少なくとも1つのAを含み、
前記ポリペプチドは、12~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである、請求項129に記載のポリペプチド。 - Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、およびXaa7のうちの少なくとも1つは、Aである、請求項129に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、Aである、請求項129に記載のポリペプチド。
- Xaa1がLであり、Xaa2がAである、請求項129に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、Lである、請求項129に記載のポリペプチド。
- Xaa2およびXaa4が、各々、Aである、請求項129~134のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa2がLであり、Xaa4がAである、請求項129~131のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa2がLであり、Xaa4がIである、請求項129~131のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa2がAであり、Xaa4がIである、請求項129~131のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa4がIであり、Xaa7がAである、請求項129~131のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5がRであり、Xaa7がLである、請求項129~139のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5がRであり、Xaa7がAである、請求項129~139のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5がAであり、Xaa7がLである、請求項129~139のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5がRであり、Xaa7がCBAである、請求項129~139のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa5がAであり、Xaa7がCBAである、請求項129~139のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列配列番号15が以下から選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号16)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号17)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号18)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号19)、および
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号20)、請求項129に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ERSを含む、請求項129~145のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列(β-Ala)(β-Ala)を含む、請求項129~146のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列AAを含む、請求項129~147のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、12~20アミノ酸長を有する、請求項129~148のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号15に加えて、Q、L、E、H、R、およびSから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項129~149のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号75)、
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号76)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(配列番号77)、
請求項129に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号21)、
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(配列番号22)、
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(配列番号23)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号24)、
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号25)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号26)、
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(配列番号27)、
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(配列番号28)、および
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(配列番号29)、
請求項129に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項129~152のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項129~153のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項154に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項129~152のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有する、請求項157に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、 Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(配列番号30)、
式中、
Xaa1およびXaa2は各々独立して、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyであり、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
前記ポリペプチドが、13~22アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa1およびXaa2は各々独立して、LまたはAであり、
Xaa4は、IまたはAであり、
Xaa5は、RまたはAであり、
Xaa7はL、A、またはCBAである、請求項159に記載のポリペプチド。 - Xaa1およびXaa2が、各々Lである、請求項159に記載のポリペプチド。
- Xaa4がIであり、Xaa5がRである、請求項159に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、Lである、請求項159~162のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列配列番号30が、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号31)である、請求項159に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号30に加えて、P、D、およびβ-Alaから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項159~164のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号30に加えて、Q、L、E、H、R、およびSから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項159~165のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34a)、
式中、配列番号34aのC末端は、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-パルミトイル)NH2で修飾されている、請求項159に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)PD(配列番号32)、
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)P(配列番号33)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号34)、
請求項159に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項159~168のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項159~169のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項170に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項159~168のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項173に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、Xaa1TXaa2RXaa3(配列番号35)、
式中、
Xaa1およびXaa3は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa2は、L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha、およびNptGlyから選択され、
前記ポリペプチドは少なくとも1つの2-Nalを含み、
前記ポリペプチドは、6~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa2がLまたはAである、請求項175のポリペプチド。
- Xaa2が、Lである、請求項175に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、Q、L、E、H、I、S、M、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項175~177のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのRを含む、請求項175に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、3つのRを含む、請求項175に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのEを含む、請求項175~180のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのLを含む、請求項175~181のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、3つのLを含む、請求項182に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、少なくとも2つのQを含む、請求項175~183のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号35に加えて、H、S、I、およびMから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項175~184のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列IQRを含む、請求項175~185のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ML(2-Nal)を含む、請求項175~186のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列(2-Abu)L(2-Na1)(β-Ala)(β-Ala)を含む、請求項175~187のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列RERSLを含む、請求項175~188のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列QLEHを含む、請求項175~189のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択される:
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)、および
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQR(2-Abu)L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号78)、請求項175に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、
QLEHRERSLXaa1TLRXaa3IQRML(2-Nal)(配列番号36)である、請求項175に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項175~192のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa3が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項175~193のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa3が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項194に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項175~192のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項197に記載のポリペプチド。
- ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa1SLQXaa2(配列番号37a)および
Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(配列番号37b)と、
以下から選択されるアミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38a)および
Xaa3IQQXaa4(配列番号38b)と、を含み、
式中、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
前記ポリペプチドは、10~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - アミノ酸配列:
Xaa1SLQXaa2(配列番号37)、および
アミノ酸配列:
Xaa3IQRXaa4(配列番号38)
を含む、請求項199に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、少なくとも1つの2-Nalを含む、請求項199に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのCBAを含む、請求項199に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号37aまたはアミノ酸配列配列番号37b、およびアミノ酸配列配列番号38aまたはアミノ酸配列配列番号38bに加えて、L、E、R、H、Q、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項199に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号37aまたはアミノ酸配列配列番号37b、およびアミノ酸配列配列番号38aまたはアミノ酸配列配列番号38bに加えて、L、E、R、H、Q、N-メチルE、CBA、N-メチルQ、Cha、およびN-メチルRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項199に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号37およびアミノ酸配列配列番号38に加えて、L、E、およびRから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項199~204のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列REを含む、請求項199~205のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列LRを含む、請求項199~206のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列L(2-Nal)を含む、請求項199~206のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列(CBA)(2-Nal)を含む、請求項199~208のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、HRE、HR(N-メチルE)、HR(N-メチルQ)、HRQ、LR、L(N-メチルR)、(Cha)R、L(2-Nal)、および(CBA)(2-Nal)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項199~209のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのβ-Alaを含む、請求項199~210のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、10~20アミノ酸長を有する、請求項199~211のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
EXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号79)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号82)、
HREXaa1SLQXaa2LRXaa3IQQXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号83)、
HR(N-メチルE)Xaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号84)、
HREXaa1SLQXaa2L(N-メチルR)Xaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号85)、
HR(N-メチルQ)Xaa1S(Cha)(N-メチルQ)Xaa2(Cha)RXaa3IQRXaa4(Cha)(2-Nal)(配列番号86)、および
HRQXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4(CBA)(2-Nal)(配列番号87)、
請求項199に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(配列番号39)、および
REXaa1SLQXaa2LRXaa3IQRXaa4L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(配列番号40)、
請求項199に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項199~214のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa1、Xaa2、Xaa3、およびXaa4が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項199~215のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa1およびXaa2が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項216に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa4が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項216または請求項217に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸Xaa1中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第1の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa2中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第1の炭化水素リンカーである、請求項199~218のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記第1の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記第1の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項220に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸Xaa3中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第2の炭化水素リンカーであり、前記α,α-二置換アミノ酸Xaa4中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第2の炭化水素リンカーである、請求項199~221のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記第2の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記第2の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項223に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列配列番号37を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Xaa15およびXaa10は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
前記ポリペプチドは少なくとも2つのNleを含み、
前記ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号37に加えて、L、E、R、H、S、Q、I、CBA、N-メチルQ、N-メチルE、N-メチルR、N-メチルD、N-メチルT、N-メチルI、Cpa、Cha、N-MeHis、N-MeCys、ホモHis、NHis、ホモR、Cit、Nar、Phe(4-グアニジノ)、NMeGln、Nle、2-Abu、Phe(4-Cl)、3,4-diClPh、4-FPh、NptGly、NMeCha、Dcha、α-メチルL、アリルGly、Alg、AC4C、A6C、Aze、(β-tBu-Ala)、Tle、ペプトイドQ、DThr、およびNMeLeuから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項225に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号37に加えて、H、R、E、S、L、Q、I、CBA、および(2-Nal)から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項226に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、IQRを含む、請求項225~227のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、(Nle)IQR(Nle)を含む、請求項228に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、HREおよびLRを含む、請求項225~229のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、L(2-Nal)を含む、請求項225~230のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、(CBA)(2-Nal)を含む、請求項225~230のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)L(2-Nal)(配列番号80)、および
HREXaa15SLQXaa10LR(Nle)IQR(Nle)(CBA)(2-Nal)(配列番号81)から選択される、請求項225に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項225~233のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa15およびXaa10が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項225~234のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa15およびXaa10が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項235に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項225~233のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項197に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、
Xaa11は、R、N-メチルR、E、K、ホモR、Nar、およびCitから選択され、式中
Xaa11およびXaa5のうちの少なくとも1つがEまたはKを含み、
前記ポリペプチドが、8~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa11がEであり、Xaa5がRである、請求項240に記載のポリペプチド。
- Xaa11がRであり、Xaa5がEである、請求項240に記載のポリペプチド。
- Xaa11がKであり、Xaa5がRである、請求項240に記載のポリペプチド。
- Xaa11がRであり、Xaa5がKである、請求項240に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、L(2-Nal)を含む、請求項240~244のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、IQR、IQE、またはIQKを含む、請求項240~245のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、LQTLE、LQTLR、またはLQRLKを含む、請求項240~246のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択される:
LQTLEXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号98)、
LQTLRXaa3IQEXaa6L(2-Nal)(配列番号99)、
LQTLKXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号100)、および
LQTLRXaa3IQKXaa6L(2-Nal)(配列番号101)、請求240に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項240~248のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項240~249のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項250に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項240~248のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項253に記載のポリペプチド。
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Xaa3およびXaa6は各々独立して、α,α-二置換アミノ酸であり、
Xaa4は、I、A、Nle、N-メチルI、CBA、および(D-I)から選択され、
Xaa8は、QおよびN-メチルQから選択され、
Xaa5はR、A、Q、E、K、H、N-メチルR、ホモR、NMeArg、Nar、およびCitから選択され、
Xaa7は、L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-メチルL、DCha、N-メチルCha、アリルGly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh、および3,4-diClPhから選択され、式中、
前記ポリペプチドは少なくとも1つの(D-I)または(D-L)を含み、
前記ポリペプチドは、7~30アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - Xaa4が、(D-I)である、請求項255に記載のポリペプチド。
- Xaa7が、(D-L)である、請求項255に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、(D-L)QTIRを含む、請求項255~257のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、LQT(D-L)Rを含む、請求項255~257のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが以下から選択される:
(D-L)QTIRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号102)、
LQT(D-L)RXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(配列番号103)、
LQTLRXaa3(D-I)QRXaa6L(2-Nal)(配列番号104)、および
LQTLRXaa3IQRXaa6(D-L)(2-Nal)(配列番号105)、請求255に記載のポリペプチド。 - 前記α,α-二置換アミノ酸が、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸である、請求項255~260のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が各々独立して、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(R)-2-(4’-ペンテニル)アラニン、(S)-2-(7’-オクテニル)アラニン、および(R)-2-(7’-オクテニル)アラニンから選択される、請求項255~260のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- Xaa3およびXaa6が、各々、(S)-2-(4’-ペンテニル)アラニンである、請求項262に記載のポリペプチド。
- 前記α,α-二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α,α-二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項255~260のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
- 前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項265に記載のポリペプチド。
- 6~30アミノ酸長を有するポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ポリペプチドは、ヒトB細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)の野生型HD2ドメインの対応するフラグメントと少なくとも60%の相同性を有し、少なくとも1つのα-一置換非天然アミノ酸を含む、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記ヒトB細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)の野生型HD2ドメインのフラグメントは、前記BCL9内の355位と377位との間の任意のフラグメントである、請求項267に記載のポリペプチド。
- 前記α-一置換非天然アミノ酸が、Nle、β-Ala、2-Nal、β-L、およびCBAから選択される、請求項267または請求項268に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つの2-Nalを含む、請求項269に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのCBAを含む、請求項270に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのNleを含む、請求項270または請求項271に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、2つのNleを含む、請求項272に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのβ-Lを含む、請求項267~273のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのβ-Alaを含む、請求項267~274のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、2つのβ-Alaを含む、請求項275に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む:
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列RSLを含む、請求項267~277のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、HREおよびHQEから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項267~278のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列QLEを含む、請求項267~279のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか1つから選択される:
- 請求項1~281のいずれか1項に記載のポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的に許容される組成物。
- 以下の方法であって:
●対象におけるβ-カテニンへのBCL9の結合を阻害する方法、および/または
●対象における古典的Wnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する方法、および/または
●対象における制御性T細胞の生存期間を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍内のVEGFの発現を減少させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのCD4+T細胞およびCD8+T細胞の浸潤を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍へのTヘルパー17(Th17)細胞を増加させる方法、および/または
●対象における腫瘍内の樹状細胞を減少させる方法、および/または
●対象に投与されたときに少なくとも2時間超の半減期(T1/2)を有する方法、および/または
●対象における免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する方法、および/または、
●対象における腫瘍成長を阻害する方法、および/または
●対象におけるがん幹細胞増殖を阻害する方法、および/または
●対象における腫瘍転移を阻害する方法、および/または
●対象におけるがんを治療する方法;
請求項1~281のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは請求項282に記載の医薬組成物の治療に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 前記がんが、家族性大腸腺腫症(familial adenomatous polyposis、FAP)、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳/CNS癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、またはリンパ脈管新生である、請求項283に記載の方法。
- 前記がんが結腸直腸癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが胃癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが卵巣癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが肝細胞癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが乳癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが前立腺癌である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが皮膚黒色腫である、請求項284に記載の方法。
- 前記がんが肺癌である、請求項284に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項284に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の薬剤が、チェックポイント阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、化学療法剤、およびVEGFR阻害剤からなる群から選択される、請求項293に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA4抗体である、請求項294に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、CD27、CD40、OX40、GITR、およびCD137からなる群から選択される刺激性チェックポイント分子を標的とする、請求項294に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、A2AR、B7-H3、B7-H4、Bリンパ球およびTリンパ球のアテニュエーター(BTLA)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM-3)、VISTA(C10orf54)、およびT細胞活性化のVドメインIg抑制因子からなる群から選択される阻害性チェックポイント分子を標的とする、請求項294に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである、請求項294に記載の方法。
- 前記VEGF阻害剤またはVEGFR阻害剤が、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはziv-アフリベルセプトである、請求項294に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはオキサリプラチンである、請求項294に記載の方法。
- 前記対象を放射線療法および/または化学療法に曝露することをさらに含む、請求項283に記載の方法。
- 治療/阻害有効性をモニターするためおよび/または治療のための対象を選択するために、少なくとも1つのバイオマーカーを測定することをさらに含む、請求項283に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/または活性β-カテニンのうちの1つ以上である、請求項302に記載の方法。
- CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/もしくは活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/もしくはタンパク質レベルの低下が治療/阻害有効性を示し、かつ/または、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog、および/もしくは活性β-カテニンの遺伝子発現レベルおよび/もしくはタンパク質レベルが上昇している場合に対象が治療のために選択される、請求項302に記載の方法。
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