JP2023553520A - コロナウイルス抗ウイルス剤としてのテラメプロコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸(ndga)誘導体 - Google Patents
コロナウイルス抗ウイルス剤としてのテラメプロコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸(ndga)誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023553520A JP2023553520A JP2023543286A JP2023543286A JP2023553520A JP 2023553520 A JP2023553520 A JP 2023553520A JP 2023543286 A JP2023543286 A JP 2023543286A JP 2023543286 A JP2023543286 A JP 2023543286A JP 2023553520 A JP2023553520 A JP 2023553520A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ndga
- tmp
- coronavirus
- cov
- hcov
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical class C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 3
- -1 telame procol (TMP) Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 35
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 15
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 12
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 claims description 8
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 claims description 8
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 claims description 8
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000010415 colloidal nanoparticle Substances 0.000 claims description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N naringin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C=C3O[C@@H](CC(=O)C3=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N 0.000 claims description 5
- 229940052490 naringin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930019673 naringin Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- QKHJBWUGXMKHAK-OLZOCXBDSA-N 4-[(2r,3s)-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,3-dimethylbutyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@H](C)[C@H](C)CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QKHJBWUGXMKHAK-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- ORQFDHFZSMXRLM-IYBDPMFKSA-N terameprocol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H](C)[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ORQFDHFZSMXRLM-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004034 terameprocol Drugs 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 48
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 20
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 23
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 18
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 13
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 12
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 6
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 5
- 244000073231 Larrea tridentata Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 4
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORQFDHFZSMXRLM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylbutyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(C)C(C)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ORQFDHFZSMXRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 235000006173 Larrea tridentata Nutrition 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100030246 Transcription factor Sp1 Human genes 0.000 description 2
- 101710085924 Transcription factor Sp1 Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000935061 Larrea Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 101710137760 Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004167 Ribonuclease P Human genes 0.000 description 1
- 108090000621 Ribonuclease P Proteins 0.000 description 1
- 244000191542 Sarcobatus vermiculatus Species 0.000 description 1
- 101001024637 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229940126222 Veklury Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 235000012605 creosote bush Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000012399 greasewood Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010338 mechanical breakdown Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本願は、2021年1月19日付け出願の米国仮特許出願番号63/139,296の優先権およびその利益を主張するものであり、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、コロナウイルス抗ウイルス剤に、より具体的には、テラメプロコール(TMP)などのノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)誘導体のコロナウイルスRNAのインビトロでの複製阻害能に関する。
ここで、Zは、独立して、メチル、エチル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、プロピオニル、ピペリジン-1-イル、アセトニド、フルオロ、モルホリノ、ヒドロキシル、メトキシル、ヒドロキシ-メトキシル、ジメチル、ジヒドロキシル、ジメトキシル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメトキシル基、塩素、臭素、ニトライト、アミノ、およびアセトアミドからなる群より独立して選択されるか;(CH2)xH(ここで、xは1~10の整数であり、Hはハロゲン原子である);(CH2CH2O)y(ここで、yは1~10の整数であり、Hはハロゲン原子である);あるいはカルバメート基である。
以下の実施例は、本明細書に記載の本発明の態様および実施態様の製造および使用の仕方を完全に開示して当業者に提供するのに記載される。量、温度等などの変数に関して正確性を確保するための努力がなされているが、実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特記されない限り、部は重量部であり、温度は摂氏度、圧力は大気圧または大気圧付近である。特記されない限り、構成成分はすべて市場より購入した。
136873/downloadにて利用され得る。その中で開示されるように、Orig3n試験は、SARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)遺伝子にある2個の領域を検出するための2個のプライマーとプローブのセット(N1およびN2)、SARS様コロナウイルスを普遍的に検出するための1個のプライマーとプローブのセット(N3)、および臨床サンプルにあるヒトRNasePを検出するための1個のプライマーとプローブのセットを使用する、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)試験である。
TMPで処理したNL63に感染したLLC-MK2細胞のインビトロ分析
LLC-MK2サル上皮細胞を、NL63コロナウイルスの宿主細胞として、ATCCの推奨培地条件を用いて96ウェルの細胞培養プレートにおいて培養した。NL-63ウイルスを増殖培地(培地199+2.0%ウシ胎児血清)を用いて約500プラーク形成単位/mLにまで希釈した。細胞をウイルスに37℃で1時間感染させ、平衡塩類溶液で1回洗浄し、10%FBSを含有する新たな培地を添加した。該細胞を細胞障害効果(CPE)とプラーク(細胞死によって引き起こされる細胞単層の透明な領域)の形成について5日間にわたって観察した。死細胞は廃棄し、生細胞をTMPで試験するのに用いた。
TMP処理したNL63感染のLLC-MK2細胞での処理の細胞毒性分析
LLC-MK2細胞に、実施例1にて提供されるようにNL63を接種した。細胞を細胞毒性について乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を介して試験し、その中で後者をLDHアッセイマルチプレートリーダーを用いて測定して定量した。細胞毒性アッセイは3回行い、図2および3にて示されるように、各処理群および対照での値をアッセイ全体を通して平均化した。
TMP処理したSARS-CoV-2感染のVERO E6細胞のインビトロ分析
VeroE6アフリカミドリザルの腎臓上皮細胞を、96ウェル細胞培養プレートにおいてSARS-CoV-2コロナウイルスの宿主細胞として培養した。10%ウシ胎児血清(FBS)、L-グルタミンおよびNa-ピルビン酸リン酸緩衝セイラインを補足したイーグル最小必須培地(EMEM)において500~1500単位のSARS-CoV-2ウイルスを、Ogandoら、Journal of General Virology(2020)
(biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.049924v1で利用可能)にて記載されるように、Vero E6細胞培養ウェルに導入した。細胞を、48時間にわたって、細胞毒性作用とプラーク(すなわち、細胞死によって引き起こされる細胞単層での透明な領域)の形成について観察した。プラークは、マウスモノクローナル抗体J2でのプラークアッセイを用いて同定された(Ogandoら、上掲)。ウイルスRNAもまた、培地の上清より単離され、処理後のウイルスのコピー数を推定するために、RT PCRによってウイルスのコピー数を測定した。
TMP処理したARS-CoV-2感染のCalu-3細胞のインビトロ分析
Calu-3ヒト非小細胞肺がん細胞を、96ウェル細胞培養プレートにおいてSARS-CoV-2コロナウイルスの宿主細胞として培養した。10%ウシ胎児血清(FBS)、L-グルタミンおよびNa-ピルビン酸リン酸緩衝セイラインを補足したイーグル最小必須培地(EMEM)において500~1500単位のSARS-CoV-2ウイルスを、Ogandoら、上掲にて記載されるように、Vero E6細胞培養ウェルに導入した。細胞を、48時間にわたって、細胞毒性作用とプラーク(すなわち、細胞死によって引き起こされる細胞単層での透明な領域)の形成について観察した。プラークは、マウスモノクローナル抗体J2でのプラークアッセイを用いて同定された(Ogandoら、上掲)。ウイルスRNAもまた、培地の上清より単離され、処理後のウイルスのコピー数を推定するために、RT PCRによってウイルスのコピー数を測定した。
、および6’位に、構成基(Z)を付加することによって製造され、
ここで、Zは、独立して、メチル、エチル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、プロピオニル、ピペリジン-1-イル、アセトニド、フルオロ、モルホリノ、ヒドロキシル、メトキシル、ヒドロキシ-メトキシル、ジメチル、ジヒドロキシル、ジメトキシル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメトキシル基、塩素、臭素、ニトライト、アミノ、およびアセトアミドからなる群より独立して選択されるか;(CH2)xHal(ここで、xは1~10の整数であり、Halはハロゲン原子である);(CH2CH2O)y(ここで、yは1~10の整数である);あるいはカルバメート基である。
Claims (27)
- ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)誘導体をコロナウイルスに感染しているか、またはその感染の危険性のある患者に投与することを含む、方法。
- NDGA誘導体が、テラメプロコール、3’-O-メチル NDGA、テトラアセチル NDGA、マルトース-トリ-O-メチル NDGA、テトラ-O-グリシル NDGA、ビス-環状サルフェート NDGA;ビス-環状カーボネート NDGA;メチレンジオキシフェニル NDGA;テトラアセテート NDGAからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- NDGA誘導体が、式(1):
ここで、Zが、
独立して、メチル、エチル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、プロピオニル、ピペリジン-1-イル、アセトニド、フルオロ、モルホリノ、ヒドロキシル、メトキシル、ヒドロキシ-メトキシル、ジメチル、ジヒドロキシル、ジメトキシル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメトキシル基、塩素、臭素、ニトライト、アミノ、およびアセトアミドからなる群より独立して選択されるか;
(CH2)xHal(ここで、xは1~10の整数であり、Halはハロゲン原子である);
(CH2CH2O)y(ここで、yは1~10の整数である);あるいは
カルバメート基である、請求項1に記載の方法。 - コロナウイルスが、ヒトコロナウイルスNL63(HCoV-NL63)、ヒトコロナウイルス229E(HCoV-229E)、ヒトコロナウイルスOC43(HCoV-OC43)、ヒトコロナウイルスHKU1(HCoV-HKU1)、中東呼吸器症候群関連のコロナウイルス(MERS-CoV)、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV-1)、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- NDGA誘導体を投与することでウイルスRNA複製が阻害される、請求項1に記載の方法。
- NDGA誘導体が、大きさが1~100ナノメートルの範囲にある、固形コロイドナノ粒子で形成される、請求項1に記載の方法。
- NDGA誘導体を、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、中鎖トリグリセリド、モノオレイン酸グリセリル、コハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート20、ナリンジン、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、およびその組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、溶液または懸濁液に可溶化させる、請求項1に記載の方法。
- NDGA誘導体が静脈内または経口投与用に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 静脈内投与用の製剤が0.1~50μMのNDGA誘導体を含む、請求項8に記載の方法。
- 経口投与用の製剤が0.1~100μMのNDGA誘導体を含む、請求項8に記載の方法。
- テラメプロコール(TMP)をコロナウイルスに感染しているか、またはその感染の危険性のある患者に投与することを含む、方法。
- コロナウイルスが、ヒトコロナウイルスNL63(HCoV-NL63)、ヒトコロナウイルス229E(HCoV-229E)、ヒトコロナウイルスOC43(HCoV-OC43)、ヒトコロナウイルスHKU1(HCoV-HKU1)、中東呼吸器症候群関連のコロナウイルス(MERS-CoV)、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV-1)、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- TMPを投与することでウイルスRNA複製が阻害される、請求項11に記載の方法。
- TMPが、大きさが1~100ナノメートルの範囲にある、固形コロイドナノ粒子で形成される、請求項11に記載の方法。
- TMPを、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン、中鎖トリグリセリド、モノオレイン酸グリセリル、コハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート20、ナリンジン、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、およびその組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、溶液または懸濁液に可溶化させる、請求項11に記載の方法。
- TMPが静脈内投与用の溶液として製剤化される、請求項11に記載の方法。
- 静脈内投与用の溶液が0.1~50μMのTMPを含む、請求項16に記載の方法。
- TMPが、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンを含む水溶液中にて可溶化される、請求項16に記載の方法。
- 1~10mg/mLのTMPが、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンを20~50%で含む水溶液中にて可溶化される、請求項16に記載の方法。
- 6mg/mLのTMPが、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンを30%で含む水溶液中にて可溶化される、請求項16に記載の方法。
- TMPが経口投与用に製剤化される、請求項11に記載の方法。
- 経口投与用の製剤が0.1~100μMのTMPを含む、請求項21に記載の方法。
- TMPが、中鎖トリグリセリドと、コハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコールとを含む懸濁液中にて可溶化される、請求項21に記載の方法。
- 100~500mg/mLのTMPが、中鎖トリグリセリドと、50~100mg/mLのコハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコールとを含む懸濁液中にて可溶化される、請求項21に記載の方法。
- 300mg/mLのTMPが、中鎖トリグリセリドと、85~90mg/mLのコハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコールとを含む懸濁液中にて可溶化される、請求項21に記載の方法。
- 経口用製剤が遅延放出型ソフトゼラチンカプセルである、請求項25に記載の方法。
- 経口用製剤が持続放出型ソフトゼラチンカプセルである、請求項25に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163139296P | 2021-01-19 | 2021-01-19 | |
US63/139,296 | 2021-01-19 | ||
PCT/US2022/012297 WO2022159326A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-01-13 | Terameprocol and nordihydroguaiaretic acid (ndga) derivatives as coronavirus anti-viral agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023553520A true JP2023553520A (ja) | 2023-12-21 |
JP7504304B2 JP7504304B2 (ja) | 2024-06-21 |
Family
ID=82494248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023543286A Active JP7504304B2 (ja) | 2021-01-19 | 2022-01-13 | コロナウイルス抗ウイルス剤としてのテラメプロコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸(ndga)誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11844768B2 (ja) |
EP (1) | EP4280875A4 (ja) |
JP (1) | JP7504304B2 (ja) |
CN (1) | CN117062527A (ja) |
TW (1) | TW202237092A (ja) |
WO (1) | WO2022159326A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN118001261A (zh) * | 2024-04-09 | 2024-05-10 | 中国农业大学 | 去甲二氢愈创木酸在制备抑制猫传染性腹膜炎病毒的药物中的应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050049194A1 (en) | 2001-11-09 | 2005-03-03 | Jonas Frisen | Use of ephrins and related molecules to regulate cellular proliferation |
CN1849115A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-10-18 | 约翰霍普金斯大学 | 用于治疗肿瘤的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物 |
US20060040879A1 (en) | 2004-08-21 | 2006-02-23 | Kosak Kenneth M | Chloroquine coupled nucleic acids and methods for their synthesis |
WO2007040469A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-04-12 | Kosak Ken M | Chloroquine coupled compositions and methods for their synthesis |
HUE057936T2 (hu) | 2005-07-18 | 2022-06-28 | Seagen Inc | Béta-glükuronid-linker-hatóanyag konjugátumok |
JP2009528294A (ja) | 2006-02-23 | 2009-08-06 | エリモス・ファーマスーティカルズ・エルエルシー | インフルエンザウイルス感染症の治療方法 |
ES2449237T3 (es) | 2006-10-02 | 2014-03-18 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Derivados de NDGA modificados por un puente de butano tetra-O-sustituidos, su síntesis y uso farmacéutico |
US9067875B2 (en) | 2006-10-02 | 2015-06-30 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Tetra-substituted NDGA derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use |
JP5363983B2 (ja) | 2006-10-02 | 2013-12-11 | エリモス ファーマシューティカルズ エルエルシー | エーテル結合およびカルバメート結合を介する四置換ndga誘導体ならびにそれらの合成および薬学的使用 |
US9005889B2 (en) * | 2007-01-16 | 2015-04-14 | The Johns Hopkins University | Synergistic antiviral compositions comprising a viral attachment inhibitor, integration inhibitor, and proviral transcription inhibitor |
CA2687080C (en) * | 2007-05-11 | 2016-06-28 | Convatec Technologies Inc. | Ostomy appliance |
US8877060B2 (en) | 2010-11-23 | 2014-11-04 | Biovec Transfusion, Llc | Methods for removing pathogens from a platelet preparation |
JP2016514091A (ja) | 2013-02-08 | 2016-05-19 | ミスフォールディング ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | トランスサイレチン抗体およびその使用 |
JP6955648B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-10-27 | ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド | 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物 |
-
2022
- 2022-01-13 JP JP2023543286A patent/JP7504304B2/ja active Active
- 2022-01-13 EP EP22743002.2A patent/EP4280875A4/en active Pending
- 2022-01-13 WO PCT/US2022/012297 patent/WO2022159326A1/en active Application Filing
- 2022-01-13 CN CN202280010460.5A patent/CN117062527A/zh active Pending
- 2022-01-14 US US17/576,075 patent/US11844768B2/en active Active
- 2022-01-19 TW TW111102116A patent/TW202237092A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022159326A1 (en) | 2022-07-28 |
US20220233466A1 (en) | 2022-07-28 |
CN117062527A (zh) | 2023-11-14 |
US11844768B2 (en) | 2023-12-19 |
TW202237092A (zh) | 2022-10-01 |
JP7504304B2 (ja) | 2024-06-21 |
EP4280875A4 (en) | 2024-05-29 |
EP4280875A1 (en) | 2023-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3528835A1 (fr) | Compositions antivirales pour le traitement des infections liees aux coronavirus | |
JP2019203014A (ja) | ウイルス感染症の治療用チアゾリド化合物 | |
JP5658741B2 (ja) | オートファジー(ii型細胞アポトーシス)阻害剤の使用 | |
US11666575B2 (en) | Pyrazolo[1,5]pyrimidine-based compounds and methods of their use to treat viral infections | |
JP7504304B2 (ja) | コロナウイルス抗ウイルス剤としてのテラメプロコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸(ndga)誘導体 | |
KR20160099716A (ko) | 간 질환의 치료 방법 | |
TWI605822B (zh) | 酪梨萃取物、avocadenol B及(2R,4R)-1,2,4-三羥基十七碳-16-炔的用途,以及包含酪梨萃取物之保健食品 | |
CN113143924B (zh) | 硫代咪唑烷酮药物在治疗covid-19疾病中的用途 | |
JPWO2003035052A1 (ja) | ウイルス感染予防・治療剤 | |
WO2021180251A1 (zh) | 治疗冠状病毒感染的联用药物及治疗方法 | |
WO2021244481A1 (en) | Compositions and methods for treating a sars-cov-2 infection | |
JP6672173B2 (ja) | 進行した非アルコール性脂肪性肝炎の治療方法 | |
WO2022177908A1 (en) | 2-s rimantadine and 2-r rimantadine for treating cancer and precancerous papilloma virus lesions | |
US20210244716A1 (en) | Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections | |
CN114786659A (zh) | 用于治疗汉坦病毒感染的mek抑制剂 | |
Reshamwala et al. | Polyphenols epigallocatechin gallate and resveratrol, and polyphenol-functionalized nanoparticles prevent enterovirus infection. Pharmaceutics. 2021; 13 (8): 1182 | |
WO2022228581A1 (zh) | 1,5-脱水山梨醇在制备治疗和预防SARS-CoV-2病毒所致疾病药物中的应用 | |
CN116585326B (zh) | 科罗索酸在制备抑制流行性乙型脑炎病毒药物中的用途 | |
WO2022142154A1 (zh) | 硫代咪唑烷酮药物在治疗covid-19疾病中的用途 | |
US20220204501A1 (en) | Enterovirus inhibitor | |
CN118161610A (zh) | Mapk通路抑制剂在抗病毒感染中的应用 | |
CN117338880A (zh) | 小儿风热清合剂在制备抗冠状病毒药物上的应用 | |
KR20220041003A (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 항-메르스 코로나바이러스 조성물 | |
CN113398120A (zh) | 阿比多尔在制备预防或治疗SARS-CoV-2病毒所致疾病的药物中的用途 | |
WO2022232337A2 (en) | Composition and method for treating covid-19 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231106 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231106 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20231106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240130 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20240202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240202 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240610 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240611 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7504304 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |