JP2023552078A - 抗ウイルス剤として使用するためのヒトジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｈＤＨＯＤＨ）阻害剤としてのピラゾロ誘導体 - Google Patents

抗ウイルス剤として使用するためのヒトジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｈＤＨＯＤＨ）阻害剤としてのピラゾロ誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ウイルス剤として使用するための、ｈＤＨＯＤＨ阻害剤、特に２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン誘導体に関する。本発明に従い使用するためのｈＤＨＯＤＨ阻害剤は、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群－関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）を含む、ＤＮＡウイルス及びＲＮＡウイルスの両方の広範なスペクトルの複製の阻害剤として効果がある。

Description

発明の分野
本発明は、抗ウイルス剤として使用するための、ヒトジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｈＤＨＯＤＨ）阻害剤に関する。本発明に従い使用するためのｈＤＨＯＤＨ阻害剤は、ｈＤＨＯＤＨの阻害に起因した宿主細胞ピリミジン枯渇の引き金を引くことにより、抗ウイルス剤として効果がある。本発明に従い使用するためのｈＤＨＯＤＨ阻害剤は、とりわけ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの両方の広域スペクトル並びに他の重要なヒトウイルス病原体に対して効果がある。
発明の背景
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの社会的及び経済的な長期にわたる影響は、予測できないものであるが、現時点で及び今後数ヶ月に成される戦略的決断は、数世代において成される最も重要なものの一部であろう。ＳＡＲＳ、インフルエンザウイルス、ＭＥＲＳ、エボラ、及びジカなどの、多くの新興及び再興ＲＮＡウイルスの大流行後、広域スペクトル抗ウイルス剤（ＢＳＡＡ）への投資など、他のウイルス性疾患の大流行により良く準備するために推奨される戦略的行動は、依然不十分であり、且つこのことは現在の危機的シナリオに繋がっている。有利なことにパンデミック事象から他のものまで迅速に順応させることができるＢＳＡＡの中で、宿主標的型抗ウイルス剤（ＨＴＡ）は、複製のために様々なウイルスにより通常使用される細胞の生化学経路と干渉することにより働き、その結果ウイルス特異性及び潜在的ウイルスの変異誘発を克服する。
ミトコンドリア内膜に存在するヒトジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｈＤＨＯＤＨ、ＥＣ １．３．９９．１１）は、デノボピリミジン生合成に関与したフラビン－依存型酵素である。これは、ジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）をオロト酸（ＯＲＯ）へ変換する、デノボピリミジン生合成における律速段階を触媒する。ｈＤＨＯＤＨは、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症などの、自己免疫疾患の治療のための治療標的として、既に検証されている。更にｈＤＨＯＤＨはまた、トリプル－ネガティブ乳癌１、ＰＴＥＮ－変異腫瘍２、ＫＲＡＳ－駆動した腫瘍３、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及びウイルス感染症４の治療における関連標的としても、最近同定されている。ＡＭＬとの結びつけは、本疾患の治療並びにｈＤＨＯＤＨ分野における完全に新たな見方への道を切り開いている。おそらくこれらの多様な悪性腫瘍は全て、ピリミジン合成及びＤＨＯＤＨ－阻害に対する感受性へのそれらの依存を駆動する、代謝リプログラミングの類似の経路に収斂するであろう。
本発明者らは最近、とりわけｈＤＨＯＤＨ酵素に対し特に上昇した効能（ｈＤＨＯＤＨ、Ｃ５０ １．２ｎＭ）及び優れた薬物様特性を有する、化合物１（参考文献６においては化合物４と称される）を含む、ｈＤＨＯＤＨ阻害剤の新規クラス５を確定し且つ特徴付けた。
発明の概要
本発明者らは、今回予期せずに、下記式（Ｉ）～（Ｖ）に例示された化合物１及びその誘導体はまた、抗－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む、強力な且つ広域スペクトル抗ウイルス剤でもあることを発見した。本発明者らにより実行された研究は、広域スペクトル抗ウイルス剤（ＢＳＡＡ）としての化合物１及びその誘導体の使用を研究すること、並びにこのクラスのｈＤＨＯＤＨ阻害剤の構造活性相関（ＳＡＲ）を精緻化することに、時間を割いた。以下に詳細に例示されるように、本発明に従い使用するための試験されたｈＤＨＯＤＨ阻害剤は、有利なことに、インビトロにおける高い活性を示した。特に化合物１は、ブレキナルにより得られるものよりも対数で１桁低い濃度で、ウイルス複製をブロックすることができるので、化合物１は、抗ウイルス効能及び安全性プロファイルに関して、ブレキナルよりも勝っている。ＥＣ５０ ７４ｎＭ及び驚く程効力のあるＳＩ（＞７９００、ＣＣ５０＞５００μＭ）でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を阻害するその能力からして、化合物１は、Ｅ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対してこれまでに得られた最も強力且つ安全なインビトロプロファイルの一つを有する。化合物１はまた、他のウイルスに対するＢＳＡＡとしても調べられ、且つ類似の効能を示した。
今後の前臨床及び臨床の適用への道を開くために、本発明者らはまた、本発明に従い使用するための化合物の、ｐＫ、経口及び静脈内での半減期、インビボにおける毒性及び代謝、並びにいくつかの選択された病原性ウイルスに対するインビトロにおける活性に関するいくつかの研究も実行した。それらの試験は、以下に例示している。これらの化合物は、以下のウイルスに対して試験した：単純ヘルペス１型及び２型、インフルエンザウイルス、並びに乳児の入院及び死亡の主要原因の一つである呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）などの気道に関するいくつかの病原性ウイルス、並びに重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）及び中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）の原因ウイルスと同じ科に属する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）。
発明の詳細な説明
本発明は、抗ウイルス剤として、すなわちウイルス複製の阻害剤として使用するための、一般的でないカルボキシル基の生物学的等価体を基にした、２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンである、ｈＤＨＯＤＨ阻害剤のクラスに関する。
２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンは、文献においてまだ余り探索されていないシステムである。本説明は、２つのシリーズの誘導体の調製におけるカルボキシル官能基（ＤＨＯＤＨ阻害剤構造中に存在することが多い）の生物学的等価体としてのそのスキャフォールド－ホッピング使用について報告する。第一のシリーズにおいて、その部分それ自身（化合物２－５、図１Ａ）を調べることに加えて、本発明者らはまた、ｈＤＨＯＤＨサブサイト４とのその親油性相互作用を改善するためのクロロ基及びメチル基のピリジン環への導入の効果（化合物２、３及び４、図１）、又は化合物５におけるようなピリジンのテトラヒドロ化されたピリジン（ピペリジン）部分による置き換えの効果も調べた。同じくビフェニル系スキャフォールドの二番目の環も、極性部分（化合物６、８、９、１４）又は親油性部分（化合物７、１０－１３、１５－１７）のいずれかを挿入することにより、研究の対象であった。
第二のシリーズ（化合物１８、２３、２４、２６－３７、図２Ａ及び２Ｂ）において、本発明者らは、その薬物動態特性を改善し且つより多くの薬物－様化合物を提供するために、ビフェニル置換基を、より柔軟なジフェニルエーテルにより置き換えた。これらの化合物の理論的デザイン、合成、ＳＡＲ、生物学的アッセイ、物理化学的特徴、及び予備的ＡＤＭＥプロファイルは、以下に提示され且つ充分に考察されている。
従って本発明の第一の態様は、ウイルス複製の阻害において使用するか又は抗ウイルス剤として使用するための、以下に例示した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンスキャフォールド－ベースのｈＤＨＯＤＨ阻害剤である。
上記式（Ｉ）から（Ｖ）において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ピリジニル基、ピペリジニル基、フェノキシ基、ピリジノキシ基、ピペリジニルオキシ基、フェニルチオ基、アジニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、及びハロアルキルオキシ基から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、チオアルキル基、アミノアルキル基、アルキル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ６は、アルキルオキシ基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、モノホスフェート基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、又はそれらの塩から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択され、但しＸ、Ｙ又はＺの一つは窒素、酸素又は硫黄であり、残りの二つは炭素原子であり；
式（Ｉ）において、Ｔは、炭素原子又はヘテロ原子様窒素原子であり、但しＴが窒素原子である場合、式（Ｉ）のＲ５は存在せず；
式（ＩＶ）において、Ｍは、ｓｐ２炭素原子、ｓｐ３窒素原子、ｓｐ２窒素原子、カルボニル基及びスルホニル基から選択され；
式（ＩＶ）において、Ｑは、ｓｐ２炭素原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、ポリハロゲン化－Ｃ２－アルキル鎖、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、ｓｐ２窒素原子及びｓｐ３窒素原子から選択され；
但し、Ｍがｓｐ２炭素原子である場合、Ｑはｓｐ２炭素原子であり；Ｍがｓｐ３窒素原子である場合、Ｑは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、ポリハロゲン化－Ｃ２－アルキル鎖、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基であり；Ｍがｓｐ２窒素原子である場合、Ｑは、ｓｐ２窒素原子であり；Ｍがカルボニル基又はスルホニル基である場合、Ｑは、ｓｐ３窒素原子であり；
式（Ｖ）において、Ｈｅｔは、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾールなどの、アゾールから選択される。
好ましい実施形態に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン原子であるか、又はこれを含む。好ましいハロゲン原子は、フッ素原子（Ｆ）である。特に好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の全てが、フッ素（Ｆ）である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５の定義における好ましいアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルである。アルキルは、線状又は分岐しているかのいずれかである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び／又はＲ５の特に好ましい意味は、Ｈ（水素）、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ（塩素）、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－０－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。
Ｒ３の定義における好ましいアルキルは、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。アルキルは、線状又は分岐しているかのいずれかである。
Ｒ３について特に好ましい意味は、任意に置換されたフェニル、フェノキシ、チオフェノール、モルホリン、チオフェン、ピリジン及びインドールのラジカルである。好適な置換基は、例えば、ハロゲン原子（例えばＦ又はＣｌ）、アルキル基もしくはアルコキシ基（メチル、メトキシ、エチルエトキシ、プロピル、プロポキシなど）；ハロアルキル基もしくはハロアルコキシ基（トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルキル、ジフルオロアルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシなど、ここでアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである）；－ＯＨ；オキシケトン及びオキシアルコール（オキシプロパノン、オキシプロパノールなど）である。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の定義における好ましいアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルである。アルキルは、線状又は分岐しているかのいずれかである。
Ｒ６の定義において、Ｒ６がＯＨ又はモノホスフェートである場合、好ましい塩は、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＣａもしくはＣｓ２＋の塩である。
前述の実施形態の全てにおいて、Ｒ７及びＲ８として好ましいＣ１－Ｃ４アルキル基は、メチル基である一方で、Ｘ、Ｙ及びＺはどれも、ｓｐ２炭素原子である。
下記式（Ｉａ）は、式（Ｉ）の好ましい実施形態を例示し、ここでＸ＝Ｙ＝Ｚは、ｓｐ２ Ｃ原子であり、及びＲ９は、プロトンである：
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の範囲に収まる好ましい化合物は、図１及び２に例示された、化合物１－４、６－１８、２３－２４、２６－３７、４０－４３である。
下記式（ＩＩａ）は、式（ＩＩ）の好ましい実施形態を例示し、ここでＸ＝Ｙ＝Ｚは、ｓｐ３ Ｃ原子であり、及びＲ９は、プロトンである：
式（Ｉ）から（Ｖ）に収まる好ましい化合物は、図１Ａ、１Ｂ、並びに図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃに例示された、化合物１～４３である。
本発明に従い使用するための特に好ましい阻害剤は、化合物１及び１７であり、これらは以下に描かれた構造式を有する：
特に好ましい化合物１（“ＭＥＤＳ４３３”とも称される）及び１７は、インビトロにおいてブレキナル様ｈＤＨＯＤＨ効能レベルを示し、並びにブレキナルによる実験において達成されるものよりも対数で１桁低い濃度で、抗ウイルス効能及びウイルス複製をブロックする選択性に関して優れている。
本発明の第二の態様は、抗ウイルス剤として先に定義した式（Ｉ）から（Ｖ）の２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンスキャフォールド－ベースのｈＤＨＯＤＨ阻害剤、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含有する抗ウイルス医薬組成物である。
本発明の第三の態様は、対象におけるウイルス感染症の治療的処置において使用するための先に定義した一般式（Ｉ）から（Ｖ）の２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンスキャフォールド－ベースのｈＤＨＯＤＨ阻害剤であり、ここでこのウイルスは、好ましくは病原性である。
本発明の前述の態様全てにおいて、ウイルスは、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスである。好ましくは、ウイルスは、ヘルペスウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科及びコロナウイルス科からなる群から選択される。より好ましくは、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群－関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される。
以下の実験パートは、単に例証のために提供され、添付された請求項により規定される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実験部分において、以下の図面が、参照とされる：
図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、本発明に従い使用するための好ましい化合物である、化合物１－４３の構造を示す。 図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、本発明に従い使用するための好ましい化合物である、化合物１－４３の構造を示す。 図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、本発明に従い使用するための好ましい化合物である、化合物１－４３の構造を示す。 図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、本発明に従い使用するための好ましい化合物である、化合物１－４３の構造を示す。 図１Ａ、１Ｂ及び図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、本発明に従い使用するための好ましい化合物である、化合物１－４３の構造を示す。 図３は、ＲＳＶに対する化合物１の抗ウイルス活性は、ウリジン及びオロト酸によりレスキューされることを示す、２つの略図を含む。 図４は、化合物１は、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を阻害することを示すグラフである。
実験パート
合成スキーム：
スキーム１． 化合物１、５、１０－１３の合成に関する合成方法：ｉ）塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ；ｉｉ）ＡｌＭｅ３、無水トルエン、還流；ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ、エタノール；ｉｖ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、無水ＴＨＦ、４０ｂａｒ、６５℃、ＳｙｎｔｈＷＡＶＥ。
スキーム２． 化合物６－９、１４－１７の合成に関する合成方法：ｉ）Ｃｓ２ＣＯ３、４－ＭｅＯＢｎＢｒ、無水ＤＭＦ；ｉｉ）５Ｍ ＮａＯＨ、エタノール、７５℃；ｉｉｉ）窒素大気、塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ；ｉｖ）ＡｌＭｅ３、無水トルエン、還流；ｖ）ａ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン／水（９：１ｖ／ｖ）、１ｈ、ｒ．ｔ，、ｂ）対応するボロン酸、還流；ｖｉ）窒素大気、モルホリン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、無水トルエン、密封チューブ、１１０℃；ｖｉｉ）チオアニソール、トリフルオロ酢酸、７０℃。
スキーム３． 化合物４の合成に関する合成方法：ｉ）Ｃｓ２ＣＯ３、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物、無水ＴＨＦ、還流；ｉｉ）ａ）窒素大気、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、１．０Ｍ、無水ＴＨＦ）、－７８℃、１ｈ、ｂ）窒素大気、ヘキサクロロエタン、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）トリフルオロ酢酸、無水ジクロロメタン、ｒ．ｔ．；ｉｖ）臭化ベンジル、Ｃｓ２ＣＯ３、無水ＤＭＦ、ｒ．ｔ．；ｖ）６Ｍ ＮａＯＨ、無水エタノール、７５℃；ｖｉ）窒素大気、塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ；ｖｉｉ）ＡｌＭｅ３、無水トルエン、還流；ｖｉｉｉ）チオアニソール、トリフルオロ酢酸、７０℃。
スキーム４． 化合物１９－２４、２８－３０及び３７の合成に関する合成方法：ｉ）塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ、窒素大気；ｉｉ）無水トルエン、無水ピリジン；ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、無水ＴＨＦ。
スキーム５． 化合物２６、３１－３６の合成に関する合成方法：ｉ）塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ、窒素大気；ｉｉ）無水トルエン、無水ピリジン；ｉｉｉ）チオアニソール、トリフルオロ酢酸、７０℃。
スキーム６． 化合物２５及び３８の合成に関する合成方法：ｉ）ＮａＮＯ２、ＨＮＯ３、水、０℃；ｉｉ）ｐＨ１０の水溶液、０℃。
スキーム７． 化合物３９の合成に関する合成方法：ｉ）ＣＨ３Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、無水ＤＭＦ、ｒｔ；ｉｉ）ヒドラジン一水和物、ＥｔＯＨ、８０℃；ｉｉｉ）４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロ安息香酸、ＰＯＣｌ３、５０℃；ｉｖ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、フェニルボロン酸、ジオキサン：Ｈ２Ｏの９／１ｖ／ｖ、９０℃；ｖ）ＢＢｒ３ １Ｍ、無水ＤＣＭ、０℃。
スキーム８． 化合物４０の合成に関する合成方法：ｉ）塩化オキサリル、無水ＤＭＦ、無水ＴＨＦ、ｒ．ｔ．；ｉｉ）４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ＴＨＦ中１Ｍ、７０℃；ｉｉｉ）１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、無水ＤＭＦ、クロロアセトン、ｒ．ｔ．；ｉｖ）三フッ化ジエチルアミノ硫黄（三フッ化物）（ＤＡＳＴ）、ＤＣＭ、ｒ．ｔ．；ｖ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボロン、ジオキサン、１００℃；ｖｉ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／水（９：１ｖ／ｖ）、９０℃；ｖｉｉ）ＴＦＡ、チオアニソール、ｒ．ｔ．；
スキーム９． 化合物４１及び４３の合成に関する合成方法：ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボロン、ジオキサン、１００℃；ｉｉ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／水（９：１ｖ／ｖ）、９０℃；ｉｉｉ）ＴＦＡ、チオアニソール、ｒ．ｔ．；ｉｖ）ＮａＢＨ４、無水ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．；
スキーム１０． 化合物４２の合成に関する合成方法：ｉ）アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ＰＰｈ３、１，３－プロパンジオール、無水ＴＨＦ、ｒ．ｔ．；ｉｉ）ＮａＨ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、無水ＴＨＦ、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボロン、ジオキサン、１００℃；ｉｖ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／水（９：１ｖ／ｖ）、９０℃；ｉｉｉ）ＴＦＡ、チオアニソール、ｒ．ｔ．。
結果及び考察
化学：化合物２－４３の合成
化合物５及び１０－１３の合成に関して、リード化合物１に対し既に研究された化学戦略を使用した（スキーム１参照）。このスキームは、保護された２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンビルディングブロック４５から出発し、この後者は、２工程で４４により得られた６。４５から、対応するアシルクロリドを得、更に精製することなく直接使用した。それらのアシルクロリドとの反応性は良くないため、各アニリン（４６－５０）を、より反応性のジメチルアミドアルミニウムへ変換し、これらの後者を、前記アシルクロリドと反応させ、所望のアミド５１－５５を、収率範囲３１－４０％で得た。このカップリング工程時に、どのようにベンジル系保護基が、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン系において、環外酸素から、環内Ｎ１窒素へ転置されるかに注意。１の合成時に６、５１のベンジルオキシ部分の除去は、微量の還元された５に繋がる副反応の存在により常に影響された。この場合、より強力な触媒水素化条件（４０ｂａｒ）を適用し、且つＳｙｎｔｈＷＡＶＥ装置を使用し、５は、収率４４％で得られた。反対に、そのような副反応を避けるために、化合物５２－５５は、３７％ｗ／ｗのＨＣｌの存在下、常圧で触媒的水素化を適用することにより、所望の標的化合物１０－１３に転換された。
化合物６－９及び１４－１７の合成に関して、本発明者らは、一般的中間体としての、化合物５８の後工程の鈴木カップリングによる、収束的合成アプローチを設計した（スキーム２）。この場合においても、スキームは、２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４４から始まり、これは４－メトキシベンジルブロミドにより保護され、位置異性体５６ａ及び５６ｂを、各々６１％及び２７％の比で供した（２種の位置異性体の分光学的特徴決定についてＳＩ参照）。４－メトキシベンジル保護基は、酸性条件下で容易に除去することができ、硫黄原子及びピリジン環を含む分子にも適用可能であり、これらは両方共水素化時の金属触媒に有害であることが知られている。次にエステル５６ａは、塩基性条件下で加水分解され、対応する酸５７を得（定量的収率）、その後これを一般的中間体５８の調製に使用した。酸５７から出発し、対応するアシルクロリドを、塩化オキサリルによる処理により得、これは更に精製することなく、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ブロモアニリンのジメチルアミドアルミニウムとの反応に使用し、所望のアミド５８を、収率５５％で供した。この場合においても、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン系の環外酸素から環内Ｎ１窒素へのベンジル系保護基の転置が、認められた。化合物５８を、所望の化合物５９、６０－６６のためのコミューンビルディングブロックとして使用した。最初に、モルホリンによるＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング７条件を適用することにより、５９を得（収率５９％）、次に対応するボロン酸が関与する鈴木反応により、６０－６６を得た（収率範囲：７０－９４％）。次に化合物５９－６６を、スカベンジャーとしてチオアニソールの存在下での、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理により、所望の標的６－９、１４－１７へ転換した。
化合物４の合成に関して、特化された合成スキームが、適用された（スキーム３）。この場合において、４４のヒドロキシル基は、Ｂｏｃ基によりＯ－保護され、６７を供した。６７にリチウムヘキサメチルジシラジドを用い、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン部分を、７位で選択的に脱プロトン化し；続けて、Ｃｌ＋の求電子試薬の給源として利用したヘキサクロロエタンにより、６７のリチウム塩をクエンチさせ、化合物６８を良好な収率で供した８。この反応スキーム上を移動し且つ続くカップリング工程を準備するために、Ｂｏｃ基は、理想的にはベンジル基と交換された。Ｂｏｃ基は、穏やかな酸性条件（ＴＦＡ）下で、定量的に除去し、ヒドロキシアゾール６９を得、これを臭化ベンジルと反応させ（ｒｅａｃｈ ｗｉｔｈ）、化合物７０を供した（二行程について９０％）。この場合、７位の塩素の存在のために、環内Ｎ１異性体が、微量でのみ得られたことは注目に値する。次にエステル７０を、塩基性条件下で加水分解し、対応する酸７１を得（定量的収率）、これをジメチルアミドアルミニウムとして、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－フェニルアニリンの活性化に関与した先に説明した条件を使用し、アミド７２の調製に使用し、所望のアミド７２を収率３８％で供した。次に化合物７２を、スカベンジャーとしてのチオアニソールの存在下での、ＴＦＡによる処理により、所望の標的４へ転換した。
標的化合物１９－２４、２６及び２８－３７の合成に有用である、２－アリールオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンビルディングブロック４５及び５７を生成するために使用される合成戦略は、本発明者らの先行する刊行物６において詳述された手順及び条件（スキーム４）を使用し達成された。酸４５から出発し、公知の手順（スキーム４参照）により、化合物７３－８２が調製され、対応するアシルクロリドが、塩化オキサリルによる処理により得られ、乾燥後、更に精製することなく直接使用された。ｈＤＨＯＤＨに特化された本発明者らの初期の研究とは対照的に、このアシルクロリドは、先に合成された対応するアニリン（８３－９２）と直接反応することができた。所望のアミド７３－８２を、収率範囲５０～９２％で得た。先に進め、化合物７３－８２を次に、常圧で触媒的水素化を適用することにより、所望の標的化合物１９－２４、２８－３０及び３７へ転換した。酸５７から出発し、化合物９３－９９を調製し（スキーム５参照）、対応するアシルクロリドが、塩化オキサリルによる処理により得られ、乾燥後、更に精製することなく直接使用された。このアシルクロリドは、先に合成された対応するアニリン（１００－１０６）と直接反応することができた。所望のアミド９３－９９を、収率範囲６１～９４％で得た。先に進め、化合物９３－９９を、スカベンジャーとしてのチオアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理により、所望の標的２６、３１－３６に転換した。スキーム１で適用された戦略とは対照的に、４－メトキシベンジル保護基が使用され、その理由はこれは酸性条件において容易に除去することができ、硫黄原子及びピリジン環を含む分子にも適用可能であり、これらは両方共最終工程における水素化時の金属触媒に有害であることがわかっている。
化合物２５及び３８の生成に使用される合成戦略は、亜硝酸ナトリウム及び硝酸を使用する、２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン及び市販の４－フェノキシアニリンのジアゾ化、並びにその塩基性条件下での１０８とカップリングにより達成された（スキーム６）。化合物１０８は、フェノールへ適応させる（ａｓｓｉｍｉｌａｔｅｄ）ことができ、並びに最高の電子密度を持つＣ原子は通常、ジアゾニウム塩の好ましいカップリング位置である。ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール系のヒドロキシル基の直接の影響のために、カップリングは、３位で起こる。
化合物３９を生成するために使用される合成戦略（スキーム７）は、２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４４から開始し、これはヨウ化メチルにより保護され、位置異性体１１０ａ及び１１０ｂを、各々、比７７％及び１３％で供した。このメチル保護基は、酸性条件下で、容易に除去することができる。位置異性体１１０ａは、ヒドラジン一水和物と反応させることができ、化合物１１１を供した。これらの反応は、１１１の４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロ安息香酸との環化縮合を通じて進行され、化合物１１２を得た。この後者は、鈴木反応により官能基化され、化合物１１３を得た。前に進めると、化合物１１３は、ＢＢｒ３による処理により、所望の標的３９へ転換される。
化合物４０－４３の合成のために、本発明者らは、一般的中間体としての、化合物１１４の後工程による鈴木カップリングによる、収束的合成アプローチを設計した。この場合においても、このスキームは、５７から始まり、次にこれは一般的中間体１１４の調製に使用された。酸５７から始め、対応するアシルクロリドが、塩化オキサリルによる処理により得られ、これは更に精製することなく、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ブロモアニリンのリチウム塩との反応において使用され、所望のアミド１１４を収率８０％で供した。この場合において、環外酸素から環内Ｎ１窒素へのベンジル系保護基の転置では、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン系は認められず、その収率が増大した。化合物５７を、対応するボロン酸ピナコールエステルが関与する鈴木反応による、所望の化合物１１９、１２１及び１２５の合成のためのコミューンビルディングブロックとして使用した（この合成についてスキーム８、９及び１０参照）。次に化合物１１９、１２１及び１２５を、スカベンジャーとしてのチオアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理により、所望の標的４０－４２へ転換した。最後に化合物４３が、ＮａＢＨ４を使用するケトンの還元により、化合物４１から得られた。
ｈＤＨＯＤＨ阻害活性及びＳＡＲ。本発明者らは、３種の臨床試験候補（ブレキナル、ＢＡＹ－２４０２２３４及びＡＳＬＡＮ００３）及び比較例としての１を使用し、化合物４－４３の組換えｈＤＨＯＤＨ阻害活性を評価した。ＢＡＹ－２４０２２３４は、商業的供給業者から購入したが、ブレキナルは、公知の手順に従い合成した。このシナリオを完了し且つ以下の細胞－ベースの研究の考察を準備するために、ＬｏｇＤ７．４、ＰＢＳ中の溶解度及びタンパク質結合もまた、各化合物について測定した。
２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンスキャフォールドのピリジン環（Ａ環）のＳＡＲ分析。
本発明者らの先行する刊行物６において報告したように、更なる修飾が可能な起源として、１と、Ｖａｌ１３４及びＶａｌ１４３により作製された小型の親油性ポケット（サブサイト４）の間の相互作用を、分子動力学（ＭＤ）自由エネルギー摂動法（ＦＥＰ）９を使用し探った。Ａ環上の４つの位置（４－７位）のインシリコ分析は、７位が、水素置換に最も有利であることを示唆した。更に、本研究は、塩素誘導体は、概してメチル誘導体よりも好ましいことを指摘していた。実験作業（表１）に進め、ＭＤ／ＦＥＰ結果を考慮し、７位に塩素置換基を持つ誘導体（４、ＩＣ５０＝３．４ｎＭ）を合成した。メチル類縁体（２、ＩＣ５０＝４．３ｎＭ）と比べ、この塩素はより良く許容され、同等の活性を持つが、より高いＬｏｇＤ７．４を持つ１の類縁体に繋がった。従って本発明者らは、１と比べ効能がわずかに低下した、還元型４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン類縁体５（ＩＣ５０＝５．８ｎＭ）も、考察した。Ａ環修飾は、１と比べ増大した阻害活性を生じなかったが、全ての化合物において比較的高いＬｏｇＤ７．４が認められ、しかし残念なことに全て低下した溶解度に関連していた。ＰＢＳ中の溶解度は、この可溶性画分の濃度が、ＬＯＤ値（６μＭ）を下回ったので、測定しなかった。タンパク質結合に関して、何らかの有意な改善が認められた。
表１：化合物２－１７、ブレキナル、ＢＡＹ－２４０２２３４、ＡＳＬＡＮ００３及び比較例としての１の酵素阻害活性、並びに相対ＬｏｇＤ７．４、溶解度及びタンパク質結合。これらの化合物の効果は、ＩＣ５０値として表している。検出限界（ＬＯＤ）：値６μＭ。注記「ｎｄ」は、化合物が、その特定のアッセイにおいて試験されなかったことを指摘している。
ビフェニル系スキャフォールドのＤ環のＳＡＲ分析：フェニル置き換え／修飾。Ｄ環に進め、本発明者らは、最初の４種の化合物（６－９）を、その可能な等価体（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）置き換えの研究に割り当てた（表１）。モルホリン置換基の取込み（６、ＩＣ５０＝９０．９ｎＭ）は、フェニル環として許容性が悪く、且つ１と比べ、およそ５０倍の効能の低下を生じた。Ｐｒｏ６９及びＬｅｕ６８で構成された、親油性サブポケットと相互作用することがあるヘテロ原子の導入は、効能の減少は、ピリジン誘導体９についても認められるので（図１Ａ）、反発する（ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ）相互作用を誘導することがある。しかし６は、このシリーズで最も可溶性であり、ブレキナルの溶解度のほぼ２倍を示す。Ｄ環の古典的生物学的等価体チオフェンによる置き換え（７、ＩＣ５０＝１．３５ｎＭ）は、阻害プロファイルを保持した。最適薬物吸収に関する最適ｌｏｇＤ７．４範囲は、受動透過性又は拡散の現象を介して、１～３の範囲であると考えられる１３。ｈＤＨＯＤＨ阻害剤の場合、文献は、２．５０低下する吸着問題（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｓｓｕｅ）に対し優れた最適ｌｏｇＤ７．４値を指摘している１１。活性に関して、１のフェニル位置の、８及び９におけるような、古典的等価体窒素による置き換えは、メタ置き換えが、より良い許容性があるので、活性の喪失を生じた（ＩＣ５０＝６．２３ｎＭ及び１５０ｎＭ）。この結果をより良く理解するために、９は、メタ位置に－ＣＦ３が依然存在するが、窒素は理想的に除去された１３（ＩＣ５０＝６．３４ｎＭ）と比較されるべきである。これら２種のピリジン類縁体８及び９は、１よりもより良い溶解度を示し、各々、４倍及び１．５倍である。タンパク質結合に関して、何らかの有意な改善が、認められた。
進めると、本発明者らは、化合物１０－１７における置換に適しているＤ環上の位置を調べた。１及び誘導体の結合様式は、ユビキノン結合ポケットの入口に隣接するようＤ環を配置し、メタ位置を、ポケットと真空の間の境界上の、結合部位の空領域に露出する。本発明者らは、１０－１３により、Ｄ環のパラ位置（１０、１２）及びメタ位置（１１、１３）における、Ｆ及びＣＦ３などの親油性置換の効果を調べた。これらの結果を分析し（表１）、各々ＩＣ５０＝２．０３ｎＭ及びＩＣ５０＝６．３４ｎＭである１１及び１３のメタ置き換えが、どのように、ＩＣ５０＝１７．７ｎＭ及びＩＣ５０＝７１．８ｎＭであるパラ異性体１０及び１２よりも、より良く許容されたかを、認めることができる。フッ素は古典的プロトンの生物学的等価体的置き換えであるので、１１の活性は、１と同じ範囲であるという知見には驚かないが、これは、－ＣＦ３などの小型の親油基が良好に受け容れられた１３については、言うことができない。この置き換えは、トリフルオロメチルが結合部位の空領域に配置された１３の推定された結合様式を検証した。これらの修飾は、予想されたように、より親油性である化合物を生じたが、残念なことにこの特性は、不溶性に関連し、且つこれらの値は、参照の限界６μＭを大きく下回った。メタ位置の置換に注目し、本発明者らは、効能に関して１それ自身と同等であるが、酸素原子は、水と水素結合を形成することができるので、より良い溶解度により特徴付けられ（およそ５倍）、且つブレキナルそれ自身のものと同等であるｌｏｇＤ７．４を有する、化合物１４（ＩＣ５０＝２．７８ｎＭ）を得た。１４を理想的に修飾することにより、本発明者らは、フェノール系酸素に置換を導入し、１５－１７（表１）及び４０－４３（表２）を生じた。この修飾は、１の値と同等であるＩＣ５０を生じ、再度推定された結合様式を提供し、且つ各化合物に関するＬｏｇＤ７．４の増加に関連した。最も興味深い化合物は、１７、４０－４３であり、これらはプロポキシ基の導入により特徴付けられる。これらは、効能に関してリード１と同等であるので、これらは本明細書において説明されたシリーズにおいて最も興味深い化合物であるが、化合物１７は、類似の溶解度であるが、より高いＬｏｇＤ７．４（閾値の２．５倍超える）を示す。
ビフェニル系スキャフォールドのＳＡＲ分析。それのｈＤＨＯＤＨの強力な阻害をインビトロにおいて評価したが、化合物１の溶解度プロファイルは、ブレキナルのそれとは大きく離れており、且つテトラフルオロビフェニル系置換基の存在は、その溶解度にとって有害である。化合物１のそれと同等のｈＤＨＯＤＨ阻害を提供すると思われる代替のスキャフォールドを得ることを目標として、阻害剤の新規シリーズを、化合物１８のリード構造から出発し開発した６。その結果、ビフェニル系スキャフォールドを欠いている１８種の類縁体（化合物１９－２４、２６－３７）を、新規可能性を探るためにデザインした（図２Ａ及び２Ｂ）。この発想は、Ｄａｓらの文献１４から得られ、その中では「ブレキナル様」活性は、置換されたジアリールエーテルを含んだ類縁体により再現されたことが記載されている。標的２６のデザインの背後にある理論的根拠は、等価体の概念から生じた。化合物１８は、酵素結合ポケット内で良好な相互作用を示したので、この分子の全般的構造は維持されたが、より極性のある化合物を実現し、これは、Ｄ環が、より極性の等価体により置き換えられている標的：硫黄橋に変更されるＣ環とＤ環の間に酸素橋を持つピリジン環を開発することを決定した。標的２７－３５は、その結合親和性を増大する試みにおいて、化合物１８に対するＳＡＲ試験後に提唱する化合物を表している。追加のエーテル置換基の存在は、その結合部位中の、依然ほぼ探られていない領域を探ることができる。サブサイト１におけるいくつかの親油性アミノ酸系残基との追加の疎水性相互作用の可能性に関する研究は、これらの化合物にｈＤＨＯＤＨに関する効能及び選択性を獲得させる異なるように置換されたジアリールエーテルの開発に貢献した。表２は、ｈＤＨＯＤＨサブサイト１と相互作用するよう求められたアリールオキシ部分の存在について、１と異なる、１８を修飾するよう指示されたＳＡＲ試験の結果を示している。
アゾ化された部分インドール－５－イル、Ｎ－フェニルインドール－５－イル、Ｎ１－フェニルベンゾミニダゾール－５－イル又はＮ１－フェニルベンゾトリアゾリル（各々、化合物１９－２２）による、フェノキシフェニル部分の置き換え、並びにピリジン環による２個のフェニルの一方の置き換え（化合物２３、２４、２６）は、その活性にとって有害である。アミド官能基に関するオルト位置のメチルの除去（化合物２７）は、その活性を１０分の１に減少するが、メタ位置のメチルの除去（化合物２８）は有害であり、これはメタ位置の小型置換基の重要性を強調している。実際、イソプロピルのようなより大きい鎖によるメタ位置のメチル置換基の置換（化合物３０）は、その活性を半減する。オルト位置に進めると、イソプロピルなどの巨大な置換基（化合物２９）は、その活性を増大する一方で、様々なアルキルオキシ部分によるその置き換え（化合物３１－３５）は、その活性を無効にする。同じくフェノキシフェニルフレームにおいても、パラ位置のトリフルオロメチル置換基（化合物３７）は、その活性を減少する。
“Ｍ－Ｑ”及び“Ｈｅｔ”リンカーのＳＡＲ分析。アミド官能基のジアゾ官能基による置き換えは、誘導体２５及び３８のＩＣ５０により示されるように、テトラフルオロビフェニル系置換基の存在下でのみ、その活性を維持し、これはアミドリンカーとジアゾリンカーの間の生物学的等価体特性は、化合物２５においてのみ存在することを示している。他方、化合物１と比較して誘導体３９の非常に低いＩＣ５０により示されるように、アミド官能基の１，３，５－オキサジアゾール部分による置き換えは、その活性にとって有益ではない。
表２：化合物１８－４３の酵素阻害活性、並びに相対ＬｏｇＤ７．４及び溶解度。化合物の作用は、ＩＣ５０値として表している。検出限界（ＬＯＤ）：値６μＭ。
物理化学特性
ＡＤＭＥプロファイルを支配する主要な物理化学特性の決定は、全ての化合物について、生理的ｐＨでそれらの親油性（ｌｏｇＤ７．４）及び溶解度を測定することにより、実行した。
熱力学的溶解度は、血漿ｐＨ及び浸透圧モル濃度をシミュレーションするその能力について選択された、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）中で、平衡振盪フラスコ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｓｈａｋｅ ｆｌａｓｋ）熱力学的溶解度法を用いて、決定した。
親油性。振盪フラスコ法を選択し、ｌｏｇＤ７．４を決定した。加えて親油性は、インシリコにおいて推定し、ｃｌｏｇＰを、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）バージョン１．５のためのソフトウェア Ｂｉｏ－Ｌｏｏｍにより、各化合物について計算した。
これらの結果をまとめる上で、二番目の芳香環の喪失及びモルホリン環の挿入に起因した、溶解度に関する最適化を、化合物６（４３８μＭ）について観察した。この置き換えは、その分子に２つの重要な極性の貢献を供した：アミン及びエーテル。化合物８及び１４も、溶解度を増加する取組みを表し、Ｃ環の代わりに、ピリジン環及びフェノール環を導入した。これらの化合物は、類縁化合物１の１２μＭから、４７μＭ及び５５μＭまで動くことができる。そのプロポキシ鎖を持つ標的１７は、化合物１とほぼ同じ低い溶解度（１２．９μＭ）を有し、そのためこれはこの意味での効果的改善を示さない。
概して、測定された溶解度は全て、ブレキナルの溶解度からはほど遠いと言うことは可能であり、且つこの低い溶解度は、ｐＨ＝７．４で、ほとんどの化合物のヒドロキシ部分は、完全に脱プロトン化される（ｐＫａ～５－６）という妥当な解釈を有し、並びに分子内の補強された水素結合が、アミド水素と脱プロトン化されたヒドロキシ基の間に生じ、結果的に安定した６員環（ｓｉｘ－ｔｅｒｍ ｒｉｎｇ）を形成することが仮定される。
この方式で、アミド水素は、水の分子への水素－結合（ＨＢＤ）に利用可能であり、従って溶解度には貢献しない。この仮説は、酵素におけるその分子の結晶学的ポーズ（ｐｏｓｅ）により確認され、ここでは分子内のＨＢが強調される。
全ての化合物は、好ましい薬物動態挙動に関して、最適ｌｏｇＤ値で、良好な親油性－親水性のバランスを有し：ｃｌｏｇＰと測定されたｌｏｇＤ７．４の間で認められた差異は、生理的ｐＨでのこれらの化合物の大きいイオン化と一致する。
親油性に関する目標は、１と３の間の値であり、これは、経口投薬後の受動拡散透過性による吸収に関する最適値である。モルホリン環、ピリジン環及びフェノール環により特徴付けられる、化合物６、８及び１４は、非常に低い親油性を有し、代わりにそれらの溶解度は高く：その結果、これらの分子は恐らく、膜を通過することができないであろう。化合物１７は、それがリン脂質二重層を容易に通過することを可能にすることに貢献するプロポキシ置換基を示す。例えこの標的が、酵素標的に達するために良い態勢を有するように見えても、これは非常に不溶性であり、従ってインビトロ試験に使用することは困難である。よい妥協点は、ピリジンの存在が、より良い溶解度を有し、且つ同時に、チオエーテルが良好な親油性－親水性バランスを有することを可能にする、化合物２６であるように見える。
選択された化合物の抗ウイルスプロファイル
新規の効力のあるＢＳＡＡ候補としての化合物１。汎－コロナウイルスＨＴＡを開発するためのｈＤＨＯＤＨ活性を標的化する実行可能性を研究するために、１３種の新たにデザインしたｈＤＨＯＤＨ阻害剤（表３）を、被験化合物が感染前、感染時及び感染後（完全－治療）に存在したＦＦＲＡを使用することによる、プロトタイプ的ヒトβ－ＣｏＶ、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３に対する抗ウイルス活性に関して選択した。表３に示したように、０．１μＭで試験した場合、６種のｈＤＨＯＤＨ阻害剤（１、９、１５、１６、１７、４０）は、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３複製を、５０％より多く減少することができた。注目すべきは、化合物１であるＭＥＤＳ４３３は、試験したｈＤＨＯＤＨ阻害剤中で最も効果的であり、その理由はこれは、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３複製を完全に無効にしたからである。従って化合物１を、更なる研究のために選択した。そのような検討中の興味深い前臨床ｈＤＨＯＤＨ阻害剤を有する本発明者らは、ヒトウイルスの大型パネルに対する抗ウイルス活性について１をアッセイした。
表３． 阻害剤０．１μＭの存在下でのｈＣｏＶ－ＯＣ４３複製の減少率（％）。ＨＣＴ８細胞は、前処理し、且つｈＣｏＶ－ＯＣ４３による感染時（１００ＰＦＵ／ウェル）に、及び本実験を通じて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）又は０．１μＭの異なるｈＤＨＯＤＨ阻害剤により処理した。７２ｈのｐ．ｉ．で、ウイルス巣を、免疫染色し、並びに処理した培養物中の平均巣数を、ＤＭＳＯ－処理した及びｈＣｏＶ－ＯＣ４３－感染した対照ＨＣＴ８細胞単層のそれと比べた。
単純ヘルペスウイルス。ＨＳＶ感染症の発生率及び重症度は、免疫不全患者数の増加のために、過去１０年にわたり増加してきており、生殖器ヘルペス感染症は、世界中で最も蔓延している性感染症（ＳＴＩ）の一つとなってきている。効果的予防ワクチンが存在しないことは、結果的にＨＳＶ感染症、特に生殖器ヘルペスの管理を、依然優先度の高いものとしている。これらの事実は、その長期使用が、抗ウイルス剤－耐性菌の発達のために治療不全に繋がり得る、承認されたヌクレオシド類縁体（アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル）のそれとは異なる作用機序が恐らく与えられた、新規抗－ＨＳＶ薬剤の開発の必要性を強調している。この目的のために、本発明者らは、ブレキナルと比べ、１を、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２に対し試験した。表４に示したように、１は、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２の複製（ＰＲＡ、Ｖｅｒｏ細胞）を強力に阻害し、各々、ＥＣ５０は０．１１０μＭ及び０．１７０μＭであった。特筆すべきは、１の抗－ＨＳＶ活性は、ブレキナルのそれよりも約１桁大きくより強力であり、並びに参照薬ＡＣＶ（０．１８０μＭ）のそれよりも更に低いことであった。更なる予備的知見は、１の抗－ＨＳＶ活性は、ウイルスＤＮＡ合成及び後期タンパク質発現の阻害に関連した一方で、極－初期タンパク質は、有意に減少されないことを指摘しており、従って１は、ウイルスＤＮＡ複製の前のＨＳＶ複製サイクル相を標的化し、これは、ｈＤＨＯＤＨ活性を阻害するその能力に一致し、従ってピリミジン喪失を引き起こすことを指摘している。
表４：ブレキナル、レムデシビル及び、プロドラッグモルヌピラビルにより放出される薬物であるＥＩＤＤ－１９３１と比較した、化合物１及び１７の異なるウイルスの複製に対する活性
呼吸器ウイルス：呼吸器ウイルス感染症（ＲＶＩ）は、罹患率及び死亡率に関して世界規模で健康上の懸念がある。中でも、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス及びコロナウイルスは、下気道感染症を引き起こす最も一般的なウイルスである。
インフルエンザウイルス。インフルエンザウイルスＡ型及びＢ型は、蔓延した主要なヒト病原体であり、季節性エピデミック及びパンデミックの原因である。季節毎のワクチンは、インフルエンザ感染症を予防し且つ制御する最も有効な方策を示す。インフルエンザ感染症の治療も、マトリクスタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤などの、認可されたＤＡＡ薬の２つのクラスから恩恵を受け得る。しかしそれらの使用は、耐性菌の選択により、厳重に制限される。従って、抗原性の異なるウイルスに有効であること及び新規作用機序により特徴付けられることの両面の代りの抗－インフルエンザ化合物の開発は、喫緊の優先事項である。従って１は、インフルエンザＡ型ウイルスの参照株（Ａ／プエルトリコ／８／３４）に対して試験され、且つこれは強力な阻害活性を示した（ＥＣ５０ ０．１２０μＭ、ＰＲＡ、ＭＤＣＫ細胞、表４）。再度、１は、ブレキナルよりも、６倍より低いＥＣ５０値で、より良く作用した。
呼吸器合胞体ウイルス。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、重度の細気管支炎及び肺炎へ繋がる、乳児及び幼児における下気道感染症の最も重要な原因である。しかしながら、まだワクチンは利用可能ではなく、且つ抗ウイルス剤治療は、予防的治療についてはパリビズマブに、及び重度の欠点により不利益がもたらされるヌクレオシドプリン類縁体であるリバビリンに限定される。従ってＲＳＶ複製をブロックすることができる新規化合物を開発するための、喫緊の医学的必要性が存在する。この点を考慮し、本発明者らは、１をＲＳＶに対し試験し、且つ非常に強力な抗ウイルス活性（ＥＣ５０ ０．００８μＭ）（表３）が、有効ＳＩ（＞１０，０００、ＣＣ５０ ８４μＭ）に関連して、ＨＥｐ－２細胞において測定され、並びにブレキナルのそれ（ＥＣ５０ ０．０１５μＭ）にわずかに勝るプロファイルを伴った。更に、１による観察されたＲＳＶ複製の阻害は、ピリミジン生合成のブロックから生じるかどうかを検証するために、ウリジン－補充した培養培地を使用する抗ウイルスアッセイを、繰り返した。ウリジンは、サルベージ経路を介してＵＭＰへ転換されることができる（図３）ので、細胞は、デノボピリミジン生合成の必要性を迂回することができる。図３に示されたように、ウリジン補給は、１の抗－ＲＳＶを無効にし、従ってこのピリミジン経路は、ＲＳＶ－感染した細胞において、１により影響を受けることを確認する。しかし、それから他の全てのピリミジンが誘導されるＵＭＰは、サルベージ経路及びデノボ生合成の両方により生成され得る。これら２つの経路を識別するために、本発明者らは、ＲＳＶ複製を回復するそれらの能力に対する、ｈＤＨＯＤＨの基質（ジヒドロオロト酸、ＤＨＯ）又は生成物（オロト酸、ＯＲＯ）の添加の作用を、試験した。１の抗－ＲＳＶ活性におけるｈＤＨＯＤＨ阻害の中心的役割と一致して、ＤＨＯではなくＯＲＯの添加は、１の阻害作用を逆転した（図３）。まとめると、これらの予備的知見は、ＲＳＶに対する抗ウイルス活性の機序としての１によるｈＤＨＯＤＨ活性の特異的標的化を示唆している。
α－及びβ－コロナウイルス。有効な汎－ＣｏＶ抗ウイルス剤は、一つのパンデミック事象から別の事象へそれらが迅速に場所を移すＣｏＶ疾患の出現を制御する上での空白を満たすために、非常に価値があることができる。ｈＣｏＶ－ＯＣ４３複製の著しい濃度－依存型阻害が、次に、化合物１により処理されたＨＣＴ－８細胞において確認された（表４）。測定されたＥＣ５０は、０．０１２４±０．００３４μＭであった。化合物１はまた、別のｈＣｏＶであるプロトタイプβ－ｈＣｏＶ－２２９Ｅに対しても非常に有効であり、ＭＲＣ５線維芽細胞におけるその複製は、ＥＣ５０値０．０２２±０．００３μＭと、大きく損なわれた（表４）。抗－ｈＣｏＶ抗ウイルス活性に関する陽性対照として使用された参照薬ＲＤＶとの比較は、ＲＤＶのそれ（ＥＣ５０ ０．０３４８±０．００５μＭ）と同等である、化合物１の抗－ｈＣｏＶ－２２９Ｅ効能を強調する一方で、このｈＤＨＯＤＨ阻害剤は、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３に対し、ＲＤＶ（ＥＣ５０ ０．１４７±０．０３４μＭ）よりも遙かに大きく有効であった。対照的に、化合物１は、ｈＣＯＶ－２２９Ｅに対し、ブレキナルよりもより有効であり、後者のＥＣ５０は、０．０４２７±０．００３μＭであるのに対し、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３に対するブレキナルのＥＣ５０（０．０２２±０．００３μＭ）は、化合物１のそれと同等であった。最後に、化合物１の抗－ｈＣｏＶ活性は、標的細胞それら自身の細胞傷害性に起因したものではなく、その理由は非感染細胞において決定されたその細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）は、ＨＣＴ８細胞について７８．４８±４．６μＭであり、及びＭＲＣ５線維芽細胞について１０４．８０±１９．７５μＭであり、好ましい選択指数（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＩ）は、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３及びｈＣｏＶ－２９９Ｅについて、各々、６，３２９及び４，７６３よりも大きかったからである。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。過去数ヶ月の世界規模の公衆衛生の緊急事態としてのＣＯＶＩＤ－１９の出現は、本発明者らに、１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感受性を直ちに調べるよう駆り立てた。表４及び図４に示されたように、本発明者らは、非常に安全なプロファイル（ＳＩ＞７９００、ＣＣ５０＞５００μＭ）に関連した、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスに対する強力な抗ウイルス剤の作用（ＥＣ５０ ０．０６３μＭ）（ＰＲＡ、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞）を調べた。これらの数値を割り当てる寸前に、１の抗－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性は、最良の利用可能な治療レムデシビル（ＥＣ５０ ０．７７μＭ）のそれよりも一桁より強力であり、及びプロドラッグモルヌピラビルにより放出される薬剤であるＥＩＤＤ－１９３１よりも５倍強力である。
全体として、これらの予備的結果は、ＢＳＡＡとしてのｈＤＨＯＤＨ阻害剤の開発に関する強力な理論により支えられ、将来のパンデミックシナリオにおいても非常に価値があるであろう、有効な抗－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤並びに強力且つ安全なＢＳＡＡとしての、１の更なる開発の提唱を強く認めている。
結論
本発明者らは、カルボン酸官能基の一般的でない生物学的等価体である、ヒドロキシル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを基にしている、阻害剤の新規クラスを確定した。今のところ発見された最も強力なｈＤＨＯＤＨ阻害剤である化合物１及び１７は、インビトロにおいてブレキナル－様のｈＤＨＯＤＨ効能レベルを示し、並びにブレキナルによる実験において達成されたものよりも対数で１桁低い濃度で、抗ウイルス剤の効能及びウイルス複製の選択的ブロックに関して、優れている。
化合物１及び１７は、細胞遺伝子生成物（ＤＨＯＤＨ）を標的化し、且つ恐らくウイルスは、ピリミジンヌクレオチドの必要性を克服することはできないので、それらの治療効果がウイルス抵抗性の発達により損なわれる可能性は低い。このことは、高い突然変異頻度が、直接作用する抗ウイルス剤の回避を促進することが多いＲＮＡウイルスにとって、特に重要であることができる。
ＣＯＶＩＤ－１９治療が成功する上で鍵となるのは、効能がある分子を有することのみではなく、安全に送達され得且つウイルス複製又は感染を阻害するために血液中での曝露を維持する投与量を有することでもある。
従って、化合物１は、最適な毒性プロファイル及び標的活性に対する高い選択性を示すことは明らかであり、このことは１を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モデルにおける更なるインビボ試験のための理想的候補としている。他のウイルスに対しても、化合物１は、そのＥＣ５０が常に１７０ｎＭ以下で有効であることがわかった。
材料及び方法
化学
全般的方法。全ての化学試薬は、商業的供給業者（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ）から入手し、並びに更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、反応の進行をモニタリングするために行った。分析用等級の溶媒（アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン［ＤＣＭ］、ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］、エタノール９９．８％ｖ／ｖ、酢酸エチル［ＥｔＯＡｃ］、ヘキサン、メタノール［ＭｅＯＨ］、石油エーテルｂ．ｐ．４０－６０℃［石油エーテル］、トルエン）は、更に精製することなく使用した。必要に応じて、溶媒は、４Å分子篩上で乾燥した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用直前に、Ｎ２下で、Ｎａ及びベンゾフェノンから蒸留した。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、層厚０．２５ｍｍで、５×２０ｃｍプレート上で実行した。無水Ｎａ２ＳＯ４を、有機相の乾燥剤として使用した。化合物の精製は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、２３０－４００メッシュＡＳＴＭ）、及び各化合物に関する手順において指定された溶離液を使用するか、或いは各化合物に関する手順において指定された溶離液を使用し、５－２００ｍＬ／分、２００ｐｓｉのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ ２００（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（自動注入バルブを備える））、及びＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用するかのいずれかで、達成された。本発明者らの実験室において合成された化合物は、一般に、純度９０％～９９％で変動した。生物学的実験は、純度が少なくとも９５％の化合物で行った。純度は、２種のＵＨＰＬＣ分析法を用い、チェックした。ＨＰＬＣ分析は、ＵＨＰＬＣクロマトグラフィーシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｆｌｅｘａｒ）上で実施した。この分析用カラムは、ＵＨＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨフルオロ－フェニル（２．１×１００ｍｍ、粒度１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）及び逆相（ＲＰ）Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（２．１×１００ｍｍ、粒度１．７μｍ）であった。化合物は、アセトニトリル中に溶解し、２０μｌループを通じて注入した。移動相は、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水（比６０／４０～４０／６０、化合物の保持因子に応じて）からなった。ＵＨＰＬＣ保持時間は、流量０．５ｍＬ／分で入手し、並びにカラム流出液は、３６０ｎｍ波長に対し参照しながら、２５４ｎｍ及び２６２ｎｍでモニタリングした。融点（ｍ．ｐ．）は、キャピラリー装置（Ｂｕｃｈｉ ５４０）上で測定した。最終のｍ．ｐ．の決定は、そのｍ．ｐ．より１０℃低い温度に試料を配置し、且つ１分間に１℃の加熱率を適用することにより、達成した。全ての化合物は、１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲ並びに質量分析により、日常的にチェックした。固体化合物のＩＲスペクトルは、拡散反射装置ＤＲＩＦＴ ＡＣＣＹを使用し、ＦＴ－ＩＲ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＢＸＩＩ、ＫＢｒ分散）上で記録した。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルのための、ＥＳＣｉ源を装着したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ上で実施した。１Ｈ－及び１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＥＣＺＲ６００上で実施した。以下の略語を、カップリングパターンに使用する：ｂｒ＝幅広線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）で記した。この作業において、プロトン及び炭素は、支援情報の図面に従いラベルした（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓ）。アスタリスク（＊、＊＊及び＊＊＊）で印をつけた値は、互換性がある。四フッ化ビフェニル化合物（最終化合物４－１７及び保護された最終化合物）の詳細な１３Ｃスペクトルは、それらの特に複雑なパターン（フッ素原子と炭素原子の間の多重カップリングに起因する）のために、完全には報告されていない。これらのスペクトルに関して、複素環式サブ構造及び非－芳香族炭素により引き起こされた１３Ｃシグナルのみ、割り当てられる。最終化合物４－１７に関して、ＨＲＭＳスペクトルは、大気圧インターフェース及びＥＳＩイオン給源装置を装備した、ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ Ｐｌｕｓ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｂｒｅｍｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）質量分析計上で記録した。化合物４４、４５は、先に説明６，１８されたように調製している。
エチル ２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（５６ａ）及びエチル Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（５６ｂ）。４－メトキシベンジルブロミド（６４５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４４（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２９５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の混合物へ滴加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×７０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を供した。この後者は、ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６０／４０ｖ／ｖ）上で、２種のピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン位置異性体とみなされる、２つのスポットを示した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの２／１ｖ／ｖ、その後ジクロロメタン／ＭｅＯＨの９５／５ ｖ／ｖ）を用いて分離した。
５６ａ）溶離した第一の異性体。ヘキサン、それに続く水による摩砕後の白色固形物（１１１．３－１１２．５℃）。収率６１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）； ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．３６ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ａｒ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １４．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ５９．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７０．７ （－ＯＣＨ２Ａｒ）， ８８．５ （Ｃ－ｆ）， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１３．９ （Ｃ－ｎ）， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２７．８ （Ｃ－ｃ）＊， １２８．９ （Ｃ－ａ）＊， １２９．０ （Ｃ－ｌ）＊， １２９．３（Ｃ－ｍ）， １４２．９ （Ｃ－ｅ）， １５９．５ （Ｃ－ｏ）， １６３．４ （Ｃ－ｇ）＊， １６５．２ （Ｃ－ｈ）＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３２７ （Ｍ＋１）。
５６ｂ）溶離した第二の異性体。白色固形物（ジイソプロピルエーテルから１５８．３－１５９．２℃）。収率２７％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）； ３．６９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４３．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．１ （－ＯＣＨ３）， ５８．５ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８３．５ （Ｃ－ｆ）， １１２．４ （Ｃ－ｂ）， １１４．３ （Ｃ－ｎ）， １１６．３ （Ｃ－ｄ）， １２５．３ （Ｃ－ａ）， １２５．７ （Ｃ－ｌ）， １２８．８ （Ｃ－ｍ）， １３２．４ （Ｃ－ｃ）， １４２．８ （Ｃ－ｅ）， １５９．０ （Ｃ－ｏ）， １６０．０ （Ｃ－ｈ）＊， １６３．２ （Ｃ－ｇ）＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３２７ （Ｍ＋１）。
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（５７）。６Ｍ ＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５６ａ（７８５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、７５℃で４ｈ撹拌し、その後６Ｍ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。この混合物を、０℃に冷却し、次に２Ｍ ＨＣｌにより、ｐＨ２に到達するまで酸性化し、懸濁液を得た。これを濾過し、５７を、白色固形物として得た（１６２．８－１６３．９℃、水から）。収率９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７６ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ａｒ）， ６．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， １２．０７ （ｓ， １Ｈ， －ＣＯＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５５．１ （－ＯＣＨ３）， ７０．１ （－ＯＣＨ２Ａｒ）， ８７．６ （Ｃ－ｆ）， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１３．８ （Ｃ－ｎ）， １１７．３ （Ｃ－ｄ）， １２８．４ （Ｃ－ａ）＊， １２８．５ （Ｃ－ｌ）＊， １２９．５ （Ｃ－ｃ）＊， １２９．９ （Ｃ－ｍ）， １４２．３ （Ｃ－ｅ）， １５９．２ （Ｃ－ｏ）， １６３．５ （Ｃ－ｈ）＊， １６４．４ （Ｃ－ｇ）＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２９９ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８）。塩化オキサリル（０．５４ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び無水ＤＭＦ（１滴）を、窒素大気下で維持した、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５７（６３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ添加し；得られた混合物を、室温で２ｈ撹拌した。平行して、トルエン中のＡｌＭｅ３の２Ｍ溶液（１．８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（７６９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた懸濁液を、室温で３ｈ撹拌した。次にアシルクロリドの溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、無水ＴＨＦ中に溶解した（１０ｍＬ、この工程を３回繰り返した）。アシルクロリドを、無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、先に説明した懸濁液へ添加した。この反応混合物を、８５℃で一晩撹拌し、その後室温まで冷却し、メタノールでクエンチさせ、その後蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、その後０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの２／１／１ｖ／ｖ／ｖ）を用いて精製し、表題化合物を白色固形物として供した（１７７．４－１７８．０℃、ジイソプロピルエーテルで摩砕した）。収率５５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ８７．１ （Ｃ－ｆ）， ９６．４ （ｔ， Ｊ＝２２．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１７．０ （ｔ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．２ （Ｃ－ｌ）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １３１．８ （Ｃ－ｃ）， １４２．５ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄｄ， Ｊ＝２５１．６， １４．９ Ｈｚ， （Ｃ－ｒ）＊＊， １４５．２ （ｄｄ， Ｊ＝２４６．４， １４．２ Ｈｚ， （Ｃ－ｑ）＊＊， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６１．４ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２４ ／ ５２６ （Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－モルホリノフェニル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９）。トルエン（３０ｍＬ）中の５８（４２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びモルホリン（２０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。窒素により１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及びＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を添加し、この混合物を、５分間再度脱気した。得られた懸濁液を、窒素大気下、密封したフラスコ内で、１１０℃で加熱した。３．５ｈ後、加熱を停止し、混合物を、減圧まで濃縮し、その後水を添加した。得られた懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機画分を収集し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。生物質（ｃｒｕｄｅ）を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの１／１／１ｖ／ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を供し、これをジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を白色固形物として得た（２３７．２－２３７．５℃）。収率：５９％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．２４ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ， －ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ３．８１ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ， －ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．１ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５１．５ （－ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ５５．５ （－ＯＣＨ３） ， ６７．５ （－ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１１．３ （ｔ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１４．９ （Ｃ－ｎ）， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．３ （Ｃ－ｌ）， １２７．８ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １３１．６ （Ｃ－ｃ）， １４２．５ （Ｃ－ｅ）， １４３．２ （ｄ， Ｊ＝２４８．２ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．５ （ｄ， Ｊ＝２４７．９， Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６２．０ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．１ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５３ （Ｍ＋Ｎａ）。
全般的手順：化合物６０－６６の精製に使用した鈴木反応。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を、ジオキサン／水混合液（９：１ｖ／ｖ）中の５８（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、窒素大気下、ｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した後、対応するボロン酸（０．７６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し；次に反応混合物を、窒素大気下で、還流加熱した。２ｈ後、追加量のボロン酸（０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を、更に２ｈ、還流加熱し、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、水（１００ｍＬ）へ溶かし、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（条件は下記参照）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（チオフェン－２－イル）フェニル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの１／１ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を得、これをアセトニトリル（８ｍＬ）から再結晶し、表題化合物を白色固形物として得た（１９７．４－１９８．１℃、アセトニトリルから）。収率：７２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．１６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１５．７ （ｔ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．３ （Ｃ－ｌ）， １２７．３ （チオフェン炭素）， １２７．９ （チオフェン炭素）， １２８．１ （ｔ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １２８．５ （チオフェン炭素）， １３０．０ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， チオフェン炭素）， １３１．７ （Ｃ－ｃ）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．９ （ｄｄ， Ｊ＝２４８．０， １５．８ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．０ （ｄ， Ｊ＝２４７．０， Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６１．６ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２８．２ （Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ピリジン－３－イル）フェニル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６／４ｖ／ｖから３／７ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を得た。これを次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．２０２．６－２０３．８℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率：９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７８ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３ ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｃ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ８７．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１４．０ （ｔ， Ｊ＝１６．９ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１７．４ （ｔ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２３．７ （ピリジン炭素）， １２４．２ （Ｃ－ｌ）， １２４．３ （ピリジン炭素）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １３１．８ （Ｃ－ｃ）， １３７．９ （ピリジン炭素）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．９ （ｄ， Ｊ＝２５２．７ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４９．７ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４９．９ （ピリジン炭素）， １５０．５ （ピリジン炭素）， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６１．６ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２３ （Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６２）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６／４ｖ／ｖから３／７ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を得た。これを、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（ｍ．ｐ１９２．７－１９３．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率：７０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３ ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ピリジンプロトン）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ， ピリジンプロトン）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ピリジン プロトン）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．３ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ８７．１ （Ｃ－ｆ）， １１３．０ （Ｃ－ｂ）， １１３．２ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １１８．９ （ｔ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２１．５ （ｑ， Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２１．７ （ｑ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， ピリジン炭素）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．２ （Ｃ－ｌ）， １２７．６ （ピリジン炭素）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １３１．９ （Ｃ－ｃ）， １３７．９ （ピリジン炭素）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４７．０ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４５．４ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４９．０ （ｑ， Ｊ＝３４．９ Ｈｚ， ピリジン炭素）， １５０．６ （ピリジン炭素）， １６０．１ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６１．４ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．３ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５９１。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６３）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの１／２ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を得た。これを次に、Ｏ＝ＰＰｈ３Ｏを除去するために、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を白色固形物として得た（２３６．９－２３７．４℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：７９％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３ ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．８８ － ６．９７ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｎ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４３．８ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．１ （－ＯＣＨ３）， ８５．５ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１４．４ （Ｃ－ｎ）， １１６．２ （Ｃ－ｄ）， １１６．３ （芳香族炭素）， １１６．６ （ｔ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．９ （２ 炭素，芳香族炭素と部分的に重複したＣ－ｓ）＊， １２０．７ （芳香族炭素）， １２５．３ （Ｃ－ａ）， １２５．４ （Ｃ－ｌ）， １２７．７ （芳香族炭素）， １２８．８ （Ｃ－ｍ）， １２９．９ （芳香族炭素）， １３２．９ （Ｃ－ｃ）， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １４２．３ （ｄ， Ｊ＝２４８．９ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２５１．３ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５７．５ （芳香族炭素）， １５９．１ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６０．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６１．７ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３８ （Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６４）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＤＣＭの２／１ｖ／ｖ）により精製し、粗固形物を得た。これを次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、白色固形物として得た（１６２．７－１６３．０℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：８２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．８０ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ８７．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１５．９ （ｔ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１７．０ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２０．６ （ｑ， Ｊ＝２５７．６ Ｈｚ， －ＯＣＦ３）， １２１．５ （芳香族炭素）， １２３．０ （芳香族炭素）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．２ （Ｃ－ｌ）， １２８．５ （Ｃ－ｍ）， １２８．８ （芳香族炭素）， １２９．４ （芳香族炭素）， １３０．１ （芳香族炭素）， １３１．７ （Ｃ－ｃ），， １４２．５ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４７．５ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．０ （ｄ， Ｊ＝２４９．５ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４９．３ （芳香族炭素）， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６１．６ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ６０６．６， ６２８．６。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミ（６５）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの１．５／１／２ｖ／ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（１７２．９－１７３．８℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：９４％。 １Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ６．９７ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ－ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （２ ｘ －ＯＣＨ３）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．３ （Ｃ－ｂ）， １１４．９ （芳香族炭素）， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１５．８ （芳香族炭素）， １１６．３ （ｔ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１７．６ （ｔ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １２２．７ （芳香族炭素）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．３ （Ｃ－ｌ）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １２８．８ （芳香族炭素）， １２９．７ （芳香族炭素）， １３１．７ （Ｃ－ｃ）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．９ （ｄ， Ｊ＝２４８．６ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊，， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．２， Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５９．７ （芳香族炭素）＊＊＊， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊１６１．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５２．５ （Ｍ＋１）。
１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－プロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６６）。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの２／３ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（１６８．８－１６９．９℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：８６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １．０６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．８４ （ｈ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ３．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ａｒ）， ６．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ６．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４， ２．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．００ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．９８（ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ２２．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ４５．２ （－ＮＣＨ２Ａｒ）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ６９．８ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１５．０ （Ｃ－ｎ）， １１５．５ （芳香族炭素）， １１６．２ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．４ （芳香族炭素）， １１７．７ （ｔ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２２．５ （芳香族炭素）， １２３．１ （Ｃ－ａ）， １２４．３ （Ｃ－ｌ）， １２８．６ （Ｃ－ｍ）， １２８．７ （芳香族炭素）， １２９．７ （芳香族炭素）， １３１．７ （Ｃ－ｃ）， １４２．５ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄｄ， Ｊ＝２４８．５， １５．３ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４８．５ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５９．２ （芳香族炭素）＊＊＊， １６０．０ （Ｃ－ｏ）＊＊＊１６１．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８０ （Ｍ＋１）。
アニリン４７－５０の合成に関する全般的手順
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を、１，２－ジメトキシエタン（３５ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液へ添加した。得られた混合物を窒素大気下、ｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した後、対応するボロン酸（０．７６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し；次にこの反応混合物を、窒素大気下で、還流加熱した。２ｈ後、追加量のボロン酸（０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を、更に２ｈ、還流加熱し、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、水（１００ｍＬ）へ溶かし、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この生物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（条件は下記参照）。
２，３，４’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリン（４７）。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９５：５ｖ／ｖから）。白色固形物（ｍ．ｐ．１３４．１－１３４．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７４％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．０５ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＨ２）， ７．１１ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３７ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０７．３ （ｔ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ）， １１５．７ （ｄ， Ｊ＝２１．７ Ｈｚ）， １２４．０ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， １２５．６ （ｔ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， １３２．２ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １３６．９ （ｄ， Ｊ＝２３８．０ Ｈｚ）， １４４．１ （ｄ， Ｊ＝２４３．５ Ｈｚ）， １６２．７ （ｄ， Ｊ＝２４８．３ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳ－） ２５８ （Ｍ－１）。
２，３，３’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリン（４８）。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９５：５ｖ／ｖから）。白色固形物（ｍ．ｐ．１０８．８－１０９．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．０８ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＨ２）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ 芳香族プロトン）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０７．０ （ｔ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ）， １１５．３ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ）， １１７．５ （ｄ， Ｊ＝２２．３ Ｈｚ）， １２５．９ （ｔ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， １２６．２， １３０．０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， １３０．１， １３６．８ （ｄｄ， Ｊ＝２３８．４， １６．２ Ｈｚ）， １４４．１ （ｄ， Ｊ＝２４３．９ Ｈｚ）， １６２．７ （ｄ， Ｊ＝２４５．９ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ－） ２５８ （Ｍ－１）。
２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリン（４９）。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９５：５ｖ／ｖから）。白色固形物（ｍ．ｐ．１６３．９－１６４．８℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率６０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．１２ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＨ２）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０６．８ （ｔ， Ｊ＝１５．１ Ｈｚ）， １２４．１ （ｑ， Ｊ＝２７１．７ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．５ （ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， １２６．４ （ｔ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １３０．４ （ｑ， Ｊ＝３２．７ Ｈｚ）， １３０．８， １３２．０， １３６．９ （ｄ， Ｊ＝２３８．７ Ｈｚ）， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．２ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳ－） ３０８ （Ｍ－１）。
２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリン（５０）。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９５：５ｖ／ｖから）。淡黄色固形物（ｍ．ｐ．４６．６－４７．０℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．１１ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＨ２）， ７．５５ －７．６０ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０６．７ （ｔ， Ｊ＝１６．６ Ｈｚ）， １２４．１ （ｑ， Ｊ＝２７２．７ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．２ （ｑ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２６．３ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ）， １２７．３， １２９．０， １２９．１， １３１．５ （ｑ， Ｊ＝３２．７ Ｈｚ）， １３３．８， １３６．９ （ｄｄ， Ｊ＝２３９．４， １６．５ Ｈｚ）， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．２ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳ－） ３０８ （Ｍ－１）。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンに関連したアミド５２－５５の合成に関する全般的手順。
塩化オキサリル（３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１滴）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＯ－保護されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン酸（１．０ｍｍｏｌ）４５の冷却した（０℃）溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。次にこの溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を無水ＴＨＦ中に溶解した（１０ｍＬ、この工程を３回繰り返した）。得られたアシルクロリドを、更に精製することなく、直ちに使用し、無水トルエン１０ｍＬ中に溶解し、及び後に説明される溶液へ移した。トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン中の好適なアニリン（合成に関して支援情報を参照、１．５ｍｍｏｌ）の溶液（１５ｍＬ）へ、窒素大気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、茶色懸濁液を生成し、次に先に説明した無水トルエン中のアシルクロリドの溶液（３０ｍＬ）を、定量的に添加した。この混合物を、９０℃で一晩加熱し、その後ｒ．ｔ．まで冷却した。この反応を、１Ｍ ＨＣｌによりクエンチさせた。これらの層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃを用い、徹底的に抽出した。一緒にした有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
１－ベンジル－２－オキソ－Ｎ－（２，３，４’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）。２，３，４’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリンを使用した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８０：２０ｖ／ｖから５０：５０ｖ／ｖまで）。灰色固形物（ｍ．ｐ．２３４．２－２３５．４℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率３１％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．４８ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ｐｈ）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３２ －７５０ （ｍ， ６Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， Ｈ－ａ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， Ｈ－ｄ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４５．７ （－ＮＣＨ２Ｐｈ）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１５．９ （ｄ， Ｊ＝２１．９ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １１６．４ （ｔ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．７ （ｄ， Ｊ＝１６．７ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １２３．０ （Ｃ－ａ）， １２３．５ （芳香族炭素）， １２７．１ （芳香族炭素）， １２９．０ （芳香族炭素）， １２９．７ （芳香族炭素）， １３１．８ （Ｃ－ｃ）， １３２．８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １３２．５ （芳香族炭素）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４４．１ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２５０．７ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６１．７ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６３．１ （ｄ， Ｊ＝２４９．５ Ｈｚ， －ＣＦ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ５１０ （Ｍ＋１）。
１－ベンジル－２－オキソ－Ｎ－（２，３，３’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３）。２，３，３’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリンを使用した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８０：２０ｖ／ｖから５０：５０ｖ／ｖまで）。淡黄色固形物（ｍ．ｐ．１９５．４－１９６．３℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率４０％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５．５７ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ｐｈ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２９ － ７．４５ （ｍ， ７Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．３， ７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ４４．２ （－ＮＣＨ２Ｐｈ）， ８５．４ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．４ （ｔ， Ｊ＝１７．３ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．２ （Ｃ－ｄ）， １１６．４ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １１７．０ （Ｃ－ｓ）＊， １１７．２ （ｄ， Ｊ＝２３．１ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２５．２ （Ｃ－ａ）， １２６．５ （Ｃ－ｌ）， １２７．２ （芳香族炭素）， １２８．２ （Ｃ－ｃ）， １２８．８ （ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２９．１ （芳香族炭素）， １３０．９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １３２．９ （芳香族炭素）， １３３．７ （芳香族炭素）， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １４２．２ （ｄ， Ｊ＝２４２．５ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２４５．８ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４４．１， １６０．６ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６１．２ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．０ （ｄ， Ｊ＝２４４．３ Ｈｚ， 芳香族炭素）；ＭＳ （ＥＳＩ） ５０８ （Ｍ－１）。
１－ベンジル－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５４）。２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリンを使用し；フラッシュクロマトグラフィー溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８０：２０ｖ／ｖから５０：５０ｖ／ｖまで。淡黄色固形物（ｍ．ｐ．２６２．２－２６３．５℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率４１％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．４９ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ｐｈ）， ６．７８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４５．７ （－ＮＣＨ２Ｐｈ）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１６．１ （ｔ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１７．２ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １２３．０ （Ｃ－ａ）， １２４．０ （ｑ， Ｊ＝２７２．５ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．７ （ｑ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２７．１ （芳香族炭素）， １２９．０ （Ｃ－ｃ）， １２９．７ （芳香族炭素）， １３０．８ （芳香族炭素）， １３１．１ （ｑ， Ｊ＝３２．８ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １３１．４ （芳香族炭素）， １３１．９ （芳香族炭素）， １３２．５ （芳香族炭素）， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄｄ， Ｊ＝２５１．８， １７．４ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．１ （ｄｄ， Ｊ＝２４４．７， １５．４ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６１．６ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ５６０ （Ｍ＋１）。
１－ベンジル－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５５）。２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アニリンを使用し；フラッシュクロマトグラフィー溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８０：２０ｖ／ｖから５０：５０ｖ／ｖまで。白色固形物（ｍ．ｐ．１９０．９－１９１．８℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率４０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．４９ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ｐｈ）， ６．７８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３３ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， Ｈ－ｄ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４５．７ （－ＮＣＨ２Ｐｈ）， ８７．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１６．４ （ｔ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１７．２ （ｔ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１８．５ （Ｃ－ｄ）， １２３．０ （Ｃ－ａ）， １２４．０ （ｑ， Ｊ＝２７２．１ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．９ （ｑ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２７．１ （芳香族炭素）， １２７．２ （芳香族炭素）， １２８．５ （芳香族炭素）， １２９．０ （芳香族炭素）， １２９．３ （芳香族炭素）， １２９．７ （芳香族炭素）， １３１．３ （ｑ， Ｊ＝３２．４ Ｈｚ）， １３１．８ （Ｃ－ｃ）， １３２．５ （芳香族炭素）， １３３．７ （芳香族炭素）， １４２．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２５２．０ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４８．２ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６１．６ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．２ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ５６０ （Ｍ＋１）。
全般的手順：化合物７－９、１５－１７の生成に関する４－ＭｅＯベンジルオキシ部分の除去。チオアニソール（２２０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑから１０ｅｑまで）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中の対応する出発材料（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液へ添加した。この混合物を、７０℃で２ｈ加熱し、その後ｒ．ｔ．まで冷却した。混合物を、ある程度濃縮し、この生物質を水へ溶かし、懸濁液を得、これを濾過し、この固形物を、追加量の冷水により洗浄した。得られた固形物を、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、時には直接純粋な形状で供した（前記詳細参照）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６）。化合物５９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中のチオアニソール（２５０μＬ、２．２６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）の溶液に溶解した。この残渣を、ヘキサン及びジイソプロピルエーテルにより摩砕し、次にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨの５／４／０．４ｖ／ｖ／ｖ）により精製した。得られた粗固形物を、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を白色固形物として供した（２７６．５－２７７．２℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：４２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．１８ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ， －ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ３．６８ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ， －ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８３ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５１．０ （－ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ６６．７ （－ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１１．５ （ｔ， Ｊ＝１５．１ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １２７．５ （ｔ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２８．２ （Ｃ－ａ）， １２９．１ （Ｃ－ｃ）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．２ （ｄｄ， Ｊ＝２４３．５， ６．２ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．４ （ｄｄ， Ｊ＝２４４．６， １４．４ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．８ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．７ （Ｃ－ｇ）＊＊＊。ＭＳ （ＥＳ－）： ４０９ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏ３に関する計算値４０９．０９２９；実測値４０９．０９２５。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（チオフェン－２－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７）。この固形物は、アセトニトリル（２０ｍＬ）から３回再結晶化し、表題化合物を灰色固形物として得た（２７８．４－２７９．９℃、アセトニトリルから）。収率：２３％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１０．９ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１３．８ （Ｃ－ｂ）， １７．０３ （ｔ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １２６．２ （チオフェン炭素）， １２７．８ （チオフェン炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２９．２ （チオフェン炭素）， １２９．５ （Ｃ－ｃ）， １３０．７ （ｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， チオフェン炭素）， １４１．８ （Ｃ－ｅ）， １４３．０ （ｄｄ， Ｊ＝２４６．５， １４．３ Ｈｚ， Ｃ－ｑ ａｎｄ Ｃ－ｒ）， １６０．４ （Ｃ－ｈ）＊＊， １６２．７（Ｃ－ｇ）＊＊。ＭＳ （ＥＳ－）： ４０６ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ１８Ｈ８Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値４０６．０２７９；実測値４０６．０２７５。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ピリジン－３－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８）。淡黄色固形物（ｍ．ｐ．２８３．４－２８６．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率：７６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， ５．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８８．３ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１３．８ （ｔ， Ｊ＝１７．４ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．６ （Ｃ－ｄ）， １１７．９ （ｔ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２３．３ （ピリジン炭素）， １２４．０ （ピリジン炭素）， １２８．０ （Ｃ－ａ）， １２８．９ （Ｃ－ｃ）， １３７．９ （ピリジン炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．６ （ｄｄ， Ｊ＝２４５．２， １５．１ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．４ （ｄｄ， Ｊ＝２４５．７， １７．２ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １５０．２ （ピリジン炭素）， １５０．３ （ピリジン炭素）， １６０．６ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６３．９ （Ｃ－ｇ）＊＊＊。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０３ （Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１１Ｆ４Ｎ４Ｏ２に関する計算値４０３．０８１３；実測値４０３．０８１０。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９）。淡黄色固形物（ｍ．ｐ．２５８．４－２５９．２℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率：５５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．１ （Ｃ－ｂと重複したＣ－ｐ＊）， １１６．７ （Ｃ－ｄ）， １１８．９ （ｔ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２１．５ （ｑ， Ｊ＝２７４，６ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２１．８ （ピリジン炭素）， １２８．２ （Ｃ－ａ）， １２８．５ （Ｃ－ｃ）， １２９．１ （ｑ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ピリジン炭素）， １３７．３ （ピリジン炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．６ （ｄ， Ｊ＝２４６．８ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２４７．０ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４７．１ （ｑ， Ｊ＝３４．１ Ｈｚ， ピリジン炭素）， １５１．０ （ピリジン炭素）， １６０．３ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６３．４ （Ｃ－ｇ）＊＊＊。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７０ （Ｍ＋Ｈ）． ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ７Ｎ４Ｏ２に関する計算値４７１．０６８６；実測値４７１．０６８４。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４）。白色固形物（２７５．９－２７６．４℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：５８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８４ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ， －Ａｒ－ＯＨ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８６ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１４．７ （ｔ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．３ （Ｃ－ｄ）， １１６．８ （芳香族炭素）， １１７．４ （ｔ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２０．７ （芳香族炭素）， １２７．６ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２８．３ （芳香族炭素）， １２９．１ （Ｃ－ｃ）， １２９．９ （芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．７ （ｄ， Ｊ＝２４８．４ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．８ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５７．５ （芳香族炭素）， １６０．４ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．６ （Ｃ－ｇ）＊＊＊； ＭＳ （ＥＳ－）： ４１６ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ３Ｏ３に関する計算値４１８．０８０９；実測値４１８．０８０７。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５）。この生物質を、メタノール中に溶解し、不溶性固形物を濾過し、一部蒸発させ、ジイソプロピルエーテルの添加により沈殿させた。ベージュ色固形物（２２８．１－２２９．５℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：２６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６０ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．７１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１５．５ （ｔ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １１７．６ （ｔ， Ｊ＝１５．１ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２０．１ （ｑ， Ｊ＝２５７．０ Ｈｚ， －ＯＣＦ３）， １２２．１ （芳香族炭素）， １２３．０ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２８．８ （芳香族炭素）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １２９．５ （芳香族炭素）， １３０．９ （芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．７ （ｄｄ， Ｊ＝２４６．２， １３．６ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２４５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４８．４ （芳香族炭素）， １６０．３ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．７ （Ｃ－ｇ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ－）： ４８４ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１１Ｆ７Ｎ３Ｏ３に関する計算値４８６．０６８３；実測値４８６．０６８１。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６）。残渣を、ジエチルエーテルにより処理し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９７／３ｖ／ｖ、その後石油エーテル／ジクロロメタン／メタノールの５／４／０．６ｖ／ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を、白色固形物として得た（２２３．６－２２４．１℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：４７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０８ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４５ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｃ ａｎｄ 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ－ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１５．０ （Ｃ－ｄ）， １１５．８ （芳香族炭素）， １１６．８ （芳香族炭素）， １１７．０ （ｔ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， Ｃ－ｓ及びＣ－ｐ）＊， １２２．３ （芳香族炭素）， １２７．８ （Ｃ－ａ）， １２８．３ （芳香族炭素）， １２９．１ （Ｃ－ｃ）， １３０．０ （芳香族炭素）， １４１．８ （Ｃ－ｅ）， １４２．９ （ｄ， Ｊ＝２４６．３ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．４ （ｄ， Ｊ＝２５２．５ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５９．４ （芳香族炭素）， １６０．５ （Ｃ－ｈ）＊＊＊＊， １６３．０ １６２．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ－）： ４３０ （Ｍ－１）， ＭＳ （ＥＳ＋） ４３２ （Ｍ＋１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ３Ｏ３に関する計算値４３２．０９６６；実測値４３２．０９６９。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－プロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７）。ベージュ色の固形物（２０９．４－２１０．０℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率：６９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．６８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ３．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０５ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン又はＨ－ｃ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン又はＨ－ｃ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８６ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ２２．０ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ６９．２ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．５ （Ｃ－ｄ）， １１６．２ （芳香族炭素）， １１６．８ （芳香族炭素）， １１６．９ － １１７． ７ （ｍ， Ｃ－ｓ ａｎｄ Ｃ－ｐ）， １２２．２ （芳香族炭素）， １２７．８ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １２９．９ （芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄｄ， Ｊ＝２４５．５， ２１．８ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２４５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５８．８ （芳香族炭素）＊＊＊， １６０．４ （Ｃ－ｈ）＊＊＊＊， １６２．６ （Ｃ－ｇ）＊＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ－）： ４５８ （Ｍ－１）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６０ （Ｍ＋１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ３に関する計算値４６０．１２７９；実測値４６０．１２８０。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５）。炭素に担持されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ、２０％ｗ／ｗ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５１（１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、４０ｂａｒの水素大気下、マイクロウェーブＳｙｎｔｈＷＡＶＥを使用し、温度６５℃で、３時間撹拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られた固形物を更に、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨの８０：２０：１ｖ／ｖ／ｖ）により精製した。白色固形物（ｍ．ｐ．２７０．９－２７２．９℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率４０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｂ）， １．８９－１．９８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｃ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １１．９４ （ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ， －ＯＨ）。水シグナルと重複した交換可能なプロトンシグナル；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １８．５ （Ｃ－ｂ）， ２２．１ （Ｃ－ｄ）， ２２．９ （Ｃ－ｃ）， ４６．５ （Ｃ－ａ）， ９５．５ （Ｃ－ｆ）， １１６．８ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１７．０ （ｔ， Ｊ＝１７．４ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １２６．７ （芳香族炭素）， １２８．９ （芳香族炭素）， １２９．４ （芳香族炭素）， １３０．１ （芳香族炭素）， １４１．８ （Ｃ－ｅ） １４３．２ （ｄ， Ｊ＝２４８．４， ２１．８ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．３ （ｄ， Ｊ＝２４４．０ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５９．７ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６０．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳ－） ４０４ （Ｍ－１）。ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３３３８， ２９２４， ２５１９， １６８５， １５７７， １５２２， １４３７， １３７４， １３１６， １２８３， １２４１， １１４４， ９９２。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する計算値４０６．１１７３；実測値４０６，１１７０。
標的化合物１０－１３の獲得に関する全般的水素化手順。
炭素に担持されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ、６％ｗ／ｗ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の好適なアミド（化合物５２－５５、１．０ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、水素大気下で、６時間激しく攪拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、次にケーキを、メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。必要な場合は、得られた固形物は、フラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した（下記詳細参照）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，４’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０）。５２から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨの８０：２０：１ｖ／ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２９３．４－２９４．５℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５７ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， Ｈ－ｄ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７， Ｈ－ａ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１６．０ （ｄ， Ｊ＝２２．０ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １１６．３ （ｔ， Ｊ＝１７．４ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １１７．１ （ｔ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２３．０ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １３２．５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４６．４ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．３ （ｄ， Ｊ＝２４８．６ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．４ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．６ （ｄ， Ｊ＝２４７．１ Ｈｚ， －ＣＦ）， １６２．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ４２０ （Ｍ＋１）． ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１１Ｆ５Ｎ３Ｏ２に関する計算値４２０．０７６６；実測値４２０．０７６６。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，３’，５，６－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１）。５３から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨの８０：２０：１ｖ／ｖ／ｖ。白色固形物（ｍ．ｐ．２５５．４－２５６．２℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３３ － ７．５６ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．３， ７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， Ｈ－ｄ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８， Ｈ－ａ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．９ （ｔ， Ｊ＝１７．４ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．４ （ｄ， Ｊ＝２０．９ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １１６．９ （Ｃ－ｄ）， １１７．２ （ｄ， Ｊ＝２３．０ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １１７．４ （ｔ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２６．５ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２８．７ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １３０．９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４３．６ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．６ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．４ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．０ （ｄ， Ｊ＝２４４．４ Ｈｚ， －ＣＦ）， １６２．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ４１８ （Ｍ－１）． ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１１Ｆ５Ｎ３Ｏ２に関する計算値４２０．０７６６；実測値４２０．０７６３。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２）。５４から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨの８０：２０：１ｖ／ｖ／ｖ。白色固形物（ｍ．ｐ．２８６．１－２８６．８℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．７ （ｔ， Ｊ＝１６．９ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １１７．８ （ｔ， Ｊ＝１３．１ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２４．０ （ｑ， Ｊ＝２７２．４ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．８ （ｑ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １２９．７ （ｑ， Ｊ＝３２．３ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １３１．０ （芳香族炭素）， １３１．２ （芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．７ （ｄｄ， Ｊ＝２４６．０， １４．９ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．２ （ｄｄ， Ｊ＝２４４．９， １９．５ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．３ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ４６８ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１１Ｆ７Ｎ３Ｏ２に関する計算値４７０．０７３４；実測値４７０．０７３１。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３）。５５から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨの８０：２０：１ｖ／ｖ／ｖ。淡ピンク色固形物（ｍ．ｐ．２２０．３－２２０．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９５ －８．０２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｄ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７， Ｈ－ａ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１５．６ （ｔ， Ｊ＝１７．０ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．８ （Ｃ－ｄ）， １１７．６ （ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２３．９ （ｑ， Ｊ＝２７１．９ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２６．２ （芳香族炭素）， １２６．９ （芳香族炭素）， １２７．９ （芳香族炭素）， １２８．４ （Ｃ－ａ）， １２９．２ （Ｃ－ｃ）， １２９．７ （ｑ， Ｊ＝３２．４ Ｈｚ， 芳香族炭素）， １３０．１ （芳香族炭素）， １３４．４ （芳香族炭素）， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４３．８ （ｄ， Ｊ＝２４６．０ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．９ （ｄ， Ｊ＝２４６．９ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １６０．３ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．７ （Ｃ－ｈ）＊＊＊；ＭＳ （ＥＳＩ） ４６８ （Ｍ－１）。ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１１Ｆ７Ｎ３Ｏ２に関する計算値４７０．０７３４；実測値４７０．０７３５。
エチル ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（６７）。Ｃｓ２ＣＯ３（２．８６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物（０．６９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４４（０．６００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、還流下で一晩撹拌し、室温に到達させた。溶媒を、減圧下で濃縮し、残渣を、水（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの８０：２０ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を白色固形物として供した（ｍ．ｐ．９５．４－９６．４℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９３％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １．３９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）３）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ２７．８ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ６０．２ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８４．８ （Ｃ－ｆ）， ９３．４（－Ｃ（ＣＨ３）３）， １１４．１ （Ｃ－ｂ）， １１９．２ （Ｃ－ｄ）， １２８．０ （Ｃ－ａ）， １２９．３ （Ｃ－ｃ）， １４２．３ （Ｃ－ｅ）， １５０．２ （Ｃ－ｈ）， １５８．２ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．１ （Ｃ－ｉ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ３０７ （Ｍ＋１）。
エチル ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（６８）。ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液：０．９８０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、－７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６７（０．４００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。この混合物を、－７８℃で１ｈ撹拌し、次に無水ＴＨＦ中のヘキサクロロエタン（０．１７０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、－７８℃で添加し、この反応混合物を、室温で１５分間攪拌した。引き続き、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせた。この水相を、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの８０：２０ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を白色固形物として供した（ｍ．ｐ．１０４．６－１０６．０℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率８１％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １．４０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）３）， ４．３７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．１ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９， ７．５ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ２７．８ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ６０．５ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８５．０ （Ｃ－ｆ） ３， ９５．２（－Ｃ（ＣＨ３）３）， １１４．４ （Ｃ－ｂ）， １１７．５ （Ｃ－ｄ）， １２８．２ （Ｃ－ｃ）， １３１．０ （Ｃ－ａ）， １４３．９ （Ｃ－ｅ）， １５０．０ （Ｃ－ｈ）， １５８．０ （Ｃ－ｇ）＊， １６１．８ （Ｃ－ｉ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ２４１ （Ｍ＋１， －Ｂｏｃ）。
エチル ７－クロロ－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（６９）。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６８の溶液へ添加し、この反応混合物を、室温で４ｈ撹拌した。混合物を、水でクエンチさせ、これらの層を分離した。この水溶液を更に、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの９８：２ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を白色固形物として供した（ｍ．ｐ．１３４．０－１３５．８℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １．４４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．４４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， ７．５ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６０．９ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８７．９ （Ｃ－ｆ）， １１３．６ （Ｃ－ｂ）， １１５．５ （Ｃ－ｄ）， １２８．４ （Ｃ－ｃ）， １３１．３ （Ｃ－ａ）， １４２．０ （Ｃ－ｅ）， １６６．０ （Ｃ－ｈ）＊， １６６．９ （Ｃ－ｇ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ２４１ （Ｍ＋１）。
エチル ２－（ベンジルオキシ）－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（７０）。臭化ベンジル（６４５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６９（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２９５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の混合物へ滴加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×７０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を得た。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６／４ｖ／ｖ）を用いて分離し、表題化合物を淡黄色固形物として供した（ｍ．ｐ．９８．２－９９．３℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率８５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １．４１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．３８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．９６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｃ ａｎｄ 芳香族プロトン）， ７．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ １４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６０．０ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７１．１ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１６．５ （Ｃ－ｄ）， １２７．８ （芳香族炭素）， １２７．９ （芳香族炭素）， １２８．０ （Ｃ－ｃ）， １２８．５ （芳香族炭素）， １３０．６ （Ｃ－ａ）， １３６．７ （芳香族炭素）， １４４．６ （Ｃ－ｅ）， １６３．１ （Ｃ－ｈ）＊， １６４．８ （Ｃ－ｇ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ３３１ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（７１）。６Ｍ ＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を、無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物７０（７８５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、７５℃で４ｈ撹拌し、次に６Ｍ ＨＣｌにより中和し、減圧下で濃縮した。この混合物を、０℃に冷却し、その後２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ２に到達するまで酸性化し、懸濁液を得た。これを濾過し、表題化合物を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１７８．４－１７９．８℃、気体発生を伴う、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率８４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５．４８ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．１ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， ７．６ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９， １．１ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １２．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＣＯＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７０．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ８９．４ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１６．１ （Ｃ－ｄ）， １２７．９ （Ｃ－ａ）， １２８．１ （芳香族炭素）， １２８．４ （芳香族炭素）， １２８．９ （芳香族炭素）， １２９．４ （Ｃ－ｃ）， １３６．４ （芳香族炭素）， １４４．１ （Ｃ－ｅ）， １６３．３ （Ｃ－ｈ）＊， １６４．０ （Ｃ－ｇ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ３０１ （Ｍ－１）。
１－ベンジル－７－クロロ－２－オキソ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７２）。塩化オキサリル（３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１滴）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７１（１．０ｍｍｏｌ）１－３の冷却した（０℃）溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。次にこの溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、無水ＴＨＦ中に溶解した（１０ｍＬ、この工程を３回繰り返した）。得られたアシルクロリドを、更に精製することなく直ちに使用し、無水トルエン１０ｍＬ中に溶解し、後に説明された溶液へ移した。トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１５ｍＬ）中の４－フェニル－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、茶色懸濁液を生成し、次に先に説明した無水トルエン中のアシルクロリドの溶液（３０ｍＬ）を、定量的に添加した。この混合物を、９０℃で一晩加熱し、その後ｒ．ｔ．まで冷却した。反応を、１Ｍ ＨＣｌによりクエンチさせ、これらの層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃを用い徹底して抽出した。一緒にした有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８：２ｖ／ｖから石油エーテル／ＥｔＯＡｃの４：６ｖ／ｖまで）により精製し、表題化合物を白色固形物として供した（ｍ．ｐ．２０１．１－２０２．４℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率３８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ ５．７４ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＣＨ２Ｐｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４， １．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２２－ ７．３０ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， ７．６ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．２８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ３）： δ ５２．６ （－ＮＣＨ２Ｐｈ）， ８９．２ （Ｃ－ｆ）， １１４．６ （Ｃ－ｂ）， １１５．９ （ｔ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１６．７ （Ｃ－ｄ）， １１８．０ （ｔ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２７．２ （芳香族炭素）， １２７．６ （Ｃ－ａ）， １２８．６ （芳香族炭素）， １２８．７ （芳香族炭素）， １２９．１ （芳香族炭素）， １２９．２ （芳香族炭素）， １３０．４ （Ｃ－ｃ）， １３０．６ （芳香族炭素）， １３３．７ （芳香族炭素）， １３３．８ （芳香族炭素）， １４２．８ （ｄｄ， Ｊ＝２４８．８， １５．１ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４８．３ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５０．３ （Ｃ－ｅ）， １６１．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６７．５ （Ｃ－ｈ）＊＊＊。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５２６ （Ｍ－１）。
７－クロロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４）。チオアニソール（２４０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の７２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液へ添加した。この混合物を、７０℃で３ｈ加熱し、その後ｒ．ｔ．に冷却した。この混合物を、ある程度濃縮し、この生物質を、水へ溶かし、懸濁液を得、これを濾過し、固形物を、追加量の水で洗浄した。得られた固形物を、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、白色固形物の純粋な形として供した（ｍ．ｐ．２５９．３－２６０．４℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率６４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．１ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， ７．５ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５３ － ７．６０ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， １．１ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １３．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．９ （Ｃ－ｆ）， １１３．５ （Ｃ－ｂ）， １１５．６ （Ｃ－ｄ）， １１６．７ （ｔ， Ｊ＝１７．８ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１７．４ （ｔ， Ｊ＝１７．７ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １２６．６ （Ｃ－ａ）， １２８．８ （芳香族炭素）， １２８．９ （芳香族炭素）， １２８．９ （Ｃ－ｃ）， １２９．４ （芳香族炭素）， １３０．１ （芳香族炭素）， １４２．９ （ｄ， Ｊ＝２４６．６ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４３．２ （ｄ， Ｊ＝２４１．３ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４３．５ （Ｃ－ｅ）， １６０．２ （Ｃ－ｇ）＊＊＊， １６２．６ （Ｃ－ｈ）＊＊＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ４３６ （Ｍ＋１）． ＥＳＩ－ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２，に関する計算値４３６．０４７０；実測値４３６．０４７２。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン関連したアミド（７３－８２）の合成に関する全般的手順。塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（７μＬ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４５（１．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ、窒素大気下で添加した。この反応混合物を、窒素大気下、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。この残渣を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を再度濃縮し、この工程を３回繰り返した。無水トルエン（５ｍＬ）中の好適なアニリン（８３－９２、１．００ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、先の無水トルエン（１５ｍＬ）中のアシルクロリドの溶液へ、窒素大気下を維持しつつ滴加した。得られた混合物を、一晩還流撹拌し、室温に冷却し、化合物７５－７８のみを、０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）によりクエンチさせた。これらの層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により更に抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（各々の具体的調製法に詳述）。
２－ベンジルオキシ－Ｎ－（５－フェノキシピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７３）。アニリン８３を使用し、４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８０／２０ｖ／ｖ。白色固形物（ｍ．ｐ．１２０．６－１２０．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率８７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．５５ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８６ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｂ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２５ － ８．３０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｄ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ７２．４ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．５ （Ｃ－ｆ）， １１１．８， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １２０．７， １２４．４， １２７．９ （Ｃ－ｃ）， １２８．３， １２８．８ （Ｃ－ａ）， １２９．１， １２９．２， １２９．８， １３１．４， １３１．９， １３５．６， １３８．６， １４３．０ （Ｃ－ｅ）， １５５．０ （Ｃ－ｓ）＊， １５９．６ （Ｃ－ｖ）＊， １６１．４ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．３ （Ｃ－ｈ）＊。ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３３７３， ３１００， ３０４４， ２９２５， １９４７， １６６３， １６３６， １５３４， １４７３， １３６５， １２９６， １２４９， １２０７， １１２０， １００５． ＭＳ （ＥＳＩ） ４３５ （Ｍ－１）。
２－ベンジルオキシ－Ｎ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７４）。アニリン８４を使用し、４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの７０／３０ｖ／ｖ）。白色固形物（ジイソプロピルエーテルによる摩砕からｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃）。収率５０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．６５ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２， １．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３３ － ７．４６ （ｍ， ７Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ７２．０ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．７ （Ｃ－ｆ）， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１４．６ （ｑ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １１４．９， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １１９．８ （ｑ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２０．８， １２３．８ （ｑ， Ｊ＝２７２．０ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２７．９， １２８．０， １２８．６， １２８．８， １２８．９， １２９．７， １３０．６， １３２．５ （ｑ， Ｊ＝３２．８ Ｈｚ）， １３５．９， １４０．３， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４８．３， １４８．９ （Ｃ－ｓ）＊， １５８．２ （Ｃ－ｖ）＊， １６１．２ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．４ （Ｃ－ｈ）＊。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３３７３， ３０６９， ２９２４， ２８５３， １６６６， １６３４， １５３８， １４４９， １３２８， １２８７， １１６３， １１３０， １０１２． ＭＳ （ＥＳＩ） ５０５ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７５）。アニリン８５を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５／１５ｖ／ｖ）。明黄色固形物（ｍ．ｐ．１８６．１－１９０．９℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率８７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．８３ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８５ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ６．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， 芳香族プロトン）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトンｓ ａｎｄ Ｈ－ｃ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２９ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １７．６ （Ａｒ－ＣＨ３）， ７２．６ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１７．５ （Ｃ－ｄ）， １１８．３， １１９．０， １２１．１， １２２．８， １２３．０， １２７．６， １２８．６， １２９．０， １２９．２， １２９．４， １２９．５， １２９．７， １３２．７， １３５．４， １４３．１ （Ｃ－ｅ）， １５２．６ （Ｃ－ｇ）＊， １５８．１ （Ｃ－ｓ）＊， １６１．２ （Ｃ－ｖ）＊， １６２．３ （Ｃ－ｈ）＊；ＩＲ （ＫＢｒ） ν （ｃｍ－１）： ３３９１， ３３０８， ３０４０， ２９２２， ２７３７， １９６３， １８８２， １６６０， １５９０， １５８８， １３６２， １３３４， １２１９， １１５１， １１３０， １１０１； ＭＳ （ＥＳＩ） ４５０ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－イソプロピル－５－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７６）。アニリン８６を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの７０／３０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１６６．２－１６７．７℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率５４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ０．９０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．７２ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．８７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２２ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ， － ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １６．１ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．７ ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．８ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ７２．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１６．３， １１７．９， １１９．１ （Ｃ－ｄ）， １２１．８， １２６．４， １２７．６ （Ｃ－ｃ）， １２８．３， １２８．６， １２９．０ （Ｃ－ａ）， １２９．１， １２９．２， １２９．７， １３１．５， １３５．５， １３８．４， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １５０．４ （Ｃ－ｓ）＊， １５８．７ （Ｃ－ｖ）＊， １６１．５ （Ｃ－ｈ）＊＊， １６２．４ （Ｃ－ｇ）＊＊； ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３３９８， ３０４０， ２９６３， １６５２， １６３６， １５２８， １４９０， １４４５， １４０２， １３６８， １２８９， １２２０， １１８１， １１４７， １１２７， １０４４， ９９３ ； ＭＳ （ＥＳＩ） ４９２ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（５－イソプロピル－２－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７７）。アニリン８７を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６０／４０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１５７．５－１５８．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．２４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．２０ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８５ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｂ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．２０ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ クロロホルム－ｄ）： δ １７．１ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２３．２ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．４ （Ａｒ－ＣＨ３）， ７２．６ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．２ （Ｃ－ｆ）， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１７．０， １１９．１ （Ｃ－ｄ）， １２０．２， １２２．０， １２２．１， １２６．４， １２７．５， １２８．６， １２８．９， １２９．２， １２９．４， １２９．６， １３３．６， １３５．４， １３８．８， １４３．０ （Ｃ－ｅ）， １４８．８ （Ｃ－ｓ）＊， １５９．０ （Ｃ－ｖ）＊， １６１．２ （Ｃ－ｇ）＊＊， １６２．３ （Ｃ－ｈ）＊＊；ＩＲ （ＫＢｒ） ν （ｃｍ－１）： ３３９２， ３０４５， ２９７０， １６５２， １６３６， １５９７， １５３３， １４８６， １４５６， １４０７， １３６０， １２９０， １２２３， １１４６， １１２９， １００７， ９１１； ＭＳ （ＥＳＩ） ４９２ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－イソプロピル－５－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７８）。アニリン８８を用いて４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５／１５ｖ／ｖ）で、白色固形物を得た（１８６．２－１８７．３℃、ジイソプロピルエーテルから）。収率９５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ クロロホルム－ｄ）： δ ０．９１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．７３ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８７ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン及びＨ－ｂ）， ７．３６ － ７．４６ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４９ － ７．５６ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １６．０ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．７ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．８ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ７２．６ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．０ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１５．９， １１８．２ （Ｃ－ｄ）， １１９．０， １２３．８ （ｑ， Ｊ＝３３．２ Ｈｚ）， １２４．５ （ｑ， Ｊ＝２７０．９， －ＣＦ３）， １２６．４， １２７．２ （ｑ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， １２７．７， １２８．４， １２８．７， １２９．０， １２９．２， １２９．３， １３２．３， １３５．５， １３８．５， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４９．２ （Ｃ－ｓ）， １６１．４ （Ｃ－ｖ）＊， １６１．５ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．４ （Ｃ－ｈ）＊；ＩＲ （ＫＢｒ） ν （ｃｍ－１）： ３４０３， ３０８４， ３０４３， ２９７６， ２８９１， １６５５， １６３８， １６１３， １５７８， １５４３， １５１１， １５０１， １４７７， １４４６， １４０１， １３６０， １３３０， １２０９０， １２４０， １２１５， １１４８， １１２０， １０６４， １０４２， ９９４； ＭＳ （ＥＳＩ） ５６０ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）。アニリン８９を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６０／４０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５．６０ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６， １．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ インドール）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７１．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．４ （Ｃ－ｆ）， １０１．１， １１０．６， １１１．４， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１４．８， １１７．５ （Ｃ－ｄ）， １２６．１， １２７．６， １２８．１， １２８．２， １２８．５， １２８．７， １２９．４， １３０．６， １３２．８， １３６．３， １４１．９ （Ｃ－ｅ）， １６０．０ （Ｃ－ｇ）＊， １６１．６ （Ｃ－ｈ）＊。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５０５ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８０）。アニリン９０を使用し４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの６０／４０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５．６０ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６， １．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７１．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．４ （Ｃ－ｆ）， １０１．１， １１０．６， １１１．４， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１４．８， １１７．５ （Ｃ－ｄ）， １２６．１， １２７．６， １２８．１， １２８．２， １２８．５， １２８．７， １２９．４， １３０．６， １３２．８， １３６．３， １４１．９ （Ｃ－ｅ）， １６０．０ （Ｃ－ｇ）＊， １６１．６ （Ｃ－ｈ）＊。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５０５ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１）。アニリン９１を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５ｖ／ｖ）。淡ピンク色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率６７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．２９ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ － ７．６０ （ｍ， １１Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ７２．３ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．１ （Ｃ－ｆ）， １１０．５， １１１．４， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１７．６， １１９．０ （Ｃ－ｄ）， １２４．０， １２７．６， １２８．１， １２８．３， １２８．７， １２９．０， １２９．１， １３０．２， １３０．４， １３４．５， １３５．９， １３６．５， １４２．９， １４３．０ （Ｃ－ｅ）， １４４．５， １６１．４ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．３ （Ｃ－ｈ）＊。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５０５ （Ｍ＋１）。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２）。アニリン９２を用い４５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５ｖ／ｖ）。淡ピンク色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５．６１ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５３ － ７．７２ （ｍ， ７Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．８５ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ７１．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９０．０ （Ｃ－ｆ）， １０７．６， １１１．３（Ｃ－ｂ）， １１３．５， １１７．４ （Ｃ－ｄ），， １２２．５， １２８．１， １２８．４， １２８．５， １２８．６， １２８．７， １２８．８， １２９．６， １３０．１， １３５．８， １３６．３， １３６．４， １４２．０ （Ｃ－ｅ）， １４６．３， １６０．６ （Ｃ－ｇ）＊， １６１．９ （Ｃ－ｈ）＊。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５０５ （Ｍ＋１）。
標的化合物１９－２４、２８－３０、及び３７に関する全般的水素化手順。炭素に担持された１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ、４５ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の好適なアミド（化合物７３－８２、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、水素大気下で３時間激しく混合した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、このケーキを、メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。必要ならば、得られた固形物を、フラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９）。７９から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの９５／５ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．３９ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６， １．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ インドール）， １８．８４ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。 １３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．６ （Ｃ－ｆ）， １０１．１， １１０．６， １１１．４， １１２．５ （Ｃ－ｂ）， １１５．０， １１７．１ （Ｃ－ｄ）， １２６．０， １２７．３ （Ｃ－ｃ）， １２７．７， １２８．３， １３０．８ （Ｃ－ａ）， １３２．７， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １６０．８ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．１ （Ｃ－ｈ）＊。ＭＳ （ＥＳＩ） ２９３ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０）。８０から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９５／５ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４９ － ７．６２ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９５ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．６ （Ｃ－ｆ）， １０３．６， １１０．５， １１１．２， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１５．９， １１７．０ （Ｃ－ｄ）， １２３．５， １２６．３， １２７．４ （Ｃ－ｃ）， １２８．９， １２９．０， １２９．３ （Ｃ－ａ）， １２９．９， １３１．７， １３２．２， １３９．２， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １６０．９， １６２．２。ＭＳ （ＥＳＩ） ３６９ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１）。８１から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの８０／２０ｖ／ｖ）。淡ピンク色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９０％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．８７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４６ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．６ （Ｃ－ｆ）， １０９．８， １１０．６， １１１．８， １１６．４ （Ｃ－ｂ）， １１６．５， １２３．４， １２６．７， １２７．６ （Ｃ－ｃ）， １２８．４， １２８．９， １３０．１ １３４．８， １３６．１， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １４１．５， １４３．６， １４４．２， １６１．９。ＭＳ （ＥＳＩ） ３６８ （Ｍ－１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２）。８２から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５ｖ／ｖ）。灰色固形物（ｍ．ｐ．１３３．６－１３５．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．８５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．８４ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．５ （Ｃ－ｆ）， １０６．８， １１１．１ （Ｃ－ｂ）， １１１．７， １１６．１ （Ｃ－ｄ）， １２２．５， １２２．７， １２６．６， １２８．０， １２８．３， １２８．７， １３０．１， １３６．５， １３６．８， １３７．６， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４６．５， １６２．５。ＭＳ （ＥＳＩ） ３６９ （Ｍ－１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－フェノキシピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３）。７３から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９０／１０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．１６１．１－１６１．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．７５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン） ７．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， ２．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．３ （Ｃ－ｆ）， １１１．１ （Ｃ－ｂ）， １１１．７， １１５．６ （Ｃ－ｄ）， １２０．２， １２３．９， １２５．９ （Ｃ－ｃ）， １２７．９， １２９．７， １３１．１ （Ｃ－ａ）， １３２．９， １３７．８， １４１．４ （Ｃ－ｅ）， １５４．９， １５７．６ （Ｃ－ｇ）， １６２．８ （Ｃ－ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ３４５ （Ｍ－１）． ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３０６１， １６５３， １６３６， １５３４， １４７６， １３７９， １２４８， １２０５， １１２４， １０２３。
２－ヒドロキシ－Ｎ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４）。７４から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９０／１０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２４１．２－２４２．０℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率４５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０， ２．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， １２．４８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８９．０ （Ｃ－ｆ）， １０９．８， １１３．６ （ｑ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， １１４．３， １１９．４ （ｑ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ）， １２０．９， １２３．８ （ｑ， Ｊ＝２７２．０ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２４．４， １２７．０， １２９．９， １３０．７ （ｑ， Ｊ＝３２．１ Ｈｚ）， １３１．５， １４０．１， １４０．８， １４１．７， １４６．０， １５０．７， １５８．４， １６３．９， １７３．１。ＭＳ （ＥＳＩ） ４１３ （Ｍ－１）． ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ－１）： ３３２８， ２９２５， １６５３， １６３６， １５５９， １４４８， １３２８， １２８４， １２４１， １１７３， １１２９， １０６５。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチル－４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８）。７５から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９０／１０ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２３８．３－２３９．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率８７％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， ２．６ Ｈｚ， Ｈ－ｒ）， ６．９４ － ７．０１ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， Ｈ－ｃ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｑ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９９ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １７．６ （Ａｒ－ＣＨ３）， ８９．５ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１７．０， １１７．１ （Ｃ－ｄ）， １１７．９， １２１．０， １２２．２， １２２．９， １２７．８ （Ｃ－ｃ）， １２９．０ （Ｃ－ａ）， １２９．２， １３０．０， １３３．１， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １５１．６ （Ｃ－ｓ）， １５７．５ （Ｃ－ｖ）， １６０．８ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．１ （Ｃ－ｈ）＊；ＩＲ （ＫＢｒ） ν （ｃｍ－１）： ３３８８， ３０３９， ２５６７， １６６４， １６３３， １５９０， １５４９， １４８５， １４４５， １４１３， １３８０， １３３３， １３０７， １２７３， １２４５， １２２７， １１７３， １１３４； ＭＳ （ＥＳＩ） ３６０ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ｉｓプロピル－５－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２９）。７６から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９８／２ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２４４．２－２４７．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９１％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１７ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．１０ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９５ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １５．７ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．６ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．４ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ８９．４ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１６．０， １１７．１ （Ｃ－ｄ）， １１７．５， １２２．０， １２５．７， １２７．０， １２７．８ （Ｃ－ｃ）， １２９．０ （Ｃ－ａ）， １２９．９， １３１．９， １３８．０， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４９．５， １５８．０ （Ｃ－ｖ）， １６１．０ （Ｃ－ｈ）＊， １６２．１ （Ｃ－ｇ）＊。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ －１）： ３４００， ２９６４， ２５７９， １６６１， １６３７， １５４７，１４９２， １４４６， １４０４， １３３２， １２２８， １１８５， １１３０， ８８７； ＭＳ （ＥＳＩ） ４０２ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－イソプロピル－２－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０）。７７から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９５／５ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２７３．９－２７６．５℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率７０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１６ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．０９ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １３．０１ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １７．０ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２３．０ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２６．６ （Ａｒ－ＣＨ３）， ８９．５ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ ８ （Ｃ－ｂ）， １１６．４， １１７．１ （Ｃ－ｄ）， １１９．１， １２２．１， １２２．２， １２６．２， １２７．７ （Ｃ－ｃ）， １２９．０ （Ｃ－ａ）， １２９．９， １３４．２， １３７．６， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４７．５， １５８．５， １６０．８ （Ｃ－ｇ）＊， １６２．１ （Ｃ－ｈ）＊。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ －１）： ３３９３， ２９６１， ２５７８， １６５９， １６３６， １５４８， １４８６， １４４６， １４０７， １３３３， １２１７， １１６０， １１２６， １０４２， ９７８； ＭＳ （ＥＳＩ） ４０２ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－イソプロピル－５－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７）。７８から得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノールの９５／５ｖ／ｖ）。白色固形物（ｍ．ｐ．２４９．２－２４９．９℃；ジイソプロピルエーテルによる摩砕から）。収率９８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．０８ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．９５ － ７．０３ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン， Ｈ－ｔ及びＨ－ｂ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ Ｊ＝８．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １３．０１ （ｖ ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １５．６ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．６ （ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．４ （ＣＨ（ＣＨ３）２）， ８９．４ （Ｃ－ｆ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１５．９， １１７．０ （Ｃ－ｄ）， １１８．２， １２２．４ （ｑ， Ｊ＝３３．１ Ｈｚ）， １２４．４ （ｑ， Ｊ＝２７１．１ Ｈｚ， －ＣＦ３）， １２５．５， １２７．１， １２７．５ （ｑ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， １２７．８ （Ｃ－ｃ）， １２９．０ （Ｃ－ａ）， １３２．８， １３８．１， １４１．６ （Ｃ－ｅ）， １４８．１ （Ｃ－ｓ）， １６１．０ （Ｃ－ｖ）， １６１．１ （Ｃ－ｇ）， １６２．１ （Ｃ－ｈ）；ＩＲ （ＫＢｒ） ν （ｃｍ－１）： ３４０２， ２９４８， ２５７６， １６６５， １６４０， １６１５， １５５０， １５１５， １４８２， １４４６， １４０４， １３３４， １２５０， １２１４， １１８３， １１５６， １１４， １１０３； ＭＳ （ＥＳＩ） ４７０ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（２，５－ジメチル－４－（ピリジン－４－イルチオ）フェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９３）。塩化オキサリル（２０１μＬ、２．３５ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）及び無水ＤＭＦ（７μＬ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５７（０．７８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の冷却した（０℃）溶液へ、窒素大気下で添加した。この反応混合物を、室温、窒素大気下で２時間撹拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この工程を３回繰り返した。無水トルエン（５ｍＬ）中のアニリン１００（０．６５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び無水ピリジン（２．３４７ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）の溶液を、アシルクロリドの溶液へ、窒素大気下で添加した。無水トルエン中の１００のある程度の不溶性のために、無水ＴＨＦの５ｍＬを、添加した。得られた混合物を、室温で１２ｈ、次に７０℃で一晩撹拌した。その後この混合物を、０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）によりクエンチさせた。これらの層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により更に抽出し、一緒にした有機層を、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの７０：３０ｖ／ｖからＤＣＭ／メタノールの８０：２０ｖ／ｖまで）により精製し、表題化合物を茶色固形物として供した（融点：不明）。収率８０％。１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．７７ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）； ８．３１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）； １３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ クロロホルム－ｄ）： δ １６．８ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２０．７ （Ａｒ－ＣＨ３）， ５５．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７２．６ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．１ （Ｃ－ｆ）， １１３．１ （Ｃ－ｂ）， １１４．３， １１８．９ （Ｃ－ｄ）， １２０．１， １２１．０， １２２．５， １２５．３， １２７．４， １２７．９ （Ｃ－ａ）， １２８．８ （Ｃ－ｃ）， １３１．４， １３８．５， １３９．４， １４１．９， １４３．１ （Ｃ－ｅ）， １４９．４， １５０．９， １６０．５， １６１．４， １６２．４；ＭＳ （ＥＳＩ） ５１１ （Ｍ＋１）。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン関連したアミド（９４－９９）の合成に関する全般的手順。塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０μＬ）を、窒素大気下に維持した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５７（１．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ添加した。この反応混合物を、室温、窒素大気下で２時間撹拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この工程を３回繰り返した。無水トルエン中の好適なアニリン（１０１－１０６、１．００ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（３．６ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍＬ）を、窒素大気下に維持した無水トルエン中の上記アシルクロリドの溶液（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、一晩還流撹拌し、次に０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチさせた。これらの層を分離し、水相を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により更に抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－イソプロポキシ－５－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９４）。アニリン１０１を用い５７から得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５：１５ｖ／ｖから）により精製し、表題化合物を粘着性の固形物として供した。収率９０％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．１２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ４．３６ （ｈ， １Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２５ － ７．４１ （ｍ， ６Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １５．８ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２１．９ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ７１．５ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ７１．６ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．６ （Ｃ－ｆ）， １０６．７， １１２．７ （Ｃ－ｂ）， １１６．２， １１９．０ （Ｃ－ｄ）， １２１．８， １２２．５， １２２．９， １２６．３， １２７．４， １２７．９， １２８．４， １２８．６， １２８．８， １２９．７， １３６．４， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４５．７， １４８．６， １５８．８， １６１．３， １６２．３。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５３８ （Ｍ－１）。
Ｎ－（２－シクロブトキシ－５－メチル－４－フェノキシフェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９５）。アニリン１０２を使用し５７から得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を粘着性の固形物として供した。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．４６ － １．５６ （ｍ， １Ｈ， シクロブトキシプロトン）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ， シクロブトキシプロトン）， １．８０ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ， シクロブトキシプロトン）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．１８ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ， シクロブトキシプロトン）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．４６ （ｐ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， シクロブトキシプロトン）， ５．５８ （ｓ ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １３．１， １５．８， ３０．５， ５５．４， ７１．６， ７２．２ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．６ （Ｃ－ｆ）， １０５．６， １１２．７ （Ｃ－ｂ）， １１４．１， １１６．３， １１８．９ （Ｃ－ｄ）， １２１．９， １２２．３， １２２．８， １２５．３， １２７．４， １２８．４， １２８．６， １２９．７， １２９．８， １４３．１ （Ｃ－ｅ）， １４５．４， １４８．６， １５８．６， １５９．８， １６１．３， １６２．４。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５５０ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（２－（Ｓｅｃ－ブトキシ）－５－メチル－４－フェノキシフェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９６）。アニリン１０３を用い５７から得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を粘着性の固形物として供した。収率９４％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．１２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．３３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．１２ （ｈ， １Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８６ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １０．１ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３） １５．８ （Ａｒ－ＣＨ３）， １９．３ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２９．１ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ７１．５ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ７６．８ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．６ （Ｃ－ｆ）， １０６．７， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１４．１， １１６．２， １１９．０ （Ｃ－ｄ）， １２１．８， １２２．４， １２３．０， １２６．３， １２７．３， １２８．４， １２８．６， １２９．７， １２９．９， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４６．０， １４８．６， １５８．８， １５９．８， １６１．４， １６２．３。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５５２ （Ｍ＋１）。
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（５－メチル－２－（ペンタン－２－イルオキシ）－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９７）。アニリン１０４を用い５７から得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を粘着性の固形物として供した。収率８９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ０．８２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）１．２１ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ， －－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．４７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．１６ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８５ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １４．１ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３） １５．８ （Ａｒ－ＣＨ３）， １８．９ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １９．８ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ３８．４ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ７１．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７５．３ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ９１．６ （Ｃ－ｆ）， １０６．６， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１４．１， １１６．２， １１８．９ （Ｃ－ｄ）， １２１．８， １２２．４， １２２．９， １２６．３， １２７．３， １２８．４， １２８．６， １２９．７， １２９．８， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４６．０， １４８．６， １５８．７， １５９．８， １６１．４， １６２．３。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５６６ （Ｍ＋１）。
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（５－メチル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９８）。アニリン１０５を用い５７から得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を粘着性の固形物として供した（ＸＸＸからの融点）。収率６１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ０．８４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．４３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ３．９７ （ｐ， １Ｈ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．８５ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ９．８ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３） １５．８ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２６．３ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ７１．５ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ８１．９ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ９１．６ （Ｃ－ｆ）， １０６．５， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１４．１， １１６．２， １１９．０ （Ｃ－ｄ）， １２１．８， １２２．３， １２２．９， １２６．３， １２７．３， １２８．５， １２８．６， １２９．７， １２９．８， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４６．５， １４８．５， １５８．７， １５９．８， １６１．４， １６２．３。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５６６ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（２－イソプロピル－５－メチル－４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９９）。塩化オキサリル（１９８μＬ、２．２３ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）及び無水ＤＭＦ（７μＬ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５７（０．７４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の冷却した（０℃）溶液へ、窒素大気下で添加した。この反応混合物を、室温で２時間、窒素大気下で撹拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、無水ＴＨＦ中に溶解した（１０ｍＬ、この工程を３回繰り返した）。得られたアシルクロリドを、無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。無水トルエン（５ｍＬ）中のアニリン１０６（０．６１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び無水ピリジン（２．２２８ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）の溶液を、アシルクロリドの溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、水（８０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下である程度濃縮した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの５０：５０ｖ／ｖ）を用いて精製し、表題化合物を茶色固形物として供した（融点：不明）。収率８０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ０．９４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ， －ＣＨ３）， ２．７０ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ６．８８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４７ （ｄ ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．１３（ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．３１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．５５ （ｓ，１Ｈ， －ＮＨ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １５．９ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．６ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．８ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ７２．４ （－ＯＣＨ２Ｐｈ）， ９１．０ （Ｃ－ｆ）， １１１．３， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１４．３， １１８．３， １１９．０ （Ｃ－ｄ）， １２６．１， １２７．６， １２７．７ （Ｃ－ａ）， １２８．３， １２８．７ （Ｃ－ｃ）， １３１．１， １３２．９， １３８．３， １４３．２ （Ｃ－ｅ）， １４８．１， １５１．４， １６０．４， １６１．６， １６２．５， １６５．２。 ＭＳ （ＥＳＩ） ５２３ （Ｍ＋１）。
化合物２６、３１－３６の合成に関する全般的手順。チオアニソール（１０．０ｅｑ．）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）中の各々保護されたアミド９３－９９（１．０ｅｑ．）の溶液へ添加した。この混合物を、７０℃で４ｈ加熱し、その後ｒ．ｔ．まで冷却した。この混合物を、ある程度濃縮し、この生物質をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝５）へ溶かし、懸濁液を得、これを濾過し、そのようにして得られた固形物を、ヘキサンにより摩砕し、表題化合物を純粋な形状で供した。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，５－ジメチル－４－（ピリジン－４－イルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２６）。白色固形物。収率８０％。１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４８ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）； ８．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．５８ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ－ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １６．６ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２０．２ （Ａｒ－ＣＨ３）， ８９．４ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１７．０， １１８．１ （Ｃ－ｄ）， １２０．８， １２１．７， １２５．５， １２８．２ （Ｃ－ａ）， １２９．１ （Ｃ－ｃ）， １３８．１， １４０．２， １４０．９， １４１．６， １４３．８ （Ｃ－ｅ）， １６０．９， １６２．２。ＭＳ （ＥＳＩ） ３８９ （Ｍ－１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－イソプロポキシ－５－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３１）。白色固形物。収率８９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．４０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ４．５１ （ｈ， １Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８８ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ－ｂ ａｎｄ 芳香族プロトン）， ７．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １５．９ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．４ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ７２．０ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ９１．１ （Ｃ－ｆ）， １０７．３， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１６．３， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １２２．０， １２２．５， １２３．１， １２６．６， １２７．４， １２８．２， １２９．８， １３６．４， １４１．９ （Ｃ－ｅ）， １４５．４， １４８．７， １５８．７， １６１．４， １６２．８。 ＭＳ （ＥＳＩ） ４１８ （Ｍ－１）。
Ｎ－（２－シクロブトキシ－５－メチル－４－フェノキシフェニル）－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３２）。白色固形物。収率７５％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．５５ － １．６５ （ｍ， １Ｈ， シクロブトキシプロトン）， １．７３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ， シクロブトキシプロトン）， ２．００ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ， シクロブトキシプロトン）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ２．３０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ， シクロブトキシプロトン）， ４．７０ （ｐ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， シクロブトキシプロトン）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．７， １５．５， ２９．８， ７１．８， ８９．７ （Ｃ－ｆ）， １０５．９， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１５．９， １１７．０ （Ｃ－ｄ）， １２０．８， １２１．０， １２２．０， １２５．８， １２７．７， １２９．０， １２９．９， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４４．３， １４７．４， １５８．０， １６０．６， １６２．０。ＭＳ （ＥＳＩ） ４３０ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（２－（Ｓｅｃ－ブトキシ）－５－メチル－４－フェノキシフェニル）－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３３）。白色固形物。収率７６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．５６ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ４．３６ （ｈ， １Ｈ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ－ｃ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３） １５．５ （Ａｒ－ＣＨ３）， １８．９ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２８．４ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ７６．１ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ８９．７ （Ｃ－ｆ）， １０７．０， １１２．８ （Ｃ－ｂ）， １１５．８， １１７．１ （Ｃ－ｄ）， １２０．９， １２１．１， １２１．９， １２６．８， １２７．７， １２９．０， １２９．９， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４４．９， １４７．４， １５８．１， １６０．６， １６２．０。 ＭＳ （ＥＳＩ） ４３２ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メチル－２－（ペンタン－２－イルオキシ）－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３４）。白色固形物。収率８９％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．２７ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．４７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ４．３７ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ， －ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８４ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．９ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３） １５．５ （Ａｒ－ＣＨ３）， １８．１ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １９．４ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ３７．８ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ７４．９ （－ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ８９．７ （Ｃ－ｆ）， １０６．９， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１５．８， １１６．９ （Ｃ－ｄ）， １２０．９， １２１．０， １２１．９， １２６．８， １２７．５， １２８．９， １２９．９， １４１．５ （Ｃ－ｅ）， １４４．９， １４７．４， １５８．１， １６０．７。ＭＳ （ＥＳＩ） ４４６ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メチル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５）。白色固形物。収率３０％。．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， １．７０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ－ＣＨ３）， ４．１２ （ｐ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， －ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｔ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．２７ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ａ ａｎｄ Ｈ－ｄ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ－ｑ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３） １５．９ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２６．２ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ８１．７ （－ＣＨＣＨ２ＣＨ３）， ９１．０ （Ｃ－ｆ）， １０６．５， １１３．４ （Ｃ－ｂ）， １１６．３， １１８．６ （Ｃ－ｄ）， １２２．０， １２２．５， １２２．６， １２６．１， １２７．６， １２８．６， １２９．８， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４６．０， １４８．９， １５３．２， １５８．７， １６１．４。ＭＳ （ＥＳＩ） ４４６ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－イソプロピル－５－メチル－４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６）。白色固形物。収率７４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ， －ＣＨ３）， ３．１４ （ヘプト， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， －ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．９６ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ－ｂ）， ７．０９ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．６０ － ８．７０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ， －ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １５．４ （Ａｒ－ＣＨ３）， ２２．５ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ２７．４ （－ＣＨ（ＣＨ３）２）， ８９．４ （Ｃ－ｆ）， １１２．３， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１７．０， １１８．３ （Ｃ－ｄ）， １２５．３ （Ｃ－ａ）， １２７．１， １２７．９ （Ｃ－ｃ）， １２９．０， １３３．７， １３８．１， １４１．６， （Ｃ－ｅ）， １４６．６， １４６．７， １４７．７， １６１．０， １６２．１。 ＭＳ （ＥＳＩ） ４０３ （Ｍ＋１）。
２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１０７）。５Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４４（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、この反応混合物を、６ｈ還流撹拌した。その後ＥｔＯＨを、真空下で蒸発させ、残渣を蒸留水（２０ｍＬ）へ溶かした。生成物を沈殿として得るために、この懸濁液を、６Ｍ ＨＣｌによりｐＨ＝２まで酸性化した。白色固形物を濾過し、中性となるまで、蒸留水により洗浄した。収率：９８％。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（１０８）。６Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１０７、１．４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。この反応混合物を撹拌し、化合物１０７が完全に溶解するまで、８５℃で還流加熱し、次に１２Ｍ ＨＣｌ（２．３８ｍＬ）を、８５℃で滴加した。反応混合物を、２０分間攪拌した。この反応を、蒸留水（３０ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機相を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの９／１ｖ／ｖ）により精製した。収率：９０％。
２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（４６）。Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、３．０ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８７ｇ、０．２ｅｑ．）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）中の４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で添加し、この反応混合物を、１ｈ撹拌した。その後フェニルボロン酸（０．２９６ｇ、３．０ｅｑ．）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。この反応を、蒸留水（３０ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層を収集し、飽和ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの９５／５ｖ／ｖ）により精製した。収率：９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．０４ （ｓ， ２Ｈ， －ＮＨ２）， ７．３５ － ７．５１ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １０８．４ （ｔ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ）， １２５．５ （ｔｔ， Ｊ＝１３．８， ３．６ Ｈｚ）， １２８．２ （ｔ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， １２８．４， １２８．６， １３０．５ （ｔ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， １３６．９ （ｄ， Ｊ＝２３８．４ Ｈｚ）， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４２．０ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ２４２ （Ｍ＋１）。
（Ｅ）－３－（（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ジアジニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（２５）。水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ．）の溶液を、硝酸（１．５５ｍＬ）中の２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（４６、１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ滴加し；得られた混合物を、１０分間攪拌した。得られた溶液を、水（５ｍＬ）中の１０８（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液へ、ｐＨ～１０で滴加した。得られた混合物を、５分間攪拌し、オレンジ色の沈殿物が認められた。この沈殿物を、Ｂｕｃｈｎｅｒ上で濾過し、表題化合物をオレンジ色固形物（ジイソプロピルエーテルによる摩砕）として供した。収率４８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５０ － ７．６０ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１７．０， １１７．２， １１８．４， １２７．４， １２９．１， １２９．３， １２９．９， １３０．７， １３０．８， １３０．９， １３３．３， １３３．４， １４０．３ （ｄ， Ｊ＝２４６．５ Ｈｚ， ＣＦ）， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２４４．３ Ｈｚ， ＣＦ）， １６４．０；ＭＳ （ＥＳＩ） ３８７ （Ｍ＋１）。
（Ｅ）－３－（（４－フェノキシフェニル）ジアジニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（３８）。水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液を、硝酸（１．５５ｍＬ）中の４－フェノキシアニリン（４６）（１５０ｍｇ）の冷却した（０℃）溶液へ滴加し；得られた混合物を、１０分間攪拌した。得られた溶液を、水（５ｍＬ）中の冷却した溶液（１０８、８３ｍｇ、１ｅｑ．）へ、ｐＨ～１０で滴加した。得られた混合物を５分間攪拌し、沈殿が認められた。沈殿物を、Ｂｕｃｈｎｅｒ上で濾過し、表題化合物をオレンジ色固形物（ジイソプロピルエーテルによる摩砕）として供した。収率６０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０４ － ７．１３ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．１３ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン， Ｈ－ｂ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１６．２， １１７．２， １１７．７， １１９．０， １１９．０， １２１．６， １２３．８， １３０．０ １３０．２， １３０．７， １３２．８， １４５．５， １５６．３９， １５６．４２， １６４．５。ＭＳ （ＥＳＩ） ３３１ （Ｍ＋１）。
（４４）からのエチル ２－メチルオキシピラゾロ［１，５ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１１０ａ）及びエチル Ｎ－メチル－２－オキソ－ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１１０ｂ）。Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４４（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、得られた混合物を、室温で３０分間攪拌し、その後ヨードメタン（２９．１ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）をこの混合物へ滴加した。この反応を、蒸留水（３００ｍＬ）によりクエンチさせ、酢酸エチル（６×７０ｍＬ）により抽出した。有機相を収集し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２種の異性体を含有する淡黄色粗固形物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの６／４ｖ／ｖ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５ｖ／ｖ）により分離した。収率：７７％（１１０ａ）及び１３％（１１０ｂ）。
（１１０ａ） ｍ．ｐ．１４２．４－１４３．５℃；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．４０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ－ＯＣＨ３）， ４．３７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １４．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ５７．０ （－ＯＣＨ３）， ５９．９ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８８．１ （Ｃ－ｆ）， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１８．４ （Ｃ－ｄ）， １２７．９ （Ｃ－ｃ）＊， １２８．９ （Ｃ－ａ）＊， １４２．９ （Ｃ－ｅ）， １６３．３ （Ｃ－ｇ）＊＊， １６６．０ （Ｃ－ｈ）＊＊。（ＥＳＩ） ２２１ （Ｍ＋１）。
（１１０ｂ） ｍ．ｐ．２３４．４－２３５．８℃； １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ－ＯＣＨ３）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．６６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ １５．５ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ２８．９ （－ＮＣＨ３）， ５９．３ （－ＯＣＨ２ＣＨ３）， ８４．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１６．７ （Ｃ－ｄ）， １２５．８ （Ｃ－ｃ）＊， １３２．９ （Ｃ－ａ）＊， １４２．６ （Ｃ－ｅ）， １６０．６ （Ｃ－ｇ）＊＊， １６４．１ （Ｃ－ｈ）＊＊。（ＥＳＩ） ２２１ （Ｍ＋１）。
２－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（１１１）。ヒドラジン一水和物の２０ｅｑ．（０．２７３ｇ、２０ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１１０ａ（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応混合物を、一晩還流撹拌した。この反応物を、室温まで冷却し、固形物を濾過し、蒸留水により洗浄し、表題化合物を白色固形物として供した。収率：６８．７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．０３ （ｓ， ２Ｈ， －ＣＯＮＨＮＨ２）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ６．８１ （ｔ， １Ｈ Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ， －ＣＯＮＨＮＨ２）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５７．２ （－ＯＣＨ３）， ８８．８ （Ｃ－ｆ）， １１２．６ （Ｃ－ｂ）， １１８．５ （Ｃ－ｄ）， １２７．５ （Ｃ－ｃ）＊， １２８．６ （Ｃ－ａ）＊， １４２．７ （Ｃ－ｅ）， １６３．２ （Ｃ－ｇ）＊， １６４．６ （Ｃ－ｈ）＊。（ＥＳＩ） ２０７ （Ｍ＋１）。
２－（４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－５－（２－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１１２）。化合物１１１（０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロ安息香酸（０．４１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、５０℃で４ｈ撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、次に固形物を、蒸留水（８０ｍＬ）へ溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を収集し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色生物質を供した。これを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの７／３ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を淡黄色固形物として供した。収率：５２％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．２１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ－ｃ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ５７．３ （－ＯＣＨ３）， ８１．１ （Ｃ－ｆ）， １０３．５ （ｔ， Ｊ＝１７．９ Ｈｚ）， １０５．１ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， １１２．９ （Ｃ－ｂ）， １１７．６ （Ｃ－ｄ）， １２８．３ （Ｃ－ｃ）＊， １２９．２ （Ｃ－ａ）＊， １４０．８ （Ｃ－ｅ）， １４４．７ （ｄ， Ｊ＝２４６．０ Ｈｚ）， １４５．６ （ｄ， Ｊ＝２４９．７ Ｈｚ）， １５３．１， １６１．２ （Ｃ－ｇ）， １６４．２。（ＥＳＩ） ４４３－４４５ （Ｍ＋１）。
２－（２－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１１３）。Ｋ２ＣＯ３（０．１８７ｇ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５３ｇ、０．１ｅｑ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）中の１１２（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で添加し、１ｈ撹拌した。次にフェニルボロン酸（０．１６５ｇ、３．０ｅｑ．）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、蒸留水（１５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出した。有機層を収集し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固形物を供した。収率：１００％。 １９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ －１３７．７４ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝２１．５ Ｈｚ）， －１４２．７５ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝３０．２ Ｈｚ）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ４．１２ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５５ － ７．６２ （ｍ， ６Ｈ， Ｈ－ｃ ａｎｄ 芳香族プロトン）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５７．１ （－ＯＣＨ３）， ７９．７ （Ｃ－ｆ）， １０３．５， １１３．５ （Ｃ－ｂ）， １１６．４ （Ｃ－ｄ）， １２６．１ （Ｃ－ｃ）＊， １２７．３， １２７．４， １２８．９， １２９．３ （Ｃ－ａ）＊， １３０．０， １３４．１， １３９．９ （Ｃ－ｅ）， １４４．７ （ｄ， Ｊ＝２４６．０ Ｈｚ）， １４５．６ （ｄ， Ｊ＝２４９．７ Ｈｚ）， １５３．０， １６０．０ （Ｃ－ｇ）， １６３．３。
３－（５－（２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（３９）。ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（６５０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中に、不活性大気下で溶解した。この溶液を、－１０℃まで冷却し、化合物１１９（０．１２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、３０分間０℃で撹拌した。この反応を、蒸留水（１５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）により抽出した。有機層を収集し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固形物を供した。この粗固形物を、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を淡黄色固形物として供した。収率９０％。分解温度：２７２－２７３℃。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．５２－７．６５ （ｍ， ６Ｈ， Ｈ－ｃ及び芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， １２．０５ （ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７９．５ （Ｃ－ｆ）， １０３．８ （ｔ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１６．１ （Ｃ－ｄ）， １２２．６ （ｔ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ）， １２６．１ （Ｃ－ｃ）＊， １２８．５２， １２８．９２， １２９．５， １２９．９ （Ｃ－ａ）＊， １３０．０， １３９．６ （Ｃ－ｅ）， １４４．７ （ｄ， Ｊ＝２４６．０ Ｈｚ）， １４５．６ （ｄ， Ｊ＝２４９．７ Ｈｚ）， １５２．８， １６０．６ （Ｃ－ｇ）， １６２．８。 （ＥＳＩ） ４２７ （Ｍ＋１）。
Ｎ－（４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１４）。塩化オキサリル（８１１ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、窒素大気で維持された無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の５７（６３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ、添加した。得られた混合物を、室温で２ｈ撹拌した。平行して、ＴＨＦ（３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（８８３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）の溶液へ、窒素大気下で添加した。得られた懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。その後アシルクロリドの溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し；この工程を３回繰り返し、全ての気体状残渣を除去した。アシルクロリドを、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、先に説明した溶液へ添加した。この反応混合物を、７０℃で一晩撹拌し、その後室温に冷却し、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、その後０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃにより２回抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２ｖ／ｖ、その後７／３ｖ／ｖ）を用い精製し、表題化合物を白色固形物として供した（融点＝１５７．９－１６１．９℃、ジイソプロピルエーテルによる摩砕）。収率：７８％。 １Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２Ａｒ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ７２．３ （－ＯＣＨ２Ａｒ）， ８９．８ （Ｃ－ｆ）， ９４．６ （ｔ， Ｊ＝２２．５ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）， １１３．４ （Ｃ－ｂ）， １１４．３ （Ｃ－ｎ）， １１６．６ （ｔ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）， １１８．９ （Ｃ－ｄ）， １２７．６ （Ｃ－ｌ）， １２８．４ （Ｃ－ａ）＊， １２８．８ （Ｃ－ｃ）＊， １３０．３ （Ｃ－ｍ）， １４２．６ （ｄ， Ｊ＝２５１．６ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４３．１ （Ｃ－ｅ）， １４５．２ （ｄ， Ｊ＝２４６．５ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １６０．１９ （Ｃ－ｏ）＊＊＊， １６０．２４ （Ｃ－ｈ）＊＊＊， １６２．９ （Ｃ－ｇ）＊＊＊。 １９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） －１４３．５５ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， Ｆ－ｐ）， －１３３．９３ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝１６．６ Ｈｚ， Ｆ－ｒ）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２４／ ５２６ （Ｍ ＋ １）。
１－（３－ボロモフェノキシ）プロパン－２－オン（１１６）。３－クロロアセトン（７．７０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（４．８０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１６．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の混合物へ滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中でクエンチさせた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖから石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２ｖ／ｖまで）を用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として供した。収率：９８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２．２８ （ｓ， ３Ｈ， －ＣＨ３）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２）， ６．８２ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， ２．５， １．４ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０４ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン） ７．１３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， １．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）。 １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２６．８ （－ＣＨ３）， ７２．９ （－ＯＣＨ２）， １１３．６， １１８．２， １２３．１， １２５．１， １３０．９， １５８．６， ２０４．９ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ２２７／２２９ （Ｍ＋１）。
１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ベンゼン（１１７）。ＤＡＳＴ（１．４０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１１６（４３７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で滴加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中でクエンチさせた。この混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２ｖ／ｖ）を用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として供した。収率：７８％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．７７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， －ＣＨ３）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２）， ６．８７ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８， ２．４， １．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０９ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．１５ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， １．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）； ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２１．０ （ｔ， Ｊ＝ ２５．７ Ｈｚ， －ＣＨ３）， ６９．９ （ｔ， Ｊ＝ ３４．８ Ｈｚ， －ＯＣＨ２）， １１３．７， １１８．３， １２１．４ （ｔ， Ｊ＝ ２３９．３ Ｈｚ， －ＣＦ２）， １２３．０， １２５．１， １３０．９， １５８．７。ＭＳ （ＥＳ＋）： １８３／ １８５ （Ｍ － ６７）。質量分析はやり直した（Ｍａｓｓａ ｄａ ｒｉｆａｒｅ）。
３－（３－ボロモフェノキシ）プロパン－１－オール（１２２）。ＰＰｈ３（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．３４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１，３－プロパンジオール（５２３ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の溶液へ添加した。得られた混合物を、窒素大気下、ｒ．ｔ．で３０分間攪拌した後、ＤＩＡＤ（１．１９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を滴加した。その後この反応混合物を、窒素大気下、ｒ．ｔ．で２日間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、０．１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）へ溶かした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２ｖ／ｖ、その後７／３ｖ／ｖ）により精製した。白色固形の生成物を、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルの８／２ｖ／ｖで洗浄し、上清の液体を濾液し、真空下で濃縮し、無色油状物を得た（この手順は３回繰り返した）。収率：６９％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．８３ （ｂｒ ｓ，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ２．００ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ３．８４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ６．８３ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．３， ２．３， １．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０５－７．０９ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ３２．０ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ６０．２ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ６５．８ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， １１３．６， １１７．９， １２２．９， １２４．０， １３０．７， １５９．７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２７１／２７３ （Ｍ ＋ ４０）。
３－（３－ボロモフェノキシ）プロピル ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１２３）。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（ｄｉ ｔ－ｂｕｔｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（８２７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２２（７０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（９８．０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物へ滴加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後真空下で濃縮した。この粗物質を、水（５０ｍＬ）へ溶かし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖ）を用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として供した。収率：９６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．４９ （ｓ， ９Ｈ， －Ｃ（ＣＨ３）３）， ２．１０ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ６．８２ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２， ２．４． ０．９ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２７．９ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ２８．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）， ６３．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）＊， ６４．６ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）＊， ８２．３， ８５．３ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， １１３．７， １１７．９， １２２．９， １２４．１， １３０．７， １４６．９， １５３．６， １５９．７ （ＣＯ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３５３／３５５ （Ｍ ＋ ２３）。
全般的手順：ピナコラトボロン化合物１１７、１２０、１２４の合成。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．０ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の対応する出発材料及び（４１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液へ添加した。得られた混合物を窒素大気下、ｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、３．６０ｅｑ．）を添加した。その後この反応混合物を、一晩、窒素大気下で還流加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖ（２０ｍＬ）へ溶かし、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（下記条件を参照）。
２－（３－（２，２－ジフルオロプロポキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１７）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖ）により精製し、淡黄色油状物を得た。収率：９７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．３５ （ｓ， １２Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）２）， １．７７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝ １８．８ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ７．０４ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２， ２．８， １．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２９ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４４ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２１．１ （ｔ， Ｊ＝ ２６．０ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ２５．２ （－ＯＣ（ＣＨ３）２）， ２５．２ （－ＯＣ（ＣＨ３）２）， ６９．７ （ｔ， Ｊ＝ ３４．６ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ８３．６ （－ＢＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）， ８４．１ （－Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）， １１８．３ （ｔ， Ｊ＝ １０９．９ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， １１８．５， １１９．７， １２１．７， １２８．３， １２９．３， １５７．５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２９９ （Ｍ ＋１）。
１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－オン（１２０）。この粗生成物を、シリカゲル上で濾過し（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖ）、黄色油状物を得た。収率：９６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．２４ （ｓ， ６Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）２），）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）２），， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．０９ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６， ０．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９ 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２５．０ （－ＯＣ（ＣＨ３）２））， ２６．８ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ７３．２ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ８４．１ （－ＯＣ（ＣＨ３）２）， １１３．５， １１３．８， １１８．２， １２０．８， １２８．３， １３０．２， １５８．２， ２０５．８ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ２７７ （Ｍ ＋ １）。
ｔｅｒｔ－ブチル （３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロピル）カーボネート（１２４）。この粗生成物を、シリカゲル上で濾過し（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの９／１ｖ／ｖ）、無色の油状物を得た。収率：９６％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．３４ （ｓ， １２Ｈ， －ＯＣ（ＣＨ３）２），， １．４７ （ｓ， ９Ｈ， －Ｃ（ＣＨ３）３）， ２．１０－２．１４ （ｍ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ６．９８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．２， ２．７， ０．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２４．９ （－ＯＣ（ＣＨ３）２）， ２７．９ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ２８．９ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ６４．０ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ６４．２ （（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ－）， ８２．１ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ８３．６， ８３．９ （－ＯＣ（ＣＨ３）２）， １１４．６ ， １１８．３， １１９．７， １２７．３， １２９．０， １５３．６， １５８．３ （－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０１ （Ｍ ＋ ４０）。
化合物１１９、１２１及び１２５の合成に関する全般的手順。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３．８ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を、ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ、９：１ｖ／ｖ）中の１１４（１４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。得られた混合物を窒素大気下、ｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した後、対応するボロン酸ピナコールエステル（２６２ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。その後反応混合物を、窒素大気下で、還流加熱した。５～６ｈ後、これを、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、水（５０ｍＬ）へ溶かし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（下記条件参照）。
Ｎ－（３’－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１９）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２、その後７：３ｖ／ｖ）により精製し、固形物を生じた。この固形物を次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、黄色固形物として得た（融点＝１１７．０－１１４．６℃）。収率：７９％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： １．８０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．３， Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ， －ＣＨ２Ａｒ）， ６．９２ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ７．０２－７．０５ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， 芳香族プロトン及びＨ－ｃ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４２ （ｔｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ５．２１， ８．３４， ５．２ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２１．１ （ｔ， Ｊ＝ ２５．７ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ５５．４ （－ＯＣＨ３）， ６９．８ （ｔ， Ｊ＝ ３５．０ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ７２．３ （－ＣＨ２Ａｒ）， ８９．９ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１４．３ （Ｃ－ｎ）， １１５．５， １１６．２ （ｔ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１６．７， １１７．４ （ｔ， Ｊ＝ １７．１ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １２１．５ （ｔ， Ｊ＝ ２３９．６ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， １２３．８， １２７．７． １２８．３ （Ｃ－ａ）， １２８．８ （Ｃ－ｅ）， １２８．９ （Ｃ－ｌ） １２９．９ （Ｃ－ｃ）， １３０．３ （Ｃ－ｍ）， １４２．６ （ｄ， Ｊ＝２３７．４ Ｃ－ｒ）＊＊， １４３．２， １４４．１３ （ｄ， Ｊ＝２３７．４， Ｃ－ｑ）＊＊， １５８．０６ （Ｃ－ｏ）， １６０．１８ （Ｃ－ｈ）， １６０．５４， １６２．９６ （Ｃ－ｇ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ６１６ ［Ｍ＋１］， ６３８ （Ｍ＋２２）， ６５４ （Ｍ＋３９）。
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（２－オキソプロポオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２１）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの８／２、その後７：３ｖ／ｖ）により精製し、固形物を生じた。この固形物を次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、淡黄色固形物として得た（融点＝７８．４－８１．５℃）。収率：７０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ， －ＣＨ２Ａｒ）， ６．９２ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ６．９３－６．９８ （ｍ， ４Ｈ， 芳香族プロトンｓ ａｎｄ Ｈ－ｎ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．４０－７．４３ （ｍ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｈ－ｍ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２５．８ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ７２．３ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ７３．２ （－ＣＨ２Ａｒ）， ８９．９ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１４．３ （Ｃ－ｎ）， １１５．３， １１６．１ （ｔ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１６．６， １１７．３ （ｔ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ， Ｃ－ｐ）＊， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １２３．８， １２７．７， １２８．３ （Ｃ－ａ）， １２８．８ （Ｃ－ｅ）， １２８．９ （Ｃ－ｌ）， １３０．０ （Ｃ－ｃ）， １３０．３ （Ｃ－ｍ）， １４２．６ （ｄ， Ｊ＝２３３．２ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４３．２， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２２１．７ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １５７．９ （Ｃ－ｏ）， １６０．１７ （Ｃ－ｈ）， １６０．５５， １６２．９６ （Ｃ－ｇ）， ２０５．４０ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５９２ （Ｍ－１）。
Ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（２’，３’，５’，６’－テトラフルオロ－４’－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシアミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロピル）カーボネート（１２５）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃの７５／２５ｖ／ｖ）により精製し、固形物を生じた。この固形物を次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、淡黄色固形物として得た（融点＝６５．３－６７．１℃）。収率：６７％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２１．４８ （ｓ， ９Ｈ， －Ｃ（ＣＨ３）３）， ２．１４－２．１８ （ｍ， ２Ｈ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ４．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ， －ＣＨ２Ａｒ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．９１ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ６．９４－６．９９ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ－ｍ及び芳香族プロトン）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．３７－７．４２ （ｍ， Ｈｚ， Ｈ－ｂ及び芳香族プロトン）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｈ－ｎ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ２７．９ （－Ｃ（ＣＨ３）３）， ５５．５ （－ＯＣＨ３）， ６３．９ （ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ６４．５ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ７２．３ （－ＣＨ２Ａｒ）， ７５．２ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３） ８２．３（－Ｃ（ＣＨ３）３）， ９０．０ （Ｃ－ｆ）， １１３．３ （Ｃ－ｂ）， １１４．３ （Ｃ－ｎ）， １１５．４， １１６．３ （Ｃ－ｓ）＊， １１６．３， １１５．８６ Ｃ－ｐ）＊， １１８．８ （Ｃ－ｄ）， １２２．８， １２７．７， １２８．３ （Ｃ－ａ）， １２８．６ （Ｃ－ｌ）， １２８．８ （Ｃ－ｅ）， １２９．７ （Ｃ－ｃ）， １３０．３ （Ｃ－ｍ）， １４４．２ （ｄ， Ｊ＝２３５．３ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １４５．５ （ｄ， Ｊ＝２２１．４ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １５３．５６， １５８．９ （Ｃ－ｏ）， １６０．２ （Ｃ－ｈ）， １６０．６， １６３．０ （Ｃ－ｇ）， ２００．７ （－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）。ＭＳ （ＥＳ－）： ６４０ （Ｍ－５８）。
全般的手順：最終化合物４０－４２を生じるための４－メトキシベンジルオキシ部分の除去。チオアニソール（１８７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の対応する出発材料（９４．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で３０分～１時間撹拌した。混合物をある程度濃縮し、この粗生成物を、水（２０ｍＬ）へ溶かし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（下記条件参照）。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨの９８／２ｖ／ｖまで）により精製し、固形物を生じた。この固形物に、逆相でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ ２００精製（溶離液：ＭｅＯＨ／水の３５／７５ｖ／ｖから水まで、カラムの１３倍容量）を施した。表題物を、白色固形物として得た（融点＝Ｘ）。収率：３４％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．８６－１．９０ （ｍ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ３．５７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．２， ５．４ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ４．５７ （ｂｒ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．８， －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０８－７．１１ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４５－７．４８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｃ， 芳香族プロトン）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ９．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；ＮＭＲはやり直した。ＭＳ （ＥＳ－）： ４７４ （Ｍ－１）。
Ｎ－（３’－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの９５／５ｖ／ｖまで）により精製し、固形物を生じた。次にこの固形物を、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、白色固形物として得た（融点＝２２９．６－２３１．７℃）。収率：４３％。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９４ （Ｍ－１）。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．７６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝１９．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ４．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．１７－７．２０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．５０－７．５２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－ｃ ａｎｄ 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ２１，３８ （ｔ， Ｊ＝２４．９ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ６８．９ （ｔ， Ｊ＝ ３１．５ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１５．８， １１６．５ （Ｃ－ｄ）， １１６．８ （ｔ， Ｊ＝ １０．６ Ｈｚ， Ｃ－ｓ）＊， １１７．８ （Ｃ－ｐ）＊， １１９．９ （ｔ， Ｊ＝２４３．５ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， １２３．３， １２８．０， １２８．３， １２９．１ （Ｃ－ａ）， １３０．１ （Ｃ－ｃ）， １４１．６ （ｄ， Ｊ＝ ２６９．４ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２４４．７ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５２．６， １５７．６ （Ｃ－ｈ）， １６０．４， １７０．６ （Ｃ－ｇ）； １９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） －１４５．３ （ｓ， ２Ｆ， －ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）， －９７．０ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， －９６．９ （ｄ， ２Ｆ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４９４ ［Ｍ－１］。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（２－オキソプロポオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５ｖ／ｖまで）により精製し、固形物を生じた。この固形物を次に、ジイソプロピルエーテルにより摩砕し、表題化合物を、白色固形物として得た（融点＝２１８．２－２２０．３℃）。収率：４３％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ２．１７ （ｓ， ３Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．１１－７．１２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， －ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ２６．２ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ７２．１ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１５．５， １１６．２ （Ｃ－ｄ）， １１６．８， １１６．９ （Ｃ－ｓ）＊， １１８．１ （Ｃ－ｐ）＊， １２２．７， １２７．８， １２８．３， １２９．１ （Ｃ－ａ）， １２９．９ （Ｃ－ｃ）， １４０．０ （ｄ， Ｊ＝２４６．７ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４１．７ （Ｃ－ｅ）， １４３．８０ （ｄ， Ｊ＝ ２５２．７ Ｈｚ Ｃ－ｒ）＊＊， １５７．９， １６０．５ （Ｃ－ｈ）， １６２．６ （Ｃ－ｇ）； ２０３．８ （－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）。ＭＳ （ＥＳ－）： ４７２ ［Ｍ－１］。
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－３’－（２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３）。ＮａＢＨ４（８．００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）（５ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４１（５０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。この反応混合物を、室温で１ｈ撹拌し、その後真空下で濃縮した。この粗物質を、水（１０ｍＬ）へ溶かし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、ジイソプロピルエーテルによる摩砕により精製し、白色固形物を供した（融点＝１７５．７－１７７．６℃）。収率：９０％。 １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．１６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ３．８６ （ｔｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．２， ５．７ Ｈｚ， －ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ３．９４－４．０５ （ｍ， １Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ， －ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， Ｈ－ｂ）， ７．０９－７．１２ （ｍ， ３Ｈ， 芳香族プロトン）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， Ｈ－ｃ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， 芳香族プロトン）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， Ｈ－ｄ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， Ｈ－ａ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ， －ＮＨ）， １２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 酸－ＯＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ２０．１０ （－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ６４．５ （－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ７３．４ （－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）， ８８．２ （Ｃ－ｆ）， １１３．２ （Ｃ－ｂ）， １１４．４， １１５．６， １１６．３ （Ｃ－ｄ）， １１６．９ （Ｃ－ｓ）＊， １１７．５ （Ｃ－ｐ）＊， １２２．３， １２７．８， １２８．３， １２９．２ （Ｃ－ａ）， １３０．０ （Ｃ－ｃ）， １４１．６８ （ｄ， Ｊ＝２４２．９ Ｈｚ， Ｃ－ｑ）＊＊， １４１．７２ （Ｃ－ｅ）， １４２．８ （ｄ， Ｊ＝２５．３ Ｈｚ， Ｃ－ｒ）＊＊， １５８．７， １６０．４ （Ｃ－ｈ）， １６２．７ （Ｃ－ｇ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４７４ ［Ｍ－１］。
タンパク質発現及び精製。ＢＬ２１ＤＥ３ ＰｙｒＤ大腸菌細胞を、プラスミド構築体ｐＦＮ２Ａ－ｈＤＨＯＤＨ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（トリノ大学、トリノ）のご厚意により入手）を用い、形質転換した。このベクターは、Ｎ－末端ＧＳＴ－融合タンパク質として、ｈＤＨＯＤＨを生成する。細胞を、０．１ｍＭフラビンモノヌクレオチド（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を補充したＬＢ培地において、３７℃で成長させた。２０ｈの成長後、細胞を、０．８ｍＭイソプロピル－Ｄ－チオガラクトピラノシドにより、更に６ｈ、２８℃で、ＯＤ６００が０．５～０．７となるよう誘導した。培養物２５０ｍＬからの細胞ペレットを、２４ｍｇリゾチーム及び０．２％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤のカクテルを補充したＰＢＳ（５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５００ｍＭ ＮａＣｌ）２０ｍＬ中に溶解し、これを氷上で３０分間インキュベーションし、音波処理により破壊した（総音波処理時間：１０”／５０”のオン／オフサイクルで８分間）。トリトンＸ－１００を、この溶解液に、最終濃度１％となるよう添加し、その後１４０００ｇで４０分間、４℃で、遠心分離した。先にＳａｉｎａｓらの文献６に説明されているように、透明化された上清を、ＤＮａｓｅＩと一緒に、室温で３０分間インキュベーションし、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を補充し、０．４５μｍシリンジフィルターを通して濾過した。ＧＳＴ－融合した酵素を、この細菌溶解液から、固定したグルタチオン－セファロースカラム（ＧＥ－ ＨｉＴｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ ＨＰ １ｍｌ）上のアフィニティクロマトグラフィーを用いて精製した。ＧＳＴタグは、更なる分析のために切り離さなかった。別に特定しない限りは、このタンパク質の発現及び精製に使用した試薬は全て、Ｍｅｒｃｋ／Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈにより供給された。
ｈＤＨＯＤＨ阻害アッセイ。酵素阻害アッセイを、９６ウェルプレート上で実施し、並びにより高処理量を達成するように、最適化した。プレートの各ウェルに関して、総容積２００μＬを使用し：精製したＧＳＴ－ｈＤＨＯＤＨの５μＬ；５００μＭの２，６－ジクロロインドフェノール（ＤＣＩＰ）、６０μＬ；１００μＭのコエンザイムＱ１０酵素、２０μＬ；５００μＭのジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）、２０μＬ；トリス－ＨＣｌ（ｐＨ８）で最終容積を２００μＬとした。阻害活性は、ＤＣＩＰの減少をモニタリングすることによりアッセイし、これはＤＨＯＤＨ酵素により触媒されるジヒドロオロト酸の酸化に関連している。この酵素は、コエンザイムＱ１０、ＤＣＩＰ（５０μＭ）及び異なる濃度で使用された被験化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％ｖ／ｖ）を含む、トリス－ＨＣｌ（ｐＨ８）中で、３７℃で５分間プレインキュベーションした。この反応は、ＤＨＯ（５００μＭ）の添加により開始し、吸光度の速度論的減少を、マルチ－プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ， Ｍ１０００Ｐｒｏ）を使用し、λ＝６５０ｎｍでモニタリングした。この酵素反応の最小及び最大吸光度を評価するために、Ｍｉｎ対照値を、ＤＨＯを含まない吸光度を測定することにより得た。同様に、Ｍａｘ値を、ＤＨＯを含むが、阻害剤を含まない吸光度を測定することにより得た。ブランクの削減の計算もまた、１８０μＬのトリス－ＨＣｌ及び２０μＬのコエンザイムＱ１０を使用し、吸光度を測定することにより行った。この装置は、３７℃で、合計測定時間１０分間にわたり、１０秒毎に、吸光度を読み取るように設定した。初速度は、最初の５分間（ε＝１０ ４００／Ｍ・ｃｍ）で測定し、且つＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェア１９を用い、ＩＣ５０値を計算した。値は、３回の独立した実験の平均±ＳＥである。
統計解析。統計解析は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、ＣＡ）上で行った。データは、平均±ＳＥとして報告される。両側対応のあるスチューデントｔ検定を計算し、平均値間の差異を評価し、Ｐ＜０．０５を有意であるとみなした。ＥＣ５０の決定のためには、非線形回帰モデルを適用した。
予備的ＡＤＭＥ及び物理化学プロファイリング
ｐＨ７．４での溶解度アッセイ。溶解度を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ：１２ｍＭ、１３７ｍＭのＮａＣｌ及び２．７ｍＭのＫＣｌを含む、ｐＨ７．４）においてアッセイした。各固体化合物（１ｍｇ）を、１ｍＬのＰＢＳに添加した。これらの試料を、オービタルシェーカーにおいて、２５℃で２４ｈ振盪した。これらの懸濁液を、ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルター（ＶＷＲ）を通して濾過し、この溶液を、逆相（ＲＰ）Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ カラム（２．１×１００ｍｍ、粒度１．７μｍ）を装備した、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）装置を使用し、クロマトグラフィーにより分析した。溶出勾配：溶離液Ａ及びＢの比（各々、水中０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）を、６０％のＡ－４０％のＢから、０％のＡ－１００％のＢまで、１２分間かけて直線的に変化させ、その後５分間、１００％の溶離液Ｂで定組成溶離し、並びに次に４分間、平衡溶離させ、出発条件をリセットした。流量は、０．５ｍＬ／分であった。標準注入容量は、溶解不良の化合物に関しては、２又は４μｌのいずれかであった。検出システムは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒダイオード－アレイ－検出器であった。各化合物に関してモニタリングした波長は、化合物自身の吸収スペクトルに従い規定した。飽和溶液の濃度μＭとして表される溶解度は、アセトニトリル中の各化合物の溶液により得られた外部較正曲線による内挿により、計算した。
ＣｌｏｇＰ及びｌｏｇＤ（ｐＨ７．４）。ＣｌｏｇＰ値は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用Ｂｉｏ－Ｌｏｏｍプログラム、バージョン１．５（ＢｉｏＢｙｔｅ）を用いて、計算した。ｎ－オクタノールとＰＢＳ（ｐＨ７．４）の間の分配係数（ｌｏｇＤ７．４）は、室温で、振盪－フラスコ技術を用いて得た。この振盪－フラスコ実験において、５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を、水相として使用した。有機相（ｎ－オクタノール）及び水相は、４ｈ振盪することにより、互いに飽和された。これらの化合物を、溶解度と両立し得る最高濃度で、この緩衝した水相中に可溶化し、並びに適量のｎ－オクタノールを添加した。これら２つの相を、約２０分間振盪し、この時間までに溶質の分配平衡に達し、その後遠心分離した（１００００ｒｐｍ、１０分間）。溶質の濃度を、水相中でＵＶ分光光度計（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｒｙ ５０ＢＩＯ）を用い測定し；吸光度（最大吸収波長で各化合物について記録した）を、これらの化合物の標準溶液を用いて得られた較正曲線において内挿した（ｒ２＞０．９９）。各ｌｏｇＤ値は、少なくとも６回の測定の平均である。
インビトロにおけるタンパク質結合。これは、市販のメンブレンシステム（ウルトラセルＹＭ－Ｔメンブレンを備えた、Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ限外濾過装置、Ｍｅｒｃｋ）を用いる限外濾過により達成された。ＤＭＳＯを溶媒とする選択された化合物の溶液を、ヒト血清（ヒト男性ＡＢ血漿から滅菌濾過した、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加し、２％共－溶媒により最終濃度５０μＭとした。限外濾過装置の試料貯蔵庫内の得られた溶液１ｍＬを、オービタルシェーカーにおいて、３７℃で１ｈ、穏やかに振盪した。次にこのチューブを、１０００×ｇで１５分間遠心分離した。限外濾過液及び濾液中のこれらの化合物の濃度を、逆相ＵＨＰＬＣを用いて決定し、及びこれらのクロマトグラフィー条件は、注入容量は異なるが、先に説明したものであった；２０μＬの限外濾過液試料、及び２μＬの濾液試料。濾液及び限外濾過液中のこれらの化合物の定量は、化合物の標準溶液の２つの異なる較正曲線を用いて行った（限外濾過液については２０μＬの注入容量、濃度範囲０．５～２５μＭで、及び濾液については２μＬの注入容量、１０～１００μＭで、直線性に決定された；ｒ２＞０．９９）。被験化合物の限定された溶解度を考慮し、いずれかの化合物が、限外濾過時に喪失されたかどうかを見つけるために、限外濾過プロセスの回収率を計算した。
回収率＝１００×［（容量結合×濃度結合）＋（容量未結合×濃度未結合）］／容量初期血清×濃度初期
容量結合：結合した画分の重量（限外濾過後と空の試料貯蔵庫の重量の間の差）を、その密度（結合した画分の既知の容量の５回の再現の秤量により評価した０．９９１ｇ／ｍＬ）で除算することにより計算した。
容量未結合：結合していない画分の重量（限外濾過の前と後の限外濾過液カップの間の差）を、その密度（結合していない画分の既知の容量の５回の再現の秤量により評価した０．９９９ｇ／ｍＬ）で除算することにより計算した。
濃度結合：ＲＰ－ＨＰＬＣ法を用いて計算した。
濃度未結合：ＲＰ－ＨＰＬＣ法を用いて計算した（標準の添加物の較正）。
平均回収率は、全ての被験化合物について、９０％であった。
ウイルス学的方法
単純ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ－１／２）
細胞、培養条件及びウイルス－アフリカミドリザル腎臓細胞（Ｖｅｒｏ）（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－８１）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを補充した、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）において培養した。
アシクロビルに対し感受性があるＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２の臨床単離株は、Ｄｒ． Ｖ． Ｇｈｉｓｅｔｔｉ（Ａｍｅｄｅｏ ｄｉ Ｓａｖｏｉａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、トリノ、イタリア）のご厚意により提供された。ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２を増殖させ、且つ先に説明された（Ｔｅｒｌｉｚｚｉら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３２， １５４－１６４， ２０１６）ような、Ｖｅｒｏ細胞におけるプラークアッセイにより力価決定した。
抗ウイルスアッセイ－細胞生存度を決定するために、Ｖｅｒｏ細胞を、漸増濃度の１７、１又はブレキナルに曝露した。３日間のインキュベーション後、生存細胞数を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｒ）ルミネセント細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定した。
プラーク減少アッセイ（ＰＲＡ）により１、１７又はブレキナルの抗－ＨＳＶ活性を評価するために、Ｖｅｒｏ細胞を、２４－ウェルプレートへ、密度７０×１０３個細胞で播種した。２４ｈ後、細胞を、異なる濃度の１７、１又はブレキナルで感染１ｈ前に処理し、その後ＨＳＶ－１又はＨＳＶ－２（５０ＰＦＵ／ウェル）により感染させた。ウイルスの吸着（３７℃で２ｈ）後、培養を、０．８％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）と化合物を含有する培地において維持した。感染４８ｈ後（ｈ．ｐ．ｉ．）、細胞を固定し、２０％エタノール及び１％クリスタルバイオレットを用い染色した。プラークを、鏡検的にカウントし、各濃度に関する平均プラークカウントを、対照ウイルスに関する平均プラークカウントの割合として表した。プラーク数は、薬物濃度の関数としてプロットし；プラーク形成の５０％の減少を生じる濃度（ＥＣ５０）を、Ｔｅｒｌｉｚｚｉらにより説明された（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３２， １５４－１６４， ２０１６）ように決定した。
インフルエンザウイルス
細胞、培養条件及びウイルス－メイデン・ダービーイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ－３４ＴＭ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭにおいて増殖した。感染は、ウシ膵臓（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．１４％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した１μｇ／ｍｌトリプシンＴＰＣＫの存在下で行った。インフルエンザウイルス株Ａ／プエルトリコ／８／３４（ＩＡＶ）（ＶＲ－１４６９）及びＢ Ｂ／Ｌｅｅ／４０（ＩＢＶ）（ＶＲ－１０１）は、ＡＴＣＣから入手した。ＩＡＶ及びＩＢＶを、培養し、Ｌｕｇａｎｉｎｉらの文献、Ｆｒｏｎｔ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ９：１８２６， ２０１８により説明されたような、ＭＤＣＫ細胞におけるプラークアッセイにより力価決定した。
抗ウイルスアッセイ－１及びブレキナルの細胞毒性（ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙ）を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｒ）ルミネセント細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、処理の７２ｈ後、ＭＤＣＫ細胞において決定した。
１及びブレキナルの抗ウイルス活性を、ＰＲＡにより決定した。この目的のために、ＭＤＣＫ細胞を、２４－ウェルプレートに播種し（３×１０５個細胞／ウェル）、２４ｈ経過後、これらを、感染の１ｈ前に、漸増濃度の１又はブレキナルに曝露し、その後ＩＡＶ又はＩＢＶ（４０ＰＦＵ／ウェル）により感染させた。ウイルスの吸着（３７℃で１ｈ）後、培養を、０．７％Ａｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）と１又はブレキナルを含有する培地においてインキュベーションした。感染後４８ｈ（ｈ．ｐ．ｉ．）で、細胞を、リン酸－緩衝食塩水１×（ＰＢＳ）中の４％ホルムアルデヒドの溶液により、室温（ＲＴ）で１ｈ固定し、１％クリスタルバイオレット溶液により染色した。その後の鏡検的プラークカウントは、プラーク形成の５０％の減少を生じる１のいずれかの濃度（ＥＣ５０）を決定することを可能にした（Ｌｕｇａｎｉｎｉら、Ｆｒｏｎｔ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ９：１８２６， ２０１８）。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）
細胞、培養条件及びウイルス－ＨＥｐ－２細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）において維持した。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）株Ａ－Ｌｏｎｇ（ＶＲ－２６）及びＢ－Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＲＳＶ－９３２０ ＶＲ－９５５）は、ＡＴＣＣから入手し、且つ増殖させ、Ｒａｍｅｉｘ－Ｗｅｌｔｉら、Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ５：５１０４， ２０１４により説明されたように、ＨＥｐ－２細胞について力価決定した。
抗ウイルスアッセイ－１及びブレキナルの細胞毒性アッセイを、これらの化合物との７２ｈのインキュベーション後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｒ）ルミネセント細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＨＥｐ－２細胞において決定した。
１及びブレキナルの抗ウイルス活性を、ＰＲＡにより決定した。簡単に述べると、ＨＥｐ－２細胞を、２４－ウェルプレートに播種し（３×１０５個細胞／ウェル）、２４ｈ経過後、これらを異なる濃度の１又はブレキナルに感染の１ｈ前に曝露し、その後ＲＳＶ Ａ又はＢ（５０ＰＦＵ／ウェル）により感染させた。ウイルスの吸着（３７℃で２ｈ）後、培養を、０．３％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）と化合物を含有する培地において維持した。感染後９６ｈ（ｈ．ｐ．ｉ．）で、細胞を固定し、２０％エタノール及び１％クリスタルバイオレットを用い染色した。プラークを鏡検的にカウントし、各濃度に関する平均プラークカウントを、対照ウイルスの平均プラークカウントの割合として表した。プラーク数を、化合物濃度に対してプロットし、ＥＣ５０を、プラーク数の５０％の減少を生じる化合物濃度として決定した。
α－及びβ－コロナウイルス。ヒト肺線維芽細胞ＭＲＣ５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１７１）、ヒト結腸直腸癌ＨＣＴ－８（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２４４）、ヒト肺腺癌Ｃａｌｕ－３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－５５）、及びアフリカミドリザル腎臓ＶｅｒｏＥ６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）の株化細胞を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入し、且つ１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、両方共Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅから）を補充した、ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）において維持した。
ｈＣｏＶ－２２９Ｅ（ＡＴＣＣ ＶＲ－７４０）及びｈＣｏＶ－ＯＣ４３（ＡＴＣＣ ＶＲ－１５５８）を、ＡＴＣＣから購入し、増殖させ、且つ各々、ＭＲＣ５細胞及びＨＣＴ－８細胞において力価決定した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ／Ｉｔａｌｙ－ＩＮＭＩ１）は、ＥＶＡｇから入手し、増殖させ、ＶｅｒｏＥ６細胞において力価決定した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／０１／ヒト／２０２０／ＳＷＥは、鼻咽頭試料からＶｅｒｏＥ６細胞上で単離し、培養し、先に説明されたように力価決定した［１８］。
細胞傷害性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）アッセイ
細胞を、９６－ウェルプレートに播種し、２４ｈ後、漸増濃度の化合物又は対照としてビヒクル（ＤＭＳＯ）に曝露した。７２ｈのインキュベーション後、生存細胞の数を、製造業者の指示に従うＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｒ）ルミネセント細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、又はＭＴＴ法［１９］のいずれかを用いて、決定した。
抗ウイルスアッセイ
ｈＤＨＯＤＨ阻害剤のミニライブラリーを選択するために、細胞巣形成減数アッセイ（ＦＦＲＡ）［２０］を、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３（１００ＰＦＵ／ウェル）による感染の１ｈ前又は感染時に、０．１μＭの異なる化合物、代わりにビヒクル（ＤＭＳＯ）により処理したＨＣＴ－８細胞単層について行った。感染後（ｐ．ｉ．）７２ｈで、細胞単層を固定し、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３ Ｎタンパク質（クローン．５４２－Ｄ７；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に対するｍＡｂ（１：１００希釈）による、間接イムノペルオキシダーゼ染色に供した。ウイルス巣を、鏡検的にカウントし、各薬物濃度についての平均カウントを、対照ウイルス（ＤＭＳＯ）の平均プラークカウントの割合として表した。ＭＥＤＳ４３３又はブレキナルの抗－ｈＣｏＶ－２２９Ｅ活性を決定するために、ＭＲＣ５細胞単層を、ｈＣｏＶ－２２９Ｅ（１００ＰＦＵ／ウェル）による感染１ｈ前又は感染時に、異なる濃度の化合物で処理した。感染の７２ｈ後、細胞生存度を、先に説明したような［２１］、ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の代理測定としてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイを用い、測定した。ＭＥＤＳ４３３又はブレキナルの抗－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を測定するために、ウイルス収量減少アッセイ（ＶＲＡ）を、ＶｅｒｏＥ６細胞又はＣａｌｕ－３細胞により行った。簡単に述べると、細胞単層を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（５０又は１００ＰＦＵ／ウェル）による感染の１ｈ前及び感染時に、ビヒクル又は漸増濃度の化合物により処理した。感染後４８ｈで、細胞上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、ＶｅｒｏＥ６細胞に対するプラークアッセイにより力価決定した。プラーク形成における５０％又は９０％減少を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）は、対照処置（ＤＭＳＯ）と比較し、決定した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
細胞、培養条件及びウイルス－ＶｅｒｏＥ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを補充した、ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス株２０１９－ｎＣｏＶ／Ｉｔａｌｙ－ＩＮＭＩ１は、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ Ｍａｌａｔｔｉｅ Ｉｎｆｅｔｔｉｖｅ 「Ｌａｚｚａｒｏ Ｓｐａｌｌａｎｚａｎｉ」から入手し、且つＶｅｒｏＥ６細胞において増殖及び力価決定した。
抗ウイルスアッセイ－１及びブレキナルの細胞毒性アッセイは、７２ｈの本化合物とのインキュベーション後、ＭＴＴにより、ＶｅｒｏＥ６細胞について行った。
１及びブレキナルの抗ウイルス活性は、ウイルス収量減少アッセイ（ＶＲＡ）により決定した。簡単に述べると、ＶｅｒｏＥ６細胞を、２４－ウェルプレートに播種し、２４ｈ後、それらを、感染の１ｈ前に、異なる濃度の１又はブレキナルにより処理し、その後ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により感染させた（５０ＰＦＵ／ウェル）。ウイルスの吸着（３７℃で２ｈ）後、培養を、化合物を含有する培地において維持した。感染後７２ｈ（ｈ．ｐ．ｉ．）、細胞上清を収集し、且つそれらの感染性を、Ｅ６細胞単層におけるプラークアッセイにより力価決定した。プラークは、感染後７２ｈで鏡検的にカウントし、且つ各濃度に関する平均プラークカウントは、対照ウイルスについての平均プラークカウントの割合として表された。プラーク数は、化合物濃度に対しプロットされ、且つＥＣ５０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染度の５０％の減少を生じる化合物濃度として決定した。
参考文献
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３． Ｋｏｕｎｄｉｎｙａ， Ｍ．； Ｓｕｄｈａｌｔｅｒ， Ｊ．； Ｃｏｕｒｊａｕｄ， Ａ．； Ｌｉｏｎｎｅ， Ｂ．； Ｔｏｕｙｅｒ， Ｇ．； Ｂｏｎｎｅｔ， Ｌ．； Ｍｅｎｇｕｙ， Ｉ．； Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ， Ｉ．； Ｐｅｒｒａｕｌｔ， Ｃ．； Ｖｏｕｇｉｅｒ， Ｓ．； Ｂｅｎｈａｍｏｕ， Ｂ．； Ｚｈａｎｇ， Ｂ．； Ｈｅ， Ｔ．； Ｇａｏ， Ｑ．； Ｇｅｅ， Ｐ．； Ｓｉｍａｒｄ， Ｄ．； Ｃａｓｔａｌｄｉ， Ｍ． Ｐ．； Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ， Ｒ．； Ｒｅｉｌｉｎｇ， Ｓ．； Ｂａｒｒａｇｕｅ， Ｍ．； Ｎｅｗｃｏｍｂｅ， Ｒ．； Ｃａｏ， Ｈ．； Ｗａｎｇ， Ｙ．； Ｓｕｎ， Ｆ．； Ｍｕｒｔｉｅ， Ｊ．； Ｍｕｎｓｏｎ， Ｍ．； Ｙａｎｇ， Ｅ．； Ｈａｒｐｅｒ， Ｄ．； Ｂｏｕａｂｏｕｌａ， Ｍ．； Ｐｏｌｌａｒｄ， Ｊ．； Ｇｒｅｐｉｎ， Ｃ．； Ｇａｒｃｉａ－Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ， Ｃ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｈ．； Ａｄｒｉａｎ， Ｆ．； Ｗｉｎｔｅｒ， Ｃ．； Ｌｉｃｈｔ， Ｓ．； Ｃｏｒｎｅｌｌａ－Ｔａｒａｃｉｄｏ， Ｉ．； Ａｒｒｅｂｏｌａ， Ｒ．； Ｍｏｒｒｉｓ， Ａ．， Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅ ＤＨＯＤＨ Ｉｓ ａ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｌｅｔｈａｌ Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｃａｎｃｅｒｓ． Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１８， ２５ （６）， ７０５－７１７．ｅ１１．


４． Ｏｋｅｓｌｉ， Ａ．； Ｋｈｏｓｌａ， Ｃ．； Ｂａｓｓｉｋ， Ｍ． Ｃ．， Ｈｕｍａｎ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１７， ４８， １２７－１３４．

５． ＷＯ ２０１９２３４１８６ （Ｂｏｓｃｈｉ Ｄ． ｅｔ ａｌ）， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎ １２ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１９．


６． Ｓａｉｎａｓ， Ｓ．； Ｐｉｐｐｉｏｎｅ， Ａ． Ｃ．； Ｌｕｐｉｎｏ， Ｅ．； Ｇｉｏｒｇｉｓ， Ｍ．； Ｃｉｒｃｏｓｔａ， Ｐ．； Ｇａｉｄａｎｏ， Ｖ．； Ｇｏｙａｌ， Ｐ．； Ｂｏｎａｎｎｉ， Ｄ．； Ｒｏｌａｎｄｏ， Ｂ．； Ｃｉｇｎｅｔｔｉ， Ａ．； Ｄｕｃｉｍｅ， Ａ．； Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ， Ｍ．； Ｊａｒｖａ， Ｍ．； Ｆｒｉｅｍａｎｎ， Ｒ．； Ｐｉｃｃｉｎｉｎｉ， Ｍ．； Ｒａｍｏｎｄｅｔｔｉ， Ｃ．； Ｂｕｃｃｉｎｎａ， Ｂ．； Ａｌ－Ｋａｒａｄａｇｈｉ， Ｓ．； Ｂｏｓｃｈｉ， Ｄ．； Ｓａｇｌｉｏ， Ｇ．； Ｌｏｌｌｉ， Ｍ． Ｌ．， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔ ２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ－ｂａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８， ６１ （１４）， ６０３４－６０５５．


７． Ｄｏｒｅｌ， Ｒ．； Ｇｒｕｇｅｌ， Ｃ． Ｐ．； Ｈａｙｄｌ， Ａ． Ｍ．， Ｔｈｅ Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ ａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ２５ ｙｅａｒｓ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ２０１９， ５８ （４８）， １７１１８－１７１２９．


８． Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｙ．； Ｈｉｂｉ， Ｓ．； Ｈｏｓｈｉｎｏ， Ｙ．； Ｋｉｋｕｃｈｉ， Ｋ．； Ｓｈｉｎ， Ｋ．； Ｍｕｒａｔａ－Ｔａｉ， Ｋ．； Ｆｕｊｉｓａｗａ， Ｍ．； Ｉｎｏ， Ｍ．； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｈ．； Ｙｏｎａｇａ， Ｍ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２， ５５ （１１）， ５２５５－６９．


９． Ｗｉｌｌｉａｍｓ－Ｎｏｏｎａｎ， Ｂ． Ｊ．； Ｙｕｒｉｅｖ， Ｅ．； Ｃｈａｌｍｅｒｓ， Ｄ． Ｋ．， Ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ： Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｏｆ “ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ” ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８， ６１ （３）， ６３８－６４９．


１０． Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ， Ｓ．； Ｍｅｒｚ， Ｃ．； Ｅｖａｎｓ， Ｌ．； Ｇｒａｄｌ， Ｓ．； Ｓｅｉｄｅｌ， Ｈ．； Ｆｒｉｂｅｒｇ， Ａ．； Ｅｈｅｉｍ， Ａ．； Ｌｅｊｅｕｎｅ， Ｐ．； Ｂｒｚｅｚｉｎｋａ， Ｋ．； Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ， Ｋ．； Ｆｅｒｒａｒａ， Ｓ．； Ｍｅｙｅｒ， Ｈ．； Ｌｅｓｃｈｅ， Ｒ．； Ｓｔｏｅｃｋｉｇｔ， Ｄ．； Ｂａｕｓｅｒ， Ｍ．； Ｈａｅｇｅｂａｒｔｈ， Ａ．； Ｓｙｋｅｓ， Ｄ． Ｂ．； Ｓｃａｄｄｅｎ， Ｄ． Ｔ．； Ｌｏｓｍａｎ， Ｊ． Ａ．； Ｊａｎｚｅｒ， Ａ．， Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ （ＤＨＯＤＨ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＢＡＹ ２４０２２３４ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１９， ３３ （１０）， ２４０３－２４１５．


１１． Ｇｒａｄｌ， Ｓ． Ｎ．； Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｔ．； Ｆｅｒｒａｒａ， Ｓ．； Ｓｈｅｉｋｈ， Ｓ． Ｅ．； Ｊａｎｚｅｒ， Ａ．； Ｚｈｏｕ， Ｈ．－Ｊ．； Ｆｒｉｂｅｒｇ， Ａ．； Ｇｕｅｎｔｈｅｒ， Ｊ．； Ｓｃｈａｅｆｅｒ， Ｍ．； Ｓｔｅｌｌｆｅｌｄ， Ｔ．； Ｅｉｓ， Ｋ．； Ｋｒｏｅｂｅｒ， Ｍ．； Ｎｇｕｙｅｎ， Ｄ．； Ｍｅｒｚ， Ｃ．； Ｎｉｅｈｕｅｓ， Ｍ．； Ｓｔｏｅｃｋｉｇｔ， Ｄ．； Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ， Ｓ．； Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ， Ｋ．； Ｌｅｊｅｕｎｅ， Ｐ．； Ｂｒｕｅｎｉｎｇ， Ｍ．； Ｍｅｙｅｒ， Ｈ．； Ｐｕｅｔｔｅｒ， Ｖ．； Ｓｃａｄｄｅｎ， Ｄ． Ｔ．； Ｓｙｋｅｓ， Ｄ． Ｂ．； Ｓｅｉｄｅｌ， Ｈ．； Ｅｈｅｉｍ， Ａ．； Ｍｉｃｈｅｌｓ， Ｍ．； Ｈａｅｇｅｂａｒｔｈ， Ａ．； Ｂａｕｓｅｒ， Ｍ．， Ａｂｓｔｒａｃｔ ２： Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＢＡＹ ２４０２２３４ ｂｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ： Ａ ｈｕｍａｎ ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ （ＤＨＯＤＨ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１９， ７９ （１３ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）， ２．


１２． Ｚｈｏｕ， Ｊ．； Ｑｕａｈ， Ｊ． Ｙ．； Ｎｇ， Ｙ．； Ｃｈｏｏｉ， Ｊ． Ｙ．； Ｔｏｈ， Ｓ． Ｈ．； Ｌｉｎ， Ｂ．； Ｔａｎ， Ｔ． Ｚ．； Ｈｏｓｏｉ， Ｈ．； Ｏｓａｔｏ， Ｍ．； Ｓｅｅｔ， Ｑ．； Ｏｏｉ， Ａ． Ｇ． Ｌ．； Ｌｉｎｄｍａｒｋ， Ｂ．； ＭｃＨａｌｅ， Ｍ．； Ｃｈｎｇ， Ｗ． Ｊ．， ＡＳＬＡＮ００３， ａ ｐｏｔｅｎｔ ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１９， １０５ （９）， ２２８６－２２９７．
１３． Ｗａｒｉｎｇ， Ｍ． Ｊ．， Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１０， ５ （３）， ２３５－４８．


１４． Ｈａｏ， Ｘ．； ｉｎ， Ｘ．； Ｚｈａｎｇ， Ｘ．； Ｍａ， Ｂ．； Ｑｉ， Ｇ．； Ｙｕ， Ｔ．； Ｈａｎ， Ｚ．； Ｚｈｕ， Ｃ．， Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎ－２（１Ｈ）－ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１９， １１ （２３）， ２９８９－３００４．


１５． Ｗａｎｇ， Ｍ．； Ｃａｏ， Ｒ．； Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｙａｎｇ， Ｘ．； Ｌｉｕ， Ｊ．； Ｘｕ， Ｍ．； Ｓｈｉ， Ｚ．； Ｈｕ， Ｚ．； Ｚｈｏｎｇ， Ｗ．； Ｘｉａｏ， Ｇ．， Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｅｍｅｒｇｅｄ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ （２０１９－ｎＣｏＶ） ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０２０， ３０ （３）， ２６９－２７１．


１６． Ｓｈｅａｈａｎ， Ｔ． Ｐ．； Ｓｉｍｓ， Ａ． Ｃ．； Ｚｈｏｕ， Ｓ．； Ｇｒａｈａｍ， Ｒ． Ｌ．； Ｐｒｕｉｊｓｓｅｒｓ， Ａ． Ｊ．； Ａｇｏｓｔｉｎｉ， Ｍ． Ｌ．； Ｌｅｉｓｔ， Ｓ． Ｒ．； Ｓｃｈａｆｅｒ， Ａ．； Ｄｉｎｎｏｎ， Ｋ． Ｈ．， ３ｒｄ； Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｌ． Ｊ．； Ｃｈａｐｐｅｌｌ， Ｊ． Ｄ．； Ｌｕ， Ｘ．； Ｈｕｇｈｅｓ， Ｔ． Ｍ．； Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． Ｓ．； Ｈｉｌｌ， Ｃ． Ｓ．； Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ， Ｓ． Ａ．； Ｂｒｏｗｎ， Ａ． Ｊ．； Ｂｌｕｅｍｌｉｎｇ， Ｇ． Ｒ．； Ｎａｔｃｈｕｓ， Ｍ． Ｇ．； Ｓａｉｎｄａｎｅ， Ｍ．； Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ， Ａ． Ａ．； Ｐａｉｎｔｅｒ， Ｇ．； Ｈａｒｃｏｕｒｔ， Ｊ．； Ｔａｍｉｎ， Ａ．； Ｔｈｏｒｎｂｕｒｇ， Ｎ． Ｊ．； Ｓｗａｎｓｔｒｏｍ， Ｒ．； Ｄｅｎｉｓｏｎ， Ｍ． Ｒ．； Ｂａｒｉｃ， Ｒ． Ｓ．， Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０２０， １２ （５４１）．


１７． Ｙｏｏｎ， Ｊ．－Ｊ．； Ｔｏｏｔｓ， Ｍ．； Ｌｅｅ， Ｓ．； Ｌｅｅ， Ｍ．－Ｅ．； Ｌｕｄｅｋｅ， Ｂ．； Ｌｕｃｚｏ， Ｊ． Ｍ．； Ｇａｎｔｉ， Ｋ．； Ｃｏｘ， Ｒ． Ｍ．； Ｓｔｉｃｈｅｒ， Ｚ． Ｍ．； Ｅｄｐｕｇａｎｔｉ， Ｖ．； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｄ． Ｇ．； Ｌｏｃｋｗｏｏｄ， Ｍ． Ａ．； Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ， Ａ． Ａ．； Ｇｒｅｎｉｎｇｅｒ， Ａ． Ｌ．； Ｍｏｏｒｅ， Ｍ． Ｌ．； Ｐａｉｎｔｅｒ， Ｇ． Ｒ．； ｏｗｅｎ， Ａ． Ｃ．； ｏｍｐｋｉｎｓ， Ｓ． Ｍ．； Ｆｅａｒｎｓ， Ｒ．； Ｎａｔｃｈｕｓ， Ｍ． Ｇ．； Ｐｌｅｍｐｅｒ， Ｒ． Ｋ．， Ｏｒａｌｌｙ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｂｒｏａｄ－Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ａｎｄ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１８， ６２ （８）， ｅ００７６６－１８．


１８． Ｓａｉｎａｓ， Ｓ．； Ｐｉｐｐｉｏｎｅ， Ａ． Ｃ．； Ｂｏｓｃｈｉ， Ｄ．； Ｇａｉｄａｎｏ， Ｖ．； Ｃｉｒｃｏｓｔａ， Ｐ．； Ｃｉｇｎｅｔｔｉ， Ａ．； Ｄｏｓｉｏ， Ｆ．； Ｌｏｌｌｉ， Ｍ． Ｌ．， ＤＨＯＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ： ａｎ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｆｏｒ ｎｅｗ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ． Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２０１８， ４３ （１１）， ８２３－８３４．


１９． Ｇｉｏｒｇｉｓ， Ｍ．； Ｌｏｌｌｉ， Ｍ． Ｌ．； Ｒｏｌａｎｄｏ， Ｂ．； Ｒａｏ， Ａ．； Ｔｏｓｃｏ， Ｐ．； Ｃｈａｕｒａｓｉａ， Ｓ．； Ｍａｒａｂｅｌｌｏ， Ｄ．； Ｆｒｕｔｔｅｒｏ， Ｒ．； Ｇａｓｃｏ， Ａ．， １，２，５－Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１１， ４６ （１）， ３８３－９２．

Claims (15)

  1. ウイルス複製の阻害における使用のため、又は対象におけるウイルス感染の治療的処置における使用のための、化合物であって、
    前記化合物が、以下の化合物からなる群より選択され：
    －式（Ｉ）の化合物：
    －式（ＩＩ）の化合物：
    －式（ＩＩＩ）の化合物：
    －式（ＩＶ）の化合物：
    －式（Ｖ）の化合物：
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のＲ３は、独立して、任意に置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ピリジニル基、ピペリジニル基、フェノキシ基、ピリジノキシ基、ピペリジニルオキシ基、フェニルチオ基、アジニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、及びハロアルキルオキシ基から選択され；
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、チオアルキル基、アミノアルキル基、アルキル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のＲ６は、独立して、アルキルオキシ基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、モノホスフェート基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、又はそれらの塩から選択され；
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のＸ、Ｙ及びＺは、独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択され、但しＸ、Ｙ又はＺの一つは窒素、酸素又は硫黄であり、Ｘ、Ｙ又はＺの残りの二つは炭素原子であり；
    式（Ｉ）のＴは、炭素原子又は窒素原子であり、但しＴが窒素原子である場合、式（Ｉ）のＲ５は存在せず；
    式（ＩＶ）のＭは、ｓｐ２炭素原子、ｓｐ３窒素原子、ｓｐ２窒素原子、カルボニル基及びスルホニル基から選択され；
    式（ＩＶ）のＱは、ｓｐ２炭素原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、ポリハロゲン化－Ｃ２－アルキル鎖、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、ｓｐ２窒素原子及びｓｐ３窒素原子から選択され；
    但し、Ｍがｓｐ２炭素原子である場合、Ｑはｓｐ２炭素原子であり；Ｍがｓｐ３窒素原子である場合、Ｑは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、ポリハロゲン化－Ｃ２－アルキル鎖、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基から選択され；Ｍがｓｐ２窒素原子である場合、Ｑは、ｓｐ２窒素原子であり；Ｍがカルボニル基又はスルホニル基である場合、Ｑは、ｓｐ３窒素原子であり；
    式（Ｖ）のＨｅｔは、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾールなどの、アゾールから選択される、
    化合物。
  2. 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の定義におけるアルキルが、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルから、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルから選択される、請求項１記載の使用のための化合物。
  3. 前記Ｒ３の定義におけるアルキルが、独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択される、請求項２記載の使用のための化合物。
  4. 前記Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の定義におけるアルキルが、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルから、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルから選択される、請求項１～３のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  5. 前記Ｘ＝Ｙ＝Ｚが、ｓｐ２ Ｃ原子であり、かつＲ９が、プロトンである、式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の使用のための化合物。
  6. 前記Ｘ＝Ｙ＝Ｚが、ｓｐ３ Ｃ原子であり、かつＲ９が、プロトンである、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１記載の使用のための化合物。
  7. 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子であるか、又はこれを含む、請求項１～６のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  8. 前記Ｒ６が、ＯＨ又はモノホスフェートである、請求項１～７のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  9. 以下からなる群から選択される、請求項１記載の使用のための化合物：
  10. 前記ウイルスが、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスである、請求項１～９のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  11. 前記ウイルスが、ヘルペスウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科及びコロナウイルス科からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  12. 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群－関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  13. 請求項１～９のいずれか一項記載の化合物、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含有する、ウイルス複製の阻害における又はウイルス感染の治療における使用のための医薬組成物。
  14. 前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスにより引き起こされる、請求項１３記載の使用のための医薬組成物。
  15. 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科及びコロナウイルス科からなる群から、好ましくは単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群－関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項１３記載の使用のための医薬組成物。
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