KR20240005353A - 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호흡기 바이러스에 대한 약효 평가 결과 및 세포 독성 평가 결과가 우수하여, 호흡기 바이러스 예방 또는 치료 등의 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {A pyrazole derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, its manufacturing method, and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 호흡기 바이러스에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 신규의 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
급성 호흡기감염증(acute respiratory infectious disease: ARI)은 전 세계적으로 이환과 사망의 주요 원인이 되고 있으며, 성인과 어린이 모두에게 발생하는 공통적인 질환의 하나이다. 급성 호흡기감염증을 유발하는 바이러스로는 라이노바이러스(hRV), 엔테로바이러스(hEV) 또는 코로나바이러스(hCoV) 등이 예시될 수 있다.
특히 2019년 12월에 중국에서 코로나바이러스-19(코로나 19, COVID-19)의 첫 사례가 보고된 이후 전 세계적으로 퍼져 나가면서 유행병으로 자리잡았다. 코로나 19는 SARS-CoV-2가 일으키는 중증 호흡기 증후군이다. 코로나 19에 감염된 사람 중 3분의 1은 무증상 감염자로 눈에 띄는 증상이 나타나지 않으나, 환자로 분류될 만큼 눈에 띄는 81%의 사람들은 경증에서 중증의 증상이 발생하며, 14%의 사람들은 호흡 곤란, 저산소증 등 증상이 발생하고, 5%의 사람들은 호흡기 부전, 쇼크 등 심각한 증상이 발생한다. 고령자는 심각한 증상이 발생할 확률이 더 높으며, 일부 사람들은 회복 후 긴 시간동안 접한 코로나 19 때문에 장기 손상이 관찰되었다.
이에 COVID-19 등의 예방 및 치료에 적합한 약학 조성물의 개발을 위한 다양한 연구가 진행되고 있다. 일 예시로, 선행문헌 1에서는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 등과 같은 RNA 바이러스 복제의 억제제로서 효과적인 2-히드록시피라졸로[1,5-a] 피리딘 유도체를 개시하고 있다.
그러나 아직까지도 코로나 19의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 개발은 미흡한 실정이다. 따라서, 코로나 19 등을 비롯한 급성 호흡기감염증의 예방 또는 치료에 적합한 약효를 가지면서도 안정성 또한 우수한 약학 조성물의 제공이 필요하다.
WO 2022/101382 A1 (2022.05.19)
본 발명은 호흡기 바이러스에 대한 약효 평가 결과 및 세포독성 평가 결과가 우수한 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1>
식 중,
R1 은 수소; C1-C7 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알콕시; 이고, 상기 R1 은 단수 또는 복수개이며, 상기 R1 은 X1으로 치환 또는 비치환되고, 상기 X1은 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R2 는 X2로 치환 또는 비치환되며, 상기 X2는 C1-C3 알킬이고,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이고,
A는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 1>
식 중,
R1 은 수소; C1-C7 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알콕시; 이고, 상기 R1 은 단수 또는 복수개이며, 상기 R1 은 X1으로 치환 또는 비치환되고, 상기 X1 은 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R2는 X2로 치환 또는 비치환되며, 상기 X2는 C1-C3 알킬이고,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이고,
A는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다:
<화학식 (A)>
식 중,
R4는 수소; C1-C7 알킬; C3-C5 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; 또는 할로겐 원자이고, 상기 R4는 단수 또는 복수개이며, 상기 R4 은 X4로 치환 또는 비치환되고, 상기 X4는 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
R5는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이다:
<화학식 (B)>
식 중,
R6는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R6는 X6로 치환 또는 비치환되며, 상기 X6는 C1-C3 알킬; 이고,
Z는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 의해, 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물은 호흡기 바이러스에 대한 약효 평가 결과 및 세포 독성 평가 결과가 우수함이 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 호흡기 바이러스 예방 또는 치료 등의 억제 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
식 중,
R1 은 수소; C1-C7 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알콕시; 이고, 상기 R1 은 단수 또는 복수개이며, 상기 R1 은 X1으로 치환 또는 비치환되고, 상기 X1은 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R2 는 X2로 치환 또는 비치환되며, 상기 X2는 C1-C3 알킬이고,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이고,
A는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R1은 수소; 메틸; 프로필; 부틸; 펜틸; 사이클로프로필; 또는 메톡시; 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X1은 메틸; 또는 프로폭시; 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R2는 메틸; 프로필; 부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 또는 사이클로펜틸; 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X2는 메틸; 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소; 또는 메틸; 일 수 있다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 “알킬”은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, 펜탄-2-yl, 펜탄-3-yl, tert-펜틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용어 “사이클로알킬”은 고리형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C3-C10 사이클로알킬가 바람직하다. 예를 들어, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용어 “알콕시”는 달리 정의하지 않는 한 C1-C10 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다. 예를 들어, 상기 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물로 바람직한 화합물은 하기와 같다:
[1] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노옥사졸;
[2] 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[3] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[4] 2-(tert-부틸)-5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[5] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[6] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[7] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(펜탄-2-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[8] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[9] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[10] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸;
[11] 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[12] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸;
[13] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸;
[14] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸;
[15] 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[16] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸;
[17] 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[18] 4-이소시아노-2-이소프로필-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[19] 2-사이클로펜틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
[20] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[21] 2-(tert-부틸)-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[22] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[23] 2-(tert-부틸)-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[24] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
[25] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1,3,4-옥사디아졸;
[26] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-메틸옥사졸;
[27] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸;
[28] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸; 및
[29] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸.
일 구현예에서, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 약학 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물은 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물도 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 시스(cis)(Z형 또는 (Z)로도 표기) 또는 트란스(trans) 구조(E형 또는 (E)로도 표기)의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 라세믹체(RS) 또는 (R) 또는 (S) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 라세믹체(RS) 및 (R) 또는 (S) 이성질체 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다이아스테레오머(diastereomers) 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 다이아스테레오머(diastereomers) 또는 이들의 혼합물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물의 제조방법을 제공하며, 하기 단계들을 포함한다.
(1) 하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
<화학식 (A)>
식 중,
R4는 수소; C1-C7 알킬; C3-C5 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; 또는 할로겐 원자이고, 상기 R4는 단수 또는 복수개이며, 상기 R4 은 X4로 치환 또는 비치환되고, 상기 X4는 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
R5는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이다:
일 구현예에서, 상기 R4는 수소; 메틸; 프로필; 부틸; 펜틸; 사이클로프로필; 메톡시; 또는 브롬 원자인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X4는 메틸; 또는 프로폭시; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R5는 수소; 또는 메틸; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물로 바람직한 화합물은 하기와 같다:
[A1] 4-(tert-부틸) 벤즈알데하이드
[A2] 3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸
[A3] 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸
[A4] 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸
[A5] 3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸
[A6] 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸
[A7] 3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸
[A8] 3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸
[A9] 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸
[A10] 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸
[A11] 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸
[A12] 3-페닐-1H-피라졸
[A13] 3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸
[A14] 3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸
본 단계는, 1) p-톨루엔 설포닐 히드라지드와 하기 화학식 (A-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 2) 상기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 칼슘 카바이드 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 (A-1)>
<화학식 (A-2)>
상기 식 중,
R7은 C1-C7 알킬; C3-C5 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; 또는 할로겐 원자이고, 상기 R7은 X7 로 치환 또는 비치환되며, 상기 X7 은 C1-C3 알킬; 또는 C3-C5 알콕시이다.
일 구현예에서, 상기 R7은 메틸; 프로필; 부틸; 펜틸; 사이클로프로필; 메톡시; 또는 브롬 원자인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X7 은 메틸; 또는 프로폭시; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서 상기 1) p-톨루엔 설포닐 히드라지드와 화학식 (A-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, p-톨루엔 설포닐 히드라지드를 메탄올에 용해하여 상기 화학식 (A-1)로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 40 ℃ 내지 80 ℃의 범위 내의 온도에서 수행될 수 있고, 다른 예시에서, 45 ℃ 이상, 50 ℃ 이상 또는 55 ℃ 이상의 온도에서 수행되거나, 75 ℃ 이하, 70 ℃ 이하, 또는 65 ℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서 상기 2) 상기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 칼슘 카바이드 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, 디메틸설폭사이드 및 물에 상기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물, 상기 칼슘 카바이드, 및 상기 세슘 카보네이트를 용해하는 단계; 및 60 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 4 시간 내지 8 시간 동안 반응시키는 단계; 를 포함할 수 있다. 상기 반응 온도는 다른 예시에서, 65 ℃ 이상, 70 ℃ 이상 또는 75 ℃ 이상이거나, 95 ℃ 이하, 90 ℃ 이하, 또는 85 ℃ 이하일 수 있다. 상기 반응 시간은 다른 예시에서, 5시간 이상이거나 또는 7시간 이하일 수 있다.
(2) 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
<화학식 (B)>
식 중,
R6는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R6는 X6로 치환 또는 비치환되며, 상기 X6는 C1-C3 알킬; 이고,
Z는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
일 구현예에서, 상기 R6는 메틸; 프로필; 부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 또는 사이클로펜틸; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X6는 메틸; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물로 바람직한 화합물은 하기와 같다:
[B1] 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴
[B2] 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴
[B3] 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴
[B4] 5-브로모-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸
[B5] 5-브로모-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸
[B6] 5-브로모-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸
[B7] 2-브로모-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸
[B8] 5-브로모-4-이소시아노-2-메틸옥사졸
본 단계는, 1) 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트와 하기 화학식 (B-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 2) 상기 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 부틸 나이트라이트 및 코퍼(II) 브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 (B-1)>
<화학식 (B-2)>
상기 식 중,
R8 은 C1-C3 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R8은 단수 또는 복수개이며, 상기 R8은 X8 로 치환 또는 비치환되고, 상기 X8 은 C1-C3 알킬; 이다.
일 구현예에서 상기 R8 은 메틸; 다이메틸; 트리메틸; 사이클로프로판; 사이클로부탄; 또는 사이클로펜탄; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X8 은 메틸; 인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 1) 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트와 화학식 (B-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 2) 상기 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 부틸 나이트라이트 및 코퍼(II) 브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, 아세토니트릴 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
(3) 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계
본 단계는, 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해하는 단계; 트리에틸아민을 첨가하는 단계; 및 40 ℃ 내지 80 ℃ 범위 내의 온도에서 반응시키는 단계; 를 포함하거나, 또는 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 디메틸포름아미드에 용해하는 단계; 및 포타슘 카보네이트와 반응시키는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물의 제조 방법으로 제조예 및 실시예의 반응식을 예시하였으며, 상기 제조 방법이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 제조예 및 실시예의 제조 방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 바이러스는 라이노바이러스, 엔테로바이러스 및 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탄액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비통, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레시트 및 광물유 등을 포함할 수 있다. 또한, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함할 수 있으며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보 네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있고, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함할 수 있으며, 물, 리 퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함할 수 있으며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에 틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였다. 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다. 또한, 각각의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 상업적으로 구입하였다.
제조예 1 내지 14. 화합물 A1 내지 A14의 제조방법
화합물 A의 일반적인 제조방법
60 oC에서 p-톨루엔 설포닐 히드라지드를 메탄올에 녹이고 실온에서 치환된 알데하이드 화합물들과 반응시켜 치환된 벤질리덴-4-메틸벤젠설포노히드라지드 화합물들을 합성한 다음 이것을 씰 튜브(seal tube)에서 칼슘 카바이드 및 세슘 카보네이트와 함께 디메틸 설폭사이드와 물에 녹이고 80 oC에서 6시간 동안 반응시켜 치환된 페닐-1H-피라졸 A를 수득 하였다.
구분 구조 명칭
A1 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸
A2 3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸
A3 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸
A4 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸
A5 3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸
A6 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸
A7 3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸
A8 3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸
A9 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸
A10 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸
A11 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸
A12 3-페닐-1H-피라졸
A13 3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸
A14 3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸
제조예 1. 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1)의 제조
1) (E)-N'-(4-(tert-부틸)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올(12 mL)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (2.234 g, 12 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(tert-부틸) 벤즈알데하이드 (1.946 g, 12 mmol)을 천천히 가한 다음 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산을 가한 다음 여과하고 건조하여 3.9 g (98.36%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 - 1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
2) 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 ( A1 )의 제조
디메틸 설폭사이드와 물 (4 mL / 0.009 mL)에 (E)-N'-(4-(tert-부틸)벤질리덴)-4-메틸 벤젠설포노히드라지드 (0.3304 g, 1 mmol), 칼슘 카바이드 (0.2564 g, 4 mmol), 세슘 카보네이트 (0.3258 g, 1 mmol)을 가하고 질소 가스를 충진한 다음 80 oC에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/1)로 정제하여 0.093 g (46.45%)의 목적 화합물을 무색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 3.3 Hz, 9H).
제조예 2. 3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸 (A2)의 제조
1) (E)-N'-(4-이소프로필벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (7 mL)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (1.256 g, 6.7472 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(이소프로필) 벤즈알데하이드 (1.0 g, 6.747 mmol)을 천천히 가한 다음 2시간 동안 반응시키면 고체가 생긴다. 반응이 완결되면 여과하고 건조하여 1.26 g (59.01%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
2) 3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸 ( A2 )의 제조
디메틸 설폭사이드(6.3 mL, 0.25 M)와 물 (1.42 mL, 7.90 mmol)에 (E)-N'-(4-이소프로필벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (0.5 g, 1.580 mmol), 칼슘 카바이드 (0.4051 g, 6.320 mmol), 세슘 카보네이트 (0.5148 g, 1.580 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 물로 씻어 주었다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/2)로 정제하여 0.157 g (53.61%)의 목적 화합물을 무색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 8.1 Hz, 6H).
제조예 3. 3-(4-부틸페닐)-1H-피나졸 (A3)의 제조
1) (E)-N'-(4-부틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포닐히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (30.8 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (2.2958 g, 12.32 mmol)을 녹이고 실온에서 4-부틸벤즈알데하이드(2.0 g, 12.32 mmol)을 천천히 가한 다음 3시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산 (~ 40 mL)을 가하고 생긴 고체를 여과하고 건조하여 3.0 g (73.76%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
2) 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸 ( A3 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (35.1 mL, 0.25 M)와 물 (0.7898 mL, 43.880 mmol)에 (E)-N'-(4-부틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (2.9 g, 8.776 mmol), 칼슘 카바이드 (2.250 g, 35.104 mmol), 세슘 카보네이트 (2.859 g, 8.776 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 6.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 유기층을 물로 씻어준 다음 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 1.118 g (63.60%)의 목적 화합물을 밝은 노란색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 4. 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A4)의 제조
1) (E)-N'-(3-(tert-부틸)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (4 mL, 0.5 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드(0.3724 g, 2.0 mmol)을 녹이고 실온에서 3-(tert-부틸)벤즈알데하이드 (0.3244 g, 2.0 mmol)을 천천히 가한 다음 4시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산을 가하고 생긴 고체를 여과하고 건조하여 0.615 g (93.05%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 6.6, 3.1, 1.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
2) 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 ( A4 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (7.26 mL, 0.25 M)와 물 (0.163 mL, 9.078 mmol)에 (E)-N'-(3-부틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (0.6 g, 1.815 mmol), 칼슘 카바이드 (0.4655 g, 7.263 mmol), 세슘 카보네이트 (0.5916 g, 1.815 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 124.8 mg (6.81%)의 목적 화합물을 밝은 갈색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 2.7 Hz, 9H).
제조예 5. 3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸 (A5)의 제조
1) (E)-N'-(4-이소부틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (30.8 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (2.2958 g, 12.32 mmol)을 녹이고 실온에서 4-이소부틸벤즈알데하이드 (2.0 g, 12.32 mmol)을 천천히 가한 다음 5시간동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 감압농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산을 가하고 여과한 다음 건조하여 4.23 g (103.83%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 0.89 (t, J = 5.0 Hz, 6H).
2) 3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸 ( A5 )의 제조
디메틸설폭사이드 (40 mL, 0.25 M)와 물 (0.9 mL, 50 mmol)에 (E)-N'-(3-부틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (3.3 g, 10 mmol), 칼슘 카바이드 (2.564 g, 40 mmol), 세슘 카보네이트 (3.258 g, 10 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7 -> 1/4)로 정제하여 0.91 g (45.43%)의 목적 화합물을 밝은 노란색의 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 6.1 Hz, 6H).
제조예 6. 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (A6)의 제조
1) (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (80 mL, 0.5 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (7.449 g, 40 mmol)을 녹이고 실온에서 4-브로모벤즈알데하이드 (7.400 g, 40 mmol)을 천천히 가한 다음 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산 (~80 mL)을 가하고 여과하여 12.43 g (87.98%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
2) 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 ( A6 )의 제조
디메틸 설폭사이드(140 mL, 0.25 M)와 물 (3.159 mL, 0.1755 mol)에 (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (12.4 g, 0.035104 mol), 칼슘 카바이드 (9.007 g, 0.1404 mol), 세슘 카보네이트 (11.4376 g, 0.035104 mol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/2)로 정제하여 1.09 g (13.92%)의 목적 화합물을 갈색의 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
제조예 7. 3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸 (A7)의 제조
1) (E)-4-메틸-N'-(4-(tert-펜틸)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올(2.5 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (186.23 mg, 1.0 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(tert-펜틸) 벤즈알데하이드 (176.26 mg, 1.0 mmol)을 천천히 가한 다음 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 감압농축한다. 고체가 생기기 시작하면 n-헥산 (~5 mL)을 가한다. 생긴 고체를 여과하고 건조하여 298.1 mg (86.55%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.63 (q, JJ = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2) 3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸 ( A7 )의 제조
디메틸 설폭사이드(2 mL, 0.25 M)와 물 (0.045 mL, 2.5 mmol)에 (E)-4-메틸-N'-(4-(tert-펜틸)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드 (172.23 mg, 0.5 mmol), 칼슘 카바이드 (128.21 mg, 2.0 mmol), 세슘 카보네이트(162.91 mg, 0.5 mmol) 을 가하고 질소가스를 충진한 다음 60 oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2)로 정제하여 45.1 mg (42.08%)의 목적 화합물을 무색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.65 (dd, J = 8.4 HZ, 1.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (dd, J = 8.7 HZ, 2.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (S, 6H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
제조예 8. 3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸 (A8)의 제조
1)(E)-4-메틸-N'-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (2.5 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (186.23 mg, 1.0 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드 (160.22 mg, 1.0 mmol)을 천천히 가한 다음 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 감압농축한다. 고체가 생기기 시작하면 디에틸에터/n-헥산을 가하고 생긴 고체를 여과하여 247.9 mg (75.48%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.83 - 0.71 (m, 2H).
2) 3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸 ( A8 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (2.8 mL, 0.25 M)와 물 (0.063 mL, 2.5 mmol)에 ((E)-4-메틸-N'-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드 (230 mg, 0.700 mmol), 칼슘 카바이드 (179.56 mg, 2.8 mmol), 세슘 카보네이트 (230.27 mg, 0.700 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 60 oC에서 2일 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트와 디에틸 에터로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3 -> 1/2)로 정제하여 10.1 mg (7.27%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 7.91 (brs, 1H), 7.65 (d+s, J = 8.4 Hz, 2H+1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 1.44 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.83 (m, 2H), 0.77 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H).
제조예 9. 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 (A9)의 제조
1) (E)-4-메틸-N'-(4-(펜탄-3-일)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드
60 oC에서 메탄올 (3.2 mL, 0.2 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (119.39 mg, 0.641 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(펜탄-3-일)벤즈알데하이드 (113 mg, 0.641 mmol)을 천천히 가한 다음 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/5)로 정제하여 129 mg (58.41%)의 목적화합물을 백색고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.33 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
2) 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 ( A9 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (1.5 mL, 0.25 M)와 물 (0.0337 mL, 1.8724 mmol)에 (E)-4-메틸-N'-(4-(펜탄-3-일)벤질리덴)벤젠설포노히드라지드 (129 mg, 0.3744 mmol), 칼슘 카바이드 (96.01 mg, 1.4979 mmol), 세슘 카보네이트 (122.01 mg, 0.3744 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 60 oC에서 4시간 동안 반응시킨 후 추가로 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트와 디에틸 에터로 희석하고 여과한 다음 유기층을 물로 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출하고 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3 -> 1/2)로 정제하여 23 mg (28.66%)의 목적 화합물을 무색의 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (ddd, J = 13.6, 11.9, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
제조예 10. 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸 (A10)의 제조
1) (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (2 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (223.4 mg, 1.2 mmol)을 녹이고 실온에서 3,4-디메톡시 벤즈알데하이드 (166.1 mg, 0.001 mol)을 천천히 가한 다음 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 감압농축한 다음 남은 잔류물에 디클로로메탄 /에틸아세테이트 / n-헥산을 가하면 고체가 생긴다. 생긴 고체를 여과하고 건조하여 321 mg (96.02%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.38 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
2) 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸 ( A10 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (3.5 mL, 0.25 M))와 물 (0.0807 mL, 4.4857 mmol)에 (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (300 mg, 0.8971 mmol), 칼슘 카바이드 (230 mg, 3.5886 mmol), 세슘 카보네이트 (292.3 mg, 0.8971 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/1 -> 2/1)로 정제하여 98 mg (53.49%)의 목적 화합물을 백색의 거품 같은 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.9 Hz, 6H).
제조예 11. 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (A11)의 제조
1) (E)-N'-(4-메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올 (2 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔설포닐히드라지드 (223.4 mg, 1.2 mmol)을 녹이고 실온에서 4-디메톡시 벤즈알데하이드 (136.1 mg, 0.001 mol)을 천천히 가한 다음 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 여과하고 농축한다. 남은 잔류물에 디클로로메탄 / 에틸아세테이트 / n-헥산 을 가하면 고체가 생긴다. 생긴 고체를 여과하고 건조하여 340 mg (quantitative)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
2) 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 ( A1 1)의 제조
디메틸설폭사이드 (4.5 mL, 0.25 M))와 물 (0.097 mL, 5.42 mmol)에 (E)-N'-(4-메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 0.33 g, 1.08 mmol), 칼슘 카바이드 (0.2779 g, 4.33 mmol), 세슘 카보네이트 (0.3532 g, 1.08 mmol) 을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/1 -> 2/1)로 정제하여 99 mg (52.43%)의 목적 화합물을 옅은 노란색의 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
제조예 13. 3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸 (A13)의 제조
1) (E)-N'-(4-(이소프로폭시메틸)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 의 제조
60 oC에서 메탄올(16 mL, 0.4 M)에 p-톨루엔 설포닐 히드라지드 (1.243 g, 6.676 mmol)을 녹이고 실온에서 4-(이소프로폭시메틸)벤즈알데하이드 (1.19 g, 6.676 mmol)을 천천히 가한 다음 실온에서 3시간동안 반응시키면 백색고체가 생긴다. 생긴 고체는 여과하여 버리고 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/3)로 정제하여 1.58 g (68.43%의 목적 화합물을 옅은 백색의 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.33 - 10.49 (m, 1H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.83 - 3.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
2) (3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸 ( A13 )의 제조
디메틸 설폭사이드 (18 mL, 0.25 M))와 물 (0.41 mL, 22.80 mmol)에 (E)-N'-(4-(이소프로폭시메틸)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 ( (1.58 g, 4.560 mmol)와 칼슘 카바이드 (1.1693 g, 18.24 mmol), 세슘 카보네이트(1.4859 g, 4.560 mmol)을 가하고 질소가스를 충진한 다음 80 oC에서 5시간동안 반응 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트와 디에틸 에터로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3 -> 1/2)로 정제하여 0.26 g (26.36%)의 목적 화합물을 옅은 노란색의 시럽으로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 6H).
제조예 14. 3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (A14)의 제조
1) (E)-3-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸아크릴알데하이드 의 제조
메탄올(5 mL, 0.2 M)에 4-tert-벤즈알데하이드 (162 mg, 1.0 mmol)와 프로피온 알데하이드 (63.88 mg, 1.1 mmol), 포타슘 히드록시드 (140 mg, 2.5 mmol)을 넣고 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석한 다음 2N-HCl 용액으로 중화하고 유기층을 물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 (1/9)로 정제하여 0.11 g (54.45%)의 목적 화합물을 옅은 노란색의 오일로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.25 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2) 3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (A14)의 제조
물 (2.7 mL, 0.2 M)에 (E)-3-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸아크릴알데하이드 (0.11 g, 0.5437 mmol)와 소듐 히드록시드(0.0326 g, 0.8156 mmol), p-톨루엔설포닐히드라지드 (0.1215 g, 0.6525 mmol), (테트라부틸)암모늄 브로마이드 (0.2629 g, 0.8156 mmol)을 실온에서 가하고 80 oC에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 씻어준 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 (1/4 -> 1/2)로 정제하여 0.062 g (53.21%)의 목적 화합물을 백색고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (d, J = 3.8 Hz, 9H).
제조예 15 내지 22. 화합물 B1 내지 B8의 제조방법
화합물 B의 일반적인 제조방법
치환된 아세틸 클로라이드와 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트를 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에서 반응시켜 아미노-이소시아노옥사졸 화합물을 합성한 다음 아세토니트릴에서 tert-부틸 나이트라이트와 코퍼(II) 브로마이드와 함께 반응시켜 치환된 5-브로모-옥사졸-4-카보니트릴 화합물(B)를 수득 하였다.
구분 구조 명칭
B1 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴
B2 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴
B3 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴
B4 5-브로모-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸
B5 5-브로모-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸
B6 5-브로모-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸
B7 2-브로모-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸
B8 5-브로모-4-이소시아노-2-메틸옥사졸
제조예 15. 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴의 (B1)제조
1) 2-(tert-부틸)-4-이소시아노옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 100 mL)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (4.94 g, 0.01950 mol)과 트리메틸 아세틸 클로라이드 (피발로일 클로라이드, 3.2925 g, 0.02730 mol)을 가하고 실온에서 5일 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트/디에틸 에터 (100 mL/100 mL, 1/1)을 가하여 희석하고 반응혼합물을 물로 씻어준 다음 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어주고 물로 한번 더 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출한 다음 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트 로 건조하고 여과하여 감압 농축하면 고체가 생긴다. 남은 잔류물에 n-헥산을 가하고 여과하여 1.454g (45.12 %)의 목적 화합물을 미색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
2) 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 ( B1 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (151 mL)에 코퍼 (II) 브로마이드 (8.112 g, 0.03632 mol)와 tert-부틸 나이트레이트 (4.75 mL, 0.03995 mol)을 넣고 아이스-워터 배쓰(bath)에서 5-아미노-2-(tert-부틸) 옥사졸-4-카보니트릴 (3 g, 0.01815 mol)을 가한 다음 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터 (100 mL)와 물 (50 mL)을 가하여 희석하고 1N-염산 수용액 (50 mL x 2)로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트 / n- 헥산 = 1/7)로 정제하여 3.10 g (74.52%)의 목적화합물을 노란색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H).
제조예 16. 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴 (B2)의 제조
1) 2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 8 mL, 0.25M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (506.56 mg, 2.0 mmol)과 사이클로펜탄 카보닐 클로라이드 (371.252 mg, 2.8 mmol)을 가하고 실온에서 5일 동안 반응시킨 다음 반응이 완결되면 에틸 아세테이트 /디에틸 에터 (25 mL/25 mL, 1/1)을 가하여 희석하고 반응혼합물을 물로 씻어주고 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물로 한번 더 씻어준다. 물층을 디에틸 에터로 추출한 다음 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2 -> 1/1)로 정제하여 0.29 g (83.29%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.42 (m, 6H).
2) 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴 ( B2 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (8.18 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드 (731.02 mg, 3.2730 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (0.4282 mL, 3.6003 mmol)을 넣고 아이스-워터 배쓰(bath)에서 2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸-5-아민 (290 mg, 1.6365 mmol)을 가하고 3.5 시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터 (100 mL)로 희석하고 여과한 다음 물과 2N-염산 수용액으로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 200 mg (50.69%)의 목적화합물을 노란색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.58 (m, 6H).
제조예 17. 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴 (B3)의 제조
1) 2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 8 mL, 0.25M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (506.56 mg, 2.0 mmol)과 사이클로부탄 카보닐 클로라이드 (331.968 mg, 2.8 mmol)을 가하고 실온에서 5일 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 50 mL의 에틸 아세테이트/디에틸 에터 (1/1)을 가하여 희석하고 물로 씻어주고 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물로 한번 더 씻어준다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2 -> 1/1)로 정제하여 270 mg (82.73%)의 목적 화합물을 백색고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 3.46 (qt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.17 (m, 4H), 2.18 - 1.81 (m, 2H).
2) 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴 ( B3 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (8.3 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드 (739.116 mg, 3.3092 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (375.37 mg, 0.433 mL, 3.6401 mmol)을 넣고 아이스-워터 배쓰(bath) 에서 2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸-5-아민 (270 mg, 1.6546 mmol)을 가한 다음 3 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터로 희석하고 여과한 다음 물과 2N-염산 수용액으로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n- 헥산 = 1/7)로 정제하여 213 mg (56.69%) 의 목적화합물을 노란색 오일로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.62 (ddd, J = 17.0, 8.5, 0.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 4H), 2.22 - 1.88 (m, 2H).
제조예 18. 5-브로모-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸 (B4)의 제조
1) 2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 8 mL, 0.25M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (506.56 mg, 2.0 mmol)과 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (292.684 mg, 2.8 mmol)을 가하고 실온에서 2일 동안 반응시킨다. 다음 반응이 완결되면 50 mL의 에틸 아세테이트/디에틸 에터 (1/1)을 가하여 희석하고 물로 씻어주고 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물로 한번 더 씻어준다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2 -> 1/1)로 정제하여 216 mg (72.40%)의 목적화합물을 밝은 노란색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.75 (s, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
2) 5-브로모-2-사이클로프로필옥사졸-4-카보니트릴 ( B4 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (7.24 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드 (646.90 mg, 2.896 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (0.3789 mL, 328.54 mg, 3.1859 mmol)을 가하고 아이스-워터 배쓰(bath)에서 2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸-5-아민 (216 mg, 1.4481 mmol)을 가하고 1.5 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터로 희석하고 여과한 다음 물과 2N-염산 수용액으로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 128 mg (41.49%)의 목적화합물을 무색의 오일로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 - 1.97 (m, 1H), 1.21 - 1.04 (m, 4H).
제조예 19. 5-브로모-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸(B5)의 제조
1) 4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 8 mL, 0.25 M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (506.56 mg, 2.0 mmol)과 이소 부티 릴 클로라이드 (298.34 mg, 2.8 mmol)을 가하고 실온에서 2일 동안 반응시킨다. 다음 반응이 완결되면 50 mL의 에틸 아세테이트/디에틸 에터 (1/1)을 가하여 희석하고 물로 씻어주고 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물로 한번 더 씻어준다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2 -> 1/1)로 정제하여 255 mg (84.34%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 2.93 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
2) 5-브로모-2-이소프로필옥사졸-4-카보니트릴 ( B5 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (8.4 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드 (753.51 mg, 3.3737 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (0.441 mL, 382.68 mg, 3.7110 mmol)을 가하고 아이스-워터 배쓰(bath)에서 4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸-5-아민 (255 mg, 1.6868 mmol)을 가하고 1.5 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터로 희석하고 여과한 다음 물과 1N-염산 수용액으로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 150 mg (41.35%)의 목적화합물을 밝은 노란색의 오일로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
제조예 20. 5-브로모-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸 (B6)의 제조
1) 4-이소시아노-2-(1-메틸사이크롤프로필)옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 9 mL, 0.25M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (542.74 mg, 2.142 mmol) and 1-메틸사이클로프로페인-1-카보닐 클로라이드 (3.0 mmol)을 가하고 실온에서 4일 동안 반응시킨다. 다음 반응이 완결되면 50 mL의 에틸 아세테이트 /디에틸 에터 (1/1)을 가하여 희석하고 물로 씻어주고 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물로 한번 더 씻어준다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산= 1/5 -> 1/3)로 정제하여 262 mg (53.52%)의 목적 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94 (brs, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 3H), 1.17 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 2H).
2) 5-브로모-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸-4-카보니트릴 ( B6 )의 제조
무수의 아세토니트릴 (8 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드 (717.21 mg, 3.211 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (364.25 mg, 0.4201 mL, 3.5323 mmol)을 가하고 아이스-워터 배쓰(bath)에서 4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸-5-아민 (262 mg, 1.6055 mmol)을 가하고 2 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 디에틸 에터와 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 다음 물과 1N-염산 수용액으로 씻어준다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 182.7 mg 50.11%)의 목적화합물을 노란색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3H), 1.31 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H).
제조예 22. 5-브로모-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴 (B8)의 제조
1) 4-이소시아노-2-메틸옥사졸-5-아민 의 제조
NMP (1-메틸-2-피롤리디논, 12 mL, 0.25M)에 아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트 (759.84 mg, 3.0 mmol)와 아세틸 클로라이드 (329.7 mg, 0.2986 mL, 4.2 mmol)을 가하고 실온에서 4일동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트/디에틸 에터(50 mL, 1:1)로 희석하고 물, 포화된 소듐 비카보네이트 수용액으로 씻어준 다음 물층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3 -> 1/2)로 정제하여 272 mg (73.64%) 의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
2) 5-브로모-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴 ( B8 )의 제조
무수 아세토니트릴 (11 mL, 0.2 M)에 코퍼 (II) 브로마이드(986.90 mg, 4.4186 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (501.21 mg, 0.5781 mL, 4.8604 mmol)을 가하고 4-이소시아노-2-메틸옥사졸-5-아민 (272 mg, 2.2093 mmol)을 0 oC에서 천천히 가한 다음 2.5시간 같은 온도에서 반응시킨다. 반응혼합물을 디에틸 에터로 희석하고 물과 소금물, 1N-하이드로클로릭 액시드 수용액으로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산= 1/7)로 정제하여 166.7 mg (40.35%)의 목적화합물을 무색의 오일로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (s, 3H).
실시예 1 내지 29.
실시예 화합물의 일반적인 제조방법
치환된 페닐-1H-피라졸 화합물 (A)와 5-브로모-옥사졸-4-카보니트릴 화합물 (B)를 디클로로메탄이나 클로로포름에 녹이고 트리에틸아민을 가한 다음 60 oC에서 반응시키거나 혹은 디메틸포름아미드(DMF)에 녹이고 포타슘 카보네이트와 반응시키거나 하여 최종 목적 화합물을 수득 하였다.
구분 구조 명칭
1 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-yl)-4-이소시아노옥사졸
2 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
3 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
4 2-(tert-부틸)-5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
5 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
6 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
7 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(펜탄-2-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
8 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
9 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
10 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸
11 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
12 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-yl)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸
13 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸
14 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸
15 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
16 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸
17 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
18 4-이소시아노-2-이소프로필-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
19 2-사이클로펜틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸
20 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
21 2-(tert-부틸)-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
22 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
23 2-(tert-부틸)-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
24 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴
25 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1,3,4-옥사디아졸
26 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-메틸옥사졸
27 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸
28 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸
29 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸
실시예 1.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노옥사졸 (2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-isocyanooxazole) (1)의 제조
디클로로메탄 (2.2 mL)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (90 mg, 0.4493 mmol)과 트리에틸아민 (0.09394 mL, 0.6740 mmol)을 넣고 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (0.1029 g, 0.4493 mmol)을 가한 다음 실온에서 밤새 반응시킨 다음 40 oC에서 2일, 50 ~ 55 oC에서 1일, 60 oC에서 2일 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 감압 농축하고 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 81 mg (51.75%)의 목적 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득 하였다. 이것을 디에틸 에터와 에틸 아세테이트로 정제하여 26.9 mg의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).
실시예 2.
2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (2-(tert-butyl)-4-isocyano-5-(3-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole) (2)의 제조
클로로포름 (4 mL)에 3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸 (A2) (0.15 g, 0.8053 mmol)와 트리에틸아민 (0.168 mL, 1.208 mmol)을 넣고 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (0.2029 g, 0.8858 mmol) 을 가한 다음 70 oC에서 4일 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 감압농축한 다음 남은 잔류물은 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 (1/9 -> 1/7)로 정제하여 밝은 노란색 고체를 수득 하였다. 얻어진 노란색 고체를 n-헥산으로 정제하여 0.105 g (39.21%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 3.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (3) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-butylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (3)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸 (A3) (40 mg, 2.0 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (82.92 mg, 6 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (45.81 mg, 2 mmol)을 넣고 50 oC에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7->1/4)로 정제하여 25.4 mg (36.44%)의 목적 화합물을 무색 시럽으로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.26 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 9H), 1.37 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 4.
2-(tert-부틸)-5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (4) [2-(tert-butyl)-5-(3-(3-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (4)]
디메틸포름아미드(DMF) (0.5 mL, 0.2 M)에 3-(3-부틸페닐)-1H-피라졸 (A4) (20 mg, 0.1 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (41.46 mg, 0.3 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (22.9 mg, 0.1 mmol)을 가한 다음 50 oC에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/9->1/7)로 정제하여 15 mg (43.11%)의 목적 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, J = 4.2 Hz, 9H).
실시예 5.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (5)[2-(tert-butyl)-5-(3-(4-isobutylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (5)]
디메틸포름아미드(DMF) (2.5 mL, 0.1 M)에 3-(4-이소푸틸페닐)-1H-피라졸 (A5) (50.07 mg, 0.25 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (103.65 mg, 0.75 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (62.99 mg, 0.275 mmol)을 가한 다음 50 oC에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 56 mg (64.28%)의 목적 화합물을 미색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 15.0 Hz, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 6.
5-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (6-1) [5-(3-(4-bromophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-(tert-butyl)oxazole-4-carbonitrile (6-1)]
디메틸포름아미드(DMF) (5 mL, 0.2 M)에 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (A6) (0.22307 g, 1.0 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트(0.4146 g, 0.003 mol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (0.2290 g, 0.001 mol)을 가한 다음 50 oC에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 0.18 g (48.49%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (6)
톨루엔/물 (4.0 mL/0.2 mL, 0.05 M, 20/1)에 5-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (6-1) (74 mg, 0.2 mmol)을 넣고 사이클로펜틸 브로닉 액시드 피나콜 에스터 (43.69 mg, 0.26 mmol, (2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인)), 팔라듐 아세테이트 (II) (6.73 mg, 0.03 mmol), 트리사이클로펜틸 포스파인 (16.82 mg, 0.06 mmol), 포타슘 포스페이트 트리베이직(140.09 mg, 0.66 mmol)을 가하고 20분 동안 질소가스를 통과시킨 다음 105 oC에서 21 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트를 가하여 희석한 다음 셀라이트 패드를 통과시키면서 여과한다. 여액을 감압 농축하여 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 얻어진 고체를 디에틸 에터/n-헥산으로 정제하여 9.1 mg (13.68%)의 목적화합물을 미색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 1.5 Hz, 9H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.75 (dt, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H).
실시예 7.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-사이클로프로필비닐)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (7-1) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(1-cyclopropylvinyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (7-1)]
톨루엔/물 (4 mL/0.4 mL, 0.05 M)에 질소가스를 통과시키면서 5-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (6-1) (74.25 mg, 0.2 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (51.22 mg, 0.07 mmol), 포타슘 카보네이트 (82.93 mg, 0.6 mmol)을 가하고 질소가스를 10분 더 통과 시키고 2-(사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인 (58.22 mg, 0.3 mmol)을 가한 다음 90 oC에서 12시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 셀라이트 패드를 통과시키면서 여과하고 감압농축하여 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7 -> 1/5)로 정제하여 11.4 mg (7.95%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.93 - 0.80 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H).
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(펜탄-2-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (7)
잘 건조된 테트라하이드로퓨란(THF) (2 mL)에 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-사이클로프로필비닐)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (7-1) (23.8 mg, 0.06639 mmol)을 넣고 15분 동안 질소가스를 통과시킨 다음 5% 팔라듐 카본 (4.7 mg)을 가한 다음 질소가스 풍선하에 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 셀라이트 패드를 통과시키면서 여과하고 감압 농축하여 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 13.6 mg의 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.31 - 1.05 (m+d, J = 6.9Hz, 2+3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 8.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (8) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(tert-pentyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (8)]
디메틸포름아미드(DMF) (2.1 mL, 0.1 M)에 3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸 (A7) (45 mg, 0.2099 mmol)을 가하고 포타슘 카보네이트 (87.06 mg, 0.6299 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (48.10 mg, 0.2099 mmol)을 넣고 50 oC에서 3.5 시간 반응시킨 후 70 oC에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 57.5 mg (75.54%)의 목적화합물을 미색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 9.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (9) [(2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(1-methylcyclopropyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (9))
디메틸포름아미드(DMF) (0.5 mL, 0.1 M)에 3-(4-(1메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸(A8) (10.1 mg, 0.0509 mmol)을 가하고 포타슘 카보네이트 (21.12 mg, 0.1528 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (11.67 mg, 0.0509 mmol)을 넣고 60 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)으로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 9.6 mg (54.40%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 1.9 Hz, 12H), 0.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H).
실시예 10.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸 (1) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-cyclopentyl-4-isocyanooxazole (10)]
디메틸포름아미드(DMF) (2.4 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (95.85 mg, 0.4785 mmol)을 가하고 포타슘 카보네이트 (198.439 mg 1.4157 mmol)와 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴 (B2) (138.46 mg, 0.5743 mmol)을 넣고 30 oC에서 2일, 40 oC에서 1일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (ethyl acetate/n-hexane = 1/7)로 정제하여 121 mg (48.55%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.26 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H).
실시예 11.
2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (11) [2-(tert-butyl)-4-isocyano-5-(3-(4-(pentan-3-yl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole (11)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.0 mL, 0.1 M)에 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 (A9) (23 mg, 0.1073 mmol)을 가하고 포타슘 카보네이트 (44.49 mg, 0.3219 mmol)와 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1) (29.50 mg, 0.1287 mmol)을 넣고 30 oC에서 1일, 40 oC에서 3일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 7.0 mg (17.99%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 14.8, 10.1, 6.5 Hz, 2H), 1.57 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 12.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸 (12) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-cyclobutyl-4-isocyanooxazole (12)]
디메틸포름아미드(DMF) (2 mL, 0.1 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (40.057 mg, 0.2 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (82.92 mg, 0.6 mmol)와 5-브로모-2-사이클로부테인옥사졸-4-카보니트릴 (B3) (54.49 mg, 0.24 mmol)을 넣고 30 oC에서 2일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 33.2 mg (47.91%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 16.6, 8.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.29 (m, 4H), 2.23 - 1.92 (m, 2H), 1.37 (d, J = 9.2 Hz, 9H).
실시예 13.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸 (13) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-cyclopropyl-4-isocyanooxazole (13)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (40.057 mg, 0.2 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트(82.92 mg, 0.6 mmol)와 5-브로모-2-사이클로프로필옥사졸-4-카보니트릴 (B4) (46.867 mg, 0.22 mmol)을 넣고 실온에서 2일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7 -> 1/4)로 정제하여 30.6 mg (46.02%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.9 Hz, 9H), 1.23 - 1.11 (m, 4H).
실시예 14.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸 (14) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-isocyano-2-isopropyloxazole (14)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (40.057 mg, 0.2 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (82.92 mg, 0.6 mmol)과 5-브로모-2-이소프로필옥사졸-4-카보니트릴 (B5) (47.311 mg, 0.22 mmol)을 가하고 실온에서 2일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7 -> 1/4)로 정제하여 38 mg (56.81%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (dd, J = 6.6Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (dd, J = 6.6Hz, 1.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.35 (s, 9H).
실시예 15.
2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (15) [2-cyclobutyl-4-isocyano-5-(3-(4-(1-methylcyclopropyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole (15)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸 (A8) (39.65 mg, 0.2 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (82.92 mg, 0.6 mmol)과 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴 (B3) (45.412 mg, 0.22 mmol)을 가하고 50 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/3)로 정제하여 41.3 mg (59.95%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H), 2.46 (tt, J = 6.7, 5.8 Hz, 4H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H).
실시예 16.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸 (16) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-isocyano-2-(1-methylcyclopropyl)oxazole (16)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1) (40.057 mg, 0.2 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (82.92 mg, 0.6 mmol)과 5-브로모-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸-4-카보니트릴 (B6) (49.95 mg, 0.22 mmol)을 가하고 실온에서 3일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 0.6 mg (73.02%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.42 - 1.26 (q+s, J = 4.6 Hz, 2H, 9H), 0.97 (q, J = 4.6 Hz, 2H).
실시예 17.
2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (17) [2-cyclobutyl-4-isocyano-5-(3-(4-(pentan-3-yl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole (17)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.7 mL, 0.1 M)에 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 (A9) (36 mg, 0.1679 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (69.65mg, 0.5039 mmol)과 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸 -4-카보니트릴 (B3) (41.955 mg, 0.1847 mmol)을 가하고 실온에서 3일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate)로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 25.6 mg (42.28%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.28 (m, 5H), 2.23 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 18.
4-이소시아노-2-이소프로필-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (18) [4-isocyano-2-isopropyl-5-(3-(4-(pentan-3-yl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole (18)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.4 mL, 0.1 M)에 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 (A9) (30 mg, 0.1399 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (58.04 mg, 0.4199 mmol)과 5-브로모-2-이소프로필옥사졸-4-카보니트릴 (B5) (33.11 mg, 0.15398 mmol)을 가하고 실온에서 3일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 31.4 mg (64.37%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 19.
2-사이클로펜틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸 (19) [2-cyclopentyl-4-isocyano-5-(3-(4-(pentan-3-yl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole (19)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.1 mL, 0.1 M)에 3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸 (A9) (24.24 mg, 0.1131 mmol)을 넣고 포타슘 카보네이트 (46.90mg, 0.3393 mmol)와 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸 -4-카보니트릴 (B2) (30 mg, 0.1244 mmol)을 가하고 실온에서 5일 반응시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물(brine)로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 22.3 mg (52.64%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.26 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 11.9, 7.9 Hz, 2H), 1.97 (td, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 20.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (20) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (20)]
클로로포름 (1.0 mL, 0.3 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (A14)(60 mg, 0.2799 mmol), 5-브로모-2-(tert-부틸)-4-이소시아노옥사졸 (B1)(76.96 mg, 0.3359 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0780 mL, 0.5599 mmol)을 가하고 80 oC에서 5일동안 반응시킨다. 반응혼합물을 실온으로 식히고 감압농축한 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 에틸 아세테이트/n-헥산 (1/7 -> 1/4)로 정제하여 33.6 mg (33.11%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
실시예 21.
2-(tert-부틸)-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (21) [2-(tert-butyl)-5-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (21)]
클로로포름 (1.33 mL, 0.3 M)에 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸 (A10)(82 mg, 04015 mmol)와 트리에틸아민 (0.1119 mL, 0.8030 mmol), 5-브로모-2-(tert-부틸)-4-이소시아노옥사졸 (B1)(110.3 mg, 0.4818 mmol)을 가하고 60 oC에서 5시간 동안 반응시켰으나 반응이 완결되지 않아 디메틸포름아미드(DMF) (1.5 mL)와 포타슘 카보네이트 (110.9 mg, 0.8030 mmol)을 가하고 50 oC에서 밤새 교반 시킨 다음 포타슘 카보네이트(55 mg, total 3.0 eq.)을 추가하고 9시간 (total 24 hours) 반응 시켰다. 반응혼합물을 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축하고 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 에틸 아세테이트/n-헥산 (1/4 -> 1/2)로 정제하여 88 mg (62.23%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (d, J = 14.8 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H).
실시예 22.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (22) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (22)]
클로로포름 (1.3 mL, 0.3 M)에 3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (A11)(72 mg, 0.4133 mmol)와 트리에틸아민 (0.1152 mL, 0.8266 mmol), 5-브로모-2-(tert-부틸)-4-이소시아노옥사졸 (B1)(113.6 mg, 0.4959 mmol)을 가하고 60 oC에서 5시간 동안 반응시켰으나 반응이 완결되지 않아 디메틸포름아미드(DMF) (1.5 mL)와 포타슘 카보네이트 (114.2 mg, 0.8266 mmol)을 가하고 50 oC에서 밤새 교반 시킨 다음 포타슘 카보네이트 (57.1 mg, total 3.0 eq.)을 추가하고 9시간 (총 24 시간) 반응 시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식힌 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축하고 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/2)로 정제하여 86.6 mg (65.01%)의 목적 화합물을 백색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 23.
2-(tert-부틸)-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (23) [2-(tert-butyl)-5-(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (23)]
1) (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 ( 23-1 )
60 oC 메탄올 (80 mL, 0.5 M)에 p-톨루엔 설포닐히드라지드 (7.449 g, 40 mmol)를 녹이고 실온으로 식힌 다음 4-브로모벤즈알데하이드 (7.400 g, 40 mmol)을 가하고 실온에서 2시간동안 반응 시킨다. 생긴 고체를 여과하여 12.43 g (87.98%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
2) 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 ( 23-2 )
디메틸 설폭사이드 (140.4 mL, 0.25 M)와 물 (3.159 mL, 0.1755 mol)에 E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (23-1)(12.4 g, 0.035104 mol)와 칼슘 카바이드 (9.007 g, 0.1404 mol), 세슘 카보네이트 (11.4376 g, 0.035104 mol)을 가하고 질소 가스를 충진한 다음 80 oC에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압농축하고 다음 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/3 ->1/2)로 정제하여 1.09 g (13.92%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
3) 5-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 ( 23-3 )
디메틸포름아미드(DMF) (5 mL, 0.2 M)에 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (23-2)(0.22307 g, 1.0 mmol)와 포타슘 카보네이트 (0.4146 g, 0.003 mol), 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (B1)(0.2290 g, 0.001 mol)을 가하고 50 oC에서 밤새 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 0.18 g (48.49%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
4) 2-(tert-부틸)-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 ( 23 )
1,2-디메톡시 에탄(DME)/물 (4/1, 1.2 mL/0.3 mL, 0.1 M)에 5-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (23-3)(50 mg, 0.1346 mmol)와 부틸 보로닉 액시드 (16.47 mg, 0.1616 mmol), 포타슘 카보네이트 (46.53 mg, 0.3367 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스파인) 팔라듐(0) (31.12 mg, 0.02693 mmol)을 넣고 150 oC 에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 반응시킨 다음 실온으로 식히고 셀라이트 통과하면서 여과한 후 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 7 mg의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.54 - 7.32 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 24.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보니트릴 (24) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(isopropoxymethyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)oxazole-4-carbonitrile (24)]
디메틸포름아미드(DMF) (2.5 mL, 0.1 M)에 3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸 (A13)(54.07 mg, 0.25 mmol)와 포타슘 카보네이트 (B1)(103.65 mg, 0.75 mmol), 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카보니트릴 (57.26 mg, 0.25 mmol)을 가하고 50 oC에서 밤새 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7 -> 1/4)로 정제하여 61.9 mg (67.93%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, J = 5.2 Hz, 6H).
실시예 25.
2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1,3,4-옥사디아졸 (25) [2-(tert-butyl)-5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1,3,4-oxadiazole (25)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1)(40.057 mg, 0.1795 mmol)와 포타슘 카보네이트 (B7)(82.926 mg, 0.6 mmol), 2-브로모-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸 (41.011 mg, 0.2 mmol)을 가하고 50 oC에서 5.5시간동안 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/2)로 정제하여 57.2 mg (88.15%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
실시예 26.
5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-메틸옥사졸 (26) [5-(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-isocyano-2-methyloxazole (26)]
디메틸포름아미드(DMF) (1 mL, 0.2 M)에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A1)(40.057 mg, 0.2 mmol)와 5-브로모-2-메틸옥사졸-4-카보니트릴 (B8)(41.139 mg, 0.22 mmol), 포타슘 카보네이트(82.92 mg, 0.6 mmol) 을 가하고 3일동안 실온에서 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 에터와 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 -> 1/3)로 분리한 후 에틸 에터와 n-헥산으로 정제하여 26.2 mg (42.75%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 27.
5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸 (27) [5-(3-(3-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-isocyano-2-isopropyloxazole (27)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.3 mL, 0.1 M)에 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A4)(27.09 mg, 0.1352 mmol)와 5-브로모-2-이소프로필옥사졸-4-카보니트릴 (B5)(32 mg, 0.1488 mmol), 포타슘 카보네이트 (61.69mg, 0.4464 mmol)을 가하고 5일동안 실온에서 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 에터와 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 27.4 mg (60.56%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 21.2, 10.8, 4.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.15 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 28.
5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸 (28) [5-(3-(3-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-cyclobutyl-4-isocyanooxazole (28)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.5 mL, 0.1 M)에 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A4)(30 mg, 0.1497 mmol)와 5-브로모-2-사이클로부틸옥사졸-4-카보니트릴(B3)(37.41 mg, 0.1647 mmol), 포타슘 카보네이트 (62.10mg, 0.4493 mmol)을 가하고 5일동안 실온에서 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 에터와 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 26.1mg (50.29%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 21.3, 10.8, 4.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 4H), 2.25 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 29.
5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸 (29) [5-(3-(3-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-cyclopentyl-4-isocyanooxazole (29)]
디메틸포름아미드(DMF) (1.1 mL, 0.1 M)에 of 3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸 (A4)(22.65 mg, 0.1131 mmol)와 5-브로모-2-사이클로펜틸옥사졸-4-카보니트릴 (B2)(30 mg, 0.1244 mmol), 포타슘 카보네이트 (46.90mg, 0.3393 mmol)를 가하고 5일동안 실온에서 반응시킨 다음 반응혼합물을 에틸 에터와 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/7)로 정제하여 23.3mg (57.14%)의 목적화합물을 백색 고체로 수득 하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 21.1, 10.8, 4.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.27 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 12.2, 8.2, 4.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
실험예 1. 세포병변효과(CPE, cytopathic effect)를 이용한 약효 및 독성 시험
라이노바이러스 감염 세포와 엔테로바이러스 감염세포에서의 실시예의 약효 및 세포 독성을 평가하기 위해 다음과 같이 실시하였다. 시료 및 대조약물인 플레코나릴(pleconaril)은 20 mM이 되도록 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 실험 전까지 -20℃에 보관하였다.
(1) HeLa(인간 경추 악성종양 세포) 세포를 이용한 라이노바이러스 감염 세포에서의 약효 평가
하루 전 HeLa세포(인간 경추 악성종양 세포)를 3 X 104의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양하였다. 100 uM부터 3배수 혹은 5배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 최소 필수 배지(MEM; Minimum Essential Medium)에 희석한 시료들과 대조약물인 플레코나릴을 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 50ul씩 첨가하고, 세포를 50% 사멸시키는 농도의 100배의 바이러스 양(100TCID50, 50% 세포 감염 바이러스량)으로 희석된 라이노 바이러스(hRV B14, hRV A16 및 hRV A21)를 50ul 씩 접종하였다. 접종 후 33℃ CO2 배양기에서 3일간 배양한 후, 각 웰에 MTT[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로바이드]를 이용하여 염색하였다. 한 시간 후에 100 ul의 유기용매를 첨가하여 환원된 포마잔을 용해시킨 후, Synergy™ H1 멀티모드 마이크로플레이트리더(Biotek) 장비를 이용하여 540nm와 690nm에서의 광학밀도(O.D.; optical density)를 이용한 세포 생존율을 측정하였다. 즉, 바이러스 감염으로 세포가 모두 죽었을 때를 0%로, 시료의 약효에 의해 세포가 모두 생존하였을 때를 100%로 계산하여 관측값을 계산하였다. 산출된 유효약효농도(EC50, 50% effective concentration) 결과를 표 4에 나타내었다.
(2) RD(인간 배아근 세포) 세포를 이용한 엔테로바이러스 감염 세포에서의 약효 평가
하루 전 RD세포(인간 배아근 세포)를 2 X 104의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양하였다. 100 uM부터 3배수 혹은 5배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 최소 필수 배지(MEM; Minimum Essential Medium)에 희석한 시료들과 대조약물인 플레코나릴을 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 50ul씩 첨가하고, 세포를 50% 사멸시키는 농도의 100배의 바이러스 양(100TCID50, 50% 세포 감염 바이러스량)으로 희석된 엔테로바이러스(EV68, EV71)를 50ul 씩 접종하였다. 이후의 과정은 실시예와 동일하며, 산출된 유효약효농도(EC50, 50% effective concentration) 결과를 표 5에 나타내었다.
(3) HeLa(인간 경추 악성종양 세포)와 RD(인간 배아근 세포) 세포를 이용한 시료의 세포독성시험
하루 전 3 X 104의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양된 HeLa세포와 2 X 104의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양된 RD세포를 준비하였다. 100 uM부터 3배수 혹은 5배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 최소 필수 배지(MEM; Minimum Essential Medium)에 희석한 시료들과 대조약물을 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 100ul씩 첨가하고, 33℃ CO2 배양기에서 3일간 배양한 후, 각 웰에 MTT [3-(4,5-디메틸싸이아졸-2)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로바이드]를 이용하여 염색하였다. 한 시간 후에 100 ul의 유기용매를 첨가하여 환원된 포마잔을 용해시킨 후, Synergy™ H1 멀티모드 마이크로미터플레이트리더 (Biotek) 장비를 이용하여 540nm와 690nm에서의 광학밀도(O.D.; optical density)를 이용한 세포생존율을 측정하였다. 즉, 시료의 독성에 의해 세포가 모두 죽었을 때를 0%로, 시료가 첨가되지 않은 세포를 100%로 계산하여 관측값을 계산하였다. 산출된 세포독성농도(CC50, 50% cytotoxicity concentration) 결과를 표 4 및 5에 나타내었다.
실시예 CC50 (uM) EC50 (uM)
hRV B14 hRV A16 hRV A21
1 >100 0.83 0.847 0.46
2 >100 1.2 0.4 0.36
3 >100 1.89 1.68 1.66
4 >100 9.5 3.2 2.6
5 >100 2.14 1.58 1.62
6 76.5 1.92 0.648 0.62
7 47.1 2.55 2.24 2.71
8 14.1 2.13 0.596 3.27
9 27 0.623 0.361 0.652
10 > 100 0.848 0.713 0.879
11 57.7 2.42 1.36 1.71
12 61.8 0.892 0.731 0.766
13 > 100 0.773 0.782 > 100
14 > 100 0.539 0.633 87.2
15 > 100 0.615 0.422 0.727
16 > 100 0.339 0.402 0.925
17 > 100 2.78 1.87 7.48
18 92.5 2.34 1.75 5.15
19 > 100 2.17 1.48 5.15
20 84.7 2.5 1.8 1.6
21 > 100 9.26 9.36 8.0
22 > 100 3.53 1.69 1.65
23 > 100 > 100 1.62 2.78
24 15.8 2.04 1.88 2.11
25 > 100 14.5 3.54 > 100
26 24.6 1.42 0.987 > 24.6
27 76.0 > 76.0 3.41 5.12
28 32.2 > 32.2 5.57 11.1
29 3.40 > 3.40 > 3.40 > 3.40
실시예 CC50 (uM) EC50 (uM)
EV68 EV71
1 > 100 0.22 0.33
2 > 100 0.18 0.21
3 > 100 0.45 0.73
4 > 100 1.2 2.3
5 > 100 0.28 0.47
6 > 100 0.31 0.61
7 > 100 0.47 0.71
8 > 100 0.23 0.27
9 > 100 0.23 0.28
10 94.1 0.22 0.31
11 > 100 0.34 0.56
12 > 100 0.24 0.29
13 > 100 0.23 0.36
14 > 100 0.16 0.19
15 > 100 0.21 0.29
16 > 100 0.15 0.21
17 > 100 0.46 1.1
18 > 100 0.44 0.86
20 > 100 0.36 1.4
21 60.76 2.8 > 60.76
22 44.72 1.48 2.81
실험예 2. 코로나바이러스에 대한 세포병변효과(CPE assay, cytopathic effect assay) 및 이미지 기반 활성측정(image-based antiviral assay)을 이용한 약효 및 독성 시험
코로나바이러스 감염세포에서의 실시예의 약효 및 세포 독성을 평가하기 위해 다음과 같이 실시하였다. 시료 및 대조약물인 렘데시비르(remdesivir)는 20mM이 되도록 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 실험 전까지 -20℃에 보관하였다.
(1) Vero(원숭이 신장세포) 세포를 이용한 코로나바이러스 감염 세포에서의 세포병변효과 (CPE assay) 약효 평가
하루 전 Vero세포를 5 X 103의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양하였다. 100 uM부터 3배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 DMEM(Dulbeco"s Modified Eagle"s Medium)배지에 희석한 시료들과 대조약물인 렘데시비르를 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 50ul씩 첨가하고, 0.01 MOI의 농도로 희석된 코로나바이러스(hCoV-19/Korea/KCDC06/2020)를 50ul 씩 접종하였다. 접종 후 37℃ CO2 배양기에서 3일간 배양한 후, 각 웰에 CellTiter 96 AQueous One Solution 세포 증식 분석(Cell Proliferation Assay) (MTS, Promega) 시약을 3시간 처리한 후, Synergy™ H1 멀티모드 마이크로플레이트리더 (Biotek) 장비를 이용하여 490nm에서의 광학밀도(O.D.; optical density)를 이용한 세포 생존율을 측정하였다. 즉, 바이러스 감염으로 세포가 모두 죽었을 때를 0%로, 시료의 약효에 의해 세포가 모두 생존하였을 때를 100%로 계산하여 관측값을 계산하였다. 산출된 유효약효농도(EC50, 50% effective concentration) 결과를 표 6에 나타내었다.
(2) Vero(원숭이 신장세포) 세포를 이용한 시료의 세포독성 평가
하루 전 Vero세포를 5 X 103의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양하였다. 100 uM부터 3배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 DMEM(Dulbeco"s Modified Eagle"s Medium)배지에 희석한 시료들과 대조약물인 렘데시비르를 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 100ul씩 첨가하였다. 37℃ CO2 배양기에서 3일간 배양한 후, 각 웰에 CellTiter 96 AQueous One Solution 세포 증식 분석(Cell Proliferation Assay) (MTS, Promega) 시약을 3시간 처리한 후, Synergy™ H1 멀티모드 마이크로플레이트리더 (Biotek) 장비를 이용하여 490nm에서의 광학밀도(O.D.; optical density)를 이용한 세포 생존율을 측정하였다. 즉, 시료의 독성에 의해 세포가 모두 죽었을 때를 0%로, 시료가 첨가되지 않은 세포를 100%로 계산하여 관측값을 계산하였다. 산출된 세포독성농도(CC50, 50% cytotoxicity concentration) 결과를 표 6에 나타내었다.
(3) Vero(원숭이 신장세포) 세포를 이용한 코로나바이러스 감염 세포에서의 이미지 기반 활성 측정(image based assay) 약효 평가
하루 전 Vero세포를 2 X 104의 수로 96웰 플레이트 각 웰에 균일하게 배양하였다. 100 uM부터 3배수로 2%의 소태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum)이 포함된 DMEM(Dulbeco"s Modified Eagle"s Medium)배지에 희석한 시료들과 대조약물인 렘데시비르를 96웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 한 농도당 2웰로 50ul씩 첨가하고, 0.002 MOI의 농도로 희석된 코로나바이러스(hCoV-19/Korea/KCDC06/2020)를 50ul 씩 접종하였다. 접종 후 37℃ CO2 배양기에서 2일간 배양한 후, 면역형광 분석을 위해 아세톤과 메탄올 혼합액으로 세포 고정 및 막투과 처리하였다. 세포내 존재하는 바이러스 스파이크 단백질을 형광 염색하기 위해 1차로 마우스 안티-스파이크 안티바이(anti-spike antibody) (GeneTex, Irvine, CA)를 표지하고, 2차로 알렉사 플루오르 488-콘쥬게이티드 안티-마우스 고우트 lgG(Alexa Fluor 488-conjugated anti-mouse goat IgG) (Invitrogen, CA)를 표지하였다. 또한, 세포핵을 4′,6-디아미디노-2-페닐린돌(DAPI; Invitrogen)로 표지하여 세포 독성을 평가하였다. 형광 이미지는 오페레타 하이컨텐츠 스크리닝 시스템(Operetta high content screening system) (Perkin Elmer)를 이용하여 촬영하였으며, 이미지 내 스파이크 단백질 발현 세포 수와 세포핵의 수를 하모니 소프트웨어(Harmony software) (Perkin Elmer)를 이용하여 산출하였으며, 산출된 유효약효 농도(EC50, 50% effective concentration)와 세포독성농도(CC50, 50% cytotoxicity concentration) 결과를 표 7에 나타내었다.
실시예 CPE assay
CC50 (uM) EC50 (uM)
1 >100 1.3
2 >100 >100
3 >100 >100
4 >100 37
5 >100 >100
6 >100 >100
7 >100 >100
8 >100 >100
9 >100 54
10 >100 >100
11 >100 4.1
12 >100 38
13 >100 >100
14 >100 7.7
15 >100 12.8
16 >100 >100
17 >100 7.9
18 >100 >100
19 >100 81.9
26 >100 >100
27 >100 >100
28 >100 >100
29 >100 >100
실시예 Image assay
CC50 (uM) EC50 (uM)
1 >100 6.8
2 >100 44.9
3 2.1 2.0
4 >100 6.5
5 2.5 2.3
6 >100 >100
7 20.8 6.2
8 35.9 10.2
9 >100 2.4
10 >100 0.73
11 >100 0.91
12 >100 0.48
13 >100 2.2
14 >100 2.0
15 >100 2.27
16 >100 >100
17 >100 2.9
18 >100 1.9
19 >100 1.91
22 >100 >100
26 >100 71
27 >100 9.11
28 >100 >100
29 >100 30.6
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>

    식 중,
    R1 은 수소; C1-C7 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알콕시; 이고, 상기 R1 은 단수 또는 복수개이며, 상기 R1 은 X1으로 치환 또는 비치환되고, 상기 X1은 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
    R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R2 는 X2로 치환 또는 비치환되며, 상기 X2는 C1-C3 알킬이고,
    R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이고,
    A는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소; 메틸; 프로필; 부틸; 펜틸; 사이클로프로필; 또는 메톡시; 인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, X1은 메틸; 또는 프로폭시; 인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R2는 메틸; 프로필; 부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 또는 사이클로펜틸; 인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, X2는 메틸; 인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3는 수소; 또는 메틸; 인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물은,
    [1] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노옥사졸;
    [2] 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [3] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [4] 2-(tert-부틸)-5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [5] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [6] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [7] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(펜탄-2-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [8] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-펜틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [9] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [10] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸;
    [11] 2-(tert-부틸)-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [12] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸;
    [13] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로프로필-4-이소시아노옥사졸;
    [14] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸;
    [15] 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [16] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-(1-메틸사이클로프로필)옥사졸;
    [17] 2-사이클로부틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [18] 4-이소시아노-2-이소프로필-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [19] 2-사이클로펜틸-4-이소시아노-5-(3-(4-(펜탄-3-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸;
    [20] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [21] 2-(tert-부틸)-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [22] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [23] 2-(tert-부틸)-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [24] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(이소프로폭시메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)옥사졸-4-카보나이트릴;
    [25] 2-(tert-부틸)-5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1,3,4-옥사디아졸;
    [26] 5-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-메틸옥사졸;
    [27] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-이소시아노-2-이소프로필옥사졸;
    [28] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로부틸-4-이소시아노옥사졸; 및
    [29] 5-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-사이클로펜틸-4-이소시아노옥사졸; 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물의 제조 방법:
    <화학식 1>

    식 중,
    R1 은 수소; C1-C7 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알콕시; 이고, 상기 R1 은 단수 또는 복수개이며, 상기 R1 은 X1으로 치환 또는 비치환되고, 상기 X1 은 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
    R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R2 는 X2로 치환 또는 비치환되며, 상기 X2 는 C1-C3 알킬이고,
    R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이고,
    A는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다:
    <화학식 (A)>

    식 중,
    R4는 수소; C1-C7 알킬; C3-C5 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; 또는 할로겐 원자이고, 상기 R4는 단수 또는 복수개이며, 상기 R4 은 X4로 치환 또는 비치환되고, 상기 X4는 C1-C3 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 이며,
    R5는 수소; 또는 C1-C3 알킬; 이다:
    <화학식 (B)>

    식 중,
    R6는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R6는 X6로 치환 또는 비치환되며, 상기 X6는 C1-C3 알킬; 이고,
    Z는 시아노기로 치환된 탄소; 또는 질소; 이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는,
    p-톨루엔 설포닐 히드라지드와 하기 화학식 (A-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 (A-2)로 표시되는 화합물을 칼슘 카바이드 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물의 제조 방법:
    <화학식 (A-1)>

    <화학식 (A-2)>

    상기 식 중,
    R7은 C1-C7 알킬; C3-C5 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; 또는 할로겐 원자이고, 상기 R7은 X7 로 치환 또는 비치환되며, 상기 X7 은 C1-C3 알킬; 또는 C3-C5 알콕시이다.
  10. 제 8 항에 있어서, 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는,
    아미노말로노니트릴 p-톨루엔 설포네이트와 하기 화학식 (B-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 (B-2)로 표시되는 화합물을 부틸 나이트라이트 및 코퍼(II) 브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 (B)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 화합물의 제조 방법:
    <화학식 (B-1)>

    <화학식 (B-2)>

    상기 식 중,
    R8 은 C1-C3 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬; 이고, 상기 R8은 단수 또는 복수개이며, 상기 R8은 X8 로 치환 또는 비치환되고, 상기 X8 은 C1-C3 알킬; 이다.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 피라졸 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 바이러스는 라이노바이러스, 엔테로바이러스 및 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.


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