JP2023549533A - 眼の状態を処置するための薬理剤 - Google Patents

眼の状態を処置するための薬理剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023549533A
JP2023549533A JP2023528761A JP2023528761A JP2023549533A JP 2023549533 A JP2023549533 A JP 2023549533A JP 2023528761 A JP2023528761 A JP 2023528761A JP 2023528761 A JP2023528761 A JP 2023528761A JP 2023549533 A JP2023549533 A JP 2023549533A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
halo
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023528761A
Other languages
English (en)
Inventor
シンハ，サントシュ・シー
プラサド，スリドハー・ゴビンダ
ピーターマン，マーシャル・シー
Original Assignee
プレックス ファーマスーティカルズ，インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by プレックス ファーマスーティカルズ，インク filed Critical プレックス ファーマスーティカルズ，インク
Publication of JP2023549533A publication Critical patent/JP2023549533A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減するのに有用な化合物であって、ＣＯＭＴ阻害剤およびそのプロドラッグを含む、化合物、ならびにこれらの化合物を使用する方法が提供される。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
[0001]本出願は、それらの各々の全体が参照により組み込まれている、２０２０年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６３／１１３，６９１号および２０２１年６月２８日出願の米国仮特許出願第６３／２１５，８１８号への優先権を主張する。
[0002]近視または近眼は、眼の屈折力とその軸長との間の不適合に起因する屈折障害である。この不適合は、発達期の間の、および青年期に入る際の眼の過度の伸長の結果であり、これによって、遠くの物体の焦点面が網膜上ではなく網膜より前に収まり、画像が不鮮明に見えるようになる。近視は、現在では、世界中で視覚障害および弱視の主な原因として認識されている（Ｈｏｌｄｅｎ，Ｂ．Ａ．ら、２０１５年）。過去の５０年間にわたり、近視の割合が劇的に増加しており、一部の人は、世界中の人口の半分が、２０５０年までに、近眼に罹患する恐れがあるという予測を見積もっている。近視罹患率の急速な増加は、東南アジアの教育先進地域において最も顕著である（Ｍｏｒｇａｎ，Ｉ．Ｇ．ら、２０１２）。
[0003]近視の有病率の増加は２つの主要な難題を課す。第１の難題は、集団の大きな割合に対して、関連性屈折異常に対する光学的矯正または他の矯正を実現する必要性があることである。第２の、おそらくさらに一層大きな難題は、強度の近視の有病率の増加、およびそれに関連する視力を脅かす病理学的変化に起因することである（Ｍｏｒｇａｎ，Ｉ．Ｇ．ら、２０１７年）。屈折異常の矯正は、眼の過度の伸長に対処するものではないので、これらの病理変化の進行を予防することはなく、病理変化の可能性が、近視の重症度に伴い増加する。このような病態には、網膜剥離、近視性黄斑変性およびブドウ膜種を含む脈絡網膜変化、ならびに緑内障および白内障などの他の視力を脅かす状態のリスクの増大が含まれる（Ｏｈｎｏ－Ｍａｔｓｕｉ，Ｋ．、２０１７年）。米国国立眼科研究所は、米国単独での屈折障害の処置のための年間費用は、２０１０年には１４０億ドル弱であり、増加中と推定しており（Ｒｅｉｎ、Ｄ．Ｂ．、２０１３年）、これは、生産性の低下などのかなりの間接費用は含んでいない。
[0004]２０１０年には、近視と強度近視が、それぞれ、世界人口の２７％（１８億９，３００万人）および２．８％（１億７，０００万人）が罹患すると推定されている。発表された研究によれば、近視の有病率は、東アジアにおいて最も高く、中国、日本、韓国およびシンガポールでの有病率は、ほぼ５０％であり、オーストラリア、欧州および南北アメリカではそれより低い（Ｈｏｌｄｅｎ Ｂら、２０１６年）。近視性黄斑変性症（ＭＭＤ）は、近視を有する患者における視覚障害の最も一般的な原因となっており、病理的近視を有するヒトの１０％が、ＭＭＤ（脈絡膜血管新生による）を発症し、このＭＭＤは、症例の３０％が両側性である（Ｏｈｎｏ－Ｍａｔｓｕｉ Ｋら、２００３年）。
[0005]動物検討により、網膜に起因する経路による視覚刺激に応答して、眼成長が局所的に調節されており、網膜伝達物質であるドーパミンが重要な役割を果たしていることが実証された（Ｆｅｌｄｋａｅｍｐｅｒ，Ｍ．およびＳｃｈａｅｆｆｅｌ，Ｆ．、２００４年）。ドーパミン放出は、光、および視覚入力の時空的特性によって強く影響を受け、ドーパミン作動系の調節異常が実験近視の発症に大きく関係している。具体的には、複数の種において、実験近視を発症している間に、網膜のドーパミン合成および放出が大幅に下方調節されることが示されている（Ｉｕｖｏｎｅ，Ｐ．Ｍ．ら、１９８９年；Ｂｅｒｇｅｎ，Ｍ．Ａ．ら、２０１６年）一方、ドーパミンの作用を模倣するドーパミンアゴニストの薬理学的投与により、実験近視の発症が阻害されることが示されている（Ｆｅｌｄｋａｅｍｐｅｒ，Ｍ．およびＳｃｈａｅｆｆｅｌ，Ｆ．、２０１３年）。さらに、ウサギにおける外因性ドーパミンの硝子体内投与およびモルモットにおけるその前駆体であるレボドーパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）の全身投与により、実験近視の発症が阻害される一方、網膜特異的チロシンヒドロキシラーゼノックアウトマウス、および６－ヒドロキシドーパミンにより処置し、これによって網膜からドーパミン作動性ニューロンを大幅に減少させたマウスは、屈折率の近視シフトを示す（Ｗｕ，Ｘ．Ｈ．ら、２０１６年）。最後に、明るい光への曝露、または通常の視力の短期間曝露が、ヒヨコにおける実験近視、具体的には形態覚遮断近視（ＦＤＭ）の発症を阻止する機構の根底に、ドーパミン作動活性があるように思われる（ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７年）。
[0006]眼の成長の調節におけるドーパミンの潜在的な役割は、複数の種において実験近視の発症中に観察される網膜のドーパミン合成および放出の有意な下方調節と一緒になって、ドーパミンレベルの維持および／または向上により眼の成長が潜在的に阻止され、したがって、近視の進行が予防されることを示唆する。これらの研究の裏付けとして、ニワトリにおいて、ドーパミンに変換されるＬ－Ｄｏｐａの硝子体内投与により、実験近視の発症が阻害されることが示されている（Ｋａｔｅ Ｔｈｏｍｓｏｎら、２０１９年）。不運なことに、Ｌ－Ｄｏｐａの投与には、いくつかの副作用が伴う。Ｌ－Ｄｏｐａとその代謝産物の一部とは、酸化促進特性を有することが示されており、酸化ストレスは、パーキンソン病の病因を増大させることが示されている（Ｍａｏ Ｊら、２０１０年）。遊離ラジカルが、眼における構造タンパク質の制御を担うタンパク質へのさらに損傷を引き起こす恐れがあるという事実が理由で、Ｌ－Ｄｏｐａによる遊離ラジカル形成の促進は、近視に対する処置としてその可能性に直接、影響を及ぼすと思われる。Ｌ－Ｄｏｐａ、およびその代謝産物の一部（ドーパ／ドーパミン、およびキノンなど）は、黒質ニューロンにとって有毒であることも示されている。Ｌ－Ｄｏｐａの毒性作用により、近視の処置に使用することは制限されている。
[0007]世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、白内障は世界中で、特に低所得国および中所得国において、失明の主要原因（５１％）となっている。本千年期初頭まで遡るデータにより、アフリカでは失明の３０～６０％、および東南アジアでは６０～８０％が白内障に起因していることが示された。米国では、白内障を有するヒトの現在の数は、２，５７０万人を超えると推定されている。失明防止協会の研究からの予測では、その数は、２０３２年までに３，８５０万人まで、および２０５０年までに４，５６０万人まで増加すると推定されている。白内障は、眼内への光の通過を遮断または変化させる眼の水晶体の濁りである。白内障は、通常、両眼に形成するが、同じ速度ではない。白内障は、ゆっくりともしくは急速に発症するか、またはある時点まで進行し、次に、それ以上悪化し得ない。加齢に加えて、他の要因が白内障を形成させることがある。眼の感染、一部の医薬（ステロイドなど）、喫煙、怪我、外傷、または高熱もしくは放射線への曝露が、白内障を引き起こすことがある。不可視太陽光（ＵＶまたは紫外光と呼ばれる）への過度の曝露、および糖尿病または代謝障害などの様々な疾患もまた、白内障形成の一因となることがある。
[0008]現在、利用可能な処置は、高い公衆衛生負荷を伴う、水晶体の外科的摘出および眼内レンズとの交換である。白内障手術は、一般に安全であると考えられているが、以下の深刻な合併症が存在する：（ｉ）米国では、白内障手術を有した患者の３０～５０％が、２年以内に後部水晶体嚢の混濁を発症し、レーザー処置が必要になる；（ｉｉ）０．８％が網膜剥離を有する；（ｉｉｉ）０．６～１．３％が、角膜浮腫が理由で入院するか、または角膜移植が必要となる；および（ｉｖ）約１％が眼内炎を呈する。さらに、世界の発展途上地域および低開発地域の多くの僻地ならびに貧困地域では、主に眼科医療を受けられないことが原因で、人々は依然として白内障が原因で失明している。
[0009]老眼は眼の調節能力の喪失であり、近くの物体に焦点を合わせることができなくなる。老眼は、４５歳を超えるすべての人に罹患し、生活の質に重大な悪影響を及ぼす。現在の老眼処置には、（ｉ）近距離および遠距離視力を改善する一助となるデバイスを利用するが、自然な調節過程の回復には何ら役に立たず、デバイスの継続的使用が必要となる、非侵襲的手法、ならびに（ｉｉ）視力の低下、退行作用、不同視、角膜拡張およびかすみを含む主要な合併症を伴う侵襲的外科手技が含まれる。最も重要なことに、これらの方法のいずれも、老眼を反転させることはできない。さらに、老眼の発症の予防または遅延のどちらかを行うことができる、処置選択肢は存在しない。
[0010]眼の水晶体の硬直、および水晶体嚢の弾力性、眼の水晶体の寸法、小帯結合部の寸法の変化、および毛様筋（ＣＭ）収縮はすべて、老眼の寄与因子であることが提唱されている。しかし、ヒトおよび非ヒト霊長類の検討により、ＣＭ機能は、老眼の発生後も、十分に正常であることが示唆されている。対照的に、ヒトの水晶体は、調節力の喪失と直接相関して、加齢と共に硬直が増大する。調節力の喪失は、可撓性ポリマーから作製された眼内水晶体を移植することによって回復され得、水晶体の可撓性の修復が調節を回復するのに十分であることを示唆している。したがって、水晶体の硬化を予防または反転させることができる薬理剤は、老眼の新規な非侵襲的処置に対する有望な道筋を提供すると思われる。
[0011]分子レベルでは、クリスタリンとして知られるタンパク質が、眼の水晶体の混濁と硬直に主要な役割を果たしている。水晶体のクリスタリンは、３種のアイソフォーム、α、β、γを含んでおり、眼の水晶体タンパク質含有量の９０％を占める。ＡＴＰ非依存性シャペロンおよび低熱ショックタンパク質（ｓＨｓｐ）ファミリーのメンバーであるαクリスタリン（ＡＣ）は、クリスタリンタンパク質含有量の４０％を構成する。αクリスタリンは、２つのサブユニットである、αＡ－クリスタリン（ＡＡＣ）およびαＢ－クリスタリン（ＡＢＣ）のヘテロオリゴマーとして存在しており、その発現は、眼の水晶体に主に限定される。αクリスタリンは、部分的に折りたたまれていない水晶体タンパク質中の露出した立体構造的特徴を認識してそれらを互いに隔離し、これによって、そうでない場合に様々な加齢に伴う視覚障害をもたらす、凝集しやすい種の集団を減少させる。
[0012]複数の検討により、ヒトの水晶体の硬直およびＡＣ機能との関連性が確立されている。動的機械分析測定により、特に、水晶体核において、年齢と共に水晶体の硬直が大幅に増大することが示されており、この場合、弾力性が５００分の１～１０００分の１に低下が観察されている。大部分のＡＣが４０～５０歳までに高分子量（ＨＭＷ）凝集体に取り込まれた状態になるので、このような水晶体の硬直の増大は、加齢に関連する遊離ＡＣシャペロン濃度の低下と相関する。おそらく、存在する可溶性ＡＣのレベルが低く、変性タンパク質をシャペロンするには十分ではないので、可溶性ＡＣのＨＭＷ凝集体へのこのような変換は、水晶体の硬直の大幅な増大を伴う。遊離ＡＣシャペロンの年齢関連性低下が、水晶体の硬直の原因であることは、可溶性ＡＣのＨＭＷ凝集体への年齢関連性変換を模倣するため、ヒトの水晶体に加熱を施し、水晶体の硬直の増大が観察された実験によって裏付けられている。同様に、精製した可溶性ＡＣは、ＵＶ照射に曝露すると、シャペロン様活性の喪失を伴って、ＨＭＷ凝集体を形成する。ＨＭＷ凝集体は、システインのスルフヒドリル基（－ＳＨ）の酸化に起因する、分子間架橋、特にＳ－Ｓ結合によって形成される。このジスルフィド架橋ＨＭＷ凝集体の形成は、水晶体の硬直の増大および調節幅の喪失の主要寄与因子と考えられる。
[0013]老眼は、世界の失明の主な原因である年齢関連性核（ＡＲＮ）白内障の最も初期に観察可能な症状であることが示唆されている。
[0014]老眼で失われた眼の調節能力を保護して、回復することができる非侵襲性処置が必要であること、およびＨＭＷ ＡＣ凝集体の形成が老眼および白内障の根底にある主要な原因因子であることを考慮すると、ＨＭＷ ＡＣ凝集体の形成を選択的に遅延および／または反転させることができる、薬理剤の開発が必要とされている。近視の処置として使用される場合のＬ－Ｄｏｐａの有害な副作用を克服するために、本開示は、網膜に局所送達され得る、安全かつ有効な低分子阻害剤を使用して、その代謝を担う酵素を阻害することによって、内因性ドーパミンの分解を阻止することである、代替手法を提供する。２種の酵素、すなわちカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）がドーパミンの代謝不活性化に関与することが知られている（図１）（Ａｘｅｌｒｏｄ，Ｊ．およびＴｏｍｃｈｉｃｋ、Ｒ．、１９５８年；Ｔｏｓｉｎｉ，ＧおよびＩｕｖｏｎｅ，Ｐ．Ｍ．、２０１４年）。
[0015]ＣＯＭＴは、メチル供与体としてＳ－アデノシルメチオニンを使用し、カテコールアミンのＯ－メチル化を触媒する。ドーパミンの不活化におけるこれらの酵素の役割は、よく認められている。ＭＡＯはアミンを酸化的に脱アミノ化する。ＣＯＭＴ ＲＮＡ発現が、ヒトの網膜において検出されるという観察（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／ＥＮＳＧ００００００９３０１０－ＣＯＭＴ／ｔｉｓｓｕｅ）と合わせて、これらの２種の酵素がアルビノウサギの眼組織に発現していることを考慮すると（Ｗａｌｔｍａｎ，ＳおよびＭ Ｓｅａｒｓ、１９６４年）、これらの酵素の一方または両方を阻害することは、近視の処置に役立つ可能性がある。
[0016]ＣＯＭＴの安全かつ強力な阻害剤がいくつか知られている。これらには、ニテカポン（ＩＣ５０ ３００ｎｍ、ＭＷ２６５．２Ｄａ）、エンタカポン（ＩＣ５０ １５１ｎｍ、ＭＷ３０５．３Ｄａ）、トルカポン（ＩＣ５０ ７７３ｎｍ、ＭＷ２７３．２Ｄａ）、ネビカポン（ＩＣ５０ ３．７ｎｍ、ＭＷ２７３．２Ｄａ）、オピカポン（Ｋｉ １ｎｍ、ＭＷ４１３．２Ｄａ）、ＢＩＡ３－３３５（Ｋｉ ６ｎｍ、ＭＷ４３９．４Ｄａ）および二官能性阻害剤（ＩＣ５０ ３００ｎｍ、ＭＷ３４６．３Ｄａ）が含まれる。ここで、ＩＣ５０は、ＣＯＭＴ酵素の活性の５０％阻害をもたらす、阻害剤の濃度のことである。
[0017]ヒトＡＣＣ（ｈＡＡＣ）のＨＭＷ凝集体の形成および／または溶解を阻害することができる低分子脱凝集酵素（ＳＭＤ）を特定するための合理的な構造活性関係に基づく手法が、本明細書において提供される。この手法に基づいて、いくつかのＳＭＤが特定された。これらのＳＭＤは、老眼の処置および管理、ならびに白内障の処置および／または進行の減速に有用であると考えられる。白内障は、年齢関連性白内障（核硬化性白内障、皮質性白内障および後嚢下白内障）、先天性白内障、家族性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、煙関連白内障および放射線白内障とすることができる。
[0018]本明細書において議論されている参照文献はすべて、それらの全体が参照により組み込まれている。
[0019]ドーパミンの合成および代謝を示す図である。酵素であるＣＯＭＴおよびＭＡＯが、ドーパミンの代謝に関与する酵素である。 [0020]実施例４に記載されている、ウシ水晶体抽出物のＵＶＣ／Ｈ２Ｏ２誘導性凝集に関連するデータを示す図である。 [0021]実施例５に関連するデータを示すグラフである。 実施例５に関連するデータを示すグラフである。
[0022]本開示は、ＣＯＭＴ阻害剤およびそのプロドラッグを使用する、眼の状態の処置に有用な化合物、ならびに方法に関する。ＣＯＭＴの阻害剤およびプロドラッグは、眼の状態の処置および／または管理のため、単独で（単剤療法）、またはモノアミンオキシダーゼの阻害剤と組み合わせて使用され得る。さらに、ＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパと組み合わせて使用され得る。さらに、ＣＯＭＴ阻害剤はまた、アトロピンと組み合わせて使用され得る。一部の態様では、ＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ－Ｄｏｐａ、カルビドーパおよびアトロピンのうちの１つまたは複数と組み合わせて使用され得る。眼の状態を処置するための、ＣＯＭＴ阻害剤およびそのプロドラッグの使用が、本明細書に記載されている。これらの化合物は、以下の手法：（ｉ）局所；（ｉｉ）硝子体内；（ｉｉｉ）全身；（ｉｖ）デバイスとして製剤化；（ｖ）ナノ粒子；（ｖｉ）ゲルとして製剤化；（ｖｉ）デバイス（ガラスおよび／またはコンタクトレンズなど）上へのコーティングのうちの１つまたは組合せを使用して送達されてもよい。
[0023]本開示は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの化合物：
（式中、
－ Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ，
からなる群から独立して選択され、
－ Ｒ２は、水素、ＮＯ２および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
－ Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
－ Ｒ５は、
からなる群から選択され、
－ Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
－ Ｒ８は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールおよび
からなる群から選択され、
－ Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびハロアリールからなる群から選択され、
－ Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれが、ハロゲンであり、
－ Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
－ Ｒ２２は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、
－ Ｒ２４およびＲ２５は、同じであるか、または異なっており、Ｒ２４およびＲ２５のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
からなる群から独立して選択され、
－ ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
－ Ｘは、Ｃ１－アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
－ ｍおよびｚは、それぞれ独立して、０～３の数、または０～３以内の数の任意の範囲であり、
－ ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～１０の数、または０～１０以内の数の任意の範囲であり、
－ ｑは、１～１０の数、または１～１０以内の数の任意の範囲である）
またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
[0024]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、水素ではない。一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、水素である。一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのどちらも、水素ではない。一部の態様では、Ｒ１ｂは、水素である。一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じである。一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、異なる。
[0025]一部の態様では、Ｒ２は、ＮＯ２である。一部の態様では、Ｒ２は、ＮＯ２であり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、水素ではない。
[0026]一部の態様では、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～５または０～４または０～３または０～２または０～１の数である。
[0027]一部の態様では、本化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、（ａ）Ｒ５が、
である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
（ｂ）Ｒ５が、
ではない場合、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、水素ではない。
[0028]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ７は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ１）アルキルである。
[0029]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
からなる群から独立して選択される。
[0030]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、水素であり、他方は、
である。
[0031]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ１１およびＲ１２の一方またはどちらも、Ｃ２Ｈ５またはＣＨ３である。一部の態様では、Ｒ１１およびＲ１２の一方は、Ｃ２Ｈ５またはＣＨ３であり、他方は水素である。
[0032]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ１３およびＲ１４の一方またはどちらも、Ｃ２Ｈ５またはＣＨ３である。
[0033]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７のうちの１つまたは複数は、水素である。一部の態様では、ｎは、０～３の数である。
[0034]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７のうちの１つまたは複数は、水素である。
[0035]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７のうちの１つまたは複数は、水素である。一部の態様では、ｍは、０～３の数である。
[0036]一部の態様では、Ｒ５は、
であり、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７のうちの１つまたは複数は、水素である。一部の態様では、ｚは、０～５または０～３の数である。
[0037]一部の態様では、Ｘは、直接結合またはＣ１－アルキルである。一部の態様では、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０または１である。一部の態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同じである。一部の態様では、ＲＨおよびＲＪは、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
[0038]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、
であり、他方は水素である。一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、独立して、
である。
[0039]一部の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方または両方が、水素ではない場合、本化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方が水素である化合物を反応させて、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方または両方が水素ではない化合物を得るステップを含む方法によって得られる。
[0040]本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
－ ＲＡおよびＲＢは、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、ＲＧＣ＝Ｏ、
からなる群から独立して選択され、
－ ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
－ ＲＧは、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；アリール；ハロアリールからなる群から選択され、
－ ＲＨおよびＲＪは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、独立して、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
－ ＲＫは、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールまたは
であり、
－ Ｘは、Ｃ１－アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
－ ｎは、０～１０の数、または０～１０以内の数の任意の範囲であり、
－ ｐは、０～１０の数、または０～１０以内の数の任意の範囲であり、
－ ｑは、１～１０の数、または０～１０以内の数の任意の範囲である）
またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
[0041]一部の態様では、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～５または０～４または０～３または０～２または０～１の数である。
[0042]一部の態様では、本化合物は、ＲＡおよびＲＢの少なくとも１つは、水素ではない、式（ＩＩ）の化合物である。一部の態様では、ＲＡおよびＲＢのどちらも、水素ではない。一部の態様では、ＲＢは、水素である。一部の態様では、ＲＡおよびＲＢは、同じである。一部の態様では、ＲＡおよびＲＢは、異なる。
[0043]一部の態様では、ＲＡおよびＲＢは、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、
からなる群から独立して選択される。
[0044]一部の態様では、Ｘは、直接結合またはＣ１－アルキルである。一部の態様では、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０または１である。一部の態様では、ＲＨおよびＲＪは、同じである。一部の態様では、ＲＨおよびＲＪは、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
[0045]一部の態様では、ＲＡおよびＲＢの一方または両方が、水素ではない場合、本化合物は、ＲＡおよびＲＢの両方が水素である化合物を反応させて、ＲＡおよびＲＢ １ｂの一方またはどちらも水素ではない化合物を得るステップを含む方法によって得られる。一部の態様では、ＲＡおよびＲＢの少なくとも１つは、
であり、他方は水素である。一部の態様では、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、独立して、
である。
[0046]本開示は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）の化合物またはそれらの溶媒和物もしくは塩：
を提供する。
[0047]本開示は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）または（ＩＸａ）の化合物、またはそれらの溶媒もしくは塩：
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のそれぞれは、同じであるか、または異なっており、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
からなる群から独立して選択され、
－ Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
－ Ｒ８は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールおよび
からなる群から選択され、
－ Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびハロアリールからなる群から選択され、
－ Ｘは、Ｃ１－アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
－ｍは、０～３の数であり、
－ ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～１０の数であり、
－ ｑは、１～１０の数である）を提供する。
[0048]一部の態様では、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つは、水素ではない。一部の態様では、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つは、水素である。一部の態様では、Ｚ１およびＺ２の両方が、水素ではない。一部の態様では、Ｚ２は、水素である。一部の態様では、Ｚ２は、同じである。一部の態様では、Ｚ１およびＺ２は、異なる。
[0049]一部の態様では、Ｚ１およびＺ２は、以下：
[0050]
からなる群からそれぞれ独立して選択される。
[0051]一部の態様では、Ｚ１およびＺ２の一方は水素であり、他方は
からなる群から選択される。
[0052]一部の態様では、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～５または０～４または０～３または０～２または０～１の数である。
[0053]一部の態様では、本化合物が、式（ＩＸａ）の化合である場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは、水素ではない。一部の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは、水素である。一部の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つ、２つまたは３つが、水素である。一部の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のいずれも、水素ではない。一部の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つ、２つ、３つまたは４つが、同じである。一部の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つ、２つ、３つまたは４つが、異なる。
[0054]一部の態様では、式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）もしくは（ＩＸａ）の化合物、または溶媒もしくは塩は、それぞれ、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物：
またはそれらの溶媒もしくは塩の反応によって得られる。一部の態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）または（ＩＸａ）の化合物を調製する出発原料として使用され得る。本化合物は、以下のいずれかに記載されている通りに得ることができるか、または以下に記載されている出発化合物を使用して得ることができ、それらの全体が参照によりそれぞれ組み込まれる：カナダ特許第２，３４２，６３４号；Ｌｅａｒｍｏｎｔｈら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ “ｏｒｔｈｏ－ｎｉｔｒａｔｅｄ” ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｏｌ－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５年１２月１５日；４８巻（２５号）：８０７０～８頁；Ｂａｃｋｓｔｒｏｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔｅｃｈｏｌ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９８９年４月；３２巻（４号）：８４１～６頁；Ｍａら Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｏｌ－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；７７巻（３号）：４１０～４２０頁；およびＢａｉｌｅｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎｉｔｒｏｃａｔｅｃｈｏｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｉｇ ｌｉｖｅｒ ｃａｔｅｃｈｏｌ－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５年１０月１５日；１３巻（２０号）：５７４０～９頁。
[0055]一部の態様では、プロドラッグである本開示の化合物は、代表的なスキームである、以下に示されているものなどの方法によって作製することができる。－ＯＨ基と反応させるために使用される出発原料および試薬は、単なる例であり、それぞれは、所望の最終生成物に基づいて、適宜、選択されてもよい。
[0056]本開示は、以下の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
を提供する。本開示は、上記の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、投与を必要とする対象への投与を含む、上記の化合物を使用する方法を提供する。
[0057]本開示は、本開示における化合物のいずれか、またはその塩の溶媒、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一部の態様では、本医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）または（ＩＸａ）の化合物を含む。一部の態様では、本医薬組成物は、１種または複数の追加剤をさらに含み、本明細書において議論されている方法は、１種または複数の追加剤の共投与を提供する。一部の態様では、追加剤は、以下に限定されないが、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスおよび近視、ならびにＣＯＭＴ阻害剤またはＣＯＭＴに対して阻害作用を有する化合物の投与から利益を受けると思われる任意の他の状態を含む、眼に関連する状態または障害に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減するのに好適な化合物である。一部の態様では、追加剤は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。ＭＡＯＩの例には、以下に限定されないが、イソカルボキサジド、セレギリン、モクロベミド、ラサギリン、クロルジリン、ベンモキシン、エキノプシジン、メバナジン、メトラリンドール、パラジリン、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミンが含まれる。一部の態様では、ＣＯＭＴ阻害剤、またはＣＯＭＴに対する追加の作用を有する化合物、または追加剤は、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパである。一部の態様では、追加剤は、ＣＯＭＴ阻害剤、またはさらにＣＯＭＴ阻害剤、またはＣＯＭＴに阻害作用を有する任意の化合物である。一部の態様では、追加剤は、ニテカルポン、エンタカポン、ネビカポン、トルカポン、ＢＩＡ３－３３３５（１－（３，４－ジヒドロキシ－５－ニトロフェニル）－３－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペラジニル｝－１－プロパノン二塩酸塩）、またはＮ，Ｎ’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（３，４－ジヒドロキシベンズアミド）などの二官能性阻害剤化合物である。一部の態様では、追加剤は、アトロピンである。一部の態様では、追加剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。
[0058]一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）の化合物；アトロピン；および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一部の態様では、追加剤は、プロドラッグ形態にあるか、またはプロドラッグ形態にない。
[0059]本開示は、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視からなる群から選択される状態、または眼に関連する他の状態もしくは障害に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、本開示におけるいずれかの化合物、またはその塩の溶媒を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、本開示は、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視からなる群から選択される状態、または眼に関連する他の状態もしくは障害に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）の化合物のいずれか、またはその溶媒もしくは塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、本開示は、ヒトα－Ａ－クリスタリンの高分子量凝集体の形成を低減するもしくは阻害する、または上記の凝集体を溶解する方法、あるいはヒトα－Ａ－クリスタリンに関連する状態、ならびに以下に限定されないが、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、プリオン、クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病および眼瞼癒着－外胚葉異形成－口唇裂／口蓋裂症候群を含む状態に関連する症状を処置する、予防する、またはその発生を低減する、または上記の症状を低減する、改善するもしくは軽減する方法であって、有効量の本開示の化合物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
[0060]一部の態様では、近視は、以下に限定されないが、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ｄｅｐｒｉｖｅｄ ｍｙｏｐｉａ）（ＦＤＭ）および水晶体誘導近視（ＬＩＭ）を含む。
[0061]一部の態様では、本化合物は、単剤療法として、または追加剤と共に投与されてもよい。一部の態様では、本開示は、本開示の化合物および追加剤を投与する方法、ならびに本開示の化合物、追加剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する方法を提供する。一部の態様では、本開示は、以下に限定されないが、近視を含む、眼の状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、本開示の化合物のいずれか、および以下に限定されないが、アトロピンを含む１種または複数の追加剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、１種または複数の追加剤との共投与は、相乗効果をもたらすことがある。一部の態様では、アトロピンとの共投与は、相乗効果をもたらすことがある。
[0062]一部の態様では、本開示は、状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、ＣＯＭＴ阻害剤、またはＣＯＭＴに対する阻害作用を有する任意の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、状態は、眼の状態である。一部の態様では、眼の状態は、以下に限定されないが、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ＦＤＭ）および水晶体誘導近視（ＬＩＭ）を含む、近視である。一部の態様では、眼の状態は、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスである。一部の態様では、状態は、ヒトα－Ａ－クリスタリンに関連する状態、ならびに以下に限定されないが：トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、プリオン、クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病および眼瞼癒着－外胚葉異形成－口唇裂／口蓋裂症候群を含む状態である。
[0063]一部の態様では、ＣＯＭＴ阻害剤、またはＣＯＭＴに対する阻害作用を有する化合物は、プロドラッグであっても、プロドラッグでなくてもよい。一部の態様では、本開示は、状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、ＣＯＭＴ阻害剤、またはＣＯＭＴに対する阻害作用を有する任意の化合物、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
[0064]一部の態様では、本開示は、状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、Ｌ－ｄｏｐａおよび／もしくはカルビドーパ、またはＬ－ｄｏｐａおよび／もしくはカルビドーパならびにより多くの薬学的に許容される賦形剤の１種を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、状態は、以下に限定されないが、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスおよび近視を含む、眼の状態である。一部の態様では、状態は、ヒトα－Ａ－クリスタリンに関連する状態、および以下に限定されないが：トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、プリオン、クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病および眼瞼癒着－外胚葉異形成－口唇裂／口蓋裂症候群を含む状態である。
[0065]一部の態様では、本開示は、以下に限定されないが、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスおよび近視を含む眼の状態などの状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）の化合物；およびアトロピンを投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、本開示は、以下に限定されないが、近視を含む、眼の状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）の化合物；アトロピン；および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、状態は、近視である。
[0066]一部の態様では、本開示は、本開示の化合物のいずれか、ならびにアトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよびカルビドーパのうちの１つまたは複数を投与する方法を提供する。一部の態様では、本開示は、本開示の化合物のいずれか、アトロピン、ならびに場合により、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパを投与する方法を提供する。一部の態様では、本開示は、本開示の化合物、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤（ｅｘｃｉｅｐｉｎｔ）を含む医薬組成物であって、アトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよびカルビドーパのうちの１つまたは複数をさらに含む、医薬組成物を提供する。一部の態様では、本開示は、本開示の化合物、アトロピン、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに場合により、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパを含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、アトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパのうちの１つまたは複数の組合せ物は、相乗効果をもたらす。一部の態様では、現在、特許請求されている発明の化合物のいずれか、ならびにアトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパのうちの１つまたは複数の組合せ物は、相乗効果をもたらす。一部の態様では、式（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）の化合物と、アトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパのうちの１つまたは複数の組合せ物は、相乗効果をもたらす。
[0067]一部の態様では、本開示の化合物は、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減するのに有効な量で投与される。一部の態様では、医薬組成物は、本開示の化合物を有効量で含む。
[0068]一部の態様では、本開示の化合物は、以下に限定されないが、経口、鼻腔、鼻内、筋肉内、静脈内、皮下、直腸内、舌下、鞘内、経皮、眼内、吸入または他の局所を含む、任意の投与経路により投与されてもよい。一部の態様では、本開示の化合物は、眼内に、または眼に局所的に投与される。一部の態様では、本医薬組成物は、本開示の化合物、および眼への投与に好適な１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、眼科用溶液剤または懸濁液である。一部の態様では、ヒトα－Ａ－クリスタリンの高分子量凝集体の形成を低減もしくは阻害するため、または上記の凝集体を溶解するため、あるいはヒトα－Ａ－クリスタリンに関連する状態に関連する症状を処置するため、予防するため、またはその発生を低減するため、または上記の症状を低減するため、改善するためもしくは軽減するために有効な量。一部の態様では、状態は、以下に限定されないが：トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、プリオン、クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病および眼瞼癒着－外胚葉異形成－口唇裂／口蓋裂症候群を含む。
[0069]本明細書に記載されている化合物を眼に送達するために使用される方法は、以下に限定されないが、（ｉ）局所、（ｉｉ）（ｉｉｉ）結膜下、（ｉｖ）硝子体内、（Ｖ）全身性、（ｖｉ）デバイスに好適な製剤を使用するデバイスの使用、（ｖｉｉ）ナノ粒子として、（ｖｉｉ）好適な製剤を含むゲルとして、（ｖｉｉｉ）デバイス（コンタクトレンズなど）上へのコーティングを含む。
[0070]局所投与に関すると、このような投与は、点眼剤を使用して、通常、行われる。眼表面への接触時間は短いが、特定の製剤、例えば、ゲル剤、ゲル化製剤、軟膏剤および挿入剤（ｉｎｓｅｒｔ）を使用して延長され得る。通常、薬物組成物を含有する溶液の基本性質は、水性であり、したがって、溶液の粘度を増大させるよう設計されている作用剤が使用されてもよい。このような作用剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポール、ポリビニルアルコールなどが含まれる。
[0071]従来的な結膜下注射が、ブドウ膜に高レベルの薬物を送達するために使用されてきた。この投与様式は、後眼部に、放出制御製剤中の薬物を送達し、手術後の治癒過程を誘導するために使用され得る。
[0072]硝子体内投与に関すると、硝子体への直接薬物投与は、硝子体および網膜への一層直接的な接近という利点をもたらす。しかし、ＲＰＥ（網膜色素上皮）障壁による妨害のために、硝子体から脈絡膜への送達は、一層、複雑である。低分子は、硝子体内に迅速に拡散することができるが、大型分子、特に、正に荷電したものの移動度は、制限される。眼内注射に好適な注射可能な組成物は、通常、眼への持続送達を可能にし得る、薬物の溶液または微粒子懸濁液を含む。製剤は、通常、水性であり、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、Ｔｗｅｅｎ８０、ｓｏｌｕｔｅｌ、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅおよびシクロデキストリンなどの、可溶化増強剤を一般に含んでもよい。これらの可溶化増強剤は、組み合わせて使用されてもよい。製剤は、通常、３～８のｐＨ範囲にあり、これは、硝子体内向け製剤にとって許容されると考えられている。許容されるｐＨを達成するため、緩衝系が時として使用される。これらには、以下に限定されないが、クエン酸塩およびリン酸塩をベースとする緩衝系を含む。硝子体内向け製剤の張度が調節されて、通常、２５０～３６０ｍＯｓｍ／ｋｇと思われる、望ましい範囲内に維持され得る。張度の調節は、例えば、塩化ナトリウムの添加によって達成され得る。通常、硝子体内向け製剤は、単回使用のための滅菌製造によって生成される。保存される製剤、例えば、ベンゾイルアルコールなどの防腐剤を含有する製剤が、使用され得る。本発明の組成物中の活性剤の用量は、状態の性質および程度、患者の年齢および状態、ならびに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投与は、さらに投与を伴わない単回注射として、または多回注射としてのどちらかとすることができる。
[0073]全身投与に関すると、後眼部の治療のため、および前部のための局所治療を補うための全身性投薬を必要とする。大部分の局所投薬は、後眼部の眼球後部にまで浸透しないので、後眼部は、常に、全身療法を必要とし、眼窩組織が全身的に処置される。
[0074]一部の態様では、本開示は、有効量の本明細書に記載されている化合物を含む組成物の投与を必要とする眼の状態を処置する方法であって、該化合物が、プロドラッグ形態で存在するか、またはプロドラッグ形態に変換される、方法を提供する。プロドラッグ製剤は、薬物の標準製剤よりも良好に角膜に浸透することが可能な、薬物分子（例えば、それらは、より親油性である）の薬理学的に不活性な誘導体を使用する。Ｂｒｉａｎ Ｇ．Ｓｈｏｒｔによる総説、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３６巻：４９～６２頁、２００８を参照されたい。この総説、およびそれらに引用されている参照文献に記載されている通り、プロドラッグは、角膜内において、または角膜への浸透後に、活性な親化合物に化学的または酵素的のどちらかで代謝される。眼組織中で特定されている酵素系は、エステラーゼ、ケトンレダクターゼおよびステロイド６β－ヒドロキシラーゼを含む。
[0075]大部分のプロドラッグは、抗ウイルスプロドラッグであるガンシクロビルおよびアシクロビルなどの局所施用によって慣用的に送達されるが、ガンシクロビルはまた、注射によって、または非生分解性レザーバーとして硝子体内に送達されてきた。角膜内の非天然酵素系との薬物の送達は、変換酵素シトシンデアミナーゼを含有する細胞への結膜下移植の後に投与される、５－フルオロウラシルのプロドラッグである、局所５－フツロシトシン（ｆｔｕｒｏｃｙｔｏｓｉｎｅ）により達成されてきた。前部への角膜浸透の増大は、薬物製剤への透過性増強剤の添加により実現され得る。界面活性剤、胆汁酸、キレート剤および防腐剤のすべてが使用されてきた。親油性薬物と錯体を形成する、親水性外側表面および親油性内側表面を有する、円筒形オリゴヌクレオチドであるシクロデキストリンが、一層よく知られている透過性増強剤である。それらは、化学安定性および生体利用率を増大し、局所刺激を減少し、それらは、コルチコステロイド、コロランフェニコール（ｃｈｏｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、ジクロフェナク、シクロスポリンおよびスルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤と共に使用されてきた。本発明は、プロドラッグとして合成される低分子阻害剤を含み、こうして、これらの低分子阻害剤は、角膜を透過するより優れた能力を有する。
[0076]用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書において使用する場合、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
[0077]単独で、または例えば、「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、別段の指定がない限り、１～１０個の炭素原子を有する、置換または無置換の一価の直鎖もしくは分岐状の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｅ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどを含む。「一価」は、１つの点において、分子の残りに結合していることを意味する。
[0078]単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」とは、別段の指定がない限り、３～１０個の炭素環原子を有する、本明細書に記載されている、置換または無置換の環系、飽和の環式脂肪族性の単環式、二環式または三環式環系を指す。単環式シクロアルキル基には、限定されず、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル基には、例えば、デカリンなど、別のシクロアルキル基に縮合したシクロアルキル基、またはテトラヒドロナフタレニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンなど、１つの基（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を含む。三環式環系の例は、アダマンタンである。二環式シクロアルキル基の結合点は、シクロアルキル部分、またはアリール基（例えば、フェニル）、または安定構造をもたらすヘテロアリール基上の拘束部とすることができることが理解されよう。指定される場合、シロアルキル（ｃｙｌｏａｌｋｙｌ）上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在することができ、例えば、シクロアルキルが結合している位置を含むことがさらに理解されよう。
[0079]用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、置換または無置換の４、５、６および７員の飽和または部分不飽和な複素環式環を意味する。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、互換的に使用されてもよい。ヘテロシクリル環は、安定構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合し得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。ヘテロシルイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）基は、単環式または二環式であってもよい。別段の指定がない限り、二環式ヘテロシドイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｄｙｌ）基は、例えば、クロンムニル（ｃｈｒｏｎｍｎｙｌ）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシオイル（ｄｉｏｘｉｏｙｌ）、テトラヒドロナフチリジオイル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｏｙｌ）、インドリノニル（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロピロロトリアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピンミジニル（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｎｍｉｄｉｎｙｌ）、キノリノニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジオキサスピロデカニルなどの、別の不飽和複素環式ラジカルまたは芳香族環もしくはヘテロアリール環に縮合した、例えば、不飽和または飽和複素環式ラジカルを含む。二環式ヘテロシドイル基のための結合点は、安定構造をもたらすヘテロシクリル基または芳香族環上に存在し得ることが理解されよう。指定される場合、ヘテロシクリル基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在することができ、例えば、ヘテロシクリルが結合している位置を含むことがやはり理解されよう。
[0080]単独で、または「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」または「ヘテロアリールアミノアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する置換または無置換の５～１０員芳香族ラジカルを指し、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジオイル（ｐｙｒｉｄａｚｉｏｙｌ）、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用され得る。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」はまた、本明細書において使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環に縮合している基を含み、この場合、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上に存在する。非限定例には、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キヌゾリニルおよびキノキサリニルが含まれる（ｉｎｄｕｄｅ）。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在することができ、例えば、ヘテロアリールが結合している位置を含むことが理解されよう。本明細書において使用する場合、単独（ｄｏｎｅ）で、または他の用語と連携して使用される用語「アリール」は、環炭素原子しか含有しない６～１４員の芳香族環を指す。アリール環は、単環式、二環式または三環式であってもよい。非限定例には、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルなどが含まれる。指定される場合、アリール基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してもよいことがやはり理解されよう。アリール基は、無置換であってもよく、または一置換であってもよく、または二置換であってもよい。
[0081]本明細書において使用する場合、用語「対象」および「患者」は、互換的に使用され得、処置を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ（ｅａｔ）など）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は、処置を必要とするヒトである。
[0082]本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬での使用の場合、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。
[0083]本明細書において開示されている任意の構造に関して、化合物の範囲はまた、形成されることがある互変異性体のいずれも含む。特に示さない限り、化合物を言う場合、図示されている構造の化学実体または化学名の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、代替固体形態、非共有結合性複合体およびそれらの組合せを含むよう、幅広く考えられるべきである。
[0084]薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に好適な、親化合物の任意の塩である。薬学的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、インビボで形成することができる任意の塩も指す。塩は、１種または複数の対応する対イオンと会合した、共役酸または塩基などの、化合物の１種または複数のイオン性形態を含む。塩は、１種または複数の脱プロトン化された酸性基（例えば、カルボン酸）、１種もしくは複数のプロトン化された塩基性基（例えば、アミン）もしくは両方（例えば、双性イオン）から形成することができるか、またはこれらを組み込むことができる。薬学的に許容される塩形態は、薬学的に許容される酸性／陰イオン性塩または塩基性／陽イオン性塩を含む。薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩（ｓａｔｅ）には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ロメチル－Ｄ－グルネアムルン（ｒｏｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ｇｌｎｅａｍｌｎｅ）、Ｌ－リシン、Ｌ－アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミンの塩が含まれる。
[0085]薬学的に許容される酸性／陰イオン性塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩およびトシル酸塩が含まれる。
[0086]プロドラッグとは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物のことである。例えば、変換は、生物学的不安定性基の除去によって起こることがある。プロドラッグの調製は、当分野で周知である。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、第２版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２００４、４９６～５５７頁における章の「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」は、主題についてさらに詳細を提示する。
[0087]互変異性体とは、互いに速い平衡にある異性体のことである。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子またはヒドリドイオンの移動により関係付けられ得る。
[0088]立体化学が明示的に図示されていない場合、構造は、両方が純粋な、または任意の可能な混合物中の、あらゆる可能な立体異性体を含むことが意図される。
代替固体形態は、本明細書に記載されている手順の実施に起因し得るもの以外の異なる固体形態のことである。例えば、代替固体形態は、多形、異なる種類のアモルファス固体形態、ガラスなどであってもよい。
[0089]非共有結合性複合体とは、化合物と追加の化学種との間の共有結合性相互作用を含まない、化合物と１種または複数の追加の化学種との間で形成することができる複合体のことである。非共有結合性複合体は、化合物と追加の化学種との間で特定の比を有することがあるか、または有さないことがある。実施例は、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体などを含み得る。
[0090]値の範囲が開示されている場合、および表記「ｎ１～ｎ２（ｆｒｏｍ ｎ１．．．ｔｏ ｎ２）」または「ｎ１～ｎ２（ｎ１．．．ｔｏ ｎ２）」（ｎ１およびｎ２が数字である）が使用される場合、別段の指定がない限り、この表記は、それらの数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図されている。この範囲は、その端の値の間およびこの値を含む、整数であってもよく、または連続していてもよい。例として、範囲「３～１１員のシクロアルキル」は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個の環原子を有するシクロアルキルを含むことが意図されている。「０個の炭素原子」という文脈において、ｎが、０に設定されている場合、結合または存在しないことを示すことが意図されている。
実施例１
[0091]カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害
[0092]既に公知ではない場合、化合物が、ＣＯＭＴの阻害剤として作用する能力は、蛍光偏光アッセイ（Ｇｒａｖｅｓ，Ｔ．Ｌ．ら、２００８年）を使用して決定される。化合物は、Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）の生成を阻害する能力に基づいたアッセイにおいて活性を示す。１μＭ未満のＩＣ５０を示すいずれの化合物も、ＣＯＭＴ阻害剤と見なす。ＩＣ５０値を決定するため、ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液を使用して、該化合物の１０点の３倍希釈シリーズを調製する。化合物の適切な希釈液１μＬをアッセイ用ウェル（黒色９６ウェル、丸底、ポリスチレン製プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｃｏｒｎｉｎｇ（ＮＹ、Ｃｏｓｔａｒ＃３７９２）製）にプレート培養する。組換え酵素をアッセイ用緩衝液（１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）中に希釈し、希釈化合物１μＬを含有するアッセイ用ウェルに、３５μＬの希釈酵素を加える。アッセイにおける酵素の最終的な量は、利用したＣＯＭＴの調製に応じて、１～６ｎｇの間で様々である。ＣＯＭＴおよび化合物は、室温で約２時間、事前インキュベートする。８μＭのＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）（ＵＳＢ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ、＃ＵＳ１０６０１）、１６μＭのドーパミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、＃Ｈ８５０２）および４０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するアッセイ用緩衝液中で調製した、８Ｘミックス５μＬを添加することによって、酵素反応を開始する。室温において２５分間のインキュベート後、反応を２５０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．２）５μＬでクエンチする。Ｓ－アデノシル－Ｌ－システイン（ＳＡＣ）ＴＡＭＲＡトレーサー（２ｍＭ、ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）製）の１：８００００希釈液、および抗Ｓ－アデノシル－Ｌ－ホモシステイン抗体（マウスモノクローナル、ＩＭＸ Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐａｃｋ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ、＃７Ｄ２９－２０）製）の１：２０希釈液を含有する、予め形成した複合体２０μＬをアッセイ用緩衝液Ｂ（Ｎａ２ＨＰＯ４ ｐＨ７．２）中で調製した。上で議論したＳＡＨ抗体／ＳＡＣ ＴＡＭＲＡトレーサー複合体を、光から保護しながら、３０分間、室温で予め形成した。クエンチした反応ミックス４０μｌに事前形成した複合体２０μＬを添加すると、それぞれ、１：６０および１：２４００００となるＳＡＨ抗体およびＳＡＣ ＴＡＭＲＡミックスの最終希釈液が得られた。室温で２．５時間、インキュベートした後に、光から保護しながら、蛍光偏光度を、５３０ｎｍの励起および５９５ｎｍの発光を使用して、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダーを使用して測定した（Ｔｅｃａｎ ＵＳ（Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ））。標準プロトコールを使用して滴定曲線およびＩＣ５０値を計算した。
実施例２
[0093]プロドラッグを作製する一般スキーム
[0094]本明細書に記載されているプロドラッグは、以下の一般スキームによって調製する。
上記のスキームにおいて、ＯＨ基と反応させるために使用される出発化合物１および試薬は、単なる例であり、それぞれは、所望の最終生成物に基づいて、適宜、選択されてもよい。一部の態様では、ｎは、１～１０の数である。
実施例３
[0095]近視ヒヨコモデルにおけるＣＡＰ４１９６の効力の評価
[0096]３５年前よりも前に開発された近視ヒヨコモデルは、現在、近視に関する主要モデルの１つである。このモデルの主な利点には、（１）眼が比較的大きい（８～１４ｍｍ）、（２）１日あたり、約１００μｍという急速な眼の成長がある、（３）網膜の画像の質および焦点による屈折状態の感度制御が高い、（４）優れた光学特性（２．０ｍｍの瞳孔で回折が制限される）、（５）順応性に優れる（約１７Ｄ）、（６）視力の高さ（７サイクル／度）、（７）硝子体内注射により薬物送達が容易である、（８）懐きやすく協調的な性格、ならびに（９）安価で飼育が容易であることを含む。
[0097]強膜成長、軸伸長および近視の尺度として、強膜プロテオグリカン合成に及ぼす作用に関して、ヒヨコで３種の化合物であるクインピロール、ＣＡＰ４１９６およびＬ－ＤＯＰＡ（以下の構造を参照されたい）を試験する。
[0098]１０～１３匹のヒヨコを以下の各条件（括弧内に提示されているサンプルサイズ）に関して試験する。
群１：正常（ｎ＝１３）、ビヒクル（ｎ＝１３）、クインピロール（ｎ＝１３）
群２：ビヒクル（ｎ＝１３）、低用量のＣＡＰ４１９６（ｎ＝１３）、高用量のＣＡＰ４１９６（ｎ＝１３）
群３：ビヒクル（ｎ＝１０）、Ｌ－ＤＯＰＡ（ｎ＝１０）、Ｌ－ＤＯＰＡ＋低用量のＣＡＰ４１９６（ｎ＝１０）、Ｌ－ＤＯＰＡ＋高用量のＣＡＰ４１９６（ｎ＝１０）。
注射した化合物およびビヒクルの量は、以下に示されている通りである。
クインピロール（ｎ＝１３）：２０μｌの注射中に１０ナノモル
Ｌ－ＤＯＰＡ：２０μｌの注射中に７．５ｍＭ
ＣＡＰ４１９６：２０μｌの注射中に低用量０．７５ｍＭ
ＣＡＰ４１９６：２０μｌの注射中に高用量２．２５ｍＭ
クインピロール用のビヒクル：生理食塩水（２０μｌ、０．７５％ＮａＣｌｗ／ｖ）（クインピロール用のビヒクル）
Ｌ－ＤＯＰＡおよびＣＡＰ４１９６用のビヒクル：１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１％ｗ／ｖアスコルビン酸
Ｌ－ＤＯＰＡおよびＣＡＰ４１９６用のビヒクル：リン酸緩衝生理食塩水
[0099]形態覚遮断近視は、半透明の遮蔽物を適用することによって、４～５日齢のヒヨコの右眼に誘発させる。ヒヨコに、合計で５日間、毎日、形態覚遮断した眼に化合物またはビヒクル（２０μｌ／眼）の硝子体内注射を投与する。さらに、正常なヒヨコの群には、硝子体内注射に関連する変化に関する対照のため、その右眼にビヒクルの硝子体内注射を投与する（「正常」、ｎ＝１３）。処置期間の終了時に、ヒヨコを犠牲にして、器官の培養物においてその強膜を３５ＳＯ４により標識し、新たに合成されたグリコサミノグリカンのＣＰＣ沈殿によって強膜プロテオグリカン合成を測定する。シンチレーション計数を使用して放射活性を測定し、放射活性量を、対応のあるｔ－検定によってすべての動物の群の右眼と左眼との間で、およびＡＮＯＶＡを使用する異なる群間での比較（ＣＰＭとして）を行う。動物は、Ｏｋｌａｈｏｍａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ＯＵＨＳＣ）の動物施設において飼育する。
実施例４
[0100]ＣＡＰ１１６０によるウシ水晶体抽出物のＵＶＣ／Ｈ２Ｏ２誘導性凝集の予防
[0101]図４に示されている通り（７分間の曝露を含む）、ＣＡＰ１１６０は、ウシ水晶体抽出物のＵＶＣ／Ｈ２Ｏ２誘導性凝集を予防する。ＣＡＰ１１６０の構造は、
である。
実施例５
[0102]近視ヒヨコ（Ｃｈｅｃｋ）モデルにおけるＣＡＰ４７１９の効力の評価
[0103]強膜成長、軸伸長および近視の尺度として、強膜プロテオグリカン合成に及ぼす作用に関して、ヒヨコで３種の化合物（クインピロール、ＣＡＰ４７１９およびＬ－ＤＯＰＡ）を試験した。ＣＡＰ４７１９は、以下の構造：
を有する。
[0104]以下の条件（括弧内にサンプルサイズ）の各々に関して１５匹のヒヨコのサンプルサイズを試験する：
群１：正常（ｎ＝１５）、ビヒクル（ｎ＝１５）、クインピロール（ｎ＝１５）［ポジティブ対照］
群２：ビヒクル（ｎ＝１５）、低用量のＣＡＰ４７１９（ｎ＝１５）、高用量のＣＡＰ４７１９（ｎ＝１５）
群３：ビヒクル（ｎ＝１５）、Ｌ－ＤＯＰＡ（ｎ＝１５）、Ｌ－ＤＯＰＡ＋低用量のＣＡＰ４７１９（ｎ＝１５）、Ｌ－ＤＯＰＡ＋高用量のＣＡＰ４７１９（ｎ＝１５）。
生理食塩水（２０μｌ、０．７５％ＮａＣｌｗ／ｖ）（クインピロール用のビヒクル）
１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１％ｗ／ｖアスコルビン酸（Ｌ－ＤＯＰＡおよびＣＡＰ４７１９用のビヒクル）
クインピロール（ｎ＝１５）、２０μｌの注射中に１０ナノモル
２０μｌの注射中に７．５ｍＭのＬ－ＤＯＰＡ
２０μｌの注射中に低用量の０．７５ｍＭ ＣＡＰ４７１９
２０μｌの注射中に高用量の２．２５ｍＭ ＣＡＰ４７１９
[0105]形態覚遮断近視は、半透明の遮蔽物を適用することによって、４～５日齢のヒヨコの右眼に誘発させる。ヒヨコに合計で７日間、毎日、形態覚遮断した眼に化合物またはビヒクル（２０μｌ／眼）の硝子体内注射を投与する。さらに、正常なヒヨコの群には、硝子体内注射に関連する変化に関する対照のため、その右眼にビヒクルの硝子体内注射を投与する（「正常」、ｎ＝１５）。処置期間の終了時に、ヒヨコを犠牲にして、器官の培養物においてその強膜を３５ＳＯ４により標識し、新たに合成されたグリコサミノグリカンのＣＰＣ沈殿によって強膜プロテオグリカン合成を測定する。シンチレーション計数を使用して放射活性を測定し、放射活性量を、対応のあるｔ－検定によってすべての動物の群の右眼と左眼との間で、およびＡＮＯＶＡを使用する異なる群間での比較（ＣＰＭとして）を行う。動物は、承認された動物施設において飼育し、実験手順のすべてを、施設により承認を受けたＩＡＣＵＣプロトコール下で行う。
[0106]さらに、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって、ドーパミン、代謝産物（ＨＶＡおよびＤＯＰＡＣ）およびＣＡＰ４７１９のレベルを定量するための分析方法を使用して、さらなる評価に組織を使用する。
[0107]結果
[0108]右眼にゴーグルを装着し（近視）、高用量、低用量のＣＡＰ４７１９化合物またはそのビヒクルのいずれかを注射した。プロテオグリカン合成は、最後の用量の４時間後に、グリコサミノグリカンに組み込まれた３５ＳＯ４の量（ｃｐｍ）として測定した。右眼は、プロテオグリカン合成の割合が一層高いことが予測される。プロテオグリカン合成の割合が一層高いことは、近眼の発達率が増大していることに関連している。高用量および低用量の化合物の施用は、プロテオグリカン合成の増大を完全に遮断しなかったが、左（対照）眼よりも割合が高いことは、ＣＡＰ４７１９処置された眼では、ビヒクルと比較すると一層、低いように思われる。処置した眼の右眼におけるプロテオグリカン合成の割合がより低いことにより、ビヒクル処置した眼と比較して、伸長率が一層緩徐になる（および、近視の程度がより低い）ことが予想されると思われる。結果が、図３および図４に示されている。
[0109]参考文献
- Axelrod, J., and Tomchick, R.: Enzymatic O-methylation of epinephrine and other catechols, J. Biol. Chem. 233: 702, (1958)
- Bergen, M. A. et al. Altered Refractive Development in Mice With Reduced Levels of Retinal Dopamine. Invest Ophthalmol Vis Sci 57, 4412-4419 (2016)
- Feldkaemper, M. & Schaeffel, F. An updated view on the role of dopamine in myopia. Exp Eye Res 114, 106-119 (2013)
- Graves, T. L., Zhang, Y., and Scott, J. E. A universal competitive fluorescence polarization activity assay for S-adenosylmethionine utilizing methyltransferases. Anal. Biochem. 373,296-306 (2008)
- Holden, B. A. et al. Nearly 1 billion myopes at risk of myopia-related sight-threatening conditions by 2050 - time to act now. Clin Exp Optom, 98, 491-493 (2015)
- Holden B, Fricke TR, Wilson DA, Jong M, Naidoo KS, Sankaridurg P et al. Global prevalence of myopia, high myopia, and temporal trends from 2000 to 2050, Ophthalmology, 123(5):1036-42 (2016)
- Iuvone, P. M., Tigges, M., Fernandes, A. & Tigges, J. Dopamine synthesis and metabolism in rhesus monkey retina: development, aging, and the effects of monocular visual deprivation. Vis Neurosci 2, 465-471 (1989)
- Kate Thomson, Cindy Karouta, Ian Morgan, Tamsin Kelly, and Regan Ashby; Effectiveness and safety of topical levodopa in a chick model of myopia, Sci Rep. 9: 18345 (2019)
- Mao J, Liu S, Qin W, Li F, Wu X, Tan Q; Optom Vis Sci. 87(1):53-60 (2010)
- McCarthy, C. S., Megaw, P., Devadas, M. & Morgan, I. G. Dopaminergic agents affect the ability of brief periods of normal vision to prevent form-deprivation myopia. Exp Eye Res 84, 100-107 (2007)
-Morgan, I. G., Ohno-Matsui, K. & Saw, S. M. Myopia. Lancet, 379, 1739-1748 (2012)
-Morgan, I. G., He, M. & Rose, K. A. Epidemic of pathologic myopia: what can laboratory studies and epidemiology tell us? Retina, 37, 989-997 (2017)
- Ohno-Matsui K, Yoshida T, Futagami S, Yasuzumi K, Shimada N, Kojima A. Patchy atrophy and lacquer cracks predispose to the development of choroidal neovascularization in pathological myopia. Br J Ophthalmol, 87:570-3 (2013)

-Ohno-Matsui, K. What Is the Fundamental Nature of Pathologic Myopia? Retina, 37, 1043-1048 (2017)
-Rein, D. B. Vision problems are a leading source of modifiable health expenditures. Invest Ophthalmol Vis Sci 54, ORSF18-22 (2013)
-Tosini, G and Iuvone, P M, Role of Melatonin and Dopamine in the Regulation of Retinal Circadian Rhythms, from The Retina and Circadian Rhythms, Springer Series in Vision Research, Eds. Marshall, MJ & Collin, SP (eds.) 2014 10.1007/978-1-4614-9613-7 （著作権） Springer Science+Business Media New York 2014
-Waltman S and Sears M, Catechol-O-Methyl Transferase and Monoamine Oxidase Activity in the Ocular Tissues of Albino Rabbits, Invest Ophthalmol., 3:601-5 (1964)
-Witkovsky, P. Dopamine and retinal function. Doc Ophthalmol 108, 17-40 (2004)
-Wu, X. H. et al. The Role of Retinal Dopamine in C57BL/6 Mouse Refractive Development as Revealed by Intravitreal Administration of 6-Hydroxydopamine. Invest Ophthalmol Vis Sci 57, 5393-5404 (2016)
[0110]他の等価物
[0111]本明細書に開示されている特徴はすべて、任意の組合せで組み合わされてもよい。本明細書において開示されている各特徴は、同じ目的、等価目的または類似目的を果たす代替特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明示的に記されていない限り、開示されている各特長は、一般的な一連の等価な特徴または類似の特徴の単なる例に過ぎない。
[0112]上記の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を行い、様々な使用および条件に本発明を適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (41)

  1. 老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、その方法であって、
    必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    － Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － Ｒ２は、水素、ＮＯ２および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
    － Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    － Ｒ５は、
    からなる群から選択され、
    － Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
    － Ｒ８は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールおよび
    からなる群から選択され、
    － Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびハロアリールからなる群から選択され、
    － Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲンであり、
    － Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    － Ｒ２２は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、
    － Ｒ２４およびＲ２５は、同じであるか、または異なっており、Ｒ２４およびＲ２５のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
    － Ｘは、Ｃ１ アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
    － ｍおよびｚは、それぞれ独立して、０～３の数であり、
    － ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～１０の数であり、
    － ｑは、１～１０の数である）
    またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  2. Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ
    からなる群から独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  3. Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は水素であり、他方は
    である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. （ａ）Ｒ５が、
    である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
    （ｂ）Ｒ５が、
    ではない場合、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、水素ではない、
    請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｒ２が、ＮＯ２である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 状態が、老眼、白内障またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  8. 状態が、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ＦＤＭ）または水晶体誘導近視（ＬＩＭ）である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  9. 式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    － Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － Ｒ２は、水素、ＮＯ２および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
    － Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    － Ｒ５は、
    からなる群から選択され、
    － Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
    － Ｒ８は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールおよび
    からなる群から選択され、
    － Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびハロアリールからなる群から選択され、
    － Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、同じであるか、または異なっており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲンであり、
    － Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    － Ｒ２２は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、
    － Ｒ２４およびＲ２５は、同じであるか、または異なっており、Ｒ２４およびＲ２５のそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
    － Ｘは、Ｃ１ アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
    － ｍおよびｚは、それぞれ独立して、０～３の数であり、
    － ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～１０の数であり、
    － ｑは、１～１０の数であり、
    （ａ）Ｒ５が、
    である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
    （ｂ）Ｒ５が、
    ではない場合、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、水素ではない）
    またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、同じであるか、または異なっており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は水素であり、他方は
    である、請求項９、１０または１１に記載の化合物。
  13. 老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または上記の症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、その方法であって、
    前記必要とする対象に、式（ＩＩ）の化合物
    （式中、
    － ＲＡおよびＲＢは、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、ＲＧＣ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
    － ＲＧは、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；アリール；ハロアリールからなる群から選択され、
    － ＲＨおよびＲＪは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、独立して、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
    － ＲＫは、分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールまたは
    であり、
    － Ｘは、Ｃ、Ｏまたは直接結合であり、
    － ｎは、０～１０の数であり、
    － ｐは、０～１０の数であり、
    － ｑは、１～１０の数である）
    またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  14. ＲＡおよびＲＢは、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. ＲＡおよびＲＢの一方だけが水素である、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 状態が、老眼、白内障またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスである、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
  17. 状態が、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ＦＤＭ）または水晶体誘導近視（ＬＩＭ）である、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
  18. 式（ＩＩ）の化合物
    （式中、
    － ＲＡおよびＲＢは、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、ＲＧＣ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － ＲC、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
    － ＲＧは、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル；アリール；ハロアリールからなる群から選択され、
    － ＲＨおよびＲＪは、それぞれ、同じであるか、または異なっており、独立して、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
    － ＲＫは、分岐状または直鎖状（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールまたは
    であり、
    － Ｘは、Ｃ、Ｏまたは直接結合であり、
    － ｎは、０～１０の数であり、
    － ｐは、０～１０の数であり、
    － ｑは、１～１０の数であり、
    ＲＡおよびＲＢの少なくとも１つは、水素ではない）
    またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  19. ＲＡおよびＲＢが、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. ＲＡおよびＲＢが、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれが、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. ＲＡおよびＲＢが、同じであるか、または異なっており、ＲＡおよびＲＢのそれぞれは、水素、
    からなる群から独立して選択される、請求項１８、１９または２０に記載の化合物。
  22. 老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、その方法であって、
    式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物またはそれらの溶媒もしくは塩：
    を、対象に投与するステップを含む方法。
  23. 状態が、老眼、白内障またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスである、請求項２２に記載の方法。
  24. 状態が、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ＦＤＭ）または水晶体誘導近視（ＬＩＭ）である、請求項２２に記載の方法。
  25. 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩である、請求項２２から２４のいずれかに記載の方法。
  26. 式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）もしくは（ＩＸａ）の化合物、またはそれらの溶媒もしくは塩：
    （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、同じであるか、または異なっており、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のそれぞれが、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｃ＝Ｏ、
    からなる群から独立して選択され、
    － Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
    － Ｒ８は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリールおよび
    からなる群から選択され、
    － Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびハロアリールからなる群から選択され、
    － Ｘは、Ｃ１－アルキル、Ｏまたは直接結合であり、
    － ｍは、０～３の数であり、
    － ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～１０の数であり、
    － ｑは、１～１０の数であり、
    Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つは、水素ではない）。
  27. 式（ＩＩＩａ）（式中、Ｚ１およびＺ２の一方は水素であり、他方は、
    からなる群から選択される）である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｚ２が水素である、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ｚ１またはＺ２が、
    である、請求項２６から２８のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｚ１またはＺ２の一方、および他方が、
    である、請求項２６から２８のいずれかに記載の化合物。
  31. 以下：
    からなる群から選択される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  32. 老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、その方法であって、
    請求項２６から３１のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップ
    を含む方法。
  33. 状態が、老眼、白内障またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシスである、請求項３２に記載の方法。
  34. 状態が、高度の非病的近視、病的近視、仮性近視、形態覚遮断近視（ＦＤＭ）または水晶体誘導近視（ＬＩＭ）である、請求項３２に記載の方法。
  35. 請求項９から１２、１８から２１および２６から３１のいずれか一項に記載の化合物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  36. 追加剤をさらに含む、請求項９から１２、１８から２１および２６から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 追加剤が、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯＩ阻害剤、アトロピン、Ｌ－ｄｏｐａ、カルビドーパおよび非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 追加剤を投与するステップをさらに含む、請求項１から８、１３から１７、２２から２５のいずれかに記載の方法。
  39. 追加剤が、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯＩ阻害剤、アトロピン、Ｌ－ｄｏｐａ、カルビドーパおよび非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連性アミロイドーシス、近視、または眼に関連する他の状態もしくは障害からなる群から選択される状態に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減する方法であって、対象に、請求項９から１２、１８から２１および２６から３１のいずれか一項に記載の化合物、ならびにアトロピン、Ｌ－Ｄｏｐａおよびカルビドーパのうちの１つまたは複数を投与するステップを含む方法。
  41. 近視に関連する症状を処置する、予防する、その発生を低減する、その進行を減速する、または前記症状を低減する、改善する、もしくは軽減することを必要とする対象における、それらの方法であって、対象に、９から１２、１８から２１および２６から３１のいずれかに記載の化合物、アトロピン、ならびに場合によりＬ－Ｄｏｐａおよび／またはカルビドーパを投与するステップを含む方法。
JP2023528761A 2020-11-13 2021-11-15 眼の状態を処置するための薬理剤 Pending JP2023549533A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063113691P 2020-11-13 2020-11-13
US63/113,691 2020-11-13
US202163215818P 2021-06-28 2021-06-28
US63/215,818 2021-06-28
PCT/US2021/072405 WO2022104383A1 (en) 2020-11-13 2021-11-15 Pharmacological agents for treating conditions of the eye

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023549533A true JP2023549533A (ja) 2023-11-27

Family

ID=81601792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023528761A Pending JP2023549533A (ja) 2020-11-13 2021-11-15 眼の状態を処置するための薬理剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20240000812A1 (ja)
EP (1) EP4243798A1 (ja)
JP (1) JP2023549533A (ja)
CA (1) CA3202073A1 (ja)
MX (1) MX2023005675A (ja)
WO (1) WO2022104383A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020020351A2 (pt) * 2018-04-05 2021-01-12 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Agentes farmacológicos para o tratamento de doenças oculares

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2329161T3 (es) * 2006-12-18 2009-11-23 Jorge Luis Benozzi Composiciones oftalmicas de estimulantes parasimpaticos y antiinflamatorios para su uso en el tratamiento de la presbicia.
US10214476B2 (en) * 2011-12-30 2019-02-26 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Clermont Ferrand Pain relief compounds
WO2014164667A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Georgetown University Dengue and west nile virus protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3202073A1 (en) 2022-05-19
WO2022104383A1 (en) 2022-05-19
US20240000812A1 (en) 2024-01-04
EP4243798A1 (en) 2023-09-20
MX2023005675A (es) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7311162B2 (ja) 炎症性障害の処置
ES2374336T3 (es) Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor d2 como principio activo.
US11872236B2 (en) Pharmacological agents for treating ocular diseases
AU2016280615A1 (en) Storage stable compositions and methods for the treatment of refractive errors of the eye
KR20180095928A (ko) 노안의 치료를 위한 조성물
Crooke et al. Ocular disorders and the utility of animal models in the discovery of melatoninergic drugs with therapeutic potential
WO2023202705A1 (zh) 一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用
JP2023549533A (ja) 眼の状態を処置するための薬理剤
WO2020243720A9 (en) Pharmacological agents for treating protein aggregation diseases of the eye
JP2012513407A (ja) 眼への投与のためのｆｌａｐインヒビタの局所製剤
RU2733432C1 (ru) Лечение вирусного конъюнктивита с применением ранпирназы и/или амфиназы
CN116963727A (zh) 用于治疗眼部病症的药剂
JP2011518828A (ja) 眼球障害の処置のためのｐａｉ−１の発現および活性インヒビター
JP2000507205A (ja) 眼の虚血障害の治療薬の製造のためのポリアミン部位拮抗物質の使用
TW200904429A (en) Compositions and methods for modulating inflammation using fluoroquinolones
JPWO2020129965A1 (ja) ４−フェニル酪酸を含有する老視の治療または予防剤
WO2023278604A1 (en) Pharmacological agents for treating ophthalmic diseases
JP7417531B2 (ja) 選択的ｓｙｋ阻害剤の使用方法および医薬組成物
ES2272771T3 (es) Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de transtornos extrapirimidales del movimiento.
TW201318628A (zh) 含有黃素腺嘌呤二核苷酸或其塩為有效成分之角膜上皮細胞死亡抑制劑
BRPI0714985A2 (pt) inibidores de monoamina oxidase éteis para tratar distérbios da retina externa
JP2010013387A (ja) 血管新生阻害剤
TW200536517A (en) Compositions of a phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor for the treatment of cyclooxygenase-2 mediated ocular disorders
Anuradha A Comparative Study Of Efficacy And Tolerability Of Topical Dorzolamide And Topical Timolol Maleate In Patients With Primary Open Angle Glaucoma And Pre-Operative Cataract Patients
BR112017025722B1 (pt) Composições estáveis ao armazenamento e métodos para o tratamento de erros refrativos do olho