JP2023546661A - 細胞培養システム及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

内部容積を定める容器本体であって、当該内部容積の一端を定める半透膜を有する当該容器本体、当該内部容積の反対端を定める取付部品、及び、細胞移送管を含む、ガス透過性細胞培養装置。当該細胞移送管は、当該内部容積内で、当該半透膜と当該取付部品との間に位置する開口端と、当該容器本体の内部容積内にあり、かつ当該開口端と反対端との間に配置した放射状部とを有する。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年１０月２２日に出願した、発明の名称が「細胞培養システム及びその使用方法」である米国仮特許出願第６３／１０４，４８１号の利益を主張するものであって、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
本発明は、細胞培養システム及びその使用方法に関する、より詳細には、細胞培養システムならびに細胞を収容及び培養する方法に関する。
発明の背景
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の養子移入を使用して巨大な難治性癌を治療することは、予後不良の患者に対する治療では強力な手法である。免疫療法を成功させる上で多数のＴＩＬが必要であり、商業化には堅牢で信頼性の高いプロセスが必要である。さらに、ＴＩＬを培養、保存、及び移送するための装置が重要である。具体的には、ＴＩＬを適切に保存するために、ＴＩＬを培養及び保存するための閉鎖系が重要である。
発明の概要
ある実施形態では、内部容積を定める容器本体であって、当該内部容積の一端を定める半透膜を有する当該容器本体、当該内部容積の反対端を定める取付部品、及び、細胞移送管であって、当該内部容積内で、当該半透膜と当該取付部品との間に位置する開口端と、当該容器本体の内部容積内にあり、かつ当該開口端と反対端との間に配置した放射状部とを有する、当該細胞移送管を含む、ガス透過性細胞培養装置がある。
一部の実施形態では、当該内部容積は、ヘッドスペースを含むように構成している、及び当該放射状部の少なくとも一部を、当該ヘッドスペースに配置する。
一部の実施形態では、当該放射状部が、少なくとも３つの有限曲率半径を有する長手軸を備えた細胞移送管のセグメントを含む。
一部の実施形態では、当該細胞移送管は、約０．１２５インチの内径を有する。当該細胞移送管は、当該取付部品から当該開口端にまで至る内部を含み、当該内部は、長手軸の周囲に放射状に配置した内壁を有し得る、また、当該内部の長手軸のセグメントは、３０センチメートル未満の曲率半径を有していない。当該細胞移送管は、当該放射状部と流体連通し得る、かつ、当該取付部品から延びる移送部を含み得る。当該取付部品は、複数の開口部を含み、当該細胞移送管の当該移送部を受け入れるように構成した当該複数の開口部の少なくとも１つを含み得る。
一部の実施形態では、当該ガス透過性細胞培養装置は、当該取付部品を介して延びるガス注入口をさらに含む。
一部の実施形態では、当該ガス透過性細胞培養装置は、当該取付部品を介して当該ヘッドスペース内にまで延びる抽出管をさらに含む。
一部の実施形態では、当該ガス透過性細胞培養装置は、当該取付部品を介して当該ヘッドスペース内にまで延びる供給管をさらに含む。
一部の実施形態では、当該供給管は、当該取付部品を介して延びる移送部を含む。
一部の実施形態では、ガス注入口は、当該取付部品を介して延びる移送部を含む。
一部の実施形態では、ガス透過性細胞培養装置は、当該ガス透過性細胞培養装置の表面に配置した機械判読可能な表示をさらに含む。当該機械判読可能な表示は：１）当該細胞培養装置内に配置した細胞の起源に関連する情報；２）細胞培養装置に関する細胞の注入及び／または抽出に関連する時間情報；３）細胞培養装置内に配置された、または細胞培養装置から抽出した培地に関する情報；４）細胞培養装置内に配置した細胞の患者ドナーに関連する情報；５）細胞培養装置及び／または細胞培養装置内に配置した細胞に関連する分析過程の管理及び／または同一性の連鎖の識別及び追跡；６）品質管理データに関連する情報；７）電子的バッチ記録に関連する情報；８）製造データベース及び／またはエンタープライズリソースプランニングに関連する情報；及び、９）これらの組み合わせ、からなる群から選択するパラメーターの少なくとも１つを示すために判読し得る。
一部の実施形態では、当該機械判読可能な表示は、バーコード、ＱＲコード、ＲＦＩＤ、磁気ストリップ、１つ以上の写真またはテキストからなる群から選択する。
一部の実施形態では、細胞移送管は、当該取付部品の垂直側壁を通過する。
一部の実施形態では、ガス透過性細胞培養装置は、当該取付部品の水平上壁を通る導管、及び当該取付部品の垂直側壁を通る細胞移送管の少なくとも１つをさらに含む。
一部の実施形態では、ガス透過性細胞培養装置は、当該容器の取付部品と内部容積との間に配置する分離膜をさらに含む。
一部の実施形態では、当該分離膜は、複数の開口部を含み、当該複数の開口部の少なくとも１つを、当該細胞移送管の一部を受け入れるように構成する。当該分離膜は、当該取付部品に連結し得る。
一部の実施形態では、当該取付部品は、当該容器と着脱可能に連結する。当該取付部品は、当該容器と固定されて連結し得る。
一部の実施形態では、当該細胞移送管は、少なくとも１つの接続要素を含む。
一部の実施形態では、当該ガス注入口を、０．０５マイクロメートルと０．２５マイクロメートルとの間の大きさの滅菌フィルターに連結する。
一部の実施形態では、ガス透過性細胞培養装置は、当該容器の底部に連結した底部取付部品をさらに含む。当該底部取付部品は、当該半透膜に隣接し得る。当該底部取付部品を、トレイに着脱可能に連結するように構成し得る。当該トレイが、複数の底部取付部品を受け入れるように構成し得る。
一部の実施形態では、当該細胞移送管を、熱融着によって、当該細胞移送管を密閉するように構成する。
一部の実施形態では、当該ガス注入口は、当該内部容積内にある、かつ、当該容器本体の当該開口端と反対端との間に配置した放射状部を有する。
一部の実施形態では、ガス透過性細胞培養装置は、ガス注入口、抽出管、及び供給管をさらに含み、当該ガス注入口、当該抽出管、または当該供給管のいずれかが、当該内部容積内にある、かつ、当該容器本体の開口端と反対端との間に配置した放射状部を含む。
一部の実施形態では、当該半透膜の表面積に対する当該容器の体積の比は、１ｍＬ／ｃｍ２と１０ｍＬ／ｃｍ２との間である。
本発明の別の実施形態は、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置を使用して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を、ＴＩＬの治療集団で増産させる方法であって：
（ａ）任意に、キナーゼ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤を含むレジメンで患者を前治療する；
（ｂ）患者から切除した腫瘍試料を、複数の腫瘍フラグメントに切断して、患者から切除した腫瘍から第１のＴＩＬ集団を得る；
（ｃ）当該ガス透過性細胞培養装置に、当該細胞移送管を介して、当該複数の腫瘍フラグメントを加える；
（ｄ）当該ガス透過性細胞培養装置内に配置したＩＬ－２、及び任意にＯＫＴ－３を含む細胞培養培地に第１のＴＩＬ集団の複数の腫瘍フラグメントを培養することにより、第１の増産を行い、第１の増産の開始から１４日以内の増産期間に第２のＴＩＬ集団を生成し、第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍大きく、及び、増産期間中にＴＩＬ集団を増産させるガスの供給源は、半透膜を介したものだけである；
（ｅ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意にＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充することで、第２の増産をして、第３のＴＩＬ集団を生成する、また、第２の増産は、１４日以内の第２の増産期間で行い、第３のＴＩＬ集団は、ＴＩＬの治療集団であり、当該第２の増産は、第２のガス透過性細胞培養装置で行われる、及び、第２の増産期間中に第２のＴＩＬ集団を増産させるガスの供給源は、当該第２のガス透過性細胞培養装置の第２のガス透過性膜を介したものだけである；
（ｆ）ステップ（ｅ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する；及び
（ｇ）ステップ（ｆ）で回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、ことを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）～（ｆ）を閉鎖系内で行う、また、当該閉鎖系に加えるガスの唯一の供給源は、第１及び第２のガス透過性膜を介して行われる。
一部の実施形態では、本方法は、凍結保存プロセスを使用して、注入バッグに回収したＴＩＬ集団を凍結保存するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、当該凍結保存プロセスを、回収したＴＩＬ集団と凍結保存培地とを１：１の比率で使用して行う。
一部の実施形態では、当該抗原提示細胞は、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である。当該ＰＢＭＣに、放射線を照射して、同種異系とし得る。当該ＰＢＭＣを、当該第２増産期間の９日目～１４日目のいずれかの日に細胞培養物に対して加え得る。
一部の実施形態では、当該抗原提示細胞は、人工抗原提示細胞である。
一部の実施形態では、当該回収を、膜をベースとした細胞処理システムを使用して行う。ステップ（ｆ）での回収は、ＬＯＶＯ細胞処理システムを使用して行い得る。
一部の実施形態では、当該複数の腫瘍フラグメントは、約４～約５０個のフラグメントを含む、また、それぞれのフラグメントは、約２７ｍｍ３の体積を有する。
一部の実施形態では、当該複数の腫瘍フラグメントは、約３０～約６０個のフラグメントを含み、総体積が約１３００ｍｍ３～約１５００ｍｍ３である。
一部の実施形態では、当該複数の腫瘍フラグメントは、約５０個のフラグメントを含み、総体積が約１３５０ｍｍ３である。
一部の実施形態では、当該複数の腫瘍フラグメントは、約１グラム～約１．５グラムの総質量を有する約５０個のフラグメントを含む。
一部の実施形態では、当該細胞培養培地を、Ｇ容器及びＸｕｒｉ細胞袋からなる群から選択する容器で提供する。
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）での細胞培養培地が、ＩＬ－１５及び／またはＩＬ－２１をさらに含む。
一部の実施形態では、当該ＩＬ－２濃度が、約１０，０００ＩＵ／ｍＬ～約５，０００ＩＵ／ｍＬである。
一部の実施形態では、当該ＩＬ－１５濃度が、約５００ＩＵ／ｍＬ～約１００ＩＵ／ｍＬである。
一部の実施形態では、当該ＩＬ－２１濃度が、約２０ＩＵ／ｍＬ～約０．５ＩＵ／ｍＬである。
一部の実施形態では、ステップ（ｇ）での当該注入バッグが、ＨｙｐｏＴｈｅｒｍｏｓｏｌ－含有注入バッグである。
一部の実施形態では、当該凍結保存培地が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。当該凍結保存培地が、７％～１０％のＤＭＳＯを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）での当該第１の増産期間、及びステップ（ｆ）での当該第２の増産期間を、それぞれ、１０日、１１日、または１２日の期間内で個々に行う。ステップ（ｄ）での当該第１の増産期間、及びステップ（ｆ）での当該第２の増産期間を、それぞれ、１１日の期間内で個々に行い得る。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約１０日～約２２日、約２０日～約２２日、約１５日～約２０日、約１０日～約２０日、約１０日～約１５日の期間内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）を、２２日以内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）を、２０日以内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）を、１５日以内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）を、１０日以内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｇ）またはステップ（ｂ）～（ｆ）及び凍結保存を、２２日以内で実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）で回収したＴＩＬの治療集団が、ＴＩＬの治療有効量に十分なＴＩＬを含む。治療有効量に十分なＴＩＬの集団は、約２．３×ｌ０１０～約１３．７×１０１０とし得る。
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）～（ｆ）を、単一の容器で実行する、また、ステップ（ｃ）～（ｆ）を、単一の容器で実施すると、ステップ（ｃ）～（ｆ）を複数の容器で実施した場合と比較して、切除した腫瘍当たりのＴＩＬ収率を増やす。
一部の実施形態では、当該抗原提示細胞を、当該細胞培養装置を開けずに、ステップ（ｅ）での当該第２の期間の間に当該ＴＩＬに加える。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、有効性の増加、インターフェロン－ガンマ産生の増加、ポリクローナリティの増加、平均ＩＰ－１０の増加、及び／または平均ＭＣＰ－１の増加を招く。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、少なくとも５倍以上のインターフェロン－ガンマ産生を招く。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、ＴＩＬの当該治療集団での当該エフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ２７＋を発現する、ＣＤ２８＋を発現する、長いテロメア、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の低下からなる群から選択する１つ以上の特徴を示す。
一部の実施形態では、第３のＴＩＬ集団から得た当該エフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ５７発現の増加、及び、ＣＤ５６の発現の低下を示す。
一部の実施形態では、細胞培養装置が開放系である場合と比較して、細胞培養装置を閉鎖系にすると、微生物汚染のリスクが低下する。
一部の実施形態では、ステップ（ｇ）のＴＩＬを患者に注入することをさらに含む。
一部の実施形態では、当該複数の腫瘍フラグメントは、約４個のフラグメントを含む。
本発明の別の実施形態は、第１の開口部を有するトップエンドキャップ、当該第１の開口部と位置合わせした第２の開口部を有するボトムエンドキャップ、当該トップエンドキャップと当該ボトムエンドキャップとの間に配置した１つ以上のアセンブリを含み、また、当該１つ以上のアセンブリの各々は、上部支持体、下部支持体、及び当該上部支持体と当該下部支持体との間に配置する膜層とを含む、細胞培養装置を提供する。
当該１つ以上のアセンブリの中心軸を介して配置された中央開口部をさらに含む、また、当該中央開口部は、当該第１の開口及び当該第２の開口と一列に並んでいる、請求項７８に記載の細胞培養装置。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々を、オフセット平面上に配置する。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々が、当該第１の端部及び当該第１の端部からオフセットを設けた第２の端部を含み、当該第１の端部及び第２の端部を、当該１つ以上のアセンブリの各々の１つの外周に沿って配置する。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの１つは、当該１つ以上のアセンブリの別の１つと積み重ね可能となり、その結果、当該１つ以上のアセンブリの１つの第１の端部が、当該１つ以上のアセンブリの別の１つの端部と整列するようになる。
一部の実施形態では、当該第１の端部の厚さが、当該第２の端部の厚さよりも大きい。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々が円形である。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々の膜層が、培地不透過性膜である。当該１つ以上のアセンブリの各々の膜層が、ガス透過性膜である。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々の膜層が、ポリジメチルシロキサン、コポリマー、ポリオレフィン、フルオロポリマー、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチトレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、及びその他のポリマーまたはコポリマーの１つ以上から構成される。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々の膜層を、ポリスチレンフィルムで構成する。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々の膜層が、約２５マイクロメートル～１２５マイクロメートルの間の厚さを有する。
一部の実施形態では、当該１つ以上のアセンブリの各々の下部支持体及び／または当該上部支持体が、ポリスチレンで構成されている。
一部の実施形態では、当該膜層を、接着接合、超音波溶着、またはレーザー溶着のいずれかを介して当該上部支持体に結合する。
一部の実施形態では、当該上部支持体を、接着接合、超音波溶着、またはレーザー溶接のいずれかを介して当該下部支持体に結合する。
一部の実施形態では、当該細胞培養装置は、上部支持体と下部支持体との間に形成したポートをさらに含み、ガス交換を可能にする。当該ポートを、当該１つ以上のアセンブリの各々の外周に配置し得る。
一部の実施形態では、当該細胞培養装置は、ハウジングと、当該ハウジングに結合したハウジングキャップとをさらに含み、また、当該１つ以上のアセンブリを、当該ハウジング内に配置する。当該ハウジングキャップが、１つ以上の開口部と、当該１つ以上の開口部内に配置した１つ以上の導管とを含み、１つ以上の導管の各々が、当該ハウジングキャップの当該１つ以上の開口部から当該ハウジング内にまで延び得る。
一部の実施形態では、当該１つ以上の導管の少なくとも１つは、当該ハウジング内にまで延びる前に当該ハウジングキャップ内で螺旋状構成になっている。
一部の実施形態では、当該１つ以上の導管の各々が、異なる長さを有する。
一部の実施形態では、当該１つ上の導管の少なくとも１つは、当該ハウジングキャップ内に配置したエルボージョイントを含む。本発明の別の実施形態は、Ｔ－細胞を、所定の期間にわたって連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含む使い捨てシリンジを提供しており、Ｔ－細胞を、付属装置を介して細胞培養培地の供給源に注入する、続いて、細胞培養培地を、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに加える。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ルアーロックである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ニードルレス注入部位またはその他のシリンジカプラーである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、滅菌接続装置である。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、当該バイオリアクターに接続したルアーロックである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、当該バイオリアクターに接続した、ニードルレス注入部位またはその他のシリンジカプラーである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、当該バイオリアクターに接続した滅菌接続装置である。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ルアーロックである、及び、Ｔ－細胞は、当該細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ニードルレス注射部位またはその他のシリンジカプラーである、及び、Ｔ－細胞は、当該細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、滅菌接続装置である、及び、Ｔ－細胞は、当該細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｔ－細胞を所定の期間にわたって連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含む折りたたみ可能な容器を提供しており、当該容器は、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに、付属装置を介して接続される、及び、ポンプで送る、または、重力で排出する。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ルアーロックである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、ニードルレス注入部位またはその他の滅菌カプラーである。
一部の実施形態では、当該所定の期間は、５～１１日である、及び、当該付属装置は、滅菌接続装置である。
上記の概要、ならびに研究データを変換するシステム及び装置の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付図面と併せて読むことで理解が深まる。しかしながら、本発明は、ここで示した正確な配置及び用具に限定されるものではない、ことを理解されたい。
本発明のある実施形態による例示的な細胞培養装置である。 図１の例示的な細胞培養装置の上面図である。 図２の例示的な細胞培養装置の断面図である。 本発明のある実施形態による螺旋状に積み重ねた例示的なアセンブリである。 本発明のある実施形態による例示的なアセンブリである。 図５の例示的なアセンブリの側面図である。 本発明のある実施形態によるアセンブリの例示的なセットである。 図５の例示的なアセンブリの上面斜視図である。 本発明のある実施形態による細胞培養装置で使用する例示的な方法である。 本発明のある実施形態による例示的な送達装置である。 本発明のある実施形態による例示的な送達装置で使用するアダプターである。 本発明のある実施形態による例示的な送達装置で使用するアダプターである。 本発明のある実施形態による例示的な送達装置である。 Ａ及びＢは、本発明の実施形態による例示的な容器である。 本発明の実施形態による例示的な容器である。 本発明の実施形態による例示的な容器である。 本発明の実施形態による例示的な容器である。 本発明の実施形態による例示的な容器である。
発明の詳細な説明
本発明の例示的な実施形態は、細胞培養装置、及びそれを使用する方法を提供する。本発明の実施形態は、図１～図１５Ｄに示したような例示的な細胞培養装置、及びそれを使用する方法を提供する。使用では、本明細書に提示するシステム及び方法は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）などの生物学的物質の培養、貯蔵、移送、及び増産を可能にし得る。
図１～３を参照すると、細胞培養装置１００は、容器１０２、取付部品１０８、及び膜１０６を含み得る。容器１０２は、内部容積１０４を定め得る、及び、内部容積１０４の一端の膜１０６、ならびに、内部容積１０４の反対端の取付部品１０８を含み得る。一部の実施形態では、膜１０６は、半透膜とし得る。しかしながら、膜１０６は、完全透過性膜または非透過性膜など、あらゆるタイプの膜とし得る。図１～３は、容器１０２の形状が実質的に円筒形であることを示しているが、容器１０２は、長方形、六角形、五角形、八角形、または、その他のあらゆる所望の形状とし得る。容器１０２は、開口端１１７を含み得る。一部の実施形態では、開口端１１７は、反対側の膜１０６である。例えば、膜１０６は、容器１０２の下部に配置し得る、及び、開口端１１７は、容器１０２の上部に配置し得る。開口端１１７は、容器１０２の上端１１８に配置し得る。一部の実施形態では、取付部品１０８は、開口端１１７の上部に結合する、及び、膜１０６は、下端１０５に結合する、その結果、細胞培養装置１００は閉鎖系となる。閉鎖系である細胞培養装置１００は、デブリ、細菌、またはその他の望ましくない微粒子が容器１０２に入り込むことを防止し得る。例えば、細胞培養装置１００に、ＴＩＬなどの生物学的物質を添加し得る、及び閉鎖系である細胞培養装置１００は、ＴＩＬの汚染を防止し得る。一部の実施形態では、取付部品１０８を、容器１０２と結合させて、空気／材料の入り込みを制御する。例えば、空気／材料の入り込みは、取付部品１０８に結合した導管を介して制御し得る。一部の実施形態では、空気／物質は、膜１０６を介して容器１０２に加える。
一部の実施形態では、取付部品１０８を、容器１０２に結合する。取付部品１０８は、容器１０２から取付部品１０８を利用者が取り外し得るように、容器１０２に取り外し可能に結合し得る。一部の実施形態では、取付部品１０８をねじ込んで、取付部品１０８と容器１０２との結合を可能にする、及び、細胞培養装置１００を閉鎖系になることを可能にする。しかしながら、取付部品１０８は、容器１０２に固定して結合し得る。取付部品１０８は、容器１０２に結合し得る、それにより、取付部品１０８の内部に配置した、及び／または、そこに通じた導管が、内部容積１０４に向かう主要な経路を提供する。一部の実施形態では、材料は、導管取付部品１０８を通して容器１０２に導入される。
実際には、容器１０２は、ＴＩＬなどの有機物質を増産及び培養するように構成する。一部の実施形態では、膜１０６は、ＴＩＬを成長及び通過するように構成する。例えば、膜１０６は、ＴＩＬの増殖及び増産を可能ならしめるように構成し得る。一部の実施形態では、容器１０２は、１０００ｍＬの流体容量を有するように構成する。しかしながら、容器１０２は、５０ｍＬ～５０００ｍＬ、１５０ｍＬ～２５００ｍＬ、２５０ｍＬ～２０００ｍＬ、または５００ｍＬ～１０００ｍＬの流体容量を有するように構成し得る。
図１を参照すると、細胞培養装置１００は、容器１０２の下端１０５に結合した膜１０６を含み得る。膜１０６は、細胞培養装置１００を閉鎖形に構成することを可能ならしめ得る。一部の実施形態では、膜１０６は、容器１０２において、１００ｃｍ２の表面積を有する。しかしながら、膜１０６は、１０ｃｍ２～２００ｃｍ２、５０ｃｍ２～１７５ｃｍ２、または１００ｃｍ２～１５０ｃｍ２の表面積を有し得る。一部の実施形態では、容器１０２内の膜１０６の表面積に対する容器１０２の容積の比は、１ｍＬ／ｃｍ２～２５ｍＬ／ｃｍ２、５ｍＬ／ｃｍ２～２０ｍＬ／ｃｍ２、または１０ｍＬ／ｃｍ２～１５ｍＬ／ｃｍ２である。
一部の実施形態では、膜１０６は、無菌である、及び、ＴＩＬなどの細胞の増産を可能にするように構成する。例えば、膜１０６は、特定の分子だけが内部容積１０４に通過できるように構成し得る。一部の実施形態では、膜１０６は、ガス透過性膜である。膜１０６は、容器１０２への液体、材料、及び／または栄養素の導入を可能にするように構成し得る。例えば、容器１０２及び膜１０６は、膜１０６を通して容器１０２が吸収し得る栄養豊富な溶液に対して設置し得る。
一部の実施形態では、細胞培養装置１００は、容器１０２の下端１０５に配置した底部取付部品１３２を含む。底部取付部品１３２は、膜１０６に隣接して配置し得る。一部の実施形態では、底部取付部品１３２は、膜１０６を含む。底部取付部品１３２は、細胞培養装置１００を、トレイなどの物体に着脱可能に連結するように構成し得る。一部の実施形態では、トレイは、底部取付部品１３２を介して細胞培養装置１００を支持及び固定するように構成し得る。トレイは、複数の底部取付部品１３２を支持及び固定するように構成し得る、それにより、トレイが複数の細胞培養装置１００を支持して固定することを可能にする。例えば、トレイは、複数の細胞培養装置１００を支持及び固定するように構成し得る。一部の実施形態では、トレイは、異なるサイズ及び構成の細胞培養装置１００を支持及び固定するように構成する。
図１～図３を参照すると、細胞培養装置１００は、取付部品１０８を含み得る。取付部品１０８は、容器１０２の反対側の膜１０６の上端１１８に固定し得る。取付部品１０８は、内部空間１２１を含み得るものであり、取付部品１０８内に配置した空間とし得る。取付部品１０８及び上端１１８は、取付部品１０８が、容器１０２の上端１１８に確実に結合することを可能ならしめるためにねじ込み得る。取付部品１０８は、１つ以上の導管または管状体を受け入れるように構成した１つ以上の開口部１１５を含み得る。一部の実施形態では、取付部品１０８は、取付部品１０８周囲の外周に配置した垂直側壁１０９を含む。複数の導管の１つ以上は、垂直側壁１０９を伝って延び得る。例えば、垂直側壁１０９は、それぞれが導管を受け入れるように構成した１つ以上の開口部を含み得る。一部の実施形態では、１つ以上の導管は、垂直側壁１００を伝って、内部空間１２１を通って容器１０２内へと延び得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの導管は、取付部品１０８の水平上面壁１１１を伝って通る。一部の細胞培養装置１００では、細胞培養装置１００の内部が、直接的または間接的に大気の曝露を受けずに、細胞培養装置１００への流体及び／または材料の導入を容易にするように構成する。
図１～２を参照すると、細胞培養装置１００の複数の導管の１つは、移送管１１２を含み得るものであり、このものは、膜１０６と取付部品１０８との間の内部容積１１２内に位置する開口端を有し得る。移送管１１２は、流体及び／または材料を、内部容積１０６及び膜１１２に移送するように構成した細胞材料移送管とし得る。一部の実施形態では、移送管１１２は、移送部１１２ａ、放射状部１１２ｂ、及び内部１１２ｃの少なくとも１つを含み得る。放射状部１１２ｂは、移送部１１２ａと内部１１２ｃとの間に配置し得る。一部の実施形態では、放射状部１１２ｂを、内部容積１０４内で、かつ、容器１０２の上端１１８と下端１０５との間に配置する。一部の実施形態では、移送管１１２は、少なくとも１つの接続要素を含む。例えば、移送管１１２は、容器１０２への流体及び／または材料の移送を制御するバルブを含み得る。一部の実施形態では、移送管１１２の一部は密閉し得る。例えば、移送部１１２ａは、取付部品１０８の先端に開口端を含み得るものであり、このものは、熱溶着などで密閉し得る。移送管１１２の密閉は、さらなる材料が、誤って内部容積１０４に入り込むことを防ぎ得る。一部の実施形態では、移送管１１２は、材料を容器１０２に移送するための導管を提供するように構成する。材料が容器１０２に移送されると、移送管１１２に起因する意図しない汚染または汚染物質の取り込みを防止するために、移送管１１２を密封し得る。
一部の実施形態では、内部容積１０４は、ヘッドスペース１１９を含み、及び、放射状部１１２ｂの少なくとも一部を、ヘッドスペース１１９内に配置する。ヘッドスペース１１９は、内部空間１２１と内部容積１０４との間に配置し得る。放射状部１１２ｂは、少なくとも１つの有限曲率半径を有する長手軸を備えた移送管１１２の一部とし得る。一部の実施形態では、移送管１１２は、約０．１２５インチの内径を有する。しかしながら、移送管１１２は、０．０３１２５インチ～５インチ、０．０６２５インチ～３インチ、０．１２５インチ～２インチ、または０．２５インチ～１インチの内径を有し得る。
一部の実施形態では、移送管１１２は、取付部品１０８から開口端１１７にまで延びる内部１１２ｃを含む。一部の実施形態では、部分１１２ｃは、長手軸を中心にして放射状に配置した内壁を含み、内部１１２ｃの長手軸のセグメントは曲率半径を持たない。一部の実施形態では、内部１１２ｃの長手軸の曲率半径は、３０センチメートル未満である。しかしながら、内部１１２ｃの長手軸の曲率半径は、１００センチメートル未満、７５センチメートル未満、５０センチメートル未満、または２５センチメートル未満とし得る。一部の実施形態では、移送管１１２は、放射状部１１２ｂと流体連通しており、かつ、取付部品１０８の複数の開口部１１５の１つから延びる移送部１１２ａを含む。例えば、取付部品１０８の複数の開口部１１５の少なくとも１つは、移送部１１２ａを受け入れるように構成し得る。一部の実施形態では、移送部１１２ａは、垂直側壁１０９を通過するように構成する。
図１～２を参照すると、細胞培養装置１００の複数の導管の１つは、ガス導管１１６を含み得る。一部の実施形態では、ガス導管１１６は、取付部品１０８を通って延びる、及び、周囲環境と内部容積１０４との間のガス交換を可能ならしめるように構成する。一部の実施形態では、ガス導管１１６は、内部容積１０４へのガスの流入を可能にするガス源に結合する。一部の実施形態では、ガス導管１１６は、ジョイント１１６ａに結合する。ジョイント１１６ａは、取付部品１０８内に配置したジョイントとし得る、及び、ガス導管１１６を取付部品１０８に結合するように構成し得る。一部の実施形態では、ジョイント１１６ａは、流体／材料が、ガス導管１１６から内部容積１０４に流れることを可能にするエルボージョイントである。しかしながら、ジョイント１１６ａは、流体／材料が、ガス導管１０４から内部容積１１６に流れることを可能にするあらゆるタイプのジョイントとし得る。一部の実施形態では、ガス導管１１６は、垂直側壁１０９を通過するように構成する。ジョイント１１６ａは、垂直側壁１０９を通過する、及び、ガス導管１０９も、垂直側壁１０９を通過できるように構成し得る。
一部の実施形態では、ガス導管１１６は、滅菌フィルターなどの取付部品に結合する。滅菌フィルターは、０．０２μｍ～１μｍ、０．０３μｍ～０．７５μｍ、または０．０５μｍ～０．２５μｍとし得る。一部の実施形態では、ガス導管１１６は、内部容積１０４内に配置したコイル状の放射状部を含む。放射状部は、容器１０２の開口端１１７と下端１０５との間に配置し得る。一部の実施形態では、コイル状の放射状部は、取付部品１０８内に配置する。
一部の実施形態では、細胞培養装置１００の複数の導管の１つは、抽出管１１０を含む。抽出管１１０は、移送部１１０ａ及び延長部１１０ｂを含み得る。一部の実施形態では、移送部１１０ａは、取付部品１０８に結合する、及び、延長部１１０ｂは、取付部品１０８を介して、ヘッドスペース１１９内にまで延びる。移送部１１０ａは、取付部品１０８を通って延び得る。一部の実施形態では、抽出管１１０は、ジョイント１１０ｃに結合する。ジョイント１１０ｃは、取付部品１０８内に配置したジョイントとし得る、及び、抽出管１１０を取付部品１０８に結合するように構成し得る。一部の実施形態では、ジョイント１１０ｃは、容器１０２の外に向けて流体／材料が内部容積１０２から流出することを可能にするエルボージョイントである。しかしながら、ジョイント１１０ｃは、容器１０２の外に向けて流体／材料が内部容積１０４から流出することを可能にするあらゆるタイプのジョイントとし得る。
一部の実施形態では、抽出管１１０の延長部１１０ｂは、ヘッドスペース１１９から隣接する膜１０６にまで延びる。一部の実施形態では、抽出管１１０は、垂直側壁１０９を通過するように構成する。一部の実施形態では、抽出管１１０は、内部容積１０４内に配置した放射状部を含む。放射状部は、容器１０２の開口端１１７と下端１０５との間に配置し得る。
一部の実施形態では、細胞培養装置１００の複数の導管の１つは、供給管１１４を含み得る。供給管１１４は、移送部１１４ａ及び延長供給部１１４ｂを含み得る。移送部１１４ａは、取付部品１０８に結合し得る、及び、延長供給部１１４ｂは、取付部品１０８を介してヘッドスペース１１９内に延び得る。移送部１１４ａは、取付部品１０８を伝って延び得る。一部の実施形態では、移送管１１４は、内部容積１０４内に配置した放射状部を含む。放射状部は、容器１０２の開口端１１７と下端１０５との間に配置し得る。
一部の実施形態では、供給管１１４は、ジョイント１１４ｃに結合する。ジョイント１１４ｃは、取付部品１０８内に配置し得る、及び、供給管１１４を取付部品１０８に結合するように構成し得るジョイントとし得る。一部の実施形態では、ジョイント１１４ｃは、容器１０２の内部容積１０４に流体／材料が流入することを可能にするエルボージョイントである。しかしながら、ジョイント１１４ｃは、容器１０２の内部容積１０４に流体／材料が流入することを可能にするあらゆるタイプのジョイントとし得る。一部の実施形態では、供給管１１４は、垂直側壁１０９を通るように構成する。ジョイント１１４ｃが垂直側壁１０９を通る、及び、供給管１１４も垂直側壁１０９を通ることができるように構成し得る。
図１を参照すると、取付部品１０８は、分離膜１３０を含み得る。分離膜１３０は、取付部品１０８と内部容積１０４との間に配置し得る。分離膜１３０は、複数の開口部を含み得る。一部の実施形態では、複数の開口部の少なくとも１つは、複数の導管の少なくとも１つの部分を受け入れるように構成する。例えば、分離膜１３０は、移送管１１２、抽出管１１０、及び／または供給管１１４の少なくとも一部を受け入れるように構成し得る。一部の実施形態では、分離膜１３０は、取付部品１０８に結合する。例えば、分離膜１３０は、取付部品１０８が容器１０２に結合するときに、容器１０２の開口端１１７に隣接する取付部品１０８に結合し得る。
図１を参照すると、細胞培養装置１００は、機械判読可能な表示１３４を含み得る。一部の実施形態では、機械判読可能な表示１３４は、容器１０２の表面に配置する。機械判読可能な表示１３４は、バーコード、ＱＲコーディング、ＲＦＩＤ、磁気ストリップ、または１つ以上の写真またはテキストとし得る。機械判読可能な表示１３４は、細胞培養装置１００内に配置した細胞の起源に関連する情報を示すように判読が可能であり、かつ、そのように構成し得る。例えば、機械判読可能な表示１３４は、細胞培養装置１００内に載置した細胞の種類、細胞を作成、培養、もしくは寄託した日付、または細胞の供給源を表示するように構成し得る。機械判読可能な表示１３４は、細胞培養装置に関する細胞の注入及び／または抽出に関連する時間情報、細胞培養装置内に配置された培地、または細胞培養装置から抽出した培地に関する情報、細胞培養装置内に配置した細胞の患者ドナーに関連する情報、細胞培養装置及び／または細胞培養装置内に配置した細胞に関連する分析過程の管理及び／または同一性の連鎖の識別及び追跡、品質管理データに関連する情報、電子的バッチ記録に関連する情報、及び／または、製造データベース及び／またはエンタープライズリソースプランニングに関連する情報を表示するように構成し得る。
図４～８を参照すると、細胞培養装置１００は、スタック２００を含み得る。スタック２００は、細胞培養装置１００内に配置し得る。例えば、スタック２００は、細胞培養装置１００の内部容積１０４内に配置し得る。スタック２００は、上端キャップ２０６及び下端キャップ２０８を含み得る、及び、複数のアセンブリ２０２から構成し得る。上端キャップ２０６は、第１の開口部２０５を含み得る、及び、下端キャップ２０８は、第２の開口部（図示せず）を含み得る、このものは、第１の開口部２０５と位置合わせし得る。一部の実施形態では、スタック２００は、アセンブリ２０２内に配置するように構成し得る。スタック２００は、中央開口部２０７を含み得る。中央開口部２０７は、上端キャップ２０６と下端キャップ２０８との間に配置し得る。一部の実施形態では、中央開口部２０７は、複数のアセンブリ２０２の中心軸を介して配置される、及び、第１の開口部２０５と位置合わせし得る。
図４及び図５を参照すると、アセンブリ２０２は、スタック２００を形成するように積み重ね可能に構成し得る。例えば、スタック２００は、１００個のアセンブリ２０２から構成し得る。しかしながら、スタック２００は、２～５００個のアセンブリ、５０～３００個のアセンブリ、７５～２５０個のアセンブリ、及び１００～２００個のアセンブリから構成し得る。一部の実施形態では、スタック２００は、上端キャップ２０６と下端キャップ２０８との間に配置する複数のアセンブリ２０２から構成し得る。アセンブリ２０２は、形状が略円形でもよく、及び、容器１０２の直径よりも小さい外径を有し得る。しかしながら、アセンブリ２０２は、正方形形状、長方形形状、六角形状、八角形状、または所望するあらゆるその他の形状とし得る。
一部の実施形態では、スタック２００は、膜１０６の上方に配置するように構成し得る。例えば、スタック２００は、容器内に配置し得る、及び、膜１０６と取付部品１０８との間に配置し得る。スタック２００は、膜１０６に載置するように、または、膜１０６の端部に置くように構成し得る。スタック２００を有する細胞培養装置１００は、スタック２００を持たない細胞培養装置１００と比較して、実質的により多くの細胞、例えば、ＴＩＬの培養及び増産を可能にするように構成し得る。例えば、スタック２００のアセンブリ２０２のそれぞれは、単一の膜１０６とほぼ同じ量の細胞を培養及び増産するように構成し得る。実際には、スタック２００を有する細胞培養装置１００は、スタック２００を持たない細胞培養装置１００と比較して、ＴＩＬの生産量が増える。スタック２００は、アセンブリ２０２を介して、ＴＩＬを受け入れる複数の膜における同時増産を可能にする。
図５を参照すると、アセンブリ２０２は、膜２０４を含み得る。膜２０４は、膜１０６と実質的に同じとし得る。例えば、膜２０４は、半透過性膜とし得る。一部の実施形態では、１つ以上の膜２０４を、それぞれのアセンブリ２０２内に配置し得る。アセンブリ２０２は、１つ以上のセクション２２０を含み得る。一部の実施形態では、それぞれのセクション２２０は、膜２０４を含む。アセンブリ２０２は、それぞれが、セパレーター２０２で分離した複数のセクション２２０を含み得る。例えば、アセンブリ２０２は、８つの膜２０４を有するアセンブリ２０２を形成する８つのセクション２２０を含み得る。しかしながら、アセンブリ２０２は、１～２０個のセクション、５～１５個のセクション、または７～１２個のセクションを有し得る。
図６を参照すると、アセンブリ２０２は、第１の端部２１２及び第２の端部２１４を含み得る。一部の実施形態では、第１の端部２１２及び第２の端部２１４は、アセンブリ２０２の外周に沿って配置する。例えば、第１の端部２１２及び第２の端部２１４は、アセンブリ２０２の外周に沿って配置し得る。第２の端部３１４は、第１の端部２１２よりも大きな厚さを有し得る。第１の端部２１２及び第２の端部２１４は、互いにオフセットを設け得る。例えば、第１の端部２１２は、第１の平面に沿ったものとし得る、及び、第２の端部２１４は、第２の平面に沿ったものとし得る、及び、第１の平面及び第２の平面は、互いにオフセットを設け得る。一部の実施形態では、第２の端部２１４の第２の平面は、約１．３°の螺旋角を有し得る。しかしながら、第２の端部２１４は、０°及び１０°の螺旋角を有し得る。
図７を参照すると、スタック２００を形成するために、２つのアセンブリ２０２、２０２’は、アセンブリ２０２の第１の端部２１２が、別のアセンブリ２０２’の第１の端部２１２’が隣接して配置するように一緒に積み重ねる。例えば、アセンブリ２０２は、アセンブリ２０２の第１の端部２０２が、アセンブリ２０２’の第２の端部２１２’と位置合わせできるように、その水平軸に沿って反転し得る。スタック２００は、複数のアセンブリ２０２を含み得る、それらは、図７に詳細に示した構成において、一度に、２つずつ積み重ねられる。代わりの実施形態では、アセンブリ２０２が、スタック２００を形成するために一緒に積み重ねる場合、１つのアセンブリ２０２の第２の端部２１４は、別のアセンブリ２０２の第１の端部２１２に隣接し得る、または結合し得る。
図８を参照すると、アセンブリ２０２は、上部支持体２１８及び下部支持体２１６から構成し得る。上部支持体２１８及び／または下部支持体２１６は、ポリスチレンから構成し得る。しかしながら、上部支持体２１８及び下部支持体２１６は、ポリウレタン、ポリカーボネート、またはあらゆるその他のタイプのポリマーから構成し得る。一部の実施形態では、膜２０４は、上部支持体２１８と下部支持体２１６との間に配置し得る、及び、固定し得る。膜２０４は、膜１０６と実質的に類似した媒体不透過性の膜とし得る。一部の実施形態では、膜２０４は、ガス透過性膜である。膜２０４は、ポリジメチルシロキサン、コポリマー、ポリオレフィン、フルオロポリマー、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチトレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、及び、その他のポリマーまたはコポリマーの１つ以上から構成し得る。一部の実施形態では、膜２０４は、ポリスチレン膜から構成する。一部の実施形態では、膜２０４は、約２５μｍ～約１２５μｍの厚さを有する。しかしながら、膜２０４は、約５μｍ～約２５０μｍ、約２５μｍ～約２００μｍ、または、約５０μｍ～約１５０μｍの厚さを有し得る。
膜２０４は、接着結合、超音波溶接、またはレーザー溶接を介して、上部支持体２１８及び／または下部支持体２１６に結合し得る。一部の実施形態では、上部支持体２１８は、接着接合、超音波溶接、またはレーザー溶接の１つによって下部支持体２１６に結合する。
一部の実施形態では、アセンブリ２０２は、上部支持体２１８と下部支持体２１６との間に形成されるポートを含む。ポートは、アセンブリ２０２内でのガス交換を可能にするように構成し得る。一部の実施形態では、ポートは、アセンブリ２０２の外周に配置する。
図９は、細胞培養装置１００を使用して、ＴＩＬの治療集団においてＴＩＬを増加させる例示的方法３００を示す。方法３００は、キナーゼ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤を含むレジメンで患者を前処置するステップ３０２を含み得る。一部の実施形態では、ステップ３０２は任意に行う。方法３００は、患者から切除した腫瘍試料を複数の腫瘍フラグメントに切断して、患者から切除した腫瘍由来の第１のＴＩＬ集団を得るステップ３０４を含み得る。方法３００は、ガス透過性細胞培養装置に、細胞移送管を介して、複数の腫瘍フラグメントを加えるステップ３０６を含み得る。方法３００は、ガス透過性細胞培養装置内に配置した細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団の複数の腫瘍フラグメントを培養して、第１の増産を行うステップ３０８をさらに含み得る。一部の実施形態では、細胞培養培地は、ＩＬ－２、及び、任意にＯＫＴ－３を含む。第１の増産を、第１の増産を開始して１４日以内の増産期間に実施して、第２のＴＩＬ集団を生成し得る。一部の実施形態では、第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍大きく、増産期間中に増大するＴＩＬ集団に加える唯一のガス源は、ガス透過性膜を介したものだけである。
一部の実施形態では、細胞培養培地は、Ｇ容器及びＸｕｒｉ細胞袋からなる群から選択する容器で提供する。細胞培養培地は、ＩＬ－１５及び／またはＩＬ－２１を含み得る。一部の実施形態では、ＩＬ－２濃度は、約１０，０００ＩＵ／ｍＬ～約５，０００ＩＵ／ｍＬである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５濃度は、約２０ＩＵ／ｍＬ～約０．５ＩＵ／ｍＬである。一部の実施形態では、ＩＬ－２１濃度は、約２０ＩＵ／ｍＬ～約０．５ＩＵ／ｍＬである。
一部の実施形態では、複数の腫瘍フラグメントは、約４～約５０個のフラグメントを含む、及び、それぞれのフラグメントは、約２７ｍｍ３の体積を有する。しかしながら、複数の腫瘍フラグメントは、２～２００個のフラグメント、１０～１５０個のフラグメント、または２０～１００個のフラグメントを含み得る。例えば、複数の腫瘍フラグメントは、約３０～約６０個のフラグメントを含み、約１３００ｍｍ３～約１５００ｍｍ３の総体積を有し得る、または、約５０個のフラグメントを含み、１３５０ｍｍ３の総体積を有し得る。フラグメントの総体積は、１０ｍｍ３～２０００ｍｍ３、５０ｍｍ３～１５００ｍｍ３、２００ｍｍ３～１３００ｍｍ３、または５００ｍｍ３～１０００ｍｍ３とし得る。複数の腫瘍フラグメントは、約４つのフラグメントを含み得る。一部の実施形態では、複数の腫瘍フラグメントは、約５０個のフラグメントを含み、総質量は、約１グラム～約１．５グラムである。
図９を参照すると、方法３００は、第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行うステップ３１０を含み得る。一部の実施形態では、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を生成する。第２の増産は、１４日以内の第２の増産期間で実施し得るものである、また、第３のＴＩＬ集団は、ＴＩＬの治療集団である。一部の実施形態では、第２の増産は、第２のガス透過性細胞培養装置において行う。一部の実施形態では、第２の増産期間中に増産が進んでいる第２のＴＩＬ集団に加える唯一のガス源は、第２のガス透過性細胞培養装置内の第２のガス透過性膜を介したものだけである。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である。ＰＢＭＣに放射線を照射して、同種同系とし得る。一部の実施形態では、第２増産期間の９日目～１４日目のいずれかの日に、ＰＢＭＣを細胞培養物に加える。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、人工抗原提示細胞である。
方法３００は、ステップ３１０から得たＴＩＬの治療集団を回収するステップ３１２を含み得る。一部の実施形態では、ステップ３１２は、膜をベースとした細胞処理システムを使用して実行する。ステップ３１２は、ＬＯＶＯ細胞処理システムを使用して実行し得る。方法３００は、ステップ３１２から得たＴＩＬ集団を注入バッグに移すステップ３１４をも含み得る。一部の実施形態では、ステップ３０６～３１２は、細胞培養装置１００などの閉鎖系内で実行する、また、閉鎖系に加えるガスの唯一の供給源は、第１及び第２のガス透過性膜を通るものだけである。一部の実施形態では、方法３００は、ステップ３１２由来のＴＩＬを患者に注入することをさらに含み得る。
一部の実施形態では、注入バッグは、ＨｙｐｏＴｈｅｒｍｏｓｏｌ－含有注入バッグである。一部の実施形態では、ステップ３１２で得たＴＩＬの治療集団は、治療有効量のＴＩＬに十分なＴＩＬを含む。例えば、治療有効量に十分なＴＩＬの数は、約２．３×１０１０～約１３．７×１０１０とし得る。７０．一部の実施形態では、抗原提示細胞は、システムを開かずに、ステップ３１２の第２の期間の間にＴＩＬに加える。
一部の実施形態では、ステップ３１２での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、有効性の増加、インターフェロン－ガンマ産生の増加、ポリクローナリティの増加、平均ＩＰ－１０の増加、及び／または平均ＭＣＰ－１の増加を招く。一部の実施形態では、ステップ３１２での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、少なくとも５倍以上のインターフェロン－ガンマ産生を提供する。
一部の実施形態では、ステップ３１２での第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である。ＴＩＬの治療集団でのエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞の集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ２７＋を発現する、ＣＤ２８＋を発現する、長いテロメア、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の低下を含む１つ以上の特徴を示す。
方法３００は、凍結保存プロセスを使用して注入バッグ内でＴＩＬ集団を凍結保存するステップをさらに含み得る。一部の実施形態では、凍結保存プロセスは、凍結保存培地と回収したＴＩＬ集団とを１：１の比率で使用して行う。一部の実施形態では、凍結保存培地は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。凍結保存培地は、７％～１０％のＤＭＳＯを含み得る。
一部の実施形態では、ステップ３０８の第１の期間、及びステップ３１０の第２の期間は、それぞれ、１０日、１１日、または１２日の期間内に個別に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０８の第１の期間、及びステップ３１０の第２の期間は、それぞれ、１１日の期間内に個別に実行する。
一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、約１０日～約２２日の期間内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、約２０日～約２２日の期間内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、約１５日～約２０日の期間内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、約１０日～約２０日の期間内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、約１０日～約１５日の期間内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、２２日以内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、２０日以内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、１５日以内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４は、１０日以内に実行する。一部の実施形態では、ステップ３０４～３１４またはステップ３０４～３１２及び凍結保存は、２２日以内に実行する。
一部の実施形態では、ステップ３０６～３１２は、単一の容器内で実行する。単一の容器においてステップ３０６～３１２を実行すると、複数の容器、例えば、容器１０２においてステップ３１２～１０２を実行した場合と比較して、切除した腫瘍当たりのＴＩＬ収率を増やし得る。一部の実施形態では、細胞培養装置１００などの閉鎖系で方法３００を行うと、開放系と比較して微生物汚染のリスクが低下する。
図１０～図１３及び１５を参照すると、シリンジ４００は、細胞培養培地が入ったバッグまたは容器、例えば、細胞培養装置１００などにＩＬ－２を注入するために使用し得る。シリンジ４００は、Ｔ－細胞を所定の期間にわたって連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を入れた使い捨てシリンジとし得る。所定の期間は、５日～１１日とし得る。一部の実施形態では、シリンジ４００は、ルアーロック５００を介して細胞培養培地のバッグにＩＬ－２を注入するために使用する。ルアーロック５００は、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターへの接続に供し得る。一部の実施形態では、シリンジ４００は、アダプター６００を介して細胞培養培地のバッグにＩＬ－２を注入するために使用する。アダプター６００は、細胞培養培地のバッグへのニードルレス注入を可能にする構成にし得る。アダプター６００は、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに、ニードルレス注射部位またはその他のシリンジカプラーを提供し得る。シリンジ４００は、滅菌接続装置を使った接続を介して、細胞培養培地が入ったバッグにＩＬ－２を注入するために使用し得る。
一部の実施形態では、滅菌接続装置は、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターにＩＬ－２を注入するために使用し得る。一部の実施形態では、シリンジ４００は、コネクター７０２を介して、細胞培養装置１００などの細胞培養培地の入ったバッグまたは容器にＩＬ－２を注入するために使用する。コネクター７０２は、溶接可能な管状体とし得る。一部の実施形態では、細胞培養培地を、続いて、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに加える（例えば、培地を、ＩＬ－２と合わせた後に）。一部の実施形態では、シリンジ４００、ルアーロック５００、アダプター６００、及び／またはコネクター７０２は、１つ以上の容器８００，９００、１０００、及び１１００（図１５Ａ～１５Ｄに図示した）と共に使用し得る。
一部の実施形態では、容器８００、９００、１０００、及び１１００は、ＷｉｌｓｏｎＷｏｌｆから市販されている製造容器であるＧＲＥＸ容器である。例えば、ＩＬ－２を、ＴＩＬの培養のための容器８００、９００、１０００、１１００の１つ以上の容器に加え得る。例えば、シリンジ４００、ルアーロック５００、アダプター６００、及び／またはコネクター７０２の１つ以上を使用して、アダプター８０２、９０２、１００２、１１０２の１つ以上を介して、容器８００、９００、１０００、１１００の１つ以上にＩＬ－２を送達し得る。
図１４Ａ～１５を参照すると、容器７００は、Ｔ－細胞を所定の期間にわたって連続的に増産する体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含有し得る。所定の期間は、５日～１１日とし得る。容器７００は、ルアーロック５００などのルアーロックを介して、細胞培養装置１００などの細胞培養培地の供給源に接続し得る、及び、細胞培養培地にポンプで送る、または重力排出し得る。一部の実施形態では、培地は、続いて、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに加える。一部の実施形態では、容器７００は、アダプター６００などのニードルレス注入部位、または別のシリンジカップリング装置を介して細胞培養培地のバッグに結合する。一部の実施形態では、容器７００は、ニードルレス注入部位またはシリンジカップリング装置を介して、細胞培養装置１００などの細胞培養培地の供給源またはバッグに結合する、及び、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターにポンプで送る、または重力排出する。一部の実施形態では、Ｔ－細胞を連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含有する容器７００は、無菌接続装置が形成する接続を介して、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに接続する、及びポンプで送る、または重力排出する。一部の実施形態では、容器７００は、滅菌接続装置を介して細胞培養培地のバッグに結合する。ＩＬ－２を含む容器７００は、細胞培養培地にポンプで送る、または重力排出し得る。一部の実施形態では、培地は、続いて、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに加える。
一部の実施形態では、容器７００は、２Ｄまたは３Ｄの折りたたみ可能な容器である。容器７００は、複数のコネクター／アダプター７０２を含み得る。コネクター７０２は、容器７００から延長させ得る、及び、シリンジ４００などのその他の貯蔵または送達装置に結合するように構成し得る。容器７００は、本体７０４を含み得る、容器７００は、内部に貯蔵する培地の体積に基づいて伸縮するように構成し得る。一部の実施形態では、容器７００は、崩壊状態（図１４Ａ）及び膨張状態（図１４Ｂ）をとる。
一部の実施形態では、容器７００は、容器８００と共に使用し得る。一部の実施形態では、容器８００は、ＷｉｌｓｏｎＷｏｌｆが製造した容器であるＧＲＥＸ９００である。容器８００は、細胞培養装置１００の容器１０２と実質的に類似し得る。一部の実施形態では、ＩＬ－２は、容器７００、１０００、及び／または容器１１００を介して、ＴＩＬを培養するために容器８００に加える。一部の実施形態では、容器８００、９００、１０００、１１００は、ＷｉｌｓｏｎＷｏｌｆから市販されているＧＲＥＸ容器である。実際には、ＩＬ－２は、容器７００を介してＴＩＬを培養するために、容器８００、９００、１０００、または１１００の１つ以上に加え得る。一部の実施形態では、容器８００、９００、１０００、または１１００のそれぞれは、容器１０２と実質的に類似しており、及び、細胞培養装置１００と共に使用する。
一部の実施形態では、容器１０２、７００、８００、９００、１０００、１１００の１つ以上は、本明細書に記載したように、細胞培養装置１００の容器１０２と同様に、容器を開けずに、または、容器の内部を大気に曝さずとも、容器の内部に物質を取り込めるように構成する。本発明のある態様では、細胞及び増産培地の処理に関するＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１６２４に開示した方法を、容器１０２、７００、８００、９００、１０００、または１１００の１つ以上において実施する。例えば、容器１０２、７００、８００、９００、１０００、または１１００の１つ以上は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１９２１７７５３Ａ１に開示されているような、ＴＩＬの治療集団でＴＩＬを増産させる方法に使用し得る。
一部の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療するために、本明細書に記載した容器／装置を使用してＴＩＬを増産する方法を提供するものであり、本方法は：
（ａ）対象から切除した腫瘍試料を複数の腫瘍フラグメントに加工して、当該対象から切除した腫瘍由来の第１のＴＩＬ集団を取得する；
（ｂ）腫瘍フラグメントを閉鎖系に加える；
（ｃ）ＩＬ－２を含む細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団を培養して第１の増産を行って、第２のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第１の増産を、第１のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、また、当該第１の増産を、約３～１４日間行って、第２のＴＩＬ集団を得る、また、当該第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍も多い、及び、当該ステップ（ｂ）～ステップ（ｃ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｄ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第２の増産を、約７～１４日間行って、第３のＴＩＬ集団を得る、また、第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、当該第２の増産を、第２のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、及び、当該ステップ（ｃ）～ステップ（ｄ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｅ）ステップ（ｄ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する、また、当該ステップ（ｄ）～ステップ（ｅ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｆ）ステップ（ｅ）から回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、また、当該ステップ（ｅ）～ステップ（ｆ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｇ）任意に、凍結保存プロセスを使用して、ステップ（ｆ）から回収したＴＩＬ集団を含む注入バッグを凍結保存する；及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の注入バッグから得た第３のＴＩＬ集団の治療有効用量を対象に投与する、ことを含む。
一部の実施形態では、本発明は、がんの治療に使用する本明細書に記載した容器／装置を使用して増産した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の治療集団を提供する、また、当該集団は、以下のステップ：
（ｂ）腫瘍フラグメントを閉鎖系に加える、また、当該腫瘍フラグメントは、ＴＩＬの第１集団を含む；
（ｃ）ＩＬ－２を含む細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団を培養して第１の増産を行って、第２のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第１の増産を、第１のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、また、当該第１の増産を、約３～１４日間行って、第２のＴＩＬ集団を得る、また、当該第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍も多い、及び、当該ステップ（ｂ）～ステップ（ｃ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｄ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第２の増産を、約７～１４日間行って、第３のＴＩＬ集団を得る、また、第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、当該第２の増産を、第２のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、及び、当該ステップ（ｃ）～ステップ（ｄ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｅ）ステップ（ｄ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する、また、当該ステップ（ｄ）～ステップ（ｅ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｆ）ステップ（ｅ）から回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、また、当該ステップ（ｅ）～ステップ（ｆ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｇ）任意に、凍結保存プロセスを使用して、ステップ（ｆ）から回収したＴＩＬ集団を含む注入バッグを凍結保存する、ステップを含む方法から得ることができる。
一部の実施形態では、当該集団は、第１のステップとして、
（ａ）対象から切除した腫瘍試料を複数の腫瘍フラグメントに加工して、当該対象から切除した腫瘍由来の第１のＴＩＬ集団を取得する、ステップも含む方法から得ることができる。
ある実施形態では、方法は、インビトロまたはエキスビボ法である。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｆ）のいずれかは、本明細書に開示した１つ以上の特徴、例えば、標題「ステップＡ：対象の腫瘍試料を得る」、「ステップＢ：第１の増産」、「ステップＣ：第１の増産から第２の増産への移行」、「ステップＤ：第２の増産」、「ステップＥ：ＴＩＬを回収する及び「ステップＦ：最終製剤／注入バッグへの移送」の下に開示した１つ以上の特徴を含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｇ）は、本明細書に開示した１つ以上の特徴、例えば、標題「ステップＨ：ＴＩＬの任意の凍結保存」の下に開示した１つ以上の特徴を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｈ）は、本明細書に開示した１つ以上の特徴、例えば、標題「ステップＦ：１ 医薬組成物、用量及び投与計画」の下に開示した１つ以上の特徴を含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）で回収したＴＩＬの治療集団は、ステップ（ｈ）においてＴＩＬの治療有効量を投与する上で十分なＴＩＬを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｈ）で治療有効量を投与する上で十分なＴＩＬの数は、約２．３×１０１０～約１３．７×１０１０である。
一部の実施形態では、抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ＰＢＭＣである。
一部の実施形態では、ＰＢＭＣは、ステップ（ｄ）の９日目～１４日目のいずれかの日において細胞培養物に加える。
一部の実施形態では、ステップ（ｈ）において、ＴＩＬ細胞の治療有効量を投与する前に、非骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンを対象に行う。
一部の実施形態では、がんを治療する際に使用し、かつ非骨髄破壊性リンパ球枯渇レジメンとの組み合わせにおいて、本明細書に記載した容器／装置を使用して、増産した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の治療集団を提供する。一部の実施形態では、非骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の治療集団を投与する前に実施する。
一部の実施形態では、非骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンは、シクロホスファミドを、６０ｍｇ／ｍ２／日の用量で、２日間投与する、続いて、フルダラビンを２５ｍｇ／ｍ２／日の用量で５日間投与するステップを含む。
一部の実施形態では、対象を高用量ＩＬ－２レジメンで処置するステップは、ステップ（ｈ）において、対象へＴＩＬ細胞を投与した翌日から開始する。
一部の実施形態では、がんを治療する際に使用し、かつ高用量ＩＬ－２レジメンとの組み合わせにおいて、本明細書に記載した容器／装置を使用して、増産した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の治療集団を提供する。一部の実施形態では、高用量ＩＬ－２レジメンは、ＴＩＬ細胞の治療集団を投与した翌日から開始する。
一部の実施形態では、高用量ＩＬ－２レジメンは、耐性に至るまで、６００，０００または７２０，０００ＩＵ／ｋｇを、８時間毎に１５分間のボーラス静脈内注入として投与すること含む。
一部の実施形態では、ＴＩＬの治療集団でのエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞の集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ２７＋を発現する、ＣＤ２８＋を発現する、長いテロメア、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の減少からなる群から選択する１つ以上の特徴を示す。
一部の実施形態では、ＴＩＬの治療集団でのエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の減少を示した。
本開示は、本明細書に記載した容器／装置を使用して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を、ＴＩＬの治療集団で増産するための方法も提供しており：
（ａ）対象から切除した腫瘍に由来する腫瘍フラグメントを閉鎖系に加えて、第１のＴＩＬ集団を得る；
（ｂ）ＩＬ－２を含む細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団を培養して第１の増産を行って、第２のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第１の増産を、第１のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、また、当該第１の増産を、約３～１４日間行って、第２のＴＩＬ集団を得る、また、当該第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍も多い、及び、当該ステップ（ａ）～ステップ（ｂ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｃ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第２の増産を、約７～１４日間行って、第３のＴＩＬ集団を得る、また、第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、当該第２の増産を、第２のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、及び、当該ステップ（ｂ）～ステップ（ｃ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｄ）ステップ（ｃ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する、また、当該ステップ（ｃ）～ステップ（ｄ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｅ）ステップ（ｄ）から回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、また、当該ステップ（ｄ）～ステップ（ｅ）への移行は、当該システムを開けずに行う、ことを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）で回収したＴＩＬの治療集団は、ＴＩＬの治療有効量に十分なＴＩＬを含む。
一部の実施形態では、治療有効量に十分なＴＩＬの数は、約２．３×１０１０～約１３．７×１０１０である。
一部の実施形態では、本方法は、凍結保存プロセスを使用して、回収したＴＩＬ集団を含む注入バッグを凍結保存するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、当該凍結保存プロセスは、回収したＴＩＬ集団とＣＳ１０培地とを１：１の比率で使用して実行する。
一部の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療する方法を提供しており、当該方法は、本明細書に記載した容器／装置を使用して増産させた腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を投与することを含み：
（ａ）対象から得た腫瘍試料を複数の腫瘍フラグメントに加工することによって、対象から切除した腫瘍に由来する第１のＴＩＬ集団を得る；
（ｂ）腫瘍フラグメントを閉鎖系に加える；
（ｃ）ＩＬ－２を含む細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団を培養して第１の増産を行って、第２のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第１の増産を、第１のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、また、当該第１の増産を、約３～１４日間行って、第２のＴＩＬ集団を得る、また、当該第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍も多い、及び、当該ステップ（ｂ）～ステップ（ｃ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｄ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第２の増産を、約７～１４日間行って、第３のＴＩＬ集団を得る、また、第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、当該第２の増産を、第２のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、及び、当該ステップ（ｃ）～ステップ（ｄ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｅ）ステップ（ｄ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する、また、当該ステップ（ｄ）～ステップ（ｅ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｆ）ステップ（ｅ）から回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、また、当該ステップ（ｅ）～ステップ（ｆ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｇ）任意に、凍結保存プロセスを使用して、ステップ（ｆ）から回収したＴＩＬ集団を含む注入バッグを凍結保存する；及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の注入バッグから得た第３のＴＩＬ集団の治療有効用量を対象に投与する、ことを含み、また、ＴＩＬ集団の選択は、ステップ（ａ）～（ｈ）のいずれの間にも行わない。ある実施形態では、表現型をベースとした第２のＴＩＬ集団（ｐｒｅ－ＲＥＰ集団）の選択は、ステップ（ｄ）の第２の増産を行う前に行わない。ある実施形態では、第１のＴＩＬ集団、第２のＴＩＬ集団、第３のＴＩＬ集団、またはＣＤ８発現に基づいて回収したＴＩＬ集団の選択は、ステップ（ａ）～（ｈ）のいずれかの間にも行わない。
一部の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療する方法を提供しており、当該方法は、本明細書に記載した容器／装置を使用して増産させた腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を投与することを含み：
（ａ）対象から得た腫瘍試料を複数の腫瘍フラグメントに加工することによって、対象から切除した腫瘍に由来する第１のＴＩＬ集団を得る；
（ｂ）腫瘍フラグメントを閉鎖系に加える；
（ｃ）ＩＬ－２を含む細胞培養培地で第１のＴＩＬ集団を培養して第１の増産を行って、第２のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第１の増産を、第１のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、また、当該第１の増産を、約３～１４日間行って、第２のＴＩＬ集団を得る、また、当該第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍も多い、及び、当該ステップ（ｂ）～ステップ（ｃ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｄ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意のＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充して、第２の増産を行って、第３のＴＩＬ集団を産生する、また、当該第２の増産を、約７～１４日間行って、第３のＴＩＬ集団を得る、また、第３のＴＩＬ集団は、第２のＴＩＬ集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、当該第２の増産を、第２のガス透過性表面積をもたらす密閉容器内で行う、及び、当該ステップ（ｃ）～ステップ（ｄ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｅ）ステップ（ｄ）から得たＴＩＬの治療集団を回収する、また、当該ステップ（ｄ）～ステップ（ｅ）への移行は、当該システムを開けずに行う；及び
（ｆ）ステップ（ｅ）から回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、また、当該ステップ（ｅ）～ステップ（ｆ）への移行は、当該システムを開けずに行う；
（ｇ）凍結保存プロセスを使用して、ステップ（ｆ）から回収したＴＩＬ集団を含む注入バッグを凍結保存する、また、当該凍結保存プロセスは、凍結保存培地と回収したＴＩＬ集団との混合を含む；及び
（ｈ）ステップ（ｇ）の注入バッグから得た第３のＴＩＬ集団の治療有効用量を対象に投与する、ことを含み、また、ＴＩＬ集団の選択は、ステップ（ａ）～（ｈ）のいずれの間にも行わない。ある実施形態では、表現型をベースとした第２のＴＩＬ集団（ｐｒｅ－ＲＥＰ集団）の選択は、ステップ（ｄ）の第２の増産を行う前に行わない。ある実施形態では、第１のＴＩＬ集団、第２のＴＩＬ集団、第３のＴＩＬ集団、またはＣＤ８発現に基づいて回収したＴＩＬ集団の選択は、ステップ（ａ）～（ｈ）のいずれかの間にも行わない。一部の実施形態では、非骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンを、回収したＴＩＬ集団を投与する前に実施する。一部の実施形態では、非骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンは、シクロホスファミドを、６０ｍｇ／ｍ２／日の用量で、２日間投与する、続いて、フルダラビンを２５ｍｇ／ｍ２／日の用量で５日間投与するステップを含む。
一部の実施形態では、当該抗原提示細胞は、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である。当該ＰＢＭＣに、放射線を照射して、同種異系とする。一部の実施形態では、当該ＰＢＭＣを、ステップ（ｃ）の９日目～１４日目のいずれかの日に細胞培養物に対して加える。
一部の実施形態では、当該抗原提示細胞は、人工抗原提示細胞である。
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）での回収は、ＬＯＶＯ細胞処理システムを使用して行う。
一部の実施形態では、本方法は、ステップ（ｄ）での回収が、ＬＯＶＯ細胞処理システム、例えば、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉが製造したＬＯＶＯシステムなどを介して行う、ことを含む。用語「ＬＯＶＯ細胞加工システム」は、無菌及び／または閉鎖系環境で、スピニングメンブレンまたはスピニングフィルターなどの膜またはフィルターを通過した細胞を含む溶液をポンプで送ることができ、ペレット化しなくとも、上清または細胞培養培地を除去するための連続流及び細胞加工を実現する、あらゆる機器または装置のことも指す。一部の事例では、細胞加工システムは、細胞分離、洗浄、流体交換、濃縮、及び／またはその他の細胞加工ステップを、閉鎖した無菌系で行うことができる。
一部の実施形態では、当該腫瘍フラグメントは、複数のフラグメントである、及び、約４～約５０個のフラグメントを含む、また、それぞれのフラグメントは、約２７ｍｍ３の体積を有する。一部の実施形態では、当該複数のフラグメントは、約３０～約６０個のフラグメントを含み、総体積が約１３００ｍｍ３～約１５００ｍｍ３である。一部の実施形態では、当該複数のフラグメントは、約５０個のフラグメントを含み、総体積が約１３５０ｍｍ３である。一部の実施形態では、当該複数のフラグメントが、約１グラム～約１．５グラムの総質量を有する約５０個のフラグメントを含む。
一部の実施形態では、当該複数のフラグメントは、約４個のフラグメントを含む。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントを、Ｇ－ＲＥＸ－１００に配置する。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントは、直径が、約０．１ｃｍ、０．２ｃｍ、０．３ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、０．６ｃｍ、０．７ｃｍ、０．８ｃｍ、０．９ｃｍ、または１ｃｍである。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントは、直径が、約０．１ｃｍ、０．２ｃｍ、０．３ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、０．６ｃｍ、０．７ｃｍ、０．８ｃｍ、０．９ｃｍ、または１ｃｍである、及び、Ｇ－ＲＥＸ－１００に配置する。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントは、直径が、約０．１ｃｍ、０．２ｃｍ、０．３ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、０．６ｃｍ、０．７ｃｍ、０．８ｃｍ、０．９ｃｍ、または１ｃｍである、及び、Ｇ－ＲＥＸ－１００と等価の容積を有する容器内に置かれる。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントは、直径が、約０．５ｃｍである、及び、Ｇ－ＲＥＸ－１００内に置かれる。一部の実施形態では、当該４つのフラグメントは、直径が、約０．５ｃｍである、及び、Ｇ－ＲＥＸ－１００と等価な容積を有する容器内に置かれる。
一部の実施形態では、細胞培養培地を、Ｇ容器及びＸｕｒｉ細胞袋からなる群から選択する容器で提供する。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）での注入バッグは、ＨｙｐｏＴｈｅｒｍｏｓｏｌ－含有注入バッグである。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）での第１の期間、及びステップ（ｃ）での第２の期間は、それぞれ、１０日、１１日、または１２日の期間内で個別に実行する。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）での第１の期間、及びステップ（ｃ）での第２の期間は、それぞれ、１１日の期間内に個別に実行する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｅ）は、約２５日～約３０日以内の期間に実施する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｅ）は、約２０日～約２５日以内の期間に実施する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｅ）は、約２０日～約２２日以内の期間に実施する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｅ）は、２２日以内に実施する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）～（ｅ）及び凍結保存は、２２日以内に実施する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）～（ｅ）は、単一の容器内で実施する、また、ステップ（ｂ）～（ｅ）を単一の容器内で実行することで、ステップ（ｂ）～（ｅ）を複数の容器内で行うことと比較して、切除した腫瘍当たりのＴＩＬ収率を増やす。
一部の実施形態では、抗原提示細胞は、システムを開けずに、ステップ（ｃ）の第２の期間の間にＴＩＬに対して加える。
一部の実施形態では、ＴＩＬの治療集団で得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞の集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ２７＋を発現する、ＣＤ２８＋を発現する、長いテロメア、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の減少からなる群から選択する１つ以上の特徴を示す。
一部の実施形態では、ＴＩＬの治療集団で得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞集団から得たエフェクターＴ細胞、及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の減少を示す。
一部の実施形態では、微生物汚染のリスクは、開放系と比較して低下する。
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）のＴＩＬを、対象に注入する。
一部の実施形態では、密閉容器は、単一のバイオリアクターを含む。一部の実施形態では、密閉容器は、Ｇ－ＲＥＸ－１０を含む。一部の実施形態では、密閉容器は、Ｇ－ＲＥＸ－１００を含む。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、患者である。
本明細書に記載した様々な実施態様の説明で使用する用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。記載した様々な実施態様の説明及び添付した特許請求の範囲で使用した単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、複数形も同様に含むことを意図している。また、本明細書で使用する用語「及び／または」は、関連する列挙した事項の１つ以上の任意の、及びすべての可能な組み合わせのことを指す、及び、それらを含むことも理解されよう。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び／または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用する場合、記載した機能、整数、ステップ、操作、要素、及び／または成分の存在を指定するが、１つ以上のその他の機能、整数、ステップ、操作、要素、成分、及び／または、それらの群の存在または追加を排除するものではない。
さらに、本発明の方法が、本明細書に記載したステップの特定の順序に依存しない限りは、ステップの特定の順序を、特許請求の範囲の制限として解釈するべきではない。本発明の方法に関するあらゆる、請求項は、それらステップを、記載された順序で実行することに限定するべきではなく、及び、当業者であれば、ステップが変化し得るものであり、及び、依然として本発明の技術思想及び範囲内に止まり得ることを容易に理解する。
上記した説明は、説明目的のためのものであり、特定の実施態様を参照して説明をした。しかしながら、上記の例示的説明は、包括的なものではなく、または開示した正確な形態にまで特許請求の範囲を限定することを意図するものでもない。上記の教示を考慮して、数多くの修正及び変形が可能である。実施態様は、特許請求の範囲、及びそれらの実用的応用に内在する原理を明確に説明するために選択したものであって、それにより、当業者であれば、意図する特定の用途に適した様々な変更を加えて実施態様を好適に使用できるようになる。

Claims (113)

  1. 内部容積を定める容器本体であって、前記内部容積の一端を定める半透膜を有する前記容器本体；
    前記内部容積の反対端を定める取付部品；及び
    細胞移送管であって、
    前記内部容積内で、前記半透膜と前記取付部品との間に位置する開口端と、
    前記容器本体の内部容積内にあり、かつ前記開口端と反対端との間に配置した放射状部とを有する、前記細胞移送管を含む、
    ガス透過性細胞培養装置。
  2. 前記内部容積が、ヘッドスペースを含むように構成されており、及び前記放射状部の少なくとも一部が、前記ヘッドスペース内に配置されている、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  3. 前記放射状部が、少なくとも１つの有限曲率半径を有する長手軸を備えた前記細胞移送管のセグメントを含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  4. 前記細胞移送管が、約０．１２５インチの内径を有する、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  5. 前記細胞移送管は、前記取付部品から前記開口端にまで至る内部を含み、前記内部は、長手軸の周囲に放射状に配置した内壁を有している、また、前記内部の前記長手軸のセグメントは、３０センチメートル未満の曲率半径を有していない、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  6. 前記細胞移送管は、前記放射状部と流体連通し、かつ、前記取付部品から延びる、移送部を含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  7. 前記取付部品は、複数の開口部を含み、前記細胞移送管の前記移送部を受け入れるように構成した前記複数の開口部の少なくとも１つを含む、請求項６に記載のガス透過性細胞培養装置。
  8. 前記取付部品を介して延びるガス注入口をさらに含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  9. 前記取付部品を介して前記ヘッドスペース内にまで延びる抽出管をさらに含む、請求項２に記載のガス透過性細胞培養装置。
  10. 前記取付部品を介して前記ヘッドスペース内にまで延びる供給管をさらに含む、請求項２に記載のガス透過性細胞培養装置。
  11. 前記供給管が、前記取付部品を介して延びる移送部を含む、請求項１０に記載のガス透過性細胞培養装置。
  12. 前記ガス注入口が、前記取付部品を介して延びる移送部を含む、請求項８に記載のガス透過性細胞培養装置。
  13. 前記ガス透過性細胞培養装置の表面に配置した機械判読可能な表示をさらに含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  14. 前記機械判読可能な表示が：１）前記細胞培養装置内に配置した細胞の起源に関連する情報；２）細胞培養装置に関する細胞の注入及び／または抽出に関連する時間情報；３）細胞培養装置内に配置された培地、または細胞培養装置から抽出した培地に関する情報；４）細胞培養装置内に配置した細胞の患者ドナーに関連する情報；５）細胞培養装置及び／または細胞培養装置内に配置した細胞に関連する分析過程の管理及び／または同一性の連鎖の識別及び追跡；６）品質管理データに関連する情報；７）電子的バッチ記録に関連する情報；８）製造データベース及び／またはエンタープライズリソースプランニングに関連する情報；及び、９）これらの組み合わせ、からなる群から選択するパラメーターの少なくとも１つを示すために判読可能である、請求項１３に記載のガス透過性細胞培養装置。
  15. 前記機械判読可能な表示が、バーコード、ＱＲコード、ＲＦＩＤ、磁気ストリップ、１つ以上の写真またはテキストからなる群から選択される、請求項１３に記載のガス透過性細胞培養装置。
  16. 前記細胞移送管が、前記取付部品の垂直側壁を通過する、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  17. 前記取付部品の水平上壁を通る導管、及び前記取付部品の垂直側壁を通る細胞移送管の少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  18. 前記容器の前記取付部品と前記内部容積との間に配置される分離膜をさらに含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  19. 前記分離膜が複数の開口部を含み、前記複数の開口部の少なくとも１つが、前記細胞移送管の一部を受け入れるように構成されている、請求項１８に記載のガス透過性細胞培養装置。
  20. 前記分離膜が、前記取付部品に連結されている、請求項１９に記載のガス透過性細胞培養装置。
  21. 前記取付部品が、前記容器に着脱可能に連結されている、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  22. 前記取付部品が、前記容器に固定されて連結されている、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  23. 前記細胞移送管が、少なくとも１つの接続要素を含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  24. 前記ガス注入口が、０．０５マイクロメートルと０．２５マイクロメートルとの間の大きさの滅菌フィルターに連結されている、請求項８に記載のガス透過性細胞培養装置。
  25. 前記容器の底部に連結された底部取付部品をさらに含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  26. 前記底部取付部品が、前記半透膜に隣接している、請求項２５に記載のガス透過性細胞培養装置。
  27. 前記底部取付部品が、トレイに着脱可能に連結されるように構成されている、請求項２６に記載のガス透過性細胞培養装置。
  28. 前記トレイが、複数の底部取付部品を受け入れるように構成されている、請求項２７に記載のガス透過性細胞培養装置。
  29. 前記細胞移送管が、熱融着によって、前記細胞移送管を密閉するように構成されている、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  30. 前記ガス注入口は、前記内部容積内であって、前記容器本体の前記開口端と反対端との間に配置された、放射状部を有する、請求項８に記載のガス透過性細胞培養装置。
  31. ガス注入口、抽出管、及び供給管をさらに含み、前記ガス注入口、前記抽出管、または前記供給管のいずれかが、前記内部容積内であって、前記容器本体の開口端と反対端との間に配置された、放射状部を含む、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  32. 前記半透膜の表面積に対する前記容器の体積の比が、１ｍＬ／ｃｍ２と１０ｍＬ／ｃｍ２との間である、請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置。
  33. 請求項１に記載のガス透過性細胞培養装置を使用して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を、ＴＩＬの治療集団で増産させる方法であって：
    （ａ）任意に、キナーゼ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤を含むレジメンで患者を前治療する；
    （ｂ）患者から切除した腫瘍試料を、複数の腫瘍フラグメントに切断して、患者から切除した腫瘍から第１のＴＩＬ集団を得る；
    （ｃ）前記ガス透過性細胞培養装置に、前記細胞移送管を介して、前記複数の腫瘍フラグメントを加える；
    （ｄ）前記ガス透過性細胞培養装置内に配置したＩＬ－２、及び任意にＯＫＴ－３を含む細胞培養培地で前記第１のＴＩＬ集団の複数の腫瘍フラグメントを培養することにより、第１の増産を行い、前記第１の増産の開始から１４日間以内の増産期間に第２のＴＩＬ集団を生成し、第２のＴＩＬ集団は、第１のＴＩＬ集団よりも、数が、少なくとも５０倍大きく、及び、増産期間中にＴＩＬ集団を増産させるガスの供給源は、半透膜を介したものだけである；
    （ｅ）第２のＴＩＬ集団の細胞培養培地に、さらなるＩＬ－２、任意にＯＫＴ－３、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）を補充することで、第２の増産をして、第３のＴＩＬ集団を生成する、また、第２の増産は、１４日以内の第２の増産期間で行い、また、前記第２の増産は、第２のガス透過性細胞培養装置で行われる、及び、第２の増産期間中に第２のＴＩＬ集団を増産させるガスの供給源は、前記第２のガス透過性細胞培養装置での第２のガス透過性膜を介したものだけである；
    （ｆ）ステップ（ｅ）で得たＴＩＬの治療集団を回収する；及び
    （ｇ）ステップ（ｆ）で回収したＴＩＬ集団を注入バッグに移す、
    ことを含む、前記方法。
  34. ステップ（ｃ）～（ｆ）を閉鎖系内で行う、また、前記閉鎖系に加えるガスの唯一の供給源は、第１及び第２のガス透過性膜を介したものである、請求項３３に記載の方法。
  35. 凍結保存プロセスを使用して、前記注入バッグに前記回収したＴＩＬ集団を凍結保存するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記凍結保存プロセスを、回収したＴＩＬ集団と凍結保存培地とを１：１の比率で使用して行う、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記抗原提示細胞は、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である、請求項３３に記載の方法。
  38. 前記ＰＢＭＣは、放射線照射され、かつ同種異系である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ＰＢＭＣを、前記第２増産期間の９日目～１４日目のいずれかの日に細胞培養物に対して加える、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記抗原提示細胞が、人工抗原提示細胞である、請求項３３に記載の方法。
  41. 前記回収を、膜をベースとした細胞処理システムを使用して行う、請求項３３に記載の方法。
  42. ステップ（ｆ）での回収を、ＬＯＶＯ細胞処理システムを使用して行う、請求項３３に記載の方法。
  43. 前記複数の腫瘍フラグメントは、約４～約５０個のフラグメントを含む、また、それぞれのフラグメントは、約２７ｍｍ３の体積を有する、請求項３３に記載の方法。
  44. 前記複数の腫瘍フラグメントが、約３０～約６０個のフラグメントを含み、総体積が約１３００ｍｍ３～約１５００ｍｍ３である、請求項３３に記載の方法。
  45. 前記複数の腫瘍フラグメントが、約５０個のフラグメントを含み、総体積が約１３５０ｍｍ３である、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記複数の腫瘍フラグメントが、約１グラム～約１．５グラムの総質量を有する約５０個のフラグメントを含む、請求項３３に記載の方法。
  47. 前記細胞培養培地は、Ｇ容器及びＸｕｒｉ細胞袋からなる群から選択される容器で提供される、請求項３３に記載の方法。
  48. ステップ（ｄ）での細胞培養培地が、ＩＬ－１５及び／またはＩＬ－２１をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  49. 前記ＩＬ－２濃度が、約１０，０００ＩＵ／ｍＬ～約５，０００ＩＵ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
  50. 前記ＩＬ－１５濃度が、約５００ＩＵ／ｍＬ～約１００ＩＵ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
  51. 前記ＩＬ－２１濃度が、約２０ＩＵ／ｍＬ～約０．５ＩＵ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
  52. ステップ（ｇ）での前記注入バッグが、ＨｙｐｏＴｈｅｒｍｏｓｏｌ－含有注入バッグである、請求項３３に記載の方法。
  53. 前記凍結保存培地が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、請求項３６に記載の方法。
  54. 前記凍結保存培地が、７％～１０％のＤＭＳＯを含む、請求項３６に記載の方法。
  55. ステップ（ｄ）での前記第１の増産期間、及びステップ（ｆ）での前記第２の増産期間を、それぞれ、１０日、１１日、または１２日の期間内で個々に行う、請求項３３に記載の方法。
  56. ステップ（ｄ）での前記第１の増産期間、及びステップ（ｆ）での前記第２の増産期間を、それぞれ、１１日の期間内で個々に行う、請求項３３に記載の方法。
  57. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約１０日～約２２日の期間内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  58. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約２０日～約２２日の期間内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  59. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約１５日～約２０日の期間内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  60. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約１０日～約２０日の期間内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  61. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、約１０日～約１５日の期間内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  62. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、２２日以内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  63. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、２０日以内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  64. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、１５日以内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  65. ステップ（ｂ）～（ｇ）を、１０日以内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  66. ステップ（ｂ）～（ｇ）またはステップ（ｂ）～（ｆ）及び凍結保存を、２２日以内で実施する、請求項３３に記載の方法。
  67. ステップ（ｆ）で回収したＴＩＬの治療集団が、ＴＩＬの治療有効量に十分なＴＩＬを含む、請求項３３に記載の方法。
  68. 治療有効量に対して十分なＴＩＬ集団は、約２．３×ｌ０１０～約１３．７×１０１０である、請求項６７に記載の方法。
  69. ステップ（ｃ）～（ｆ）を、単一の容器で実行する、また、ステップ（ｃ）～（ｆ）を単一の容器で実施すると、ステップ（ｃ）～（ｆ）を複数の容器で実施する場合と比較して、切除した腫瘍当たりのＴＩＬ収率を増やす、請求項３３に記載の方法。
  70. 前記抗原提示細胞を、前記細胞培養装置を開けずに、ステップ（ｅ）での前記第２の期間の間に前記ＴＩＬに加える、請求項３３に記載の方法。
  71. ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、有効性の増加、インターフェロン－ガンマ産生の増加、ポリクローナリティの増加、平均ＩＰ－１０の増加、及び／または平均ＭＣＰ－１の増加を招く、請求項３３に記載の方法。
  72. ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、対象に投与した場合に、少なくとも５倍以上のインターフェロン－ガンマ産生を招く、請求項３３に記載の方法。
  73. ステップ（ｅ）での第３のＴＩＬ集団は、ＴＩＬの前記第２の集団と比較して増加したエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞の亜集団を含むＴＩＬの治療集団である、また、ＴＩＬの前記治療集団での前記エフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、第２の細胞集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ２７＋を発現すること、ＣＤ２８＋を発現すること、より長いテロメア、ＣＤ５７発現の増加、及びＣＤ５６発現の減少からなる群から選択される１つ以上の特徴を示す、請求項３３に記載の方法。
  74. 前記第３のＴＩＬ集団から得た前記エフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞は、細胞の第２の集団から得たエフェクターＴ細胞及び／またはセントラルメモリーＴ細胞と比較して、ＣＤ５７発現の増加、及び、ＣＤ５６発現の減少を示す、請求項７３に記載の方法。
  75. 細胞培養装置が開放系である場合と比較して、細胞培養装置を閉鎖系とすると、微生物汚染のリスクが低下する、請求項３３に記載の方法。
  76. ステップ（ｇ）の前記ＴＩＬを患者に注入することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  77. 前記複数の腫瘍フラグメントが、約４個のフラグメントを含む、請求項３３に記載の方法。
  78. 第１の開口部を有するトップエンドキャップ；
    前記第１の開口部と位置合わせをした第２の開口部を有するボトムエンドキャップ；及び
    前記トップエンドキャップと前記ボトムエンドキャップとの間に配置された１つ以上のアセンブリを含み、また、前記１つ以上のアセンブリの各々は、上部支持体、下部支持体、及び前記上部支持体と前記下部支持体との間に配置された膜層を含む、細胞培養装置。
  79. 前記１つ以上のアセンブリの中心軸を介して配置された中央開口部をさらに含み、また、前記中央開口部は、前記第１の開口部及び前記第２の開口部と一列に並んでいる、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  80. 前記１つ以上のアセンブリの各々が、オフセット平面上に配置されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  81. 前記１つ以上のアセンブリの各々が、第１の端部及び前記第１の端部からオフセットされた第２の端部を含み、前記第１の端部及び前記第２の端部が、前記１つ以上のアセンブリの各々の１つの外周に沿って配置されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  82. 前記１つ以上のアセンブリのうちの１つの前記第１の端部が、前記１つ以上のアセンブリのうちの別の１つの前記第１の端部と整列するように、前記１つ以上のアセンブリのうちの１つは、前記１つ以上のアセンブリのうちの別の１つと積み重ね可能に構成されている、、請求項８１に記載の細胞培養装置。
  83. 前記第１の端部の厚さが、前記第２の端部の厚さよりも大きい、請求項８１に記載の細胞培養装置。
  84. 前記１つ以上のアセンブリの各々が円形である、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  85. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記膜層が、培地不透過性膜である、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  86. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記膜層が、ガス透過性膜である、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  87. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記膜層が、ポリジメチルシロキサン、コポリマー、ポリオレフィン、フルオロポリマー、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチトレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、及びその他のポリマーまたはコポリマーのうちの１つ以上から構成される、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  88. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記膜層が、ポリスチレンフィルムで構成される、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  89. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記膜層が、約２５マイクロメートル～１２５マイクロメートルの間の厚さを有する、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  90. 前記１つ以上のアセンブリの各々の前記下部支持体及び／または前記上部支持体が、ポリスチレンで構成されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  91. 前記膜層が、接着接合、超音波溶着、またはレーザー溶着のいずれかを介して前記上部支持体に結合されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  92. 前記上部支持体が、接着接合、超音波溶着、またはレーザー溶接のいずれかを介して前記下部支持体に結合されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  93. ガス交換を可能にするために前記上部支持体と前記下部支持体との間に形成されたポートをさらに含む、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  94. 前記ポートが、前記１つ以上のアセンブリの各々の外周に配置されている、請求項９３に記載の細胞培養装置。
  95. ハウジングと、前記ハウジングに結合したハウジングキャップとをさらに含み、また、前記１つ以上のアセンブリが、前記ハウジング内に配置されている、請求項７８に記載の細胞培養装置。
  96. 前記ハウジングキャップが、１つ以上の開口部と、前記１つ以上の開口部内に配置された１つ以上の導管とを含み、前記１つ以上の導管の各々が、前記ハウジングキャップの前記１つ以上の開口部から前記ハウジング内にまで延びる、請求項９５に記載の細胞培養装置。
  97. 前記１つ以上の導管の少なくとも１つは、前記ハウジング内にまで延びる前に、前記ハウジングキャップ内で螺旋状構成になっている、請求項９６に記載の細胞培養装置。
  98. 前記１つ以上の導管の各々が、異なる長さを有する、請求項９７に記載の細胞培養装置。
  99. 前記１つ以上の導管の少なくとも１つが、前記ハウジングキャップ内に配置されたエルボージョイントを含む、請求項９７に記載の細胞培養装置。
  100. Ｔ－細胞を、所定の期間にわたって、連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含み、前記Ｔ－細胞が付属装置を介して細胞培養培地の供給源に注入され、続いて、前記細胞培養培地がＴ－細胞の増産に適したバイオリアクターに加えられる、使い捨てシリンジ。
  101. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、ルアーロックである、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  102. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、ニードルレス注入部位またはその他のシリンジカプラーである、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  103. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、滅菌接続装置である、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  104. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、前記バイオリアクターに接続したルアーロックである、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  105. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、前記バイオリアクターに接続した、ニードルレス注入部位またはその他のシリンジカプラーである、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  106. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、前記バイオリアクターに接続した滅菌接続装置である、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  107. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、ルアーロックである、及び、Ｔ－細胞は、前記細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  108. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、ニードルレス注射部位またはその他のシリンジカプラーである、及び、Ｔ－細胞は、前記細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  109. 前記所定の期間は、５～１１日である、及び、前記付属装置は、滅菌接続装置である、及び、Ｔ－細胞は、前記細胞培養培地にポンプで送られる、または重力で排出される、請求項１００に記載の使い捨てシリンジ。
  110. Ｔ－細胞を所定の期間にわたって連続的に増産させる上で十分な体積及び生物学的活性を有するＩＬ－２を含む折りたたみ可能な容器であって、前記容器は、Ｔ－細胞の増産に適したバイオリアクターに、付属装置を介して接続される、及び、ポンプで送る、または、重力で排出する、前記折りたたみ可能な容器。
  111. 前記所定の期間が、５～１１日である、及び、前記付属装置が、ルアーロックである、請求項１１０に記載の折りたたみ可能な容器。
  112. 前記所定の期間が、５～１１日である、及び、前記付属装置が、ニードルレス注入部位またはその他の滅菌カプラーである、請求項１１０に記載の折りたたみ可能な容器。
  113. 前記所定の期間が、５～１１日である、及び、前記付属装置が、滅菌接続装置である、請求項１１０に記載の折りたたみ可能な容器。
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