JP2023545563A - Ｐｅｇ化ラパマイシン化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents

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Abstract

本発明はバイオ医薬の技術分野に属し、ＰＥＧ化ラパマイシン化合物、その調製方法及び使用に関する。該化合物は式（Ｉ）に示され、ただし、ｎは１０～１５０である。調製方法は、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨを有機溶媒に溶解し、触媒としてＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、及びＲＡＰＡを加え、０～４０℃、遮光下で撹拌して反応させることである。該化合物及びその医薬製剤の、免疫応答を減少させる医薬品の調製における使用であって、バイオ医薬品例えば尿酸オキシダーゼなどの抗薬物抗体の生成を効果的に抑制することができ、臨床上の将来性が期待でき、特にナノ医薬品に調製するのに適している。【選択図】図３

Description

本発明はバイオ医薬の技術分野に属し、ＰＥＧ化ラパマイシン化合物、その調製方法及び使用に関する。
２０１８年に世界で最も売れて売上高が伸びた医薬品トップ１０のうち８種類がモノクローナル抗体である。世界のバイオ医薬産業は急速に成長しており、しかし、小分子化薬と比べて、大多数のバイオ医薬品は免疫原性を持ち、生体に入った後に免疫応答を引き起こし、抗薬物抗体を発生させ、それによってバイオ医薬品の薬物動態学と生物分布を中和又は変化させ、深刻な場合は、生体の過敏反応など生命を脅かす毒性や副作用を誘導する可能性がある。そのため、バイオ医薬品による治療時の抗薬物抗体の生成を抑制することはバイオ医薬品の安全性と有効性を高める上で非常に重要である。
免疫抑制剤とは、生体の免疫反応を抑制する作用のある医薬品で、免疫反応に関連する細胞（Ｔ細胞やＢ細胞などのマクロファージ）の増殖や機能を抑制することで、抗体免疫反応を低下させることができる。免疫抑制剤は主に臓器移植の抗拒絶反応と自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、エリテマトーデス、皮膚真菌症、膜腎球腎炎、炎症性腸疾患や自己免疫性溶血貧血などに用いられる。
ラパマイシン（ＲＡＰＡ：ｒａｐａｍｙｃｉｎ）はシロリムスとも呼ばれ、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカスが産生した親油性トリエン含窒素マクロライド抗生物質類免疫抑制剤であり、癌、抗移植片拒絶反応及びびその他の免疫性疾患の補助治療に適用できる。ラパマイシンは哺乳動物におけるラパマイシンのターゲットタンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ、ｍＴＯＲ）が関与するシグナル伝達を阻止することによって、Ｔ細胞の分化と樹状細胞の成熟を阻止し、免疫抑制作用を発揮する。
Takashi K. Kishimotoは、免疫抑制剤であるラパマイシンを担持したポリ乳酸－グリコール酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）ナノ粒子が免疫寛容性を有し、バイオ医薬品による抗薬物抗体の生成を効果的に抑制することを初めて報告し（Nature nanotechnology，2016，11(10): 890-899）、これを免疫寛容ナノ粒子と定義した。上記の文献はラパマイシンをＰＬＧＡ担体に包埋して作製したラパマイシンＰＬＧＡナノ粒子が免疫寛容を誘導し、バイオ医薬品による抗薬物抗体の生成を抑制する機能を有することを報告した。ＰＬＧＡは人工的に合成された高分子量化合物であり、それ自体は薬理作用がなく、薬用補助材料である。
本発明の第１目的は、疎水性ラパマイシン部分と親水性ＰＥＧ鎖を含み、ナノ粒子の調製に好適な担体であるＰＥＧ化ラパマイシン化合物を提供する。
本発明の第２目的は、反応条件が温和で、操作されやすい上記化合物の調製方法を提供することである。
本発明の第３目的は、上記化合物、上記化合物を用いて調製されたナノ医薬品、凍結乾燥製剤、医薬組成物及び免疫応答を減少させる医薬品の調製におけるこれらの使用を提供することである。
式（Ｉ）に示されるＰＥＧ化ラパマイシン化合物であって、ｎは１０～１５０である。
本発明はまた、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨを有機溶媒に溶解し、触媒としてＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、及びＲＡＰＡを加え、０～４０℃、遮光下で撹拌して反応させる上記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物の調製方法を開示する。
本発明の一実施例では、該調製方法の反応温度が好ましくは２０～３０℃である。
本発明の一実施例では、前記有機溶媒はジクロロメタン又はクロロホルムのうちの１種又は２種、好ましくはジクロロメタンである。
本発明の一実施例では、前記ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨとＲＡＰＡとのモル比が５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３である。
本発明の一実施例では、反応後の分離精製ステップをさらに含み、前記分離精製ステップは透析精製法又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いる。
本発明の一実施例では、前記透析精製法は透析袋及び透析溶媒を用いて分離精製を行う。ここで、前記透析袋の分画分子量が５００～５０００、好ましくは１５００である。前記透析溶媒はＤＭＳＯ、ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、超純水のうちの１種又は複数種、好ましくはＤＭＳＯ、超純水のうちの１種又は２種、より好ましくはＤＭＳＯ及び超純水である。
本発明の一実施例では、前記シリカゲルカラムクロマトグラフィー法による溶出方式はイソクラティック溶出又は勾配溶出、好ましくは勾配溶出である。
本発明の一実施例では、前記勾配溶出に使用される溶出剤はジクロロメタン、酢酸エチル、無水メタノールのうちの２種又は複数種、好ましくはジクロロメタンと無水メタノールの混合溶媒である。ここで、ジクロロメタンと無水メタノール（ｖ／ｖ）の比は１００：１～１０：１、好ましくは５０：１～２０：１である。
本発明はまた、有効担持量の上記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物、好ましくは、有効担持量の上記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物と遊離ラパマイシンとからなるナノ医薬品を開示する。
本発明の一実施例では、前記ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の粒子径が５～１０００ｎｍ、好ましくは５０～２００ｎｍである。
本発明の一実施例では、前記ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の担持量は１５％～１００％、好ましくは２５％～８５％である。
本発明はまた、下から上への方法によって製造する上記ナノ医薬品の調製方法を開示し、前記ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の調製方法は、乳化／溶媒揮発法、ナノ沈殿法、薄膜分散法、自己集合法又はＳＰＧ膜法乳化、好ましくは乳化／溶媒揮発法を含む。
本発明の一実施例では、前記乳化／溶媒揮発法はＰＥＧ化ラパマイシン化合物、又はＰＥＧ化ラパマイシン化合物とラパマイシンを有機溶媒に溶解して有機相とし、その後、ポリビニルアルコールを含有する水相に加え、高速撹拌、超音波、ボルテックス振とう及び／又は高圧ホモジナイザにより水中油乳状液とし、最後に、有機溶媒を蒸発して除去させて、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を得ることである。
本発明の一実施例では、該乳化／溶媒揮発法に使用される有機溶媒はクロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２のうちの１種又は２種、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２である。
本発明の一実施例では、該乳化／溶媒揮発法において前記ＰＥＧ化ラパマイシンの前記有機相中の濃度が０．１～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５～５ｍｇ／ｍＬである。
本発明の一実施例では、該乳化／溶媒揮発法において遊離ラパマイシンがさらに含まれており、前記遊離ラパマイシン／前記ＰＥＧ化ラパマイシンの比率が０～２０／１（ｗ／ｗ）、好ましくは１／５～５／１（ｗ／ｗ）である。
本発明の一実施例では、該乳化／溶媒揮発法において前記有機相／前記水相の比率が１／１～１／１００（ｖ／ｖ）、好ましくは１／２～１／１０（ｖ／ｖ）である。
本発明の一実施例では、該乳化／溶媒揮発法において、前記ポリビニルアルコールの前記水相中の濃度が０～５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５％～２％（ｗ／ｖ）である。
本発明はまた、上記ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の水溶液と凍結乾燥保護剤を凍結乾燥させてなる凍結乾燥製剤を開示する。
本発明の一実施例では、前記凍結乾燥保護剤はスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコース、トレハロース、マルトースのうちの１種又は複数種である。
本発明の一実施例では、前記凍結乾燥保護剤の前記ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の水溶液中の濃度が０．１％～２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは２％～８％（ｗ／ｖ）である。
本発明の一実施例では、凍結乾燥製剤の調製に使用される予備凍結温度が＜－１０℃、好ましくは－３０℃～－５０℃である。予備凍結方式は急速冷凍と徐速冷凍、好ましくは急速冷凍である。
本発明はまた、上記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を開示する。
本発明の一実施例では、バイオ医薬品をさらに含む。
本発明の一実施例では、前記バイオ医薬品は、タンパク及びポリペプチド医薬品、尿酸オキシダーゼ、酵素と補酵素類医薬品、核酸、その分解物及び誘導体類医薬品、細胞増殖因子又はサイトカインのうちの１種又は複数種、好ましくは尿酸オキシダーゼである。
本発明はまた、上記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物、上記ナノ医薬品、上記凍結乾燥製剤又は上記医薬組成物の、免疫応答を減少させる医薬品の調製における使用を開示する。
従来技術に比べ、本発明の有益な効果は以下の通りである。
１．本発明のＰＥＧ化ラパマイシンは、構成が明確であり、純度が高く、疎水性ラパマイシン部分と親水性ＰＥＧ鎖を含み、ナノ粒子の調製に好適な担体である。
２．本発明のＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子はＰＥＧ化ラパマイシンとラパマイシンとからなり、ＰＥＧ化ラパマイシンも担体とし、ＰＥＧ化ラパマイシン分子中のラパマイシン部分と遊離ラパマイシン分子がナノ粒子の疎水性核を構成し、ナノ粒子の表面に親水性ＰＥＧセグメントがあり、このため、水中の分散安定性が高い。
３．本発明のＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子は免疫標的性を持ち、免疫器官例えば脾臓に濃縮されて医薬品を放出し、バイオ医薬品により抗薬物抗体が生成され、免疫寛容性を引き起こすことを効果的に抑制することができる。本発明のＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子はラパマイシン含有量が高く、ラパマイシンＰＬＧＡナノ粒子よりも抗薬物抗体の生成を抑制する効果が高く、そして、ラパマイシンの長期間の高用量投与による毒性や副作用を回避し、ＰＬＧＡなどの薬用補助材料を含有しない。
本発明は親水性ポリエチレングリコールをエステル化反応により疎水性ラパマイシンに連結して両親媒性ＰＥＧ化ラパマイシンを製造し、その後、ＰＥＧ化ラパマイシン単独又はＰＥＧ化ラパマイシンをラパマイシンとともに良好な水溶性のＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子とするものであり、バイオ医薬品例えば尿酸オキシダーゼなどの抗薬物抗体の生成を効果的に抑制することができ、臨床上の将来性が期待できる。
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨの１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスベクトル（ＣＤＣｌ３を溶媒とする）であり、図１（ａ）は１Ｈ ＮＭＲスベクトルの完全な図であり、図１（ｂ）は１Ｈ ＮＭＲスベクトルのスベクトルにおける各ピークの帰属であり、図１（ｃ）は１３Ｃ ＮＭＲスベクトルの完全な図であり、図１（ｄ）は１３Ｃ ＮＭＲスベクトルの部分拡大図であり、図１（ｅ）は１３Ｃ ＮＭＲスベクトルのスベクトル（ＣＤＣｌ３を溶媒とする）における各ピークの帰属である。 ＰＥＧ化ラパマイシンの１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスベクトル（ＣＤＣｌ３を溶媒とする）であり、図２（ａ）は１Ｈ ＮＭＲスベクトルの完全な図であり、図２（ｂ）～図２（ｃ）は１Ｈ ＮＭＲスベクトルの部分拡大図であり、図２（ｄ）は１３Ｃ ＮＭＲスベクトルの完全な図であり、図２（ｅ）～図２（ｈ）は１３Ｃ ＮＭＲスベクトルの部分拡大図である。 本発明の実施例のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の構造式（Ｉ）である。
以下、特定実施例によって本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明を説明するために過ぎず、本発明の特許範囲を限定するものではない。実際に適用するときに当業者が本発明に基づいて行う改良や調整は全て本発明の特許範囲に属する。
本発明に使用される原料、試薬、器具は全て市販品として入手できる。略語用語は以下のとおりである。ＥＤＣ．ＨＣｌ：１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＰＶＡ：ポリビニルアルコール；ＤＬＳ：動的レーザ光散乱方法。
一、ＰＥＧ化ラパマイシンの調製及び精製
実施例１
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ（略称ＰＥＧ、平均分子量約２０００、０．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、ＲＡＰＡ（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、振とう／撹拌により完全に溶解し、室温、遮光下で３６時間反応させ、反応液を濃縮させて濃縮液を得て、濃縮液をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で溶解し、得た溶液を透析袋（分画分子量：１５００ Ｄａ）に入れ、ＤＭＳＯと超純水を用いて順次１ｄ及び２ｄ透析し、４ｈごとに透析媒体を１回交換し、透析液を凍結乾燥させて、ＰＥＧ化ラパマイシン０．０７４ｇを得て、収率は２３．２％であった。
実施例２
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ（略称ＰＥＧ、平均分子量約２０００、０．３００７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＡＰＡ（０．２７２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、振とう／撹拌により完全に溶解し、室温、遮光下で撹拌して８時間反応させ、反応液を濃縮させ、ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液を得て、粗収率は１２．１％であった。
実施例３
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ（略称ＰＥＧ、平均分子量約２０００、１．１９６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＡＰＡ（０．２７５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１１５７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００７０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、振とう／撹拌により完全に溶解し、室温、遮光下で撹拌して４時間反応させ、反応液を濃縮させ、ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液を得て、粗収率は３９．８％であった。
実施例４
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ（略称ＰＥＧ、平均分子量約２０００、１．８０２７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＲＡＰＡ（０．２７５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１７２７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、振とう／撹拌により完全に溶解し、室温、遮光下で撹拌して２４時間反応させ、反応液を濃縮させ、ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液を得て、粗収率は５９．１％であった。
実施例５
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ（略称ＰＥＧ、平均分子量約２０００、１．８０１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＲＡＰＡ（０．２７５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１７２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、振とう／撹拌により完全に溶解し、室温、遮光下で撹拌して１８時間反応させ、反応液を濃縮させ、ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液を得て、粗収率は６２．１％であった。以下の実施例６～８に示すようにカラムクロマトグラフィー法によりＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液を精製した。
実施例６
ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液中、各成分の比率としては、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ：ＲＡＰＡ：ラパマイシンＰＥＧ化の副生成物は５２：１５：９（ｗ／ｗ）であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは採用され、溶出剤はジクロロメタン／無水メタノール（５０：１／３０：１／２０：１）であり、溶出時間は２５ｍｉｎ／４０ｍｉｎ／１２０ｍｉｎであり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ収率は８５．３％であり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ純度は９５．９％であり、ＲＡＰＡ除去率は９３．２％であり、ラパマイシンＰＥＧ化副生成物の除去率は９０．０％であった。
実施例７
ＰＥＧ化ラパマイシン含有濃縮液中、各成分の比率としては、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ：ＲＡＰＡ：ラパマイシンＰＥＧ化の副生成物は４８：１３：１２（ｗ／ｗ）であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは採用され、溶出剤はジクロロメタン／無水メタノール（５０：１／３０：１／１０：１）であり、溶出時間は２５ｍｉｎ／５０ｍｉｎ／２５ｍｉｎであり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ収率は８０．８％であり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ純度は９５．１％であり、ＲＡＰＡ除去率は９２．８％であり、ラパマイシンＰＥＧ化副生成物の除去率は９０．７％であった。
実施例８
ＰＥＧ化ラパマイシンの濃縮液中、各成分の比率としては、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ：ＲＡＰＡ：ラパマイシンＰＥＧ化の副生成物は４１：１１：１６（ｗ／ｗ）であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは採用され、溶出剤はジクロロメタン／無水メタノール（５０：１／４０：１／３０：１）であり、溶出時間は２５ｍｉｎ／７０ｍｉｎ／２００ｍｉｎであり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ収率は６３．１％であり、ＰＥＧ－ＲＡＰＡ純度は９８．５％であり、ＲＡＰＡ除去率は９６．４％であり、ラパマイシンＰＥＧ化副生成物の除去率は１００．０％であった。
二、ＰＥＧ化ラパマイシンの構造特徴付け
実施例９
本発明では、以下の式（ＩＩ）に示される構造を有するｍＰＥＧ－ＣＯＯＨとラパマイシン分子上の４０位の炭素原子におけるヒドロキシとをエステル化反応させて、以下の式（Ｉ）に示される構造のＰＥＧ化ラパマイシンを得て、構造特徴付け結果を図１及び図２に示す。
図１においては、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨの１Ｈ ＮＭＲ スベクトルにおいて対応するｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ分子中の－ＣＨ２－ＣＯＯＨ構造のメチレン上の水素原子（ａ）で校正し（ピーク面積は２．００として校正される）、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ分子の繰り返し構造単位における水素原子（ｂ）に対応するピークの面積は１８３．８６であり、計算した結果、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨの重合度は４６、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ分子量は２１１４であった。
図２においては、ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨ、ラパマイシン及びＰＥＧ化ラパマイシンの核磁気共鳴スペクトルから、ラパマイシン１０－Ｃ δ（９７．４７）には、有意な変化が認められず、ラパマイシン２８－Ｃ δ（７５．７０）には、有意な変化が認められず、ラパマイシン４０－Ｃ δ（７９．３１）には、有意な変化が認められ、これは、ＰＥＧ化ラパマイシンがラパマイシン分子において４０－Ｃに連結されたＯＨとｍＰＥＧ－ＣＯＯＨとのエステル化産物であることを示した。
ＰＥＧ化ラパマイシンの分子構造を図３に示す。
ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨの構造式：
Figure 2023545563000004
三、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液の調製
実施例１０
ＰＥＧ－ＲＡＰＡ ２０ｍｇとＲＡＰＡ ２ｍｇを秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬを加えて十分に溶解し、有機相を得て、０．５％ ＰＶＡを含む水溶液５０ｍＬを水相として採取し、プローブ超音波を使用して、氷浴条件下で、超音波処理しながら注射器で有機相を水相に滴下し、１０ｍｉｎ超音波乳化し、白色乳剤を得た。４０℃でロータリーエバポレータにより有機溶媒を除去し、４０００ｒ／ｍｉｎで５ｍｉｎ遠心分離して未封入の医薬品や大粒子径の粒子を除去し、上清としてＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を得た。
ＤＬＳ法によってＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液の粒子径及び多分散指数（ＰＤＩ：ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）を測定した。
ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液１００μＬにアセトニトリルを加えて１ｍＬとし、２０ｍｉｎ超音波処理してナノ粒子構造を破壊し、ラパマイシンを遊離して溶液に放出し、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を０．２２μｍ微孔ろ過膜でろ過した後、ＨＰＬＣ分析によってＲＡＰＡ濃度を測定し、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の封入率及び担持量を測定した。
検出結果を表１に示す。
Figure 2023545563000005
実施例１１
ＰＥＧ－ＲＡＰＡ ２０ｍｇとＲＡＰＡ ４ｍｇを秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬを加えて十分に溶解し、有機相を得て、１％ＰＶＡを含む水溶液４０ｍＬを水相として採取し、プローブ超音波を採用して、氷浴条件下で、超音波処理しながら注射器で有機相を水相に滴下し、２０ｍｉｎ超音波乳化し、白色乳剤を得た。４０℃でロータリーエバポレータにより有機溶媒を除去し、４０００ｒ／ｍｉｎで５ｍｉｎ遠心分離して未封入の医薬品や大粒子径の粒子を除去し、上清としてＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を得た。
ＤＬＳ法によってＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液の粒子径及びＰＤＩを測定した。
ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液１００μＬにアセトニトリルを加えて１ｍＬとし、２０ｍｉｎ超音波処理してナノ粒子構造を破壊し、ラパマイシンを遊離して溶液に放出し、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を０．２２μｍ微孔ろ過膜でろ過した後、ＨＰＬＣ分析によってＲＡＰＡ濃度を測定し、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の封入率及び担持量を測定した。
検出結果を表２に示す。
Figure 2023545563000006
実施例１２
ＰＥＧ－ＲＡＰＡ ２０ｍｇとＲＡＰＡ ８ｍｇを秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍＬを加えて十分に溶解し、有機相を得て、２％ＰＶＡを含む水溶液１２０ｍＬを水相として採取し、プローブ超音波を使用して、氷浴条件下で、超音波処理しながら注射器で有機相を水相に滴下し、３０ｍｉｎ超音波乳化し、白色乳剤を得た。４０℃でロータリーエバポレータにより有機溶媒を除去し、４０００ ｒ／ｍｉｎで５ｍｉｎ遠心分離して未封入の医薬品及び大粒子径の粒子を除去し、上清としてＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を得た。
ＤＬＳ法によってＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液の粒子径及びＰＤＩを測定した。
ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液１００μＬにアセトニトリルを加えて１ｍＬとし、２０ｍｉｎ超音波処理してナノ粒子構造を破壊し、ラパマイシンを遊離して溶液に放出し、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を０．２２μｍ微孔ろ過膜でろ過した後、ＨＰＬＣ分析によってＲＡＰＡ濃度を測定し、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の封入率及び担持量を測定した。
検出結果を表３に示す。
Figure 2023545563000007
四、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の調製
実施例１３
上記実施例１０～１２の方法によって調製されたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を１２０００ｒ／ｍｉｎで４５ｍｉｎ遠心分離し、上清を捨てて、ＰＶＡを蒸発して除去し、沈殿を超純水で重懸濁させ、濃縮ナノ粒子水溶液を得た。ナノ粒子水溶液２ｍＬを１０ｍＬバイアルに入れて、凍結乾燥保護剤（５質量％）を加えて、凍結乾燥させた。
（１）様々な凍結乾燥保護剤を用いたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の調製
凍結乾燥保護剤は５質量％とした。凍結乾燥保護剤０．１ｇを１０ｍＬバイアルに入れて、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子水溶液２ｍＬで溶解した後、凍結乾燥を行った。調製されたナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の外観、再溶解速度、澄明度を観察し、再溶解後のナノ粒子の粒子径及びＰＤＩを測定した。
様々な凍結乾燥保護剤を用いて調製されたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の品質の評価を表４に示す。
Figure 2023545563000008
注：１．外観：＋萎縮し、崩れが激しく、完全には外れない。＋＋部分的に萎縮し、崩れが認められ、やや壁に付着する。＋＋＋萎縮したり崩れたりすることなく、丸ごと抜け落ちることができる。２．再溶解速度：＋完全再溶解までに１ｍｉｎの超音波処理が必要。＋＋完全再溶解までに３０ｓの超音波処理が必要。＋＋＋直ちに再溶解。３．澄明度：＋乳光性は劣り、濁りが目立つ。＋＋乳光はあるが少し濁りがある。＋＋＋乳光がはっきりし、濁りがない。
（２）様々な予備凍結温度でのＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の調製
予備凍結温度－３５℃及び－４５℃でＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤をそれぞれ調製した。調製されたナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の外観、再溶解速度、澄明度を観察し、再溶解後のナノ粒子粒子径及びＰＤＩなどを測定した。
様々な予備凍結温度で調製されたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の品質の評価を表５に示す。
Figure 2023545563000009
注：１．外観：＋萎縮し、崩れが激しく、完全には外れない。＋＋部分的に萎縮し、崩れが認められ、やや壁に付着する。＋＋＋萎縮したり崩れたりすることなく、丸ごと抜け落ちることができる。２．再溶解速度：＋完全再溶解までに１ｍｉｎの超音波処理が必要。＋＋完全再溶解までに３０ｓの超音波処理が必要。＋＋＋直ちに再溶解。３．澄明度：＋乳光性は劣り、濁りが目立つ。＋＋乳光はあるが少し濁りがある。＋＋＋乳光がはっきりし、濁りがない
（３）様々な予備凍結方式によるＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の調製
急速冷凍法及び徐速冷凍法のそれぞれによってＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤を調製した。調製されたナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の外観、再溶解速度、澄明度を観察し、再溶解後のナノ粒子粒子径及びＰＤＩなどを測定した。
様々な予備凍結方式によって調製されたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子凍結乾燥粉末注射剤の品質の評価を表６に示す。
Figure 2023545563000010
注：１．外観：＋萎縮し、崩れが激しく、完全には外れない。＋＋部分的に萎縮し、崩れが認められ、やや壁に付着する。＋＋＋萎縮したり崩れたりすることなく、丸ごと抜け落ちることができる。２．再溶解速度：＋完全再溶解までに１ｍｉｎの超音波処理が必要。＋＋完全再溶解までに３０ｓの超音波処理が必要。＋＋＋直ちに再溶解。３．澄明度：＋乳光性は劣り、濁りが目立つ。＋＋乳光はあるが少し濁りがある。＋＋＋乳光がはっきりし、濁りがない
五、ラパマイシンナノ粒子と尿酸オキシダーゼの併用によるマウス体内の抗尿酸オキシダーゼ抗体の低減効果の試験
実施例１４
本発明で調製されたＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子（ナノ粒子粒子径１６０．４ｎｍ、ラパマイシン含有量：６６３．８μｇ／本）、ラパマイシンＰＬＧＡナノ粒子（ナノ粒子粒子径１７０．５ｎｍ、ラパマイシン含有量：２９４．８μｇ／本）、組み換えカンジダ尿酸オキシダーゼ（含有量：０．７２ｍｇ／ｍＬ＊７ｍＬ／本）は、瀋陽三生製薬有限責任公司瀋陽研究開発センター製である。
マウス４５匹を体重によって１５匹ずつ３群に分けた。群分け及び投与量を表７に示す。
Figure 2023545563000011
群１、群２、群３では、週に２回投与し、４週間連続して投与し（抗尿酸オキシダーゼ抗体の検出結果によって、投与周期を延ばしてもよい）、各群はマウスへ静脈注射投与した。群２及び群３では、投与前に、尿酸オキシダーゼとナノ粒子を混合しておいた。
最後に投与してから約５日後、マウス全血０．５ｍＬを非抗凝固管に採取し、血清分離後、凍結保存して、抗尿酸オキシダーゼ抗体を検出した。
抗尿酸オキシダーゼ抗体の検出結果を表８、表９に示す。
各群のマウスは尾静脈注射投与し（灰色背景は、尾静脉投与ができない場合、腹腔注射投与に変更し、１匹あたり１～２回、４週間（８回））、群２（ＰＥＧ化ラパマイシン重合体ナノ粒子＋尿酸オキシダーゼ）は、抗尿酸オキシダーゼ抗体力価が最も小さく、群３（ＰＬＧＡ担持ラパマイシンナノ粒子＋尿酸オキシダーゼ）は対照群１（尿酸オキシダーゼ対照群）と比べ、有意な優位性が認められなかった。
各群のマウスは尾静脈注射投与し（灰色背景は、尾静脉投与ができない場合、腹腔注射投与に変更し、１匹ずつ５回以下、６週間（１２回））、その結果、４週間投与した場合と実質的に同じであり、しかも、群３では、３匹のマウスの抗体力価は増加した。
尿酸オキシダーゼタンパク質とＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子とを併用することによって、マウス体内の抗尿酸オキシダーゼ抗体の生成を効果的に阻止することができ、しかも、尿酸オキシダーゼタンパク質とラパマイシンＰＬＧＡナノ粒子とを併用する場合よりも明らかに優れた効果が得られる。
以上で開示された本発明の好適な実施例は本発明を説明するものに過ぎない。好適な実施例において詳部が具体的に記載されておらず、また、本発明は前記特定実施形態に限定されるものではない。もちろん、本明細書の内容に基づいて様々な修正や変化が可能である。本明細書においてこれらの実施例を詳細に説明するのは、本発明の原理及び実際の適用を効果的に説明し、当業者が本発明をよく理解して利用できるようにすることを目的とする。本発明は特許請求の範囲及びその全体の範囲や均等物のみにより限定される。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）に示されるＰＥＧ化ラパマイシン化合物であって、ｎは１０～１５０であるＰＥＧ化ラパマイシン化合物。
  2. ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨを有機溶媒に溶解し、触媒としてＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、及びＲＡＰＡを加え、０～４０℃、遮光下で撹拌して反応させることを特徴とする請求項１に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の調製方法。
  3. 前記有機溶媒はジクロロメタン又はクロロホルムのうちの１種又は２種であることを特徴とする請求項２に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の調製方法。
  4. 前記ｍＰＥＧ－ＣＯＯＨとＲＡＰＡとのモル比が５：１～１：５であることを特徴とする請求項２に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の調製方法。
  5. 反応後の分離精製ステップをさらに含み、前記分離精製ステップは透析精製法又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いることを特徴とする請求項２に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の調製方法。
  6. 請求項１に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物を含むナノ医薬品。
  7. 前記ＰＥＧ化ラパマイシン化合物の有効担持量が１５％～１００％であることを特徴とする請求項６に記載のナノ医薬品。
  8. ラパマイシンをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載のナノ医薬品。
  9. ＰＥＧ化ラパマイシン化合物、又はＰＥＧ化ラパマイシン化合物及びラパマイシンを有機溶媒に溶解して有機相とし、その後、ポリビニルアルコールを含有する水相に加え、高速撹拌、超音波、ボルテックス振とう及び／又は高圧ホモジナイザにより水中油乳状液とし、最後に、有機溶媒を蒸発して除去させ、ＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子溶液を得ることを特徴とする請求項６～８のいずれか１項に記載のナノ医薬品の調製方法。
  10. 前記ＰＥＧ化ラパマイシンの前記有機相中の濃度が０．１～１０ｍｇ／ｍＬであり、前記ポリビニルアルコールの前記水相中の濃度が０～５％（ｗ／ｖ）であり、前記有機相／前記水相の比率が１／１～１／１００（ｖ／ｖ）であることを特徴とする請求項９に記載のナノ医薬品の調製方法。
  11. 請求項９に記載のＰＥＧ化ラパマイシンナノ粒子の水溶液と凍結乾燥保護剤を凍結乾燥させてなることを特徴とする凍結乾燥製剤。
  12. 前記凍結乾燥保護剤はスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコース、トレハロース、マルトースのうちの１種又は複数種であることを特徴とする請求項１１に記載の凍結乾燥製剤。
  13. 請求項１に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物の治療有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  14. バイオ医薬品をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記バイオ医薬品は尿酸オキシダーゼ、酵素と補酵素類医薬品、核酸、その分解物及び誘導体類医薬品、細胞増殖因子又はサイトカインのうちの１種又は複数種であることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１に記載のＰＥＧ化ラパマイシン化合物、請求項６～８のいずれか１項に記載のナノ医薬品、請求項１１に記載の凍結乾燥製剤又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の、免疫応答を減少させる医薬品の調製における使用。
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