JP2023542203A - イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン化合物及び治療法におけるその使用 - Google Patents

イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン化合物及び治療法におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物:及び関連態様に関する【化１】TIFF2023542203000374.tif75170。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼ(NMT)、特に、そのヒト形態の阻害剤としての活性を有する式(I)の化合物及びその塩に関する。本発明は、特に、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の予防又は治療におけるそのような化合物の医薬としての使用にも関する。そのような疾患としては、過剰増殖性障害(例えば、B細胞リンパ腫及び白血病)並びにウイルス感染(例えば、ヒトライノウイルス、HIV、ポリオウイルス、足口病、エンテロウイルス71、及びポックスウイルス感染)が挙げられる。微生物感染(例えば、原虫感染、例えば、マラリア及びリーシュマニア症、並びに真菌感染)を治療することもできる。
(発明の背景)
N-ミリストイルトランスフェラーゼ(NMT)は、真核生物に遍在する単量体酵素である。NMTは、アミド結合の形成を伴うミリストイル-補酵素A(myr-CoA)からN-末端グリシンを含有するタンパク質基質へのミリスチン酸(飽和14-炭素脂肪酸)の不可逆的な同時翻訳的転移を触媒する(Farazi, T.A.、G. Waksman、及びJ.I. Gordonの文献、J. Biol. Chem., 2001. 276(43): p. 39501-39504)。NMTによるN-ミリストイル化は、秩序あるBi-Bi機構に従う。Myr-CoAは、タンパク質基質に結合する前に、第一のNMT結合ポケットでNMTに結合する(Rudnick, D.A.、C.A. McWherter、W.J. Rocqueらの文献、J. Biol. Chem., 1991. 266(15): p. 9732-9739.)。結合したmyr-CoAは、タンパク質基質が結合する第二結合ポケットの開口を促進する。タンパク質基質の結合後、タンパク質基質へのミリステートの転移が求核付加-脱離反応を介して起こり、最終的に、CoA及びミリストイル化したタンパク質が遊離する。
ヒトNMT1(HsNMT1)及びヒトNMT2(HsNMT2)という2種類のヒトNMTが存在する。ヒトNMTの阻害は、様々な疾患又は障害、例えば、過剰増殖性障害(例えば、癌、例えば、ヒト結腸直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、及びリンパ腫、例えば、B細胞リンパ腫)(Resh MDの文献、1993. Biochern. Biophys.Acta 1115, 307-22; Bertiaume LG, Beuachamp Eの文献、WO2017011907号)、及びウイルス感染、例えば、HIV(Gottlinger HG, Sodroski JG, Haseltine WAの文献、1989. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:5781-85; Bryant ML, Ratner Lの文献、1990. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:523-27)、ヒトライノウイルス(以前はHRVと略されていたRV)(Davis MP, Bottley, G, Beales LP, Killington, RA, Rowlands DJ, Tuthill, TJの文献、2008 Journal of Virology 82 4169-4174; Mousnier A, Bell AS, Swieboda DP, Morales-Sanfrutos J, Perez-Dorado I, Brannigan JA, Newman J, Ritzefeld M, Hutton, JA, Guedan A, Asfor AS, Robinson, SW, Hopkins-Navratilova I, Wilkinson AJ, Johnston SL, Leatherbarrow RJ, Tuthill TJ, Solari R, Tate EW 2018 Nature Chemistry 10(6) 599-606), Corbic Ramljak I, Stanger J, Real-Hohn A. Dreier D, Wimmer L., Redlberger-Fritz M, Fischl W, Klingel K, Mihovilovic MD, Blaas D, Kowalski Hの文献、PLOS Pathogens 14(8): e1007203)、並びにデングウイルス(2019 Microbiology e00831 Suwanmanee S., Mahakhunkijcharoen Y., Ampawong, S., Leaungwutiwong P., Misse, D, Luplertlop, Nの文献)を治療又は予防するための標的として提案されている。NMTは、生体系におけるタンパク質輸送、タンパク質-タンパク質相互作用の媒介、タンパク質構造の安定化、及びシグナル伝達において重要な役割を果たすので、NMT酵素の阻害は、多タンパク質経路を破壊する可能性を有する。これは、例えば、過剰増殖性障害及び微生物感染の治療又は予防における耐性の発生のリスクを低下させる魅力的な特徴である。
生化学的解析により、myr-CoA結合部位の高度な保存が示されているが、ヒトNMTと真菌NMTと寄生虫NMTの間の異なるペプチド結合特異性が示されている(Johnson, D.R., R.S. Bhatnagar, J.I. Gordonらの文献、Annu. Rev. Biochem., 1994. 63: p. 869-914)。結果として、NMTは、選択的な非ペプチド性阻害剤の開発の可能性を有する標的とみなすことができる。
様々な源由来のNMT真菌及び哺乳動物酵素が十分に特徴解析されており、例えば、以下の参考文献:出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)(Duronio, R.J., D.A. Towler, R.O. Heuckerothらの文献、Science, 1989. 243(4892): p. 796-800)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(Wiegand, R.C., C. Carr, J.C. Minnerlyらの文献、J. Biol. Chem., 1992. 267(12): p. 8591-8598)、及びクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(Lodge, J.K., R.L. Johnson, R.A. Weinbergらの文献、J. Biol. Chem., 1994. 269(4): p. 2996-3009)、ヒトNMT1(McIlhinney, R.A.J.及びK. McGloneの文献、Exp. Cell Res., 1996. 223: p. 348-356)、並びにヒトNMT2(Giang, D.K.及びB.F. Cravattの文献、J. Biol. Chem., 1998. 273: p. 6595-6598)を参照されたい。
NMTは、原虫寄生虫でも特徴解析されている。例えば、以下の参考文献:熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)(Pf)(Gunaratne, R.S., M. Sajid, I.T. Lingらの文献、Biochem. J., 2000. 348: p. 459-463)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)(Pv)、リーシュマニアメジャー(Leishmania major)(Lm)(Price, H.P., M.R. Menon, C. Panethymitakiらの文献、J. Biol. Chem., 2003. 278(9): p. 7206-7214)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)(Ld)(Branningan, J.A., B.A. Smith, Z. Yuらの文献、J. Mol. Biol., 2010. 396: p. 985-999)、及びブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)(Tb)(Price, H.P., M.R. Menon, C. Panethymitakiらの文献、J. Biol. Chem., 2003. 278(9): p. 7206-7214を参照されたい。
いくつかのミリストイル化タンパク質が原虫で観察され、その機能が決定されている。これらのタンパク質及びそれらが関与するプロセスは、N-ミリストイル化が寄生虫の生態における多数の経路で役割を果たし得ることを示唆している。したがって、ミリストイル化の阻害は、多数の経路を破壊することができる。したがって、耐性の発生の可能性は、いくつかの他の標的の場合よりも小さいはずである。今日まで、NMTの単一のアイソフォームしか、調査された各々の原虫生物で発見されていない。単一のアイソフォームしか存在しないことが正しいならば、そのことも、耐性の発生の可能性を低下させるのに役立つであろう。
上記のように、NMTには2つの結合ポケットが存在する。1つは、myr-CoA結合ポケットであり、もう1つは、ペプチド結合ポケットである。今日まで報告されているほとんどのNMT阻害剤は、ペプチド結合ポケットを標的としている。今日まで開発されているほとんどのNMT阻害剤は、真菌N-ミリストイルトランスフェラーゼに標的とされている。
NMTの阻害剤として活性のある化合物は以前に開示されており、例えば、WO00/37464号(Roche)、WO2010/026365号(University of Dundee)、WO2013/083991号(Imperial Innovations Limited)、WO2017/001812号(Imperial Innovations Limited)、WO2020/128473号(Imperial College Innovations Limited)、及びWO2020/128475号(Imperial College Innovations Limited)を参照とされたい。
さらに、Bellらの文献では、NMTの阻害剤を特定するために実施されたハイスループットスクリーニング研究の結果が開示され、化合物PF-03531814(1-(5-クロロ-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-N-[(5-メチルピラジン2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボキサミド)及びPF-03531549(1-(5-クロロ-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アゼチジン-3-カルボキサミド)が両方のヒトNMTよりも熱帯熱マラリア原虫NMTに対する選択的活性を有するものとして開示された(PLoS Neglected Tropical Diseases, 2012, 6, e1625)。
Figure 2023542203000002
N-ミリストイルトランスフェラーゼ、特に、そのヒト形態の阻害剤として活性のあるさらなる化合物が当技術分野で依然として必要とされている。
(発明の概要)
式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩:
Figure 2023542203000003
 (式中:
n1は1又は2であり; n2は1又は2であり;
X1は、CRx及びNからなる群から選択され;
存在する場合、Rxは、水素、ハロゲン、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又はR1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
X2は、CR4及びNからなる群から選択され;
存在する場合、R4は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、-OCF3、及び-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択され;
R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
或いはR5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており;
R6は、水素及びメチルからなる群から選択され;
存在する場合、各々のR7は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;
R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されるか;
又はR8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、もしくは5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されており;
pは、0、1、又は2であり;
Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;又は2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択され;
Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
或いはZは-NR10R11であり、ここで、
R10は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択され;かつ
R11は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基で任意に置換されており;かつ
存在する場合、各々のRa及びRbは、水素及び-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される)。
本発明は、式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩も提供する:
Figure 2023542203000004
 (式中:
n1は1又は2であり; n2は1又は2であり;
X1は、CRx及びNからなる群から選択され;
存在する場合、Rxは、水素、ハロゲン、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又はR1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
X2は、CR4及びNからなる群から選択され;
存在する場合、R4は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに-NRaRbからなる群から選択され;
R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択され;
R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
或いはR5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており;
R6は、水素及びメチルからなる群から選択され;
存在する場合、各々のR7は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;
R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されるか;又は
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基もしくは5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されており;
pは、0、1、又は2であり;
Zは、N、O、及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;又は
Zは-NR10R11であり、ここで、
R10は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択され;かつ
R11は、N、O、及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されており;かつ
存在する場合、各々のRa及びRbは、水素及び-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される)。
驚くことに、本発明の化合物は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害剤としての活性を有することが分かり、特に、ヒトN-ミリストイルトランスフェラーゼ1の非常に強力な阻害剤であることが分かった。驚くことに、本発明の化合物は、良好な代謝安定性を有することも分かった。これらの利点は、本発明の化合物を、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患の治療及び予防における使用のために特に有用なものにすると考えられ、例えば、疾患としては、過剰増殖性障害(例えば、B細胞リンパ腫及び白血病)、ウイルス感染(例えば、ヒトライノウイルス、HIV、ポリオウイルス、足口病、エンテロウイルス71感染、及びポックスウイルス感染)が挙げられる。本化合物は、原虫感染(例えば、マラリア及びリーシュマニア症)並びに真菌感染の予防又は治療、例えば、治療においても有用である。
本発明は、本発明の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物又は本発明の医薬組成物も提供する。
本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の予防又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の医薬組成物も提供する。
本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が哺乳動物における治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の治療有効量を含む、方法も提供する。
本発明は、(a)本発明の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む第一の医薬組成物;並びに(b)さらなる治療剤、好適には、さらなるN-ミリストイルトランスフェラーゼ阻害剤及び医薬として許容し得る担体を含む第二の医薬組成物:を含むパーツのキットも提供する。
(図面の簡単な説明)
図1aは、示された濃度の実施例化合物3で72時間処理され、様々な発現レベルのc-MYCが誘導されたP-493-6細胞株の代謝的生存率を示し;図1bは、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理され、様々な発現レベルのc-MYCが誘導されたP-493-6細胞株の代謝的生存率を示している。 図2aは、MYCNの誘導あり及びなしで、示された濃度の実施例化合物3で72時間処理されたShep-ER-MYCN細胞株の代謝的生存率を示し;図2bは、MYCNの誘導あり及びなしで、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理されたShep-ER-MYCN細胞株の代謝的生存率を示している。 図3aは、MYCNの誘導あり及びなしで、示された濃度の実施例化合物3で92時間処理されたSKNAS-ER-MYCN細胞株の代謝的生存率を示し;図3bは、MYCNの誘導あり及びなしで、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理されたShep-ER-MYCN細胞株の代謝的生存率を示している。 図4は、標準治療(クロロキン)及び対照マウス(マウスマラリアモデルの詳細は、下記の「生物学的アッセイ及び結果の詳細」の節の(g)に提供されている)と比較した、感染後7日までのインビボでの熱帯熱マラリア原虫に対する3つの異なる用量の本発明の実施例化合物3の治療効力(寄生虫負荷のパーセンテージ低下)を示している。 図5aは、ビヒクルと比較した、6～8週齢の雌CB17/SCIDマウスを用いる皮下異種移植DOHH-2リンパ腫モデルで経口投与したときの実施例化合物2の治療効力(腫瘍径の低下)を示している。図5bは、ビヒクルと比較した、6～8週齢の雌CB17/SCIDマウスを用いる皮下異種移植DOHH-2リンパ腫モデルで腹腔内投与したときの実施例2の治療効力(腫瘍径の低下)を示している。図5cは、ビヒクルと比較した、6～8週齢の雌CB17/SCIDマウスを用いる皮下異種移植DOHH-2リンパ腫モデルで腹腔内投与したときの実施例129の治療効力(腫瘍径の低下)を示している。
(発明の詳細な説明)
本発明は、NMT阻害剤である化合物を提供する。本明細書で使用される「NMT阻害剤」という用語は、NMTに結合し、かつその活性を阻害する任意の部分を網羅することが意図される。阻害剤は、競合阻害剤、又は部分的競合阻害剤として作用することができる。阻害剤は、myr-CoA結合ポケットもしくはペプチド結合ポケットでNMTに結合する(又は別のメカニズムを介してNMTを阻害する)ことができる。本発明の化合物は、好適には、ペプチド結合ポケットを介して、NMTに結合し、かつそれを阻害する。
(定義)
以下の定義は、別途、特定の場合に限定されない限り、本明細書の全体を通して使用される用語に適用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖飽和炭化水素基と分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、及びヘキシル基が挙げられる。非分岐状アルキル基の中に、好適には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、及びn-ブチルがある。分岐状アルキル基の中に、イソ-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、1-エチルプロピル、及び1-エチルブチル基、例えば、t-ブチル、i-ブチル、1-エチルプロピル、及び1-エチルブチル基が言及され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」(例えば、メトキシ)という用語は、基O-アルキル(例えば、O-メチル)を意味し、ここで、「アルキル」は、上記の通りに使用される。アルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシ基が挙げられる。他の例としては、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する直鎖不飽和炭化水素基と分岐鎖不飽和炭化水素基の両方を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。好適なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、及びブタ-2-エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環系中の飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式又は二環式であることができる。二環状基は、例えば、縮合又は架橋されていてもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン(デカリン)、及びビシクロオクタンが挙げられる。シクロアルキル基のさらなる例は、アダマンタンである。単環式シクロアルキル基の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルが挙げられる。好適には、シクロアルキル基は、単環式である。シクロアルキル基、例えば、C3-6シクロアルキルは、単一の炭素原子、例えば:
Figure 2023542203000005
 を介するか;又は結合、例えば:
Figure 2023542203000006
 (ここで、破線は、化合物の残りの部分への接続を示す)を介して、分子の残りの部分に接続されてもてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、炭素環式芳香環系、例えば、フェニルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好適であり、フッ素及び塩素が特に好適である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル(又はヘテロ環)」という用語は、1～4個の炭素原子が窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立に選択される1以上のヘテロ原子によって置き換えられている炭素原子の芳香族又は非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクリル(又はヘテロ環)基は、例えば、単環式又は二環式であってもよい。二環式ヘテロシクリル(又はヘテロ環)基において、各々の環に、又は環のうちの1つのみに、1以上のヘテロ原子が存在していてもよい。ヘテロ原子は、S、O、又はNであってもよく、好適には、O又はNである。
単環式非芳香族ヘテロシクリル(又はヘテロ環)基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、及びジアゼパニル(例えば、1,4-ジアゼパニル、1,1-ジアゼパニル、又は1,5-ジアゼパニル、及び好適には、1,4-ジアゼパニル)が挙げられる。
二環式非芳香族ヘテロシクリル(又はヘテロ環)基の例としては、ジアザビシクロヘプタニル(例えば、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、1H-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニル、2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、trans-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,6-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナニル、(4aR,8aR)-デカヒドロ-1,5-ナフチリジニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、(3aS,6aS)-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピロリル、2,9-ジアザスピロ[6.6]トリデカニル、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、9,9-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、cis-デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、2,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,9-ジアザスピロ[6.6]トリデカニル、(4aS,8aS)-デカヒドロ-1,5-ナフチリジニル、trans-デカヒドロ-1,7-ナフチリジン、(1S,2S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、trans-デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、rac-(4aR,8aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]モルホリニル、デカヒドロ-1,6-ナフチリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、rac-(3aR,6aR)-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピロリル、及びデカヒドロピロロ[3,2-c]アゼピニルが挙げられる。
単環式芳香族ヘテロシクリル(又はヘテロ環)基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジニルが挙げられる。
二環式芳香族ヘテロシクリル基(又はヘテロ環)の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル[4,5-b]ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、及びベンゾジオキサゾリルが挙げられる。
二環式芳香族ヘテロシクリル基のさらなる例としては、環の一方が芳香族であり、かつもう一方が非芳香族であるもの、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、及びベンゾアゼパニルが挙げられる。
(本発明の化合物)
本発明は、式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩を提供する。本発明の化合物は、NMT阻害剤である。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩が提供される。一実施態様において、式(I)の化合物は、その医薬として許容し得るエステル、アミド、又はカルバメートの塩の形態で提供される。一実施態様において、式(I)の化合物の医薬として許容し得るエステル、アミド、又はカルバメートは、塩ではない。一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得るエステルの形態で提供される。一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得るアミドの形態で提供される。一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得るカルバメートの形態で提供される。一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で提供される。一実施態様において、式(I)の化合物が提供される。
本発明者らは、式(I)の化合物がヒトNMTのHsNMT1及びHsNMT2の阻害剤であることを発見した。特に、本出願におけるデータは、本化合物がヒトNMT1(HsNMT1)に対する極めて低いマイクロモル濃度又はナノモル濃度のIC50値を有するので、これが特に強力なヒトNMT 1阻害剤であることを示している(HsNMT1及びHsNMT2は、通常、NMT阻害剤化合物によって同程度に阻害されることが十分に立証されている(PLoS Neglected Tropical Diseases 6(4): e1625))。本発明者らは、式(I)の化合物が三日熱マラリア原虫NMTの阻害剤であることも発見した。
本発明の化合物の効力をさらに試験するために、本発明の特定の化合物を、8つの異なる癌細胞株を用いる代謝活性細胞アッセイで試験した。本発明の化合物は、代謝活性アッセイの各々において代謝活性を阻害し、したがって、ヒトNMT1及び/又はNMT2の阻害剤であるという理由で、癌を予防及び/又は治療するための薬剤として有用であると考えられる。
熱帯熱マラリア原虫(Pf) NMTのEC50値を、同期する熱帯熱マラリア原虫後期栄養体とともにインキュベートされたヒト赤血球中の寄生虫DNAの量を測定することにより、本発明の特定の化合物について測定した。本発明の特定の化合物は、本アッセイにおいて細胞の寄生虫感染を阻害した。本発明の化合物は、ヒト赤血球が移植されたマウスにおける熱帯熱マラリア原虫の寄生虫負荷を低下させることも示された。したがって、本発明の化合物は、原虫NMT、例えば、Pf NMTの阻害剤であるという理由で、原虫感染、例えば、マラリアを予防及び/又は治療するための薬剤として有用であると考えられる。
本発明の化合物は、強力である上に、これを良好な代謝安定性と組み合わせている。下の実施例(e)及び(f)の結果は、本発明の様々な実施例化合物のラット肝細胞半減期、ラットiv半減期、及びラット経口バイオアベイラビリティを示している。
上述の特性の組合せは、本発明の化合物を、医薬、特に、経口投与用の医薬として使用するのに特に好適なものにする。
本発明の化合物は、キラル(不斉)中心を含有していてもよく、又は該分子は、全体として、キラルであってもよい。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオ異性体)並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内のものである。
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか1つの特徴の実施態様又はより好適なもしくは最も好適な態様を本発明の化合物の別の特徴の任意の実施態様又はより好適なもしくは最も好適な態様と組み合わせて、さらなる実施態様を作り出してもよい。
式(I)の化合物について本明細書に記載される制限は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、及び(Iq)の化合物に等しく適用される。
置換基が、下記の実施態様及び選好において、式(I)中で任意に置換されていると示されている場合、任意の置換基は、利用可能な炭素原子(これは、水素原子に結合されている炭素原子、すなわち、C-H基を意味する)に結合していてもよく、又は任意の置換基は、利用可能な窒素原子(これは、水素原子に結合されている窒素原子、すなわち、N-H基を意味する)に結合していてもよい。任意の置換基は、炭素原子に結合した水素原子又は窒素原子に結合した水素原子に置き換わる。
好適には、一実施態様において、関連基は置換されている。別の実施態様において、関連基は非置換である。
式(I)の化合物において、n1は1又は2であり、かつn2は1又は2である。ある好適な実施態様において、n1は1であり、かつn2は1又は2である。特に好適な実施態様において、n1は1であり、かつn2は1である。そのような実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物である:
Figure 2023542203000007
 。
式(I)の化合物において、X1は、CRx及びNからなる群から選択される。好適には、X1はNである。そのような実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物である:
Figure 2023542203000008
 。
式(I)の化合物において、存在する場合、Rxは、水素、ハロゲン、及び各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、Rxは、水素、ハロゲン(好適には、F又はCl)、及びハロゲン(好適には、FもしくはCl)、-OCH3、又は-OCF3によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、Rxは、水素、F、Cl、及び-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、Rxは、水素である。
式(I)の化合物において、R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されてもよく;
R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されてもよく;又は
R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されている。
ある好適な実施態様において、R1は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R1は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R1は、水素及び-C1-3アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R1は、水素及びメチルからなる群から選択される。さらにより好適には、R1は、メチルである。
ある好適な実施態様において、R2は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R2は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R2は、水素及び-C1-3アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R2は、水素及びメチルからなる群から選択される。さらにより好適には、R2は、メチルである。
ある好適な実施態様において、R1及びR2は、水素、並びに各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される(例えば、R1は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり、かつR2は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであるか;又はR1は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり、かつR2は水素であるか;又はR1は水素であり、かつR2は水素である)。より好適には、R1及びR2は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択される(例えば、R1は-C1-4アルキルであり、かつR2は-C1-4アルキルであるか;又はR1は-C1-4アルキルであり、かつR2は水素であるか;又はR1は水素であり、かつR2は水素である)。さらにより好適には、R1及びR2は、水素及び-C1-3アルキルからなる群から選択される(例えば、R1は-C1-3アルキルであり、かつR2は-C1-3アルキルであるか;又はR1は-C1-3アルキルであり、かつR2は水素であるか;又はR1は水素であり、かつR2は水素である)。さらにより好適には、R1及びR2は、水素及びメチルからなる群から選択される(例えば、R1はメチルであり、かつR2はメチルであるか;又はR1はメチルであり、かつR2は水素であるか;又はR1は水素あり、かつR2は水素である)。
ある好適な実施態様において、R1は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;かつR2は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである。より好適には、R1は-C1-4アルキルであり;かつR2は-C1-4アルキルである。さらにより好適には、R1は-C1-3アルキルであり;かつR2は-C1-3アルキルである。さらにより好適には、R1はメチルであり;かつR2はメチルである。
別の好適な実施態様において、R1は、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;かつR2は水素である。より好適には、R1は-C1-4アルキルであり;かつR2は-水素である。さらにより好適には、R1は-C1-3アルキルであり;かつR2は水素である。さらにより好適には、R1はメチルであり;かつR2は水素である。
好適な一実施態様において、R1は水素であり、かつR2は水素である。
別の実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基(すなわち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基)又は3～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、3、4、5、もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基)を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基又は3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-5シクロアルキル基(すなわち、シクロプロピル基、シクロブチル基、もしくはシクロペンチル基)又は3～5員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、3、4、もしくは5員非芳香族ヘテロシクリル基)を形成するように連結されており、ここで、該C3-5シクロアルキル基又は3～5員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-5シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-5シクロアルキル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-5シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-5シクロアルキル基は、ハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-5シクロアルキル基を形成するように連結されている。
別の実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-6シクロアルキル基(すなわち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基)を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基は、ハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-6シクロアルキル基(すなわち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基)を形成するように連結されている。
誤解を避けるために、R1及びR2が連結されている実施態様において、R1及びR3は、連結されていない。
R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R3は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R3は、水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R3は、水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-C1-3アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R3は、水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチルからなる群から選択される。例えば、R3は水素であるか;又はR3はメチルであるか;又はR3は-CF3である。
別の実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む3～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、3、4、5、又は6員非芳香族ヘテロシクリル基)を形成するように連結されていてもよく、ここで、該3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基、例えば、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3によって任意に置換されている。例えば、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む4～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、4、5、又は6員非芳香族ヘテロシクリル基)を形成するように連結されており、ここで、該4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基、例えば、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基、例えば、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基、例えば、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3によって任意に置換されている。また例えば、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されている。
別の実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む4又は5員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該4又は5員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基、例えば、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3によって任意に置換されている。例えば、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む4又は5員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されている。
誤解を避けるために、R1及びR3が連結されている実施態様において、R1及びR2は、連結されていない。
式(I)の化合物において、X2は、CR4及びNからなる群から選択される。好適には、X2はCR4である。そのような実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ic)の化合物である:
Figure 2023542203000009
 。
存在する場合、R4は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、-OCF3、及び-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R4は、水素;ハロゲン;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R4は、水素;ハロゲン;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R4は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択される。特に好適な一実施態様において、R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、例えば、R4は、水素である。
或いは、R4は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R4は、水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチルからなる群から選択され、例えば、R4は水素であるか;又はR4はメチルであるか;又はR4は-CF3である。
存在する場合、各々のRa及びRbは、水素及び-C1-4アルキルからなる群から独立に選択されてもよい。好適には、各々のRa及びRbは、水素及びメチルからなる群から独立に選択されてもよい。例えば、Raは水素であり、かつRbは水素であるか;又はRaはメチルであり、かつRbは水素であるか;又はRaはメチルであり、かつRbはメチルである。
本発明の好適な一実施態様において、R3及びR4は各々、水素である。
式(I)の化合物において、R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。好適には、R5a及びR5dは、水素; F; Cl;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。より好適には、R5a及びR5dは、水素; F; Cl;メチル、及びメトキシからなる群から選択される。さらにより好適には、R5a及びR5dは、水素及びメチルからなる群から選択される。極めて好適な一実施態様において、R5a及びR5dは各々、水素である。
ある好適な実施態様において、R5aは水素であり、かつR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。好適には、R5aは水素であり、かつR5dは、水素; F; Cl;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。より好適には、R5aは水素であり、かつR5dは、水素; F; Cl;メチル、及びメトキシからなる群から選択される。さらにより好適には、R5aは水素であり、かつR5dは、水素及びメチルからなる群から独立に選択される。
ある好適な実施態様において、R5dは水素であり、かつR5aは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。より好適には、R5dは水素であり、かつR5aは、水素; F; Cl;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。さらにより好適には、R5dは水素であり、かつR5aは、水素; F; Cl;メチル、及びメトキシからなる群から選択される。さらにより好適には、R5dは水素であり、かつR5aは、水素及びメチルからなる群から独立に選択される。
式(I)の化合物において、R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されてもよく;
或いはR5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。
ある好適な実施態様において、R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3、例えば、ハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。より好適には、R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
より好適には、R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R5b及びR5cは、水素; F; Cl;及び-C1-4アルキルからなる群から選択され、例えば、R5b及びR5cは、各々独立に、水素である。
特に好適な一実施態様において、R5a及びR5dは水素であり、かつR5b及びR5cは、水素、ハロゲン、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3基からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。例えば、R5a及びR5dは水素であり、かつR5b及びR5cは、水素、ハロゲン、並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3基からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。
ある好適な実施態様において、R5bは水素であり、かつR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。より好適には、R5bは水素であり、かつR5cは、水素;ハロゲン;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。より好適には、R5bは水素であり、かつR5cは、水素;ハロゲン;及びハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R5bは水素であり、かつR5cは、水素; F; Cl;及び-C1-4アルキル(例えば、水素; F; Cl;及びメチル)からなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R5a及びR5dは各々、水素である。
特に好適な一実施態様において、R5cは水素であり、かつR5cは、水素; F;及びClからなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R5a及びR5dは各々、水素である。
特に好適な一実施態様において、R5cは水素であり、かつR5bは、水素; F;及びClからなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R5a及びR5dは各々、水素である。
ある好適な実施態様において、R5cは水素であり、かつR5bは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。より好適には、R5cは水素であり、かつR5bは、水素;ハロゲン;ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。より好適には、R5cは水素であり、かつR5bは、水素;ハロゲン;並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R5cは水素であり、かつR5bは、水素; F; Cl;及び-C1-4アルキル(例えば、水素; F; Cl;及びメチル)からなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R5a及びR5dは各々、水素である。
特に好適な一実施態様において、R5bは水素であり、かつR5cは、水素及びC1-4アルキル(例えば、水素及びメチル)からなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R5a及びR5dは各々、水素である。特に好適な一実施態様において、R5a、R5b、R5c、及びR5dは各々、水素である。
ある他の実施態様において、R5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらが1又は2個のNヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらが1又は2個のNヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されている。そのような実施態様において、R5a及びR5dは、例えば、各々水素であってもよい。
式(I)の化合物において、R6は、水素及びメチルからなる群から選択されてもよい。好適には、R6は、水素である。
本発明の好適な一実施態様において、R3、R4、及びR6は各々、水素である。
式(I)の化合物において、pは、0、1、又は2である。例えば、pは、0又は1であってもよい。ある好適な実施態様において、pは0である。
本発明の好適な一実施態様において、R6は水素であり;かつpは0である。本発明の別の好適な実施態様において、R3、R4、及びR6は、各々水素であり;かつpは0である。
式(I)の化合物において、存在する場合、各々のR7は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであってもよい。好適には、存在する場合、各々のR7は、独立に、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである。より好適には、存在する場合、各々のR7は、独立に、-C1-4アルキルである。別の好適な実施態様において、存在する場合、各々のR7は、ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されたメチルであってもよい。
式(I)の化合物において、R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル(例えば、-C2-4アルケニル);並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R8は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-4シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル(例えば、-C2-4アルケニル);並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl);ハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl);ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R8は、水素;ハロゲン; -C1-4アルキル;及び-O-C1-4アルキルからなる群から選択される。例えば、R8は、水素;ハロゲン;メチル;及びメトキシからなる群から選択される。
或いは、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。好適には、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。より好適には、R8は、水素;ハロゲン(例えば、F又はCl); 1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチル、及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される。例えば、R8は、水素;ハロゲン;メチル; -CF3;メトキシ;及び-OCF3からなる群から選択される。好適には、R8はCF3である。好適には、R8はClである。
別の実施態様において、R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン(例えば、F)、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;各々の置換基がハロゲン(例えば、F)、-OH、-CH3、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-4シクロアルキル;並びに各々の置換基がハロゲン(例えば、F)、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される。そのような実施態様において、好適には、R9は、水素である。
式(I)の化合物において、R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R9は、水素並びにハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R9は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R9は、水素及びメチルからなる群から選択される。特に好適な一実施態様において、R9は、水素である。
或いは、R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチルからなる群から選択される。好適には、R9は、水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチルからなる群から選択される。例えば、R9は水素であるか;又はR9はメチルであるか;又はR9は-CF3である。
本発明の好適な一実施態様において、R6及びR9は各々、水素であり;かつpは0である。本発明の別の好適な実施態様において、R3、R4、R6、及びR9は各々、水素であり;かつpは0である。
式(I)の化合物において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基(例えば、1つの置換基)によって任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5-6シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5-6シクロアルキル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基(例えば、1つの置換基)によって任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5-6シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5-6シクロアルキル基は、ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つ、2つ、又は3つの置換基(例えば、1つの置換基)によって任意に置換されている。
さらにより好適には、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5シクロアルキル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基(例えば、1つの置換基)によって任意に置換されている。
さらにより好適には、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5シクロアルキル基は、ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つ、2つ、又は3つの置換基(例えば、1つの置換基)によって任意に置換されている。
或いは、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。
別の実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl);ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl);ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -C1-4アルキル;及び-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また、例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基が水素;ハロゲン;メチル;及びメトキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。さらなる実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよい。
或いは、一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシ、例えば、ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシ、例えば、ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl);各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン(例えば、F又はCl); 1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチル、及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。また例えば、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;メチル; -CF3;メトキシ;及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。
或いは、一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5又は6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。
或いは、一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5又は6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される; 1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5員芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらが、
Figure 2023542203000010
 :からなる群から選択される5員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されている。好適な一実施態様において、該5員ヘテロシクリル基は、
Figure 2023542203000011
 :からなる群から選択される。好適な一実施態様において、該5員ヘテロシクリル基は、
Figure 2023542203000012
 :である。好適な一実施態様において、該5員ヘテロシクリル基は、
Figure 2023542203000013
 :である。好適な一実施態様において、該5員ヘテロシクリル基は、
Figure 2023542203000014
 :である。好適な一実施態様において、該5員ヘテロシクリル基は、
Figure 2023542203000015
 :である。
誤解を避けるために、そのような実施態様において、
Figure 2023542203000016
 は、結合点を表し、ここで、例えば、
Figure 2023542203000017
 は、
Figure 2023542203000018
 と等価である。
式(I)の化合物において、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であってもよく、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されているか;或いは2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、4、5、又は6員非芳香族ヘテロシクリル基)は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており; Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
或いはZは-NR10R11である。
式(I)の化合物において、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であってもよく、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されているか;
或いはZは-NR10R11である。
或いは、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であってもよく、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がNRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されているか;或いは2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており;
Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
或いはZは-NR10R11である。
或いは、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であってもよく、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル;からなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されているか
或いはZは-NR10R11である。
Zが5～13員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13員非芳香族ヘテロシクリル基)である実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
Zが5～13員非芳香族ヘテロシクリル基である実施態様において、Zは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル(例えば、1,4-ジアゼパニル、1,1-ジアゼパニル、又は1,5-ジアゼパニル、及び好適には、1,4-ジアゼパニル)、ジアザビシクロヘプタニル(例えば、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、1H-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニル、2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、trans-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,6-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナニル、(4aR,8aR)-デカヒドロ-1,5-ナフチリジニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、(3aS,6aS)-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピロリル、2,9-ジアザスピロ[6.6]トリデカニル、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、9,9-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、cis-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、cis-デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、2,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,9-ジアザスピロ[6.6]トリデカニル、(4aS,8aS)-デカヒドロ-1,5-ナフチリジニル、trans-デカヒドロ-1,7-ナフチリジン、(1S,2S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、trans-デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、rac-(4aR,8aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]モルホリニル、デカヒドロ-1,6-ナフチリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、rac-(3aR,6aR)-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピロリル、又はデカヒドロピロロ[3,2-c]アゼピニル基であってもよい。好適には、該ヘテロシクリル基のNヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
Zが5～13員非芳香族ヘテロシクリル基である実施態様において、好適には、Zは、N及びOから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13員非芳香族ヘテロシクリル基)であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。そのような実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。例えば、Zは、5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zは、N及びOから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、5、6、7、8、9、又は10員非芳香族ヘテロシクリル基)であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。そのような実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
或いは、ここで、Zは、5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む6～10員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、6、7、8、9、又は10員非芳香族ヘテロシクリル基)であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。さらにより好適には、Zは、N及びOから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。そのような実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
或いは、ここで、Zは、5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～8員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、5、6、7、又は8員非芳香族ヘテロシクリル基)であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～8員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む5～8員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～8員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む5～8員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～8員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。さらにより好適には、Zは、N及びOから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む5～8員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～8員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。そのような実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
好適な一実施態様において、ここで、Zは5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。より好適には、Zは、N、O、及びSから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。さらにより好適には、Zは、N及びOから選択される2又は3個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。そのような実施態様において、好適には、Nヘテロ原子は、X1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している。
Zが任意に置換されている(例えば、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;又は1つ、2つ、もしくは3つの置換基で任意に置換されているか;又は1つもしくは2つの置換基で任意に置換されているか;又は1つの置換基で任意に置換されている)実施態様において、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されてもよい。好適には、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン;ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン;ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。さらにより好適には、各々の置換基は、ハロゲン; F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。
或いは、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。さらにより好適には、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。
別の好適な実施態様において、Zの各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に;各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチルである)。
好適な一実施態様において、ここで、Zは、5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zは、
Figure 2023542203000019
 :であり(又は好適には、Zは、
Figure 2023542203000020
 であり);(さらにより好適には、Zは、
Figure 2023542203000021
 であり)
ここで、
Figure 2023542203000022
 は、結合点を表す。
mは、0、1、2、又は3であってもよい。好適には、mは、0、1、又は2である。より好適には、mは1又は2である。
rは、0、1、2、又は3であってもよい。好適には、rは、0、1、又は2である。ある実施態様において、好適には、rは1又は2である。ある実施態様において、好適には、rは0又は1である。
sは、0、1、2、又は3であってもよい。好適には、sは、0、1、又は2である。ある実施態様において、好適には、sは1又は2である。ある実施態様において、好適には、sは0又は1である。より好適には、sは0である。
R12は、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R12は、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R12は、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R12は、水素並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。より好適には、R12は、各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される。さらにより好適には、R12は、水素及びメチルからなる群から選択される。さらにより好適には、R12は、水素である。さらにより好適には、R12は、メチルである。
好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000023
 である。好適には、Zは、
Figure 2023542203000024
 である。好適には、Zは、
Figure 2023542203000025
 である。
存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
好適には、隣接する環位置にある2つの置換基は、1つのR12と1つのR13である。或いは、隣接する環位置にある2つの置換基は、両方ともR13である。
或いは、mが0又は1であり、rが2又は3であり、かつ2つのR13基が隣接する環位置にあるとき、該2つのR13は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、4、5、又は6員非芳香族ヘテロシクリル基)は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。好適には、2つのR13基が接続して、C3-6シクロアルキル基、例えば、好適には非置換であるシクロプロピル基を形成する。
或いは、rが、1、2、又は3であり、かつ1つのR13基がN-R12に対して隣接する環位置にあるとき、該R13及びR12は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子並びに任意にO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており;かつ
存在する場合、各々のR14は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される。
好適な一実施態様において、存在する場合、各々のR13は、独立に、NRcRd又は各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルである。好適な一実施態様において、各々のR13は、独立に、NRcRdである。
さらにより好適には、各々のR13は、独立に、各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルである。さらにより好適には、各々のR13は、独立に、好適には非置換であるシクロプロピルである。
一実施態様において、Rcは、水素である。第二の実施態様において、Rcは、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルである。第三の実施態様において、Rcは、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルである。
好適には、Rcは、非置換-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、及びプロピル、特に、メチル及びエチル、特に、メチルである。
好適には、Rcは、非置換C3-6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル、特に、シクロプロピルである。
一実施態様において、Rdは、水素である。第二の実施態様において、Rdは、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルである。第三の実施態様において、Rdは、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルである。
好適には、Rdは、非置換-C1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、及びプロピル、特に、メチル及びエチル、特に、メチルである。
好適には、Rdは、非置換C3-6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル、特に、シクロプロピルである。
一実施態様において、Rcは水素であり、かつRdは、好適には非置換であるメチルである。第二の実施態様において、Rc及びRdは各々、好適には非置換であるメチルである。第三の実施態様において、Rc及びRdは各々、水素である。
或いは、存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されてもよいか;
或いはmが0又は1であり、rが2又は3であり、かつ2つのR13基が隣接する環位置にあるとき、該2つのR13は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC4-6シクロアルキル基(すなわち、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル基)又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、4、5、もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基)を形成するように連結されており、ここで、該C4-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されているか;
或いはrが、1、2、又は3であり、かつ1つのR13基がN-R12に対して隣接する環位置にあるとき、該R13及びR12は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子並びに任意にO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されている。
好適には、存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される。好適には、存在する場合、各々のR13は、各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルである。さらにより好適には、各々のR13は、独立に、メチルである。
存在する場合、各々のR14は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されてもよい。
ある好適な実施態様において、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。より好適には、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン;ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。さらにより好適には、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン; F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。
或いは、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。より好適には、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。さらにより好適には、各々のR13(及び/又は2つのR13基から形成されたC4-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基、又はN-R12及びR13基から形成された5～6員非芳香族ヘテロシクリル基の各々の置換基;又は各々のR14)は、ハロゲン;各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。
好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000026
 である。そのような実施態様において、式(I)の化合物は、式(Id)の化合物:
Figure 2023542203000027
 である。別の好適な実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000028
 であり(より好適には、Zは、
Figure 2023542203000029
 であり)、
ここで、
Figure 2023542203000030
 は、結合点を表し;
mは1又は2であり; rは、0、1、又は2であり; sは、0、1、又は2であり;
R12は、水素;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から選択され(好適には、R12は、水素及び各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;より好適には、R12は、水素及び各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;より好適には、R12は、水素並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲン(例えば、1、2、又は3個のF原子)によって任意に置換されたメトキシからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され);かつ
存在する場合、各々のR13は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるものからなる群から選択され;かつ
存在する場合、各々のR14は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるものからなる群から選択される。
好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000031
 であり、ここで、
Figure 2023542203000032
 は、結合点を表し、
mは1又は2であり; rは、0、1、又は2であり、
存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキル(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)からなる群から独立に選択される。
Zが-NR10R11であり得る実施態様において、R10は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択されてもよい。好適には、R10は、水素又はメチルである。
Zが-NR10R11であり得る実施態様において、R11は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基(すなわち、5、6、7、8、9又は10員非芳香族ヘテロシクリル基)であってもよく、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基(例えば、1つ、2つ、もしくは3つの置換基;又は1つもしくは2つの置換基;又は1つの置換基)で任意に置換されている。好適には、R11は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。より好適には、R11は、N及びOから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、かつ該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。
或いは、R11は、N、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。好適には、R11は、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子(例えば、1個のヘテロ原子)を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R11は、1又は2個のNヘテロ原子を含む5員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R11は、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されている。
ある好適な実施態様において、R11は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。より好適には、R11は、N及びOから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。或いは、R11は、N、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。さらに一層、R11は、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R11は、1又は2個のNヘテロ原子を含む5員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。
好適な一実施態様において、R11は、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5又は6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つ又は2つ(例えば、1つ)の置換基で任意に置換されている。
R11が任意に置換されている(例えば、1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;又は1つ、2つ、もしくは3つの置換基で任意に置換されているか;又は1つもしくは2つの置換基で任意に置換されているか;又は1つの置換基で任意に置換されている)実施態様において、各々の置換基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されてもよい。好適には、各々の置換基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン; -OH;ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン;ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、ハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。
好適な一実施態様において、各々の置換基は、ハロゲン; F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びにF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、F及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。
或いは、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される(例えば、各々の置換基は、独立に、各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである)。より好適には、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。さらにより好適には、各々の置換基は、ハロゲン;各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がF及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される。
一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000033
Figure 2023542203000034
:からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000035
 は、結合点を表す。
例えば、Zは、
Figure 2023542203000036
 :からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000037
 は、結合点を表す。
或いは、Zは、
Figure 2023542203000038
Figure 2023542203000039
:からなる群から選択されてもよく、ここで、
Figure 2023542203000040
 は、結合点を表す。
例えば、Zは、
Figure 2023542203000041
 :からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000042
 は、結合点を表す。
好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000043
Figure 2023542203000044
:からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000045
 は、結合点を表す。
例えば、Zは、
Figure 2023542203000046
 :からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000047
 は、結合点を表す。
好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000048
Figure 2023542203000049
:からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000050
 は、結合点を表す。
特に好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000051
 :からなる群から選択され、ここで、
Figure 2023542203000052
 は、結合点を表す。
特に好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000053
 :であり、ここで、
Figure 2023542203000054
 は、結合点を表す。
特に好適な一実施態様において、Zは、
Figure 2023542203000055
 :であり、ここで、
Figure 2023542203000056
 は、結合点を表す。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ie)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000057
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(If)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000058
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ig)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000059
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ih)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000060
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ij)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000061
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ik)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000062
 。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は、式(Im)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000063
 。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は、式(In)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000064
 。
別の特に好適な実施態様において、式(I)の化合物は、式(Io)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000065
 。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ip)の化合物であり、式中、各々の基は、上で定義されている通りであってもよい:
Figure 2023542203000066
 。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は、式(Iq)の化合物である:
Figure 2023542203000067
 (式中:
R3aは、H又は各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC1-4アルキルであり;
R8aは、ハロゲン又は各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC1-4アルキルであり;
raは、0、1、又は2であり;
maは、1又は2であり;
R12aは、H又は各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC1-4アルキルであり;かつ
存在する場合、各々のR13aは、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;或いは
Raが2であり、かつ2つのR13a基が隣接する環位置にあるとき、該2つのR13aは、それらが結合している原子と一緒に、それらが各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキル基を形成するように連結されている)。
一実施態様において、R3aはHである。第二の実施態様において、R3aは、C1-4アルキル、例えば、好適には非置換であるメチル、エチル、又はプロピル、例えば、好適には非置換であるメチルである。
一実施態様において、R8aは、ハロゲン、例えば、Cl、Br、又はF、特に、Clである。第二の実施態様において、R8aは、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC1-4アルキルであり;特に、R8aはCF3である。
一実施態様において、raは0である。第二の実施態様において、raは1である。第三の実施態様において、raは2である。
一実施態様において、maは1である。第二の実施態様において、maは2である。
一実施態様において、R12aはHである。第二の実施態様において、R12aは、C1-4アルキル、例えば、好適には非置換であるメチル、エチル、又はプロピル、特に、好適には非置換であるメチル又はエチル、特に、好適には非置換であるメチルである。
一実施態様において、各々のR13aは、独立に、C1-4アルキル、例えば、好適には非置換であるメチル、エチル、又はプロピル、特に、好適には非置換であるメチル又はエチル、特に、好適には非置換であるメチルである。第二の実施態様において、各々のR13aは、独立に、C3-6シクロアルキル、例えば、好適には非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、特に、好適には非置換であるシクロプロピルである。
一実施態様において、raは2であり、かつ2つのR13a基は、隣接する環位置にあり、該2つのR13aは、それらが結合している原子と一緒に、それらがC3-6シクロアルキル基、例えば、好適には非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、特に、好適には非置換であるシクロプロピルを形成するように連結されている。
ある好適な実施態様において、本化合物は、実施例化合物1～112からなる群から選択される。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は:
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-クロロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
1-{2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(3R)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-フルオロ-2-{6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(3R)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-クロロ-2-[(2R,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-{5-フルオロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;及び
1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
並びにこれらのうちのいずれか1つの医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、及び塩を含む、そのようなエステル、アミド、及びカルバメートの塩からなる群から選択される。
特に好適な一実施態様において、式(I)の化合物は:
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)キナゾリン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(3-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド:
1-(5-クロロ-2-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;及び
1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
並びにこれらのうちのいずれか1つの医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、及び塩を含む、そのようなエステル、アミド、及びカルバメートの塩からなる群から選択される。
本発明の化合物中に存在する置換基に応じて、該化合物は、エステル、アミド、カルバメート、又はエステル、アミド、カルバメートの塩を含む塩を形成し得る。好適には、該化合物が、エステル、アミド、カルバメート、及び/又は塩の形態である場合、それは、医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、及び/又は塩である。
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態のものであってもよい。医薬における使用に好適である本発明の化合物の塩は、対イオンが医薬として許容し得るものである。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオンを有する塩は、例えば、本発明の化合物及びその医薬として許容し得る塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。一実施態様において、本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態のものではない。
本発明による好適な塩には、有機又は無機の酸又は塩基とともに形成されるものが含まれる。特に、本発明による酸とともに形成される好適な塩には、鉱酸、強力な有機カルボン酸、例えば、置換されていないかもしくは例えば、ハロゲンによって置換されている炭素原子1～4個のアルカンカルボン酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アミノ酸とともに、又は有機スルホン酸、例えば、置換されていないかもしくは例えば、ハロゲンによって置換されている(C1-C4)-アルキルもしくはアリール-スルホン酸とともに形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸、リジン、並びにアルギニンから形成されるものが含まれる。他の酸は、それ自体が医薬として許容し得るものであることもそうではないこともあるが、本発明の化合物及びその医薬として許容し得る酸付加塩を得る際に中間体として有用であり得る。
医薬として許容し得る塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩、並びに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-、もしくはトリ-低級アルキルアミン、例えば、エチル-、tert-ブチル-、ジエチル-、ジイソプロピル-、トリエチル-、トリブチル-、もしくはジメチル-プロピルアミン、又はモノ-、ジ-、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ-、ジ-、又はトリエタノールアミンを有する塩が含まれる。対応する分子内塩がさらに形成され得る。
本発明の化合物は、エステル、アミド、又はカルバメートに変換される適切な基を有し得る。したがって、本発明の化合物中の酸基から形成される典型的なエステル及びアミド基には、-COORG、-CONRG 2、-SO2ORG、又は-SO2N(RG)2が含まれ、一方、本発明の化合物中の-OH又は-NHRG基から形成される典型的なエステル及びアミド及びカルバメート基には、-OC(O)RG、-NRGC(O)RG、-NRGCO2RG、-OSO2RG、及び-NRGSO2RGが含まれ、この場合、RGは、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルC1-8アルキル、ハロC1-8アルキル、ジハロC1-8アルキル、トリハロC1-8アルキル、フェニル、及びフェニルC1-4アルキルからなる群から選択され;より好適には、RGは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルC1-6アルキルからなる群から選択される。
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する又はそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解しているであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水和物などの溶媒和物は、原薬が水などの溶媒を結晶格子中に化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかで組み入れている場合に存在する。原薬は、水和物の存在についてルーチンにスクリーニングされるが、それは、水和物が薬物製造プロセスの任意の段階で又は原薬もしくは剤形の貯蔵時に見られる場合があるからである。溶媒和物は、引用により本明細書中に組み込まれる、S. Byrnらの文献、Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954、及び「水不溶性薬物製剤(Water-Insoluble Drug Formulation)、第2版、R. Liuの文献、CRC Press、553ページに記載されている。したがって、本発明の化合物は、それゆえ、溶媒和物の形態で存在し得ることが当業者によって理解されるであろう。医薬における使用に好適である本発明の化合物の溶媒和物は、会合溶媒が医薬として許容し得るものである溶媒和物である。例えば、水和物は、医薬として許容し得る溶媒和物の例である。しかしながら、医薬として許容し得ない会合溶媒を有する溶媒和物は、本発明による化合物の調製における中間体として使用され得る。
本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る好適な誘導体は、塩である。
(本発明の化合物の使用)
ヒトNMTの阻害は、上記のような様々な疾患又は障害を治療又は予防するための標的として提案されている。
本発明の化合物はNMT阻害剤であるので、本発明の化合物は、NMT活性と関連する疾患もしくは障害の治療において使用され得、又は(例えば、過剰増殖性疾患(例えば、癌)及びウイルス感染(例えば、ピコルナウイルス感染))においてNMT活性を標的とすることにより、疾患もしくは障害の治療において使用され得る。したがって、本発明は、医薬として使用するための本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防において使用するための本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療において使用するための本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が予防効果をもたらす疾患又は障害の予防において使用するための本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。
本発明は、対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるN-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす、対象における疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、該対象に治療有効量の本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。本発明は、対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるN-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療効果をもたらす、対象における疾患又は障害の治療のための方法であって、該対象に治療有効量の本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。本発明は、対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるN-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が予防効果をもたらす、対象における疾患又は障害の予防のための方法であって、該対象に予防有効量の本発明による化合物、又は本発明による化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用も提供する。本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用も提供する。本発明は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が予防効果をもたらす疾患又は障害の予防のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用も提供する。
N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患及び障害にとしては:過剰増殖性障害、ウイルス感染、神経疾患、虚血、骨粗鬆症、糖尿病、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、これらの障害/疾患の治療又は予防において使用される。
N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患及び障害にとしては:微生物感染;例えば、真菌感染、並びに原虫感染、例えば、マラリア、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症(睡眠病)、及びアメリカトリパノソーマ症(シャーガス病)が挙げられる。
本発明の化合物が、特定の患者集団における疾患、すなわち、疾患が、N-ミリストイルトランスフェラーゼ、特に、ヒトN-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害によって特に影響を受けることが期待される場合を標的とするのに特に有用であることも期待される。
そのような疾患としては、過剰増殖性障害、特に、癌、例えば、血液悪性腫瘍(例えば、リンパ腫、特に、B細胞リンパ腫(例えば、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、又は白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病、AML、及びB-急性リンパ球性白血病))、或いは固形腫瘍(例えば、脳癌、肺癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌もしくは侵襲性乳癌)、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌(例えば、結腸癌)、胆嚢癌、腎臓癌、もしくは肝臓癌、又は神経芽腫)が挙げられる。
ヒトNMTの特に良好な阻害剤である化合物は、過剰増殖性障害(例えば、癌)及びウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトライノウイルス(RV、以前はHRVと略されていた))、並びにヒトNMTの阻害が療法の手段として提案されている他の疾病の治療及び/又は予防において好適に使用することができる。
好適な一実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖性障害及びウイルス感染から選択される疾患又は障害の治療における使用のためのものである。
(過剰増殖性障害)
特に好適な一実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖性障害の予防又は治療における使用のためのものであり、ここで、該過剰増殖性障害は癌である。特に好適な一実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖性障害の予防における使用のためのものであり、ここで、該過剰増殖性障害は癌である。特に好適な一実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖性障害の治療における使用のためのものであり、ここで、該過剰増殖性障害は癌である。癌は、結腸直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫))、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、及び神経芽腫からなる群から選択され得る。
癌は、さらに、又は代わりに、脳腫瘍、肺癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌又は侵襲性乳癌)、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸(例えば、結腸)、胆嚢癌、腎臓癌、及び肝臓癌からなる群から選択される固形腫瘍であり得る。例えば、癌は、卵巣漿液性嚢胞腺癌、食道癌、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、子宮癌肉腫、胃腺癌、侵襲性乳癌、又は肝臓の肝細胞癌であり得る。ある実施態様において、癌は、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌又は侵襲性乳癌である。ある実施態様において、癌は、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、結腸癌、胆嚢癌、又は腎臓癌である。ある実施態様において、癌は、乳癌、結腸癌、又は胆嚢癌である。
癌は、さらに、又は代わりに、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、特に、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、並びに白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病、AML、及びB-急性リンパ球性白血病からなる群から選択される白血病)からなる群から選択される血液悪性腫瘍であり得る。
癌は、さらに、又は代わりに、神経細胞起源の癌(すなわち、神経系の癌)であってもよく、特に、癌は、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、小細胞肺癌、及び星細胞腫から選択されてもよい。特定の実施態様において、癌は、芽細胞腫、特に、神経芽腫、網膜芽腫、又は膠芽腫である。ある実施態様において、癌は、神経芽腫である。
一実施態様において、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、AML、及びB-急性リンパ球性白血病からなる群から選択されてもよい。一実施態様において、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経芽腫、AML、B-急性リンパ球性白血病、及び乳癌からなる群から選択されてもよい。別の実施態様において、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、神経芽腫、B-急性リンパ球性白血病、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択されてもよい。別の実施態様において、癌は、結腸直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、及び芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、又は膠芽腫、好適には、神経芽腫)からなる群から選択されてもよい。別の実施態様において、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、AML、B-急性リンパ球性白血病、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択されてもよい。別の実施態様において、癌は、多発性骨髄腫、神経芽腫、AML、B-急性リンパ球性白血病、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択されてもよい。別の実施態様において、癌は、多発性骨髄腫、神経芽腫、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択されてもよい。
腫瘍遺伝子c-MYC及びMYCNは、特に侵襲的なタイプの悪性腫瘍についての共通の診断マーカーであり、c-MYC及びMYCNの過剰発現及び/又は突然変異が最も悪い臨床転帰のうちのいくつかと強く相関することを示す最近の発見がある(Jungらの文献、Tumor and Stem Cell Biology, 2016, 65(16), 7065-7070、Habermannらの文献、Blood, 2016, 128(22), 155、Xuらの文献、Genes Cancer, 2010, 1(6), 629-640)。それゆえ、MYC腫瘍遺伝子の1以上の構造的変化が存在する癌を標的とすることができる改善された治療が必要とされ続けている。
本発明の化合物は: i)MYC腫瘍遺伝子に依存し;かつ/又はii)MYC腫瘍遺伝子座における1以上の構造的変化を有する癌の治療における用途にも特によく適している。
したがって、本発明の化合物は、MYC依存性癌の治療において使用され得る。好適には、該化合物は、MYC依存性癌の予防において使用され得る。好適には、本発明の化合物は、MYC依存性癌の予防又は治療において使用され得る。好適には、MYC依存性癌は、c-MYC及び/又はMYCNに依存している癌である。ある実施態様において、MYC依存性癌は、c-MYCに依存している癌であり、好適には、MYC依存性癌は、c-MYCに転写的に依存している癌である。他の実施態様において、MYC依存性癌は、MYCNに依存している癌であり、好適には、MYC依存性癌は、MYCNに転写的に依存している癌である。
特定の実施態様において、本発明は、c-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子が過剰発現されているc-MYC又はMYCN依存性癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。好適には、本発明は、c-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質のレベルが正常な健常細胞で見られるc-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質レベルよりも少なくとも25％大きいようにc-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子が過剰発現されている、c-MYC又はMYCN依存性癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。
より好適には、本発明は、c-MYC又はN-MYCのRNA転写物及び/又はタンパク質のレベルが正常な健常細胞で見られるc-MYC又はN-MYCのRNA転写物及び/又はタンパク質レベルよりも少なくとも50％大きいようにc-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子が過剰発現されている、c-MYC又はMYCN依存性癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。
本発明は、例えば、MYC調節不全癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物も提供する。MYC調節不全癌は、例えば、例として、MYCのタンパク質及び/又はmRNAレベルの過剰発現又は安定化を付与するMYC腫瘍遺伝子の突然変異及び/又は構造的変化を含む癌を含み得る。あり得る突然変異の非限定的なリストには: i)MYCコード領域の点突然変異(Bahramらの文献、Blood, 2000, 95, 2104-2110); ii)遠位エンハンサーの突然変異(Surらの文献、Science, 2012, 338, 1360-1363及びZhangらの文献、Nat. Genet., 2016, 48-176-182);並びにiii)MYC発現を強化するシグナル伝達経路における活性化突然変異(Herranzらの文献、Nat. Med., 2014, 20, 1130-1137、Muncanらの文献、Mol. Cell Biol., 2006, 26, 8418-8426、及びWengらの文献、Genes Dev., 2006, 20, 2096-2109)が含まれる。
一実施態様において、MYC調節不全癌は、MYC腫瘍遺伝子を過剰発現する癌である。好適には、MYC調節不全癌は、c-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子を過剰発現する癌である。より好適には、MYC腫瘍遺伝子調節不全癌は、c-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子を過剰発現する癌であり、ここで、該c-MYC又はMYCNは、c-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質のレベルが正常な健常細胞で見られるc-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質レベルよりも少なくとも25％大きいように過剰発現されている。より好適には、MYC調節不全癌は、c-MYC又はMYCN腫瘍遺伝子を過剰発現する癌であり、ここで、該c-MYC又はMYCNは、c-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質のレベルが正常な健常細胞で見られるc-MYC又はMYCNのRNA転写物及び/又はタンパク質レベルよりも少なくとも50％大きいように過剰発現されている。
本発明は、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物をさらに提供し、ここで、該該癌は、MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む。「構造的変化」の非限定的な例としては、例えば、突然変異、コピー数増加、及び/又は染色体再配列が挙げられる。一実施態様において、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物が提供され、ここで、該癌は、MYC遺伝子座の1以上の突然変異を含む。好適には、本発明は、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物を提供し、ここで、該癌は、MYCの過剰発現を付与するMYC遺伝子座の1以上の突然変異を含む。より好適には、本発明は、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物を提供し、ここで、該癌は、c-MYC又はMYCNの過剰発現を付与するMYC遺伝子座の1以上の突然変異を含む。特定の一実施態様において、本発明は、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物を提供し、ここで、該癌は、c-MYCの1以上の突然変異を含む。別の特定の実施態様において、本発明は、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物を提供し、ここで、該癌は、MYCNの1以上の突然変異を含む。
特定の実施態様において、癌の予防又は治療、例えば、治療における使用のための本発明の化合物が提供され、ここで、該癌は、MYCの安定化を付与するMYC遺伝子座の1以上の突然変異を含む。
特定の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍から選択される癌である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、血液悪性腫瘍である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、リンパ腫、骨髄腫、又は白血病から選択される血液悪性腫瘍である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、リンパ腫である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ腫である。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫から選択されるリンパ腫である。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、骨髄腫である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、多発性骨髄腫である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、白血病である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及びB-急性リンパ球性白血病から選択される白血病である。最も好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、B-急性リンパ球性白血病である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、芽細胞腫である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、神経芽腫、網膜芽腫、及び膠芽腫から選択される芽細胞腫である。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、網膜芽腫及び膠芽腫から選択される芽細胞腫である。特定の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、神経芽腫である。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、神経細胞起源の癌(すなわち、神経系の癌)である。特定の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、小細胞肺癌、及び星細胞腫から選択される。
別の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、固形腫瘍である。ある実施態様において、固形腫瘍は、癌腫である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、脳、肺、乳房、前立腺、卵巣、結腸、胆嚢、腎臓、及び肝臓から選択される臓器における固形腫瘍である。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、脳、乳房、前立腺、結腸、胆嚢、及び腎臓から選択される臓器における固形腫瘍である。さらにより好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、乳房、結腸、及び胆嚢から選択される臓器における固形腫瘍である。
ある実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、卵巣漿液性嚢胞腺癌、食道癌、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、子宮癌肉腫、胃腺癌、侵襲性乳癌、及び肝臓の肝細胞癌から選択される固形腫瘍である。
ある実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、乳癌である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、トリプルネガティブ乳癌又は侵襲性乳癌である。特定の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、基底様乳癌である。
他の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、胆嚢の癌である。
他の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、結腸直腸癌である。
他の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、脳腫瘍(例えば、星細胞腫)である。
ある実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、又は膠芽腫)、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、並びに乳房、結腸、及び胆嚢から選択される臓器における固形腫瘍から選択される。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、及び乳癌から選択される。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、神経芽腫、B-急性リンパ球性白血病、及びトリプルネガティブ乳癌から選択される。
特定の実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、結腸直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、又は芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、もしくは膠芽腫)である。
ある実施態様において、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、もしくは膠芽腫)、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、又はトリプルネガティブ乳癌である。好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、多発性骨髄腫、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、又はトリプルネガティブ乳癌である。より好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、多発性骨髄腫、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、又はトリプルネガティブ乳癌である。さらにより好適には、MYC依存性癌、MYC調節不全癌、又はMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、神経芽腫又はトリプルネガティブ乳癌(例えば、基底様乳癌)である。
特定の実施態様において、本発明は、芽細胞腫の予防又は治療、例えば、治療において使用するための本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、ここで、該芽細胞腫は、MYCNの1以上の突然変異を含む。好適には、芽細胞腫は、神経芽腫、網膜芽腫、及び膠芽腫から選択される。最も好適には、本発明は、神経芽腫の予防又は治療、例えば、治療において使用するための本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、ここで、該神経芽腫は、MYCNの1以上の突然変異を含む。
別の特定の実施態様において、本発明は、c-MYC依存性癌の予防又は治療、例えば、治療において使用するための本発明の化合物を提供し、ここで、該c-MYC依存性癌は、乳癌である。好適には、本発明は、c-MYC依存性癌の予防又は治療、例えば、治療において使用するための本発明の化合物を提供し、ここで、該c-MYC依存性癌は、トリプルネガティブ乳癌(例えば、基底様乳癌)又は侵襲性乳癌である。
本発明は、そのような治療を必要としている対象におけるMYC依存性癌の予防又は治療、例えば、治療のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。好適には、MYC依存性癌は、上記のMYC依存性癌のいずれか1つである。
さらに提供されるのは、そのような治療を必要としている対象におけるMYC調節不全癌の予防又は治療、例えば、治療のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。好適には、MYC調節不全癌は、上記のMYC調節不全癌のいずれか1つである。
さらに提供されるのは、そのような治療を必要としている対象におけるMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌の予防又は治療、例えば、治療のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。好適には、MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌は、上記の癌のいずれか1つである。
本発明のさらなる態様によれば、癌を有する対象が本発明の化合物による治療から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
i)該対象から採取された癌細胞の試料を取る工程;
ii)工程i)の癌細胞を解析して、MYC遺伝子座における1以上の構造的変化(例えば、染色体再配列、コピー数増加、及び/又は突然変異)の存在について調べる工程;
iii)対照と比較したとき、1以上の構造的変化(例えば、染色体再配列、コピー数増加、及び/又は突然変異)が該癌細胞の試料のMYC遺伝子座に存在するかどうかを決定する工程;並びに
iv)該対象が該癌を治療するために本発明の化合物が投与されることから恩恵を受けるかどうかを決定する工程(ここで、該癌細胞の試料が該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化(例えば、染色体再配列、コピー数増加、及び/又は突然変異)を含有する場合、該対象は、本発明の化合物が投与されることから恩恵を受け、かつ該癌細胞の試料が該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化(例えば、染色体再配列、コピー数増加、及び/又は突然変異)を含有しない場合、該対象は、本発明の化合物が投与されることから恩恵を受けない)
:を含む方法が提供される。
ある実施態様において、1以上の構造的変化は、染色体再配列である。したがって、好適には、上の方法の工程ii)は、工程i)の癌細胞を解析して、MYC遺伝子座における1以上の染色体再配列の存在について調べることを含む。当業者は、MYC遺伝子座における1以上の染色体再配列の存在について調べるための好適な技法を容易に決定することができるであろう。MYC遺伝子座における1以上の染色体再配列の存在について調べるための好適な技法の1つの非限定的な例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)である。
別の実施態様において、1以上の構造的変化は、突然変異である。したがって、好適には、上の方法の工程ii)は、工程i)の癌細胞を解析して、MYC遺伝子座における1以上の突然変異の存在について調べることを含む。当業者は、MYC遺伝子座における1以上の突然変異の存在について調べるための好適な技法を容易に決定することができるであろう。MYC遺伝子座における1以上の突然変異の存在について調べるための好適な技法の1つの非限定的な例は、遺伝子シークエンシングである。
好適には、工程iii)の対照は、正常な健常細胞に見られるMYC遺伝子座の構造的再配列であり、具体的には、工程iii)の対照は、正常な健常細胞のMYC遺伝子座に見られる染色体再配列及び/又は遺伝子配列である。
該対象から採取された癌細胞の試料は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって得ることができることが理解されるであろう。例えば、該対象から採取された癌細胞の試料は、生検から採取されたものであってもよく、又は該対象から採取された循環腫瘍細胞(CTC)の試料であってもよい。
本発明のさらなる態様によれば、癌を有する対象がNMT阻害剤による治療から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
i)該対象から採取された癌細胞の試料におけるMYC発現のレベルを測定する工程;
ii)工程i)の該MYC発現のレベルを対照と比較する工程;
iii)該癌細胞の試料におけるMYC発現が該対照と比較して増加しているかどうかを決定する工程;及び
iv)該対象が該癌を治療するために本発明の化合物が投与されることから恩恵を受けるかどうかを決定する工程(ここで、該癌細胞の試料におけるMYC発現が該対照よりも高い場合、該対象は、本発明の化合物が投与されることから恩恵を受け、かつ該癌細胞の試料におけるMYC発現が該対照よりも高くない場合、該対象は、本発明の化合物が投与されることから恩恵を受けない)
:を含む、方法が提供される。
癌細胞の試料におけるMYC発現のレベルは、当技術分野で公知の任意の好適な手段によって決定され得ることが理解されるであろう。例えば、MYCの発現のレベルは、MYCタンパク質レベルを測定することにより決定され得る。MYCタンパク質レベルは、例えば、SDS-PAGEと、それに続く、標的タンパク質に対して作製された好適な抗体を用いるウェスタンブロットなどの、当技術分野で公知の任意の好適な技法を用いて測定され得る。さらに、又は代わりに、MYCの発現のレベルは、mRNAのレベルを測定することにより決定され得る。mRNAのレベルは、例えば、ノーザンブロット又は定量的RT-PCR(qRT-PCR)などの、当技術分野で公知の任意の好適な技法を用いて測定され得る。
好適には、上の工程ii)の対照は、正常な健常細胞、例えば、調査されている細胞と同じタイプの正常な健常細胞で見られるMYC発現レベルである。正常な健常細胞で見られるMYC発現レベルはまた、上の段落[0091]に記載されている技法のいずれかを用いて決定され得ることが理解されるであろう。
本発明のさらなる態様によれば、上記の方法によって決定したときに、本発明の化合物が投与されることから恩恵を受けると特定された対象における癌の予防又は治療、例えば、治療のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
(ウイルス感染及び関連疾患)
別の好適な実施態様において、本発明の化合物は、ウイルス感染、及び特に、エンテロウイルス感染、レトロウイルス感染、又はポックスウイルス感染の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。例えば、エンテロウイルス感染は、ピコルナウイルス感染(例えば、ライノウイルス、ポリオウイルス、足口病ウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、又はエンテロウイルス71感染)であってもよく;レトロウイルス感染は、レンチウイルス感染(例えば、HIV感染))であってもよく;かつポックスウイルス感染は、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、又はモルシポックスウイルス感染であってもよい。したがって、ウイルス感染は、ライノウイルス感染(例えば、感冒としても知られるRV)、レンチウイルス感染(例えば、HIV感染)、ポリオウイルス感染、足口病ウイルス感染、コクサッキーウイルス感染、A型肝炎ウイルス感染、エンテロウイルス71感染、小ポックスウイルス(天然痘)感染、ワクシニアウイルス感染、牛痘ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、バッファローポックスウイルス感染、ラクダポックスウイルス感染、エクトロメリアウイルス感染、ウサギポックスウイルス感染、アライグマポックスウイルス感染、アザラシポックスウイルス感染、スカンクポックスウイルス感染、スナネズミ(tatera)ポックスウイルス感染、野ネズミ(vole)ポックスウイルス感染、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス感染、偽牛痘感染、ウシ丘疹性口内炎ウイルス感染;タナポックスウイルス感染、ヤバサル腫瘍ウイルス感染、及び伝染性軟属腫ウイルス(MCV)感染からなる群から選択されてもよい。これは、好適には、ライノウイルス感染(例えば、感冒としても知られるRV)、レンチウイルス感染(例えば、HIV感染)、ポリオウイルス感染、足口病ウイルス感染、コクサッキーウイルス感染、A型肝炎ウイルス感染、エンテロウイルス71感染、小ポックスウイルス(天然痘)感染、ワクシニアウイルス感染、牛痘ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス感染、偽牛痘感染、ウシ丘疹性口内炎ウイルス感染;タナポックスウイルス感染、ヤバサル腫瘍ウイルス感染、及び伝染性軟属腫ウイルス(MCV)感染からなる群から選択されてもよい。特に好適な一実施態様において、本発明の化合物は、ウイルス感染の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものであり、ここで、該ウイルス感染は、ピコルナウイルス感染であり、さらにより特には、それは、ライノウイルス感染(例えば、感冒としても知られるRV)である。
上述のウイルス感染は、多くのタイプの疾患を引き起こす。例えば:ライノウイルス感染は、感冒を引き起こし;様々なピコルナウイルス感染(特に、コクサッキーウイルス及びエンテロウイルス71)は、手足口病及びポリオ様症候群を引き起こし;コクサッキーウイルスは、弛緩性麻痺、ヘルパンギーナ、急性出血性結膜炎、非特異的な発熱性疾患、発疹、上気道疾患、心膜滲出、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、シェーグレン症候群、心筋炎(心臓の炎症)、心膜炎(心臓の周囲にある嚢の炎症)、髄膜炎(脳及び脊髄を覆う膜の炎症)、及び膵炎(膵臓の炎症)も引き起こし;エンテロウイルス71は、小児の重度神経疾患も引き起こし;足口病ウイルスは、足口病を引き起こし; A型肝炎ウイルスは、A型肝炎を引き起こし; HIV感染は、後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすことができ;小ポックスウイルス(天然痘)感染は、天然痘を引き起こし;牛痘ウイルス感染は、牛痘を引き起こし;サル痘ウイルス感染は、サル痘を引き起こし;伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス感染は、伝染性膿疱性皮膚炎を引き起こし;偽牛痘感染は、偽牛痘を引き起こし;ウシ丘疹性口内炎ウイルス感染は、ウシ丘疹性口内炎を引き起こし;タナポックスウイルス感染は、急性熱性疾患及び限局性皮膚病変を引き起こすことができ;ヤバサル腫瘍ウイルス感染は、皮膚組織球腫の形成を引き起こすことができ;かつ伝染性軟属腫ウイルス(MCV)感染は、伝染性軟属腫を引き起こす。本発明の化合物は、上述のウイルス感染によって引き起こされる上述の疾患、並びにエンテロウイルス感染又はレトロウイルス感染又はポックスウイルス感染によって引き起こされる他の疾患及び疾病予防又は治療、例えば、治療において使用され得る。
(微生物感染)
別の実施態様において、本発明の化合物は、微生物感染;例えば、真菌感染、例えば、アスペルギルス感染、並びに原虫感染、例えば、マラリア、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症(睡眠病)、及びアメリカトリパノソーマ症(シャーガス病)である、疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。ある実施態様において、本発明のための化合物は、アスペルギルス症、マラリア、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症(睡眠病)、及びアメリカトリパノソーマ症(シャーガス病)、特に、マラリア、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症(睡眠病)、及びアメリカトリパノソーマ症(シャーガス病)からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、プラスモジウム属(Plasmodium)、リーシュマニア属(Leishmania)、又はトリパノソーマ属(Trypanosoma)の種(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアメジャー、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi))によって引き起こされる原虫感染である疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。
特定の非ヒト種(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアメジャー、ブルーストリパノソーマ(ブルーストリパノソーマ)、クルーズトリパノソーマ)のNMT酵素の特に良好な阻害剤である化合物;並びに/又はヒトNMT(ヒトNMT1及び/もしくはヒトNMT2)よりも特定の種(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアメジャー、ブルーストリパノソーマ(ブルーストリパノソーマ)、クルーズトリパノソーマ)のNMT酵素に対して選択的である本発明の化合物は、これらの種と関連する疾病の予防又は治療、例えば、治療において特に有用であり得る。例えば、これらは、マラリア、リーシュマニア症、及び睡眠病から選択される疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療において特に有用であり得る。
例えば、選択的NMT阻害剤の使用は、あまり選択的でない化合物の使用と比較してより少ない副作用をもたらし得る。一実施態様において、NMT阻害剤は、ヒトNMTよりも(例えば、ヒトNMT1及び/又はヒトNMT2よりも)非ヒトNMT(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア、ブルーストリパノソーマ(ブルーストリパノソーマ)、及び/又はクルーズトリパノソーマ)に対して選択的である。NMT阻害剤は、ヒトNMT IC50値対非ヒトNMT IC50値の比が5よりも大きい、好適には、10よりも大きい、より好適には、100よりも大きい、最も好適には、1000よりも大きい場合、選択的とみなされる。
(他の疾患)
別の実施態様において、本発明の化合物は、神経疾患/障害、虚血、骨粗鬆症、及び糖尿病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療、例えば、治療における使用のためのものである。
(診断)
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体原子、好適には、放射性同位体原子を含む。本明細書で定義されているように、同位体原子は、最も一般的な天然の同位体ではない元素の原子である。そのような化合物は、NMTの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の診断のための診断剤として使用され得る。したがって、本発明は、NMTの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の診断のための診断剤としての同位体原子、好適には、放射性同位体原子を含む本発明の化合物の使用も提供する。
(用量及び製剤)
治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、当然、特定の化合物、投与の経路、治療を受けている対象(該対象のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、並びに該対象の腎機能及び肝機能を含む)、並びに治療されている特定の障害又は疾患及びその重症度によって異なる。通常の技術を有する医師、獣医師、又は臨床医は、疾病を予防し、疾病に対抗し、又は疾病の進行を停止させるのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の経口投薬量は、示されている効果を求めて使用される場合、成人については、約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)～約500mg/kg/日、好適には、0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)～100mg/kg/日、最も好適には、0.05～50mg/kg/日の範囲、例えば、0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は、好適には、治療を受ける患者に対する投薬量の対症調整のための0.01、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500ミリグラムの活性成分を含有する個々に分離した単位で提供される錠剤の形態又は他の提供形態で提供される。医薬は、通常、約0.01mg～約500mgの活性成分、好適には、約1mg～約250mgの活性成分、例えば、約1mg～約150mgの活性成分を含有する。静脈内の場合、最も好適な用量は、定速注入の間に約0.1～約10mg/kg/分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は、1日1回の投薬で投与され得るか、又は総1日投薬量は、1日に2回、3回、もしくは4回の分割された用量で投与され得る。さらに、本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与は、当然、投薬レジメンの全体にわたって、断続的とするよりはむしろ連続的となるであろう。
活性成分が単独で投与されることは可能ではあるが、それは、医薬製剤又は組成物中に存在することが好適である。したがって、本発明は、本発明の化合物、及び医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体(本明細書では、「担体」材料と総称される)を含む医薬製剤又は組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、下記のような医薬製剤の形態を取り得る。
本発明による医薬製剤には、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内[ボーラスもしくは輸液]、及び関節内を含む)、鼻腔内(別名、経鼻投与)、吸入(様々なタイプの加圧式定量エアロゾル、ネブライザー、もしくは吸入器によって発生させ得る微粒子粉もしくは霧)を含む)、吹送、直腸、腹腔内、及び局所(皮膚、頬側、舌下、及び眼球内を含む)投与に好適なものが含まれるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの疾病及び障害に依存し得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、鼻腔内、吸入(様々な種類の加圧式定量エアロゾル、ネブライザー、もしくは吸入器によって発生させ得る微粒子粉又は霧を含む)、又は吹送投与によって投与される。そのような実施態様は、例えば、ヒトライノウイルス感染などのピコルナウイルス感染の治療に特に好適である。そのような投与方法は、低用量の本発明の化合物が投与されることを可能にし、これは、副作用の軽減に繋がる可能性がある。例えば、10～0.01μg、好適には、1～0.01μgの日用量、より好適には、およそ0.1μg(100ng)程度の低さの日用量の本発明の化合物が使用され得る。
製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、かつ薬学の技術分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、1以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、もしくは錠剤などの分離した単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、もしくはシロップ剤として;又は水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして提供され得る。活性成分は、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤としても提供され得る。
錠剤は、任意に1以上の副成分を用いて、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、又は分散剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械の中で圧縮することにより調製され得る。湿製錠(moulded tablet)は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械の中で成形することにより作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされるか又は割線が入れられてもよく、その中の活性成分の緩徐又は制御放出を提供するように製剤化されていてもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出又は持続放出に好適な形態で投与することができる。即時放出又は持続放出は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物の使用によって達成することができるか、又は特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソームによって投与され得る。
経口投与用の例示的な組成物としては、例えば、嵩高さを付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び当技術分野で公知のものなどの甘味料又は香味剤を含有することができる懸濁剤;並びに例えば、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、及び/もしくはラクトース、並びに/又は当技術分野で公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はベータ-ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。本発明の化合物は、舌下及び/又は頬側投与によって口腔を通して送達することもできる。湿製錠、圧縮錠、又はフリーズドライ錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物としては、本化合物をマンニトール、ラクトース、スクロース、及び/又はシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤とともに製剤化するものが挙げられる。また、そのような製剤に含まれるのは、セルロース(avicel)又はポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤であり得る。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜への付着を助ける賦形剤、及びポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出を制御する薬剤を含むこともできる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、及び安定化剤も、製造及び使用の容易さのために添加され得る。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与の場合、経口の薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用無毒性の医薬として許容し得る不活性担体と組み合わせることができる。
本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多重膜ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、1,2-ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、又はホスファチジルコリン(レシチン)から形成させることができる。
非経口投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射用溶液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密閉アンプル及びバイアル中に提供され得、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば、生理食塩水又は注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵され得る。用事調製注射用溶液及び懸濁液は、先に記載されている種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物としては、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒、又は合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む他の好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、並びにオレイン酸を含む脂肪酸、又はCremaphorを含有することができる注射用溶液又は懸濁液が挙げられる。
鼻腔内、エアロゾル、又は吸入投与用の例示的な組成物としては、例えば、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、及び/又は当技術分野で公知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含有することができる生理食塩水中の溶液が挙げられる。
直腸投与用の製剤は、カカオ脂、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いる坐剤として提供され得る。そのような担体は、通常、常温で固体であるが、直腸腔内で液化及び/又は溶解して薬物を放出する。
口内、例えば、頬側又は舌下での局所投与用の製剤としては、スクロース及びアラビアゴム又はトラガントなどの香味を付けた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。局所投与用の例示的な組成物としては、Plastibase(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所担体が挙げられる。
好適な単位用量製剤は、本明細書において先に列挙されている有効用量の活性成分、又はその適当な一部を含有するものである。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の製剤が、当該の製剤の種類を考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に好適なものが、香料を含み得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、医薬中の唯一の活性成分として使用され得るが、本発明の化合物は、1以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用されることも可能である。したがって、本発明はまた、さらなる治療剤とともに、本発明の化合物を提供する。さらなる治療成分は、同時、逐次、又は個別投与のためのものであり得る。本発明はまた、(a)本発明の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む第一の医薬組成物;並びに(b)さらなる治療剤及び医薬として許容し得る担体を含む第二の医薬組成物:を含むパーツのキットを提供する。
そのようなさらなる治療剤は、さらなるNMT阻害剤、例えば、本発明によるさらなる化合物(すなわち、式(I)のさらなる化合物(もしくは(Ia)～(Ip))、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、もしくはカルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩)であり得る。
本発明の化合物は、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に有用な1以上のさらなる治療剤(例えば、過剰増殖性障害、ウイルス感染、微生物感染、神経疾患、虚血、骨粗鬆症、糖尿病、自己免疫疾患、及び炎症性疾患、特に、過剰増殖性障害(例えば、癌)及びウイルス感染(例えば、RV又はHIV感染)の治療又は予防に有用な薬剤)と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療経過中の異なる時点で別々に又は分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。それゆえ、本発明は、同時又は交互治療の全てのそのような体制を包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。ことが理解されるであろう。本発明の化合物とN-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に有用な他の治療剤との組合せの範囲には、原理上、N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれる。
さらなる治療薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、その薬剤について医師用卓上参考書(PDR)に示された量で、又は当業者によって別のやり方で決定される量で使用され得る。
本発明の化合物が、同時的又は逐次的のいずれかで1以上のさらなる治療剤と組み合わせて利用される場合、以下の組合せ比及び投薬量範囲が好適であり:さらなる治療剤と組み合わされる場合、本発明の化合物は、例えば、さらなる治療剤に対して約10:1～約1:10の範囲内の重量比で利用され得る。
一実施態様において、本発明の化合物が癌の治療又は予防のためのものである場合、本発明の化合物は、癌の治療のために、同時的又は逐次的のいずれかで、1以上のさらなる治療剤と組み合わせて利用され得る。
一実施態様において、本発明の化合物がRV(別名、感冒)の治療又は予防のためのものである場合、本発明の化合物は、RVの治療のために及び/又は喘息の治療のために及び/又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のために、同時的又は逐次的のいずれかで、1以上のさらなる治療剤と組み合わせて利用され得る。
一実施態様において、例えば、本発明の化合物が微生物感染、特に、原虫感染の治療又は予防のためのものである場合、本発明の化合物は、有効量のさらなる抗原虫剤、例えば、(i)抗マラリア剤;及び/又は(ii)抗リーシュマニア症剤;及び/又は(iii)抗ヒトアフリカトリパノソーマ症もしくは抗アメリカトリパノソーマ症剤と組み合わせて投与される。これらのさらなる抗原虫剤のうちの1つ又は複数が本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。
本発明は、(a)本発明の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む第一の医薬組成物;並びに(b)さらなる治療剤、好適には、さらなるN-ミリストイルトランスフェラーゼ阻害剤及び医薬として許容し得る担体を含む第二の医薬組成物:を含むパーツのキットも提供する。
(本発明の化合物の合成)
本発明の化合物の多くの合成経路は、当業者によって考案されることができ、下記の例示された合成経路は、本発明を限定するものではない。多くの方法が、ヘテロ環の合成についての文献、例えば: Joule, J. A.; Mills, K.の文献:「ヘテロ環化学(Heterocyclic Chemistry)」, 2010, 第5版, Pub. Wileyに存在している。いくつかの可能な合成経路が以下に例示されている。適切な場合、任意の最初に生成された本発明による化合物を、公知の方法によって本発明による別の化合物に変換することができる。
(一般的な合成スキーム)
以下の合成スキームは、本発明の化合物及びそのような化合物の合成における中間体への合成経路を詳述している。以下のスキームにおいて、反応基は、当業者に周知の確立された技法に従って、保護基で保護及び脱保護することができる。
化合物は、以下で概説されている一般的な方法によって調製することができる。以下の説明において、別途明記されない限り、基R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R12、R13、X1、X2、m、p、r、n1、n2、及びZなどの全ての基に対する言及は、式(I)の化合物について先に定義されているのと同じ意味を有する。
(スキーム1)
Figure 2023542203000068
 式(I)の化合物(式中、R12はC1-6アルキルである)は、還元アミノ化によって調製することができる。そのような場合、式(I)の別の化合物(式中、R12はHである(上に示されている通り))を、還元剤、例えば、NaCNBH3の存在下、ホルムアルデヒドなどのアルデヒドと反応させる。
(スキーム2)
Figure 2023542203000069
 式(I)の化合物(式中、R12はHである)は、式(II)の化合物(式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基である)をトリフルオロ酢酸などの酸と反応させることにより調製することができる。
(スキーム3)
Figure 2023542203000070
 式(II)の化合物は、式(V)の化合物(式中、Dは、クロロなどのハロである)を、式(IV)の化合物(式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基である)と、n-BuOHなどのアルコールの存在下、マイクロ波照射下で反応させることにより得ることができる。
或いは、式(V)及び(IV)の化合物は、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、(Pd2(dba)3)などのパラジウム触媒、SPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)などの配位子、及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて、遷移金属触媒条件下で反応させることができる。
(スキーム4)
Figure 2023542203000071
 式(V)の化合物は、式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物と、塩基、例えば、トリエチルアミン及びカップリング剤、例えば、プロピルホスホン酸無水物の存在下で反応させることにより調製することができる。
(スキーム5)
Figure 2023542203000072
 式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物を、式(IX)の化合物(式中、D及びEは、各々独立に、クロロなどのハロである)と反応させることにより調製することができる。
(スキーム6)
Figure 2023542203000073
 式(I)の化合物(式中、R12はHである)は、別法として、式(X)の化合物を、式(XI)の化合物(式中、Tは、メチルなどのC1-6アルキルであり、かつQは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基である)と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。式(I)の化合物(式中、R12はC1-6アルキルである)は、本明細書に記載される還元アミド化方法を用いて得ることができる。
(スキーム7)
Figure 2023542203000074
 式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物(式中、Tは、メチルなどのC1-6アルキルである)を、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)などの酸化剤を用いて酸化条件下で反応させることにより得ることができる。式(XII)の化合物は、式(XIII)の化合物(式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつTは、メチルなどのC1-6アルキルである)を、式(IV)の化合物(式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)である)と、n-BuOHなどのアルコールの存在下、マイクロ波照射下で反応させることにより得ることができる。式(XIII)の化合物(式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつTは、メチルなどのC1-6アルキルである)は、式(XIV)の化合物(式中、D及びEは、各々独立に、クロロなどのハロである)を、ナトリウムチオメトキシドなどのチオール化剤と反応させることにより調製することができる。
(スキーム8)
Figure 2023542203000075
 式(X)の化合物は、式(XV)の化合物(式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基である)を、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させることにより得ることができる。式(XV)の化合物は、式(XVI)の化合物を、式(XVII)の化合物と、トリエチルアミンなどの塩基及びプロピルホスホン酸無水物などのカップリング剤の存在下で反応させることにより得ることができる。
Zが、
Figure 2023542203000076
 である化合物は、例えば、上記の方法と類似の方法を用いて調製することができる:
(スキーム9)
Figure 2023542203000077
 式(II')の化合物は、式(V')の化合物及び式(IV')の化合物を、本明細書に記載される条件、例えば、スキーム3の条件下で反応させることにより調製することができる。Z内の官能基を操作して、当業者に公知の又は下記の条件及び方法を用いて、式(I)の化合物を提供することができる。
(スキーム10)
Figure 2023542203000078
 式(I)の化合物は、式(X)の化合物を、式(XI')の化合物と、本明細書に記載される条件、例えば、スキーム6の条件下で反応させることにより得ることができる。
(スキーム11)
Figure 2023542203000079
 式(XI')の化合物は、式(XII')の化合物(式中、Tは、メチルなどのC1-6アルキルである)を、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)などの酸化剤を用いて、酸化条件下で反応させることにより得ることができる。式(XII')の化合物は、式(XIII)の化合物(式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつTは、メチルなどのC1-6アルキルである)を、式(IV')の化合物と、n-BuOHなどのアルコールの存在下、マイクロ波照射下で反応させることにより得ることができる。式(XIII)の化合物は、本明細書に記載される方法、例えば、スキーム7の方法を用いて得ることができる。
(本発明のプロセス)
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物、或いはそのエステル、アミド、カルバメート、又は塩、例えば、医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩(例えば、医薬として許容し得る塩)を含む塩の調製のためのプロセス、並びに式(I)の化合物の合成において中間体又はその塩を調製するためのプロセスが提供される。
本発明のプロセスは、上に記載されており、多工程スキームの任意の個々の工程を含む。
(本発明の中間体)
本発明は、式(I)の化合物、例えば、式(II)～(XVI)の化合物の合成において使用される新規の中間体も提供する。対象となる特定の中間体は、以下の一般式(式中、可変基及び選好は、式(I)の化合物について先に定義されている通りであるか、又は上で定義されている)のものである。
したがって、一実施態様において、
－式(II)の化合物
Figure 2023542203000080
 (式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、m、p、r、n1、n2、及びR13は、式(I)の化合物について定義されている通りであり、かつQは、上で定義されている通りである);
－式(V)の化合物
Figure 2023542203000081
 (式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつR1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、p、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである);
－式(VII)の化合物
Figure 2023542203000082
 (式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつR6、R7、R8、R9、p、X1、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである);
－式(X)の化合物
Figure 2023542203000083
 (式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、p、X2、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである)
－式(XI)の化合物
Figure 2023542203000084
 (式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基であり、Tは、メチルなどのC1-6アルキルであり、R8、R9、R13、X1、r、及びmは、式(I)の化合物について定義されている通りである);並びに
－式(XII)の化合物
Figure 2023542203000085
 (式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基であり、Tは、メチルなどのC1-6アルキルであり、かつR8、R9、R13、X1、r、及びmは、式(I)の化合物について定義されている通りである)
:からなる群から選択される化合物が提供される。
そのような中間体の医薬として許容し得る塩などの塩も本発明によって提供される。
(実施例)
以下の化合物は、本発明の化合物、又は適切な場合には、本発明において使用するための化合物を例示している。
(Hplc)
ある実施例の純度は、15分(HPLC B)、17分(B1)、又は21分(B2)にわたる10mM酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出を用いて、Eclipse Extend又はXDB 5μm C18(150×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(100×4.6mm)、Zorbax Extend 5μm C18(150×4.6mm)、又はShimadzu L Column 2 ODS 5μm C18(150×4.6mm)カラムを用いる分析用hplcにより決定した。ある実施例の純度は、12分(HPLC A)、14分(A1)、又は17分(A2)にわたる0.05％トリフルオロ酢酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出を用いて、Poroshell 120 2.7μm EC18(100×4.6mm)、Luna Omega Polar 3μm C18(100×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(150×4.6mm)、又はSunfire 5μm C18(100×4.6mm)を用いる分析用hplcにより決定した。ある他の実施例の純度は、12分(A3)にわたる0.05％ギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出を用いて、Gemini NX 3μm C18(100×4.6mm)カラムを用いる分析用hplcにより決定した。各々の実施例に使用されたhplc法は、以下で示されている。
(NMR)
1H及び13C NMRスペクトルは、別途指定されない限り、それぞれ、400MHz及び101MHzのBruker AV装置で、室温で記録し、残留溶媒シグナルを基準とした。データは、次の通りに提示される: ppmでの化学シフト、積分、多重度(br＝ブロード、app＝見かけ上、s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、p＝五重線、m＝多重線)、及びHzでの結合定数。
(分取HPLC)
分取HPLCは、Waters自動精製装置で行った。カラム名:周囲温度及び16mL/分の流量で稼働するYMC Triart Actus C18(250×20mm、5μ)。移動相: A＝水中の20mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル;勾配プロファイル: 80％A及び20％Bの移動相初期組成、その後、3分で70％A及び30％B、その後、20分で20％A及び80％Bに、その後、21分で5％A及び95％Bに、カラム洗浄のためにこの組成で23分まで保持し、その後、24分で初期組成に戻し、26分まで保持した。
(分取TLC)
分取TLCは、TLCシリカゲル60g F254ガラスプレート20×20cm(Merck)を用いて実施した。
(マイクロ波)
マイクロ波反応は全て、CEM Discover(モデル番号908010)マイクロ波反応器で実施した。
(一般的な手順)
(Boc脱保護)
Boc保護アミンのDCM撹拌溶液をTFA(トリフルオロ酢酸)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をLC-MS又は分取TLCにより精製した。
(還元アミノ化)
MeOH中の二級アミンの撹拌溶液を水性ホルムアルデヒド溶液(5mol当量)で処理し、混合物を室温(RT)で1時間で撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリドNaCNBH3(3mol当量)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC又はLC-MSで精製した。
(ジアミン置換(方法A))
2-クロロピリミジン及びジアミン(3mol当量)のn-ブタノール溶液をトリエチルアミン(6mol当量)で処理し、その後、マイクロ波照射下、160℃に160分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をLC-MS又は分取TLCにより精製した。
(ジアミン置換(方法B))
2-クロロピリジン又は2-クロロピリミジン、ジアミン(3mol当量)、炭酸セシウム(5mol当量)のDME溶液をアルゴンで10分間パージした後、触媒量のPd2(dba)3(0.05当量)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhOs)又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)(1.2当量)のいずれかを添加した。アルゴンでさらに5分間パージした後、混合物を120℃に一晩加熱した。反応混合物をEtOAcにより抽出し、水及びブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、LC-MS、又は分取TLCを用いて精製した。
(中間体1)
Figure 2023542203000086
 (1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
(工程1)
EtOH(20mL)と水(50mL)の混合物中の2,4,5-トリクロロピリミジン(6.0g、32.8mmol)の撹拌溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸(3.31g、32.8mmol)を添加し、混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物をRTに冷却し、濾過し、固体を回収した。固体をトルエンと共沸させると、1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(3.5g、43％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000087
 LCMS m/z 248
(工程2)
1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(3.5g、14.1mmol)及び2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン(2.47g、14.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、Et3N(7.87mL、56mmol)を添加した。プロピルホスホン酸無水物(T3P(登録商標)、50％、12.4mL、42mmol)を添加し、反応混合物をRTで2日間撹拌した。該反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(4.0g、70％)が得られた。
Figure 2023542203000088
 LCMS m/z 405
(中間体2)
(1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
(工程1)
(メチル 1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキシレート)
2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン(300mg、1.16mmol)、メチルアゼチジン-3-カルボキシレートトリフルオロ酢酸(TFA)塩(267mg、1.16mmol)、及び炭酸セシウム(1.1g、3.5mmol)のジオキサン(5mL)溶液をアルゴンで10分間パージした後、Pd2(OAc)2(10.4mg、0.047mmol)及びXanthphOs(40.5mg、0.07mmol)を添加した。アルゴンでさらに5分間パージした後、混合物を110℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAcにより抽出し、水及びブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その後、粗生成物を、DCM中の3％MeOHによる溶出によってcombiflushクロマトグラフィーを用いて精製すると、メチル 1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキシレート(150mg、53％)が得られた。LCMS MH+ 245。
(工程2)
(1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボン酸)
メチル 1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキシレート(300mg、1.22mmol)のTHF-メタノール(10:1、8.8mL)溶液を水(1.5mL)中の水酸化リチウム(128mg、3.1mmol)で処理した。得られた混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、飽和クエン酸溶液で酸性化し、DCM中の5％MeOHで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸(200mg、70％)が得られた。
Figure 2023542203000089
(工程3)
(1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(300mg、1.3mmol)及び2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン(228mg、1.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、Et3N(0.725mL、5.2mmol)を添加した。T3P(登録商標)(50％、1.1mL、3.9mmol)を添加し、RTで1日間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、DCM中の2％MeOHでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(150mg、30％)が得られた。
Figure 2023542203000090
 LCMS m/z 388
(中間体3～31)
2-クロロピリミジン中間体は全て、中間体1について上で記載されているのと同じ2工程方法を用いて、適当な2,4-ジクロロピリミジン、アミノ酸、及び{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メタンアミンから調製した。
表1
Figure 2023542203000091
Figure 2023542203000092
Figure 2023542203000093
Figure 2023542203000094
Figure 2023542203000095
中間体20は、中間体1の工程2のような条件を用いて調製した。
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸は、以下の経路によって調製した。
(工程1)
(メチル 1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキシレート)
メチル 3-メチルアゼチジンカルボキシレート(491mg、3.0mmol)のイソプロピルアルコール(IPA、7mL)撹拌溶液をトリエチルアミン(1.25mL、9mmol)及び2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(500mg、3mmol)で処理した。反応混合物を一晩還流させ、その後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水性NaHCO3の間に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、30％EtOAC-ヘキサンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル 1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキシレート(300mg、39％)が無色のゴム状物として得られた。
Figure 2023542203000096
(工程2)
(1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸)
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキシレート(300mg、1.16mmol)のTHF-水(4:1、15mL)溶液を0℃で冷却し、メタノール(0.02mL)及び水酸化リチウム(121mg、2.9mmol)で処理した。得られた混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、飽和クエン酸溶液で酸性化し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸(280mg、98％)が無色の固体として得られた。
Figure 2023542203000097
(中間体24)
(工程1)
(tert-ブチル(3R)-3-[(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート)
(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(300mg、1.67mmol)及び2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン(293mg、1.67mmol)をTHF(6mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.93mL、6.69mmol)、次いで、T3P(登録商標)(50％溶液、1.46mL、5.0mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、tert-ブチル(3R)-3-[(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、19％)が得られた。
Figure 2023542203000098
(工程2)
((3R)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩)
tert-ブチル(3R)-3-[(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、TFA(0.4mL)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。粗生成物((3R)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩、207mg)を精製することなく使用した。
(工程3)
((3R)-1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド)
工程2の粗生成物をイソプロパノール(6mL)に溶解させ、2,4,5-トリクロロピリミジン(150mg、0.8mmol)、次いで、トリエチルアミン(0.23mL、1.64mmol)で処理した。反応混合物を100℃に16時間加熱し、濃縮し、EtOAcで抽出し、ブラインにより洗浄した。粗製物をシリカ5％EtOAc-ヘキサン上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(3R)-1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(125mg、36％)が得られた。
Figure 2023542203000099
中間体23は、中間体24と同じ経路を用いて、(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸から調製した。
中間体27(1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド)は、中間体7から調製した。
Figure 2023542203000100
(1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-アゼチジン-3-カルボキサミド)(中間体7、350mg、0.9mmol)のTHF/DME(1:1、6mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％、55mg、1.35mmol)で処理した。混合物を0℃で30分間維持し、その後、ヨードメタン(0.067mL、1.08mmol)で処理し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、(1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド)(240mg、66％)が得られた。
Figure 2023542203000101
中間体28は、中間体27と同じ経路を用いて、中間体1から調製した。
中間体29は、中間体2と同じ経路を用いて、2,5-ジクロロ-4-ヨードピリジンから調製した。
Figure 2023542203000102
(構成要素の調製)
構成要素は全て、以下の構成要素化合物を除き、市販源から又は文献の方法を用いて得た:
(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン)
(工程1)
DMFジメチルアセタール(23.3mL、175mmol)中の2-アミノピリジン(11g、117mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗化合物をEtOH(60mL)に溶解させ、クロロアセトン(10.6mL、132mmol)で処理した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュシリカ 1％MeOH-DCM)により精製すると、1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エタン-1-オン(9.0g、48％)が得られた。
Figure 2023542203000103
(工程2)
1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エタン-1-オン(7.0g、43.7mmol)のTHF(250mL)撹拌溶液に、MeMgBr(エーテル中3M、30mL、90mmol)を-20℃で添加し、反応液をRTで3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラム(シリカゲル、100～200メッシュ、2.5％MeOH-DCM)に通して精製すると、2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-オール(6.0g、78％)が得られた。
Figure 2023542203000104
 LCMS m/z 177
(工程3)
2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-オール(6.0g、34mmol)のTFA(90mL)溶液に、アジ化ナトリウム(11.07g、170mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をK2CO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(2-アジドプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.3g、77％)が得られた。
Figure 2023542203000105
 LCMS m/z 191
(工程4)
3-(2-アジドプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.5g、27.3mmol)のMeOH(110mL)溶液をアルゴンで15分間脱気した。その後、Pd-C(200mg)を添加し、反応液をH2バルーン下で30分間撹拌した。反応混合物をCelite(商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン(4.75g、99％)が得られた。
Figure 2023542203000106
 LCMS m/z 176
2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミン及び2-{8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミンは、2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-アミンを調製するのに使用されたのと同じ4工程方法によって、それぞれ、(5-メチルピリジン-2-イル)アミン及び(3-フルオロピリジン-2-イル)アミンから調製した。
(実施例1～112の調製)
(実施例1)
Figure 2023542203000107
 (1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
(工程1)
1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1、60mg、0.148mmol)及び((R)-1-N-Boc-2-メチルピペラジン(148mg、0.74mmol)のn-BuOH(0.8mL)撹拌溶液を、マイクロ波照射下、120℃下で30分間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。その後、粗製物を分取TLC(EtOAc中3％MeOH)で精製すると、tert-ブチル(2R)-4-(5-クロロ-4-{3-[(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-イル}ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートが白色の固体(42mg、50％)として得られた。LCMS MH+ 569。
(工程2)
tert-ブチル(2R)-4-(5-クロロ-4-{3-[(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-イル}ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(42mg、0.074mmol)のDCM(1mL)撹拌溶液をTFA(0.057mL、0.74mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(2R)-4-(-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドがオフホワイト色の固体(33mg、95.35％)として得られた。
Figure 2023542203000108
 HPLC RT(B2) 7.23分; LCMS MH+469
(実施例2)
Figure 2023542203000109
 (1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1、50mg、0.12mmol)及び[(3S)-1,3-ジメチルピペラジンビス-TFA塩(211mg、0.61mmol)のn-ブタノール(0.7mL)溶液をトリエチルアミン(0.17mL、1.23mmol)で処理し、その後、マイクロ波照射下で160℃に160分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をDCM中の9％MeOHでの溶出による分取TLCにより精製すると、1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドが薄黄色の固体(27mg、45％)として得られた。
Figure 2023542203000110
 HPLC RT(B1) 7.16分; LCMS MH+483。HRMS観測値483.2384、計算値483.288(C24H32ClN8O)
(実施例2A)
(1-{5-クロロ-2-[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
実施例2Aは、実施例2のような方法を用いて、適当なクロロピリミジン中間体及びBoc保護ジアミンから調製することができる。
(実施例3)
Figure 2023542203000111
 (1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドビス-TFA塩((実施例1)、800mg、1.15mmol)のMeOH(6mL)撹拌溶液に、HCHO溶液(H2O中37％、172μL、5.7mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(214mg、3.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。
反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(DCM中6％MeOH)で精製すると、1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドがオフホワイト色の固体(320mg、58％)として得られた。
Figure 2023542203000112
 HPLC RT(A1) 4.89分; LCMS MH+483。HRMS観測値483.2387、計算値483.288(C24H32ClN8O)。
(実施例4)
Figure 2023542203000113
 (1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド)
1-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体2、90mg、0.23mmol)、1-メチルピペラジン(69mg、0.69mmol)、及び炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)のジメトキシエタン(DME、3mL)溶液をアルゴンで10分間パージした後、Pd2(dba)3(42.6mg、0.046mmol)及びSPhOs(49.5mg、0.12mmol)を添加した。アルゴンでさらに5分間パージした後、混合物を120℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAcにより抽出し、水及びブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その後、粗生成物を、DCM中の3％MeOHでの溶出によるcombiflushクロマトグラフィーを用いて精製すると、1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドがオフホワイト色の固体(30mg、29％)として得られた。
Figure 2023542203000114
 HPLC RT(A2) 5.58分; LCMS MH+452。
実施例5～51及び112は、実施例1と同じ方法によって、適当なクロロピリミジン中間体及びBoc保護ジアミンから調製した。
表2
Figure 2023542203000115
Figure 2023542203000116
Figure 2023542203000117
Figure 2023542203000118
Figure 2023542203000119
Figure 2023542203000120
Figure 2023542203000121
Figure 2023542203000122
Figure 2023542203000123
Figure 2023542203000124
Figure 2023542203000125
Figure 2023542203000126
Figure 2023542203000127
Figure 2023542203000128
Figure 2023542203000129
Figure 2023542203000130
Figure 2023542203000131
Figure 2023542203000132
実施例52～80は、実施例2と同じ方法によって、適当なクロロピリミジン中間体及びジアミンから調製した。
表3
Figure 2023542203000133
Figure 2023542203000134
Figure 2023542203000135
Figure 2023542203000136
Figure 2023542203000137
Figure 2023542203000138
Figure 2023542203000139
Figure 2023542203000140
Figure 2023542203000141
Figure 2023542203000142
実施例81～102は、実施例3と同じ方法によって、適当な二級アミン中間体及びホルムアルデヒドから調製した。実施例103及び104は、実施例4の方法(クロロピリジン上でのブッフバルトアミン置換)、次いで、Boc脱保護(実施例1)、次いで、実施例3の還元アミノ化方法によって調製した。
表4
Figure 2023542203000143
Figure 2023542203000144
Figure 2023542203000145
Figure 2023542203000146
Figure 2023542203000147
Figure 2023542203000148
Figure 2023542203000149
Figure 2023542203000150
Figure 2023542203000151
Figure 2023542203000152
Figure 2023542203000153
実施例105～111は、実施例4と同じ方法によって、適当なクロロピリジン又はクロロピリミジン中間体及びジアミンから調製した。
表5
Figure 2023542203000154
Figure 2023542203000155
Figure 2023542203000156
Figure 2023542203000157
(実施例113～158のためのHPLC法:)
15分(HPLC B)、17分(B1)、又は21分(B2)及び18分(B3)にわたる10mM酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリル(ACN)の勾配溶出を用いる、Eclipse Extend又はXDB 5μm C18(150×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(100×4.6mm)、Zorbax Extend 5μm C18(150×4.6mm)、又はShimadzu Lカラム2 ODS 5μm C18(150×4.6mm)カラム。ある実施例の純度は、12分(HPLC A)、14分(A1)、又は17分(A2)にわたる0.05％トリフルオロ酢酸を含有する水中のアセトニトリル(ACN)の勾配溶出を用いて、Poroshell 120 2.7μm EC18(100×4.6mm)、Luna Omega Polar 3μm C18(100×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(150×4.6mm)、又はSunfire 5μm C18(100×4.6mm)を用いる分析用hplcにより決定した。ある他の実施例の純度は、12分(A3)及び14分(A5) 16分(A6)にわたる0.05％ギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出を用いて、Gemini NX 3μm C18(100×4.6mm)カラムを用いる分析用hplcにより決定した。
(実施例:113、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000158
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(190.6mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いて、combiflash(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(200mg、75.58％)が得られた。
Figure 2023542203000159
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=427、3分の実行でRt＝1.41分。
(工程2)
Figure 2023542203000160
 1-(2-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.235mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.146ml、1.174mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例113)(50mg、42.21％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000161
 HPLC RT(方法A6) 3.80分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=505、5分の実行でRt＝2.59分。
(実施例114: N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000162
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン(175.723mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるcombiflash(12gシリカカラム)で精製すると、1-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(170mg、66.75％)が得られた;
Figure 2023542203000163
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=411、3分の実行でRt＝1.34分。
(工程2)
Figure 2023542203000164
 1-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(11)(100mg、0.244mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.15ml、1.22mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例114)(45mg、37.76％)が白色の固体として得られた;
Figure 2023542203000165
 HPLC RT(方法B3) 7.39分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=489、5分の実行でRt＝2.06分。
(実施例115: 1-(5-クロロ-6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000166
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4,5-トリクロロ-6-メチルピリミジン(183.161mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるcombiflash(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2,5-ジクロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(200mg、76.95％)が得られた。
Figure 2023542203000167
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=419、3分の実行でRt＝1.67分。
(工程2)
Figure 2023542203000168
 1-(2,5-ジクロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.239mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(7)(0.15ml、1.196mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、1-(5-クロロ-6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例115)(60mg、50.46％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000169
 HPLC RT(方法B3) 7.41分;
LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、5分の実行でRt＝2.95分。
(実施例116: 1-(2-クロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000170
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(203.616mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるcombiflash(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(200mg、73.18％)が得られた。
Figure 2023542203000171
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=441、3分の実行でRt＝1.42分。
(工程2)
Figure 2023542203000172
 1-(2-クロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.227mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン((0.141ml、1.136mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例116)(50mg、42.42％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000173
 HPLC RT(方法A4) 5.04分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=519、5分の実行でRt＝2.62分。
(実施例117: N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000174
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(203.616mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるcombiflash(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(180mg、65.86％)が得られた。
Figure 2023542203000175
 (2.5ppmのDMSOピークと重複したメチル3H); LCMS(HCOOH:ACN): M+H=441、3分の実行でRt＝1.41分。
(工程2)
Figure 2023542203000176
 1-(2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.227mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.141ml、1.136mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例117)(40mg、33.93％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000177
 HPLC RT(方法A6) 3.92分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=519、5分の実行でRt＝2.71分。
(実施例118: N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)キナゾリン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000178
 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-アミン(0.87g、4.975mmol)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(1g、4.975mmol)のTHF(30mL)溶液に、Et3N(3.47mL、24.876mmol)を添加した。その後、T3P(登録商標)(50％、8.9mL、14.925mmol)を添加し、RTで16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、DCM中の6％MeOHによる溶出によってカラムクロマトグラフィーにより精製するとtert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.4g、78.51％)がオフホワイト色の固体として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=359、3分の実行でRt＝1.33分。
(工程2)
Figure 2023542203000179
 tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.95g、5.44mmol)のDCM(30ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.16ml、54.404mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(2.6g、98.74％)がTFA塩として得られた。
Figure 2023542203000180
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=259、3分の実行でRt＝0.2分。
(工程3)
Figure 2023542203000181
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、300mg、0.62mmol)の2-プロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.864ml、6.198mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロキナゾリン(185mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いて分取TLCプレートで精製すると、1-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、38.33％)が得られた。
Figure 2023542203000182
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=421、3分の実行でRt＝1.45分。
(工程4)
Figure 2023542203000183
 1-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(75mg、0.179mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.111ml、0.893mmol)のn-BuOH(0.75ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、115℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(6％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)キナゾリン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例118)(30mg、33.7％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000184
 (2.50ppmのDMSOピークと重複した2H); HPLC RT(方法A4) 4.86分; LCMS(ACN:HCOOH): M+H=499、5分の実行でRt＝1.63分。
(実施例119: 1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000185
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(100mg、0.235mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(245mg、1.315mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(4％MeOH-DCM)で精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、60.11％)が得られた。
Figure 2023542203000186
(工程2)
Figure 2023542203000187
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.194mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.221mL、1.936mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例119)がオフホワイト色の粘着性固体(46mg、50.67％)として得られた。
Figure 2023542203000188
 HPLC RT(方法B3) 7.54分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=469、5分の実行でRt＝2.13分。
(実施例120: 1-(5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000189
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(125mg、0.299mmol)及びtert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(178mg、1.495mmol)のn-BuOH(2ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(4％MeOH-DCM)で精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(80mg、45.89％)が得られた。
Figure 2023542203000190
(工程2)
Figure 2023542203000191
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(85mg、0.146mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.166mL、1.457mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例120)がオフホワイト色の粘着性固体(30mg、42.62％)として得られた。
Figure 2023542203000192
 HPLC RT(方法B3) 7.59分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、5分の実行でRt＝2.17分。
(実施例121: 1-(5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000193
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(60mg、0.144mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(82mg、0.718mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(4％MeOH-DCM)で精製すると、1-(5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例121)(32mg、44.88％)が得られた。
Figure 2023542203000194
 HPLC RT(方法A4) 4.70分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、5分の実行でRt＝2.65分。
(実施例122: N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000195
 1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(500mg、1.235mmol)(実施例123の工程1の生成物)のDMF(5ml)撹拌溶液に、NaH(60％、74mg、1.852mmol)を0℃で添加し、30分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(210mg、1.481mmol)を反応混合物に添加し、反応液をRTで3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、DCM中のMeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(400mg、73.31％)が得られた。
Figure 2023542203000196
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=441、3分の実行でRt＝1.42分。
(工程2)
Figure 2023542203000197
 1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.227mmol)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.128ml、1.136mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(4％MeOH-DCM)で精製すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例122)(52mg、44.15％)が得られた。
Figure 2023542203000198
 HPLC RT(方法B3) 7.59分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=519、5分の実行でRt＝2.57分。
(実施例123: 1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000199
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、800mg、2.151mmol)(実施例118の工程2の生成物)の2-プロパノール(10ml)溶液に、Et3N(3ml、21.505mmol)を0℃で添加した。その後、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(658mg、3.226mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物が得られた。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるcombiflash(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(400mg、43.57％)が得られた。
Figure 2023542203000200
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=427、3分の実行でRt＝1.37分。
(工程2)
Figure 2023542203000201
 1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(100mg、0.235mmol)及びtert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.231ml、1.174mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(4％MeOH-DCM)で精製すると、tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(60mg、43.27％)が得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=591、3分の実行でRt＝1.43分。
(工程3)
Figure 2023542203000202
 tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(90mg、0.152mmol)のDCM(1mL)撹拌溶液をTFA(0.117mL、1.525mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド((実施例123))がオフホワイト色の固体(20mg、26.74％)として得られた。
Figure 2023542203000203
 HPLC RT(方法A4) 4.68分; LCMS(CF3COOH:ACN): M+H=491、10分の実行でRt＝4.06分。
(実施例124:(R)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000204
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(150mg、0.358mmol)(中間体28)及びtert-ブチル(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(357.995mg、1.79mmol)のn-BuOH(2ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、28.74％)が白色の固体として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=583、3分の実行でRt＝1.57分。
(工程2)
Figure 2023542203000205
 tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.155mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.118ml、1.546mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(R)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例124)(35mg、46.88％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000206
 HPLC RT(方法A6) 3.90分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=483、12分の実行でRt＝1.61分。
(実施例125:(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000207
 1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例122工程1の生成物)(150mg、0.341mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(340.909mg、1.705mmol)のDME(2ml)撹拌溶液に、Cs2CO3(553.977mg、1.705mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。その後、Pd2(dba)3(62.436mg、0.068mmol)及びS-Phos(62.436mg、0.17mmol)を添加し、再び約5分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波中、120℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート((80mg、38.8％)が白色の固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=605、5分の実行でRt＝3.44分。
(工程2)
Figure 2023542203000208
 tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.132mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.101ml、1.325mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド((実施例125))(35mg、52.36％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000209
 HPLC RT(方法B3) 7.49分;LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=505、5分の実行でRt＝1.81分。
(実施例126:(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000210
 1-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例123の工程1の生成物)、(300mg、0.704mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(424mg、2.112mmol)のn-BuOH(4ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で2時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、19.23％)が白色の固体として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=591、3分の実行でRt＝1.48分。
(工程2)
Figure 2023542203000211
 tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.104ml、1.353mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例126 )(20mg、30.13％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000212
 HPLC RT(方法A4) 4.70分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=491、5分の実行でRt＝2.22分。
(実施例127: 1-(5-クロロ-2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000213
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(150mg、0.353mmol)及びtert-ブチル 2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(13)(383mg、1.79mmol)のn-BuOH(2ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、120℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、70.17％)が白色の固体として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=597。3分の実行でRt＝1.53分。
(工程2)
Figure 2023542203000214
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.251mmol)のDCM(4ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.192ml、2.512mmol)を0℃で添加し、RTで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例127)(55mg、44.05％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000215
 HPLC RT(方法B3) 7.70分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497。5分の実行でRt＝2.17分。
(実施例128: 1-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000216
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(115mg、0.274mmol)及びtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(13)(274mg、1.371mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、120℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(1-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(80mg、50.02％)が薄茶色の粘着性ゴム状物として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=583.7。3分の実行でRt＝1.77分。
(工程2)
Figure 2023542203000217
 tert-ブチル(1-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート((120mg、0.206mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.158ml、2.061mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例128)(36mg、36.85％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000218
 HPLC RT(方法A4) 4.67分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、5分の実行でRt＝2.29分。
(実施例129:(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000219
 2,4,5-トリクロロピリミジン(10g、54.969mmol)のTHF(110ml)溶液を0℃に冷却し、その後、ナトリウムチオメトキシド(4.623g、65.963mmol)を添加した。温度をゆっくりとRTに上昇させ、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応の終了後、反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水と混合し、DCMで2回抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(9g、83％)が得られた。
Figure 2023542203000220
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=195、3分の実行でRt＝1.91分。
(工程2)
Figure 2023542203000221
 2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(2g、10.312mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.192g、30.936mmol)のn-BuOH(5ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、ヘキサン中の4％EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100～200メッシュ)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、54％)が無色の粘着性ゴム状物として得られた。
Figure 2023542203000222
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=359、3分の実行でRt＝2.24分。
(工程3)
Figure 2023542203000223
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(7g、19.547mmol)のDCM(110ml)撹拌溶液に、m-CPBA(6.746g、39.093mmol)を氷冷条件で添加し、混合物をRTにゆっくりと温めながら40時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を水性NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.5g、85％)が固体として得られた。
Figure 2023542203000224
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=391、3分の実行でRt＝1.95分。
(工程4)
Figure 2023542203000225
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例118の工程2の生成物)(TFA塩、8g、16.461mmol)のイソプラパノール(50ml)撹拌溶液に、Et3N(22.943ml、164.609mmol)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(7.726g、19.753mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の4％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(40gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.2g、66.18％)が固体として得られた。
Figure 2023542203000226
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=569、3分の実行でRt＝1.95分。
(工程5)
Figure 2023542203000227
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.5g、11.438mmol)のDCM(55mL)撹拌溶液をTFA(8.751mL、114.382mmol)で0℃で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、生成物が得られ、これを、DCM中の3％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100～200メッシュ)により精製すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例129)が白色の固体(2.8g、52.2％)として得られた。
Figure 2023542203000228
 HPLC RT(方法B1) 9.97分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=469、3分の実行でRt＝1.47分。
(実施例130: 1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000229
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28) )(150mg、0.358mmol)及びtert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート((379mg、1.79mmol)のDME(2ml)撹拌溶液に、Cs2CO3(583mg、1.79mmol)を添加し、アルゴンで10分間脱気した。その後、Pd2(dba)3(65mg、0.072mmol)及びS-Phos(73mg、0.179mmol)を添加し、再び約5分間脱気した。その後、反応混合物を、マイクロ波放射下、120℃で約1時間撹拌させておいた。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル 7-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(100mg、46.94％)が白色の固体として得られた。
LCMS(HCOOH:ACN): M+H=595.2。3分の実行でRt＝1.54分。
(工程2)
Figure 2023542203000230
 tert-ブチル 7-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(100mg、0.168mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.129ml、1.681mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例130)(35mg、42.07％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000231
 HPLC RT(方法A6) 3.97分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=495、3分の実行でRt＝1.71分。
(実施例131: 1-(2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000232
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(120mg、0.286mmol)及びtert-ブチルアゼパン-4-イルカルバメート(13)(358mg、1.431mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.24ml、1.431mmol)のDIPEAを添加し、反応液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(1-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-イル)カルバメート((90mg、52.66％)が薄茶色の固体として得られた。LCMS(HCOOH:ACN): M+H=597.3。3分の実行でRt＝1.49分
(工程2)
Figure 2023542203000233
 tert-ブチル(1-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-イル)カルバメート(120mg、0.206mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.158ml、2.061mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例131)(36mg、35.77％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000234
 HPLC RT(方法B3) 7.48分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、5分の実行でRt＝2.29分。
(実施例132: 1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000235
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(50mg、0.12mmol)及び2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロクロリド(102mg、0.598mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.20ml、1.196mmol)のDIPEAを添加し、反応液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例132)(23mg、41.46％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000236
 HPLC RT(方法B3) 7.23分;LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=481、5分の実行でRt＝2.50分
(実施例133: 1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000237
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(60mg、0.144mmol)、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロリド(132mg、0.718mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.25ml、1.435mmol)のDIPEAを添加し、反応液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例133)(27mg、38.35％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000238
 HPLC RT(方法A5) 3.96分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=495、5分の実行でRt＝2.30分。
(実施例134: 1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000239
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(120mg、0.287mmol)及び2,3-ジメチルピペラジン(163mg、1.435mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.25ml、1.435mmol)のDIPEAを添加し、反応液を、マイクロ波中、150℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例134)(16mg、11.72％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000240
 HPLC RT(方法A6) 4.11分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、5分の実行でRt＝2.40分。
(実施例135:(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(750mg、2.094mmol)のDMF(6ml)撹拌溶液に、NaH(125.64mg、3.141mmol)を氷冷条件で添加した。混合物を30分間撹拌した。その後、MeI(0.156ml、2.513mmol)を反応混合物に添加し、反応液をRTで3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、DCM中のMeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(450mg、57.7％)が得られた;
Figure 2023542203000241
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=373、5分の実行でRt＝2.91分。
(工程2)
Figure 2023542203000242
 tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(600mg、1.612mmol)のDCM(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.23ml、16.119mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(600mg、74.72％)がTFA塩として得られた。
Figure 2023542203000243
(工程3)
Figure 2023542203000244
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例119の工程3の生成物)(TFA塩、323mg、0.667mmol)のイソプロパノール(5ml)溶液に、Et3N(0.93ml、6.674mmol)及び2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(3)(172mg、0.801mmol)を0℃で添加し、RTで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを、DCM中の2％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(50mg、16.54％)が固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=453、5分の実行でRt＝3.08分。
(工程4)
Figure 2023542203000245
 1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(105mg、0.232mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5)(232mg、1.161mmol)のn-BuOH(2ml)撹拌溶液に、(0.20ml、1.161mmol)のDIPEAを添加し、マイクロ波中、120℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、55.86％)が白色の固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=617、3分の実行でRt＝2.06分。
(工程5)
Figure 2023542203000246
 tert-ブチル(S)-4-(4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)のDCM(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.09ml、1.298mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例135)(34mg、51.62％)が白色の固体として得られた;
Figure 2023542203000247
 HPLC RT(方法A4) 5.99分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=517、3分の実行でRt＝1.74分。
(実施例136: 1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000248
 (工程1)
Figure 2023542203000249
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1)(404mg、1mmol)の(5ml)のDMF撹拌溶液に、NaH(油中60％)(37mg、1.5mmol)を氷冷条件で添加し、30分間続けた。その後、(185mg、1.87mmol)のヨウ化エチル(0.093ml、1.157mmol)を反応混合物に添加し、反応をRTで3時間続けた。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の1％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(200mg、47.87％)が固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=433、3分の実行でRt＝1.48分。
(工程2)
Figure 2023542203000250
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(75mg、0.173mmol)及びピペラジン(0.07ml、0.866mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の6％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例136)(60mg、71.72％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000251
 HPLC RT(方法A7) 4.81分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=483、3分の実行でRt＝1.67分。
(実施例137: 1-(5-クロロ-2-(3-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000252
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1)(100mg、0.248mmol)及びtert-ブチル 2-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(159mg、0.743mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.21ml、1.238mmol)のDIPEAを添加し、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の2％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、58.89％)が白色の固体として得られた; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=583、3分の実行でRt＝1.57分。
(工程2)
Figure 2023542203000253
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、0.146mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をトリフルオロ酢酸(0.112mL、1.463mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(3-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例137)(25mg、35.46％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000254
 HPLC RT(方法A6) 3.97分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、3分の実行でRt＝1.54分。
(実施例138:(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000255
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(100mg、0.239mmol)及びtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2)(239mg、1.196mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.20ml、1.196mmol)のDIPEAを添加し、マイクロ波中、150℃で4時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、43.02％)がオフホワイト色の固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=584、3分の実行でRt＝1.58分。
(工程2)
Figure 2023542203000256
 tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.103mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をトリフルオロ酢酸(0.07mL、1.03mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例138)(29mg、58.97％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000257
 HPLC RT(方法A4) 4.70分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、3分の実行でRt＝1.49分。
(実施例139:(S)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000258
 (工程1)
1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(100mg、0.239mmol)及びtert-ブチル(S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(239mg、1.196mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.20ml、1.196mmol)のDIPEAを添加し、反応混合物を、マイクロ波中、130℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、79.04％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000259
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=583、3分の実行でRt＝1.57分。
(工程2)
Figure 2023542203000260
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.189mmol)のDCM(4mL)撹拌溶液をTFA(0.144mL、1.89mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると、粗製物が得られ、これをMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例139)(47mg、41.80％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000261
 HPLC RT(方法A7) 4.77分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、3分の実行でRt＝1.67分。
(実施例140:(S)-1-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000262
 (R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例139)(TFA塩、90mg、0.151mmol)のメタノール(2ml)溶液に、HCHO(37％溶液、0.05ml、1.5mmol)を添加し、RTで1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(28.24mg、0.453mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗化合物が得られ、これを、メタノール中の1％の7Mアンモニアを含むDCM中の5％MeOHを用いる分取TLCプレートにより精製すると、(R)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例140)(45mg、74.80％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000263
 HPLC RT(方法A7) 4.83分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、3分の実行でRt＝1.71分。
(実施例141:(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000264
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド中間体1(120mg、0.297mmol)及びtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(297mg、1.485mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.25ml、1.485mmol)のDIPEAを添加し、反応混合物を、マイクロ波中、135℃で3時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、41.42％)が白色の固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=569、3分の実行でRt＝1.86分。
(工程2)
Figure 2023542203000265
 tert-ブチル(R)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.106mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をトリフルオロ酢酸(0.08mL、1.05mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させると、粗製物が得られ、これをMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例141)(15mg、30.29％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000266
 HPLC RT(方法B3) 8.00分 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=469、3分の実行でRt＝1.55分。
(実施例142:(R)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000267
 (R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例138)(TFA塩、90mg、0.151mmol)のメタノール(2ml)溶液に、HCHO(37％溶液、0.05ml、1.5mmol)を添加し、RTで1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(28.24mg、0.453mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗化合物が得られ、これを、メタノール中の1％の7Mアンモニアを含むDCM中の5％MeOHを用いる分取TLCプレートにより精製すると、(R)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例142)(45mg、74.80％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000268
 HPLC RT(方法A7) 4.83分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、3分の実行でRt＝1.71分。
(実施例143: 1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000269
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1)(100mg、0.247mmol)及び2,3-ジメチルピペラジン(141mg、1.237mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、(0.20ml、1.237mmol)のDIPEAを添加し、反応混合物を、マイクロ波中、150℃で3時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例143)(15mg、12.66％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000270
 HPLC RT(方法A4) 4.93分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、3分の実行でRt＝1.65分。
(実施例144: 1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000271
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1)(120mg、0.297mmol)及びtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(315mg、1.485mmol)の(1ml)のn-BuOH撹拌溶液に、(0.25ml、1.485mmol)のDIPEAを添加し、反応混合物を、マイクロ波中、150℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル 3-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(70mg、40.56％)が固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=582、3分の実行でRt＝1.50分。
(工程2)
Figure 2023542203000272
 tert-ブチル 3-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(80mg、0.138mmol)の(5ml)のDCM溶液に、トリフルオル酢酸(0.105ml、1.379mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを、SCXカラムに通し、次いで、DCM中の5％MeOHを用いる分取TLCにかけると、所望の1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例144)(40mg、60.32％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000273
 HPLC RT(方法A4) 4.84分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=481、3分の実行でRt＝1.64分。
(実施例145:(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000274
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(中間体1)(400mg、0.99mmol)の(5ml)のDMF撹拌溶液に、(60％、59.4mg、1.485mmol)のNaHを氷冷条件で添加し、30分間撹拌した。その後、(185mg、1.188mmol)のヨウ化エチルを反応混合物に添加し、反応をRTで3時間続けた。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の1％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(200mg、46.63％)が固体として得られた;
Figure 2023542203000275
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=433、3分の実行でRt＝1.71分。
(工程2)
Figure 2023542203000276
 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(125mg、0.289mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(289mg、1.446mmol)の(1ml)のn-BuOH撹拌溶液に、(0.25ml、1.446mmol)のDIPEAを添加し、反応混合物を、マイクロ波中、150℃で3時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の4％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-(エチル(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、46.32％)が白色の固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=597、3分の実行でRt＝1.67分。
(工程3)
Figure 2023542203000277
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-(エチル(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.168mmol)の(4ml)のDCM(0.12ml、1.677mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.128ml、1.677mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮し、次いで、DCM中の5％MeOHを用いる分取TLC及び凍結乾燥にかけると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド((実施例145))(20mg、23.99％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000278
 HPLC RT(方法B4) 12.63分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、5分の実行でRt＝2.78分。
(実施例146: 1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000279
 2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(85mg、0.502mmol)の(2ml)のTHF撹拌溶液に、NaH(67mg、1.674mmol)を氷冷条件で添加し、その温度で30分間撹拌した。その後、1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(中間体28)(140mg、0.33mmol)を反応混合物に添加し、80℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗化合物が得られ、これを、逆相分取HPLC(NH4HCO3:ACN)により精製すると、1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例146)(3mg、1.91％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000280
 HPLC RT(方法A4) 4.77分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=481、3分の実行でRt＝1.53分。
(実施例147:(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000281
 (工程1)
2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(実施例129の工程1の生成物)(500mg、2.578mmol)及びtert-ブチル(S)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.655g、7.734mmol)のn-BuOH(2ml)撹拌溶液に、DIPEA(1.345ml、7.734mmol)を添加し、反応液を、マイクロ波中、150℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、ヘキサン中の10％EtOAcを用いるcombiflashカラム(12gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、62％)が無色の粘着性ゴム状物として得られた。
Figure 2023542203000282
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=373、5分の実行でRt＝4.68分。
(工程2)
tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.608mmol)のDCM(8ml)撹拌溶液に、mCPBA(554.962mg、3.216mmol)を氷冷条件で添加し、混合物をRTにゆっくりと温めながら18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗製物が得られた。粗製物を、ヘキサン中の10％EtOAcを用いるcombiflash(12gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、76.8％)が固体として得られた。
Figure 2023542203000283
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=405.2、5分の実行でRt＝3.64分。
(工程3)
N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、150mg、0.309mmol)のイソプラパノール(2ml)撹拌溶液に、Et3N(0.429ml、3.086mmol)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(実施例149の工程1の生成物)(149.63mg、0.37mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、重炭酸塩で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の2％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、83.34％)が固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=583、5分の実行でRt＝3.48分。
(工程4)
tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.257mmol)のDCM(3mL)撹拌溶液をTFA(0.197mL、2.572mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮し、これを、メタノール中の1％の7(N)アンモニアを含むDCM中の5％MeOHを用いる分取TLCプレートにより再び精製すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例147)が白色の固体(45mg、36.23％)として得られた。
Figure 2023542203000284
 HPLC RT(方法A4) 4.96分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483.3、3分の実行でRt＝1.49分。
(実施例148:(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000285
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例118の工程2の生成物)(TFA塩、80mg、0.207mmol)のイソプラパノール(2ml)撹拌溶液に、Et3N(0.288ml、2.073mmol)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(実施例149の工程1の生成物)(100.477mg、0.249mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の2％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(4gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、80.8％)が固体として得られた。LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=597、3分の実行でRt＝2.12分。
(工程2)
Figure 2023542203000286
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.167mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.128mL、1.675mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮し、これを、メタノール中の1％の7(N)アンモニアを含むDCM中の5％MeOHを用いる分取TLCプレートにより再精製すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例148)が白色の固体(38mg、45.65％)として得られた。
Figure 2023542203000287
 HPLC RT(方法A4) 5.14分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、3分の実行でRt＝1.54分。
(実施例149: 1-(5-クロロ-2-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000288
 2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(実施例129の工程1の生成物)(150mg、0.773mmol)及びtert-ブチル 3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.508ml、2.32mmol)のn-BuOH(1ml)撹拌溶液に、DIPEA(0.404ml、2.32mmol)を添加し、反応液を、マイクロ波中、170℃で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、ヘキサン中のEtOAcを用いるcombiflashカラム(4gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、24.27％)が無色の粘着性ゴム状物として得られた。
Figure 2023542203000289
 (DMSOと重複したS-CH3); LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=373、5分の実行でRt＝4.03分。
(工程2)
Figure 2023542203000290
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.322mmol)のDCM(1.5ml)撹拌溶液に、mCPBA(111.294mg、0.645mmol)を氷冷条件で添加し、混合物をRTにゆっくりと温めながら18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗製物が得られ、これを、ヘキサン中のEtOAcを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(4gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、80.42％)が固体として得られた。
Figure 2023542203000291
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=405、3分の実行でRt＝2.00分。
(工程3)
Figure 2023542203000292
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、100mg、0.2mmol)のイソプラパノール撹拌溶液に、Et3N(0.279ml、2mmol)及びtert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(96.991mg、0.24mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の4％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、71.17％)が固体として得られた。
Figure 2023542203000293
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=597.5、3分の実行でRt＝2.09分。
(工程4)
Figure 2023542203000294
 tert-ブチル 4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.168mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.128mL、1.677mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例149)が白色の固体(40.72mg、48.85％)として得られた。
Figure 2023542203000295
 HPLC RT(方法A6) 3.99分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497、3分の実行でRt＝1.54分。
(実施例150: 1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000296
 実施例150を、tert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート及び2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(実施例129の工程1の生成物)から始めて、実施例149と同じ手順を用いて調製すると、1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例150)が白色の固体(50mg、60.03％)として生成された。
Figure 2023542203000297
 HPLC RT(方法A3) 3.96分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=495、3分の実行でRt＝1.48分。
(実施例151: 1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000298
 実施例151を、tert-ブチル(2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(実施例131の工程1の生成物)から始めて、実施例149と同じ手順を用いて調製すると、実施例151の1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドが白色の固体(40mg、68.89％)として生成された;
Figure 2023542203000299
 HPLC RT(方法A4) 4.91分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483.27、3分の実行でRt＝1.38分。
(実施例152: 1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000300
 1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例151)(TFA塩、100mg、0.207mmol)のMeOH(2ml)撹拌溶液に、HCHO溶液(0.076ml、2.073mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(38.774mg、0.622mmol)を0℃で添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを、DCM中の3％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例152)が白色の固体(50mg、48.52％)として得られた。
Figure 2023542203000301
 HPLC RT(方法B3) 7.78分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=497.4、5分の実行でRt＝2.76分。
(実施例153: 1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成):
Figure 2023542203000302
 実施例153を、tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(実施例129の工程1の生成物)から始めて、実施例149と同じ手順を用いて調製すると、1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例153)が白色の固体(55mg、66.3％)として生成された。
Figure 2023542203000303
 HPLC RT(方法B3) 7.46分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483.4、3分の実行でRt＝1.37分。
(実施例154: 1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000304
 1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例153)(TFA塩、150mg、0.311mmol)のMeOH(2ml)撹拌溶液に、HCHO溶液(0.115ml、3.11mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(58.161mg、0.933mmol)を0℃で添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを、DCM中のMeOHを用いる分取TLCにより精製すると、1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例154)が白色の固体(93mg、60.17％)として得られた。
Figure 2023542203000305
 HPLC RT(方法A1) 4.96分
LCMS(HCOOH:ACN): M+H=497.34、3分の実行でRt＝1.72分。
(実施例155:(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-プロピルアゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000306
 tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(実施例118の工程1の生成物)(1.0g、2.793mmol)及びDMF(10ml)の溶液に、NaH(油中60％)(167.59mg、4.19mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。30分後、1-ヨードプロパン(0.542g、5.587mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるシリカゲル(100～200メス)によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(プロピル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、7.15％)が薄黄色の粘着性液体として得られた。
Figure 2023542203000307
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=401.25、5分の実行でRt＝3.53分。
(工程2)
Figure 2023542203000308
 tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(プロピル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg、0.225mmol)のDCM(2.0ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.172ml、2.25mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。出発材料を完全に消費した後、反応混合物を蒸発させると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-プロピルアゼチジン-3-カルボキサミド(7)(90mg、96.53％)がTFA塩として得られた。
Figure 2023542203000309
 LCMS(HCOOH:ACN): M+H=301.2、3分の実行でRt＝1.10分。
(工程3)
Figure 2023542203000310
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-プロピルアゼチジン-3-カルボキサミド(7)(TFA塩、90mg、0.217mmol)のイソ-プロパノール(2.0ml)溶液に、Et3N(0.303ml、2.174mmol)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(101.76mg、0.261mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、重炭酸塩で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の4％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(4gシリカカラム)により精製すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(プロピル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、67.74％)が固体として得られた; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=612.32、3分の実行でRt＝1.64分。
(工程4)
Figure 2023542203000311
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)(プロピル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.147mmol)のDCM(3ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.113ml、1.473mmol)を0℃で添加し、RTで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-プロピルアゼチジン-3-カルボキサミド(実施例155)(25.0mg、33.21％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000312
 HPLC RT(A1) 4.95分; LCMS(HCOOH:ACN): M+H=511.26、5分の実行でRt＝1.92分。
(実施例156:(S)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成)
Figure 2023542203000313
 (S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例145)(TFA塩、140mg、0.229mmol)のMeOH(5ml)撹拌溶液に、37％水性HCHO溶液(0.32ml、2.294mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。その後、NaCNBH3(42.906mg、0.688mmol)を0℃で添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを、DCM中の3％MeOHを用いる分取TLCにより精製すると、(S)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例156)が白色の固体(60mg、51.17％)として得られた。
Figure 2023542203000314
 HPLC RT(A1) 4.82分; LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=511.3、3分の実行でRt＝1.65分。
(実施例157及び158: 1-(5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドの個々のジアステレオマーの合成)
(工程1)
Figure 2023542203000315
 手順: 1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(500mg、3.12mmol)の(4ml)のTHF撹拌溶液を-20℃に冷却し、その後、臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、1.5ml、4.6mmol)を添加し、反応混合物をRTで8時間撹拌した。その後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中の3％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100～200メッシュ)により精製すると、2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール(350mg、58.87％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000316
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=190.8、5分の実行でRt＝2.12分。
(工程2)
Figure 2023542203000317
 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール(350mg、1.8mmol)の(5ml)のトリフルオロ酢酸の撹拌溶液を0℃に冷却した。その後、NaN3(598mg、9.2mmol)を少しずつ添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。終了後、反応混合物を0℃に冷却し、K2CO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(2-アジドブタン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(4)(350mg、88.27％)が茶色の固体として得られ、精製することなく、次の工程に使用した;
Figure 2023542203000318
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=216、5分の実行でRt＝3.14分。
(工程3)
Figure 2023542203000319
 3-(2-アジドブタン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(350mg、1.74mmol)の(10ml)のMeOH撹拌溶液をアルゴンで15分間脱気した。その後、Pd/C(277.9mg)を添加し、反応混合物を、H2雰囲気(バルーン圧)下、RTで2時間撹拌させておいた。終了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、生成物の2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-アミン(300mg、91％)がペールホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000320
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=190、3分の実行でRt＝1.74分。
(工程4)
Figure 2023542203000321
 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-アミン(5)(300mg、1.5mmol)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(318mg、1.5mmol)の(4ml)のTHF撹拌溶液に、Et3N(1.10ml、7.9mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。酢酸エチル溶液中の50％プロピルホスホン酸無水物(2.82ml、4.7mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌させておいた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機部分を、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗製物を、DCM中の6％MeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100～200メッシュ)により精製すると、tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(400mg、67.70％)がペールホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023542203000322
 LCMS(NH4OAc:ACN): M-H=371、6分の実行でRt＝3.22分。
(工程5)
Figure 2023542203000323
 tert-ブチル 3-((2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(300mg、0.80mmol)のDCM(4ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.61ml、8.065mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(311mg、99.91％)が得られ、これを次の工程に使用した。
LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=273、3分の実行でRt＝1.13分。
(工程6)
Figure 2023542203000324
 N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(TFA塩、333mg、0.862mmol)のイソプロパノール(2ml)溶液に、Et3N(1.2ml、8.6mmol)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(504mg、1.2mmol)を0℃で添加し、RTで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを、DCM中の4％MeOHを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィー(4gシリカカラム)により精製すると、ジアステレオマーの混合物が固体として得られた。2つのジアステレオマーを順相キラル分取HPLC(方法:カラム-CHIRALPAK IC(250×20mm) 5u、流量－18ml/分、移動相－ヘキサン/DCM/ETOH/IPアミン－60/20/20/0.1、溶解性－MEOH＋DCM、波長－232nm、実行時間－24分、注入当たりの充填－15.0mg)により分離すると、tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10_ジアステレオマー-1)(70mg、13.93％)及びtert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10_ジアステレオマー-2)(69mg、13.73％)が得られた。
(ジアステレオマー-1)
Figure 2023542203000325
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=583、3分の実行でRt＝1.98分。
(ジアステレオマー-2)
Figure 2023542203000326
 LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=583、3分の実行でRt＝1.98分。
(工程7)
Figure 2023542203000327
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(ジアステレオマー-1)(70mg、0.12mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.09mL、1.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例157)(40mg、68.89％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000328
 HPLC RT(A1) 4.71分;LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、5分の実行でRt＝2.11分。
(工程8)
Figure 2023542203000329
 tert-ブチル(S)-4-(5-クロロ-4-(3-((-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10_ジアステレオマー-2)(70mg、0.12mmol)のDCM(2mL)撹拌溶液をTFA(0.09mL、1.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をMeOHに溶解させ、Isolute(登録商標) SCXカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄した。その後、化合物をNH3-MeOHで溶出させ、回収された画分を減圧下で濃縮すると、1-(5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ブタン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例158)(40mg、68.89％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023542203000330
 HPLC RT(A1) 4.71分;LCMS(NH4OAc:ACN): M+H=483、5分の実行でRt＝2.11分。
(比較例化合物)
比較例1及び2の構造は、次の通りである:
Figure 2023542203000331
 比較例1及び2は、合成の詳細なしで、PLoS Neglected Tropical Diseases, 2012, 6, e1625に開示された。比較のために、本化合物を、中間体1工程1の生成物及び(5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミン(比較例1)又は2,4-ジフルオロ-ベンジルアミン(比較例2)のいずれか、その後に、N,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて、実施例2と同様の経路によって調製した。
(生物学的アッセイ及び結果の詳細)
(アッセイ(a): HsNMT1及び三日熱マラリア原虫(Pv) NMT IC50)
ヒトNMT1(HsNMT1)及び三日熱マラリア原虫(Pv) NMTに対する本発明のある実施例化合物、及び比較例1及び2のIC50値を、Goncalves, V.らの文献、Analytical Biochemistry, 2012, 421, 342-344及びGoncalves, V.らの文献、J. Med. Chem, 2012, 55, 3578に記載されているような、7-ジエチルアミノ-3-(4-マレイミド-フェニル)-4-メチルクマリンによるCoAの検出に基づく高感度の蛍光ベースに基づくアッセイを用いて測定した。
本発明の実施例化合物のHsNMT1及び三日熱マラリア原虫(Pv) NMT IC50値は、下の表6に示されている:
表6:実施例化合物のHsNMT1及び三日熱マラリア原虫(Pv) NMT IC50値
Figure 2023542203000332
Figure 2023542203000333
試験された実施例化合物は、HsNMT1及びPvNMT1の強力な阻害剤であることが分かり、かつ試験された実施例化合物の多くは、比較例化合物1及び2よりも強力な阻害剤であることが分かった。
(アッセイ(b):代謝活性アッセイ(MTSアッセイ))
本発明の実施例NMT阻害剤を、ヒトバーキットリンパ腫細胞株BL-41を用いるインビトロ代謝活性アッセイにおける活性について試験した。本アッセイにおける代謝活性の阻害において活性を有する化合物は、ヒトNMT1及び/又はNMT2の阻害剤であるという理由で、癌を予防及び/又は治療するための薬剤として有用であると考えられる。本アッセイにおける最も高い活性を有する化合物は、ヒトNMT1及び/又はNMT2の最も強力な阻害剤であると考えられる。
(細胞増殖:)
BL-41細胞(クリック研究所(Crick Institute)のCell Servicesから入手;細胞型:バーキットリンパ腫)を(10％FBSが補充された)DMEM培地中で増殖させ、処理の24時間前に96-ウェルプレートに播種した。細胞密度を適切な濃度(下の表7に明記されている)に調整することにより、細胞懸濁液を調製し、該細胞懸濁液のうちの50μLを96-ウェルプレートの列2～11のウェルB～Gに移した。
表7:プレーティングされた細胞の数
Figure 2023542203000334
(アッセイ手順:)
0.2％DMSOを含有する100μLの増殖培地(DMEM培地)を列2及び11のウェルB～Gに陽性対照として添加し、ピューロマイシン(3μg/mL;プレート中の最終濃度2μg/mL)を含有する100μLの増殖培地を列3のウェルB～Gに陰性対照として添加した。7つの濃度のNMT阻害剤ストック溶液を試験される各々の実施例化合物について調製した(この7つの濃度は、次の通りに調製した: DMEM中の400μLの0.2％DMSOを96ディープウェルプレートの列2～7に添加し; 598μLのDMEM(DMSOなし)を列1に添加し; 1.8μLの薬物ストック(DMSO中、50mM)を列1に添加し、1000μLピペットで徹底混合し;連続希釈を200μLで列1から列7まで実施した)。100μLの実施例化合物ストック溶液を96-ウェルプレートのカラム4～10のウェルB～Gに添加した(プレート中の実施例化合物の最終濃度を10μM又は100μMから始め;各々のウェル中の総容量を150μLとした)。プレートを5％CO2レベルにして37℃でインキュベートした。
72時間後、20μLのMTS試薬(G3580、次のように調製した: 200μLのメト硫酸フェナジン(PMS)溶液を4mlの3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム分子内塩(MTS)溶液(10ml PBS中、16mg)に添加し、徹底混合する)を96-ウェルプレートの各々のウェルに添加した。プレートを37℃で1～4時間インキュベートし、ウェル当たりの吸光度をEnVisionプレートリーダーを用いて490nmで測定した。陰性対照(ピューロマイシン処理細胞)の平均吸光度値を各々の値から差し引き、代謝活性を陽性対照(DMSO処理細胞)に対するパーセンテージとして計算した。EC50値をGraphPadを用いて計算した。
(結果:)
このアッセイにおいてBL-41細胞株で試験された実施例化合物のEC50値は、下の表8に提供されている。
表8: BL-41細胞株アッセイにおいて実施例化合物を試験した結果
Figure 2023542203000335
これらの結果から分かるように、試験された実施例化合物は、代謝活性アッセイにおいて高い活性を示し、これらの化合物が抗癌剤として有用であると考えられることを示した。
(アッセイ(c): SU-DHL-10細胞株における細胞傷害性)
本発明について試験された本発明の実施例NMT阻害剤を、ヒト大細胞型リンパ腫細胞株SU-DHL-10を用いるインビトロ代謝活性アッセイにおける活性について試験した。本アッセイにおいて代謝活性を阻害する活性を有する化合物は、ヒトNMT1及び/又はNMT2の阻害剤であるという理由で、癌を予防及び/又は治療するための薬剤として有用であると考えられる。
細胞培養: SU-DHL-10(ATCC CRL-2963)をRPMI培地(ATCC、30-2001)中で培養した。培養物を新鮮な培地及び8.0×104～2.0×105細胞/mLの接種材料の添加によって維持した。細胞密度が1.0×106～2.0×106細胞/mLとなったとき、サブクローニングを行った。
細胞播種: 20μlの増殖培地中でのアッセイのために、5000細胞/ウェルを384-白色透明底プレート(Greiner、781098)中にプレーティングした。
(化合物希釈:)
最大用量:各々の化合物の1mMストックを100％DMSO中に調製し、その後、増殖培地中で333.33倍希釈して、各々の化合物の3μM(0.3％DMSO)中間ストックを得、そこから、1μMの最終濃度(0.1％DMSO)のために、10μlをアッセイウェル(20μlの細胞を含む)に添加した。その後の用量応答のために: 1mMストックをDMSO中で3倍希釈した後、上記の希釈パターンに供して、最終的な0.1％DMSO濃度を得た。
処理:細胞を、化合物とともに、5％CO2の存在下、37℃で48時間インキュベートした。
アッセイ手順:アッセイプレート及びその内容物を室温で約30分間平衡化した。CellTiter-Glo(登録商標)試薬を各々のウェルに存在する細胞培養培地の容量と等しく(1;1)添加した。内容物をオービタルシェーカー上で5分間混合して、細胞溶解を誘導した。プレートを室温で10分間インキュベートしておき、発光シグナルを安定化させた。発光を、EnVision 2104マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)で、0.25秒の積分時間にして記録した。
計算:％細胞傷害性を、0.1％TritonXで処理したウェル中の100％細胞死を考慮して計算した。
(結果)
表9: SU-DHL-10アッセイにおいて実施例化合物を試験した結果
Figure 2023542203000336
 NT＝試験されず
これらの結果から分かるように、試験された実施例化合物は、代謝活性アッセイにおいて高い活性を示し、これらの化合物が抗癌剤として有用であると考えられることを示した。
(アッセイ(d): CellTiter-Blue(登録商標)アッセイ)
本発明の実施例化合物2及び3を、ヒト細胞株BL-41、EL4、Ramos、Raji、A20、Shep-ER-N-Myc、SKNAS-ER-N-Myc、及びP-493-6を用いるインビトロCellTiter-Blue(登録商標)アッセイにおける活性について試験した。本アッセイにおいて代謝活性を阻害する活性を有する化合物は、ヒトNMT1及び/又はNMT2の阻害剤であるという理由で、癌を予防及び/又は治療するための薬剤として有用であると考えられる。本アッセイにおける最も高い活性を有する化合物は、ヒトNMT1及び/又はNMT2の最も強力な阻害剤である。
BL-41、Ramos、Raji、及びA20細胞(クリック研究所(Crick Institute)のCell Servicesから入手; BL-41、Ramos、Raji細胞型:バーキットリンパ腫; A20の細胞型:マウスB細胞リンパ腫細胞株)を5％CO2で(10％FBSが補充された)RPMI-1640培地中で増殖させた。処理の24時間前に、細胞を96-ウェルプレートに播種した。細胞密度を適切な濃度(下の表9に明記されている)に調整することにより、細胞懸濁液を調製し、該細胞懸濁液のうちの50μLを96-ウェルプレートの列2～11のウェルB～Gに移した。
Shep-ER-N-Myc細胞株(細胞型:ヒト神経芽腫)は、Linda Valentijnから供給され、Valentijnらの文献、Cancer Res, 2005, 65(8), 3136-3145で最初に報告された。SKNAS-ER-N-Myc細胞株(細胞型:ヒト神経芽腫)は、Michael D. Hogartyから供給され、Ushmorovらの文献、Oncogene, 2008, 27(24), 3424-3434で最初に報告された。P-493-6細胞株は、Chi Van Dangから供給され、Pajicらの文献、Int J Cancer, 2000, 87(6), 787-793で最初に報告された。P-493-6細胞株は、「低」レベルのc-Myc、「中」レベルのc-Myc、又は「高」レベルのc-Mycのいずれかを有するように遺伝子改変することができる非形質転換B細胞株である。「低」、「中」、及び「高」という用語は、当技術分野で一般に使用される記述子であり、
i)「低」レベルのc-Myc－正常な非増殖細胞を表すMYC発現のレベル(すなわち、細胞のサイクリングを引き起こすのに十分でないMYC発現のレベル);
ii)「中」レベルのc-Myc－正常な増殖細胞を表すMYC発現のレベル;及び
iii)「高」レベルのc-Myc－通常は癌性細胞で観察されるc-Mycの強制/脱調節発現を表すMYC発現のレベル
:を意味することが容易に理解される。
EL4、Shep-ER-N-Myc、SKNAS-ER-N-Myc、及びP-493-6細胞株を、10％FBSが補充されたDMEM高グルコース(D5671(Sigma))中、5％CO2で培養した。細胞密度を適切な濃度(下の表10に明記されている)に調整することにより、細胞懸濁液を調製し、該細胞懸濁液のうちの50μLを96-ウェルプレートの列2～11のウェルB～Gに移した。
表10:プレーティングされた細胞の数
Figure 2023542203000337
BL-41、Ramos、Raji、A20細胞株、及びEL4の各々について、24時間後、それぞれの細胞株の増殖培地(陽性対照)、ピューロマイシンとスタウロスポリンの混合物(陰性対照、それぞれ、最終濃度10μg/mL及び1μM)、又は様々な濃度の試験されている各々の実施例化合物(希釈係数＝3、20μMから開始、プレート中の最終濃度は10μMから開始)のうちの50μLを調製し、96-ウェルプレートのウェルに添加した。プレートを、5％CO2レベルで、37℃でインキュベートした。
72時間後、20μl/ウェルのCellTiter-Blue(登録商標)(G8081、Promega)を製造元のプロトコルに従ってプレートに添加し、プレートを37℃で2又は3～4時間インキュベートし(A20、Ramos、及びRaji: 2時間; BL-41及びEL-4: 3～4時間)、その後、ウェル当たりの吸光度を、EnVisionプレートリーダーを用いて570nmで測定した。陰性対照値を各々の値から差し引いた。代謝活性を陽性対照に対するパーセンテージとして計算した。EC50値をGraphPad Prismを用いて計算した。
P-493-6細胞株については、実験を96ウェルプレートで、かつ技術的に4連にして行った。0日目に、50μLの培地中の2500細胞/ウェルを、MYC高条件の場合:ただの培地; MYC中条件の場合: 1μM β-エストラジオール(Merck、E8875)及び0.1μg/mLドキシサイクリン(Merck、D9891); MYC低条件の場合: 0.1μg/mLドキシサイクリンに播種した。1日目に、それぞれのMYC条件の50μLの培地及びそれぞれの濃度の試験されている2×実施例化合物をそれぞれのウェルに添加した。試験されている実施例化合物とのインキュベーションの4日目(72時間)、20μL/ウェルのCellTiter Blueアッセイ(Promega、G8081)を添加し、細胞を37℃で3時間インキュベートした。蛍光を、EnVision(商標)プレートリーダーを用いて、570nMで測定した。陽性対照として、最大のDMSO濃度を細胞に添加し(通常、0.4％DMSO);陰性対照として、細胞を10μg/mLピューロマイシン及び1μMスタウロスポリン(Merck、それぞれ、P7255及びS4400)で処理した。
Shep細胞については、実験を96ウェルプレートで、かつ技術的に4連にして行った。0日目に、50μLの培地中の1000細胞/ウェルを50μLの培地中に播種した。1日目に、N-Mycを誘導するための200nMタモキシフェン(Merck、H7904)又は対照としてのエタノールを含有する50μLの培地を培地に24時間添加した。2日目に、それぞれのN-Myc条件の100μLの培地及びそれぞれの濃度の試験されている2×実施例化合物をウェルに添加した。4日目に(72時間のインキュベーションの間)、20μL/ウェルのCellTiter Blueアッセイ(Promega、G8081)を添加し、細胞を37℃で3時間インキュベートした。蛍光を、EnVision(商標)プレートリーダーを用いて、570nMで測定した。陽性対照として、最大のDMSO濃度を細胞に添加し(通常、0.4％DMSO);陰性対照として、細胞を10μg/mLピューロマイシン及び1μMスタウロスポリン(Merck、それぞれ、P7255及びS4400)で処理した。
SKNAS細胞については、実験を48ウェルプレートで、かつ技術的に3連にして行った。0日目に、5500細胞/ウェルを200μLの培地中に播種した。1日目に、培地を除去し、N-Mycを誘導するためのタモキシフェン又は対照としてのエタノールを含む200μLの培地培地を添加した。2日目に、培地を除去し、それぞれのN-Myc条件の200μLの培地及びそれぞれの濃度の試験されている1×実施例化合物を添加した。6日目に(96時間のインキュベーションの間)、20μL/ウェルのCellTiter Blueアッセイ(Promega、G8081)を添加し、細胞を37℃で3時間インキュベートした。蛍光を、EnVision(商標)プレートリーダーを用いて、570nMで測定した。陽性対照として、最大のDMSO濃度を細胞に添加し(通常、0.4％DMSO);陰性対照として、細胞を10μg/mLピューロマイシン及び1μMスタウロスポリン(Merck、それぞれ、P7255及びS4400)で処理した。
(結果:)
BL-41、EL4、Ramos、Raji、及びA20細胞株における実施例化合物2及び3のEC50値は、下の表11に提供されている:
表11: BL-41、EL4、Ramos、Raji、及びA20細胞株において特定の実施例化合物を試験した結果
Figure 2023542203000338
図1aは、示された濃度の実施例化合物3で72時間処理され、様々な発現レベルのc-Mycが誘導されたP-493-6細胞株の代謝的生存率を示し;図1bは、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理され、様々な発現レベルのc-Mycが誘導されたP-493-6細胞株の代謝的生存率を示している。
図1a及び1bから、細胞が実施例化合物3又は実施例化合物2に曝露されたとき、P-493-6細胞株における代謝的生存率の明白なMYC依存的損失が存在し、代謝的生存率の最大の損失が高MYC発現を有するP-493-6細胞株について記録されるということが分かる。
図2aは、MYCNの誘導あり(灰色又はなし(黒色)で、示された濃度の実施例化合物3で72時間処理されたShep-ER-N-MYC細胞株の代謝的生存率を示し;図2bは、MYCNの誘導あり(灰色)又はなし(黒色)で、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理されたShep-ER-N-MYC細胞株の代謝的生存率を示している。
図3aは、MYCNの誘導あり(灰色)又はなし(黒色)で、示された濃度の実施例化合物3で96時間処理されたSKNAS-ER-N-MYC細胞株の代謝的生存率を示し;図3bは、MYCNの誘導あり(灰色)又はなし(黒色)で、示された濃度の実施例化合物2で72時間処理されたSKNAS-ER-N-MYC細胞株の代謝的生存率を示している。
図2a、2b、3a、及び3bから、Shep-ER-N-MYC細胞株及びSKNAS-ER-N-MYC細胞株が実施例化合物2又は実施例化合物3に曝露されたとき、細胞がMYCNの誘導を有する場合、代謝的生存率の明白な損失が存在するということが分かる。
(アッセイ(e):ラット肝細胞半減期)
本発明のある実施例化合物を、プールされた雄のスプラーグ-ドーリーラットに由来する肝細胞を用いるラット代謝アッセイで代謝安定性について試験した。本アッセイにおいて良好な代謝安定性を有する化合物は、ヒト患者において長い半減期を有することにより、癌を予防及び/又は治療するための薬剤として特に有用であると考えられる。
LifeTechnologiesから入手されたプールされた凍結ラット肝細胞を製造元の指示に従って解凍し、純化した。DMSO中の試験化合物(4mM)をアセトニトリルで希釈して、100μMのサブストックを提供し、その後、pH 7.4のKrebs-Henseleitバッファー(CaCl2、NaHCO3、HEPES、フルクトース、及びグリシンが補充された)でさらに希釈して、2μMのワーキング溶液を提供した。25μLのワーキング溶液を37℃でインキュベートし、25μLのラット肝細胞懸濁液(1×106細胞/mLを含有)で処理し、37℃、5％CO2レベル、95％相対湿度でインキュベートした。ウェルを適当な時間(0、15、30、45、60、及び75分)インキュベートし、その後、参照標準(ジルチアゼム、7-エトキシクマリン、及びプロプラノロール)を含有する250μLのアセトニトリルでクエンチした。プレートを振盪させ、5分間超音波処理し、その後、全てのサンプリングが終了するまで4℃に冷却した。全てのプレートを4000rpmで20分間遠心分離して、破砕物をペレット化した。110μLの懸濁液を110μLの水で希釈し、LC-MS/MSを用いて定量した。
これらの結果を用いて、時点tでの試験化合物の％残存=100×～[(時点tでのAUC)/(T=0でのAUC)]を計算した。線形回帰曲線を時間に対するAUCの自然対数(ln)のプロットに対してフィッティングさせた。T-half(分)=0.693/傾き
(結果:)
本発明の特定の実施例化合物のラット肝細胞半減期時間は、下の表12に示されている:
表12:本発明の特定の実施例化合物のラット肝細胞半減期時間
Figure 2023542203000339
試験された全ての実施例化合物は、少なくとも22分のラット肝細胞半減期を有し、大多数の化合物は、顕著により長いラット肝細胞半減期、例えば、60分を超えるラット肝細胞半減期を有していた。これらの結果は、本発明の実施例化合物がインビトロで良好な代謝安定性を有することを示している。したがって、本発明の化合物は、医薬として、及び特に、ヒト患者で長い半減期を有することにより癌を予防及び/又は治療するための医薬として使用するのに特に有用であると考えられる。
(アッセイ(f):ラットクリアランス及びバイオアベイラビリティ)
特定の実施例を代謝安定性について雄のスプラーグ-ドーリーラットで試験した(表13に、試験された実施例化合物が列挙されている)。半減期及びバイオアベイラビリティを決定した。
雄のスプラーグ-ドーリーラットを投与前の4時間絶食させた。3匹のラットのグループに、単一の化合物としてか、又は4つの化合物を同時にカセット投与することによるかのいずれかで、本発明の実施例化合物を投与した(表13は、どの化合物を単一の化合物として投与したか又はカセット投与によって投与したかを示している)。
(i)静脈内(iv)に、2mL/kgの投与容量を用いて、1～3mg/kgの用量で(この場合、動物を、3％v/vイソフルラン:酸素混合物を用いて麻酔し、用量を側方尾静脈から投与する);又は
(ii)胃管栄養法(OG)によって経口的に、意識のある動物に5mL/kgの投与容量を用いて、5～30mg/kgの用量で。
いずれの場合にも、特定の実施例化合物に与えられる用量は、表13中の括弧内に示されている。
5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、及び24時間後に(静脈内)、並びに15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、及び24時間後に(経口)、～100μLの血液試料を回収し、ヘパリン処理したキャピラリーチューブに移し、その後、0.5mL微量遠心チューブに移した。全ての血液試料を、回収から30分以内に、4℃で5分間の1640×gでの遠心分離によって、血漿用に処理する。全ての試料を回収するまで、血漿試料を-20℃で保存した。全ての試料を、内部標準(IS)を含有する氷冷アセトニトリルと1:4 v/vで混合し、15℃で15分間、4000rpmで遠心分離した。その後、上清を水に半分希釈し、LCMS/MS分析用にローディングした。分析物ピーク面積/IS面積(比)を、下記のようなさらなるデータ分析のために検討した。
較正曲線及びQC試料:化合物ストックを調製し、さらなる連続希釈を実施した。試料をブランク血漿(1:50)中にスパイクした。較正曲線は、1～1250ppbの範囲であった。3つの品質管理試料－高QC(HQC)、中QC(MQC)、及び低QC(LQC)も調製した。
経口バイオアベイラビリティを、次式に従って計算した:
F=(経口AUClast×iv用量レベル)×100/(iv AUClast×経口用量レベル)
(結果:)
試験された特定の実施例化合物のラットiv半減期時間及び経口バイオアベイラビリティ値は、下の表13に示されている:
表13:特定の実施例化合物のラットiv半減期時間及び経口バイオアベイラビリティ値
Figure 2023542203000340
 *単一の化合物として投与された実施例化合物
**4つの化合物を同時にカセット投与することにより投与された実施例化合物
半減期の結果は、本発明の実施例化合物のインビボでの良好な代謝安定性を示している。バイオアベイラビリティの結果は、本発明の実施例化合物が経口投与後にインビボで生物学的に利用可能であることを示している。したがって、本発明の化合物は、医薬として、及び特に、ヒト患者で長い半減期及び良好なバイオアベイラビリティを有することにより癌を予防及び/又は治療するための医薬として使用するのに特に有用であると考えられる。
(アッセイ(g): SYBR Greenアッセイ)
熱帯熱マラリア原虫(Pf) NMT株3D7又はNF54のEC50値を、SYBR Green色素を利用するアッセイを用いて、本発明の特定の化合物について測定した。NMT株3D7についてのアッセイは、次の通りに実施した:
33～36時間の同期する熱帯熱マラリア原虫3D7後期栄養体を使用した。最終的な寄生虫血症及びヘマトクリットは、それぞれ、0.1～0.2％及び2％であった。白血球が存在しないように、本アッセイに使用された赤血球を遠心分離して、バフィーコートを除去し、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地1640中で2回洗浄した。培養培地は、5g/L Albumax、0.025g/Lゲンタマイシン、及び0.292g/L L-グルタミンとともに、RPMI 1640を含有していた。
滅菌96ウェル黒色組織培養プレート(Costar)を全てのアッセイのためにルーチンに使用した。本アッセイで試験される本発明の化合物を培養培地に希釈し、ウェル当たり100μLの最終容量で、それぞれ、10.000、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041、及び0.014μMの範囲の各々の希釈に対して2連のウェルで使用した。上記よりも10倍低い濃度範囲のクロロキンを標準として使用した。本発明の化合物又は標準が添加されない1組(陽性対照)と未感染赤血球の1組(陰性対照)という2組の対照を2連のウェルで使用した。
プレートを、5％CO2、5％O2、及び90％N2をフラッシュしたガスチャンバー内で、37℃で48時間インキュベートした。48時間後、上清を各々のウェルから取り出し、新鮮な薬物と交換し、同じ方法でさらに48時間インキュベートした。96時間のインキュベーションの最後に、溶解バッファー中の25μLのSYBR Green I色素(Invitrogen製のDMSO中のSYBR Green I核酸ゲル染料10,000×)(1mLの溶解バッファーに対して1μLの色素)を各々のウェルに添加し、-20℃で一晩保存した。溶解バッファーは、Tris(20mM、pH 8.0)、EDTA(2mM)、サポニン(0.16％)、及びTriton X-100(1.6％v/v)を含有していた。
プレートを室温に温め、蛍光強度をFLUOstar Omegaマイクロプレート蛍光リーダー(BMG Labtech)で測定した。値は、相対蛍光単位で表した。成熟赤血球はDNA及びRNAを欠くので、SYBR Greenの結合は寄生虫DNAに特異的である。蛍光強度単位を、次式:
％増殖=(薬物下での培養)-(未感染RBC)/(薬物なしでの培養)-(未感染RBC)×100
の通りに、増殖のパーセンテージ(％)に変換し、EC50値を決定した。
同様のプロトコルを用いて、熱帯熱マラリア原虫株NF54に対する活性を決定した。
NF54株に対して評価した以下の実施例6～9、12～19、22～28、31、36、39、41、52～53、81、及び112を除き、全ての実施例を3D7株に対して試験した。
本発明の特定の実施例化合物についての熱帯熱マラリア原虫(Pf) NMT EC50値は、下の表14に示されている:
表14: SYBR Greenアッセイで決定された特定の実施例化合物についての熱帯熱マラリア原虫(Pf)株3D7又は株NF54) NMT EC50値
Figure 2023542203000341
Figure 2023542203000342
NT＝試験されず
試験された実施例化合物は、熱帯熱マラリア原虫(Pf) NMT株3D7及び/又はNF54に対する阻害活性を示すことが分かった。したがって、本発明の化合物は、そのような種と関連する疾病、例えば、マラリア、リーシュマニア症、及び睡眠病の治療における医薬として有用であると考えられる。
(アッセイ(h):マウスマラリアモデルプロトコル)
本試験の目的は、ヒト赤血球が移植されたNODscidIL2Rγnullマウスにおける熱帯熱マラリア原虫Pf3D70087/N9に対する本発明化合物の効力を評価することであった。感染後3、4、5、及び6日目に、4日間連続で、1日当たり1経口(p.o.)用量の実施例化合物3(30もしくは10もしくは3mg/kg)又は標準治療(クロロキン(CQ)、50mg/kg)(＝合計4×30mg/kg又は4×10mg/kg又は4×3mg/kgの実施例化合物3; 4×50mg/kgのクロロキン)を投与した後、抗マラリア薬の効力を用量応答モデルで評価し、ギムザ染色した血液塗抹の顕微鏡解析によって血液寄生虫血症に対する効果を測定した(感染後3、4、5、6、及び7日目)。マウスを7日目に安楽死させた。
(結果:)
標準治療及び対照マウスと比較した感染後7日目までのインビボでの熱帯熱マラリア原虫に対する実施例3の治療効力は、図4(グラフ)に示されている。より具体的には、図4のグラフは、クロロキン標準治療及び対照マウスと比較した感染後7日目までのインビボでの熱帯熱マラリア原虫に対する3つの異なる用量の実施例3の寄生虫負荷のパーセンテージ低下を示している。下の表15は、図4に提示された平均寄生虫血症値を示している。
表15:図4に提示された寄生虫負荷の平均パーセンテージ低下
Figure 2023542203000343
 *2/2(CQ)又は1/1(実施例化合物3－30mg/kg用量)の塗抹標本は、それぞれ、寄生虫を含まない
図4及び表15から分かるように、感染後7日で、4×30、4×10mg/kg、及び4×3mg/kg p.o.の実施例3は、未処理対照マウスと比較して、それぞれ、＞99.9％活性、わずかな(37％)活性、又は顕著な(4％)活性なしを示した。4×30mg/kgのグループでは、全てのマウスが7日目で寄生虫を含まず、これは、標準治療(クロロキン)で処置されたマウスの場合と同じ結果であった。本試験における寄生虫検出限界は、赤血球10,000個に寄生虫1匹(すなわち、0.01％)であった。
(アッセイ(i):マウス異種移植プロトコル)
インビボ効力を、雌の6～8週齢CB17/SCIDマウスを用いる皮下異種移植DOHH-2リンパ腫モデルで評価した。各々のマウスの右前部に、腫瘍発生のためのマトリゲルと混合した0.1mlのPBS(1:1 PBS:マトリゲル)中のDOHH-2腫瘍細胞(5×106)を皮下接種した。平均腫瘍径が約100～150mm3に達したら、試験化合物投与を開始した。IP(ビヒクル 58％Na2HPO4バッファー(10mM)(pH 4.5)＋40％PEG400＋2％DMSO)又は経口(ビヒクル Na2HPO4バッファー(10mM)(pH 4.5)＋0.2％tween 80)のいずれかで化合物を投与した。腫瘍体積をキャリパーを用いて2次元で測定し、体積を式: V=(L×W×W)/2(ここで、Vは腫瘍体積であり、Lは腫瘍長(最大腫瘍寸法)であり、Wは腫瘍幅(Lに垂直な最大腫瘍寸法)である)を用いてmm3で表した。
マウスに、実施例2を、1日1回、連続9日間、経口投与するか(50mg/kg)(図5a)、又は実施例2を、1日2回、3日間の投与、その後、4日間の投与なし期間からなるサイクルで腹腔内投与した(25mg/kg)(図5b)。このサイクルを3回繰り返した。
マウスに、実施例129を、1日2回、3日間の投与、その後、4日間の投与なし期間からなるサイクルで腹腔内投与した(25mg/kg)(図5c)。このサイクルを3回繰り返した。
本研究での動物の管理及び使用に関するプロトコル及び任意の修正又は手順は、実施前に、CrownBioの施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって精査及び承認された。研究期間中、動物の管理及び使用は、実験動物管理評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)の規制に準拠して実施された。
(結果)
図5a及び5bは、実施例2の経口又は腹腔内投与が腫瘍体積の有意な低下をもたらす一方、ビヒクルによる処置が腫瘍体積の有意な増加をもたらしたことを示している。同様に、図5cは、実施例129の腹腔内投与が腫瘍体積の有意な減少をもたらしたことを示している。
したがって、本化合物は、特に、癌などの過剰増殖性障害の治療における医薬として有用であると考えられる。
(結果のまとめ)
実施例1～158の化合物は、以下のうちの1つ又は複数を示す:
(i)アッセイ(a)における0.00001～99.9μMというIC50の範囲でのヒトN-ミリストイルトランスフェラーゼ1の阻害;
(ii)アッセイ(b)における0.001～10μMというEC50の範囲でのBL-41細胞における代謝活性の阻害;
(iii)アッセイ(c)における0.001～10μMというEC50の範囲でのSU-DHL-10細胞における代謝活性の阻害;
(iv)アッセイ(d)における0.001～10μMというEC50の範囲でのBL-41細胞における代謝活性の阻害;
(v)アッセイ(d)における0.001μM～10mMというEC50の範囲でのEL4細胞における代謝活性の阻害;
(vi)アッセイ(d)における0.001μM～10mMというEC50の範囲でのRamos細胞における代謝活性の阻害;
(vii)アッセイ(d)における0.001μM～10mMというEC50の範囲でのRaji細胞における代謝活性の阻害;
(viii)アッセイ(d)における0.001μM～10mMというEC50の範囲でのA20細胞における代謝活性の阻害;
(ix)アッセイ(d)におけるShep-ER-N-Myc細胞における、特に、c-MYCの発現レベルが誘導された細胞株における、より特には、c-MYCの高い発現レベルが誘導された細胞株における代謝活性の阻害;
(x)アッセイ(d)におけるSKNAS-ER-N-Myc細胞における、特に、MYCN誘導を有する細胞株における代謝活性の阻害;
(xi)アッセイ(d)におけるP-493-6細胞における、特に、MYCN誘導を有する細胞株における代謝活性の阻害;
(xii)アッセイ(a)における0.00001～99.9μMというIC50の範囲での三日熱マラリア原虫(Pv) N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害;
(xiii)アッセイ(g)における0.001～10μMというEC50の範囲での熱帯熱マラリア原虫(Pf株3D7又はNF54)の阻害;
(xiv)22分を超える、好適には、60分を超える半減期を有するラット肝臓の肝細胞の安定性(アッセイ(e));
(xv)好適には、＞20％のバイオアベイラビリティを伴う、ラットにおける長い半減期(アッセイ(f));
(xvi)≧10mg/kgでの毎日の経口投与の後のマウスマラリアモデルにおける10～100％の範囲での寄生虫負荷の低下(アッセイ(h));及び
(xvii)25～50mg/kgでの経口又は腹腔内投与後のマウス異種移植腫瘍体積の低下(アッセイ(g))。
本発明の実施例化合物は、好適には、上で示されているIC50範囲内のより低い濃度で、ヒトN-ミリストイルトランスフェラーゼ1のIC50については、0.00001～1.0μMの範囲で、ヒトN-ミリストイルトランスフェラーゼ1に対する阻害活性を示している。
EC50値が代謝活性アッセイ(アッセイ(b))で測定された本発明の実施例化合物は全て、0.01～10μMというEC50の範囲のBL-41細胞に対するEC50を示した。これらの実施例のうちのいくつかは、上で示されているEC50範囲内のより低い濃度で阻害活性を示した。例えば、実施例は、BL-41細胞についてのアッセイ(b)において、0.001～1μMの範囲のEC50を示す。本発明の実施例化合物は、好適には、BL-41細胞についてのアッセイ(b)において、1μM以下のEC50を示す。
EC50値が代謝活性アッセイ(アッセイ(c))で測定された本発明の実施例化合物は全て、0.01～10μMというEC50の範囲のSU-DHL-10細胞に対するEC50を示した。これらの実施例のうちのいくつかは、上で示されているEC50範囲内のより低い濃度で阻害活性を示した。例えば、実施例は、SU-DHL-10細胞についてのアッセイ(c)において、0.001～1μMの範囲のEC50を示す。本発明の実施例化合物は、好適には、SU-DHL-10細胞についてのアッセイ(c)において、1μM以下のEC50を示す。
熱帯熱マラリア原虫(Pf)に対するEC50値がアッセイ(g)を用いて測定された本発明の実施例化合物について、該化合物の大多数は、0.001～10μMというEC50の範囲の熱帯熱マラリア原虫(Pf)に対するEC50を示した。これらの実施例のうちのいくつかは、上で示されているEC50範囲内のより低い濃度で阻害活性を示した。本発明の実施例化合物は、好適には、上で示されているEC50範囲内のより低い濃度で阻害活性を示す。例えば、実施例は、アッセイ(h)において、0.0001～0.1μMというIC50の範囲の熱帯熱マラリア原虫(3D7又はNF54株)に対するEC50を示す。
マウスマラリアモデルにおける寄生虫負荷の低下が(h)に記載されているプロトコルを用いて測定された本発明の実施例化合物は、10mg/kg/用量での1日1回の投与後に効果を示し、30mg/kg/用量での1日1回の投与後に最適な効果を示した。本発明の実施例化合物は、好適には、15mg/kg以上の用量での1日1回の投与後に、例えば、20mg/kg以上の用量での1日1回の投与後に、又は30mg/kg以上の用量での1日1回の投与後に、50％を上回って寄生虫負荷を低下させる。
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈上、そうでないことが必要とされる場合を除き、「含む(comprise)」という語句並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、明記された整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数、工程、整数の群、又は工程の群の除外を意味しないものと理解される。
本発明の明細書の全体を通じて言及された特許、特許出願、及び参考文献は全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、好ましい群及びより好ましい群と好適な群及びより好適な群と上記の群の実施態様の全ての組合せを包含する。

Claims (74)

  1. 式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩:
    Figure 2023542203000344
     (式中:
    n1は1又は2であり; n2は1又は2であり;
    X1は、CRx及びNからなる群から選択され;
    存在する場合、Rxは、水素、ハロゲン、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
    R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又はR1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    X2は、CR4及びNからなる群から選択され;
    存在する場合、R4は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、-OCF3、及び-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
    R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択され;
    R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
    或いはR5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    R6は、水素及びメチルからなる群から選択され;
    存在する場合、各々のR7は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;
    R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択され;
    R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されるか;或いは
    R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されており;
    pは、0、1、又は2であり;
    Zは、N、O、及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～13員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;又は2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
    或いはZは-NR10R11であり、ここで、
    R10は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択され;かつ
    R11は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基で任意に置換されており;かつ
    存在する場合、各々のRa及びRbは、水素及び-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される)。
  2. 式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、又はそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を含む塩である、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023542203000345
     (式中:
    n1は1又は2であり; n2は1又は2であり;
    X1は、CRx及びNからなる群から選択され;
    存在する場合、Rxは、水素、ハロゲン、並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択され;
    R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又はR1及びR3は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子を含む3～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該3～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    X2は、CR4及びNからなる群から選択され;
    存在する場合、R4は、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに-NRaRbからなる群から選択され;
    R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択され;
    R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
    或いはR5b及びR5cは、それらが結合している原子と一緒に、それらがS、O、及びNからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基によって任意に置換されており;
    R6は、水素及びメチルからなる群から選択され;
    存在する場合、各々のR7は、各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;
    R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択され;
    R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択されるか;或いは
    R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5～6員芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されており;
    pは、0、1、又は2であり;
    Zは、N、O、及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5～13員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されているか;
    又はZは-NR10R11であり、ここで、
    R10は、水素及び-C1-4アルキルからなる群から選択され;かつ
    R11は、N、O、及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5～10員非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNであり、かつここで、該5～10員非芳香族ヘテロシクリル基は、ハロゲン; -OH;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で任意に置換されており;かつ
    存在する場合、各々のRa及びRbは、水素及び-C1-4アルキルからなる群から独立に選択される)。
  3. 請求項1又は2記載の化合物
    (ここで:
    R1は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R2は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R3は、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択され;
    R5a及びR5dは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメチル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択され;
    R5b及びR5cは、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され;
    R8は、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキル;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルケニル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-4アルキルからなる群から選択され;かつ
    R9は、水素並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルからなる群から選択される)。
  4. Zが任意に置換された5～13員非芳香族ヘテロシクリル基(好適には、置換された5～10員非芳香族ヘテロシクリル基)であるとき、Nヘテロ原子がX1を含む式(I)の6員芳香族ヘテロシクリル基に直接結合している、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. Zが、N、O、及びSから選択される2もしくは3個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNである)を含む任意に置換された6～10員非芳香族ヘテロシクリル基であるか;又はZが-NR10R11であり、ここで、R11が、N、O、及びSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1つはNである)を含む任意に置換された5もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基である、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. Zが任意に置換された5～8員非芳香族ヘテロシクリル基であり、好適には、Zが任意に置換された6員非芳香族ヘテロシクリル基である、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. Zが-NR10R11であるか、或いはZが、
    Figure 2023542203000346
     (ここで、
    Figure 2023542203000347
     は結合点を表し;
    mは、0、1、2、又は3であり;
    rは、0、1、2、又は3であり;
    sは、0、1、又は2であり;
    R12は、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から選択され;かつ
    存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキル; NRcRd;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は2つの置換基が隣接する環位置にあるとき、それらは、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されていてもよく、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;
    Rc及びRdは、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;
    或いはmが0もしくは1であり、rが2もしくは3であり、かつ2つのR13基が隣接する環位置にあるとき、該2つのR13は、それらが結合している原子と一緒に、それらがO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C3-6シクロアルキル基もしくは4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
    rが、1、2、もしくは3であり、かつ1つのR13基がN-R12に対して隣接する環位置にあるとき、該R13及びR12は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子並びに任意にO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;かつ
    存在する場合、各々のR14は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される)
    である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. Zが、
    Figure 2023542203000348
     である、請求項7記載の化合物。
  9. Zが、
    Figure 2023542203000349
     である、請求項8記載の化合物。
  10. Zが、
    Figure 2023542203000350
     :である、請求項8記載の化合物。
  11. 各々のR13が、独立に、各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキルである、請求項7～10のいずれか一項記載の化合物。
  12. 各々のR13が、独立に、シクロプロピルである、請求項11記載の化合物。
  13. mが0又は1であり、rが2又は3であり、かつ2つのR13基が隣接する環位置にあり、該2つのR13が、それらが結合している原子と一緒に、それらが、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換されたC3-6シクロアルキル基を形成するように連結されている、請求項7～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 前記C3-6シクロアルキル基がシクロプロピルである、請求項13記載の化合物。
  15. Zが-NR10R11であるか、或いは
    Zが、
    Figure 2023542203000351
     (ここで、
    Figure 2023542203000352
     は、結合点を表し;
    mは、0、1、2、又は3であり;
    rは、0、1、2、又は3であり;
    sは、0、1、又は2であり;
    R12は、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から選択され;かつ
    存在する場合、各々のR13は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるか;
    又はmが0もしくは1であり、rが2もしくは3であり、かつ2つのR13基が隣接する環位置にあるとき、該2つのR13は、それらが結合している原子と一緒に、それらが、O及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むC4-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該C4-6シクロアルキル基又は4～6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されているか;
    又はrが、1、2、もしくは3であり、かつ1つのR13基がN-R12に対して隣接する環位置にあるとき、該R13及びR12は、それらが結合している原子と一緒に、それらが1個のNヘテロ原子並びに任意にO及びNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5もしくは6員非芳香族ヘテロシクリル基は、各々の置換基がハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、もしくは3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって任意に置換されており;かつ
    存在する場合、各々のR14は、ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択される)
    である、請求項7記載の化合物。
  16. Zが:
    Figure 2023542203000353
     (ここで、
    Figure 2023542203000354
     は、結合点を表す)
    である、請求項15記載の化合物。
  17. mが、1又は2であり;
    rが、0、1、又は2であり;
    sが、0、1、又は2であり;
    R12が、水素並びに各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキルからなる群から選択され;
    存在する場合、各々のR13が、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるものからなる群から選択され;かつ
    存在する場合、各々のR14が、水素;ハロゲン;各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルからなる群から独立に選択されるものからなる群から選択される、
    請求項7～16のいずれか一項記載の化合物。
  18. R12が水素である、請求項7～17のいずれか一項記載の化合物。
  19. R12が、各々の置換基がハロゲン及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルである、請求項7～17のいずれか一項記載の化合物。
  20. R12がメチルである、請求項19記載の化合物。
  21. mが1又は2である、請求項7～20のいずれか一項記載の化合物。
  22. rが1又は2である、請求項7～21のいずれか一項記載の化合物。
  23. 各々のR13が、独立に、各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-OC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-6アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-6アルキルである、請求項1～22のいずれか一項記載の化合物。
  24. 各々のR13が独立にメチルである、請求項23記載の化合物。
  25. Zが、
    Figure 2023542203000355
    Figure 2023542203000356
    (ここで、
    Figure 2023542203000357
     は、結合点を表す)
    :からなる群から選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  26. Zが、
    Figure 2023542203000358
     (ここで、
    Figure 2023542203000359
     は、結合点を表す)
    :からなる群から選択される、請求項25記載の化合物。
  27. Zが、
    Figure 2023542203000360
     (ここで、
    Figure 2023542203000361
     は、結合点を表す)
    :である、請求項26記載の化合物。
  28. Zが、
    Figure 2023542203000362
     (ここで、
    Figure 2023542203000363
     は、結合点を表す)
    :である、請求項26記載の化合物。
  29. R1が、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R2が、水素;各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され;かつ
    R3が、水素;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-6-シクロアルキルからなる群から選択される、
    請求項1～28のいずれか一項記載の化合物。
  30. R1が、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;かつ
    R2が、各々の置換基がハロゲン、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキルであり;
    好適には、ここで、R1がメチルであり、かつR2がメチルである、
    請求項1～29のいずれか一項記載の化合物。
  31. R8が、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-4シクロアルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択され;かつR9が水素であるか;或いは
    R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されており、例えば、R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項1、2、又は4～30のいずれか一項記載の化合物。
  32. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む6員アリール基、C5-6シクロアルキル基、又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項31記載の化合物。
  33. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5-6シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5-6シクロアルキル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項31又は32記載の化合物。
  34. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがC5シクロアルキル基を形成するように連結されており、ここで、該C5-6シクロアルキル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項33記載の化合物。
  35. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該6員アリール基又は5もしくは6員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項31～34のいずれか一項記載の化合物。
  36. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5又は6員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項35記載の化合物。
  37. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらがN、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含む5員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されており、ここで、該5員芳香族ヘテロシクリル基がハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;並びに各々の置換基が-ハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって任意に置換されている、
    請求項36記載の化合物。
  38. R8及びR9が、それらが結合している原子と一緒に、それらが、
    Figure 2023542203000364
     :からなる群から選択される5員芳香族ヘテロシクリル基を形成するように連結されている、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  39. R8が、水素;ハロゲン; -OH; -CN;各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-3アルキル;各々の置換基がハロゲン、-CH3、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C3-4シクロアルキル;並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-CN、及び1、2、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたメトキシからなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-O-C1-3アルキルからなる群から選択され;かつR9が水素である、請求項31記載の化合物。
  40. R8が、水素、ハロゲン、メチル、CF3、メトキシ、及びOCF3からなる群から選択される、請求項39記載の化合物。
  41. R8がCF3である、請求項40記載の化合物。
  42. R8がClである、請求項40記載の化合物。
  43. n1が1であり、かつn2が1又は2であり;好適には、ここで、n1が1であり、かつn2が1である、請求項1～42のいずれか一項記載の化合物。
  44. R6が水素である、請求項1～43のいずれか一項記載の化合物。
  45. X2がCR4である、請求項1～44のいずれか一項記載の化合物。
  46. R4が水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチルからなる群から選択される、請求項1～45のいずれか一項記載の化合物。
  47. R4が水素である、請求項46記載の化合物。
  48. R5a及びR5dが水素であり、かつR5b及びR5cが、ハロゲン並びに各々の置換基がハロゲン、-OH、-OCH3、及び-OCF3からなる群から独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基によって任意に置換された-C1-4アルキル基からなる群から選択される、請求項1～47のいずれか一項記載の化合物。
  49. R5a、R5b、R5c、及びR5dが各々水素を表す、請求項1～48のいずれか一項記載の化合物。
  50. X1がCH及びNからなる群から選択され;好適には、ここで、X1がNである、請求項1～49のいずれか一項記載の化合物。
  51. R3が水素及び1、2、又は3個のF原子によって任意に置換されたメチルからなる群から選択される、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  52. R3が水素である、請求項51記載の化合物。
  53. pが0である、請求項1～52のいずれか一項記載の化合物。
  54. R3、R4、R6、及びR9が各々水素であり;かつpが0である、請求項1～53のいずれか一項記載の化合物。
  55. 前記化合物が:
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-クロロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
    1-{2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (3R)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (3S)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-フルオロ-2-{6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (3R)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (3S)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2R,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)キナゾリン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-メチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(3-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロ-2-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-エチル-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド:
    1-(5-クロロ-2-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-((2S,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;及び
    1-(5-クロロ-2-((2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、並びにその医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、並びにそのようなエステル、アミド、及びカルバメートの塩を含む塩。
  56. 前記化合物が:
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロ-2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-{3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-({6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-クロロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
    1-{5-クロロ-2-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-[5-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (3R)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (3S)-1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    1-[5-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-フルオロ-2-{6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メトキシピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-1-{5-メトキシ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(3R,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (3R)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (3S)-1-{5-クロロ-2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    1-{2-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-[5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル}-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{2-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-クロロ-2-[(2S,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    1-{5-フルオロ-2-[(2S,5R)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}-N-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}プロパン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;及び
    1-[5-クロロ-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチル}アゼチジン-3-カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、並びにそのいずれか1つの医薬として許容し得るアミド、カルバメート、並びにそのようなアミド及びカルバメートの塩を含む塩。
  57. 請求項1～56のいずれか一項記載の化合物を医薬として許容し得る担体と一緒に含み;かつさらなる治療剤も任意に含む、医薬組成物。
  58. 医薬として使用するための、請求項1～56のいずれか一項記載の化合物又は請求項57記載の組成物。
  59. N-ミリストイルトランスフェラーゼの阻害が治療又は予防効果をもたらす疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、請求項58記載の化合物又は組成物。
  60. 過剰増殖性障害、ウイルス感染、神経疾患、虚血、骨粗鬆症、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び微生物感染からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、請求項58又は59記載の使用のための化合物又は組成物。
  61. 前記疾患又は障害が過剰増殖性障害であり、かつ該過剰増殖性障害が癌である、請求項60記載の使用のための化合物又は組成物。
  62. 癌の予防又は治療における使用のための、請求項61記載の化合物又は組成物であって、該癌が、結腸直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、AML)、又は神経芽腫である、前記化合物又は組成物。
  63. 癌の予防又は治療における使用のための、請求項61記載の化合物又は組成物であって、該癌が、血液悪性腫瘍(例えば、リンパ腫、特に、B細胞リンパ腫(例えば、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、又は白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病、AML、及びB-急性リンパ球性白血病))、或いは固形腫瘍(例えば、脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、腎臓癌、もしくは肝臓癌、又は芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、もしくは膠芽腫))である、前記化合物又は組成物。
  64. 癌の予防又は治療における使用のための、請求項61記載の化合物又は組成物であって、該癌がMYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含み、例えば、ここで、該1以上の構造的変化が、突然変異、コピー数増加、及び/又は染色体再配列から選択される(例えば、該1以上の構造的変化が突然変異である)、前記化合物又は組成物。
  65. 前記1以上の構造的変化がMYCの過剰発現を付与する突然変異(例えば、c-MYC及び/又はMYCNの過剰発現を付与する突然変異)である、請求項64記載の使用のための化合物又は組成物。
  66. 前記癌がc-MYC及び/もしくはMYCNの過剰発現を与える1以上の突然変異を含むか;又は前記1以上の構造的変化がMYCの安定化を付与する突然変異である、請求項64又は65記載の使用のための化合物又は組成物。
  67. 癌の予防又は治療における使用のための、請求項64～66のいずれか一項記載の化合物又は組成物であって、
    前記MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が血液悪性腫瘍もしくは固形腫瘍から選択されるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択されるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が多発性骨髄腫であるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が白血病であるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及びB-急性リンパ球性白血病から選択される白血病であるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、もしくは膠芽腫)であるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、小細胞肺癌、及び星細胞腫からなる群から選択されるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、肺、乳房、前立腺、卵巣、結腸、腎臓、及び肝臓からなる群から選択されるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌もしくは侵襲性乳癌)であるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、卵巣漿液性嚢胞腺癌、食道癌、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、子宮癌肉腫、胃腺癌、侵襲性乳癌、及び肝臓の肝細胞癌からなる群から選択されるか;又は
    該MYC遺伝子座の1以上の構造的変化を含む癌が、多発性骨髄腫、神経芽腫、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、もしくはトリプルネガティブ乳癌(例えば、基底様乳癌)からなる群から選択される、
    前記化合物又は組成物。
  68. 癌の予防又は治療における使用のための、請求項61記載の化合物又は組成物であって、該癌が、例えば、癌の予防又は治療における使用のための、MYC依存性癌であり(例えば、該MYC依存性癌がc-MYC又はMYCN依存性癌であり)、ここで、
    該MYC依存性癌が血液悪性腫瘍もしくは固形腫瘍から選択されるか;又は
    該MYC依存性癌が、高悪性度マントル層リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択されるか;又は
    該MYC依存性癌が多発性骨髄腫であるか;又は
    該MYC依存性癌が白血病であるか;又は
    該MYC依存性癌が、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及びB-急性リンパ球性白血病から選択される白血病であるか;又は
    該MYC依存性癌が芽細胞腫(例えば、神経芽腫、網膜芽腫、もしくは膠芽腫)であるか;又は
    該MYC依存性癌が、神経芽腫、網膜芽腫、膠芽腫、小細胞肺癌、及び星細胞腫からなる群から選択されるか;又は
    該MYC依存性癌が、肺、乳房、前立腺、卵巣、結腸、腎臓、及び肝臓からなる群から選択されるか;
    該MYC依存性癌が乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌もしくは侵襲性乳癌)であるか;又は
    該MYC依存性癌が、卵巣漿液性嚢胞腺癌、食道癌、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、子宮癌肉腫、胃腺癌、侵襲性乳癌、及び肝臓の肝細胞癌からなる群から選択されるか;又は
    該MYC依存性癌が、多発性骨髄腫、神経芽腫、急性骨髄性白血病、B-急性リンパ球性白血病、もしくはトリプルネガティブ乳癌(例えば、基底様乳癌)からなる群から選択される、
    前記化合物又は組成物。
  69. 前記疾患又は障害が、エンテロウイルス感染(例えば、ピコルナウイルス感染、例えば、ライノウイルス(例えば、感冒としても知られるRV)、ポリオウイルス、足口病ウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、もしくはエンテロウイルス71感染)、レトロウイルス感染(例えば、レンチウイルス感染(例えば、HIV感染))、又はポックスウイルス感染(例えば、オルトポックスウイルス(例えば、小ポックスウイルス(天然痘)感染、ワクシニアウイルス感染、牛痘ウイルス感染、サル痘ウイルス感染)、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、もしくはモルシポックスウイルス感染)であるか;或いは
    該疾患又は障害が、感冒、手足口病、ポリオ様症候群、弛緩性麻痺、ヘルパンギーナ、急性出血性結膜炎、非特異的な発熱性疾患、発疹、上気道疾患、心膜滲出、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、シェーグレン症候群、心筋炎(心臓の炎症)、心膜炎(心臓の周囲にある嚢の炎症)、髄膜炎(脳及び脊髄を覆う膜の炎症)、膵炎(膵臓の炎症)、重度の小児神経疾患、足口病、A型肝炎、並びに後天性免疫不全症候群からなる群から選択されるか;或いは
    該疾患又は障害が微生物感染(例えば、真菌感染)又は原虫感染(例えば、マラリア、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症(睡眠病)、及びアメリカトリパノソーマ症(シャーガス病)からなる群から選択される原虫感染)であるか;或いは
    該疾患又は障害が、プラスモジウム属、リーシュマニア属、又はトリパノソーマ属の種(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアメジャー、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ)によって引き起こされる原虫感染である:
    請求項60記載の使用のための化合物又は組成物。
  70. (a)請求項1～56のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む第一の医薬組成物;並びに(b)さらなる治療剤を含む第二の医薬組成物:を含むパーツのキット。
  71. 請求項1～56のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  72. 請求項1～56のいずれか一項記載の化合物。
  73. －式(II)の化合物
    Figure 2023542203000365
     (式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、m、p、r、n1、n2、及びR13は、式(I)の化合物について定義されている通りである);
    －式(V)の化合物
    Figure 2023542203000366
     (式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつR1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、p、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである);
    －式(VII)の化合物
    Figure 2023542203000367
     (式中、Dは、クロロなどのハロであり、かつR6、R7、R8、R9、X1、p、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである);
    －式(X)の化合物
    Figure 2023542203000368
     (式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、p、X2、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである)
    －式(XI)の化合物
    Figure 2023542203000369
     (式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基であり、Tは、C1-6アルキル、例えば、メチルであり、R8、R9、R13、X1、r、及びmは、式(I)の化合物について定義されている通りである);並びに
    －式(XII)の化合物
    Figure 2023542203000370
     (式中、Qは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などの窒素保護基であり、Tは、C1-6アルキル、例えば、メチルであり、かつR8、R9、R13、X1、r、及びmは、式(I)の化合物について定義されている通りである)
    :からなる群から選択される化合物、並びにこれらのいずれか1つの塩、例えば、医薬として許容し得る塩。
  74. 式(I)の化合物、又はそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩、例えば、その医薬として許容し得るエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩:
    Figure 2023542203000371
     の調製のためのプロセスであって、式(X)の化合物:
    Figure 2023542203000372
     又はその塩(式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、X2、p、n1、及びn2は、式(I)の化合物について定義されている通りである)を、式(XI')の化合物:
    Figure 2023542203000373
     又はその塩(式中、TはC1-6アルキル、例えば、メチルであり、かつZ、R8、R9、及びX1は、式(I)の化合物について定義されている通りである)と反応させることを含む、前記プロセス。
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