CN116157122A - 咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其在治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物和相关的方面。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)化合物及其盐，其具有作为N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)、尤其是人类形式的NMT的抑制剂的活性。本发明还涉及所述化合物作为药物的用途，特别是在预防或治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症中的用途。这些疾病包括过度增殖性疾病(如B细胞淋巴瘤和白血病)和病毒感染(如人鼻病毒、HIV、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫、肠道病毒71和痘病毒感染)。也可以治疗微生物感染(例如原生动物感染，例如疟疾和利什曼病和真菌感染)。
背景技术
N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)是一种单体酶，其在真核生物中普遍存在。NMT催化肉豆蔻酸(饱和的14-碳脂肪酸)从肉豆蔻酰辅酶A(myr-CoA)不可逆地共翻译转移到含有N-末端甘氨酸的蛋白质底物，并形成酰胺键(Farazi,T.A.,G.Waksman和J.I.Gordon，J.Biol.Chem.,2001.276(43):p.39501-39504)。NMT的N-肉豆蔻酰化遵循有序的Bi-Bi机制。在结合蛋白质底物之前，Myr-CoA在第一NMT结合袋中结合NMT(Rudnick,D.A.,C.A.McWherter,W.J.Rocque等,J.Biol.Chem.,1991.266(15):p.9732-9739)。结合的myr-CoA促进用于结合蛋白质底物的第二结合袋的打开。在结合蛋白质底物后，肉豆蔻酸通过亲核加成-消除反应转移至蛋白质底物，最后释放CoA和肉豆蔻酰化的蛋白质。
有两种类型的人NMT，人NMT1(HsNMT1)和人NMT2(HsNMT2)。已经提出人NMT的抑制作为治疗或预防各种疾病或病症的靶标，例如过度增殖性病症(例如癌症，例如人结肠直肠癌、胆囊癌、脑肿瘤和淋巴瘤如B细胞淋巴瘤)(Resh MD.1993.Biochern.Biophys.Acta1115,307-22；Bertiaume LG,Beuachamp E,WO2017011907)和病毒感染如HIV(GottlingerHG、Sodroski JG、Haseltine WA.1989.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 86:5781-85；Bryant ML,Ratner L.1990.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:523-27)、人鼻病毒(正式缩写为HRV)(DavisMP,Bottley,G,Beales LP,Killington,RA,Rowlands DJ,Tuthill,TJ,2008Journal ofVirology 82 4169-4174；Mousnier A,Bell AS,Swieboda DP,Morales-Sanfrutos J,Perez-Dorado I,Brannigan JA,Newman J,Ritzefeld M,Hutton,JA,Guedan A,Asfor AS,Robinson,SW,Hopkins-Navratilova I,Wilkinson AJ,Johnston SL,Leatherbarrow RJ,Tuthill TJ,Solari R,Tate EW 2018Nature Chemistry 10(6)599-606),Corbic RamljakI,Stanger J,Real-Hohn A.Dreier D,Wimmer L.,Redlberger-Fritz M,Fischl W,Klingel K,Mihovilovic MD,Blaas D,Kowalski H,PLOS Pathogens 14(8):e1007203)和登革病毒2019Microbiology e00831Suwanmanee S.,Mahakhunkijcharoen Y.,Ampawong,S.,Leaungwutiwong P.,Missé,D,Luplertlop,N.。由于NMT在生命系统中的蛋白质运输、蛋白质-蛋白质相互作用的介导、蛋白质结构的稳定和信号转导中起着关键作用，因此抑制NMT酶有可能破坏多蛋白质途径。这是一个有吸引力的特性，可以降低在例如过度增殖性疾病和微生物感染的治疗或预防中产生耐药性的风险。
生化分析显示myr-CoA结合位点高度保守，但人与真菌和寄生虫NMT之间的肽结合特异性不同(Johnson,D.R.、R.S.Bhatnagar、J.I.Gordon等人,Annu.Rev.Biochem.,1994.63:p.869-914.)。因此，NMT可被视为具有开发选择性非肽抑制剂潜力的靶标。
已经充分表征了来自各种来源的NMT真菌酶和哺乳动物酶，参见例如以下参考文献：酿酒酵母(Duronio,R.J.,D.A.Towler,R.O.Heuckeroth等人,Science,1989.243(4892):p.796-800)、白色念珠菌(Candida albicans)(Wiegand,R.C.,C.Carr,J.C.Minnerly等人,J.Biol.Chem.,1992.267(12):p.8591-8598)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)(Lodge,J.K.,R.L.Johnson,R.A.Weinberg等人,J.Biol.Chem.,1994.269(4):p.2996-3009)、人NMT1(McIlhinney,R.A.J.和K.McGlone,Exp.Cell Res.,1996.223:p.348-356)和人NMT2(Giang,D.K.和B.F.Cravatt,J.Biol.Chem.,1998.273:p.6595-6598)。
NMT也在原生动物寄生虫中得到表征。例如参见以下参考文献：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum(Pf))(Gunaratne,R.S.,M.Sajid,I.T.Ling等人,Biochem.J.,2000.348:p.459-463)、间日疟原虫(Plasmodium vivax(Pv))、大利什曼原虫(Leishmaniamajor(Lm))(Price,H.P.,M.R.Menon,C.Panethymitaki等人,J.Biol.Chem.,2003.278(9):p.7206-7214.)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani(Ld))(Branningan,J.A.,B.A.Smith,Z.Yu等人,J.Mol.Biol.,2010.396:p.985-999)和布氏锥虫(Trypanosomabrucei(Tb))(Price,H.P.,M.R.Menon,C.Panethymitaki等人,J.Biol.Chem.,2003.278(9):p.7206-7214.)。
已在原生动物中观察到几种肉豆蔻酰化蛋白质，并确定了它们的功能。这些蛋白质及其参与的过程表明，N-豆蔻酰化可能在寄生虫生物学的多个途径中发挥作用。因此，抑制豆蔻酰化可能会破坏多种途径。因此，产生耐药性的可能性应该小于其他一些靶标。迄今为止，在所研究的每个原生动物生物体中仅发现了一种NMT亚型。如果真的只有一种亚型的话，那么这也将有助于减少耐药性发展的可能性。
如上所述，在NMT中有两个结合袋。一个是myr-CoA结合袋，另一个是肽结合袋。迄今为止报道的大多数NMT抑制剂都靶向肽结合袋。迄今为止开发的大多数NMT抑制剂都靶向真菌N-肉豆蔻酰基转移酶。
已经公开了具有NMT抑制剂活性的化合物，参见例如WO00/37464(Roche)、WO2010/026365(University of Dundee)、WO2013/083991(Imperial Innovations Limited)、WO2017/001812(Imperial Innovations Limited)、WO2020/128473(Imperial CollegeInnovations Limited)和WO2020/128475(Imperial College Innovations Limited)。
此外，Bell等人公开了为鉴定NMT抑制剂而进行的高通量筛选研究的结果，并公开了化合物PF-03531814(1-(5-氯-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺)和PF-03531549(1-(5-氯-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺)相对于两种人NMT对恶性疟原虫NMT具有选择性活性(PLoS Neglected Tropical Diseases,2012,6,e1625)。
本领域仍然需要其它具有N-肉豆蔻酰基转移酶、尤其是人类形式的N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂活性的化合物。
发明概述
式(I)化合物、或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐:
其中：
n1是1或2；n2是1或2；
X1选自CRx和N；
当存在时，Rx选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；X2选自CR4和N；
当存在时，R4选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-OCF3和-NRaRb；
R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R6选自氢和甲基；
当存在时，各R7是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；或者
R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基、C5-6环烷基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；p是0、1或2；
Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者当两个取代基在相邻的环位置上时，它们可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者Z是-NR10R11，其中
R10选自氢和-C1-4烷基；并且
R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各Ra和Rb独立地选自氢和-C1-4烷基。
本发明还提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐:
其中：
n1是1或2；n2是1或2；
X1选自CRx和N；
当存在时，Rx选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
X2选自CR4和N；
当存在时，R4选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和-NRaRb；
R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R6选自氢和甲基；
当存在时，各R7是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；或者
R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
p是0、1或2；
Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者Z是-NR10R11，其中
R10选自氢和-C1-4烷基；并且
R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各Ra和Rb独立地选自氢和-C1-4烷基。
已令人惊奇地发现本发明的化合物具有作为N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的活性，特别是已发现本发明的化合物是非常有效的人N-肉豆蔻酰基转移酶1的抑制剂。还令人惊奇地发现本发明的化合物具有良好的代谢稳定性。预期这些优点使得本发明的化合物特别可用于治疗和预防其中抑制N-肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防效果的疾病，例如包括过度增殖性疾病(例如B细胞淋巴瘤和白血病)、病毒感染(如人鼻病毒、HIV、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫、肠道病毒71型感染和痘病毒感染)。这些化合物也可用于预防或治疗，例如治疗原生动物感染(如疟疾和利什曼病)和真菌感染。
本发明还提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供用作药物的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供用于预防或治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于预防或治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还提供了一种在哺乳动物中治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，其包含另外的治疗剂，合适的是另一种N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂，和药学上可接受的载体。
附图的简要说明
图1a显示了P-493-6细胞系用所示浓度的实施例化合物3处理72小时的代谢活力，其中诱导不同的c-MYC表达水平；图1b显示了P-493-6细胞系用所示浓度的实施例化合物2处理72小时的代谢活力，其中诱导不同的c-MYC表达水平。
图2a显示了Shep-ER-MYCN细胞系用所示浓度的实施例化合物3处理72小时的代谢活力，其中诱导和不诱导MYCN；图2b显示了Shep-ER-MYCN细胞系用所示浓度的实施例化合物2处理72小时的代谢活力，其中诱导和不诱导MYCN。
图3a显示了SKNAS-ER-MYCN细胞系用所示浓度的实施例化合物3处理92小时的代谢活力，其中诱导和不诱导MYCN；图3b显示了Shep-ER-MYCN细胞系用所示浓度的实施例化合物2处理72小时的代谢活力，其中诱导和不诱导MYCN。
图4显示了与标准治疗(氯喹)和对照小鼠相比，3种不同剂量的本发明实施例化合物3在直至感染后第7天对抗恶性疟原虫的体内治疗功效(寄生虫负荷减少百分比)(小鼠疟疾模型的详细信息在下文“生物学测定和结果的详细信息”部分的(g)中提供)。
图5a显示了在使用雌性6-8周龄CB17/SCID小鼠的皮下异种移植DOHH-2淋巴瘤模型中口服给药时实施例化合物2与载体相比的治疗功效(肿瘤大小减小)。图5b显示了在使用雌性6-8周龄CB17/SCID小鼠的皮下异种移植DOHH-2淋巴瘤模型中腹膜内给药时实施例化合物2与载体相比的治疗功效。图5c显示了在使用雌性6-8周龄CB17/SCID小鼠的皮下异种移植DOHH-2淋巴瘤模型中腹膜内给药时实施例129与载体相比的治疗功效。
发明详述
本发明提供了作为NMT抑制剂的化合物。本文所用的术语“NMT抑制剂”旨在涵盖结合NMT并抑制其活性的任何部分。抑制剂可以作为竞争性抑制剂或部分竞争性抑制剂。抑制剂可在myr-CoA结合袋或肽结合袋处与NMT结合(或通过另一机制抑制NMT)。本发明的化合物通过肽结合袋合适地结合并抑制NMT。
定义
除非在具体情况下另有限制，否则以下定义适用于本说明书通篇使用的术语。
本文所用的术语“烷基”是指直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。在未支化的烷基中，合适的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，例如甲基、乙基、正丙基和正丁基。在支链烷基中，可以提及异丙基、叔丁基、异丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基，例如叔丁基、异丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基。
本文所用的术语“烷氧基”(例如甲氧基)是指基团O-烷基(例如O-甲基)，其中“烷基”如上所述。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。其它实例包括丙氧基和丁氧基。
本文所用的术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链和支链不饱和烃基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。合适的烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和丁-2-烯基。
本文所用的术语“环烷基”是指环系中的饱和基团。环烷基可以是单环或双环。双环基团可以是例如稠合的或桥接的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。双环环烷基的实例包括双环辛烷、双环壬烷、双环癸烷(萘烷)和双环辛烷。环烷基的另一个实例是金刚烷。单环环烷基的合适实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。单环环烷基的其它实例是环庚基和环辛基。双环环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚-2-基。合适地，环烷基是单环的。环烷基例如C3-6环烷基可以通过单个碳原子连接到分子的其余部分，例如：
或通过键连接到分子的其余部分，例如：
其中虚线表示与化合物的其余部分的连接。
本文所用术语“芳基”是指碳环芳环体系，例如苯基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是合适的，并且氟和氯是特别合适的。
本文所用的术语“杂环基”(或杂环)是指碳原子的芳族或非芳族环状基团，其中一至四个碳原子被一个或多个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子代替。杂环基(或杂环)可以是例如单环或双环。在双环杂环基(或杂环)中，可以在每个环中有一个或多个杂原子，或仅在一个环中有一个或多个杂原子。杂原子可以是S、O或N，合适的是O或N。
单环非芳香族杂环基(或杂环)的实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基、1,1-二氮杂环庚烷基或1,5-二氮杂环庚烷基，合适的是1,4-二氮杂环庚烷基)。
双环非芳香族杂环基(或杂环)的实例包括二氮杂双环庚烷基(例如3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、1H-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、顺式-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基、3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、十氢-2,7-萘啶基、2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、反式-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,6-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、(4aR,8aR)-十氢-1,5-萘啶基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、(3aS,6aS)-八氢吡咯并[2,3-c]吡咯基、2,9-二氮杂螺[6.6]十三烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、9,9-二甲基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基、顺式-十氢-1,7-萘啶基、2,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、(4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,9-二氮杂螺[6.6]十三烷基、(4aS,8aS)-十氢-1,5-萘啶基、反式-十氢-1,7-萘啶、(1S,2S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、反式-十氢-1,7-萘啶基、rac-(4aR,8aR)-八氢-2H-吡啶并[4,3-b]吗啉基、十氢-1,6-萘啶基、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、rac-(3aR,6aR)-八氢吡咯并[2,3-c]吡咯基和十氢吡咯并[3,2-c]氮杂卓基。
单环芳族杂环基(或杂环)的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、四唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基。
双环芳族杂环基(或杂环)的实例包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基和苯并二噁唑基。
双环芳族杂环基的其它实例包括其中一个环是芳族的而另一个环是非芳族的那些，例如二氢苯并呋喃基、茚满基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂环庚烷基。
本发明的化合物
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。本发明的化合物是NMT抑制剂。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐。在一个实施方案中，式(I)化合物以其药学上可接受的酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐的形式提供。在一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的酯、酰胺或氨基甲酸酯不是盐。在一个实施方案中，式(I)化合物以药学上可接受的酯的形式提供。在一个实施方案中，式(I)化合物以药学上可接受的酰胺形式提供。在一个实施方案中，式(I)化合物以药学上可接受的氨基甲酸酯的形式提供。在一个实施方案中，式(I)化合物以药学上可接受的盐的形式提供。在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物。
本发明人已经发现式(I)化合物是人NMT、HsNMT1和HsNMT2的抑制剂。特别地，本申请的数据显示，所述化合物是特别有效的人NMT1抑制剂，因为它们对人NMT1(HsNMT1)具有非常低的微摩尔或纳摩尔IC50值(已充分确定HsNMT1和HsNMT2通常被NMT抑制剂化合物抑制到相同的程度(PLoS Neglected Tropical Diseases 6(4):e1625))。本发明人还发现，式(I)化合物是间日疟原虫NMT的抑制剂。
为了进一步测试本发明化合物的效力，在代谢活性细胞测定中使用8种不同的癌细胞系测试了本发明的某些化合物。本发明的化合物在每一个代谢活性测定中抑制代谢活性，因此预期可作为预防和/或治疗癌症的药剂，因为其是人NMT1和/或NMT2的抑制剂。
通过测量与同步恶性疟原虫晚期滋养体一起温育的人红细胞中寄生虫DNA的量，测量本发明某些化合物对恶性疟原虫(Pf)NMT的EC50值。本发明的某些化合物在测定中抑制了细胞的寄生虫感染。还显示本发明的化合物在植入人红细胞的小鼠中降低了恶性疟原虫寄生虫负荷。由于是原生动物NMT如Pf NMT的抑制剂，因此预期本发明的化合物可用作预防和/或治疗原生动物感染如疟疾的药物。
本发明的化合物不仅有效，而且还具有良好的代谢稳定性。以下实施例(e)和(f)的结果显示了本发明各种实施例化合物的大鼠肝细胞半衰期、大鼠IV半衰期和大鼠口服生物利用度。
上述性质的组合使得本发明的化合物特别适合用作药物，特别是口服给药的药物。
本发明的化合物可以含有手性(不对称)中心或分子整体上可以是手性的。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和它们的混合物均在本发明的范围内。
为了避免疑惑，本发明化合物的任何一个特征的实施方案或更多或最合适的方面可以与本发明化合物的另一个特征的任何实施方案或更多或最合适的方面组合以产生另外的实施方案。
本文对式(I)化合物的限定同样适用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)和(Iq)的化合物。
在以下实施方案和优选方案中，在式(I)中的取代基被指示为任选取代的情况下，所述任选的取代基可以与可用的碳原子相连，所述可用的碳原子是指与氢原子相连的碳原子，即C-H基团，或者所述任选的取代基可以与可用的氮原子相连，所述可用的氮原子是指与氢原子相连的氮原子，即N-H基团。任选的取代基替代与碳原子连接的氢原子或与氮原子连接的氢原子。
合适地，在一个实施方案中，相关基团是取代的。在另一个实施方案中，相关基团是未取代的。
在式(I)化合物中，n1是1或2，并且n2是1或2。在某些合适的实施方案中，n1是1并且n2是1或2。在特别合适的实施方案中，n1是1并且n2是1。在这样的实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
在式(I)化合物中，X1选自CRx和N。合适地，X1是N。在这样的实施方案中，式(I)化合物是式(Ib)化合物：
在式(I)化合物中，当存在时，Rx可以选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，Rx选自氢、卤素(合适地，F或Cl)和任选地被卤素(合适地，F或Cl)、-OCH3或-OCF3取代的-C1-4烷基。更合适地，Rx选自氢、F、Cl和-C1-4烷基。甚至更合适地，Rx是氢。
在式(I)化合物中，R1可以选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；R2可以选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；或者
R1和R2可以连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3。
在某些合适的实施方案中，R1选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。更合适地，R1选自氢和-C1-4烷基。甚至更合适地，R1选自氢和-C1-3烷基。甚至更合适地，R1选自氢和甲基。甚至更合适地，R1是甲基。
在某些合适的实施方案中，R2选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。更合适地，R2选自氢和-C1-4烷基。甚至更合适地，R2选自氢和-C1-3烷基。甚至更合适地，R2选自氢和甲基。甚至更合适地，R2是甲基。
在某些合适的实施方案中，R1和R2独立地选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3(例如，R1是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3，并且R2是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；或者R1是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3，并且R2是氢；或者R1是氢并且R2是氢)。更合适地，R1和R2独立地选自氢和-C1-4烷基(例如，R1是-C1-4烷基并且R2是-C1-4烷基；或者R1是-C1-4烷基并且R2是氢；或者R1是氢并且R2是氢)。甚至更合适地，R1和R2独立地选自氢和-C1-3烷基(例如，R1是-C1-3烷基并且R2是-C1-3烷基；或者R1是-C1-3烷基并且R2是氢；或者R1是氢并且R2是氢)。甚至更合适地，R1和R2独立地选自氢和甲基(例如，R1是甲基并且R2是甲基；或者R1是甲基并且R2是氢；或者R1是氢并且R2是氢)。
在某些合适的实施方案中，R1是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；并且R2是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。更合适地，R1是-C1-4烷基；并且R2是-C1-4烷基。甚至更合适地，R1是-C1-3烷基；并且R2 is-C1-3烷基。甚至更合适地，R1是甲基；并且R2是甲基。
在另一个合适的实施方案中，R1是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；并且R2是氢。更合适地，R1是-C1-4烷基；并且R2是氢。甚至更合适地，R1是-C1-3烷基；并且R2是氢。甚至更合适地，R1是甲基；并且R2是氢。
在一个合适的实施方案中，R1是氢和R2是氢。
在另一个实施方案中，R1和R2可以连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团(即3-、4-、5或6元非芳香族杂环基)，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3。例如，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-5环烷基(即环丙基、环丁基或环戊基)或包含1个选自O和N的杂原子的3至5元非芳香族杂环基团(即3-、4-或5元非芳香族杂环基团)，其中所述C3-5环烷基或3至5元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF。再例如，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-5环烷基，其中所述C3-5环烷基任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-5环烷基，其中所述C3-5环烷基任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-5环烷基。
在另一个实施方案中，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其中所述的C3-6环烷基任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基,或环己基)。
为避免疑义，在其中R1和R2连接在一起的实施方案中，R1和R3未连接。
R3可以选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6-环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3。合适地，R3选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。更合适地，R3选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的-C1-4烷基。甚至更合适地，R3选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的-C1-3烷基。甚至更合适地，R3选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的甲基。例如，R3是氢；或R3是甲基；或R3是–CF3。
在另一个实施方案中，R1和R3可以连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的3至6元非芳香族杂环基团(即3、4、5或6元非芳香族杂环基)，其中所述3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的4至6元非芳香族杂环基(即4、5或6元非芳香族杂环基)，其中所述4至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的5或6元非芳香族杂环基。
在另一个实施方案中，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的4或5元非芳香族杂环基团，其中所述4或5元非芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的4或5元非芳香族杂环基团。
为避免疑义，在其中R1和R3连接在一起的实施方案中，R1和R2未连接。
在式(I)化合物中，X2选自CR4和N。合适地，X2是CR4。在这样的实施方案中，式(I)化合物是式(Ic)化合物：
当存在时，R4可以选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-OCF3和-NRaRb。合适地，R4选自氢；卤素；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。更合适地，R4选自氢；卤素；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。甚至更合适地，R4选自氢和-C1-4烷基。在一个特别合适的实施方案中，R4选自氢和甲基，例如R4是氢。
或者，R4选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。更合适地，R4选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的甲基，例如R4是氢；或R4是甲基；或R4是–CF3。
当存在时，各Ra和Rb可独立地选自氢和-C1-4烷基。合适地，各Ra和Rb可独立地选自氢和甲基。例如，Ra是氢并且Rb是氢；或者Ra是甲基并且Rb是氢；或者Ra是甲基并且Rb是甲基。
在本发明的一个合适的实施方案中，R3和R4均是氢。
在式(I)化合物中，R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，R5a和R5d独立地选自氢；F；Cl；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲氧基。更合适地，R5a和R5d独立地选自氢；F；Cl；甲基和甲氧基。甚至更合适地，R5a和R5d独立地选自氢和甲基。在一个非常合适的实施方案中，R5a和R5d均是氢。
在某些合适的实施方案中，R5a是氢并且R5d选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，R5a是氢并且R5d选自氢；F；Cl；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲氧基。更合适地，R5a是氢并且R5d选自氢；F；Cl；甲基和甲氧基。甚至更合适地，R5a是氢并且R5d独立地选自氢和甲基。
在某些合适的实施方案中，R5d是氢并且R5a选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。更合适地，R5d是氢并且R5a选自氢；F；Cl；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲氧基。甚至更合适地，R5d是氢并且R5a选自氢；F；Cl；甲基和甲氧基。甚至更合适地，R5d是氢并且R5a独立地选自氢和甲基。
在式(I)化合物中，R5b和R5c可独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R5b和R5c可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
在某些合适的实施方案中，R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3、-OH、-OCH3和-OCF3，例如卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。更合适地，R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-O-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的C3-6环烷基。
更合适地，R5b和R5c独立地选自氢；卤素；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。甚至更合适地，R5b和R5c独立地选自氢；F；Cl；和-C1-4烷基，例如，R5b和R5c各自独立地是氢。
在一个特别合适的实施方案中，R5a和R5d是氢，并且R5b和R5c选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R5a和R5d是氢并且R5b和R5c选自氢、卤素和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。
在某些合适的实施方案中，R5b是氢并且R5c选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。更合适地，R5b是氢并且R5c选自氢；卤素；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-O-C1-4烷基；任选地被1个选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3的取代基取代的C3-6环烷基。更合适地，R5b是氢并且R5c选自氢；卤素；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。甚至更合适地，R5b是氢并且R5c选自氢；F；Cl；和-C1-4烷基(例如，氢；F；Cl；和甲基)。在这样的实施方案中，合适的是R5a和R5d均是氢。
在一个特别合适的实施方案中，R5c是氢并且R5c选自氢；F；和Cl。在这样的实施方案中，合适的是R5a和R5d均是氢。
在一个特别合适的实施方案中，R5c是氢并且R5b选自氢；F；和Cl。在这样的实施方案中，合适的是R5a和R5d均是氢。
在某些合适的实施方案中，R5c是氢并且R5b选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。更合适地，R5c是氢并且R5b选自氢；卤素；任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-O-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的C3-6环烷基。更合适地，R5c是氢并且R5b选自氢；卤素；和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。甚至更合适地，R5c是氢并且R5b选自氢；F；Cl；和-C1-4烷基(例如，氢；F；Cl；和甲基)。在这样的实施方案中，合适的是R5a和R5d均是氢。
在一个特别合适的实施方案中，R5b是氢并且R5c选自氢和C1-4烷基(例如氢和甲基)。在这样的实施方案中，合适的是R5a和R5d均是氢。在一个特别合适的实施方案中，R5a、R5b、R5c和R5d均是氢。
在某些其他的实施方案中，R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。再例如，R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个N杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述-6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。例如，R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个N杂原子的5或6元芳香族杂环基团。在这样的实施方案中，R5a和R5d可以例如均是氢。
在式(I)化合物中，R6可以选自氢和甲基。合适地，R6是氢。
在本发明的一个合适的实施方案中，R3、R4和R6均是氢。
在式(I)化合物中，p是0、1或2。例如，p可以是0或1。在某些合适的实施方案中，p是0。
在本发明的一个合适的实施方案中，R6是氢；并且p是0。在本发明的另一个合适的实施方案中，R3、R4和R6均是氢；并且p是0。
在式(I)化合物中，当存在时，各R7可以是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，当存在时，各R7独立地是任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。更合适地，当存在时，各R7独立地是-C1-4烷基。在另一个合适的实施方案中，当存在时，各R7可以是任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3的取代基取代的甲基。
在式(I)化合物中，R8可以选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基(例如-C2-4烯基)，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。合适地，R8选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-4环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基(例如-C2-4烯基)，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。更合适地，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被一个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被一个取代基取代的-O-C1-4烷基，所述取代基选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被一个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被一个取代基取代的-O-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，R8选自氢；卤素；-C1-4烷基；和-O-C1-4烷基。例如，R8选自氢；卤素；甲基；和甲氧基。
或者，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。合适地，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。更合适地，R8选自氢；卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个F原子取代的甲基，和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基。例如，R8选自氢；卤素；甲基；-CF3；甲氧基；和-OCF3。合适地，R8是CF3。合适地，R8是Cl。
在另一个实施方案中，R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素(例如F)、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-4环烷基，各取代基独立地选自卤素(例如F)、-OH、-CH3、-CN和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素(例如F)、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基。在这样的实施方案中，合适的是R9是氢。
在式(I)化合物中，R9可以选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，R9选自氢和任选地被1个选自卤素、-OH、-OCH3和–OCF3的取代基取代的-C1-4烷基。更合适地，R9选自氢和-C1-4烷基。更合适地，R9选自氢和甲基。在一个特别合适的实施方案中，R9是氢。
或者，R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。合适地，R9选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的甲基。例如，R9是氢；或R9是甲基；或R9是–CF3。
在本发明的一个合适的实施方案中，R6和R9均是氢；并且p是0。在本发明的另一个合适的实施方案中，R3、R4、R6和R9均是氢；并且p是0。
在式(I)化合物中，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基、C5-6环烷基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。
在式(I)化合物中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基、C5-6环烷基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
在一个合适的实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5-6环烷基，其中所述C5-6环烷基任选地被1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。
在一个合适的实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5-6环烷基，其中所述C5-6环烷基任选地被1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
甚至更合适地，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5环烷基，其中所述C5环烷基任选地被1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。
甚至更合适地，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5环烷基，其中所述C5环烷基任选地被1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
或者，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。再例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。
在另一个实施方案中，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被一个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被一个取代基取代的-O-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被一个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被一个取代基取代的-O-C1-4烷基，所述取代基选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-C1-4烷基；和-O-C1-4烷基。再例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自氢；卤素；甲基；和甲氧基。在另一个实施方案中，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团。
或者，在一个实施方案中，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基，例如卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基，例如卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。再例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(例如F或Cl)；任选地被1、2或3个F原子取代的甲基，和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基。再例如，R8和R9可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成6元芳基或包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；甲基；-CF3；甲氧基；和-OCF3。
或者，在一个实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中的5或6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。
或者，在一个实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元芳香族杂环基团，并且其中的5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
在一个合适的实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5元芳香族杂环基团，并且其中的5元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
在一个合适的实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5元芳香族杂环基团，并且其中的5元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
在一个合适的实施方案中，R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成选自下列的5元芳香族杂环基团：
在一个合适的实施方案中，5元杂环基团选自：
在一个合适的实施方案中，5元杂环基团是：
在一个合适的实施方案中，5元杂环基团是：
在一个合适的实施方案中，5元杂环基团是：
在一个合适的实施方案中，5元杂环基团是：
为避免疑义，在这样的实施方案中，
表示连接点，例如，/>
等同于/>
在式(I)化合物中，Z可以是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者当两个取代基在相邻的环位置上时，它们可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基(即4、5或6元非芳香族杂环基)任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者Z是-NR10R11。
在式(I)化合物中，Z可以是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者Z是-NR10R11。
或者，Z可以是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)，各取代基独立地选自NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者当两个取代基在相邻的环位置上时，它们可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者Z是-NR10R11。
或者，Z可以是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者Z是-NR10R11。
在其中Z是5至13元非芳香族杂环基团(即5、6、7、8、9、10、11、12或13元非芳香族杂环基团)的实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
在其中Z是5至13元非芳香族杂环基团的实施方案中，Z可以是氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基、1,1-二氮杂环庚烷基或1,5-二氮杂环庚烷基，合适地是1,4-二氮杂环庚烷基)、二氮杂双环庚烷基(例如3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、1H-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、顺式-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基、3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、十氢-2,7-萘啶基、2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、反式-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,6-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、(4aR,8aR)-十氢-1,5-萘啶基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、(3aS,6aS)-八氢吡咯并[2,3-c]吡咯基、2,9-二氮杂螺[6.6]十三烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、9,9-二甲基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基、顺式-十氢-1,7-萘啶基、2,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、(4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,9-二氮杂螺[6.6]十三烷基、(4aS,8aS)-十氢-1,5-萘啶基、反式-十氢-1,7-萘啶、(1S,2S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、反式-十氢-1,7-萘啶基、rac-(4aR,8aR)-八氢-2H-吡啶并[4,3-b]吗啉基、十氢-1,6-萘啶基、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、rac-(3aR,6aR)-八氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,或十氢吡咯并[3,2-c]氮杂卓基。合适地，杂环基的N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
在其中Z是5至13元非芳香族杂环基团的实施方案中，Z合适地是包含1、2或3个选自N和O的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团(即5、6、7、8、9、10、11、12或13元非芳香族杂环基团)，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。在该实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。例如，Z是5至10元非芳香族杂环基团，合适地，Z是包含1、2或3个选自N和O的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团(即5、6、7、8、9或10元非芳香族杂环基团)，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。在该实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
或者，其中Z是5至13元非芳香族杂环基团，合适地，Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的6至10元非芳香族杂环基团(即6、7、8、9或10元非芳香族杂环基团)，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的6至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的6至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。甚至更合适地，Z是包含2或3个选自N和O的杂原子的6至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。在该实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
或者，其中Z是5至13元非芳香族杂环基团，合适地，Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至8元非芳香族杂环基团(即5、6、7或8元非芳香族杂环基团)，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至8元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的5至8元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至8元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的5至8元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至8元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。甚至更合适地，Z是包含2或3个选自N和O的杂原子的5至8元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至8元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。在该实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
在一个合适的实施方案中，其中Z是5至13元非芳香族杂环基，合适地，Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。更合适地，Z是包含2或3个选自N、O和S的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。甚至更合适地，Z是包含2或3个选自N和O的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的6元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。在该实施方案中，合适地，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
在其中Z任选地被取代的实施方案中(例如，任选地被1、2、3或4个取代基取代；或任选地被1、2或3个取代基取代；或任选地被1或2个取代基取代；或任选地被1个取代基取代)，各取代基可独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1个选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基。更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。甚至更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。
或者，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基)。更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基。
在另一个合适的实施方案中，Z的各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基(例如，各取代基独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基)。
在一个合适的实施方案中，其中Z是5至13元非芳香族杂环基，合适地，Z是：
(或者合适地，Z是
(并且甚至更合适地，Z是
)其中
m可以是0、1、2或3。合适地，m是0、1或2。更合适地，m是1或2。
r可以是0、1、2或3。合适地，r是0、1或2。在某些实施方案中，合适地，r是1或2。在某些实施方案中，合适地，r是0或1。
s可以是0、1、2或3。合适地，s是0、1或2。在某些实施方案中，合适地，s是1或2。在某些实施方案中，合适地，s是0或1。更合适地，s是0。
R12可以选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
合适地，R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。更合适地，R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。更合适地，R12选自氢和任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基的取代基取代的-C1-4烷基。更合适地，R12选自任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。甚至更合适地，R12选自氢和甲基。甚至更合适地，R12是氢。甚至更合适地，R12是甲基。
在一个合适的实施方案中，Z是
合适地，Z是/>
合适地，Z是/>
当存在时，各R13独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者当两个取代基在相邻的环位置上时，它们可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。
合适地，在相邻的环位置上的两个取代基是一个R12和一个R13。或者，在相邻的环位置上的两个取代基均是R13。
或者，当m是0或1、r是2或3并且两个R13在相邻的环位置上时，所述两个R13连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基(即4、5或6元非芳香族杂环基)任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。合适地，两个R13基团连接在一起形成C3-6环烷基，例如环丙基，其合适地是未取代的。
或者，当r是1、2或3并且一个R13基团在与N-R12相邻的环位置上时，所述R13和R12连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子和任选地1个选自O和N的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R14独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
在一个合适的实施方案中，当存在时，各R13独立地是NRcRd或任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。在一个合适的实施方案中，各R13独立地是NRcRd。
甚至更合适地，各R13独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。甚至更合适地，各R13独立地是环丙基，其合适地是未取代的。
在一个实施方案中，Rc是氢。在第二个实施方案中，Rc是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。在第三个实施方案中，Rc是任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。
合适地，Rc是未取代的-C1-6烷基，例如甲基、乙基和丙基，特别是甲基和乙基，尤其是甲基。
合适地，Rc是未取代的C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基和环戊基，特别是环丙基。
在一个实施方案中，Rd是氢。在第二个实施方案中，Rd是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3。在第三个实施方案中，Rd是任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3。
合适地，Rd是未取代的-C1-6烷基，例如甲基、乙基和丙基，特别是甲基和乙基，尤其是甲基。
合适地，Rd是未取代的C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基和环戊基，特别是环丙基。
在一个实施方案中，Rc是氢并且Rd是甲基，其合适地是未取代的。在第二个实施方案中，Rc和Rd均是甲基，其合适地是未取代的。在第三个实施方案中，Rc和Rd均是氢。
或者，当存在时，各R13可独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者，当m是0或1、r是2或3并且两个R13在相邻的环位置上时，所述两个R13连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C4-6环烷基(即环丁基、环戊基或环己基)或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳香族杂环基(即4、5或6元非芳香族杂环基)，其中所述C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者，当r是1、2或3并且一个R13基团在与N-R12相邻的环位置上时，所述R13和R12连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子和任选地1个选自O和N的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
合适地，当存在时，各R13独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。合适地，当存在时，各R13是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。甚至更合适地，各R13独立地是甲基。
当存在时，各R14可独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
在某些合适的实施方案中，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。更合适地，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。甚至更合适地，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。
或者，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基)。更合适地，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，各R13(和/或由两个R13基团形成的C4-6环烷基或4至6元非芳香族杂环基的各取代基，或由N-R12和R13基团形成的5至6元非芳香族杂环基团的各取代基；或各R14)独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基。
在一个合适的实施方案中，Z是
在该实施方案中，式(I)化合物是式(Id)的化合物：
在另一个合适的实施方案中，Z是
(并且更合适地，Z是/>
)
其中
m是1或2；r是0、1或2；s是0、1或2；
R12选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基(合适地，R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；更合适地，R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；更合适地，R12选自氢和任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素(例如1、2或3个F原子)取代的甲氧基的取代基取代的-C1-4烷基)；并且
当存在时，各R13独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R14独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
在一个合适的实施方案中，Z是
其中/>
表示连接点，
m是1或2；r是0、1或2，
当存在时，各R13独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
在其中Z可以是-NR10R11的实施方案中，R10可以选自氢和-C1-4烷基。合适地，R10是氢或甲基。
在其中Z可以是-NR10R11的实施方案中，R11可以是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团(即5、6、7、8、9或10元非芳香族杂环基团)，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代(例如1、2或3个取代基；或1或2个取代基；或1个取代基)。合适地，R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。更合适地，R11是包含1、2或3个选自N和O的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。
或者，R11是包含1或2个选自N、O和S的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。合适地，R11是包含1或2个选自N和O的杂原子(例如，1个杂原子)的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。
在一个合适的实施方案中，R11是包含1或2个N杂原子的5元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。
在一个合适的实施方案中，R11是包含1或2个选自N和O的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1、2或3个取代基取代。
在某些合适的实施方案中，R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。更合适地，R11是包含1、2或3个选自N和O的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。或者，R11是包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。甚至更合适地，R11是包含1或2个选自N和O的杂原子的5或6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。
在一个合适的实施方案中，R11是包含1或2个N杂原子的5元非芳香族杂环基，其中所述5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。
在一个合适的实施方案中，R11是包含1或2个选自N和O的杂原子的6元非芳香族杂环基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5或6元非芳香族杂环基任选地被1或2个(例如1个)取代基取代。
在其中R11任选地被取代的实施方案中(例如，任选地被1、2、3或4个取代基取代；或任选地被1、2或3个取代基取代；或任选地被1或2个取代基取代；或任选地被1个取代基取代)，各取代基可独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。合适地，各取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。更合适地，各取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1个选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基。更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。
在一个合适的实施方案中，各取代基独立地选自卤素；任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基；和任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-O-C1-4烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1个选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-4烷基)。
或者，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基(例如，各取代基独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基)。更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基。甚至更合适地，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自F和任选地被1、2或3个F原子取代的甲氧基。
在一个实施方案中，Z选自：
其中
表示连接点。
例如，Z选自：
其中
表示连接点。
或者，Z可以选自：
其中
表示连接点。
例如，Z选自：
在一个合适的实施方案中，Z选自：
在一个特别合适的实施方案中，Z选自：
在一个特别合适的实施方案中，Z是：
在一个特别合适的实施方案中，Z是：
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ie)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(If)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ig)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ih)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ij)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ik)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Im)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(In)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在另一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Io)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Ip)的化合物，其中各基团可以如上所定义：
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物是式(Iq)的化合物：
其中：
R3a是H或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；
R8a是卤素或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；
ra是0、1或2；
ma是1或2；
R12a是H或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；并且
当存在时，各R13a独立地选自任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；或者当ra是2并且两个R13a基团在相邻的环位置上时，所述的两个R13a连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成任选地被1或2个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R3a是H。在第二个实施方案中，R3a是C1-4烷基，例如甲基、乙基或丙基，它们合适地是未取代的，例如甲基，其合适地是未取代的。
在一个实施方案中，R8a是卤素，例如Cl、Br或F，尤其是Cl。在第二个实施方案中，R8a是任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；R8a尤其是CF3。
在一个实施方案中，ra是0。在第二个实施方案中，ra是1。在第三个实施方案中，ra是2。
在一个实施方案中，ma是1。在第二个实施方案中，ma是2。
在一个实施方案中，R12a是H。在第二个实施方案中，R12a是C1-4烷基，例如甲基、乙基或丙基，它们合适地是未取代的，特别是甲基或乙基，它们合适地是未取代的，尤其是甲基，其合适地是未取代的。
在一个实施方案中，各R13a独立地是C1-4烷基，例如甲基、乙基或丙基，它们合适地是未取代的，特别是甲基或乙基，它们合适地是未取代的，尤其是甲基，其合适地是未取代的。在第二个实施方案中，各R13a独立地是C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，它们合适地是未取代的，尤其是环丙基，其合适地是未取代的。
在一个实施方案中，ra是2并且两个R13a基团在相邻的环位置上，所述两个R13a连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，其合适地是未取代的，尤其是环丙基，其合适地是未取代的。
在某些合适的实施方案中，化合物选自实施例化合物1至112。
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物选自：1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氯嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-{2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,3R)-2,3-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；和
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
及其任何一种的药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和盐，包括这些酯、酰胺和氨基甲酸酯的盐。
在一个特别合适的实施方案中，式(I)化合物选自：
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；和
1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
及其任何一种的药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和盐，包括这些酯、酰胺和氨基甲酸酯的盐。
根据本发明化合物中存在的取代基，所述化合物可以形成酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯的盐。合适地，如果化合物是酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐的形式，则它是药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。适用于药物的本发明化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐也在本发明的范围内，例如，用作制备本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐的中间体。在一个实施方案中，本发明的化合物不是药学上可接受的盐的形式。
本发明的合适的盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。特别地，根据本发明的与酸形成的合适的盐包括与无机酸、强有机羧酸，例如未取代或例如被卤素取代的1-4个碳原子的链烷羧酸，例如饱和或不饱和二羧酸，例如羟基羧酸，例如氨基酸，或与有机磺酸，例如未取代或例如被卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。其它本身可以是或不是药学上可接受的酸可以用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
药学上可接受的碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钾盐和钠盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；以及与有机碱形成的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基-丙胺，或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三-乙醇胺。此外，可以形成相应的内盐。
本发明的化合物可以具有转化为酯、酰胺或氨基甲酸酯的合适基团。因此，由本发明化合物中的酸基团形成的典型酯和酰胺基团包括COORG、-CONRG 2、-SO2ORG或-SO2N(RG)2，由本发明化合物中的OH或-NHRG-形成的典型酯和酰胺和氨基甲酸酯基团包括-OC(O)RG、-NRGC(O)RG、-NRGCO2RG、-OSO2RG和–NRGSO2RG，其中RG选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、二卤代C1-8烷基、三卤代C1-8烷基、苯基和苯基C1-4烷基；更合适地，RG选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与它们在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。当原料药以化学计量或非化学计量的量在晶格中掺入溶剂例如水时，就会存在溶剂化物如水合物。常规筛选原料药是否存在水合物，因为在药物制造过程的任何阶段或原料药或剂型的储存过程中都可能遇到水合物。S.Byrn等人,Pharmaceutical Research,1995.12(7):p.954-954以及Water-Insoluble Drug Formulation,第2版,R.Liu,CRCPress,第553页描述了溶剂化物，其通过引用并入本文。因此，技术人员将理解，本发明的化合物因此可以以溶剂化物的形式存在。适用于药物的本发明化合物的溶剂化物是其中缔合的溶剂是药学上可接受的那些。例如，水合物是药学上可接受的溶剂化物的一个例子。然而，具有非-药学上可接受的缔合溶剂的溶剂化物可用作制备本发明化合物的中间体。在一个实施方案中，本发明的化合物不是溶剂化物的形式。
本发明化合物的合适的药学上可接受的衍生物是盐。
本发明化合物的用途
如上所述，已经建议抑制人NMT作为治疗或预防各种疾病或病症的靶标。
由于本发明的化合物是NMT抑制剂，本发明的化合物可用于治疗与NMT活性相关的疾病或病症，或者可通过靶向NMT活性用于治疗疾病或病症(例如在过度增殖性疾病(如癌症)和病毒感染(如小核糖核酸病毒感染)中)。因此，本发明提供用作药物的本发明的化合物，或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了用于治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。还提供了本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗效果的疾病或病症。还提供了本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供预防效果的疾病或病症。
本发明还提供了用于治疗或预防个体的疾病或病症的方法，其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制在个体(例如哺乳动物，例如人)中提供治疗或预防效果，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了用于治疗个体的疾病或病症的方法，其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制在个体(例如哺乳动物，例如人)中提供治疗效果，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了用于在个体中预防疾病或病症的方法，其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制在个体(例如哺乳动物，例如人)中提供预防效果，该方法包括向该个体施用预防有效量的本发明的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症。本发明还提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗效果的疾病或病症。本发明还提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供预防效果的疾病或病症。
其中抑制N-肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防效果的疾病和病症包括：过度增殖性疾病、病毒感染、神经疾病、局部缺血、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫疾病和炎性疾病。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防这些病症/疾病。
其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症还包括微生物感染；例如真菌感染和原生动物感染，例如疟疾、利什曼病、人非洲锥虫病(昏睡病)和美洲锥虫病(查加斯病)。
还预期本发明的化合物在靶向特定患者群体中的疾病中将具有特定的效用，即，其中预期所述疾病特别地受抑制N-肉豆蔻酰基转移酶例如人N-肉豆蔻酰基转移酶的影响。这样的疾病包括过度增殖性病症，特别是癌症，例如血液恶性肿瘤(例如淋巴瘤，特别是B细胞淋巴瘤(例如高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)或白血病(例如慢性淋巴细胞白血病、AML和急性B淋巴细胞白血病))或实体瘤(例如脑、肺、乳腺(例如三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌)、前列腺、卵巢、结肠直肠(例如结肠)、胆囊、肾或肝癌或成神经细胞瘤)。
作为人NMT的特别好的抑制剂的化合物可合适地用于治疗和/或预防过度增殖性疾病(例如癌症)和病毒感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV)、人鼻病毒(RV，正式缩写为HRV))，以及已建议抑制人NMT作为治疗手段的其它病症。
在一个合适的实施方案中，本发明的化合物用于治疗选自过度增殖性病症和病毒感染的疾病或病症。
过度增殖性疾病
在一个特别合适的实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗过度增殖性疾病，其中所述过度增殖性疾病是癌症。在一个特别合适的实施方案中，本发明的化合物用于预防过度增殖性病症，其中所述过度增殖性病症是癌症。在一个特别合适的实施方案中，本发明的化合物用于治疗过度增殖性疾病，其中所述过度增殖性疾病是癌症。癌症可以选自结肠直肠癌、胆囊癌、脑瘤、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤))、白血病(例如急性髓性白血病(AML))和成神经细胞瘤。
癌症可以另外或备选地是选自脑癌、肺癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌)、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌(例如结肠癌)、胆囊癌、肾癌和肝癌的实体瘤。例如，癌症可以是卵巢浆液性囊腺癌、食管癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、膀胱尿道上皮癌、子宫癌肉瘤、胃腺癌、乳腺浸润性癌或肝细胞癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌。在某些实施方案中，癌症是脑癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胆囊癌或肾癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌、结肠癌或胆囊癌。
癌症可以另外或备选地是血液恶性肿瘤，其选自淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤，特别是选自高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)和白血病(例如选自慢性淋巴细胞白血病、AML和急性B淋巴细胞白血病的白血病)。
另外或备选地，癌症还可以是神经元起源的癌症(即神经系统的癌症)，特别地，癌症可以选自成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成胶质细胞瘤、小细胞肺癌和星形细胞瘤。在一个具体实施方案中，癌症是母细胞瘤，特别是成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤。在某些实施方案中，癌症是成神经细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症可以选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、AML和急性B淋巴细胞白血病。在一个实施方案中，癌症可以选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成神经细胞瘤、AML、急性B淋巴细胞白血病和乳腺癌。在另一个实施方案中，所述癌症可以选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、急性B淋巴细胞白血病和三阴性乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症可以选自结肠直肠癌、胆囊癌、脑瘤、淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)和母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤，并且合适地是成神经细胞瘤)。在另一个实施方案中，癌症可以选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、AML、急性B淋巴细胞白血病和三阴性乳腺癌。在另一个实施方案中，所述癌症可以选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、AML、急性B淋巴细胞白血病和三阴性乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症可以选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤和三阴性乳腺癌。
癌基因c-MYC和MYCN是特别具有侵袭性的恶性肿瘤的常见诊断标志物，最近的研究结果表明c-MYC和MYCN过表达和/或突变与一些最差的临床结果密切相关(Jung等，Tumorand Stem Cell Biology,2016,65(16),7065-7070,Habermann等，Blood,2016,128(22),155,Xu等，Genes Cancer,2010,1(6),629-640)。因此，仍然需要能够靶向存在MYC癌基因的一种或多种结构改变的癌症的改进疗法。
本发明的化合物还特别适用于治疗以下癌症，i)对MYC癌基因成瘾；和/或ii)在MYC癌基因座中具有一种或多种结构改变。
因此，本发明的化合物可以用于治疗MYC成瘾的癌症。合适地，所述化合物可用于预防MYC成瘾的癌症。合适地，本发明的化合物可用于预防或治疗MYC成瘾的癌症。合适地，MYC成瘾的癌症是对c-MYC和/或MYCN成瘾的癌症。在某些实施方案中，MYC成瘾的癌症是对c-MYC成瘾的癌症，并且合适地，MYC成瘾的癌症是对c-MYC转录成瘾的癌症。在其它实施方案中，MYC成瘾的癌症是对MYCN成瘾的癌症，并且合适地，MYC成瘾的癌症是对MYCN转录成瘾的癌症。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗c-MYC或MYCN成瘾的癌症的本发明的化合物，其中c-MYC或MYCN癌基因被过表达。合适地，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于预防或治疗、例如治疗c-MYC或MYCN成瘾的癌症，其中c-MYC或MYCN癌基因被过表达，这样使得c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平比在正常、健康细胞中发现的c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平高至少25％。
更合适地，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于预防或治疗、例如治疗c-MYC或MYCN成瘾的癌症，其中c-MYC或MYCN被过表达以使得c-MYC或N-MYC的RNA转录物和/或蛋白质的水平比正常、健康细胞中发现的c-MYC或N-MYC的RNA转录物和/或蛋白质的水平高至少50％。
本发明还提供了用于预防或治疗、例如治疗MYC失调的癌症的本发明化合物。MYC失调的癌症可以包括，例如，包含MYC癌基因的突变和/或结构改变的癌症，所述突变和/或结构改变赋予例如MYC的蛋白质和/或mRNA水平的过表达或稳定化。可能的突变的非限制性列表包括：i)MYC编码区中的点突变(Bahram等,Blood,2000,95,2104-2110)；ii)远端增强子的突变(Sur等,Science,2012,338,1360-1363和Zhang等,Nat.Genet.,2016,48-176-182)；和iii)激活信号转导途径中的突变，其增加MYC表达(Herranz等,Nat.Med.,2014,20、1130-1137,Muncan等,Mol.Cell Biol.,2006,26,8418-8426和Weng等,Genes Dev.,2006,20,2096-2109)。
在一个实施方案中，MYC失调的癌症是MYC癌基因过表达癌症。合适地，MYC失调的癌症是c-MYC或MYCN癌基因过表达的癌症。更合适地，所述MYC癌基因失调的癌症是c-MYC或MYCN癌基因过表达癌症，其中c-MYC或MYCN过表达以使得c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平比在正常、健康细胞中发现的c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平高至少25％。最合适地，所述MYC失调的癌症是c-MYC或MYCN癌基因过表达的癌症，其中所述c-MYC或MYCN过表达以使得c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平比在正常、健康细胞中发现的c-MYC或MYCN的RNA转录物和/或蛋白质的水平高至少50％。
本发明还提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明的化合物，其中所述癌症包含MYC基因座的一种或多种结构改变。“结构改变”的非限制性实例包括例如突变、拷贝数增加和/或染色体重排。在一个实施方案中，提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明化合物，其中所述癌症包含MYC基因座的一个或多个突变。合适地，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明化合物，其中所述癌症包含赋予MYC过表达的MYC基因座的一个或多个突变。更合适地，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明化合物，其中所述癌症包含赋予c-MYC或MYCN过表达的MYC基因座的一个或多个突变。在一个具体实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明化合物，其中所述癌症包含c-MYC的一个或多个突变。在另一个具体实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明的化合物，其中所述癌症包含MYCN的一个或多个突变。
在一个具体实施方案中，提供了用于预防或治疗、例如治疗癌症的本发明化合物，其中所述癌症包含赋予MYC稳定化的MYC基因座的一个或多个突变。
在一个具体的实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自血液恶性肿瘤或实体瘤的癌症。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是血液恶性肿瘤。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自淋巴瘤、骨髓瘤或白血病的血液恶性肿瘤。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是淋巴瘤。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤的淋巴瘤。更合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自弥漫性大B细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤的淋巴瘤。最合适地，MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是骨髓瘤。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是多发性骨髓瘤。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是白血病。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自慢性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病和急性B淋巴细胞白血病的白血病。最合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是急性B淋巴细胞白血病。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是母细胞瘤。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤和成胶质细胞瘤的母细胞瘤。更合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自视网膜母细胞瘤和胶质母细胞瘤的母细胞瘤。在一个具体的实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是成神经细胞瘤。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是神经元起源的癌症(即神经系统癌症)。在一个具体实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成胶质细胞瘤、小细胞肺癌和星形细胞瘤。
在另一个实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤是癌。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自脑、肺、乳腺、前列腺、卵巢、结肠、胆囊、肾和肝脏的器官中的实体瘤。更合适地，MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自脑、乳腺、前列腺、结肠、胆囊和肾的器官中的实体瘤。仍更合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自乳腺、结肠和胆囊的器官中的实体瘤。
在某些实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自卵巢浆液性囊腺癌、食管癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、膀胱尿道上皮癌、子宫癌肉瘤、胃腺癌、乳腺浸润性癌和肝细胞癌的实体瘤。
在某些实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是乳腺癌。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌。在具体的实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是基底样乳腺癌。
在其它实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是胆囊癌症。
在其它实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是结肠直肠癌。
在其它实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是脑癌(例如星形细胞瘤)。
在某些实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤)、急性髓细胞性白血病、急性B淋巴细胞性白血病和选自乳腺、结肠和胆囊的器官中的实体瘤。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成胶质细胞瘤、急性髓样白血病、急性B淋巴细胞性白血病和乳腺癌。更合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、急性B淋巴细胞白血病和三阴性乳腺癌。
在一个具体实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是结肠直肠癌、胆囊癌、脑肿瘤、淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性髓细胞性白血病)或母细胞瘤(例如神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或胶质母细胞瘤)。
在某些实施方案中，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血病、急性B淋巴细胞性白血病或三阴性乳腺癌。合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性B淋巴细胞白血病或三阴性乳腺癌。更合适地，所述MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胶质母细胞瘤或三阴性乳腺癌。甚至更合适地，MYC成瘾的癌症、MYC失调的癌症或包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是成神经细胞瘤或三阴性乳腺癌(例如基底样乳腺癌)。
在一个具体实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于预防或治疗、例如治疗母细胞瘤，其中所述母细胞瘤包含MYCN的一个或多个突变。合适地，所述母细胞瘤选自神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和胶质母细胞瘤。最合适地，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于预防或治疗、例如治疗成神经细胞瘤，其中所述成神经细胞瘤包含MYCN的一个或多个突变。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗c-MYC成瘾的癌症的本发明化合物，其中所述c-MYC成瘾的癌症为乳癌。合适地，本发明提供了用于预防或治疗、例如治疗c-MYC成瘾的癌症的本发明化合物，其中所述c-MYC成瘾的癌症是三阴性乳腺癌(例如基底细胞样乳腺癌)或乳腺浸润性癌。
本发明还提供一种预防或治疗、例如治疗需要此类治疗的个体的MYC成瘾的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。合适地，MYC成瘾的癌症是上述MYC成瘾的癌症中的任一种。
进一步提供了一种预防或治疗、例如治疗需要此类治疗的个体的MYC失调的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。合适地，MYC失调的癌症是上述MYC失调的癌症中的任一种。
进一步提供了一种预防或治疗、例如治疗需要此类治疗的个体中的癌症的方法，所述癌症包括MYC基因座的一种或多种结构改变，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。合适地，包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是上文所述癌症中的任一种。
根据本发明的另一方面，提供了用于确定患有癌症的个体是否将受益于用本发明的化合物治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
i)采集取自所述个体的癌细胞样品；
ii)分析步骤i)的癌细胞以检查MYC基因座中一种或多种结构改变(例如染色体重排、拷贝数增加和/或突变)的存在；
iii)确定与对照相比，癌细胞样品的MYC基因座中是否存在一种或多种结构改变(例如染色体重排、拷贝数增加和/或突变)；以及
iv)确定所述个体是否将受益于施用本发明的化合物以治疗所述癌症，其中如果癌细胞样品在MYC基因座中包含一种或多种结构改变(例如染色体重排、拷贝数增加和/或突变)，则所述个体将受益于施用本发明的化合物，并且如果癌细胞样品在MYC基因座中不包含一种或多种结构改变(例如染色体重排、拷贝数增加和/或突变)，则所述个体将不会受益于施用本发明的化合物。
在一个实施方案中，所述一种或多种结构改变是染色体重排。因此，合适地，上述方法的步骤ii)包括分析步骤i)的癌细胞以检查MYC基因座中一个或多个染色体重排的存在。本领域技术人员能够容易地确定用于检查MYC基因座中一个或多个染色体重排的存在的合适技术。用于检查MYC基因座中一个或多个染色体重排的存在的合适技术的一个非限制性实例是荧光原位杂交(FISH)。
在另一个实施方案中，所述一种或多种结构改变是突变。因此，合适地，上述方法的步骤ii)包括分析步骤i)的癌细胞以检查MYC基因座中一个或多个突变的存在。本领域技术人员将能够容易地确定用于检查MYC基因座中一个或多个突变的存在的合适技术。用于检查MYC基因座中一个或多个突变的存在的合适技术的一个非限制性实例是基因测序。
合适地，步骤iii)的对照是在正常、健康细胞中发现的MYC基因座的结构排列，特别地，步骤iii)的对照是在正常、健康细胞的MYC基因座中发现的染色体排列和/或遗传序列。
应当理解，从所述个体获取的癌细胞样品可以通过本领域已知的任何合适的方法获得。例如，从所述个体采集的癌细胞样品可以是从活组织检查采集的那些，或者可以是从个体采集的循环肿瘤细胞(CTC)样品。
根据本发明的另一方面，提供了用于确定患有癌症的个体是否将受益于使用NMT抑制剂的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
i)测量从所述个体获得的癌细胞样品中MYC的表达水平；
ii)将来自步骤i)的MYC表达水平与对照进行比较；
iii)确定癌细胞样品中的MYC表达与对照相比是否增加；以及iv)确定所述个体是否将受益于施用本发明的化合物以治疗所述癌症，其中如果癌细胞样品中的MYC表达高于对照，则所述个体将受益于施用本发明的化合物，并且如果癌细胞样品中的MYC表达不高于对照，则所述个体将不会受益于施用本发明的化合物。
应当理解，癌细胞样品中MYC的表达水平可以通过本领域已知的任何合适的方法来测定。例如，MYC的表达水平可以通过测量MYC蛋白水平来确定。MYC蛋白水平可以使用本领域已知的任何合适的技术来测量，例如SDS-PAGE，随后使用针对靶蛋白产生的合适的抗体进行蛋白质印迹。此外或备选地，MYC的表达水平可以通过测量mRNA的水平来确定。mRNA的水平可以使用本领域已知的任何合适的技术来测量，例如Northern印迹或定量RT-PCR(qRT-PCR)。
合适地，上述步骤ii)的对照是在正常、健康细胞中发现的MYC表达水平，例如与所研究细胞相同类型的正常、健康细胞。应当理解，在正常、健康细胞中发现的MYC表达水平也可以使用上面[0091]段中描述的任何技术来测定。
根据本发明的另一方面，提供了用于预防或治疗、例如治疗个体中癌症的方法，所述个体已被上述方法鉴定为受益于施用本发明的化合物，其中所述方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
病毒感染和相关疾病
在另一个合适的实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗病毒感染，特别是肠道病毒感染、逆转录病毒感染或痘病毒感染。例如，肠道病毒感染可以是微小核糖核酸病毒感染(例如鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒或肠道病毒71感染)；逆转录病毒感染可以是慢病毒感染(例如HIV感染))；并且痘病毒感染可以是正痘病毒、副痘病毒、亚塔痘病毒或软疣痘病毒感染。因此，病毒感染可以选自鼻病毒感染(例如RV，也称为普通感冒)、慢病毒感染(例如HIV感染)、脊髓灰质炎病毒感染、口蹄疫病毒感染、柯萨奇病毒感染、甲型肝炎病毒感染、肠病毒71感染、天花病毒(天花)感染、痘苗病毒感染、牛痘病毒感染、猴痘病毒感染、水牛痘病毒感染、骆驼痘病毒感染、鼠痘病毒感染、兔痘病毒感染、浣熊痘病毒、海豹痘病毒感染、臭鼬痘病毒感染、非洲沙鼠痘病毒感染、田鼠痘病毒感染、羊痘病毒感染、伪牛痘感染、牛丘疹性口炎病毒感染；塔纳痘病毒感染、亚巴猴肿瘤病毒感染和传染性软疣病毒(MCV)感染。它可以适当地选自鼻病毒感染(例如RV，也称为普通感冒)、慢病毒感染(例如HIV感染)、脊髓灰质炎病毒感染、口蹄疫病毒感染、柯萨奇病毒感染、甲型肝炎病毒感染、肠道病毒71感染、天花病毒(天花)感染、痘苗病毒感染、牛痘病毒感染、猴痘病毒感染、羊痘病毒感染、伪牛痘感染、牛丘疹性口炎病毒感染；塔纳痘病毒感染、亚巴猴肿瘤病毒感染和传染性软疣病毒(MCV)感染。在一个特别合适的实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗病毒感染，其中病毒感染是微小核糖核酸病毒感染，甚至更特别是鼻病毒感染(例如RV，也称为普通感冒)。
上述病毒感染引起许多类型的疾病。例如：鼻病毒感染引起感冒；各种微小核糖核酸病毒感染(特别是柯萨奇病毒和肠道病毒71)引起手足口疾病和脊髓灰质炎样综合征；柯萨奇病毒还可以引起弛缓性麻痹、疱疹性咽峡炎、急性出血性结膜炎、非特异性发热性疾病、皮疹、上呼吸道疾病、心包积液、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、斯耶格伦综合征、心肌炎(心脏炎症)、心包炎(心脏周围的囊炎症)、脑膜炎(大脑和脊髓内膜的炎症)和胰腺炎(胰腺的炎症)；肠道病毒71还可在儿童中引起严重的神经疾病；口蹄疫病毒引起口蹄疫病毒；甲型肝炎病毒引起甲型肝炎；HIV感染可引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；天花病毒(天花)感染引起天花；牛痘病毒感染引起牛痘；猴痘病毒感染引起猴痘；羊痘病毒感染引起羊痘；伪牛痘感染引起伪牛痘；牛丘疹性口炎病毒感染引起牛丘疹性口炎；塔纳痘病毒感染可以引起急性发热性疾病和局部皮肤损伤；亚巴猴肿瘤病毒感染可引起皮肤组织细胞瘤的形成；传染性软疣病毒(MCV)感染引起传染性软疣。本发明的化合物可用于预防或治疗、例如治疗由上述病毒感染引起的上述疾病，以及由肠道病毒感染或逆转录病毒感染或痘病毒感染引起的其它疾病和病症。
微生物感染
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗微生物感染的疾病或病症；例如真菌感染如曲霉感染，和原生动物感染如疟疾、利什曼病、人非洲锥虫病(昏睡病)和美洲锥虫病(查加斯病)。在某些实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗选自曲霉病、疟疾、利什曼病、人非洲锥虫病(昏睡病)和美洲锥虫病(查加斯病)的疾病或病症，特别是疟疾、利什曼病、人非洲锥虫病(昏睡病)和美洲锥虫病(查加斯病)。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗疾病或病症，所述疾病或病症是由疟原虫属、利什曼原虫属或锥虫属的物种(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、杜氏利什曼原虫、大利什曼原虫、布氏锥虫、克氏锥虫)引起的原生动物感染。
作为特定非人类物种(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、杜氏利什曼原虫、大利什曼原虫、布氏锥虫、克氏锥虫)的NMT酶的特别好的抑制剂的化合物；和/或对特定物种(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、杜氏利什曼原虫、大利什曼原虫、布氏锥虫、克氏锥虫)的NMT酶选择性超过人NMT(人NMT1和/或人NMT2)的本发明化合物可特别用于预防或治疗、例如治疗与那些物种相关的病症。例如，它们可特别用于预防或治疗、例如治疗选自疟疾、利什曼病和昏睡病的疾病或病症。
例如，与使用较低选择性的化合物相比，使用选择性NMT抑制剂可以导致较少的副作用。在一个实施方案中，NMT抑制剂对非人NMT(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、杜氏利什曼原虫、布氏锥虫和/或克氏锥虫)的选择性高于对人NMT(例如对人NMT1和/或人NMT2)的选择性。如果人NMT IC50值与非人NMT IC50值的比率大于5，合适地大于10，更合适地大于100，最合适地大于1000，则认为NMT抑制剂是选择性的。
其他疾病
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗选自神经疾病/病症、局部缺血、骨质疏松症和糖尿病的疾病或病症。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗、例如治疗选自自身免疫性疾病和炎性疾病的疾病或病症。
诊断
在一个实施方案中，本发明的化合物包含同位素原子，合适地为放射性同位素原子。如本文所定义的，同位素原子是元素的不是最常见的天然存在的同位素的原子。这些化合物可用作诊断试剂，用于诊断其中NMT的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症。因此，本发明还提供了包含同位素原子、合适地为放射性同位素原子的本发明化合物作为诊断试剂用于诊断其中NMT的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的用途。
剂量和制剂
当然，达到治疗效果所需的活性成分的量将随特定化合物、给药途径、治疗对象而变化，包括个体的类型、种类、年龄、体重、性别和医学状况以及个体的肾和肝功能、所治疗的特定病症或疾病及其严重性。普通熟练的医师、兽医或临床医师可以容易地确定并开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物有效量。
当用于指定效果时，本发明的口服剂量将在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约500mg/kg/天之间，合适地为0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至100mg/kg/天，并且对于成年人最合适地为0.05至50mg/kg/天，例如0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg/天。对于口服给药，组合物适合以片剂形式或以离散单位提供的其它形式提供，其含有0.01、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，用于待治疗患者的症状剂量调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成分，合适地约1mg至约250mg活性成分，例如约1mg至约150mg活性成分。静脉内给药时，在恒速输注期间，最合适的剂量范围为约0.1至约10mg/kg/分钟。有利地，本发明的化合物可以以单一日剂量给药，或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可以鼻内形式通过局部使用合适的鼻内载体给药，或通过透皮途径使用本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂的那些形式给药。为了以透皮递送系统的形式给药，剂量给药在整个给药方案中当然是连续的而不是间歇的。
尽管活性成分可以单独给药，但它适合存在于药物制剂或组合物中。因此，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为“载体”材料)的药物制剂或组合物。本发明的药物组合物可以采取如下所述的药物制剂的形式。
本发明的药物制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内[快速浓注或输注]和关节内)、鼻内(也称为鼻给药)、吸入(包括细颗粒粉剂或雾，其可以通过各种类型的计量剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生)、吹入、直肠、腹膜内和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的那些，最合适的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。
在某些实施方案中，本发明的化合物通过鼻内、吸入(包括细颗粒粉尘或雾，其可以通过各种类型的计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生)或吹入给药来给药。这样的实施方案特别适合于例如治疗微小核糖核酸病毒感染，例如人鼻病毒感染。这种给药方法允许给予低剂量的本发明化合物，这可以导致副作用的减少。例如，可以使用10至0.01μg，合适地为1至0.01μg，并且更合适地在低至0.1μg(100ng)范围内的本发明化合物的日剂量。
制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，将产物成型为所需制剂来制备制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以以离散单位存在，例如胶囊、扁囊剂、丸剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；为粉末或颗粒的形式；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液，例如酏剂、酊剂、混悬液或糖浆；或水包油或油包水液体乳剂。活性成分还可以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。本发明的化合物可以例如以适于立即释放或延长释放的形式施用。通过使用包含本发明化合物的合适的药物组合物，或者特别是在延长释放的情况下，通过使用装置如皮下植入物或渗透泵，可以实现立即释放或延长释放。本发明的化合物也可以脂质体给药。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬液，其可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或矫味剂，例如本领域已知的那些；和速释片剂，其可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明的化合物还可以通过舌下和/或口腔给药经口腔递送。模制片、压制片或冻干片是可以使用的示例性形式。示例性的组合物包括用速溶稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制本发明化合物的那些。在这些制剂中还可以包括高分子量赋形剂，例如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。这样的制剂还可以包含有助于粘膜粘附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)和控释剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。为了便于制造和使用，也可以加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。对于液体形式的口服给药，口服药物组分可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。
本发明的化合物也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。
用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临使用前加入无菌液体载体，例如盐水或注射用水。即时注射溶液和混悬液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射的溶液或混悬液，其可以含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，和脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。
鼻内、气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括盐水溶液，其可以含有例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其含有常用的载体，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。这样的载体在常温下通常是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于口腔例如口腔或舌下局部给药的制剂包括在矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂，和在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂。用于局部给药的示例性组合物包含局部载体，例如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。
合适的单位剂量制剂是含有如上文所述的有效剂量或其适当部分的活性成分的那些。
应当理解，除了上述特别提到的成分之外，本发明的制剂可以包含本领域常规的与所讨论的制剂类型有关的其它试剂，例如适于口服给药的那些可以包含矫味剂。
虽然本发明的化合物可以作为药物中的唯一活性成分使用，但是本发明的化合物还可以与一种或多种其它治疗剂组合使用。因此，本发明还提供了与其它治疗剂在一起的本发明的化合物。其它治疗成分可以同时、依次或分别给药。本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(a)包含本发明化合物和药学上可接受的载体的第一药物组合物；和(b)包含另外的治疗剂和药学上可接受的载体的第二药物组合物。
这些另外的治疗剂可以是其它NMT抑制剂，例如本发明的其它化合物(即式(I)(或(Ia)至(Ip))的其它化合物)，或其药学上可接受的酯、酰胺或氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐)。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂用于治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症(例如，用于治疗或预防过度增殖性病症、病毒感染、微生物感染、神经疾病、局部缺血、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫疾病和炎性疾病，特别是过度增殖性病症(例如癌症)和病毒感染(例如RV或HIV感染)的药剂)。这种组合的各个组分可以在治疗过程中的不同时间分别给药，或者以分开的或单一的组合形式同时给药。因此，本发明应理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用/给药”应相应地进行解释。应当理解，本发明的化合物与用于治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的其它治疗剂的组合的范围原则上包括与用于治疗或预防其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症的任何药物组合物的任何组合。
当与本发明的化合物联合使用时，其它治疗剂可以例如以在医师案头参考(Physicians'Desk Reference(PDR))中对该治疗剂所指示的量使用，或者以本领域普通技术人员确定的其它量使用。
当本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或依次联合使用时，以下组合比例和剂量范围是合适的：当与其他治疗剂组合时，本发明的化合物可以例如以与其他治疗剂的重量比为约10:1至约1:10使用。
在一个实施方案中，当本发明的化合物用于治疗或预防癌症时，本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或依次地组合用于治疗癌症。
在一个实施方案中，当本发明化合物用于治疗或预防RV(也称为普通感冒)时，本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或依次地组合使用，用于治疗RV和/或治疗哮喘和/或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一个实施方案中，例如当本发明的化合物用于治疗或预防微生物感染，特别是原生动物感染时，本发明的化合物与有效量的其它抗原虫剂，例如(i)抗疟剂；和/或(ii)抗利什曼病剂；和/或(iii)抗人非洲锥虫病或抗美洲锥虫病试剂组合给药。一种或多种这些另外的抗原生动物剂可以与本发明的化合物组合使用。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(a)包含本发明化合物和药学上可接受的载体的第一种药物组合物；和(b)包含另外的治疗剂，合适地为另外的N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体的第二种药物组合物。
本发明化合物的合成
本领域技术人员可以设计出本发明化合物的许多合成途径，并且下面描述的示例性合成途径不限制本发明。文献中存在许多合成杂环的方法，例如：Joule,J.A.；Mills,K.,Heterocyclic Chemistry,2010,第5版,Pub.Wiley。下面举例说明许多可能的合成途径。在适当的情况下，任何最初产生的本发明化合物均可以通过已知方法转化为另一种本发明化合物。
通用合成方案
以下合成方案详细描述了本发明化合物以及合成这类化合物的中间体的合成路线。在下列方案中，可将反应性基团用保护基保护并按照本领域技术人员已知的已建立的技术进行脱保护。
化合物可以通过以下所述的通用方法制备。在以下说明书中，除非另有指明，涉及到的所有基团诸如基团R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R12、R13、X1、X2、m、p、r、n1、n2和Z具有前面关于式(I)化合物所定义的含义。
方案1
其中的R12是C1-6烷基的式(I)化合物可通过还原氨基化制备。在该情况下，将其中的R12是H的另一种式(I)化合物(如上所示)与醛诸如甲醛在还原剂例如NaCNBH 3的存在下反应。
方案2
其中的R12是H的式(I)化合物可通过将式(II)化合物(其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC))与酸诸如三氟乙酸反应来制备。
方案3
式(II)化合物可通过将式(V)化合物(其中D是卤素诸如氯)与式(IV)化合物(其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC))在醇诸如n-BuOH的存在下在微波照射下反应来得到。
此外，式(V)和(IV)化合物还可以在过渡金属催化的条件下利用钯催化剂诸如双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2(dba)3)、配体诸如SPhos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)和碱诸如碳酸铯进行反应。
方案4
式(V)化合物可通过将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱例如三乙胺和偶联剂例如丙基膦酸酐的存在下反应来制备。
方案5
式(VII)化合物可通过将式(VIII)化合物与式(IX)化合物(其中D和E各自独立地是卤素诸如氯)反应来制备。
方案6
其中的R12是H的式(I)化合物还可通过将式(X)化合物与式(XI)化合物(其中T是C1-6烷基诸如甲基并且Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC))在碱诸如三乙胺的存在下反应来得到。其中的R12是C1-6烷基的式(I)化合物可采用本文所述的还原氨基化方法来得到。
方案7
式(XI)化合物可通过将式(XII)化合物(其中T是C1-6烷基诸如甲基)在氧化条件下利用氧化剂诸如间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)反应来得到。式(XII)化合物可通过将式(XIII)化合物(其中D是卤素诸如氯并且T是C1-6烷基诸如甲基)与式(IV)化合物(其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC))在醇诸如n-BuOH的存在下在微波照射下反应来得到。其中D是卤素诸如氯并且T是C1-6烷基诸如甲基的式(XIII)化合物可通过将式(XIV)化合物(其中D和E各自独立地是卤素诸如氯)与硫醇化试剂诸如硫代甲醇钠反应来得到。
方案8
式(X)化合物可通过将式(XV)化合物(其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC))与酸诸如三氟乙酸反应来得到。式(XV)化合物可通过将式(XVI)化合物与式(XVII)化合物在碱诸如三乙胺和偶联剂诸如丙基膦酸酐的存在下反应来得到。
其中的Z是
的化合物可采用以上所述的相类似的方法制备，例如：
方案9
式(II’)化合物可通过将式(V’)化合物和式(IV’)化合物在本文所述的条件、例如方案3所述的条件下反应来制备。可采用本领域技术人员已知的或如下所述的条件和方法将Z内的官能团进行转化以得到式(I)化合物。
方案10
式(I)化合物可通过将式(X)化合物与式(XI’)化合物在本文所述的条件、例如方案6所述的条件下反应来得到。
方案11
式(XI’)化合物可通过将式(XII’)化合物(其中T是C1-6烷基诸如甲基)在氧化条件下利用氧化剂诸如间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)进行反应来得到。式(XII’)化合物可通过将式(XIII)化合物(其中D是卤素诸如氯并且T是C1-6烷基诸如甲基)与式(IV’)化合物在醇诸如n-BuOH的存在下在微波照射下反应来得到。式(XIII)化合物可采用本文所述的方法、例如方案7所述的方法来得到。
本发明的方法
本发明的另一个方面提供了制备式(I)化合物或其酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐诸如其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括该酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐(诸如其药学上可接受的盐)的方法，以及制备在式(I)化合物的合成中的中间体或其盐的方法。
本发明的方法如以上所述并且包括多步骤方案的任何单独的步骤。
本发明的中间体
本发明还提供了在式(I)化合物的合成中所用的新中间体诸如式(II)至(XVI)的化合物。具体的令人感兴趣的中间体是以下通式的中间体，其中的可变基团和优选选项如前面关于式(I)化合物所定义或者如上所定义。
因此，在一种实施方案中提供了选自下列的化合物：
-式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、m、p、r、n1、n2和R13如关于式(I)化合物所定义，并且Q如以上所定义；
-式(V)化合物
其中D是卤素诸如氯并且R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、p、n1和n2如关于式(I)化合物所定义；
-式(VII)化合物
其中D是卤素诸如氯并且R6、R7、R8、R9、p、X1、n1和n2如关于式(I)化合物所定义；
-式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、p、X2、n1和n2如关于式(I)化合物所定义；
-式(XI)化合物
其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC)，T是C1-6烷基诸如甲基，R8、R9、R13、X1、r和m如关于式(I)化合物所定义；和
-式(XII)化合物
其中Q是氮保护基诸如叔丁氧基羰基(BOC)，T是C1-6烷基诸如甲基，并且R8、R9、R13、X1、r和m如关于式(I)化合物所定义。
本发明还提供了该中间体的盐诸如药学上可接受的盐。
实施例
以下化合物解释说明了本发明化合物或在适当情况下的用于本发明的化合物。
Hplc
某些实施例的纯度通过分析型HPLC测定，使用Eclipse Extend或XDB 5μmC18(150×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(100×4.6mm)、Zorbax Extend 5μm C18(150×4.6mm)或Shimadzu L柱2ODS 5μm C18(150×4.6mm)柱，使用含10mM乙酸铵的乙腈水溶液梯度洗脱15分钟(HPLC B)、17分钟(B1)或21分钟(B2)。某些实施例的纯度通过分析型HPLC测定，使用Poroshell 120 2.7μm EC18(100×4.6mm)、Luna Omega Polar 3μm C18(100×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(150×4.6mm)或Sunfire 5μm C18(100×4.6mm)，使用含0.05％三氟乙酸的乙腈水溶液梯度洗脱12分钟(HPLC A)、14分钟(A1)或17分钟(A2)。某些其它实施例的纯度通过分析型HPLC测定，使用Gemini NX 3μm C18(100×4.6mm)柱，用含0.05％甲酸的乙腈水溶液梯度洗脱12分钟(A3)。用于每个实施例的HPLC方法如下所示。
NMR
除非另有说明，1H和13C NMR光谱分别在400MHz和101MHz的Bruker AV仪器上在室温下记录，并参考残留溶剂信号。数据表示如下：以ppm为单位的化学位移、积分、多重性(br＝宽峰、app＝表观、s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、m＝多重峰)和以赫兹为单位的偶合常数。
制备型HPLC
制备型HPLC在Waters自动纯化仪上进行。柱名称：YMC Triart Actus C18(250x20mm,5μ)，在环境温度和16mL/min的流速下操作。流动相：A＝20mM碳酸氢铵水溶液，B＝乙腈；梯度分布：流动相起始组成80％A和20％B，然后在3分钟内变为70％A和30％B，然后在20分钟内变为20％A和80％B，然后在21分钟内变为5％A和95％B，并在该组成下保持至多23分钟以进行柱洗涤，然后在24分钟内返回至起始组成并保持至26分钟。
制备型TLC
制备型TLC利用TLC硅胶60g F254玻璃板20X 20cm(Merck)进行。
微波
所有的微波反应均在CEM Discover(型号908010)微波反应器中进行。
通用方法
Boc脱保护
将搅拌中的Boc保护的胺的DCM溶液用TFA(三氟乙酸)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。减压除去所有挥发物并将产物通过LC-MS或制备型TLC纯化。
还原氨基化
将搅拌中的仲胺的MeOH溶液用甲醛水溶液(5摩尔当量)处理并将混合物在室温(RT)下搅拌1h。于0℃加入氰基硼氢化钠NaCNBH3(3摩尔当量)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC或LC-MS纯化。
二胺置换(方法A)
将2-氯嘧啶和二胺(3摩尔当量)的正丁醇溶液用三乙胺(6摩尔当量)处理，然后在微波照射下加热至160℃加热160分钟。将反应混合物减压蒸发并将粗产物通过LC-MS或制备型TLC纯化。
二胺置换(方法B)
将2-氯吡啶或2-氯嘧啶、二胺(3摩尔当量)、碳酸铯(5摩尔当量)的DME溶液用氩气净化10分钟，然后加入催化量的Pd2(dba)3(0.05equiv)和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(SPhOs)或4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(1.2equiv)。用氩气进一步净化5分钟后，将混合物加热至120℃过夜。将反应混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。然后将粗产物用柱色谱、LC-MS或制备型TLC纯化。
中间体1
1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1
向搅拌中的2,4,5-三氯嘧啶(6.0g,32.8mmol)的EtOH(20mL)和水(50mL)的混合物溶液中加入氮杂环丁烷-3-甲酸(3.31g,32.8mmol)并将混合物加热至回流5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并将固体收集。将固体与甲苯共沸得到白色固体状1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.5g,43％)。1H NMR(DMSO-d6)12.8(s,1H),8.15(s,1H),4.0-4.8(br.m 4H),3.50(m,1H)。LCMS m/z248。
步骤2
向1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.5g,14.1mmol)和2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺(2.47g,14.1mmol)的THF(40mL)溶液中加入Et3N(7.87mL,56mmol)。加入丙基膦酸酐(
50％,12.4mL,42mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到所需产物1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(4.0g,70％)。1HNMR(DMSO-d6)8.45(d,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.16-7.25(m,2H),6.91(t,1H),3.8-4.6(br.m,4H),3.48(m,1H),1.75(s,6H)。LCMS m/z 405。
中间体2
1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1
1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
将2-氯-5-氟-4-碘吡啶(300mg,1.16mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯三氟乙酸(TFA)盐(267mg,1.16mmol)和碳酸铯(1.1g,3.5mmol)在二恶烷(5mL)中的溶液用氩气吹扫10分钟，然后添加Pd2(OAc)2(10.4mg,0.047mmol)和XanthphOs(40.5mg,0.07mmol)。再用氩气吹扫5分钟后，将混合物加热至110℃并保持16小时。将反应混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。然后使用Combiflush色谱纯化粗产物，用3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(150mg,53％)。LCMSMH+245。
步骤2
1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
将1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(300mg,1.22mmol)的THF-甲醇(10:1,8.8mL)溶液用氢氧化锂(128mg,3.1mmol)的水(1.5mL)溶液处理。将形成的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物于0℃冷却，用饱和柠檬酸溶液酸化并用5％MeOH的DCM溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg,70％)。1HNMR(DMSO-d6)7.97(d,1H),7.39(br.s,1H),6.57(d,1H),4.30(m,2H),4.17(m,2H),3.58(m,1H)。
步骤3
1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(300mg,1.3mmol)和2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺(228mg,1.3mmol)的THF(80mL)溶液中加入Et3N(0.725mL,5.2mmol)。加入
(50％,1.1mL,3.9mmol)并在室温下搅拌1天。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，通过柱色谱纯化，用2％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(150mg,30％)。1H NMR(DMSO-d6)8.44(d,1H),8.39(s,1H),7.92(d,1H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.21(dd,1H),6.91(t,1H),6.48(d,1H),4.20(m,2H),3.96(m,2H),3.53(m,1H),1.73(s,6H)。LCMS m/z 388。
中间体3-31
1.所有2-氯嘧啶中间体均从适当的2,4-二氯嘧啶、氨基酸和{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲胺使用与以上关于中间体1所述的相同的两步骤方法来制备。
表1
中间体20使用中间体1、步骤2所述的条件来制备。
1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸通过下面的途径制备。
步骤1
1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
将搅拌中的3-甲基氮杂环丁烷甲酸甲酯(491mg,3.0mmol)的异丙醇(IPA,7mL)溶液用三乙胺(1.25mL,9mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(500mg,3mmol)处理。将反应混合物回流过夜，然后减压浓缩并在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间进行分配。将有机层减压浓缩并通过柱色谱纯化，用30％EtOAC-己烷洗脱得到无色树胶状1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(300mg,39％)。1H NMR(DMSO-d6)8.13(d,1H),4,45(m,2H),4.07(m,2H),3.70(s,3H),1.53(s,3H)。
步骤2
1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸
于0℃将1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(300mg,1.16mmol)的THF-水(4:1,15mL)溶液冷却并用甲醇(0.02mL)和氢氧化锂(121mg,2.9mmol)处理。将形成的混合物在室温下搅拌3h。于0℃将反应混合物冷却，用饱和柠檬酸溶液酸化并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到无色固体状1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(280mg,98％)。1HNMR(DMSO-d6)12.94(s,1H),8.11(d,1H),4,41(m,2H),4.04(m,2H),3.70(s,3H),1.51(s,3H)。
中间体24
步骤1
(3R)-3-[(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(300mg,1.67mmol)和2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺(293mg,1.67mmol)溶于THF(6mL)并用三乙胺(0.93mL,6.69mmol)处理，然后用
(50％溶液,1.46mL,5.0mmol)处理。将混合物于室温搅拌过夜，然后用碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到(3R)-3-[(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,19％)。1H NMR(DMSO-d6)8.44(d,1H),8.30(s,1H),7.55(d,1H),7.42(s,1H),7.19(dd,1H),6.88(t,1H),5.76(s,1H),2.90-3.40(m,6H),1.93(m,1H),1.70(s,6H),1.36(s,9H)。
步骤2
((3R)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺TFA盐
将(3R)-3-[(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.54mmol)溶于DCM(5mL)并用TFA(0.4mL)处理。将混合物在室温下搅拌4h并减压蒸发。粗产物((3R)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺TFA盐,207mg)不经纯化即可使用。
步骤3
(3R)-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
将步骤2的粗产物溶于异丙醇(6mL)，用2,4,5-三氯嘧啶(150mg,0.8mmol)处理，然后用三乙胺(0.23mL,1.64mmol)处理。将反应混合物加热至100℃加热16h，浓缩，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将粗品通过硅胶柱色谱(5％EtOAc-己烷)纯化得到所需产物(3R)-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(125mg,36％)。1H NMR(DMSO-d6)8.48(d,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.21(dd,1H),6.90(t,1H),3.87(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.06(m,1H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.72(s,6H)。
中间体23从(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸使用与中间体24相同的途径制备。
中间体27(1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)从中间体7制备。
将(1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-氮杂环丁烷-3-甲酰胺)(中间体7,350mg,0.9mmol)的THF/DME(1:1,6mL)溶液冷却至0℃，用氢化钠(60％,55mg,1.35mmol)处理。将混合物于0℃保持30分钟，然后用碘甲烷(0.067mL,1.08mmol)处理并继续搅拌1小时。将反应混合物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到(1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)(240mg,66％)。1H NMR(DMSO-d6)8.27(d,1H),8.10(d,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.19(dd,1H),6.87(t,1H),4.2-4.4(m,4H),3.90(m,1H),2.75(s,3H),1.80(s,6H)。
中间体28从中间体1使用与中间体27相同的途径制备。
中间体29从2,5-二氯-4-碘吡啶使用与中间体2相同的途径制备。
构件的制备
所有构件从商业来源或利用文献中的方法来得到，除了下面的构件化合物之外：
2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺
步骤1
将2-氨基吡啶(11g,117mmol)在DMF二甲基缩醛(23.3mL,175mmol)中的混合物于100℃搅拌16h。将反应混合物蒸发并将粗品化合物溶于EtOH(60mL)，用氯丙酮(10.6mL,132mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品通过柱色谱纯化(100-200目二氧化硅，1％MeOH-DCM)得到1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙-1-酮(9.0g,48％)。1H NMR(CDCl3)9.63(d,1H),8.33(s,1H),7.74(d,1H),7.48(dd,1H),7.07(t,1H),2.60(s,3H)。
步骤2
于-20℃向搅拌中的1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙-1-酮(7.0g,43.7mmol)的THF(250mL)溶液中加入MeMgBr(3M的乙醚溶液,30mL,90mmol)并将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用NH4Cl溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,2.5％MeOH-DCM)得到2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-醇(6.0g,78％)。1H NMR(DMSO-d6)8.73(d,1H),7.54(d,1H),7.39(s,1H),7.21(dd,1H),6.89(t,1H),5.37(s,1H),1.61(s,6H)。LCMS m/z 177。
步骤3
于0℃向2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-醇(6.0g,34mmol)的TFA(90mL)溶液中加入叠氮化钠(11.07g,170mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用K2CO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到3-(2-叠氮基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.3g,77％)。1HNMR(CDCl3)8.46(d,1H),7.63(d,1H),7.52(s,1H),7.22(dd,1H),6.85(t,1H),1.78(s,6H)。LCMS m/z 191。
步骤4
将3-(2-叠氮基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.5g,27.3mmol)的MeOH(110mL)溶液用氩气脱气15分钟，然后加入Pd-C(200mg)并将反应液在H2气球下搅拌30分钟。将反应混合物通过CeliteTM过滤并将滤液减压浓缩得到2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺(4.75g,99％)。1H NMR(CDCl3)8.96(d,1H),7.56(d,1H),7.41(s,1H),7.12(dd,1H),6.74(t,1H),1.64(s,6H),1.50(br,s,2H)。LCMS m/z 176。
2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺和2-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺分别从(5-甲基吡啶-2-基)胺和(3-氟吡啶-2-基)胺通过与制备2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-胺所用的相同的4步骤方法来制备。
实施例1-112的制备
实施例1
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1,60mg,0.148mmol)和((R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(148mg,0.74mmol)的n-BuOH(0.8mL)溶液在微波照射下于120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。然后将粗产物通过制备型TLC纯化(3％MeOH的EtOAc溶液)得到白色固体状(2R)-4-(5-氯-4-{3-[(2-{咪唑并1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42mg,50％)。LCMS MH+569。
步骤2
将搅拌中的(2R)-4-(5-氯-4-{3-[(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42mg,0.074mmol)的DCM(1mL)溶液用TFA(0.057mL,0.74mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到米白色固体状(2R)-4-(-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(33mg,95.35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.37(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.18(t,1H),6.88(t,1H),4.32-4.22(m,4H),4.05-4.01(m,2H),3.47-3.40(m,1H),2.91(d,1H),2.74-2.66(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.40-2.32(m,1H),1.72(s,6H),0.99(d,3H)。HPLC RT(B2)7.23min；LCMS MH+469。
实施例2
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1,50mg,0.12mmol)和[(3S)-1,3-二甲基哌嗪二TFA盐(211mg,0.61mmol)的正丁醇(0.7mL)溶液用三乙胺(0.17mL,1.23mmol)处理，然后在微波照射下加热至160℃加热160分钟。将反应混合物减压蒸发并将粗产物通过制备型TLC纯化，用9％MeOH的DCM溶液洗脱得到浅黄色固体状1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(27mg,45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,1H),8.33(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.41(s,1H),7.16(dd,1H),6.85(t,1H),4.58(m,1H),4.15-4.20(m,3H),4.05(m 2H),3.41(t,1H),2.93(t,1H),2.73(m,1H),2.60(m,1H),2.14(s,3H),1.95(m,1H),1.74(m,1H),1.69(s,6H),1.09(d,3H)。HPLC RT(B1)7.16min；LCMS MH+483。HRMS实测值：483.2384，计算值：483.288(C24H32ClN8O)。
实施例2A
1-{5-氯-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
实施例2A可使用实施例2所述的方法从适当的氯嘧啶中间体和Boc-保护的二胺制备。
实施例3
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向搅拌中的1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺二TFA盐(实施例1,800mg,1.15mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入HCHO溶液(37％的H2O溶液,172μL,5.7mmol)并将混合物于室温搅拌1h。然后于0℃加入NaCNBH3(214mg,3.5mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。
将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH的DCM溶液)得到米白色固体状1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(320mg,58％)。1H NMR(DMSO-d6)8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,1H),4.15-4.25(m,4H),4.00-4.05(p,2H),3.46(7,1H),2.92(t,1H),2.73(t,1H),2.50-2.55(m,1H),2.17(s,3H),1.90-2.00(m,2H),1.73(s,6H),0.99(d,3H)。HPLC RT(A1)4.89min；LCMS MH+483。HRMS实测值：483.2387，计算值：483.288(C24H32ClN8O)。
实施例4
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体2,90mg,0.23mmol)、1-甲基哌嗪(69mg,0.69mmol)和碳酸铯(377mg,1.16mmol)的二甲氧基乙烷(DME,3mL)溶液用氩气净化10分钟，然后加入Pd2(dba)3(42.6mg,0.046mmol)和SPhOs(49.5mg,0.12mmol)。用氩气继续净化5分钟后将混合物加热至120℃加热16h。将反应混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。然后将粗产物用Combiflush色谱纯化，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.32(s,1H),7.65(d,1H),7.53(d,1H),7.41(s,1H),7.17(dd,1H),6.86(t,1H),5.65(d,1H),4.04(t,2H),3.48(t,1H),3.28(s,4H),2.31(m,4H),2.16(s,3H),1.70(s,6H)。HPLC RT(A2)5.58min；LCMS MH+452。
实施例5-51和112通过与实施例1所述的相同的的方法从适当的氯嘧啶中间体和Boc-保护的二胺制备。
表2
实施例52-80通过与实施例2相同的方法从适当的氯嘧啶中间体和二胺制备。
表3
实施例81-102通过与实施例3相同的方法从适当的仲胺中间体和甲醛制备。实施例103和104通过实施例4的方法(氯吡啶上的Buchwald胺置换)、然后是Boc脱保护(实施例1)、然后进行实施例3的还原氨基化方法来制备。
表4
实施例105-111通过与实施例4相同的方法从适当的氯吡啶或氯嘧啶中间体和二胺制备。
表5
实施例113至158的HPLC方法:
Eclipse Extend或XDB 5μm C18(150x 4.6mm)、Xbridge 5μm C18(100x4.6mm)、Zorbax Extend 5μm C18(150x 4.6mm)或Shimadzu L Column 2ODS5μm C18(150x 4.6mm)柱使用含10mM乙酸铵的乙腈(ACN)水溶液梯度洗脱15分钟(HPLC B)、17分钟(B1)或21分钟(B2)和18分钟(B3)。某些实施例的纯度通过分析型HPLC测定，使用Poroshell 120 2.7μmEC18(100×4.6mm)、Luna Omega Polar 3μm C18(100×4.6mm)、Xbridge 5μm C18(150×4.6mm)或Sunfire5μm C18(100×4.6mm)，使用含0.05％三氟乙酸的乙腈(ACN)水溶液梯度洗脱12分钟(HPLC A)、14分钟(A1)或17分钟(A2)和16分钟(A4)。某些其它实施例的纯度通过分析型HPLC测定，使用Gemini NX 3μm C18(100×4.6mm)柱，用含0.05％甲酸的乙腈水溶液梯度洗脱12分钟(A3)和14分钟(A5)、16分钟(A6)。
实施例113:N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)(实施例118的步骤2的产物)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(190.6mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg,75.58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-8.45(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.45(s,1H),7.34(d,1H),7.22-7.18(m,1H),6.95-6.91(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.45-4.29(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.60-3.57(m,1H),1.75(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝427,Rt＝1.41分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.235mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.146ml,1.174mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到白色固体状N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例113)(50mg,42.21％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.03(d,1H),6.95-6.92(m,1H),6.83(d,1H),4.42-4.37(m,2H),4.23-4.20(m,2H),3.87-3.85(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.62-3.60(m,1H),2.74-2.72(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.37(s,3H),1.99-1.96(m,2H),1.84(s,6H)；HPLC RT(方法A6)3.80min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝505,Rt＝2.59分钟，运行时间5分钟。
实施例114:N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)(实施例118步骤2的产物)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(175.723mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(170mg,66.75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.37(s,1H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.21(t,1H),6.91(t,1H),4.26-4.20(m,2H),4.07-4.01(m,2H),3.50-3.45(m,1H),2.79(t,2H),2.65(t,2H),1.98-1.92(m,2H),1.73(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝411,Rt＝1.34分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(11)(100mg,0.244mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.15ml,1.22mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到白色固体状N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例114)(45mg,37.76％)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.28(t,1H),6.93(t,1H),4.23-4.06(m,2H),4.05-4.03(m,2H),3.84-3.80(m,2H),3.74-3.71(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.51(s,3H),2.00-1.94(m,4H),1.82(s,6H)；HPLC RT(方法B3)7.39min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝489,Rt＝2.06分钟，运行时间5分钟。
实施例115:1-(5-氯-6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)(实施例118步骤2的产物)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(183.161mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg,76.95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.38(s,1H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.20(t,1H),6.90(t,1H),4.50-4.10(m,4H),3.48-3.42(m,1H),2.28(s,3H),1.73(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝419,Rt＝1.67分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.239mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(7)(0.15ml,1.196mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到白色固体状1-(5-氯-6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例115)(60mg,50.46％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,1H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),7.27(t,1H),6.92(t,1H),4.29(t,2H),4.14(t,2H),3.76-3.73(m,2H),3.68(t,2H),3.44-3.39(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.80(s,6H)；HPLC RT(方法B3)7.41min；
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝2.95分钟，运行时间5分钟。
实施例116:1-(2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)(实施例118步骤2的产物)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(203.616mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg,73.18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.47(m,2H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.21(t,1H),7.08(s,1H),6.93(t,1H),4.42-4.38(m,2H),4.17-4.13(m,2H),3.59-3.57(m,1H),2.59(s,3H),1.74(s,6H)。
LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝441,Rt＝1.42分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.227mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷((0.141ml,1.136mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到米白色固体状N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例116)(50mg,42.42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,1H),8.39(s,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.89(t,1H),6.78(s,1H),4.25-4.20(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.56-3.52(m,1H),2.50-2.48(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.84-1.80(m,2H),1.73(s,6H)；HPLC RT(方法A4)5.04min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝519,Rt＝2.62分钟，运行时间5分钟。
实施例117:N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)(实施例118步骤2的产物)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4-二氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶(203.616mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(180mg,65.86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-8.44(m,2H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.20(t,1H),7.07(s,1H),6.93(t,1H),4.59-4.52(m,1H),4.4-4.26(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.58-3.56(m,1H),1.75(s,6H)。(甲基的3个H埋没在DMSO的2.5ppm的峰中)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝441,Rt＝1.41分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.227mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.141ml,1.136mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到米白色固体状N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例117)(40mg,33.93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,1H),8.39(s,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.18(t,1H),6.90(t,1H),6.74(s,1H),4.27(brs,2H),4.05(brs,2H),3.75-3.72(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.54-2.50(m,2H),2.44-2.40(m,2H),2.36(s,3H),2.23(s,3H),1.83-1.79(m,2H),1.73(s,6H)；HPLC RT(方法A6)3.92min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝519,Rt＝2.71分钟，运行时间5分钟。
实施例118:N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-胺(0.87g,4.975mmol)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1g,4.975mmol)的THF(30mL)溶液中加入Et3N(3.47mL,24.876mmol)。然后加入
(50％,8.9mL,14.925mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，通过柱色谱纯化，用6％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g,78.51％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝359,Rt＝1.33分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.95g,5.44mmol)的DCM(30ml)溶液中加入三氟乙酸(4.16ml,54.404mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩得到N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(2.6g,98.74％)，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,1H),8.82(brs,1H),8.73(s,1H),8.59(brs,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.96(t,1H),7.50(t,1H),3.99-3.94(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.64-3.58(m,1H),1.74(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝259,Rt＝0.2分钟，运行时间3分钟。
步骤3
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,300mg,0.62mmol)的2-丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.864ml,6.198mmol)。然后加入2,4-二氯喹唑啉(185mg,0.93mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗品化合物。将粗品化合物通过制备型TLC板纯化，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯喹唑啉-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,38.33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.48(m,2H),7.89(d,1H),7.78(t,1H),7.62-7.55(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.21(t,1H),6.93(t,1H),4.90-4.10(m,4H),3.63-3.60(m,1H),1.76(s,6H)。
LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝421,Rt＝1.45分钟，运行时间3分钟。
步骤4
将搅拌中的1-(2-氯喹唑啉-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(75mg,0.179mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.111ml,0.893mmol)的n-BuOH(0.75ml)溶液在115℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(6％MeOH-DCM)得到白色固体状N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例118)(30mg,33.7％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.47(d,1H),8.41(s,1H),7.61(d,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.25(d,1H),7.21-7.17(m,1H),6.97(t,1H),6.90(t,1H),4.50-4.46(m,2H),4.24-4.20(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.75-3.72(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.62-2.60(m,2H),2.28(s,3H),1.87-1.86(m,2H),1.74(s,6H)。(2H埋没在DMSO的2.5ppm的峰中)；HPLC RT(方法A4)4.86min；LCMS(ACN:HCOOH):M+H＝499,Rt＝1.63分钟，运行时间5分钟。
实施例119:1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(100mg,0.235mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245mg,1.315mmol)的n-BuOH(1ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(4％MeOH-DCM)得到4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,60.11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.83(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.45-4.28(m,2H),4.27-4.10(m,2H),3.83-3.77(m,1H),3.60-3.58(m,4H),3.35-3.31(m,4H),2.80(s,3H),1.78(s,6H),1.41(s,9H)。
步骤2
将搅拌中的4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.194mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.221mL,1.936mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到米白色粘稠固体状1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例119)(46mg,50.67％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,1H),7.71(s,1H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),7.27(t,1H),6.92(t,1H),4.40(brs,2H),4.27(brs,2H),3.85-3.82(m,1H),3.66-3.64(m,4H),2.94(s,3H),2.83-2.81(m,4H),1.88(s,6H)；HPLC RT(方法B3)7.54min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝469,Rt＝2.13分钟，运行时间5分钟。
实施例120:1-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(125mg,0.299mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(178mg,1.495mmol)的n-BuOH(2ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(4％MeOH-DCM)得到4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,45.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(brs,1H),7.80(s,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.40-4.25(m,2H),4.24-4.10(m,2H),3.81-3.79(m,1H),3.70-3.68(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.48-3.35(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.80(brs,3H),1.78-1.59(m,8H),1.33-1.26(m,9H)。
步骤2
将搅拌中的4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.146mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.166mL,1.457mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到米白色粘稠固体状1-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例120)(30mg,42.62％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,1H),7.69(s,1H),7.56(d,1H),7.49(s,1H),7.27(t,1H),6.92(t,1H),4.39(brs,2H),4.26-4.20(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.73-3.69(m,4H),2.97-2.93(m,5H),2.82-2.79(m,2H),1.88(m,8H)；HPLC RT(方法B3)7.59min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝2.17分钟，运行时间5分钟。
实施例121:1-(5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(60mg,0.144mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(82mg,0.718mmol)的n-BuOH(1ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(4％MeOH-DCM)得到1-(5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例121)(32mg,44.88％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.27(t,1H),6.93(t,1H),4.39(brs,2H),4.26-4.25(m,2H),3.80-3.77(m,3H),3.72-3.69(m,2H),2.95(s,3H),2.68-2.64(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.34(s,3H),1.94-1.92(m,2H),1.88(s,6H)；HPLC RT(方法A4)4.70min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝2.65分钟，运行时间5分钟。
实施例122的合成:N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺步骤1
于0℃向搅拌中的1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(500mg,1.235mmol)(实施例123步骤1的产物)的DMF(5ml)溶液中加入NaH(60％,74mg,1.852mmol)并搅拌30分钟，然后将碘甲烷(210mg,1.481mmol)加入到反应混合物中并将反应液于室温搅拌3h，然后将反应混合物用冰水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(400mg,73.31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.27(m,2H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.36(d,1H),7.18(t,1H),6.86(t,1H),4.51-4.10(m,4H),3.96-3.94(m,1H),2.79(s,3H),1.80(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝441,Rt＝1.42分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.227mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.128ml,1.136mmol)的n-BuOH溶液中(1ml)在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(4％MeOH-DCM)得到N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例122)(52mg,44.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H),7.93(d,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),7.17(t,1H),7.06(d,1H),6.84(t,1H),4.34(brs,2H),4.17(brs,2H),3.91(brs,1H),3.80-3.76(m,2H),3.72-3.68(m,2H),2.83(s,3H),2.58-2.56(m,2H),2.45-2.43(m,2H),2.24(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.79(s,6H)；HPLC RT(方法B3)7.59min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝519,Rt＝2.57分钟，运行时间5分钟。
实施例123:1-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,800mg,2.151mmol)(实施例118步骤2的产物)的2-丙醇(10ml)溶液中加入Et3N(3ml,21.505mmol)。然后加入2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(658mg,3.226mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压蒸发，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(400mg,43.57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,1H),8.51(s,1H),8.26(d,1H),7.62(d,1H),7.55(s,1H),7.35(d,1H),7.30(t,1H),7.00(t,1H),4.55-4.05(m,4H),3.62-3.58(m,1H),1.75(s,6H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝427,Rt＝1.37分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg,0.235mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.231ml,1.174mmol)的n-BuOH(1ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(4％MeOH-DCM)得到4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,43.27％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝591,Rt＝1.43分钟，运行时间3分钟。
步骤3
将搅拌中的4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.152mmol)的DCM(1mL)溶液用TFA(0.117mL,1.525mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到米白色固体状1-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例123)(20mg,26.74％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(d,1H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.28(t,1H),7.07(d,1H),6.94(t,1H),4.39(t,2H),4.22(t,2H),3.90-3.80(m,4H),3.65-3.60(m,1H),3.02(t,2H),2.84(t,2H),1.92-1.88(m,2H),1.83(s,6H)；HPLC RT(方法A4)4.68min；LCMS(CF3COOH:ACN):M+H＝491,Rt＝4.06min，运行时间10分钟。
实施例124:(R)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(150mg,0.358mmol)(中间体28)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(357.995mg,1.79mmol)的n-BuOH(2ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,28.74％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝583,Rt＝1.57分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.155mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.118ml,1.546mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(R)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例124)(35mg,46.88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(bs,1H),7.77(s,1H),7.52(d,1H),7.42(s,1H),7.16(t,1H),6.82(t,1H),4.38-4.08(m,6H),3.79-3.71(m,1H),2.88-2.52(m,7H),2.36-2.32(m,1H),1.76(s,6H),0.95(d,3H)；HPLC RT(方法A6)3.90min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝483,Rt＝1.61min，运行时间12分钟。
实施例125:(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例122步骤1的产物)(150mg,0.341mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(340.909mg,1.705mmol)的DME(2ml)溶液中加入Cs2CO3(553.977mg,1.705mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd2(dba)3(62.436mg,0.068mmol)和S-Phos(62.436mg,0.17mmol)并再次脱气约5分钟。将反应混合物在120℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯((80mg,38.8％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝605,Rt＝3.44分钟，运行时间5分钟。
步骤2
于0℃向(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.132mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.101ml,1.325mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例125)(35mg,52.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,1H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),7.06(d,1H),6.84(t,1H),4.73-4.68(m,1H),4.41-4.15(m,5H),3.95-3.89(m,1H),2.95-2.67(m,8H),1.80(s,6H),1.13(d,3H)；HPLC RT(方法B3)7.49min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝505,Rt＝1.81分钟，运行时间5分钟。
实施例126:(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例123步骤1的产物)(300mg,0.704mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(424mg,2.112mmol)的n-BuOH(4ml)溶液在130℃下微波照射2h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,19.23％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝591,Rt＝1.48分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.104ml,1.353mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例126)(20mg,30.13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,1H),8.42(s,1H),7.94(d,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.19(t,1H),7.05(d,1H),6.90(t,1H),4.71-4.66(m,1H),4.32-4.24(m,3H),4.11-4.04(m,2H),3.60-3.54(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.57-2.53(m,1H),1.74(s,6H),1.11(d,3H)；HPLC RT(方法A4)4.70min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝491,Rt＝2.22分钟，运行时间5分钟。
实施例127:1-(5-氯-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(150mg,0.353mmol)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13)(383mg,1.79mmol)的n-BuOH(2ml)溶液在120℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,70.17％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝597。Rt＝1.53分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.251mmol)的DCM(4ml)溶液中加入三氟乙酸(0.192ml,2.512mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例127)(55mg,44.05％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.27(t,1H),6.92(t,1H),4.39(brs,2H),4.26(brs,2H),3.84-3.81(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.47(s,2H),2.95(s,3H),2.88-2.85(m,2H),1.88(s,6H),1.10(s,6H)；HPLC RT(方法B3)7.70min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497。Rt＝2.17分钟，运行时间5分钟。
实施例128:1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(115mg,0.274mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(13)(274mg,1.371mmol)的n-BuOH(1ml)溶液在120℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到浅棕色粘稠树胶状(1-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,50.02％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝583.7。Rt＝1.77分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向(1-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯((120mg,0.206mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.158ml,2.061mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例128)(36mg,36.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.38-4.34(m,4H),4.14(brs,2H),3.78(brs,1H),2.91-2.73(m,6H),1.78(s,6H),1.73-1.65(m,2H),1.18-1.04(m,2H)。HPLC RT(方法A4)4.67min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝2.29分钟，运行时间5分钟。
实施例129:(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
将2,4,5-三氯嘧啶(10g,54.969mmol)的THF(110ml)溶液冷却至0℃，然后加入硫代甲醇钠(4.623g,65.963mmol)。将温度缓慢升至室温并将反应混合物于室温搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物通过旋转蒸发浓缩，与水相混合并用DCM萃取两次。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩得到2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(9g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),2.59(s,3H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝195,Rt＝1.91分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(2g,10.312mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.192g,30.936mmol)的n-BuOH(5ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目)，用4％EtOAc的己烷溶液洗脱得到无色粘稠树胶状(S)-4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),4.89-4.78(m,1H),4.41(d,1H),4.23-3.85(m,2H),3.22-3.08(m,2H),3.04-2.83(m,1H),2.48(s,3H),1.48(s,9H),1.17(d,3H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝359,Rt＝2.24分钟，运行时间3分钟。
步骤3
于冰冷的条件下向搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g,19.547mmol)的DCM(110ml)溶液中加入m-CPBA(6.746g,39.093mmol)并将混合物搅拌40h，同时缓慢升温至室温。将混合物过滤并将滤液用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.5g,85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),4.79-4.65(m,1H),4.30(d,1H),4.06-3.74(m,2H),3.43(s,3H),3.27-2.80(m,3H),1.42(s,9H),1.12(d,3H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝391,Rt＝1.95分钟，运行时间3分钟。
步骤4
于0℃向搅拌中的N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例118步骤2的产物)(TFA盐,8g,16.461mmol)的异丙醇(50ml)溶液中加入Et3N(22.943ml,164.609mmol)和(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.726g,19.753mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用NaHCO3溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(40g硅胶柱)，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g,66.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.35(s,1H),7.82(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.89(t,1H),4.67-4.58(m,1H),4.32-4.18(m,3H),4.09-3.99(m,2H),3.96-3.72(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.04-2.72(m,3H),1.73(s,6H),1.42(s,9H),1.01(d,3H)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝569,Rt＝1.95分钟，运行时间3分钟。
步骤5
于0℃将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.5g,11.438mmol)的DCM(55mL)溶液用TFA(8.751mL,114.382mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到产物，将其通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例129)(2.8g,52.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.39(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.88(t,1H),4.62-4.54(m,1H),4.28-4.17(m,3H),4.08-3.99(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.02-2.68(m,4H),2.59-2.54(m,1H),1.73(s,6H),1.11(d,3H)；HPLC RT(方法B1)9.97min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝469,Rt＝1.47分钟，运行时间3分钟。
实施例130:1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(150mg,0.358mmol)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯((379mg,1.79mmol)的DME(2ml)溶液中加入Cs2CO3(583mg,1.79mmol)并用氩气脱气10分钟，然后加入Pd2(dba)3(65mg,0.072mmol)和S-Phos(73mg,0.179mmol)并再次脱气约5分钟，然后将反应混合物在微波照射下于120℃搅拌约1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状7-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(100mg,46.94％)。
LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝595.2。Rt＝1.54分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向7-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(100mg,0.168mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.129ml,1.681mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例130)(35mg,42.07％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.78(s,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.28(brs,2H),4.13(brs,2H),3.77(brs,1H),3.60-3.58(m,2H),3.47(s,2H),2.80(s,3H),2.76-2.72(m,2H),1.78(s,6H),0.43(s,4H)；HPLC RT(方法A6)3.97min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝495,Rt＝1.71分钟，运行时间3分钟。
实施例131:1-(2-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(120mg,0.286mmol)和氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯(13)(358mg,1.431mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.24ml 1.431mmol)DIPEA并将反应液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到浅棕色固体状(1-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯((90mg,52.66％)。LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝597.3。Rt＝1.49分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向(1-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.206mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.158ml,2.061mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(2-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例131)(36mg,35.77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.20(d,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.24(t,2H),4.16(t,2H),3.81-3.74(m,2H),3.68-3.57(m,2H),3.51-3.44(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.81(s,3H),1.93-1.74(m,7H),1.70-1.57(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.38-1.24(m,2H)；HPLC RT(方法B3)7.48min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝2.29分钟，运行时间5分钟。
实施例132:1-(2-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(50mg,0.12mmol)和2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(102mg,0.598mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.20ml 1.196mmol)DIPEA并将反应液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状1-(2-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例132)(23mg,41.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.19(d,1H),7.76(s,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.86(t,1H),4.68(s,1H),4.28-4.14(m,4H),3.82-3.74(m,2H),3.39(d,1H),3.30(d,1H),2.89-2.84(m,2H),2.80(s,3H),1.84(s,6H),1.76(d,1H),1.67(d,1H)；HPLC RT(方法B3)7.23min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝481,Rt＝2.50分钟，运行时间5分钟。
实施例133:1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(60mg,0.144mmol)和3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(132mg,0.718mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.25ml,1.435mmol)DIPEA并将反应液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例133)(27mg,38.35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.79(s,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.84(t,1H),4.30-4.28(m,2H),4.16-4.05(m,4H),3.81-3.74(m,1H),3.46-3.42(m,2H),2.88-2.74(m,5H),1.78(s,6H),1.66-1.58(m,2H),1.51-1.45(m,2H)；HPLC RT(方法A5)3.96min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝495,Rt＝2.30分钟，运行时间5分钟。
实施例134:1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(120mg,0.287mmol)和2,3-二甲基哌嗪(163mg,1.435mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.25ml 1.435mmol)DIPEA并将反应液在150℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例134)(16mg,11.72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.20(d,1H),7.80(s,1H),7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.49-4.44(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.25-4.23(m,2H),4.17-4.15(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.82(s,3H),1.84(s,6H),1.21-1.19(m,6H)；HPLC RT(方法A6)4.11min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝2.40分钟，运行时间5分钟。
实施例135:(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于冰冷的条件下向搅拌中的3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(750mg,2.094mmol)的DMF(6ml)溶液中加入NaH(125.64mg,3.141mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后将MeI(0.156ml,2.513mmol)加入到反应混合物中并将反应在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用冰水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用MeOH的DCM溶液洗脱得到3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg,57.7％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.86(t,1H),3.93-3.71(m,4H),3.65-3.61(m,1H),2.75(s,3H),1.76(s,6H),1.34(s,9H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝373,Rt＝2.91分钟，运行时间5分钟。
步骤2
于0℃向3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.612mmol)的DCM(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1.23ml,16.119mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩得到N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(600mg,74.72％)，为TFA盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(brs,1H),8.61(d,1H),8.58(brs,1H),8.12(s,1H),8.00(d,1H),7.93(t,1H),7.43(t,1H),4.04-3.94(m,3H),3.87-3.81(m,2H),2.96(s,3H),1.74(s,6H)。
步骤3
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例119步骤3的产物)(TFA盐,323mg,0.667mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入Et3N(0.93ml,6.674mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3)(172mg,0.801mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用2％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状1-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50mg,16.54％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝453,Rt＝3.08分钟，运行时间5分钟。
步骤4
向搅拌中的1-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(105mg,0.232mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)(232mg,1.161mmol)的n-BuOH(2ml)溶液中加入(0.20ml 1.161mmol)DIPEA并在120℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,55.86％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝617,Rt＝2.06分钟，运行时间3分钟。
步骤5
于0℃向(S)-4-(4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.09ml,1.298mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例135)(34mg,51.62％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.19(d,1H),8.12(s,1H),7.53(d,1H),7.41(s,1H),7.18(t,1H),6.84(t,1H),4.71-4.69(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.08(m,4H),3.84-3.78(m,1H),2.99-2.94(m,2H),2.82(s,3H),2.76(d,2H),2.58-2.56(m,1H),1.84(s,6H),1.18(d,3H)；HPLC RT(方法A4)5.99min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝517,Rt＝1.74分钟，运行时间3分钟。/>
实施例136:1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
在冰冷的条件下向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1)(404mg,1mmol)的(5ml)DMF溶液中加入NaH(60％的油溶液)(37mg,1.5mmol)并继续搅拌30分钟，然后将(185mg,1.87mmol)碘乙烷(0.093ml,1.157mmol)加入到反应混合物中并于室温继续反应3h，然后将反应混合物用冰水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用1％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg,47.87％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝433,Rt＝1.48分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(75mg,0.173mmol)和哌嗪(0.07ml,0.866mmol)的n-BuOH(1ml)溶液在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用6％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例136)(60mg,71.72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.10(d,1H),7.76(s,1H),7.53(d,1H),7.48(s,1H),7.17(t,1H),6.86(t,1H),4.20-4.10(m,2H),4.08-4.06(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.57-3.54(m,4H),3.44-3.39(m,2H),2.75-2.66(m,4H),1.86(s,6H),1.18(t,3H)；HPLC RT(方法A7)4.81min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝483,Rt＝1.67分钟，运行时间3分钟。
实施例137:1-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1)(100mg,0.248mmol)和2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(159mg,0.743mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.21ml 1.238mmol)DIPEA并在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用2％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg,58.89％)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝583,Rt＝1.57分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.146mmol)的DCM(2mL)溶液中用三氟乙酸(0.112mL,1.463mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例137)(25mg,35.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.36(s,1H),7.79(s,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.18(t,1H),6.87(t,1H),4.37-4.35(m,1H),4.32-4.24(m,3H),4.04-4.00(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.42-2.30(m,2H),1.72(s,6H),1.35-1.32(m,1H),0.88(t,3H)；HPLC RT(方法A6)3.97min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝1.54分钟，运行时间3分钟。
实施例138:(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(100mg,0.239mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(239mg,1.196mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.20ml 1.196mmol)DIPEA并在150℃下微波照射4h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,43.02％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝584,Rt＝1.58分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.103mmol)的DCM(2mL)溶液用三氟乙酸(0.07mL,1.03mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例138)(29mg,58.97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.19(d,1H),7.78(s,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.60-4.56(m,1H),4.26-4.16(m,5H),3.79-3.72(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.82-2.75(m,5H),2.56-2.53(m,1H),1.84(s,6H),1.10(d,3H)；HPLC RT(方法A4)4.70min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝1.49分钟，运行时间3分钟。
实施例139:(S)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(100mg,0.239mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(239mg,1.196mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.20ml1.196mmol)DIPEA并将反应混合物在130℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,79.04％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.82(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.37-4.27(m,4H),4.18-4.14(m,3H),3.80-3.71(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.88-2.81(m,4H),1.78(s,6H),1.41(s,9H),1.10(d,3H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝583,Rt＝1.57分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.189mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(0.144mL,1.89mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发以得到粗产物，将其溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例139)(47mg,41.80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.84(t,1H),4.33-4.31(m,4H),4.14(brs,2H),3.78(brs,1H),2.88-2.80(m,4H),2.72-2.66(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.35-2.30(m,1H),1.78(s,6H),0.97(d,3H)；HPLC RT(方法A7)4.77min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝1.67分钟，运行时间3分钟。
实施例140:(S)-1-(5-氯-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例139)(TFA盐,90mg,0.151mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入HCHO(37％溶液0.05ml,1.5mmol)并在室温下搅拌1h。然后于0℃加入NaCNBH3(28.24mg,0.453mmol)并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品化合物，将其通过制备型TLC板纯化，用5％MeOH的DCM溶液和1％7M甲醇氨洗脱得到白色固体状(R)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例140)(45mg,74.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.81(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.84(t,1H),4.63-4.59(m,1H),4.30-4.15(m,5H),3.80-3.76(m,1H),2.97(t,1H),2.80-2.92(m,4H),2.62(d,1H),2.16(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.79-1.78(m,7H),1.12(d,3H)。
HPLC RT(方法A7)4.83min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝1.71分钟，运行时间3分钟。
实施例141:(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺,中间体1,(120mg,0.297mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(297mg,1.485mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.25ml 1.485mmol)DIPEA并将反应混合物在135℃下微波照射3h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,41.42％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝569,Rt＝1.86分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的(R)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.106mmol)的DCM(2mL)溶液用三氟乙酸(0.08mL,1.05mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发以得到粗产物，将其溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例141)(15mg,30.29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.35(s,1H),7.79(s,1H),7.54(d,1H),7.44(s,1H),7.18(t,1H),6.88(t,1H),4.52-4.50(m,1H),4.25-4.21(m,2H),4.18-4.16(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.44-3.43(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.72-2.70(m,2H),2.49-2.47(m,1H)1.72(s,6H),1.10(d,3H)；HPLC RT(方法B3)8.00min。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝469,Rt＝1.55分钟，运行时间3分钟。
实施例142:(R)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例138)(TFA盐,90mg,0.151mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入HCHO(37％溶液0.05ml,1.5mmol)并在室温下搅拌1h，然后于0℃加入NaCNBH3(28.24mg,0.453mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品化合物，将其通过制备型TLC板纯化，用5％MeOH的DCM溶液和1％7M甲醇氨洗脱得到白色固体状(R)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例142)(45mg,74.80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.81(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.18(t,1H),6.84(t,1H),4.63-4.59(m,1H),4.30-4.15(m,5H),3.80-3.76(m,1H),2.97(t,1H),2.80-2.92(m,4H),2.62(d,1H),2.16(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.79-1.78(m,7H),1.12(d,3H)。
HPLC RT(方法A7)4.83min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝1.71分钟，运行时间3分钟。
实施例143:1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1)(100mg,0.247mmol)和2,3-二甲基哌嗪(141mg,1.237mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入(0.20ml 1.237mmol)DIPEA并将反应混合物在150℃下微波照射3h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到米白色固体状1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例143)(15mg,12.66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.46(d,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.52(d,1H),7.43(s,1H),7.17(t,1H),6.84(t,1H),4.49-4.37(m,1H),4.29-4.21(m,3H),4.12-4.10(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.84-2.76(m,3H),2.66-2.60(m,1H),1.77(s,6H),1.18-1.10(m,3H),0.88(t,3H)。HPLC RT(方法A4)4.93min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝1.65分钟，运行时间3分钟。
实施例144:1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1),(120mg,0.297mmol)和3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(315mg,1.485mmol)的(1ml)n-BuOH溶液中加入(0.25ml1.485mmol)DIPEA并将反应混合物在150℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状3-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(70mg,40.56％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝582,Rt＝1.50分钟，运行时间3分钟。
步骤2
于0℃向3-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80mg,0.138mmol)的(5ml)DCM溶液中加入三氟乙酸(0.105ml,1.379mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将其通过SCX柱纯化，然后通过制备型TLC纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱得到所需的白色固体状1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例144)(40mg,60.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ8.44(d,1H),8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.20(t,1H),6.88(t,1H),4.24-4.22(m,2H),4.06-4.00(m,4H),3.43-3.40(m,3H),2.82(d,2H),1.72(s,6H),1.59-1.57(m,2H),1.46(d,2H)；HPLC RT(方法A4)4.84min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝481,Rt＝1.64分钟，运行时间3分钟。
实施例145:(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
在冰冷的条件下向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体1)(400mg,0.99mmol)的(5ml)DMF溶液中加入(60％,59.4mg,1.485mmol)NaH并搅拌30分钟。然后将(185mg,1.188mmol)碘乙烷加入到反应混合物中并将反应液于室温继续搅拌3h。然后将反应混合物用冰水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用1％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg,46.63％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.10(m,2H),7.61-7.47(m,2H),7.18(t,1H),6.90(t,1H),4.75-4.40(m,4H),3.84-3.78(m,1H),3.42-3.38(m,2H),1.82(s,6H),1.17(t,3H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝433,Rt＝1.71分钟，运行时间3分钟。
步骤2
向搅拌中的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(125mg,0.289mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(289mg,1.446mmol)的(1ml)n-BuOH溶液中加入(0.25ml 1.446mmol)DIPEA并将反应混合物在150℃下微波照射3h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-(乙基(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,46.32％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝597,Rt＝1.67分钟，运行时间3分钟。
步骤3
于0℃向(S)-4-(5-氯-4-(3-(乙基(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.168mmol)的(4ml)DCM溶液中(0.12ml,1.677mmol)加入三氟乙酸(0.128ml,1.677mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将其溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩，随后通过制备型TLC纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱并冷冻干燥得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例145)(20mg,23.99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.10(d,1H),7.78(s,1H),7.51(d,1H),7.48(s,1H),7.18(t,1H),6.86(t,1H),4.66-4.64(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.14-4.11(m,2H),4.09-4.06(m,2H),3.81-3.79(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.05-2.88(m,4H),2.68-2.65(m,1H),1.86(s,6H),1.21-1.16(m,6H)。HPLC RT(方法B4)12.63min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝2.78分钟，运行时间5分钟。
实施例146:1-(2-(2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
在冰冷的条件下向搅拌中的2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚烷(85mg,0.502mmol)的(2ml)THF溶液中加入NaH(67mg,1.674mmol)并在该温度下搅拌30分钟。然后将1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体28)(140mg,0.33mmol)加入到反应混合物中并在80℃下搅拌16h。然后将反应混合物用冰水终止反应并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品化合物，将其通过反相制备型HPLC纯化(NH4HCO3:ACN)得到白色固体状1-(2-(2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例146)(3mg,1.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 at 100℃)δ8.19(d,1H),7.82(s,1H),7.52(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.28-4.23(m,2H),4.20-4.17(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.08-3.04(m,1H)2.88-2.85(m,1H),2.80(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.67-2.62(m,1H),1.84(s,6H),0.71-0.72(m,1H),0.31(d,1H)；HPLC RT(方法A4)4.77min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝481,Rt＝1.53分钟，运行时间3分钟。
实施例147:(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(实施例129步骤1的产物)(500mg,2.578mmol)和(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.655g,7.734mmol)的n-BuOH(2ml)溶液中加入DIPEA(1.345ml,7.734mmol)并将反应液在150℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱得到无色粘稠树胶状(S)-4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),4.69-4.56(m,1H),4.48(d,1H),4.19-3.92(m,2H),3.18-3.06(m,1H),3.05-2.78(m,2H),2.47(s,3H),1.69-1.58(m,2H),1.48(s,9H),0.91(t,3H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝373,Rt＝4.68分钟，运行时间5分钟。
步骤2
在冰冷的条件下向搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.608mmol)的DCM(8ml)溶液中加入mCPBA(554.962mg,3.216mmol)并将混合物搅拌18h，缓慢升温至室温。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗产物。将粗品化合物通过combiflash纯化(12g硅胶柱)，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,76.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),4.61-4.47(m,1H),4.42-4.27(m,1H),4.06-3.83(m,2H),3.43(s,3H),3.18-2.84(m,3H),1.66-1.51(m,2H),1.42(s,9H),0.91-0.78(m,3H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝405.2,Rt＝3.64分钟，运行时间5分钟。
步骤3
于0℃向搅拌中的N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,150mg,0.309mmol)的异丙醇(2ml)溶液中加入Et3N(0.429ml,3.086mmol)和(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例149步骤1的产物)(149.63mg,0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(12g硅胶柱)，用2％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,83.34％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝583,Rt＝3.48分钟，运行时间5分钟。
步骤4
将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.257mmol)的DCM(3mL)溶液用TFA(0.197mL,2.572mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物蒸发并将粗产物溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩，将其再次通过制备型TLC板纯化，用5％MeOH的DCM溶液和1％7(N)甲醇氨洗脱得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例147)(45mg,36.23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.87(t,1H),4.36-4.17(m,4H),4.08-3.96(m,2H),3.47-3.41(m,1H),2.86-2.75(m,3H),2.63-2.54(m,1H),2.47-2.39(m,1H),1.83-1.61(m,7H),1.59-1.49(m,1H),0.76(t,3H)；HPLC RT(方法A4)4.96min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483.3,Rt＝1.49分钟，运行时间3分钟。
实施例148:(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于0℃向搅拌中的N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例118步骤2的产物)(TFA盐,80mg,0.207mmol)的异丙醇(2ml)溶液中加入Et3N(0.288ml,2.073mmol)和(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例149步骤1的产物)(100.477mg,0.249mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用NaHCO3溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(4g硅胶柱)，用2％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,80.8％)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝597,Rt＝2.12分钟，运行时间3分钟。
步骤2
将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.167mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.128mL,1.675mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物蒸发并将粗产物溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩，将其再次通过制备型TLC板纯化，用5％MeOH的DCM溶液和1％7(N)甲醇氨洗脱得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例148)(38mg,45.65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.40-4.24(m,4H),4.16-4.13(m,2H),3.79-3.77(m,1H),2.87-2.80(m,6H),2.67-2.58(m,1H),2.47-2.43(m,1H),1.78(s,6H),1.73-1.67(m,1H),1.61-1.54(m,1H),0.76(t,3H)；HPLC RT(方法A4)5.14min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝1.54分钟，运行时间3分钟。
实施例149:1-(5-氯-2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
向搅拌中的2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(实施例129步骤1的产物)(150mg,0.773mmol)和3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.508ml,2.32mmol)的n-BuOH(1ml)溶液中加入DIPEA(0.404ml,2.32mmol)并将反应液在170℃下微波照射1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(4g硅胶柱)，用EtOAc的己烷溶液洗脱得到无色粘稠树胶状4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,24.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),4.10-4.03(m,2H),3.51(s,2H),3.45-3.38(m,2H),1.48(s,6H),1.41(s,9H)。(S-CH3与DMSO合并)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝373,Rt＝4.03分钟，运行时间5分钟。
步骤2
在冰冷的条件下向搅拌中的4-(5-氯-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.322mmol)的DCM(1.5ml)溶液中加入mCPBA(111.294mg,0.645mmol)并将混合物搅拌18h，缓慢升温至室温。将反应混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发以得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(4g硅胶柱)，用EtOAc的己烷溶液洗脱得到固体状4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(105mg,80.42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),4.11-4.05(m,2H),3.55(s,2H),3.48-3.38(m,5H),1.46(s,6H),1.42(s,9H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝405,Rt＝2.00分钟，运行时间3分钟。
步骤3
于0℃向搅拌中的N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,100mg,0.2mmol)的异丙醇溶液中加入Et3N(0.279ml,2mmol)和4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(96.991mg,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用NaHCO3溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg,71.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(bs,1H),7.81(s,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.83(t,1H),4.37-4.12(m,4H),3.95-3.93(m,2H),3.88-3.73(m,1H),3.44(s,2H),3.38-3.33(m,2H),2.80(s,3H),1.79(s,6H),1.41(s,15H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝597.5,Rt＝2.09分钟，运行时间3分钟。
步骤4
将搅拌中的4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.168mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.128mL,1.677mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物蒸发并将粗产物溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例149)(40.72mg,48.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.20(d,1H),7.81(s,1H),7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.19(t,1H),6.84(t,1H),4.30-4.15(m,4H),3.83-3.78(m,1H),3.63-3.61(m,2H),2.88-2.86(m,2H),2.81(s,3H),2.65(s,2H),1.84(s,6H),1.44(s,6H)。HPLC RT(方法A6)3.99min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497,Rt＝1.54分钟，运行时间3分钟。
实施例150:1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
实施例150采用与实施例149相同的方法制备，用4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(实施例129步骤1的产物)作为原料得到白色固体状1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例150)(50mg,60.03％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ8.22(brs,1H),7.88(s,1H),7.55(d,1H),7.46(s,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),4.49-4.01(m,4H),3.83-3.80(m,3H),3.06-2.69(m,7H),1.79(s,6H),1.01-0.70(m,4H)；HPLC RT(方法A3)3.96min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝495,Rt＝1.48分钟，运行时间3分钟。
实施例151:1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
实施例151采用与实施例149相同的方法制备，用(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(实施例131步骤1的产物)作为原料得到白色固体状1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺，实施例151(40mg,68.89％)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(d,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.28(t,1H),6.93(t,1H),4.63-4.58(m,1H),4.42-4.14(m,5H),3.51-3.46(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.68-2.50(m,2H),1.83(s,6H),1.17-1.08(m,6H)；HPLC RT(方法A4)4.91min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483.27,Rt＝1.38分钟，运行时间3分钟。
实施例152:1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例151)(TFA盐,100mg,0.207mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入HCHO溶液(0.076ml,2.073mmol)并将混合物搅拌1h。然后于0℃加入NaCNBH3(38.774mg,0.622mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠终止反应并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品，将其通过制备型TLC纯化，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例152)(50mg,48.52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(d,1H),7.68(s,1H),7.55(d,1H),7.49(s,1H),7.28(t,1H),6.93(t,1H),4.61-4.51(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.26-4.13(m,3H),3.52-3.46(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.33-2.22(4H),1.99-1.89(m,1H),1.83(s,6H),1.19(d,3H),1.11(d,3H)；HPLC RT(方法B3)7.78min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝497.4,Rt＝2.76分钟，运行时间5分钟。
实施例153:1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
实施例153采用与实施例149相同的方法制备，用(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-4-(甲硫基)嘧啶(实施例129步骤1的产物)作为原料得到白色固体状1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例153)(55mg,66.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.18(t,1H),6.88(t,1H),4.51-4.43(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.09-3.94(m,3H),3.49-3.41(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.46-2.39(m,1H),1.72(s,6H),1.09(d,3H),0.99(d,3H)。HPLC RT(方法B3)7.46min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483.4,Rt＝1.37分钟，运行时间3分钟。
实施例154:1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例153)(TFA盐,150mg,0.311mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入HCHO溶液(0.115ml,3.11mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。然后于0℃加入NaCNBH3(58.161mg,0.933mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠终止反应并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品，将其通过制备型TLC纯化，用MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例154)(93mg,60.17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.35(s,1H),7.78(s,1H),7.56(d,1H),7.44(s,1H),7.19(t,1H),6.88(t,1H),4.63-4.57(m,1H),4.30-3.97(m,5H),349-3.41(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.30-2.10(m,4H),1.72(s,6H),1.12(d,3H),0.79(d,3H)。
HPLC RT(方法A1)4.96分钟。
LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝497.34,Rt＝1.72分钟，运行时间3分钟。
实施例155:(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤1
于0℃向3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例118步骤1的产物)(1.0g,2.793mmol)和DMF(10ml)中加入NaH(60％的油溶液)(167.59mg,4.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。30分钟后于0℃加入1-碘丙烷(0.542g,5.587mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用冰冷的水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化(100-200目)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到浅黄色粘稠液体状3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,7.15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,1H),7.54(d,1H),7.44(s,1H),7.17(t,1H),6.86(t,1H),4.00-3.80(m,2H),3.74-3.56(m,3H),3.25-3.15(brs,2H)1.78(s,6H),1.62-1.50(m,2H),1.30(s,9H),0.83(t,3H)。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝401.25,Rt＝3.53分钟，运行时间5分钟。
步骤2
于0℃向3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.225mmol)的DCM(2.0ml)溶液中加入三氟乙酸(0.172ml,2.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。原料完全消耗后，将反应混合物蒸发以得到N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(7)(90mg,96.53％)，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(brs,1H),8.52(brs,1H),8.37(d,1H),8.11(s,1H),7.98(d,1H),7.91(t,1H),7.43(t,1H),4.10-4.01(m,2H)3.97-3.91(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.36(m,2H),1.80(s,6H),1.74-1.64(m,2H),0.94(t,3H)。
LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝301.2,Rt＝1.10分钟，运行时间3分钟。
步骤3
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(7)(TFA盐,90mg,0.217mmol)的异丙醇(2.0ml)溶液中加入Et3N(0.303ml,2.174mmol)和(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101.76mg,0.261mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(4g硅胶柱)，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,67.74％)；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝612.32,Rt＝1.64分钟，运行时间3分钟。
步骤4
于0℃向(S)-4-(5-氯-4-(3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)(丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.0.147mmol)的DCM(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.113ml,1.473mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将粗品溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例155)(25.0mg,33.21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.54(d,1H),7.49(brs,1H),7.26(t,1H),6.93(t,1H),4.60(brs,1H),4.40-4.25(m,2H),4.22(d,1H),4.16-4.05(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.87-2.84(m,2H),2.66-2.58(m,1H),1.90(s,6H),1.77-1.71(m,2H),1.16(d,3H),0.97(t,3H)；HPLC RT(A1)4.95min；LCMS(HCOOH:ACN):M+H＝511.26,Rt＝1.92分钟，运行时间5分钟。
实施例156:(S)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向搅拌中的(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例145)(TFA盐,140mg,0.229mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入37％HCHO水溶液(0.32ml,2.294mmol)并将混合物搅拌1h。然后于0℃加入NaCNBH3(42.906mg,0.688mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠终止反应并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品，将其通过制备型TLC纯化，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状(S)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例156)(60mg,51.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ8.11(d,1H),7.76(s,1H),7.53(d,1H),7.48(s,1H),7.17(t,1H),6.86(t,1H),4.68-4.60(m,1H),4.29-4.03(m,5H),3.82-3.74(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.76(d,1H),2.64(d,1H),2.20(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.87-1.83(m,7H),1.21-1.13(m,6H)；HPLC RT(A1)4.82min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝511.3,Rt＝1.65分钟，运行时间3分钟。
实施例157和158:1-(5-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的单个非对映体的合成步骤1
方法:将搅拌中的1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(500mg,3.12mmol)的(4ml)THF溶液冷却至-20℃，然后加入乙基溴化镁(3M的二乙醚溶液，1.5ml,4.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌8h。然后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液终止反应用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目)，用3％MeOH的DCM溶液洗脱得到白色固体状2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-醇(350mg,58.87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,1H),7.52(d,1H),7.37(s,1H),7.19(t,1H),6.86(t,1H),5.32(s,1H),1.98-1.83(m,2H),1.56(s,3H),0.75(t,3H)。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝190.8,Rt＝2.12分钟，运行时间5分钟。
步骤2
向搅拌中的冷却至0℃的2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-醇(350mg,1.8mmol)的(5ml)三氟乙酸溶液中分批加入NaN3(598mg,9.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后将反应混合物冷却至0℃，用K2CO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到棕色固体状3-(2-叠氮基丁-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4)(350mg,88.27％)，其不经纯化直接用于下一步骤；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.64 7.61(m,2H),7.31(t,1H),6.98(t,1H),2.16-1.98(m,2H),1.77(s,3H),0.78(t,3H)；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝216,Rt＝3.14分钟，运行时间5分钟。
步骤3
将搅拌中的3-(2-叠氮基丁-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(350mg,1.74mmol)的(10ml)MeOH溶液用氩气脱气15分钟。然后加入Pd/C(277.9mg)并将反应混合物在室温下在H2气氛下(球压)搅拌2h。完成后将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液减压蒸发得到苍白色固体状产物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-胺(300mg,91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),7.50(d,1H),7.35(s,1H),7.17(t,1H),6.83(t,1H),1.94-1.89(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.49(s,3H),0.70(t,3H)。LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝190,Rt＝1.74分钟，运行时间3分钟。
步骤4
向搅拌中的2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-胺(5)(300mg,1.5mmol)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(318mg,1.5mmol)的(4ml)THF溶液中加入Et3N(1.10ml,7.9mmol)并将反应混合物冷却至0℃。于0℃加入丙基膦酸酐50％的乙酸乙酯溶液(2.82ml,4.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机部分用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将粗品通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目)，用6％MeOH的DCM溶液洗脱得到苍白色固体状3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,67.70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.19(s,1H),7.55(d,1H),7.42(s,1H),7.20-7.16(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.87-3.85(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.36-3.30(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.64(s,3H),1.32(s 9H),0.71(t,3H)。
LCMS(NH4OAc:ACN):M-H＝371,Rt＝3.22分钟，运行时间6分钟。
步骤5
于0℃向3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.80mmol)的DCM(4ml)溶液中加入三氟乙酸(0.61ml,8.065mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩得到N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(311mg,99.91％)，将其用于下一步骤。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝273,Rt＝1.13分钟，运行时间3分钟。
步骤6
于0℃向N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(TFA盐,333mg,0.862mmol)的异丙醇(2ml)溶液中加入Et3N(1.2ml,8.6mmol)和(S)-4-(5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(504mg,1.2mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，将其用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，将其通过combiflash柱色谱纯化(4g硅胶柱)，用4％MeOH的DCM溶液洗脱得到固体状非对映体混合物。将两种非对映体通过正相手性制备型HPLC分离(方法:柱-CHIRALPAK IC(250X 20mm)5u,流速-18ml/min,流动相-己烷/DCM/ETOH/IP AMINE-60/20/20/0.1,溶解度-MEOH+DCM,波长-232nm,停留时间-24min,每次注射的负载量-15.0mg)得到(S)-4-(5-氯-4-(3-((-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10_非对映体-1)(70mg,13.93％)和(S)-4-(5-氯-4-(3-((-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10_非对映体-2)(69mg,13.73％)。
非对映体-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,1H),7.43(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.88-6.86(m,1H),4.63-4.61(m,1H),4.30-4.19(m,3H),4.07-3.98(m,2H),3.95-3.73(m,2H),3.50-3.48(m,1H),2.98-2.94(m,2H),2.85-2.80(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.66(s,3H),1.41(s,9H),0.99-0.98(m,3H),0.74-0.73(m,3H)。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝583,Rt＝1.98分钟，运行时间3分钟。
非对映体-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,1H),7.43(s,1H),7.17(t,1H),6.87(t,1H),4.63-4.61(m,1H),4.27-4.19(m,3H),4.07-3.98(m,2H),3.95-3.73(m,2H),3.49-3.47(m,1H),2.98-2.94(m,2H),2.85-2.80(m,1H),2.24-2.20(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.66(s,3H),1.41(s,9H),0.99-0.98(d,3H),0.73(t,3H)。
LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝583,Rt＝1.98分钟，运行时间3分钟。
步骤7
将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)(70mg,0.12mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.09mL,1.2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物蒸发，将粗产物溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例157)(40mg,68.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.23(s,1H),7.78(s,1H),7.54(d,1H),7.43(s,1H),7.19-7.15(m,1H),6.86(t,1H),4.51-4.49(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.15-4.11(m,2H),4.08-4.05(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.72-2.67(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.25-2.20(m,1),2.06-2.00(m,1H),1.66(s,3H),1.07(d,3H),0.73(t,3H)。HPLC RT(A1)4.71min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝2.11分钟，运行时间5分钟。
步骤8
将搅拌中的(S)-4-(5-氯-4-(3-((-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10_非对映体-2)(70mg,0.12mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.09mL,1.2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物蒸发，将粗产物溶于MeOH并上样到
SCX柱上。将柱子用MeOH洗涤。然后将化合物用NH3-MeOH洗脱并将收集的级分减压浓缩得到白色固体状1-(5-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丁-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实施例158)(40mg,68.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.23(s,1H),7.78(s,1H),7.55(d,1H),7.43(s,1H),7.17(t,1H),6.87(t,1H),4.51-4.49(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.15-4.12(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.50-3.45(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.72-2.67(m,2H),2.46-2.42(m,1H),2.27-2.21(m,1),2.06-2.00(m,1H),1.66(s,3H),1.07(d,3H),0.75(t,3H)；HPLC RT(A1)4.71min；LCMS(NH4OAc:ACN):M+H＝483,Rt＝2.11分钟，运行时间5分钟。
对比实施例化合物
对比实施例1和2的结构如下：
对比实施例1和2公开于PLoS Neglected Tropical Diseases,2012,6,e1625，没有任何合成细节。为了比较，通过与实施例2相类似的路线采用中间体1步骤1的产物与(5-甲基吡嗪-2-基)甲基胺(对比实施例1)或2,4-二氟-苄胺(对比实施例2)以及N,N-二甲基乙二胺制备了所述化合物。
生物学测定和结果的详细信息
测定(a)：HsNMT1和间日疟原虫(Pv)NMT IC50
使用基于灵敏荧光的试验，基于通过7-二乙基氨基-3-(4-马来酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素对CoA的检测，测量本发明某些实施例化合物和对比例1和2对人NMT1(HsNMT1)和间日疟原虫(Pv)NMT的IC50值，试验如Goncalves,V.等,AnalyticalBiochemistry,2012,421,342-344和Goncalves,V.等,J.Med.Chem,2012,55,3578中所述。
本发明的实施例化合物的HsNMT1和间日疟原虫(Pv)NMT IC50值示于下表6中：
表6：实施例化合物的HsNMT1和间日疟原虫(Pv)NMT IC50值
发现测试的实施例化合物是有效的HsNMT1和PvNMT1抑制剂，许多测试的实施例化合物是比对比例化合物1和2更有效的抑制剂。
测定(b)：代谢活性测定(MTS测定)
使用人伯基特淋巴瘤细胞系BL-41，在体外代谢活性试验中测试本发明实施例的NMT抑制剂的活性。由于是人NMT1和/或NMT2的抑制剂，因此在该测定中具有抑制代谢活性的化合物预期可用作预防和/或治疗癌症的药剂。预期在该试验中具有最高活性的化合物是人NMT1和/或NMT2的最有效的抑制剂。
细胞制备：
BL-41细胞(从Crick研究所的Cell Services获得；细胞类型：伯基特淋巴瘤)在DMEM培养基(补充有10％FBS)中生长，并在处理前24小时接种于96孔板中。通过将细胞密度调节至适当浓度(如下表7中所述)制备细胞悬浮液，并将50μL细胞悬浮液转移至96孔板2-11列中的孔B-G中。
表7：接种的细胞数
测定程序：
将100μL含有0.2％DMSO的生长培养基(DMEM培养基)加入到第2列和第11列的B-G孔中作为阳性对照，并将100μL含有嘌呤霉素(3μg/mL；在板中的终浓度2μg/mL)的生长培养基加入到第3列的B-G孔中作为阴性对照。对于每个测试的实施例化合物制备七种浓度的NMT抑制剂储备液(如下制备七种浓度：将400μL 0.2％DMSO的DMEM溶液加入96孔深孔板的第2-7列中；将598μL DMEM(无DMSO)加入第1列中；将1.8μL药物储备液(50mM DMSO溶液)加入第1列中并用1000μL移液管充分混合；用200μL从第1到第7列进行连续稀释)。将100μL实施例化合物储备液加入96孔板第4-10列的孔B-G中(板中实施例化合物的终浓度从10μM或100μM开始；每个孔中的总体积为150μL)。平板在37℃及5％CO2水平下温育。
72小时后，将20μL MTS试剂(G3580，按照如下方法制备：将200μL吩嗪硫酸甲酯(PMS)溶液加入4ml 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)溶液(16mg在10ml PBS中的溶液)并充分混合)加入96孔板的每个孔中。将平板在37℃温育1-4小时，用EnVision平板读数器在490nm测量每孔的吸光度。从各值中减去阴性对照(嘌呤霉素处理的细胞)的平均吸光度值，并以相对于阳性对照(DMSO处理的细胞)的百分比计算代谢活性。使用GraphPad计算EC50值。
结果：
下表8中提供了在该试验中在BL-41细胞系中测试的实施例化合物的EC50值。
表8：在BL-41细胞系测定中测试实施例化合物的结果
从这些结果可以看出，测试的实施例化合物在代谢活性测定中显示了高活性，表明这些化合物预期可用作抗癌剂。
测定(c)：SU-DHL-10细胞系中的细胞毒性
在体外代谢活性试验中，使用人大细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-10测试本发明实施例NMT抑制剂的活性。由于是人NMT1和/或NMT2的抑制剂，因此在该测定中具有抑制代谢活性的化合物预期可用作预防和/或治疗癌症的药剂。
细胞培养：SU-DHL-10(ATCC CRL-2963)在RPMI-培养基(ATCC，30-2001)中培养。通过加入新鲜培养基和8.0×104至2.0×105细胞/mL的接种物维持培养。当细胞密度在1.0×106和2.0×106细胞/mL之间时进行传代培养。
细胞接种：将5000个细胞/孔铺板于384-白色透明底板(Greiner，781098)中，用于在20μl生长培养基中的测定。
化合物稀释：
最高剂量：在100％DMSO中制备每种化合物的1mM储备液，然后在生长培养基中稀释333.33倍，以获得每种化合物的3μM(0.3％DMSO)中间储备液，从其中取10μl加入到测定孔(具有20μl细胞)中，得到1μM(0.1％DMSO)的终浓度。对于随后的剂量反应：在DMSO中稀释1mM储备液3倍，然后进行上述稀释模式以获得最终的0.1％DMSO浓度。
处理：细胞与化合物在37℃和5％CO2存在下温育48小时。
测定程序：将测定平板及其内容物在室温下平衡约30分钟。加入与存在于每个孔中的细胞培养基的体积相等的
试剂(1；1)。将内容物在定轨振荡器上混合5分钟以诱导细胞裂解。将板在室温下温育10分钟以稳定发光信号。在EnVision2104Multilabel板读数器(Perkin Elmer)中以0.25秒的积分时间记录发光。
计算：考虑到用0.1％TritonX处理的孔中100％的细胞死亡，计算细胞毒性％。
结果
表9：在SU-DHL-10试验中测试实施例化合物的结果
NT＝未测试
从这些结果可以看出，测试的实施例化合物在代谢活性测定中显示了高活性，表明这些化合物预期可用作抗癌剂。
测定(d)：
测定
使用人细胞系BL-41、EL4、Ramos、Raji、A20、Shep-ER-N-Myc、SKNAS-ER-N-Myc和P-493-6，在体外
测定中测试本发明实施例化合物2和3的活性。由于是人NMT1和/或NMT2的抑制剂，因此在该测定中具有抑制代谢活性的化合物预期可用作预防和/或治疗癌症的药剂。在该试验中具有最高活性的化合物是人NMT1和/或NMT2的最有效的抑制剂。
BL-41、Ramos、Raji和A20细胞(获自Crick研究所的Cell Services；BL-41、Ramos、Raji的细胞类型：伯基特淋巴瘤；A20的细胞类型：鼠B细胞淋巴瘤细胞系)在5％CO2下，在(补充10％FBS)的RPMI-1640培养基中生长。在处理前24小时，将细胞接种在96孔板中。通过将细胞密度调节至适当浓度(如下表9中所述)制备细胞悬浮液，并将50μL细胞悬浮液转移至96孔板第2-11列的孔B-G中。
Shep-ER-N-Myc细胞系(细胞类型：人成神经细胞瘤)来源于Linda Valentijn，并且首次在Valentijn等人，Cancer Res,2005,65(8),3136-3145中报道。SKNAS-ER-N-Myc细胞系(细胞类型：人成神经细胞瘤)来源于Michael D.Hogarty，并且首次在Ushmorov等人，Oncogene,2008,27(24),3424-3434中报道。P-493-6细胞系来源于Chi Van Dang，并且首次在Pajic等人，Int J Cancer,2000,87(6),787-793中报道。P-493-6细胞系是一种非转化的B细胞系，它可以被遗传工程化，以具有“低”水平的c-MYC、“中等”水平的c-MYC或“高”水平的c-MYC。术语“低”、“中等”和“高”是本领域中常用的描述，并且容易理解为意指：
i)“低”水平的c-MYC：代表非增殖性正常细胞的MYC表达水平(即，MYC表达水平不足以引起细胞的循环)；
ii)“中等”水平的c-MYC：代表正常增殖细胞的MYC表达水平；以及
iii)“高”水平的c-MYC：代表c-MYC的增强的/失调的表达的MYC表达水平，通常在癌细胞中观察到。
将EL4、Shep-ER-N-Myc、SKNAS-ER-N-Myc和P-493-6细胞系在5％CO2下，在补充了的10％FBS的DMEM高葡萄糖(D5671(Sigma))中培养。通过将细胞密度调节至适当浓度(如下表10中所述)制备细胞悬浮液，并将50μL细胞悬浮液转移至96孔板第2-11列的孔B-G中。
表10：接种的细胞数
对于BL-41、Ramos、Raji、A20细胞系和EL4中的每一种，二十四小时后，制备50μL各自细胞系的生长培养基(阳性对照)、嘌呤霉素和星孢菌素的混合物(阴性对照，终浓度分别为10μg/mL和1μM)或不同浓度的每一种测试的实施例化合物(稀释因子＝3，从20μM开始，板中的终浓度从10μM开始)，并加入96孔板的孔中。平板在37℃、5％CO2水平下温育。
72小时后，根据制造商的方案，将20μl/孔
(G8081，Promega)加入到板中，将板在37℃下温育2或3-4小时(A20、Ramos和Raji：2小时；BL-41和EL-4:3-4小时)，随后使用EnVision读板仪在570nm测量每孔的吸光度。从每个值中减去阴性对照值。代谢活性计算为相对于阳性对照的百分比。使用GraphPad Prism计算EC50值。
对于P-493-6细胞系，实验在96孔板中进行，并在技术上一式四份。在第0天，将位于50μL培养基中的细胞以2500个细胞/孔接种于：对于高MYC条件：仅培养基；对于中等MYC条件：1μMβ-雌二醇(Merck，E8875)和0.1μg/mL多西环素(Merck，D9891)；对于低MYC条件：0.1μg/mL多西环素。在第1天，将50μL用于相应MYC条件的培养基和2X各自浓度的待测试的实施例化合物加入到相应孔中。在与测试的实施例化合物温育的第4天(72小时)，加入20μL/孔的CellTiter Blue测定(Promega，G8081)，并将细胞在37℃温育3小时。使用EnVisionTM平板读数器在570nM测量荧光。作为阳性对照，将最高DMSO浓度(通常0.4％DMSO)加入细胞；作为阴性对照，用10μg/mL嘌呤霉素和1μM星孢菌素(分别为Merck，P7255和S4400)处理细胞。
对于Shep细胞，实验在96孔板中进行，并在技术上一式四份。在第0天，将1000个细胞/孔接种在50μL培养基中。在第1天，将含有200nM他莫昔芬(Merck，H7904)的50μL培养基(以诱导N-Myc)或作为对照的乙醇加入培养基中24小时。在第2天，将100μL培养基(用于相应的N-Myc条件)和2X的所测试的实施例化合物(以相应的浓度)加入到孔中。在第4天(温育72小时)，加入20μL/孔的CellTiter Blue测定(Promega，G8081)，并将细胞在37℃温育3小时。使用EnVisionTM平板读数器在570nM测量荧光。作为阳性对照，将最高DMSO浓度(通常0.4％DMSO)加入细胞；作为阴性对照，用10μg/mL嘌呤霉素和1μM星孢菌素(分别为Merck，P7255和S4400)处理细胞。
对于SKNAS细胞，实验在48孔板中进行，技术上一式三份。在第0天，将5500个细胞/孔接种在200μL培养基中。在第1天，除去培养基，加入200μL含有他莫昔芬的培养基以诱导N-Myc，或加入乙醇作为对照。在第2天，除去培养基，加入200μL用于各自N-Myc条件的培养基和1X各自浓度的待测实施例化合物。在第6天(温育96小时)，加入20μL/孔的CellTiterBlue测定(Promega，G8081)，并将细胞在37℃温育3小时。使用EnVisionTM平板读数器在570nM测量荧光。作为阳性对照，将最高DMSO浓度(通常0.4％DMSO)加入细胞；作为阴性对照，用10μg/mL嘌呤霉素和1μM星孢菌素(分别为Merck，P7255和S4400)处理细胞。
结果：
实施例化合物2和3在BL-41EL4、Ramos、Raji和A20细胞系中的EC50值提供于下表11中：
表11：在BL-41EL4、Ramos、Raji和A20细胞系中测试某些实施例化合物的结果
| 细胞系 | 实施例2EC50(μM) | 实施例3EC50(μM) |
| BL41 | 0.557 | 0.218 |
| EL4 | 0.139 | 1.24 |
| Ramos | 0.218 | 2.29 |
| Raji | 0.556 | 1.10 |
| A20 | 0.600 | 6.88 |
图1a显示了用所示浓度的实施例化合物3处理72小时的P-493-6细胞系的代谢活力，其中c-MYC的表达水平不同；图1b显示了用所示浓度的实施例化合物2处理72小时的P-493-6细胞系的代谢活力，其中c-MYC的表达水平不同。
从图1a和1b中可以看出，当细胞暴露于实施例化合物3或实施例化合物2时，P-493-6细胞系中代谢活力有明显的MYC依赖性损失，对于具有高MYC表达的P-493-6细胞系，记录到代谢活力损失最高。
图2a显示了用所示浓度的实施例化合物3处理72小时，诱导(灰色)或不诱导(黑色)MYCN的Shep-ER-N-MYC细胞系的代谢活力；图2b显示了用所示浓度的实施例化合物2处理72小时，诱导(灰色)或不诱导(黑色)MYCN的Shep-ER-N-MYC细胞系的代谢活力。
图3a显示了用所示浓度的实施例化合物3处理96小时，诱导(灰色)或不诱导(黑色)MYCN的SKNAS-ER-N-MYC细胞系的代谢活力；图3b显示了用所示浓度的实施例化合物2处理72小时，诱导(灰色)或不诱导(黑色)MYCN的SKNAS-ER-N-MYC细胞系的代谢活力。
从图2a、2b、3a和3b可以看出，当Shep-ER-N-MYC细胞系和SKNAS-ER-N-MYC细胞系暴露于实施例化合物2或实施例化合物3时，当细胞具有MYCN的诱导时，代谢活力明显丧失。
测定(e)：大鼠肝细胞半衰期
使用来源于混合的雄性Sprague-Dawley大鼠的肝细胞，在大鼠代谢试验中测试本发明的某些实施例化合物的代谢稳定性。通过在人类患者中具有长半衰期，预期在测定中具有良好代谢稳定性的化合物特别可用作预防和/或治疗癌症的药剂。
将从LifeTechnologies获得的冷冻的混合大鼠肝细胞解冻并根据制造商的说明纯化。用乙腈稀释测试化合物的DMSO溶液(4mM)以提供100μM亚储备液，然后用pH 7.4的Krebs-Henseleit缓冲液(补充有CaCl2、NaHO3、HEPES、果糖和甘氨酸)进一步稀释以提供2μM工作溶液。将25μL工作溶液在37℃温育，用25μL大鼠肝细胞悬浮液(含有1×106细胞/mL)处理，并在37℃、5％CO2水平和95％相对湿度下温育。将孔温育适当的时间(0、15、30、45、60和75分钟)，然后用250μL含有参照标准(地尔硫卓、7-乙氧基香豆素和普萘洛尔)的乙腈淬灭。将板振荡，超声处理5分钟，然后冷却至4℃，直到所有取样完成。所有板均以4000rpm离心20分钟以沉淀碎片。将110μL上清液用110μL水稀释，并使用LC-MS/MS定量。
结果用于计算在时间点t的试验化合物的剩余％＝100x～[(时间点t的AUC)/(T＝0的AUC)]。将线性回归曲线拟合到AUC的自然对数(ln)对时间的绘图。T-half(min)＝0.693/斜率。
结果：
本发明的某些实施例化合物的大鼠肝细胞半衰期示于下表12中：
表12：本发明的某些实施例化合物的大鼠肝细胞半衰期
所有测试的实施例化合物具有至少22分钟的大鼠肝细胞半衰期，其中大部分化合物具有显著更长的大鼠肝细胞半衰期，例如超过60分钟的大鼠肝细胞半衰期。这些结果显示本发明的实施例化合物具有良好的体外代谢稳定性。因此，预期本发明的化合物将尤其可用作药物，且尤其是用作通过在人类患者中具有长半衰期来预防和/或治疗癌症的药物。
测定(f)：大鼠清除率和生物利用度
测试某些实施例在雄性Sprague-Dawley大鼠中的代谢稳定性和(表13列出了测试的实施例化合物)。测定半衰期和生物利用度。
在给药前将雄性Sprague-Dawley大鼠禁食4小时。每组3只大鼠的组用本发明的实施例化合物作为单一化合物给药或同时用4种化合物组合给药(表13表明了哪些化合物作为单一化合物给药或通过组合给药)。
(i)静脉内(iv)以1-3mg/kg的剂量使用2mL/kg的剂量体积，其中使用3％
v/v异氟烷：氧气混合物麻醉动物并通过尾静脉给药；或
(ii)通过管饲法(OG)以5-30mg/kg的剂量口服给药，对清醒动物使用5
mL/kg的剂量体积。
在每种情况下，具体实施例化合物的剂量示于表13的括号中。
在5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时(静脉内)和15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时(口服)后收集～100μL血样，并转移到肝素化毛细管中，随后移入0.5mL微量离心管中。于收集半小时内，通过在4℃下以1640×g离心5分钟处理所有血样以获得血浆。将血浆样品储存在-20℃下直至收集完所有样品。所有样品与含有内标(IS)的冰冷乙腈以1:4v/v混合，并在15℃下以4000rpm离心15分钟，然后将上清液在水中半稀释并上样用于LCMS/MS分析。分析物峰面积/IS峰面积(比率)被考虑用于如下所述的进一步数据分析。
校准曲线和QC样品：制备化合物原液，并进一步进行连续稀释。将样品掺入空白血浆(1:50)中。校准曲线的范围为1至1250ppb。还制备了三种质量控制样品-高QC(HQC)、中QC(MQC)和低QC(LQC)。
根据下式计算口服生物利用度：
F＝(口服A UC最终x iv剂量水平)×100/(iv A UC最终x口服剂量水平)
结果：
某些测试的实施例化合物的大鼠IV半衰期和口服生物利用度数值示于下表13中：
表13：某些实施例化合物的大鼠iv半衰期和口服生物利用度值
*实施例化合物作为单一化合物给药
**实施例化合物通过组合给药与4种化合物同时给药
半衰期结果显示本发明的实施例化合物具有良好的体内代谢稳定性。生物利用度结果表明本发明的实施例化合物在口服给药后在体内是生物可利用的。因此，预期本发明的化合物将尤其可用作药物，且尤其是用作用于预防和/或治疗癌症的药物，因为其在人类患者中具有长半衰期和良好的生物利用度。测定(g)：SYBR Green测定法
使用SYBR Green染料测定本发明的某些化合物对恶性疟原虫(Pf)NMT3D7株或NF54株的EC50值。NMT 3D7株的测定如下进行：
使用在33-36小时的同步恶性疟原虫3D7晚期滋养体。最终的寄生虫血症和血细胞比容分别在0.1-0.2％和2％之间。将用于测定的红细胞离心以除去血沉棕黄层，并在Roswell Park Memory Institute(RPMI)Media 1640中洗涤两次，使得不存在白细胞。培养基含有RPMI 1640，其中含有5g/L Albumax、0.025g/L庆大霉素和0.292g/L L-谷氨酰胺。
每种测定常规使用无菌的96孔黑色组织培养板(Costar)。将在该测定中测试的本发明化合物在培养基中稀释，并在一式两份的两个孔中使用，每个稀释度分别为10.000、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041和0.014μM，最终体积为100μL/孔。氯喹用作标准物，其浓度范围比上述的浓度范围降低十倍。在一式两份的两个孔中使用两组对照，一组不添加本发明化合物或标准物(阳性对照)，且一组具有未感染的红细胞(阴性对照)。
将板在用5％CO2、5％O2和90％N2冲洗的气体室中于37℃温育48小时。48小时后，从各孔中取出上清液，并用新鲜药物替换，以相同方式再温育48小时。在96小时温育结束时，向每个孔中加入25μL在溶解缓冲液中的SYBR Green I染料(SYBR Green I核酸凝胶染色10,000X，在DMSO中，得自Invitrogen)(1μL染料/1mL溶解缓冲液)，并在-20℃下储存过夜。所述溶解缓冲液含有Tris(20mM，pH 8.0)、EDTA(2mM)、皂苷(0.16％)和Triton X-100(1.6％v/v)。
将板温热至室温，用FLUOstarΩ微板荧光读取器(BMG Labtech)测量荧光强度。数值以相对荧光单位表示。SYBR Green的结合对寄生虫DNA是特异性的，因为成熟红细胞缺乏DNA和RNA。荧光强度单位如下转换成生长百分比(％)并测定E C50值：
生长％＝(在药物下的培养物)-(未感染的RBC)/(无药物的培养物)-(未感染的RBC)×100。
使用类似的方法测定抗恶性疟原虫NF54株的活性。
除了以下实施例6-9、12-19、22-28、31、36、39、41、52-53、81和112针对NF54株进行评估之外，所有实施例都针对3D7株进行测试。
本发明的某些实施例化合物的恶性疟原虫(Pf)NMT EC50值显示在下表14中：
表14：在SYBR Green测定法中测定的某些实施例化合物对恶性疟原虫(Pf)NMT3D7株或NF54株的EC50值
NT＝未测试
发现所测试的实施例化合物表现出对恶性疟原虫(Pf)NMT 3D7株和/或NF54株的抑制活性。因此，预期本发明的化合物将用作药物，特别是用于治疗与这些物种相关的病症，例如疟疾、利什曼病和昏睡病。
测定(h)：小鼠疟疾模型方案
本研究的目的是评价本发明化合物在移入人红细胞的NODscidIL2Rγnull小鼠中对恶性疟原虫Pf3D70087/N9的效力。
在感染后第3、4、5和6天连续四天每天一次口服(p.o.)给药实施例3化合物(30或10或3mg/kg)或标准治疗(氯喹(CQ)，50mg/kg)后(实施例3化合物的总量为4×30mg/kg、或4×10mg/kg、或4×3mg/kg；氯喹为4×50mg/kg)，在剂量反应模型中评价抗疟功效，并通过Giemsa染色的血涂片(在感染后第3、4、5、6和7天)的显微镜分析测量对血液寄生虫血症的效果。在第7天将小鼠安乐死。
结果：
图4(图表)示出了与标准治疗和对照小鼠相比，实施例3在体内直至感染后第7天对抗恶性疟原虫的治疗效果。更具体地说，图4的图表显示了与氯喹标准治疗小鼠和对照小鼠相比，实施例3的三种不同剂量在体内对抗恶性疟原虫的寄生虫负荷在感染后直至第7天的百分比降低。下表15显示了图4中所示的平均寄生虫血症值。
表15：图4中呈现的寄生虫负荷的平均百分比降低。
*2/2(CQ)或1/1(实施例化合物3-30mg/kg剂量)涂片无寄生虫
从图4和表15可以看出，在感染后第7天，与未处理的对照小鼠相比，实施例3的4×30mg/kg、4×10mg/kg和4×3mg/kg口服给药分别显示＞99.9％的活性、微小活性(37％)和无显著活性(4％)。在4×30mg/kg组中，所有小鼠在第7天无寄生虫，这与用标准治疗(氯喹)处理的小鼠的结果相同。本研究中的寄生虫检测极限是10,000个红细胞中有1个寄生虫(即，0.01％)。
测定(i)：小鼠异种移植方案
使用雌性6-8周龄CB17/SCID小鼠在皮下异种移植物DOHH-2淋巴瘤模型中评估体内功效。每只小鼠在右前区皮下接种0.1ml与Matrigel混合的PBS(1:1PBS：Matrigel)中的DOHH-2肿瘤细胞(5×106)用于肿瘤发育。一旦平均肿瘤大小达到约100-150mm3，开始施用测试化合物。将化合物IP(媒介物58％Na2HPO4缓冲液(10mM)(pH 4.5)+40％PEG400+2％DMSO)或口服(媒介物Na2HPO4缓冲液(10mM)(pH4.5)+0.2％Tween80)给药。使用测径器在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用下式以mm3表示体积：V＝(L×W×W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长的肿瘤尺寸)。
小鼠每天一次口服(50mg/kg)实施例2，连续给药9天(图5a)，或者实施例2腹膜内给药(25mg/kg)，其给药循环由每天两次给药三天，接着是四天无给药期组成(图5b)。重复该循环三次。
在由每天两次给药三天，接着是四天无给药期组成的给药循环中，小鼠腹膜内给药实施例129(25mg/kg)(图5c)。重复该循环三次。
本研究中涉及动物护理和使用的协议和任何修正或程序在执行前由CrownBio的机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准。研究期间，动物的护理和使用均按照实验动物护理评估和认可协会(AAALAC)的规定进行。
结果
图5a和5b显示实施例2的口服或腹膜内给药导致肿瘤体积的显著减小，而用载体治疗导致肿瘤体积的显著增加。类似地，图5c显示实施例129的腹膜内给药导致肿瘤体积的显著减小。
因此，预期这些化合物可用作药物，特别是用于治疗过度增殖性疾病如癌症。
结果总结
实施例1-158的化合物显示以下的一种或多种：
(i)在测定(a)中，以0.00001至99.9μM范围内的IC50抑制人N-肉豆蔻酰基
转移酶1；
(ii)在测定(b)中，以0.001至10μM范围内的EC50抑制BL-41细胞中的代
谢活性；
(iii)在测定(c)中，以0.001至10μM范围内的EC50抑制SU-DHL-10细胞中的代谢活性；
(iv)在测定(d)中，以0.001至10μM范围内的EC50抑制BL-41细胞中的代
谢活性；
(v)在测定(d)中，以0.001μM至10mM范围内的EC50抑制EL4细胞中的代谢活性；
(vi)在测定(d)中，以0.001μM至10mM范围内的EC50抑制Ramos细胞中的代谢活性；
(vii)在测定(d)中，以0.001μM至10mM范围内的EC50抑制Raji细胞中的代谢活性；
(viii)在测定(d)中，以0.001μM至10mM范围内的EC50抑制A20细胞中的代谢活性；
(ix)在测定(d)中抑制Shep-ER-N-Myc细胞中的代谢活性，特别是在具有诱导的c-MYC表达水平的细胞系中，更特别是在具有诱导的c-MYC高表达
水平的细胞系中；
(x)在测定(d)中抑制SKNAS-ER-N-Myc细胞中的代谢活性，特别是在具有MYCN诱导的细胞系中；
(xi)在测定(d)中抑制P-493-6细胞中的代谢活性，特别是在具有MYCN诱
导的细胞系中；
(xii)在测定(a)中，以0.00001至99.9μM范围内的IC50抑制间日疟原虫(Pv)
N-肉豆蔻酰基转移酶；
(xiii)在测定(g)中，以0.001至10μM范围内的EC50抑制恶性疟原虫(Pf 3D7株或NF54株)；
(xiv)在大鼠肝细胞中的稳定性，半衰期超过22分钟，并且合适地超过60分钟(测定(e))；
(xv)在大鼠中的长半衰期，合适地结合＞20％的生物利用度(测定(f))；
(xvi)每日以≥10mg/kg口服施用后小鼠疟疾模型(测定(h))中寄生虫负荷的降低在10-100％的范围内；以及
(xvii)以25-50mg/kg口服或腹膜内施用后小鼠异种移植物肿瘤体积的减小(测定(g))。
本发明的实施例化合物在上述IC50范围内的较低浓度下合适地表现出对人N-肉豆蔻酰基转移酶1的抑制活性，对于人N-肉豆蔻酰基转移酶1的IC50在0.00001-1.0μM范围内。
在代谢活性测定(测定(b))中测定了EC50值的本发明实施例化合物对BL-41细胞都显示EC50在0.01至10μM的范围内。这些实施例中的一些在上述EC50范围内的较低浓度下显示抑制活性。例如，实施例化合物在试验(b)中显示对BL-41细胞的EC50在0.001-1μM的范围内。合适地，本发明的实施例化合物在测定(b)中显示对BL-41细胞的EC50为1μM或更低。
在代谢活性测定(测定(c))中测定了EC50值的本发明实施例化合物对SU-DHL-10细胞都显示EC50在0.01至10μM的范围内。这些实施例中的一些在上述EC50范围内的较低浓度下显示抑制活性。例如，在测定(c)中，某些实施例显示对SU-DHL-10细胞的EC50在0.001至1μM的范围。合适地，本发明的实施例化合物在测定(c)中显示对SU-DHL-10细胞的EC50为1μM或更低。
对于使用测定(g)测量了对恶性疟原虫(Pf)的EC50值的本发明实施例化合物，大多数化合物表现出对于恶性疟原虫(Pf)的EC50在0.001至10μM的范围内。这些实施例中的一些在上述EC50范围内的较低浓度下显示抑制活性。合适的，本发明的实施例化合物在上述EC50范围内的较低浓度下表现出抑制活性。例如，实施例化合物在测定(h)中显示对恶性疟原虫(3D7或NF54株)的EC50在0.0001至0.1μM范围内。
使用(h)中描述的方案测量小鼠疟疾模型中寄生虫负荷的减少的本发明实施例化合物在以10mg/kg/剂每日给药一次后显示出效果，在以30mg/kg/剂每日给药一次后显示出最佳效果。合适地，本发明的化合物在以15mg/kg或更高剂量每日给药一次后，例如在以20mg/kg或更高剂量每日给药一次后或在以30mg/kg或更高剂量每日给药一次后，使寄生虫负荷降低超过50％。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，词语“包括”和其变体如“包含”和“含有”应理解为暗示包括所述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其它整数、步骤、整数组或步骤组。
在本发明的整个说明书中提及的所有专利、专利申请和参考文献通过引用整体并入本文。
本发明包括优选和更优选的基团以及合适和更合适的基团和上述基团的实施方案的所有组合。
Claims (74)
1.式(I)化合物、或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐：
其中：
n1是1或2；n2是1或2；
X1选自CRx和N；
当存在时，Rx选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
X2选自CR4和N；
当存在时，R4选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-OCF3和-NRaRb；
R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R6选自氢和甲基；
当存在时，各R7是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；或者
R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基、C5-6环烷基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
p是0、1或2；
Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的其5至13元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者当两个取代基在相邻的环位置上时，它们可以连接在一起从而与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者Z是-NR10R11，其中
R10选自氢和-C1-4烷基；并且
R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各Ra和Rb独立地选自氢和-C1-4烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其是式(I)化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐：
其中：
n1是1或2；n2是1或2；
X1选自CRx和N；
当存在时，Rx选自氢、卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R2连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
或者R1和R3连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子的3至6元非芳香族杂环基团，其中所述3至6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
X2选自CR4和N；
当存在时，R4选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和-NRaRb；
R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者R5b和R5c连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自S、O和N的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，其中所述6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R6选自氢和甲基；
当存在时，各R7是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；或者
R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5至6元芳香族杂环基团任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；
p是0、1或2；
Z是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至13元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述的5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或者Z是-NR10R11，其中
R10选自氢和-C1-4烷基；并且
R11是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述5至10元非芳香族杂环基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各Ra和Rb独立地选自氢和-C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6-环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R5a和R5d独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的甲基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的甲氧基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；
R5b和R5c独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烯基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；并且
R9选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中当Z是任选取代的5至13元非芳香族杂环基团(合适地是取代的5至10元非芳香族杂环基团)时，N杂原子直接与式(I)中包含X1的6元芳香族杂环基团相连。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中Z是任选取代的包含2或3个选自N、O和S的杂原子的6至10元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N；或者
Z是-NR10R11，其中R11是任选取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元非芳香族杂环基团，其中至少一个杂原子是N。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Z是任选取代的5至8元非芳香族杂环基团，并且合适地Z是任选取代的6元非芳香族杂环基团。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中Z是-NR10R11，
或者Z是
其中
表示连接点；
m是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
s是0、1或2；
R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R13独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；NRcRd；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；或当两个取代基在相邻的环位置上时，它们连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
Rc和Rd独立地选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-OCH3和-OCF3；
或者，当m是0或1、r是2或3并且两个R13在相邻的环位置上时，所述两个R13连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳族杂环基团，其中所述C3-6环烷基或4至6元非芳族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者，当r是1、2或3并且一个R13基团在与N-R12相邻的环位置上时，所述R13和R12连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子和任选地1个选自O和N的杂原子的5或6元非芳香族杂环基团，其中所述5或6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R14独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是
10.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是：
11.根据权利要求7至10中的任一项所述的化合物，其中各R13独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中各R13独立地是环丙基。
13.根据权利要求7至12中的任一项所述的化合物，其中m是0或1，r是2或3并且两个R13在相邻的环位置上，所述两个R13连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中C3-6环烷基是环丙基。
15.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是-NR10R11，
或者Z是
其中
表示连接点；
m是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
s是0、1或2；
R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R13独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者，当m是0或1，r是2或3并且两个R13在相邻的环位置上时，所述两个R13连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C4-6环烷基或包含1个选自O和N的杂原子的4至6元非芳族杂环基团，其中所述C4-6环烷基或4至6元非芳族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
或者，当r是1、2或3并且一个R13基团在与N-R12相邻的环位置上时，所述R13和R12连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个N杂原子和任选地1个选自O和N的杂原子的5或6元非芳香族杂环基团，其中所述5或6元非芳香族杂环基团任选地被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R14独立地选自卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Z是：
其中
表示连接点。
17.根据权利要求7至16中的任一项所述的化合物，其中
m是1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
R12选自氢和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；
当存在时，各R13独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；并且
当存在时，各R14独立地选自氢；卤素；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
18.根据权利要求7至17中的任一项所述的化合物，其中R12是氢。
19.根据权利要求7至17中的任一项所述的化合物，其中R12是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R12是甲基。
21.根据权利要求7至20中的任一项所述的化合物，其中m是1或2。
22.根据权利要求7至21中的任一项所述的化合物，其中r是1或2。
23.根据权利要求1至22中的任一项所述的化合物，其中各R13独立地是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-6烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH和任选地被1、2或3个卤素取代的-O-C1-3烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中各R13独立地是甲基。
25.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中Z选自：
其中
表示连接点。/>
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Z选自：
其中
表示连接点。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中Z是：
其中
表示连接点。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中Z是：
其中
表示连接点。
29.根据权利要求1至28中的任一项所述的化合物，其中R1选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；
R2选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OCH3和-OCF3；并且
R3选自氢；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-6-环烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-OCF3。
30.根据权利要求1至29中的任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；并且
R2是任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OCH3和-OCF3；
并且合适地，其中R1是甲基且R2是甲基。
31.根据权利要求1、2或4至30中的任一项所述的化合物，其中R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-4环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3,-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；并且R9是氢；或者
R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基、C5-6环烷基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3，例如R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基、C5-6环烷基或包含1个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5-6环烷基，其中所述的C5-6环烷基任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成C5环烷基，其中所述C5-6环烷基任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
35.根据权利要求31至34中的任一项所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成6元芳基或包含1个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中所述的6元芳基或5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，并且其中的5或6元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成包含1个选自N、O和S的杂原子的5元芳香族杂环基团，并且其中5元芳香族杂环基团任选地被1个取代基取代，所述取代基选自卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自-卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
38.根据权利要求1至37中的任一项所述的化合物，其中R8和R9连接在一起从而与它们所连接的原子一起形成选自下列的5-元芳香族杂环基团：
39.根据权利要求31所述的化合物，其中R8选自氢；卤素；-OH；-CN；任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；任选地被1、2或3个取代基取代的-C3-4环烷基，各取代基独立地选自卤素、-CH3、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；和任选地被1、2或3个取代基取代的-O-C1-3烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-CN和任选地被1、2或3个卤素取代的甲氧基；并且R9是氢。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R8选自氢、卤素、甲基、CF3、甲氧基和OCF3。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R8是CF3。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中R8是Cl。
43.根据权利要求1至42中的任一项所述的化合物，其中n1是1并且n2是1或2；并且合适地，其中n1是1并且n2是1。
44.根据权利要求1至43中的任一项所述的化合物，其中R6是氢。
45.根据权利要求1至44中的任一项所述的化合物，其中X2是CR4。
46.根据权利要求1至45中的任一项所述的化合物，其中R4选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的甲基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R4是氢。
48.根据权利要求1至47中的任一项所述的化合物，其中R5a和R5d是氢并且R5b和R5c选自卤素和任选地被1、2或3个取代基取代的-C1-4烷基，各取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH3和-OCF3。
49.根据权利要求1至48中的任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d均代表氢。
50.根据权利要求1至49中的任一项所述的化合物，其中X1选自CH和N；并且合适地，其中X1是N。
51.根据权利要求1至50中的任一项所述的化合物，其中R3选自氢和任选地被1、2或3个F原子取代的甲基。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R3是氢。
53.根据权利要求1至52中的任一项所述的化合物，其中p是0。
54.根据权利要求1至53中的任一项所述的化合物，其中R3、R4、R6和R9均是氢；并且p是0。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氯嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-{2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,3R)-2,3-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(6-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基-1-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-乙基-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺:
1-(5-氯-2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；和
1-(5-氯-2-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
及其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和盐，包括这些酯、酰胺和氨基甲酸酯的盐。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-{3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}-5-氟嘧啶-4-基)-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-({6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氯嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,,5-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,3R)-2,3-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基}嘧啶-4-基)-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-1-{5-甲氧基-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-{5-氯-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-5-氟嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[(2S,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；和
1-[5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
及其任何一种的药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯和盐，包括这些酰胺和氨基甲酸酯的盐。
57.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至56中的任一项所述的化合物以及药学上合适的载体；并且任选地还包含另外的治疗剂。
58.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物，其用作药物。
59.根据权利要求58所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗其中N-肉豆蔻酰基转移酶的抑制提供治疗或预防效果的疾病或病症。
60.根据权利要求58或59所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗选自过度增殖性病症、病毒感染、神经疾病、局部缺血、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫疾病、炎性疾病和微生物感染的疾病或病症。
61.根据权利要求60所述的化合物或组合物，其中所述疾病或病症是过度增殖性病症，并且其中所述过度增殖性病症是癌症。
62.根据权利要求61所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗癌症，其中所述癌症是结肠直肠癌、胆囊癌、脑肿瘤、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、白血病(例如AML)或成神经细胞瘤。
63.根据权利要求61所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗癌症，其中所述癌症是血液恶性肿瘤(例如淋巴瘤，特别是B细胞淋巴瘤(例如高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)或白血病(例如慢性淋巴细胞白血病、AML和急性B淋巴细胞白血病))或实体瘤(例如脑癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胆囊癌、肾癌或肝癌，或母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤))。
64.根据权利要求61所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗癌症，其中所述癌症包含MYC基因座的一种或多种结构改变，例如其中所述一种或多种结构改变选自突变、拷贝数增加和/或染色体重排(例如所述一种或多种结构改变是突变)。
65.根据权利要求64所述应用的化合物或组合物，其中所述一种或多种结构改变是赋予MYC过表达的突变(例如赋予c-MYC和/或MYCN过表达的突变。
66.根据权利要求64或65所述应用的化合物或组合物，其中所述癌症包含赋予c-MYC和/或MYCN过表达的一个或多个突变；或其中所述一种或多种结构改变是赋予MYC稳定化的突变。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗癌症，其中
所述包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自血液恶性肿瘤或实体瘤；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是多发性骨髓瘤；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是白血病；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是选自慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性B淋巴细胞白血病的白血病；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤)；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成胶质细胞瘤、小细胞肺癌和星形细胞瘤；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自肺、乳腺、前列腺、卵巢、结肠、肾和肝癌；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌)；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自卵巢浆液性囊腺癌、食管癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、膀胱尿道上皮癌、子宫癌肉瘤、胃腺癌、乳腺浸润性癌和肝细胞癌；或
其中包含MYC基因座的一种或多种结构改变的癌症选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、急性髓样白血病、急性B淋巴细胞白血病或三阴性乳腺癌(例如基底样乳腺癌)。
68.根据权利要求61所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗癌症，其中所述癌症是MYC成瘾的癌症(例如，其中所述MYC成瘾的癌症是c-MYC或MYCN成瘾的癌症)，例如用于预防或治疗癌症，其中
所述MYC成瘾的癌症选自血液恶性肿瘤或实体瘤；或
其中所述MYC成瘾的癌症选自高级别套区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；或
其中所述MYC成瘾的癌症为多发性骨髓瘤；或
其中所述MYC成瘾的癌症是白血病；或
其中所述MYC成瘾的癌症是选自慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性B淋巴细胞白血病的白血病；或
其中所述MYC成瘾的癌症是母细胞瘤(例如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或成胶质细胞瘤)；或
其中所述MYC成瘾的癌症选自神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胶质母细胞瘤、小细胞肺癌和星形细胞瘤；或
其中MYC成瘾的癌症选自肺、乳腺、前列腺卵巢、结肠、肾和肝癌；
其中所述MYC成瘾的癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌或乳腺浸润性癌)；或
其中MYC成瘾的癌症选自卵巢浆液性囊腺癌、食管癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、膀胱尿道上皮癌、子宫癌肉瘤、胃腺癌、乳腺浸润性癌和肝细胞性肝细胞癌；
或
其中所述MYC成瘾的癌症选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、急性髓性白血病、急性B淋巴细胞白血病或三阴性乳腺癌(例如基底样乳腺癌)。
69.根据权利要求60所述的化合物或组合物，其中：
所述疾病或病症是肠道病毒感染(例如小核糖核酸病毒感染，如鼻病毒(例如RV，也称为普通感冒)、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒或肠道病毒71感染)、逆转录病毒感染(例如慢病毒感染(如HIV感染))或痘病毒感染(例如正痘病毒(如天花病毒(天花)感染、痘苗病毒感染、牛痘病毒感染、猴痘病毒感染)、副痘病毒、亚塔痘病毒或软疣痘病毒感染)；或
其中所述疾病或病症选自普通感冒、手足口病、脊髓灰质炎样综合征、弛缓性麻痹、疱疹性咽峡炎、急性出血性结膜炎、非特异性发热性疾病、皮疹、上呼吸道疾病、心包积液、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、斯耶格伦综合征、心肌炎(心脏炎症)、心包炎(心脏周围的囊炎症)、脑膜炎(大脑和脊髓内膜的炎症)、胰腺炎(胰腺的炎症)、儿童中的严重神经疾病、口蹄疫、甲型肝炎和获得性免疫缺陷综合征；或
其中所述疾病或病症是微生物感染(例如真菌感染)或原生动物感染(例如原生动物感染，其选自疟疾、利什曼病、人非洲锥虫病(昏睡病)和美洲锥虫病(查加斯病))；或
其中所述疾病或病症是由疟原虫属、利什曼原虫属或锥虫属的物种(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、杜氏利什曼原虫、大利什曼原虫、布氏锥虫、克氏锥虫)引起的原生动物感染。
70.一种试剂盒，其包含：(a)第一种药物组合物，其包含根据权利要求1至56中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体；和(b)第二种药物组合物，其包含另外的治疗剂。
71.根据权利要求1至56中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求1至56中的任一项所述的化合物。
73.选自下列的化合物：
-式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、m、p、r、n1、n2和R13如关于式(I)化合物所定义；
-式(V)化合物
其中D是卤素诸如氯，并且R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、X1、X2、p、n1和n2如关于式(I)化合物所定义；
-式(VII)化合物
其中D是卤素诸如氯，并且R6、R7、R8、R9、X1、p、n1和n2如关于式(I)化合物所定义；
-式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、p、X2、n1和n2如关于式(I)化合物所定义
-式(XI)化合物
其中Q是氮保护基，诸如叔丁氧基羰基(BOC)，T是C1-6烷基诸如甲基，R8、R9、R13、X1、r和m如关于式(I)化合物所定义；和
-式(XII)化合物
其中Q是氮保护基，诸如叔丁氧基羰基(BOC)，T是C1-6烷基诸如甲基并且R8、R9、R13、X1、r和m如关于式(I)化合物所定义，
以及任一化合物的盐，诸如其药学上可接受的盐。
74.制备式(I)化合物或其酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐诸如其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的方法：
该方法包括将式(X)化合物:
或其盐，其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、X2、p、n1和n2如关于式(I)化合物所定义，
与式(XI’)化合物或其盐反应：
其中T是C1-6烷基诸如甲基，并且Z、R8、R9和X1如关于式(I)化合物所定义。
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