JP2023538117A - 神経免疫疾患のためのｃｄ３／ｃｄ２５抗体 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023538117000001
本発明は、炎症性疾患並びにうつ、自閉症（ＡＳＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）などの精神免疫障害の管理及び治療のための、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２５抗体の使用に関する。一態様において、本発明は、ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片に関する。別の態様において、本発明は、本発明に記載の抗体又はその断片及び薬学的に許容される担体などの賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の他の態様も開示される。

Description

本明細書は、本出願と共に提出したコンピューター読み込み可能なフォーマットの配列表を含む。配列表は本開示の一部を構成し、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、うつ、自閉症（ＡＳＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）などの炎症性疾患及び精神免疫障害の管理及び治療のための抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２５抗体の使用に関する。
新規のヒト化抗体又は二重特異性抗体、多価フォーマット及びアジュバント、担体並びにヒト又は前臨床モデルにおける経口又は経鼻送達によるものを含めた、そのような抗体又は二重特異性抗体を投与する方法に関する組成物を提供する。本発明は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５療法から利益を得る可能性のある対象を選択する方法としてのコンパニオン診断及び治療に対する反応の迅速かつ簡単なモニタリングのためのバイオマーカーにさらに関する。
炎症は、精神障害を引き起こす又は悪化させる可能性のある物理的及び感情的ストレス要因から身体を保護する免疫応答である（Ｍｉｌｌｅｒ及びＲａｉｓｏｎ ２０１６、Ｗａｎｇ ２０１８、Ｌｅｆｆａ ２０１８、Ｄｕｎｎ ２０１９、Ｇｕｐｔａ ２０１４、Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ ２０１８）。
うつは、現在、世界の能力障害の主因である（世界保健機構（ＷＨＯ） － うつ及び他の一般的な精神障害の世界医療統計（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃｏｍｍｏｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ）、報告書２０１７；ＮＩＨ－ＮＩＭＨ、報告書２０１７；ＢＣＢＳ報告書２０１８；Ｇａｕｔａｍ，２０１７、ｗｗｗ＿ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｎｅｗｓ－ｒｏｏｍ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＧＢＤ ２０１８）。うつの有病率は、日本の人口の３％から米国の１７％にまで及ぶ（Ｏｒｓｏｌｉｎｉ ２０２０）。米国では、３～１７歳の小児の３．２％（約１９０万人）がうつと診断されており、ＡＤＨＤ（１７％）又はＡＳＤ（１４％）と同時診断されることも多い（ＣＤＣウェブサイト、２０２０、Ｇｈａｎｄｏｕｒ ２０１８）。近年、特にミレニアル世代及び青少年の間で、数が急上昇している（２０１３年以来、少年では４７％、少女では６５％）。うつの全新症例の５０％が１４歳になる前に診断され、症例の７５％が２４歳までに診断される（ＢＣＢＳ報告書、２０１８）。米国の若者自殺症例の２／３がうつと関連しており、うつにある人々の自殺の全危険率は、１５％と推算されている（Ｏｒｓｏｌｉｎｉ ２０２０、ＣＤＣ、２００８）。
疾患の機序
腸内微生物叢ディスバイオシスは、腸管バリアの全身性炎症の破壊を介して局所的に引き起こされる（Ｂｅｌｉｚａｒｉｏ ２０１８）が、うつ、ＡＤＨＤ及びＡＳＤの人々で一般的にみられ（Ｖａｌｌｅｓ－Ｃｏｌｏｍｅｒ ２０１９、Ｚｈｅｎｇ ２０１９、Ｂｅｚｅｗａｄａ ２０２０、Ｘｕ ２０１９、Ｓｔｅｖｅｎｓ ２０１９）、全身経路及び自律神経経路の両方を介して脳機能に影響を与える可能性がある（Ｔｅｎｇｅｌｅｒ ２０２０、Ｓｈａｒｏｎ ２０１９）。
セロトニンは、気分、社会的な繋がり、記憶及び健康な睡眠パターンを強化する必須の神経伝達物質である。うつは、セロトニン（５－ＨＴ）及びノルアドレナリン神経伝達の撹乱に関連しており（Ｃｏｏｐｅｎ及びＳｗｅｄｅ、１９８８）、ＭＲＩ研究は、自殺の危険率増加と低レベルの脳内セロトニンとの間の相関関係を示唆している（Ｍａｎｎ、１９９０、Ｓｕｌｌｉｖａｎ、２０１５）。
炎症と精神障害の間の関係は、完全には理解されていない（Ｍｉｌｌｅｒ及びＲａｉｓｏｎ、２０１６、Ｄａｎｔｚｅｒ、２０１１、Ｓｍｉｔｈ １９９１、Ｅｌｌｕｌら ２０１８）。Ｓｍｉｔｈ（１９９１）は、うつが、急性又は慢性ストレスに応答した過度のレベルの炎症促進性サイトカインによって引き起こされ、それらが脳血液関門を貫通し、神経伝達物質の代謝及びシナプスシグナル伝達に変化を与えることを示唆した。さらに、末梢シグナルで活性化される脳のミクログリアが、追加の炎症性サイトカインを局所的に放出する可能性がある。
サイトカインによって標的とされる脳領域は、うつ病患者で変化を受けている領域と重なっており、前頭前野皮質（Ｊｕｅｎｇｌｉｎｇら、２０００）、前帯状皮質（Ｃａｐｕｒｏｎ ２００５）、被穀、基底核及び小脳（Ｃａｐｕｒｏｎら、２００７）を含んでいることが報告されている。
ＴＲＥＧは、細胞傷害性Ｔ細胞及びそれらの炎症促進性サイトカインの分泌を阻害するＩＬ－１０及びＴＧＦ－ｂを分泌し、エフェクター免疫細胞の過度の活性化を予防する（Ｍｏｎｔｕｆａｒ Ｓｏｌｉｓ、２００７）。Ｔｒｅｇは、樹状細胞（ＤＣ）を免疫抑制表現型に調節するＣＴＬＡ４、ニューロピリン－１及びＬＡＧ３などのいくつかの表面分子を発現し、Ｔｒｅｇ細胞増殖及び機能を陽性フィードバック機構でさらに促進する。
若年人口のメタボリックシンドロームは、脂肪組織常在性Ｔｒｅｇの強力なアンタゴニストである高レベルのレプチン及び治療抵抗性うつと関連している（Ｓｎｉｊｄｅｒｓら、２０１６、Ｍｉｌａｎｅｓｃｈｉ、２０１７）。
ＣＤ３及びＣＤ２５
ＣＤ３は、活性化Ｔ細胞に関与するタンパク質複合体及びＴ細胞補助受容体である。ＣＤ３は、血液、骨髄及びリンパ組織内のＴ細胞表面に選択的に発現されるが、他の正常組織では発現されず、チンパンジー以外の他の動物とは交差反応性がない。
ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体サブユニットａ）は、活性Ｔ細胞内で発現する別のＴ細胞表面糖タンパク質であり、脾臓、扁桃、骨髄及びリンパ組織に存在している。抗ＣＤ３抗体ムロモナブ－ＣＤ３及び抗ＣＤ２５抗体バシリキシマブは、それぞれ移植拒絶反応の好転及び予防に必要とされる静脈内免疫抑制治療である。
ＩＬ－２遮断抗ＣＤ２５抗体は、細胞傷害性Ｔ細胞増殖の阻害並びに抗炎症サイトカインのＩＬ－１０、ＩＬ－３５及びＴＧＦ－Ｂを分泌し、エフェクターＴ細胞をさらに阻害するＴＲＥＧの刺激を介して、ヒトにおける自己免疫及び炎症状態を軽快させることが示されている。
Ｍｉｌｌｅｒ及びＲａｉｓｏｎ ２０１６ Ｗａｎｇ ２０１８ Ｌｅｆｆａ ２０１８ Ｄｕｎｎ ２０１９ Ｇｕｐｔａ ２０１４ Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ ２０１８ 世界保健機構（ＷＨＯ） － うつ及び他の一般的な精神障害の世界医療統計（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃｏｍｍｏｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ）、報告書２０１７ ＮＩＨ－ＮＩＭＨ、報告書２０１７ ＢＣＢＳ報告書２０１８ Ｇａｕｔａｍ，２０１７ ｗｗｗ＿ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｎｅｗｓ－ｒｏｏｍ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ＧＢＤ ２０１８ Ｏｒｓｏｌｉｎｉ ２０２０ ＣＤＣウェブサイト、２０２０ Ｇｈａｎｄｏｕｒ ２０１８ ＣＤＣ、２００８ Ｂｅｌｉｚａｒｉｏ ２０１８ Ｖａｌｌｅｓ－Ｃｏｌｏｍｅｒ ２０１９ Ｚｈｅｎｇ ２０１９ Ｂｅｚｅｗａｄａ ２０２０ Ｘｕ ２０１９ Ｓｔｅｖｅｎｓ ２０１９ Ｔｅｎｇｅｌｅｒ ２０２０ Ｓｈａｒｏｎ ２０１９ Ｃｏｏｐｅｎ及びＳｗｅｄｅ、１９８８ Ｍａｎｎ、１９９０ Ｓｕｌｌｉｖａｎ、２０１５ Ｄａｎｔｚｅｒ、２０１１ Ｓｍｉｔｈ １９９１ Ｅｌｌｕｌら ２０１８ Ｊｕｅｎｇｌｉｎｇら、２０００ Ｃａｐｕｒｏｎ ２００５ Ｃａｐｕｒｏｎら、２００７ Ｍｏｎｔｕｆａｒ Ｓｏｌｉｓ、２００７ Ｓｎｉｊｄｅｒｓら、２０１６ Ｍｉｌａｎｅｓｃｈｉ、２０１７
（発明の要旨）
低所得及び中所得諸国の人々の７６％及び８５％が、精神保健政策、金融援助、インフラストラクチャ、及び有効な介入の不足のため、その精神障害の治療を受けていないことが報告されている（ＷＨＯ、２０１７；Ｗａｎｇ、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、２００７）。したがって、そのような障害の管理及び治療のための容易に利用可能で有効な手段が必要とされている。
ＷＨＯは、現在のヘルスケアシステムが、次の１０年で予期されている精神疾患負担の急増に対処する準備ができていないこと及び有効で安全な治療オプションが切実に必要とされていることを警告している（世界保健機構（ＷＨＯ ２０１２、２０１７））。したがって、そのような障害の管理及び治療のための有効かつ安全な手段が必要とされている。
うつの病因の明確な理解の不足、疾患の実験モデルの不足及び所与の治療から利益を得る可能性のある患者を選択する又は反応を評価するためのバイオマーカーの不足並びに現在利用可能な画像技術の高すぎる費用が、うつの療法を開発する上での困難に寄与している（Ａｒｎｏｗ、２０１５）。多数の臨床試験が失敗しており、最近２０年間では、いくつかの新しい抗うつ薬のみが承認されている（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ２０１９）。したがって、そのような障害を診断、モニター及び治療するための有効で信頼できる手段が必要とされている。
うつ、ＡＤＨＤ又はＡＳＤのための現在利用可能な薬物は、小児用には最適化されておらず、最適以下の有効性、高レベルの再燃／再発を有し、枠囲み警告を含めた退薬症候群又は副作用を伴う。したがって、小児及び青少年におけるそのような障害の管理及び治療のための有効かつ安全な手段が必要とされている。
うつの任意のタイプに診断された集団の最大１／３が従来の療法で失敗し（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ２０１９）、疾患の再発及び再燃を呈している。これらの個人の大部分、特に以前に有害事象に曝露された小児は、炎症性疾患を示す（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ２０１９、Ａｌ－Ｈａｒｂｉ ２０１２、Ｄａｎｔｚｅｒ ２０１１、Ｍｉｌｌｅｒ及びＣｏｌｅ ２０１２）。炎症をＡＤＨＤ及びＡＳＤに結びつける類似の発見が報告されている（Ｌｅｆｆａ ２０１８、Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ ２０１９）。したがって、そのような障害の再燃又は再発の管理及び治療のための有効かつ安全な手段が必要とされている。
がん及び他の炎症状態の治療のための抗体の使用はよく知られている戦略である（Ｌａｂｒｉｊｎ ２０１９、Ｋａｐｌｏｎ ２０２０、Ｌｕ ２０２０）が、本発明者らの知る限りでは、うつ、ＡＤＨＤ又はＡＳＤの開発中の生物学的療法は存在しない。したがって、うつ、ＡＤＨＤ又はＡＳＤなどの状態の管理及び治療のための生物学的療法が必要とされている。
標準治療の抗うつ薬には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が含まれるが、三環系抗うつ薬、ミルタザピン、ブプロピオン、及びベンラファキシンも含まれ、これらは、再発又は副作用が観察されるまで無期限に服用できる。オプションの治療には、電気けいれん療法（ＥＣＴ）及び心理社会的介入、反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）、光線療法、経頭蓋直流刺激、迷走神経刺激、脳深部刺激及び睡眠遮断治療が含まれる。患者が抗うつ薬に応答していない場合、ベンゾジアゼピンを補助的治療として使用してもよく、リチウム及び甲状腺補充薬を増強剤として使用してもよい（Ｇａｕｔａｍ、２０１７）。
研究は、グルタミン酸興奮性伝達の増大が、ＭＤＤを有する患者の自殺行動を予測することも示しており、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体阻害剤であるケタミン又はエスケタミンの使用を促している（Ｙｕｋｓｅｌ及びＯｒｇｕｎ、２０１０、Ｓｅｒａｆｉｎｉ、２０１５、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、２０１２、Ｚｈａｏ、２０１８、Ｌｅｎｔ ２０１９、エスケタミンＦＤＡ標識）。
利用可能な薬物レパートリーにもかかわらず、任意のタイプのうつと診断された集団の最大１／３が、従来の療法で失敗し（Ａｌ－Ｈａｒｂｉ、２０１２）、抵抗性又は再発性の疾患を呈している。したがって、うつを管理及び治療するための有効かつ安全な手段が必要とされている。従来の療法で失敗した対象におけるうつを管理及び治療するための有効かつ安全な手段が必要とされている。抵抗性又は再発性のうつを管理及び治療するための有効かつ安全な手段が必要とされている。
加えて、ＡＤＨＤ及びＡＳＤのための現在の薬物療法は、かなりの副作用を伴う薬物に基づいている。メチルフェニデート及びアトモキセチンは、それぞれドーパミン及びノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、ＡＤＨＤについて承認されている。リスペリドン及びアリピプラゾールは非適応特異的な抗精神病薬であり、易怒性について助けるために、自閉症スペクトラム障害を有する小児用にＦＤＡによって承認されている唯一の薬物である。したがって、副作用がより少なく、小児及び青少年により適している可能性のある、そのような障害の管理及び治療のための手段が必要とされている。
ＣＯＸ２阻害薬などの広範な抗炎症薬が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を患う患者で試験されているが、それらの有効性についてはさらなる評価が必要である（Ｍｕｌｌｅｒ、２０１０）。したがって、そのような障害の管理及び治療のための有効かつ安全な手段が必要とされている。
炎症が、腸管に存在する調節性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）機能不全と少なくとも部分的に関係していることをいくつかの非臨床研究及び臨床研究が示唆している（ｄａ Ｃｕｎｈａ、２０１１、Ｋｕｈｎ及びＷｅｉｎｅｒ、２０１６、Ｍｏａａｚ、２０１９）。Ｍｏａａｚら、２０１９は、ＡＳＤを有する小児における疾患の重症度と負に相関した全身性ＴＲＥＧ不均衡を示した。ＴＲＥＧの役割は、炎症性腸疾患についても記載されている（Ｄｉｎｇ ２０２０）。Ｃ型肝炎ウイルス誘発性血管炎、慢性の移植片対宿主病、脱毛症、全身性エリテマトーデス、及び他の自己免疫障害を有する患者で、ＴＲＥＧを刺激するために、低用量のＩＬ－２が臨床的に使用されている（Ｅｌｌｕｌ ２０１８、臨床試験ＮＣＴ０１９８８５０６）。マウスでは、ＣＤ２５＋ ＴＲＥＧを枯渇させるための抗ＣＤ２５抗体の腹腔内投与によって、絶望行動が増加した（Ｋｉｍら ２０１２）。
したがって、これらの疾患におけるＴＲＥＧの役割をさらに理解する必要がある。
最近、抗ＣＤ３免疫療法の研究を容易にするヒトＣＤ３トランスジェニックマウスが工学的に作製された。ムロモナブ（ｍｏｒｏｍｏｍａｂ）－ＣＤ３（Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ、ＯＫＴ３）などの抗ＣＤ３ベースの療法は、潰瘍性大腸炎及びメタボリックシンドロームについて、ヒトで全身的及び経口的の両方で大規模に研究されている（ｄａ Ｃｕｎｈａ ２０１１、Ｉｌａｎ ２０１０－ ＮＣＴ０１２８７１９５、ＮＣＴ０１２０５０８７）。したがって、ＣＤ３を標的とする改善された療法が必要とされている。
ブリナツモマブ及びカツマキソマブなど、腫瘍とＴ細胞を橋渡しする抗ＣＤ３二重特異性抗体プラットホームが、がんの治療用に承認されており、他のいくつかのＣＤ３二重特異性が臨床開発中である（Ｓｕｕｒｓ、２０１９）。
移植拒絶を管理するための全身性抗ＣＤ３療法は、Ｔ細胞の一般枯渇及びサイトカイン放出症候群により、高い毒性を伴っている（Ｋｕｈｎ及びＷｅｉｎｅｒ、２０１６、Ｘ）。さらに、初期研究は、マウス抗体を使用しており、それらの臨床有用性を限定し、高用量又は反復投与戦略を排除している。したがって、ＣＤ３を標的とする改善された療法が必要とされている。
Ｄａ Ｃｕｎｈａ（２０１１）、Ｏｃｈｉ（２００６）、Ｋｕｈｎ（２０１６）、Ｉｓｈｉｋａｗａ（２００７）、Ｂｏｄｅｎ（２０１９）及びＲｅｚｅｎｄｅ（２０１９）は、自己免疫疾患、肝炎及び糖尿病におけるマウス及びヒト化抗ＣＤ３抗体（ムロモナブ、テプリズマブ、ビジリズマブ及びフォラルマブ）の免疫抑制効果について記載している。
ダクリツマブは、多発性硬化症用に承認され、後に安全性に関する懸念により撤回された。いくつかのグループが、現在、がんを標的とする抗ＣＤ２５抗体の使用について研究している（カミダンルマブ－Ｇｅｎｍａｂ、αＣＤ２５ＮＩＢ－Ｒｏｃｈｅ、ＡＡＣＲ ２０１８要約２７８７及び１９２）。したがって、ＣＤ２５を標的とする改善された療法が必要とされている。
ＣＤ３／ＣＤ２５多価抗体フォーマットは、オフターゲット非ＴＲＥＧ Ｔ細胞結合を最小にし、抗炎症、抗うつ効果の効力を増大することが推測される。ＴＲＥＧ活性化は、エフェクターＴ細胞炎症促進性サイトカイン放出を阻害し、免疫抑制性サイトカインを分泌し、セロトニン（５Ｈ－Ｔ）のためのトリプトファンなどの神経伝達物質合成に必要な基質を産生し、ＮＭＤＡ媒介の興奮性シグナル伝達を阻害するように樹状細胞を活性化する。
一態様によれば、本発明は、ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片及び薬学的に許容される担体などの賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様によれば、本発明は、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、炎症性疾患を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性疾患の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、精神免疫障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、精神免疫障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片及び使用のための説明書を含む診断キットに関する。
別の態様によれば、本発明は、対象の疾患を診断する方法であって、
ａ）対象からの血液、鼻及び／又は唾液試料を提供するステップ、
ｂ）血液、鼻及び／又は唾液試料を本発明による抗体又はその断片と接触させるステップ
を含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、対象の疾患の進行をスクリーニング及び／又はモニターする方法であって、
ａ）対象からの血液、鼻及び／又は唾液試料を提供するステップ、
ｂ）血液、鼻及び／又は唾液試料を、本発明による抗体又はその断片と接触させるステップ
を含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明による抗体薬剤又はその断片をコードする単離された核酸分子に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明の核酸分子を含む組換え体ベクターに関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明の組換え体ベクターを含む宿主細胞に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片を生成する方法であって、抗体又はその断片の発現を可能にする条件下で、培養培地中で本発明による宿主細胞を培養するステップ及び培養培地から抗体又はその断片を分離するステップを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を産生するための方法であって、
ａ）第１のＦｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置のアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｂ）第２のＦｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置のアミノ酸置換を有し、
第１及び第２の抗体のＣＨ３領域の配列が異なっている、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして、
ヘテロ二量体抗体を得るステップを含む方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして、
ヘテロ二量体抗体を得る、ステップ
を含み、
得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間の後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む、ステップ、
ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして、
ヘテロ二量体抗体を得る、ステップ
を含み、
得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間の後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明による方法によって取得可能であるヘテロ二量体抗体に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、
第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖であり、第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、第１の重鎖、並びに
第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖であり、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、第２の重鎖
を含み、
第１及び第２のＣＨ３領域の配列が異なっている
ヘテロ二量体抗体に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、
第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖であり、第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む、第１の重鎖、並びに
第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖であり、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）のアミノ酸置換を有する、第２の重鎖
を含み、
第１及び第２のＣＨ３領域の配列が異なっている
ヘテロ二量体抗体に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明によるヘテロ二量体抗体及び薬学的に許容される担体などの賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様によれば、本発明は、二重特異性抗体又はその断片であって、第１の抗原に結合することができる第１の抗原結合部位及び第２の抗原に結合することができる第２の抗原結合部位を含み、第１の抗原結合部位がＦａｂ断片内に含まれ、第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、抗体断片及びタンパク質部分からなる群から選択される部分内に含まれ、部分がＦａｂ断片の軽鎖に付いている、二重特異性抗体又はその断片に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、２つ以上の異なる標的に結合し、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択されるコンポーネントをさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
別の態様によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、２つ以上の異なる標的に結合し、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択されるコンポーネントをさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
別の態様によれば、本発明は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子であって、軽鎖及び抗体ドメイン並びに／又は軽鎖のＣ末端に融合しているタンパク質を含み、抗体ドメインが、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択される、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
本発明の実施形態によれば、本発明は、抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片に関する。抗体は、天然タンパク質、すなわち、自然宿主生物から単離されたタンパク質若しくはそのようなタンパク質と同一のアミノ酸配列を有するタンパク質であっても、人工タンパク質、すなわち、人工的に設計及び／又は構築されたタンパク質であって、同一のアミノ酸配列を有する対応タンパク質が自然宿主生物から単離されていないタンパク質であってもよい。
ＣＤ３又はＣＤ２５に結合することができる結合部位は、ＶＨ配列を含む第１のポリペプチド鎖及びＶＬ配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む通常の抗体結合部位であっても、ＶＨ及び／又はＶＬ配列を含有する単一ペプチドを含有するｓｃＦｖ部位であっても、例えば、ラクダ及びアルパカなどのラクダ類で知られているような、一本鎖抗体に由来する結合部位を含むナノボディであってもよい。
人工タンパク質の例には、非ヒト抗体が、１個以上のアミノ酸残基、通常はＣＤＲ配列外のアミノ酸残基を、ヒト抗体で見出されている配列で置換することによって、元の非ヒト抗体より「ヒト様である」抗体に完全抗体を改変するように改変されている（「ヒト化」としても知られている。）ヒト化抗体が含まれる。人工タンパク質の他の例には、抗体断片、特にＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体断片、ｓｃＦｖ断片及びナノボディが含まれる。
抗体は、単量体であっても、二量体又は四量体などの多量体であってもよい。二量体の抗体は、分子が２つの同一な結合部位を含む場合、ホモマーであってもよく、分子が２つの異なる結合部位を含む場合、ヘテロマーであってもよい。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片に関する。
一実施形態では、本発明の抗体は、２つの同一なポリペプチドを含み、それぞれがＦｃ配列、ＣＤ３に結合することができる第１のｓｃＦｖ及び／又はＣＤ２５に結合することができる第２のｓｃＦｖを含む。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＤ３に結合することができる、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はマウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列並びに／又はマウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号７３～７５の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体又はその断片であって、配列番号７６～７８の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号７３～７５の可変軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号７６～７８の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３のすべての抗原接触残基が含有されている抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３のすべてのＣＤＲ配列が含有されている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３のすべての抗原接触残基及びすべてのＣＤＲ配列が含有されている抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、マウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖残基Ｋ８２（ＩＭＧＴナンバリング）を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号６～１０の可変重鎖ドメイン及び配列番号１～５の可変軽鎖ドメインを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、重鎖ＣＤＲ３領域内のＣｙｓ１１４Ｓｅｒ突然変異（ＩＭＧＴナンバリング）を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アルパカＶＨＨナノボディＦ１０に基づいた、ＣＤ３に結合することができるヒト化、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、ＣＤ３に結合することができるヒト化抗体又はその断片が、配列番号１３１、配列番号１３２及び配列番号１３３のＣＤＲ配列又はこれらの配列のうちの１つと１つの置換によって相違したＣＤＲ配列を含む。
一実施形態によれば、アルパカＶＨＨナノボディＦ１０に基づいた、ＣＤ３に結合することができるヒト化抗体又はその断片が、配列番号１２３又は配列番号１２４の配列を含む抗体から選択される。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体バシリキシマブ可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はモノクローナル抗体バシリキシマブ可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体バシリキシマブ可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列並びに／又はモノクローナル抗体バシリキシマブ可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号７９～８１の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号８２～８４の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号７９～８１の可変軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号８２～８４の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体バシリキシマブのすべての抗原接触残基が含有されている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体バシリキシマブのすべてのＣＤＲ配列が含有されている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体バシリキシマブのすべての抗原接触残基及びすべてのＣＤＲ配列が含有されている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号２９～３１の可変重鎖ドメイン及び配列番号３２～３４の可変軽鎖ドメインを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト化されている抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト化されており、モノクローナル抗体７Ｇ７可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はモノクローナル抗体７Ｇ７可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、モノクローナル抗体７Ｇ７可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、配列番号１２５、配列番号１２６及び配列番号１２７の配列を有する。
一実施形態によれば、モノクローナル抗体７Ｇ７可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、配列番号１２８、配列番号１２９及び配列番号１３０の配列を有する。
一実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体７Ｇ７可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はモノクローナル抗体７Ｇ７可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含むヒト化抗体又はその断片であって、配列番号１１８として開示されているＶＬ配列及び配列番号１１９のＶＨ配列を含む又は配列番号１２０のＶＬ配列及び配列番号１２１のＶＨ配列を含む抗体から選択されるヒト化抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖである抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖが、増大したジスルフィド安定化を有する、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖが、ＫａｂａｔナンバリングによるＶＨ４４～ＶＬ１００から選択される位置に少なくとも１つのＣｙｓ置換を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖがリンカーを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーがペプチドリンカーである、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーが配列番号７１の配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖが、ＣＤ３に結合し、配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含む、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ｓｃＦｖが、ＣＤ２５に結合し、配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含む、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、カッパＣＬドメイン及びラムダＣＬドメインからなる群から選択される定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、カッパＣＬドメイン配列及びラムダＣＬドメイン配列からなる群から選択される配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号７０の配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体コンストラクトである抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体コンストラクトがＩｇＧ２及び／又はＩｇＧ４定常ドメインを含む、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体コンストラクトが、Ｋ４０９Ｒ、Ｒ４０９Ｋ、Ｆ４０５Ｌ、Ｌ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｋ３２２Ａ及びＳ２２８Ｐからなる群から選択される点突然変異を含む、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号５１～６９からなる群から選択される配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、単一特異性抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、二重特異性抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、多重特異性抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、４鎖のＩｇＧ抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、２鎖のｓｃＦｖ－ＩｇＧ４－Ｆｃ抗体である抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＤ３に結合することができる第１の抗原結合部位及びＣＤ２５に結合することができる第２の抗原結合部位を含む抗体又はその断片であって、第１の抗原結合部位が、Ｆａｂ断片内に含まれ、第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、抗体断片及びタンパク質部分からなる群から選択される部分内に含まれ、部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖に付いている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分がｓｃＦｖである抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端又はＮ末端に付いている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端に付いている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片がＩｇＧ又はＩｇＭに由来する、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片がＩｇＧに由来する、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧに由来する、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片がＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、単離されている、抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、安定性の増大及び／又は製造性の増大を有する。抗体又はその断片に関する。
実施形態によれば、本発明は、抗体を含む医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片及び薬学的に許容される担体などの賦形剤を含む医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アジュバントを含む医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アジュバントが、β－Ｄ－ガラクトシルセラミド、α－Ｄ－ガラクトシルセラミド及びβ－グルカンからなる群から選択される、医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、安定した医薬品である、医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体若しくは抗原結合断片及び／又は医薬組成物が、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、経口投与及び／又は経鼻投与から選択される経路を介した投与を可能にする、抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物に関する。
実施形態によれば、本発明は、本発明の抗体又は組成物を使用する治療の方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体若しくは抗原結合断片及び／又は医薬組成物が、経口投与及び経鼻投与から選択される経路を介した投与を可能にする、抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物に関する。
一実施形態によれば、本発明は、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、炎症性疾患を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性疾患の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、精神免疫障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明による抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、精神免疫障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、炎症性疾患、精神免疫障害及び／又は気分障害が、うつ、大うつ病性障害、自閉症（ＡＳＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分循環性障害、月経前不快気分障害、持続性抑うつ障害、重篤気分調節症、医学的疾患に伴ううつ、物質使用又は薬剤に誘導されたうつからなる群から選択される、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、対象が成人又は小児対象である、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物が、皮下、皮内、筋肉内、経口及び／又は経鼻に投与される、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物が、皮下、皮内、筋肉内、経口及び／又は経鼻に投与される、方法に関する。
諸実施形態によれば、本発明は、本発明の抗体を使用する診断方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片及び使用のための説明書を含む診断キットに関する。
一実施形態によれば、本発明は、コンパニオン診断用のものである診断キットに関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片による治療から利益を得る可能性のある患者の選択のためのものである診断キットに関する。
一実施形態によれば、本発明は、対象の疾患を診断する方法であって、
ａ．対象からの血液及び／又は唾液試料を提供するステップ、
ｂ．血液及び／又は唾液試料を、本発明による抗体又はその断片と接触させるステップ
を含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、対象の疾患の進行をスクリーニング及び／又はモニターする方法であって、
ａ．対象からの血液及び／又は唾液試料を提供するステップ、
ｂ．血液及び／又は唾液試料を、本発明による抗体又はその断片と接触させるステップ、
を含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、血液及び／又は唾液試料が、血液及び／又は唾液バイオマーカーについてモニターされる、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、血液及び／又は唾液バイオマーカーがＴＲＥＧ細胞バイオマーカーである、方法に関する。
実施形態によれば、本発明は、本発明の抗体をコードする核酸、核酸を含むベクター、発現コンストラクト及び本発明の抗体を産生するための方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による抗体薬剤又はその断片をコードする単離された核酸分子に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明の核酸分子を含む組換え体ベクターに関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明の組換え体ベクターを含む宿主細胞に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による抗体又はその断片を産生するための方法であって、抗体又はその断片の発現を可能にする条件下の培養培地中で、本発明による宿主細胞を培養するステップ及び培養培地から抗体又はその断片を分離するステップを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗体又はその断片であって、抗体をコードする核酸を含む組換え体ベクターによって産生される抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
ａ）第１のＦｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、第１のＦｃ領域がヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｂ）第２のＦｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置にアミノ酸置換を有し、
第１及び第２の抗体のＣＨ３領域の配列が異なっている、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして
ヘテロ二量体抗体を得るステップ
を含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして
ヘテロ二量体抗体を得るステップ
を含み、
得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間の後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、
方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む、ステップ、
ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップ、
ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすのに十分な還元条件下で、第１の抗体を第２の抗体と共にインキュベートして、
ヘテロ二量体抗体を得るステップ
を含み、
得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間の後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、
方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、インビトロで実施される、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ２のものである、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ４のものである、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２又はヒトＩｇＧ４のものである、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体が、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ１ヒンジ領域又はＩｇＧ４ヒンジ領域から選択されるヒンジ領域を含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のＦｃ領域及び／又は第２のＦｃ領域が、キメラ、ヒト化又はヒトである、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アミノ酸置換が、Ｆ４０５Ｌ、Ｋ４０９Ｒ、Ｌ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び第２のホモ二量体抗体が、異なるエピトープに結合する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、得られるヘテロ二量体抗体の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、Ｆａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間の後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、得られるヘテロ二量体抗体の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、Ｆａｂアーム交換が起こらないような相互作用であり、第１及び／又は第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ４のものであるが、位置２２８（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アミノ酸置換がＳ２２８Ｐである、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のホモ二量体抗体が、位置４０９にＬｙｓ以外のアミノ酸を有し、第２のホモ二量体抗体が、位置４０５にＰｈｅ以外のアミノ酸を有する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のホモ二量体抗体が位置４０９にＡｒｇを含み、第２のホモ二量体抗体が位置４０５にＬｅｕを含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ステップａ）及びｂ）で提供される第１及び第２のホモ二量体抗体が、精製される、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のホモ二量体抗体が、薬物、プロドラッグ又は毒素に結合されている又はそのためのアクセプター基を含有する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ステップｃ）における還元条件が、還元剤の添加を含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ステップｄ）が、還元剤の除去を含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のホモ二量体抗体及び／又は第２のホモ二量体抗体がＣＤ３に結合する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のホモ二量体抗体及び／又は第２のホモ二量体抗体がＣＤ２５に結合する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のホモ二量体抗体がＣＤ３に結合し、第２のホモ二量体抗体がＣＤ２５に結合する、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、テロ二量体抗体が配列番号５１～６９の配列を含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、方法であって、ヘテロ二量体抗体が、配列番号５１～６９のうちの配列と少なくとも７０％、好ましくは７５％、より好ましくは８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９７％の配列同一性を有する配列を含む、方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明による方法によって取得可能であるヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、
第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖であり、第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、第１の重鎖、並びに
第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖であり、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有し、
第１及び第２のＣＨ３領域の配列が異なっている、第２の重鎖
を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体であって、
第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖であり、第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む、第１の重鎖、並びに
第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖であり、第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有し、
第１及び第２のＣＨ３領域の配列が異なっている、第２の重鎖
を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ２のものである、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ４のものである、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のＦｃ領域が位置４０９（ＥＵナンバリング）にＡｒｇを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第２のＦｃ領域が位置４０５（ＥＵナンバリング）にＬｅｕを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１のＦｃ領域が位置４０９（ＥＵナンバリング）にＡｒｇを含み、第２のＦｃ領域が位置４０５（ＥＵナンバリング）にＬｅｕを含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２３４（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２３５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２３４及び／又は位置２３５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２３４（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２３５（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置３２２（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置３２２（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２２８（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２２８（ＥＵナンバリング）にＰｒｏを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２９７（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、位置２９７（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、天然に存在するヒンジ領域及び改変ヒンジ領域から選択される、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のヒンジ領域からなる群から選択される、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、改変ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジ領域からなる群から選択される、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジ領域からなる群から選択されるヒンジ領域と少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列類似性を有している、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ１ヒンジ領域又はＩｇＧ４ヒンジ領域から選択されるヒンジ領域を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が２つのジスルフィド結合を含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が配列ＣＰＡＰを含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、配列番号７２の配列を含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域が、１つのアミノ酸の置換、１つのアミノ酸改変、１つのアミノ酸欠失又は１つのアミノ酸付加を有する配列番号７２の配列を含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域がＣＨ１領域の最初の２０個のアミノ酸残基内にＣｙｓを含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域がＣＨ１領域内の位置１４にＣｙｓを含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＩｇＧ２ＣＨ１領域、ＩｇＧ３ＣＨ１領域及びＩｇＧ４ＣＨ１領域からなる群から選択されるＣＨ１領域を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーを含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１の重鎖及び／又は第２の重鎖が、キメラ、ヒト化又はヒトである、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び第２の重鎖が完全長重鎖である、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び第２の重鎖がそれぞれ、異なるエピトープに結合する、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び第２の重鎖が、異なるエピトープに結合する２種の抗体の完全長重鎖である、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、２本の完全長軽鎖をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、本発明によるヘテロ二量体抗体を含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体などの賦形剤に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ステップｃ）が、宿主細胞内で軽鎖をコードする１つ以上の核酸コンストラクトを同時発現するステップをさらに含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２の重鎖がＣＤ３に結合する、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１及び／又は第２の重鎖がＣＤ２５に結合する、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１の重鎖がＣＤ３に結合し、第２の重鎖がＣＤ２５に結合する、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号５１～６９からなる群から選択される配列を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、配列番号５１～６９からなる群から選択される配列と少なくとも７０％、好ましくは７５％、より好ましくは８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９７％の配列同一性を有する配列を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１の抗原に結合することができる第１の抗原結合部位及び第２の抗原に結合することができる第２の抗原結合部位を含む二重特異性抗体又はその断片であって、第１の抗原結合部位がＦａｂ断片内に含まれ、第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、抗体断片及びタンパク質部分からなる群から選択される部分内に含まれ、部分がＦａｂ断片の軽鎖に付いている、二重特異性抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分がｓｃＦｖである、二重特異性抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端又はＮ末端に付いている、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端に付いている、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片がＩｇＧ又はＩｇＭに由来する、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片がＩｇＧに由来する、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧに由来する、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片が、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆａｂ断片が、本発明によって定義されるＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、部分が、本発明によって定義されるＩｇＧ２又はＩｇＧ４の軽鎖に付いている、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第１の抗原がＣＤ３又はＣＤ２５である、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、第２の抗原がＣＤ３又はＣＤ２５である、二重特異性抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヘテロ二量体抗体、好ましくは本発明によるヘテロ二量体抗体であって、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、２つ以上の異なる標的に結合し、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択されるコンポーネントをさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒンジ領域内にＳ２２８Ｐ突然変異（ＥＵナンバリング）をさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）ＣＨ３ドメインの位置４０５～４０９（ＥＵナンバリング）に天然配列を含む第１のＦｃドメイン、及び
（ｉｉ）ＣＨ３ドメイン内のＦ４０９Ｋ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第２のＦｃドメイン
を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｖ２３４Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択されるＦｃヌル突然変異を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒトＩｇＧ２Ｆｃドメインを含み、
２つ以上の異なる標的に結合し、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択されるコンポーネントをさらに含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、天然ＩｇＧ２ヒンジが、Ｓ２２８Ｐ突然変異（ＥＵナンバリング）を有するＩｇＧ１ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジで置き換えられている、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、天然ＩｇＧ２ヒンジが、配列ＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８５）を含み、ＩｇＧ１ヒンジが、配列ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８６）を含み、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ４ヒンジが、配列ＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８７）を含む、ヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）ＣＨ３ドメイン内のＫ４０９Ｒ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第１のＦｃドメイン、及び
（ｉｉ）ＣＨ３ドメイン内のＦ４０５Ｌ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第２のＦｃドメイン
を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択されるＦｃヌル突然変異を含むヘテロ二量体抗体に関する。
一実施形態によれば、本発明は、軽鎖並びに軽鎖のＣ末端に融合している抗体ドメイン及び／又はタンパク質を含むＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子であって、抗体ドメインが、
（ｉ）Ｆａｂ、
（ｉｉ）ｓｃＦｖ、
（ｉｉｉ）ナノボディ、
（ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
（ｖ）抗体断片
から選択される、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーをさらに含む、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーがＧＧＧＧＳ（配列番号７１）リピートを含む、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
一実施形態によれば、本発明は、リンカーが、１、２、３、４、５、６、７及び８つのリピート、好ましくは４～６つのリピートから選択されるいくつかのＧＧＧＧＳ（配列番号７１）リピートを含む、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域が、ＣＨ１領域の位置１４にＣｙｓを含む、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子に関する。
免疫グロブリンは、１つ以上の単位で構成される糖タンパク質であり、各単位が、４本のポリペプチド鎖、すなわち２本の同一な重鎖（ＨＣ）及び２本の同一な軽鎖（ＬＣ）を含有する。ポリペプチド鎖のアミノ末端は、アミノ酸組成におけるかなりの多様性を示し、それらは、相対的に定常（Ｃ）領域と区別するために可変（Ｖ）領域と称される。各軽鎖は、１つの可変ドメイン、すなわちＶＬ及び１つの定常ドメイン、すなわちＣＬからなる。重鎖は、可変ドメイン、すなわちＶＨ並びに３つの定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。重鎖及び軽鎖は、非共有結合相互作用と共有結合鎖間ジスルフィド結合の組合せによって一緒に維持され、両側的に左右対称な構造を形成している。Ｈ鎖及びＬ鎖のＶ領域は、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の抗原結合部位を含む。各Ｉｇ単量体は、２つの抗原結合部位を含有しており、二価であると言われる。
Ｆａｂは、１本の完全なＬ鎖全体並びに１本のＨ鎖のＶ及びＣＨ１部分を含有する。Ｆａｂは、ＶＨドメイン及びＶＬドメインで構成される可変断片（Ｆｖ）並びにＣＬドメイン及びＣＨ１ドメインで構成される定常断片（Ｆｂ）にさらに分割することができる。
Ｈ鎖定常ドメインは、ＩｇＭ及びＩｇＥ用の追加ドメイン（ＣＨ４）と共に、一般にＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ）と定義される。上述の通り、ＣＨ１ドメインは、Ｆ（ａｂ）領域内に位置しているが、残りのＣＨドメイン（ＣＨ２－ＣＨ３又はＣＨ２－ＣＨ４）は、Ｆｃ断片を含む。このＦｃ断片が、免疫グロブリンのアイソタイプ及びサブクラスを定義する。
ＣＨ３ドメイン：ＣＨ３ドメイン及びＣＨ３領域という用語は、本明細書では、互換的に使用される。
ＣＨ１ドメイン：ＣＨ１ドメイン及びＣＨ１領域という用語は、本明細書では、互換的に使用される。
ヒンジ領域：ヒンジ領域は、第１のＣ領域ドメインと第２のＣ領域ドメインの間の重鎖領域であり、ジスルフィド結合により一緒に維持される。ヒンジ領域は、典型的には、１０～３０個のアミノ酸残基を含む。ＩｇＧヒンジ領域配列は、以下の下線部配列と定義することができる。
Figure 2023538117000002
リンカー：リンカーは、ペプチドリンカーでも、非ペプチドリンカーでもよい。ペプチドリンカーの例は、ＧＧＧＧＳ（配列番号７１）という５個のアミノ酸残基単位を含むＧｌｙ／Ｓｅｒペプチドリンカーであり、これは、適した回数反復することができる。リンカーは、天然に存在するリンカーでも、合成により産生されたリンカーでもよい。リンカーは、分子内に天然に存在するものでも、合成により分子に付加されるものでもよい。
抗体断片：本明細書で使用される場合、「抗体断片」は、例えば、抗体の抗原結合領域又は可変領域などの完全な抗体の一部を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；トライアボディ；テトラボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多特異性抗体が含まれる。例えば、抗体断片には、単離された断片、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、その中で軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え体一本鎖ポリペプチド分子（「ＳｃＦｖタンパク質」）並びに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。多くの実施形態において、抗体断片は、親抗体が結合するのと同じ抗原に結合する断片の親抗体の十分な配列を含有し、一部の実施形態において、断片は、親抗体の親和性と匹敵する親和性で抗原に結合する及び／又は抗原への結合について親抗体と競合する。抗体の抗原結合断片の例には、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖダイアボディ、ｄＡｂ断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれるが、それらに限定されない。抗体の抗原結合断片は、任意の手段で産生されてもよい。例えば、抗体の抗原結合断片は、酵素的又は化学的に、完全な抗体の断片化により産生されてもよく、及び／又はそれは、部分抗体配列をコードする遺伝子から組換え産生されてもよい。代替又は追加として、抗体の抗原結合断片は、全体的又は部分的に合成により産生されてもよい。抗体の抗原結合断片は、一本鎖抗体断片を任意選択的に含んでもよい。代替又は追加として、抗体の抗原結合断片は、例えばジスルフィド結合によって、１つに連結された複数の鎖を含んでもよい。抗体の抗原結合断片は、多分子複合体を任意選択的に含んでもよい。機能性抗体断片は、典型的には少なくとも約５０個のアミノ酸を含み、より典型的には、少なくとも約２００個のアミノ酸を含む。
抗体又はその断片：本明細書で使用される場合、「抗体又はその断片」は、上で定義した抗体又は抗体断片を指す。
ヒト化抗体：ヒト化抗体は、ヒトで天然に産生された抗体バリアントに対するそれらの類似性が増加するように、そのタンパク質配列が改変されている非ヒト種由来の抗体である。
ナノボディ：ナノボディは、当技術分野で知られており、ラクダ科でみられるような重鎖抗体の可変領域を含みうる。他の抗体とは異なり、ラクダ類抗体は、軽鎖が無く、２本の同一な重鎖で構成されている。重鎖抗体は、一部のサメでもみられ、そのような抗体も、ナノボディの基礎を提供することができる。ナノボディは、通常、ｓｃＦｖより小さい。
単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）：単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）は、当技術分野で広く知られており、使用されている。単鎖Ｆｖは、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の、しばしば短いリンカーペプチドによって接続された融合タンパク質である（例えば、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（編集）、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ－Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２００４及びそれに引用されている参考文献を参照のこと。）。
免疫グロブリンの軽鎖は、ラムダ（λ）でも、カッパ（κ）鎖でもよい。ラムダ軽鎖配列及びカッパ軽鎖配列は、以下のように定義されるものでもよい。
Figure 2023538117000003
本出願を通して、「ＥＵナンバリング」は、ＥＵインデックス（ＥＵ Ｉｎｄｅｘ）によるナンバリングを指す。
精神免疫障害は、炎症によって引き起こされる及び／若しくは影響を受ける精神障害並びに／又は精神障害によって引き起こされる及び／若しくは影響を受ける炎症性障害として理解することができる。
気分障害は、状況によってひずんでいる又は状況と一貫しておらず、機能する対象の能力に干渉する全般的情動状態又は気分と定義することができる。対象は、極端に悲しんでいる、空虚である又は過敏である（抑うつである）か、過度に幸福でいるとき（躁状態）と交互するうつの期間を有しうる。気分障害は、米国精神医学会の精神疾患の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ－Ｖ）によって分類された障害として理解することもできる。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変軽鎖配列と少なくとも８２％の同一性を有する可変軽鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変軽鎖配列と少なくとも８３％、あるいは少なくとも８４％、あるいは少なくとも８５％、あるいは少なくとも８６％、あるいは少なくとも８７％の同一性を有する可変軽鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変重鎖配列と少なくとも８０％の同一性を有する可変重鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変重鎖配列と少なくとも８０％、あるいは少なくとも８１％、あるいは少なくとも８２％、あるいは少なくとも８３％、あるいは少なくとも８４％、あるいは少なくとも８５％、あるいは少なくとも８６％、あるいは少なくとも８７％、あるいは少なくとも８８％、あるいは少なくとも８９％の同一性を有する可変重鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変軽鎖配列と少なくとも７０％の同一性を有する可変軽鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変軽鎖配列と少なくとも７０％、あるいは少なくとも７５％、あるいは少なくとも８０％、あるいは少なくとも８１％、あるいは少なくとも８２％、あるいは少なくとも８３％、あるいは少なくとも８４％の同一性を有する可変軽鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変重鎖配列と少なくとも７０％の同一性を有する可変重鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ヒト生殖系列可変重鎖配列と少なくとも７０％、あるいは少なくとも７５％、あるいは少なくとも８０％、あるいは少なくとも８１％、あるいは少なくとも８２％、あるいは少なくとも８３％、あるいは少なくとも８４％、あるいは少なくとも８５％、あるいは少なくとも８６％の同一性を有する可変重鎖配列を含む抗体又はその断片に関する。
一実施形態によれば、本発明は、抗原接触残基がＩＭＧＴを使用して決定される抗体又はその断片に関する。
単一特異性抗体及び二重特異性抗体の模式図である。ＶＩＴ－１００は、４鎖のＩｇＧ抗ＣＤ３単一特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０１は、４鎖のＩｇＧ抗ＣＤ２５単一特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０２は、４鎖のＩｇＧ抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５二重特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０３は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ抗ＣＤ３単一特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０４は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ抗ＣＤ２５単一特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０５は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５二重特異性抗体である。 二重特異性抗体の模式図である。ＶＩＴ－１０６～１０８は、４鎖のＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５二重特異性抗体であり、ＶＩＴ－１０９～１１１は、２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５二重特異性抗体である。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅに対するＶＰ００１のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ００１（テプリズマブＨ：Ｃ１１４Ｓ）は、５．２ｎＭのＫＤを有した。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅに対するＶＰ００２のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ００２（ｈｕＯＫＴ３ Ｈ３Ｌ３）は、１２．４ｎＭのＫＤを有した。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ００７のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ００７（キメラバシリキシマブ）は、０．８ｎＭのＫＤを有した。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ００８のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ００８（ｈｕバシリキシマブＨ２Ｌ２）は、１．２ｎＭのＫＤを有した。 ＶＰ０２１が効率的にヘテロ二量体を形成したことを記録した疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）プロファイルを示す図である。 ＶＰ０２２が効率的にヘテロ二量体を形成したことを記録した疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）プロファイルを示す図である。 様々な化合物による処理に反応した、Ｔｒｅｇの添加なしのＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖及びＴｒｅｇとの同時培養におけるＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖を示す図である。ＶＰ００８－ＰＵＲ及びＶＰ０２１－２処理は、Ｔｒｅｇの存在下において、用量依存的なかたちでＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖の低減をもたらした。ＶＰ０２２は、Ｔｒｅｇの存在下において、ＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖のいくらか穏やかな低減も示した。Ｔｒｅｇ細胞の非存在下においてＣＤ８＋ Ｔ細胞に試験物が添加された場合に、同じ傾向は観察されなかった。 ＶＩＴ－１１２フォーマットを示す図である。 ＣＤ３に結合するナノボディを含む本発明による抗体の追加フォーマットを示す図である。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ１００のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ１００（ｃｈ７Ｇ７）は、３．８ｎＭのＫＤ１を有した。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ１０１のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＶＰ１０１（ｈｕ７Ｇ７）は、＜１ｎＭの見かけのＫＤ１を有した。 試験物を、２４時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のニューロピリン発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、２４時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のＩＬ－１０発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、２４時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のＬＡＰ発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、７２時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のニューロピリン発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、７２時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のＩＬ－１０発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、７２時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ内のＬＡＰ発現に影響を与えるそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、２４時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ ＴｒｅｇのＣＤ４＋ Ｔ細胞に対する比率を維持するそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 試験物を、７２時間の時点におけるＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ ＴｒｅｇのＣＤ４＋ Ｔ細胞に対する比率を維持するそれらの能力について評価した、腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究の結果を示す図である。 ｈｕＣＤ３ｅ×ｈｕＣＤ２５トランスジェニックマウスを使用して、ＣＤ３／ＣＤ２５抗体が、うつ及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）にどのように影響を与えることができるかを評価する動物研究の概略図である。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅに対するＶＰ１０３（キメラアルパカ抗ＣＤ３ＶＨＨ Ｆ１０－ヒトＩｇＧ４）のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ヒトＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは３．７ｎＭであった。 ＣＭ５センサーチップの表面に固定したカニクイザルＣＤ３ｄｅに対するＶＰ１０３（キメラアルパカ抗ＣＤ３ＶＨＨ Ｆ１０－ヒトＩｇＧ４）のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。カニクイザルＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは２．８ｎＭであった。 組換え体ヒトＣＤ３ｄｅ（デルタエプシロンサブユニット）に対するＶＰ１０４（ヒト化Ｆ１０Ａ ＶＨＨ（Ｃ５５Ａ）－ＩｇＧ４）のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＳＰＲにより、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で評価した。ヒトＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０４のＫＤは１４．２ｎＭであった。 組換え体カニクイザルＣＤ３ｄｅ（デルタエプシロンサブユニット）に対するＶＰ１０４（ヒト化Ｆ１０Ａ ＶＨＨ（Ｃ５５Ａ）－ＩｇＧ４）のＳＰＲセンサーグラムを示す図である。ＳＰＲにより、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で評価した。カニクイザルＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０４のＫＤは１３．３ｎＭであった。
引用されたすべての参考文献を参照により組み込む。
添付の図面及び実施例は、本発明を限定するものではなく、説明するために提供されている。本発明の態様、実施形態、特許請求の範囲、及び任意の項目を組み合わせることは、当業者に明らかである。
特に他の記載がない限り、すべての百分率は、重量／重量である。特に他の記載がない限り、すべての測定は、標準条件下で行われる（周囲温度及び圧力）。特に他の記載がない限り、試験条件は、欧州薬局方８．０に従う。
［実施例１］ ヒト化抗ＣＤ３配列の設計
ヒト化された抗ＣＤ３マウスｍＡｂムロモナブ（ＯＫＴ３）の提案された配列をこれにより以下に提供する。
抗ＣＤ３マウスｍＡｂムロモナブ（ＯＫＴ３）の配列を以下に示す。抗原接触残基が太字で示されており、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列に下線が引かれている。
Figure 2023538117000004
ヒト化配列では、すべての接触残基が保持された。テプリズマブにみられる以前のヒト化ＯＫＴ３配列は、非ＣＤＲ接触残基Ｈ：Ｋ８２（ＩＭＧＴナンバリング）を保持していなかったことが注目された。
ヒト化コンストラクトではＳｅｒに突然変異されている、Ｈ：ＣＤＲ３内の対になっていないＨ：Ｃｙｓ１１４（ＩＭＧＴナンバリング）を除いて、すべてのＩＭＧＴ ＣＤＲ残基が保持されていた。このＣｙｓは接触残基ではなく、ヒト化産物の凝集を引き起こすことが予測されている。
ヒト化突然変異は、ヒト生殖系列配列との同一性又はヒト抗体配列内の存在率に基づいて作られた。最終コンストラクトを表１及び表２に示す。
Figure 2023538117000005
Figure 2023538117000006
Figure 2023538117000007
Figure 2023538117000008
Figure 2023538117000009
一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）は、ＶＨ－ＶＬ方向性に基づいて設計された。それらを表３に示す。位置ＶＨ４４－ＶＬ１００（Ｋａｂａｔナンバリング）でＣｙｓを置換することによって、ＶＨドメインとＶＬドメインの間の追加ジスルフィド安定化を工学的に行った。
Figure 2023538117000010
Figure 2023538117000011
Figure 2023538117000012
［実施例２］ ヒト化抗ＣＤ２５配列の設計
ヒト化された抗ＣＤ２５キメラｍＡｂバシリキシマブの提案された配列をこれにより以下に提供する。
抗ＣＤ２５キメラｍＡｂバシリキシマブの配列を以下に示す。抗原接触残基が太字で示されており、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列に下線が引かれている。
Figure 2023538117000013
ヒト化配列では、すべての接触残基及びＩＭＧＴ ＣＤＲ配列が保持された。
ヒト化突然変異は、ヒト生殖系列配列との同一性又はヒト抗体配列内の存在率に基づいて作られた。最終コンストラクトを表４及び表５に示す。
Figure 2023538117000014
Figure 2023538117000015
Figure 2023538117000016
一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）は、ＶＨ－ＶＬ方向性及びＶＬ－ＶＨ方向性に基づいて設計された。それらを表６に示す。位置ＶＨ４４－ＶＬ１００（Ｋａｂａｔナンバリング）でＣｙｓを置換することによって、ＶＨドメインとＶＬドメインの間の追加ジスルフィド安定化を工学的に行った。
Figure 2023538117000017
Figure 2023538117000018
Figure 2023538117000019
［実施例３］ 抗体ヘテロ二量体プラットホームの設計
ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体は、ヒトＩｇＧ抗体の中でＡＤＣＣ及びＣＤＣが最も低く、表７に概要を示す新規のヘテロ二量体コンストラクトを作製するための最適化に選ばれた。
ＩｇＧ２コンストラクト及びＩｇＧ４コンストラクトのヘテロ二量化は、ＣＨ３ドメイン内にＫ４０９Ｒ（１つの半抗体上のもの）及びＦ４０５Ｌ（第２の抗体上のもの）突然変異（「ＥＵナンバリング」と称されるＥＵインデックスに記載のナンバリング。参考：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｎｐｒｏｔ．２０１４．１６９。）を含むことに基づいている。各半抗体をまず単一のホモ二量体として生成し、その後一緒に混合し、還元条件及び酸化条件下で、ヘテロ二量体として再結合させる。
任意の潜在的なＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ／ＣＤＣエフェクター機能をさらに低減するために、ＬＡＬＡ突然変異Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＥＵナンバリング）、並びにＫ３２２Ａ（参考：ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／１１７１１６０７／）を組み込んだ（１９９２年の論文：ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／１５３０９８４／から）。
ＩｇＧ４コンストラクトについては、Ｓ２２８Ｐ突然変異（ＥＵナンバリング）をＩｇＧ４設計に組み込んで、Ｆａｂアーム交換を妨げた。
ＩｇＧ２コンストラクトについては、ＷＴ ＩＧＧ２ヒンジをＩＧＧ１ヒンジ（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰ）又はＳ２２８Ｐ突然変異を有するＩＧＧ４ヒンジ（ＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰ）で置き換えて、４つではなく２つのジスルフィド結合をヒンジで維持した。これは、タンパク質分解切断の可能性を低減し、Ｋ４０９Ｒ／Ｆ４０５Ｌ突然変異が挿入されているヘテロ二量化形成を強化することができることが推測される。
ＩｇＧ４ヘテロ二量体について、Ｖ－ＩＧＧ４－ＡをＶ－ＩＧＧ４－Ｂと対にする。ＩｇＧ２ヘテロ二量体では、Ｖ－ＩＧＧ２－ＡをＶ－ＩＧＧ２－Ｂと対にし、Ｖ－ＩＧＧ２－ＤをＶ－ＩＧＧ２－Ｅと対にする。
Figure 2023538117000020
Figure 2023538117000021
Figure 2023538117000022
Figure 2023538117000023
［実施例４］ 単一特異性抗体及び１＋１二重特異性抗体の設計
実施例１～３からの配列に基づいて、単一特異性抗ＣＤ３、抗ＣＤ２５及び１＋１二重特異性抗ＣＤ３×抗ＣＤ２５抗体を構築した。これらを図１及び表８に示す。
表８．単一特異性抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２５抗体及び１＋１二重特異性抗ＣＤ３×抗ＣＤ２５抗体の配列
表８のコンストラクトについては、カッパＣＬドメイン（ＫＣＬ）が以下のように定義される。
Figure 2023538117000024
Figure 2023538117000025
［実施例５］ ２＋２二重特異性抗体の設計
実施例１～３からの配列に基づいて、２＋２二重特異性抗ＣＤ３×抗ＣＤ２５抗体を構築した。これらを図２及び表９に示す。
コンストラクトＶＩＴ－１０６、ＶＩＴ－１０７及びＶＩＴ－１０８については、１種の抗原に対する特異性がＦａｂドメインにコードされており、第２の抗原の特異性は、軽鎖の末端に融合したｓｃＦｖによってコードされている。ＩｇＧ２及びＩｇＧ４ドメインは、ＩｇＧ１とは異なる位置であるＣＬ－ＣＨ１ドメイン間ジスルフィド結合の位置のため、ＬＣ－ｓｃＦｖ融合体（ホモ二量体及びヘテロ二量体の両方として）を作るのに理想的であることが推測される。
Figure 2023538117000026
Figure 2023538117000027
［実施例６］ 組換え体タンパク質の小規模発現及び精製
表１０からの１０種のタンパク質を発現させ、プロテインＡ／Ｇ磁気アガロースビーズを使用して、２．５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯ培養物からバッチ精製した。関連するフォーマットを図１に示す。発現収率及び単量体純度（％）を表１０に示す。
タンパク質の配列を表１０Ｂに開示する。
Figure 2023538117000028
Figure 2023538117000029
Figure 2023538117000030
Figure 2023538117000031
Figure 2023538117000032
Figure 2023538117000033
［実施例７］ ＶＰ００１、ＶＰ００２、ＶＰ００７及びＶＰ００８の結合親和性測定
組換え体ヒトＣＤ３ｄｅ（デルタエプシロン融合体）及び組換え体ヒトＣＤ２５に対するＶＰ００１、ＶＰ００２、ＶＰ００７及びＶＰ００８の相対的親和性をＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でＳＰＲにより評価した。図２ａ及び２ｂは、それぞれＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅに対するＶＰ００１及びＶＰ００２のＳＰＲセンサーグラムを示す。ＶＰ００１（テプリズマブＨ：Ｃ１１４Ｓ）は、５．２ｎＭのＫＤを有し、一方、ＶＰ００２（ｈｕＯＫＴ３ Ｈ３Ｌ３）は、１２．４ｎＭのＫＤを有した。図３ａ及び３ｂは、それぞれＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ００７及びＶＰ００８のＳＰＲセンサーグラムを示す。ＶＰ００７（キメラバシリキシマブ）は、０．８ｎＭのＫＤを有し、一方、ＶＰ００８（ｈｕバシリキシマブＨ２Ｌ２）は、１．２ｎＭのＫＤを有した。
［実施例８］ ＶＰ００１、ＶＰ００２及びＶＰ００８のより大規模な発現及び精製
ＥｘｐｉＣＨＯ細胞における、ＶＰ００１（１００ｍＬ）、ＶＰ００２（２５０ｍＬ）、ＶＰ００８（２５０ｍＬ）のより大規模な調製を行った。産物は、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅプロテインＡ樹脂カラムクロマトグラフィーで精製した。ＶＰ００１及びＶＰ００８は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣで精製した。発現収率及び単量体純度（％）を表１１に示す。
Figure 2023538117000034
［実施例９］ 二重特異性ヘテロ二量体分子の調製
ＣＤ３×ＣＤ２５二重特異性ヘテロ二量体産物であるＶＰ０２１及びＶＰ０２２（図４ａ及び４ｂを参照のこと。）は、Ｌａｂｒｉｊｎら（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｎｐｒｏｔ．２０１４．１６９）によって記載されているように、等モル量の親ホモ二量体分子を穏やかな還元剤２－ＭＥＡ（２－メルカプトエチルアミン）下、３１℃で５時間混合し、その後２－ＭＥＡを除去して、ヒンジジスルフィド結合を再酸化させることによって生成した。ＶＰ０２１は、ＶＰ００１とＶＰ００８を混合することによって形成した。ＶＰ０２２は、ＶＰ００２とＶＰ００８を混合することによって形成した。図４ａ及び４ｂに示した疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）プロファイルは、ＶＰ０２１及びＶＰ０２２が効率的にヘテロ二量体を形成したことを示している。ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度を表１２に示す。
Figure 2023538117000035
［実施例１０］ Ｔｒｅｇ抑制アッセイ
Ｔｒｅｇ抑制アッセイは、試験物処理の存在下で、正常な健康ヒトドナーからの自己ＣＤ８＋ Ｔ細胞及び調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ：ＣＤ４＋ＣＤ２５＋）を用いて行った。目的は、ＣＤ８＋ 細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を阻害するＴｒｅｇの能力を試験物が強化することができるかどうかを見ることであった。Ｔｒｅｇを３通りの濃度のＶＰ００１、ＶＰ００２、ＶＰ００８、ＶＰ０２１、ＶＰ０２２及びＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体（０．１、１及び１０μｇ／ｍＬ）並びに対照試験物（２ｎｇ／ｍＬのＦＫ５０６、１２．５ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ／５０ｎｇ／ｍＬのイオノマイシン及び１０Ｕ／ｍＬのＩＬ－２）とインキュベートするか、３連で未処理のままとした。
ＣＦＳＥ標識ＣＤ８＋ Ｔ細胞及びＴｒｅｇをヒトＴ細胞活性化ビーズと３：１の比率（１：２のビーズ：ＣＤ８＋ Ｔ細胞比）で３７℃、５％ＣＯ２で９６時間同時培養した。
細胞を採取し、ＣＤ４＋調節性Ｔ細胞を同定するために蛍光標識された抗ＣＤ４抗体で染色した。増殖したＣＤ８＋ Ｔ細胞の百分率を確かめるために、ＣＤ４－集団内で、希釈されたＣＦＳＥシグナルをゲーティングした（ＣＦＳＥ無標識のシグナルを排除する）。
図５は、様々な化合物による処理に反応した、Ｔｒｅｇの添加なしのＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖及びＴｒｅｇとの同時培養におけるＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖を示す。ＶＰ００８及びＶＰ０２１処理は、Ｔｒｅｇの存在下において、用量依存的なかたちでＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖の低減をもたらした。ＶＰ０２２は、Ｔｒｅｇの存在下で、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖のいくらか穏やかな低減も示した。Ｔｒｅｇ細胞の非存在下でＣＤ８＋ Ｔ細胞に試験物が添加された場合に、同じ傾向は観察されなかった。
［実施例１１］ 抗ＣＤ２５マウスｍＡｂ ７Ｇ７のヒト化
マウスｍＡｂｓ ７Ｇ７（Ｒｕｂｉｎら（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２４０８９９２／））は、バシリキシマブとは異なり、ＩＬ－２を遮断しないエピトープでＣＤ２５に結合することが示されている。
ヒト化された抗ＣＤ２５マウスｍＡｂ ７Ｇ７の提案された配列をこれにより以下に提供する。
抗ＣＤ２５マウスｍＡｂ ７Ｇ７の配列を下に示す。その配列中、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列に下線が引かれている。ＶＬドメインのＣＤＲ配列には配列番号１２５～１２７が指定されており、ＶＨドメインのＣＤＲ配列には配列番号１２８～１３０が指定されている。
Figure 2023538117000036
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏモデリングソフトウェア（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を使用して、ｍＡｂ ７Ｇ７のマウスＦｖの分子モデルを生成し、その後ヒト生殖系列配列に対する同一性並びにこれらの突然変異が、抗原結合性及び内部タンパク質安定性にどのように影響を与える可能性があるかに基づいて、ヒト化突然変異を合理的かつ工学的に導入するために用いた。ヒト化された７Ｇ７配列を以下に示す。
Figure 2023538117000037
配列１２０は、ヒト生殖系列配列ＩＧＫＶ３－１１＊０１と８３．２％の同一性を有し、ＩＧＫＪ４＊０１と１００％の同一性を有する。
Figure 2023538117000038
配列１２１は、ヒト生殖系列配列ＩＧＨＶ３－２３＊０４と８７．８％の同一性を有し、ＩＧＨＪ４＊０１と９２．９％の同一性を有する。
［実施例１２］ 抗ＣＤ３アルパカＶＨＨナノボディＦ１０のヒト化
ヒト化された抗ＣＤ３ＶＨＨナノボディＦ１０の提案された配列をこれにより以下に提供する。
抗ＣＤ３アルパカＶＨＨ Ｆ１０の配列を以下に示す。その配列中、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列に下線が引かれている。ＣＤＲ配列には配列番号１３１～１３３が指定されている。
Figure 2023538117000039
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏモデリングソフトウェア（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を使用して、アルパカＶＨＨ Ｆ１０の分子モデルを生成し、その後ヒト生殖系列配列に対する同一性並びにこれらの突然変異が、抗原結合性及び内部タンパク質安定性にどのように影響を与える可能性があるかに基づいて、ヒト化突然変異を合理的かつ工学的に導入するために用いた。ヒト化されたＦ１０ ＶＨＨを以下に示す。
Figure 2023538117000040
配列１２３は、ヒト生殖系列配列ＩＧＨＶ３－２３＊０１と８５．６％の同一性を有し、ＩＧＨＪ４＊０１と１００％の同一性を有する。
位置５５（太字で示されている）の対になっていない遊離Ｃｙｓを、最も近いヒト生殖系列配列にみられるＡｌａで置き換えるために、第２のヒト化コンストラクトｈｕＦ１０Ａを生成した。これは、対になっていないＣｙｓ残基を有するタンパク質で一般的な凝集を妨げるために行った。
Figure 2023538117000041
配列１２４は、ヒト生殖系列配列ＩＧＨＶ３－２３＊０１と８６．６％の同一性を有し、ＩＧＨＪ４＊０１と１００％の同一性を有する。
［実施例１３］ ＶＰ１００及びＶＰ１０１の結合親和性測定
組換え体ヒトＣＤ２５に対するＶＰ１００（ｃｈ７Ｇ７－ＩｇＧ４）及びＶＰ１０１（ｈｕ７Ｇ７－ＩｇＧ４）の結合親和性をＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でＳＰＲにより評価した。図８ａ及び８ｂは、ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ２５に対するＶＰ１００及びＶＰ１０１のＳＰＲセンサーグラムを示す。データは、１：１フィッティングモデルでフィッティングした。ＶＰ１００のＫＤは９ｐＭであった。予想外に、ＶＰ１０１は、ＣＤ２５に対してＶＰ１００より高い親和性を有し、見かけのＫＤ１は＜１ｐＭであった。
［実施例１４］ ＶＰ１０３及びＶＰ１０４の結合親和性測定
組換え体ヒトＣＤ３ｄｅ（デルタエプシロンサブユニット）及び組換え体カニクイザルＣＤ３ｄｅ（デルタエプシロンサブユニット）に対するＶＰ１０３（キメラアルパカ抗ＣＤ３ＶＨＨ Ｆ１０－ヒトＩｇＧ４）及びＶＰ１０４（ヒト化Ｆ１０Ａ ＶＨＨ（Ｃ５５Ａ）－ＩｇＧ４）の結合親和性をＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でＳＰＲにより評価した。図１３ａ及び１３ｂは、ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅ及びカニクイザルＣＤ３ｄｅに対するＶＰ１０３のＳＰＲセンサーグラムを示す。図１４ａ及び１４ｂは、ＣＭ５センサーチップの表面に固定したヒトＣＤ３ｄｅ及びカニクイザルＣＤ３ｄｅに対するＶＰ１０４のＳＰＲセンサーグラムを示す。データは、１：１フィッティングモデルでフィッティングした。ヒトＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは３．７ｎＭであり、カニクイザルＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは２．８ｎＭあった。ヒトＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは１４．２ｎＭであり、カニクイザルＣＤ３ｄｅについてのＶＰ１０３のＫＤは１３．３ｎＭであった。ＶＰ１０５にみられる遊離Ｃｙｓを有するｈｕＦ１０のＫＤは、ＶＰ１０３について観察されたものとＶＰ１０４について観察されたものの間のＫＤ値を有することが予測される。ヒトＣＤ３ｄｅ及びカニクイザルＣＤ３ｄｅに対するＶＰ１０３及びＶＰ１０４の親和性の対応関係が近いことは、カニクイザルで前臨床毒性研究を行う上で、これらのコンストラクトを非常に有用なものにしている。これらのコンストラクトは、抗ＣＤ２５ ＶＰ００８と対にすることもできる。ＶＰ００８は、バシリキシマブに基づいており、バシリキシマブは、カニクイザルＣＤ２５と交差反応することが知られている。
［実施例１５］ 腸粘膜様環境におけるＴｒｅｇ活性化を評価するインビトロ研究
別々のインビトロ研究において、３種のＰＢＭＣドナーからのＴ細胞を単離し、３：１のビーズ：細胞比でＤｙｎａｂｅａｄｓ（商標）ヒトＴ－Ｅｘｐａｎｄｅｒ ＣＤ３／ＣＤ２８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して増殖させ、３０Ｕ／ｍＬのＩＬ－２及び１μＭのレチノイン酸で処理した。レチノイン酸は、組織培養で腸のホーミング受容体の上方制御及び粘膜様の表現型を誘導することが知られている化学物質である（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２５０２７６０１／、ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２０９４４００６／）。その後、増殖させたＴ細胞を５種の試験物（ＶＰ００８、ＶＰ０２１、ＶＰ０２２、ＶＰ１００、ＶＰ１００、ＶＰ１０１）又はテプリズマブバイオシミラー又は培地のみ及び生理的濃度のＩＬ－２（０．３Ｕ／ｍＬ）で７２時間処理した。試験物は、１μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬのいずれかで投与した。次のマーカー：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ１２７、ＦＯＸＰ３、ＬＡＰ、ニューロピリン及びＩＬ－１０について細胞を染色し、ベースライン（０日目－無処理）、処理２４時間後及び７２時間後にフローサイトメトリーによって分析した。
図９ａ、９ｂ及び９ｃは、処理２４時間の時点において、３種の主要活性化マーカー、すなわちニューロピリン（誘導されたＴｒｅｇマーカー）、ＩＬ－１０及びＬＡＰ（ＴＧＦベータの前駆体）を発現したＴｒｅｇ細胞（ＣＤ２５＋ ＦＯＸＰ３＋と定義される）（％）を示す。１μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬの両方において、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ニューロピリンの実質的な増大を有した（図９ａ）。１０μｇ／ｍＬにおいて、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ＩＬ－１０の増大を有した（図９ｂ）。１０μｇ／ｍＬにおいて、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ＬＡＰの小さな増大を有した（図９ｃ）。
図１０ａ、１０ｂ、及び１０ｃは、処理７２時間の時点において、３種の主要活性化マーカー、すなわちニューロピリン（誘導されたＴｒｅｇマーカー）、ＩＬ－１０及びＬＡＰを発現したＴｒｅｇ細胞（ＣＤ２５＋ ＦＯＸＰ３＋と定義される）（％）を示す。１μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬの両方において、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ニューロピリンの実質的な増大を有した（図１０ａ）。１μｇ／ｍＬにおいて、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ＩＬ－１０の増大を有した（図１０ｂ）。１及び１０μｇ／ｍＬにおいて、ＶＰ０２１及びＶＰ００８は、テプリズマブ及び培地のみの対照と比較して、ＬＡＰの増大を有した（図１０ｃ）。
２４時間の時点における全ＣＤ４＋ Ｔ細胞に対するＴｒｅｇ（ＣＤ２５＋ ＦＯＸＰ３＋と定義される）の百分率を図１１ａに示し、７２時間の時点におけるものを図１１ｂに示す。ＶＰ０２１及びＶＰ０８の両方が、テプリズマブ及び培地のみより低いＴｒｅｇの百分率を有した。ＶＰ１００及びＶＰ１０１は、ほとんどの条件下で、Ｔｒｅｇの最も高い割合を有した。
［実施例１６］ ｈｕＣＤ３ｅ×ｈｕＣＤ２５トランスジェニックマウスを使用したうつ及び実験的自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル
動物実験を、経口投与された抗ＣＤ３／抗ＣＤ２５抗体が、ｈｕＣＤ３ｅ×ｈｕＣＤ２５トランスジェニックマウスモデルにおける抑うつ行動及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に影響を与えることができるかどうかを調査するために設計した。ＭＯＧ３５－５５（ＥＡＥ動物）又はＰＢＳ（ニセ群ｎ＝４）及び百日咳毒素（ｉ．ｐ）を動物に接種して、ＥＡＥを誘導する。
実験プランを図１２に示す。－４日目から５日目まで、ビヒクル又は試験化合物（ＶＰ００８又はＶＰ０２１）を動物に経口（ｐ．ｏ）投与する。研究を通してすべてのマウスを、毎日の体重測定及び毎日の臨床スコアリングに供する。マウスをベースライン時（－６日目）及び８日目に尾懸垂試験に供し、ベースライン（ＭＯＧ移植前、－１０日目～－７日目）及び９～１２日目にショ糖嗜好性試験に供する。血液試料採取及び血清収集をベースライン（ＭＯＧ移植の１４日前）及び５日目（投与４時間後）及び１７日目のエンドポイント収集時に行う。エンドポイントにおいて、動物を安楽死させ、脊髄、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）及び脳を収集し、免疫プロファイリングする。

Claims (206)

  1. 炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる治療有効量の抗体又は断片を、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法。
  2. 炎症性疾患、精神免疫障害及び／又は気分障害が、うつ、大うつ病性障害、自閉症（ＡＳＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分循環性障害、月経前不快気分障害、持続性抑うつ障害、重篤気分調節症、医学的疾患に伴ううつ及び物質使用又は薬剤に誘導されたうつからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 患者が成人又は小児患者である、請求項１に記載の方法。
  4. 抗体又はその断片が、経口及び／又は経鼻投与される、請求項１に記載の方法。
  5. ＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片。
  6. ＣＤ３に結合することができる、請求項５に記載の抗体又はその断片。
  7. マウス抗体ＯＫＴ３可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はマウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の抗体又はその断片。
  8. マウス抗体ＯＫＴ３可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列並びに／又はマウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項６又は７に記載の抗体又はその断片。
  9. 配列番号７３～７５の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項６～８のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  10. 配列番号７６～７８の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項６～９のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  11. 配列番号７３～７５の可変軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号７６～７８の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項６～１０のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  12. マウス抗体ＯＫＴ３のすべての抗原接触残基が含有されている、請求項５に記載の抗体又はその断片。
  13. マウス抗体ＯＫＴ３のすべてのＣＤＲ配列が含有されている、請求項５に記載の抗体又はその断片。
  14. マウス抗体ＯＫＴ３のすべての抗原接触残基及びすべてのＣＤＲ配列が含有されている、請求項５に記載の抗体又はその断片。
  15. マウス抗体ＯＫＴ３可変重鎖残基Ｋ８２（ＩＭＧＴナンバリング）を含む、請求項５に記載の抗体又はその断片。
  16. 配列番号６～１０の可変重鎖ドメイン及び配列番号１～５の可変軽鎖ドメインを含む、請求項１～１５のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  17. 重鎖ＣＤＲ３領域内のＣｙｓ１１４Ｓｅｒ突然変異（ＩＭＧＴナンバリング）を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  18. アルパカＶＨＨナノボディＦ１０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の抗体又はその断片。
  19. 配列番号１３１～１３３のＣＤＲ配列を含む、請求項１８に記載の抗体又はその断片。
  20. 配列番号１２３及び配列番号１２４から選択される配列を含む、請求項１９に記載の抗体又はその断片。
  21. ＣＤ２５に結合することができる、請求項５～２１のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  22. モノクローナル抗体バシリキシマブ可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はモノクローナル抗体バシリキシマブ可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  23. モノクローナル抗体バシリキシマブ可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列並びに／又はモノクローナル抗体バシリキシマブ可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の抗体又はその断片。
  24. 配列番号７９～８１の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項２３に記載の抗体又はその断片。
  25. 配列番号８２～８４の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項２３又は２４に記載の抗体又はその断片。
  26. 配列番号７９～８１の可変軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号８２～８４の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項２２～２５のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  27. モノクローナル抗体バシリキシマブのすべての抗原接触残基が含有されている、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  28. モノクローナル抗体バシリキシマブのすべてのＣＤＲ配列が含有されている、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  29. モノクローナル抗体バシリキシマブのすべての抗原接触残基及びすべてのＣＤＲ配列が含有されている、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  30. 配列番号２９～３１の可変重鎖ドメイン及び配列番号３２～３４の可変軽鎖ドメインを含む、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  31. マウス抗体７Ｇ７可変軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つ並びに／又はマウス抗体７Ｇ７可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の抗体又はその断片。
  32. 配列番号１２５～１２７の可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項３１に記載の抗体又はその断片。
  33. 配列番号１１８及び配列番号１２０から選択されるＶＬ配列を含む、請求項３２に記載の抗体又はその断片。
  34. 配列番号１２８～１３０の可変重鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項３１に記載の抗体又はその断片。
  35. 配列番号１１９及び配列番号１２１から選択されるＶＨ配列を含む、請求項３４に記載の抗体又はその断片。
  36. 配列番号１１８から選択されるＶＬ配列及び配列番号１１９のＶＨ配列又は配列番号１２０のＶＬ配列及び配列番号１２１のＶＨ配列を含む、請求項３１に記載の抗体又はその断片。
  37. 請求項５～３６のいずれかに記載のＣＤ３及び／又はＣＤ２５に結合することができる抗体又はその断片であって、
    ａ．配列番号７３～７８のＣＤＲ配列、配列番号８～１０からなる群から選択される可変重鎖ドメイン及び配列番号３～５からなる群から選択される可変軽鎖ドメイン、並びに／又は
    ｂ．配列番号７９～８４のＣＤＲ配列、配列番号３０～３１からなる群から選択される可変重鎖ドメイン及び配列番号３３～３４からなる群から選択される可変軽鎖ドメイン
    を含む抗体又はその断片。
  38. ａ．配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、及び／又は
    ｂ．配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ
    をさらに含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  39. 配列番号５１～６９からなる群から選択される配列を含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  40. リンカーを含み、リンカーが配列番号７１の配列を含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  41. ａ．配列番号７０のカッパＣＬドメインと組み合わせた、配列番号３～５からなる群から選択される可変軽鎖ドメイン、
    ｂ．配列番号７０のカッパＣＬドメインと組み合わせた、配列番号３３～３４からなる群から選択される可変軽鎖ドメイン、
    ｃ．配列番号５３、配列番号６０及び配列番号６６からなる群から選択される配列と組み合わせた、配列番号８～１０からなる群から選択される可変重鎖ドメイン、並びに
    ｄ．配列番号５５、配列番号６２及び配列番号６８からなる群から選択される配列と組み合わせた、配列番号３０～３１からなる群から選択される可変重鎖ドメイン
    からなる群から選択される配列組合せを含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  42. ａ．配列番号５４、配列番号６１及び配列番号６７からなる群から選択される配列と組み合わせた、配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、並びに
    ｂ．配列番号５６、配列番号６３及び配列番号６９からなる群から選択される配列と組み合わせた、配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ
    からなる群から選択される配列組合せを含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  43. ａ．配列番号７０のカッパＣＬドメインと組み合わせた、配列番号３～５からなる群から選択される可変軽鎖ドメイン、
    ｂ．配列番号７１を含むリンカー、
    ｃ．配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、並びに
    ｄ．配列番号５３、配列番号６０及び配列番号６６からなる群から選択される配列と組み合わせた、配列番号８～１０からなる群から選択される可変重鎖ドメイン
    からなる群から選択される配列組合せを含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  44. ａ．配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、
    ｂ．配列番号５４、配列番号５９及び配列番号６５からなる群から選択される配列、
    ｃ．配列番号７１を含むリンカー、並びに
    ｄ．配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ
    からなる群から選択される配列組合せを含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  45. ａ．配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、
    ｂ．配列番号５４、配列番号６１及び配列番号６７からなる群から選択される配列、
    ｃ．配列番号７１を含むリンカー、
    ｄ．配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、
    ｅ．配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ、
    ｆ．配列番号５６，配列番号６３及び配列番号６９からなる群から選択される配列、
    ｇ．配列番号７１を含むリンカー、並びに
    ｈ．配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ
    からなる群から選択される配列組合せを含む、請求項３７に記載の抗体又はその断片。
  46. 抗体又は抗原結合断片が、経口投与及び経鼻投与から選択される経路による投与を可能にする、請求項１～４５のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  47. ヒト化されている、請求項１～４６のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  48. Ｋ４０９Ｒ、Ｒ４０９Ｋ、Ｆ４０５Ｌ、Ｌ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｋ３２２Ａ及びＳ２２８Ｐからなる群から選択される点突然変異を含む、請求項１～４７のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  49. 単一特異性抗体、二重特異性抗体又は多重特異性抗体である、請求項１～４８のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  50. ヒト化されている、請求項５～４９のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  51. ｓｃＦｖを含む、請求項５～５０のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  52. ｓｃＦｖである、請求項５１に記載の抗体又はその断片。
  53. ｓｃＦｖが、増大したジスルフィド安定化を有する、請求項５１又は５２に記載の抗体又はその断片。
  54. ｓｃＦｖが、ＫａｂａｔナンバリングによるＶＨ４４～ＶＬ１００から選択される位置に少なくとも１つのＣｙｓ置換を含む、請求項５１～５４のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  55. リンカーを含む、請求項５～５４のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  56. リンカーがペプチドリンカーである、請求項５５に記載の抗体又はその断片。
  57. リンカーが配列番号７１の配列を含む、請求項５６に記載の抗体又はその断片。
  58. ｓｃＦｖが、ＣＤ３に結合し、配列番号１１～２８からなる群から選択される配列を含む、請求項５１～５７のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  59. ｓｃＦｖが、ＣＤ２５に結合し、配列番号３５～５０からなる群から選択される配列を含む、請求項５１～５８のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  60. カッパＣＬドメイン及びラムダＣＬドメインからなる群から選択される定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを含む、請求項５～５９のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  61. カッパＣＬドメイン配列及びラムダＣＬドメイン配列からなる群から選択される配列を含む、請求項６０に記載の抗体又はその断片。
  62. 配列番号７０の配列を含む、請求項６０～６１のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  63. ヘテロ二量体抗体である、請求項５～６２のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  64. ヘテロ二量体コンストラクトが、ＩｇＧ２及び／又はＩｇＧ４定常ドメインを含む、請求項６３に記載の抗体又はその断片。
  65. 位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖、並びに
    位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含む第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖
    を含み、
    前記第１のＣＨ３領域及び前記第２のＣＨ３領域の配列が異なっている、
    ヘテロ二量体抗体である、請求項６３又は６４に記載の抗体又は断片。
  66. ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む第１のＦｃ領域を含む第１の重鎖、並びに
    位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含む第２のＦｃ領域を含む第２の重鎖
    を含み、
    前記第１のＣＨ３領域及び第２のＣＨ３領域の配列が異なっている、
    請求項６５に記載のヘテロ二量体抗体。
  67. 第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、いずれのアミノ酸置換よりも前のヒトＩｇＧ２から選択される、請求項６３～６６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  68. 第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、いずれのアミノ酸置換よりも前のヒトＩｇＧ４から選択される、請求項６３～６７のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  69. 第１のＦｃ領域が、位置４０９（ＥＵナンバリング）にＡｒｇを含む、請求項６３～６８のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  70. 第２のＦｃ領域が、位置４０５（ＥＵナンバリング）にＬｅｕを含む、請求項６３～６９のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  71. 第１のＦｃ領域が、位置４０９（ＥＵナンバリング）にＡｒｇを含み、第２のＦｃ領域が位置４０５（ＥＵナンバリング）にＬｅｕを含む、請求項６３～７０のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  72. 位置２３４（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～７１のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  73. 位置２３５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～７２のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  74. 位置２３４及び／又は位置２３５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～７３のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  75. 位置２３４（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含む、請求項６３～７４のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  76. 位置２３５（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含む、請求項６３～７５のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  77. 位置３２２（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～７６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  78. 位置３２２（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含む、請求項６３～７７のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  79. 位置２２８（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～７８のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  80. 位置２２８（ＥＵナンバリング）にＰｒｏを含む、請求項６３～７９のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  81. 位置２９７（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換をさらに含む、請求項６３～８０のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  82. 位置２９７（ＥＵナンバリング）にＡｌａを含む、請求項６３～８１のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  83. ヒンジ領域を含む、請求項６３～８２のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  84. ヒンジ領域が、天然に存在するヒンジ領域、人工ヒンジ領域及び改変ヒンジ領域から選択される、請求項６３～８３のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  85. ヒンジ領域が、天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジ領域からなる群から選択される、請求項６３～８４のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  86. ヒンジ領域が、改変ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジ領域からなる群から選択される、請求項６３～８５のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  87. ヒンジ領域が、天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジ領域からなる群から選択されるヒンジ領域と少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列類似性又は配列同一性を有している、請求項６３～８６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  88. Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ１ヒンジ領域又はＳ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ４ヒンジ領域から選択されるヒンジ領域を含む、請求項６３～８７のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  89. ヒンジ領域が２つのジスルフィド結合を含む、請求項６３～８８のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  90. ヒンジ領域が配列ＣＰＡＰを含む、請求項６３～８９のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  91. ヒンジ領域が配列番号７２の配列を含む、請求項６３～９０のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  92. ヒンジ領域が、１つのアミノ酸置換、１つのアミノ酸改変、１つのアミノ酸欠失又は１つのアミノ酸付加を有する配列番号７２の配列を含む、請求項６３～９１のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  93. ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域が、ＣＨ１領域の最初の２０アミノ酸残基内にＣｙｓを含む、請求項６３～９２のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  94. ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域が、ＣＨ１領域内の位置１４にＣｙｓを含む、請求項６３～９３のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  95. ＩｇＧ２ ＣＨ１領域、ＩｇＧ３ ＣＨ１領域及びＩｇＧ４ ＣＨ１領域からなる群から選択されるＣＨ１領域を含む、請求項６３～９４のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  96. リンカーを含む、請求項６３～９５のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  97. 第１の重鎖及び／又は第２の重鎖がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項６３～９６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  98. 第１及び第２の重鎖が完全長重鎖である、請求項６３～９７のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  99. 第１及び第２の重鎖が、それぞれ異なるエピトープに結合する、請求項６３～９８のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  100. 第１及び第２の重鎖が、異なるエピトープに結合する２種の抗体の完全長重鎖である、請求項６３～９９のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  101. ２つの完全長軽鎖を含む、請求項６３～１００のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  102. 第１及び／又は第２の重鎖がＣＤ３に結合する、請求項６３～１０１のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  103. 第１及び／又は第２の重鎖がＣＤ２５に結合する、請求項６３～１０２のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  104. 第１の重鎖がＣＤ３に結合し、第２の重鎖がＣＤ２５に結合する、請求項６３～１０３のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  105. 配列番号５１～６９からなる群から選択される配列を含む、請求項６３～１０４のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  106. 配列番号５１～６９からなる群から選択される配列と少なくとも７０％、好ましくは７５％、より好ましくは８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９７％、好ましくは９８％、より好ましくは９９％の配列同一性又は配列類似性を有する配列を含む、請求項６３～１０５のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  107. 好ましくは請求項６３～１０６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体であって、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、２つ以上の異なる標的に結合し、
    （ｉ）Ｆａｂ、
    （ｉｉ）ｓｃＦｖ、
    （ｉｉｉ）ナノボディ、
    （ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
    （ｖ）抗体断片
    から選択されるコンポーネントをさらに含むヘテロ二量体抗体。
  108. ヒンジ領域内にＳ２２８Ｐ突然変異（ＥＵナンバリング）をさらに含む、請求項１０７に記載のヘテロ二量体抗体。
  109. （ｉ）ＣＨ３ドメインの位置４０５～４０９（ＥＵナンバリング）に天然配列を含む第１のＦｃドメイン、並びに
    （ｉｉ）ＣＨ３ドメイン内にＦ４０５Ｌ及びＲ４０９Ｋ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第２のＦｃドメイン
    を含む、請求項１０７～１０８のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  110. Ｖ２３４Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択されるＦｃヌル突然変異を含む、請求項１０７～１０９のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  111. 好ましくは請求項６３～１０６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体であって、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、
    ２つ以上の異なる標的に結合し、
    （ｉ）Ｆａｂ、
    （ｉｉ）ｓｃＦｖ、
    （ｉｉｉ）ナノボディ、
    （ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
    （ｖ）抗体断片
    から選択されるコンポーネントをさらに含む、
    請求項６３～１０６のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  112. 天然ＩｇＧ２ヒンジが、Ｓ２２８Ｐ突然変異（ＥＵナンバリング）を有するＩｇＧ１ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジで置き換えられている、請求項１１１に記載のヘテロ二量体抗体。
  113. 天然ＩｇＧ２ヒンジが配列ＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８５）を含み、ＩｇＧ１ヒンジが配列ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８６）を含み、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ４ヒンジが配列ＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰ（配列番号８７）を含む、請求項１１１～１１２のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  114. （ｉ）ＣＨ３ドメイン内のＫ４０９Ｒ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第１のＦｃドメイン、及び
    （ｉｉ）ＣＨ３ドメイン内のＦ４０５Ｌ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む第２のＦｃドメイン
    を含む、請求項１１１～１１３のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  115. Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択されるＦｃヌル突然変異を含む、請求項１１１～１１４のいずれかに記載のヘテロ二量体抗体。
  116. ヘテロ二量体コンストラクトが、Ｋ４０９Ｒ、Ｒ４０９Ｋ、Ｆ４０５Ｌ、Ｌ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｋ３２２Ａ及びＳ２２８Ｐからなる群から選択される点突然変異を含む、請求項６３～１１５のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  117. 配列番号５１～６９からなる群から選択される配列を含む、請求項６３～１１６のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  118. 単一特異性抗体である、請求項５～６２のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  119. 二重特異性抗体である、請求項５～１１７のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  120. 第１の抗原に結合することができる第１の抗原結合部位及び第２の抗原に結合することができる第２の抗原結合部位を含む二重特異性抗体又はその断片であって、前記第１の抗原結合部位がＦａｂ断片内に含まれ、前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、抗体断片及びタンパク質部分からなる群から選択される部分内に含まれ、前記部分がＦａｂ断片の軽鎖に付いている、二重特異性抗体又はその断片。
  121. 部分がｓｃＦｖである、請求項１２０に記載の二重特異性抗体又はその断片。
  122. 部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端又はＮ末端に付いている、請求項１２０～１２１のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  123. 部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端に付いている、請求項１２０～１２２のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  124. Ｆａｂ断片がＩｇＧ又はＩｇＭに由来する、請求項１２０～１２３のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  125. Ｆａｂ断片がＩｇＧに由来する、請求項１２０～１２４のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  126. Ｆａｂ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧに由来する、請求項１２０～１２５のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  127. Ｆａｂ断片がＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、請求項１２０～１２６のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  128. Ｆａｂ断片が、請求項１～１２７のいずれかに記載のＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、請求項１２０～１２７のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  129. 部分が、請求項１～１２８に記載のＩｇＧ２又はＩｇＧ４の軽鎖に付いている、請求項１２０～１２８のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  130. 第１の抗原がＣＤ３又はＣＤ２５である、請求項１２０～１２９のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  131. 第２の抗原がＣＤ３又はＣＤ２５である、請求項１２０～１３０のいずれかに記載の二重特異性抗体。
  132. 多重特異性抗体である、請求項５～１３１のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  133. ４鎖のＩｇＧ抗体である、請求項１３２に記載の抗体又はその断片。
  134. ２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ抗体である、請求項１３２に記載の抗体又はその断片。
  135. ２鎖のｓｃＦｖ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ抗体である、請求項１３４に記載の抗体又はその断片。
  136. ２鎖のｓｃＦｖ－ＩｇＧ４－Ｆｃ抗体である、請求項１３３～１３４のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  137. ＣＤ３に結合することができる第１の抗原結合部位及びＣＤ２５に結合することができる第２の抗原結合部位を含み、前記第１の抗原結合部位がＦａｂ断片内に含まれ、前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、抗体断片及びタンパク質部分からなる群から選択される部分内に含まれ、前記部分が、前記Ｆａｂ断片の軽鎖に付いている、請求項５～１３７のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  138. 部分がｓｃＦｖである、請求項１３７に記載の抗体又はその断片。
  139. 部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端又はＮ末端に付いている、請求項１３７～１３８のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  140. 部分が、Ｆａｂ断片の軽鎖のＣ末端に付いている、請求項１３７～１３９のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  141. Ｆａｂ断片がＩｇＧ又はＩｇＭに由来する、請求項１３７～１４０のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  142. Ｆａｂ断片がＩｇＧに由来する、請求項１３７～１４１のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  143. Ｆａｂ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧに由来する、請求項１３７～１４２のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  144. Ｆａｂ断片がＩｇＧ２又はＩｇＧ４に由来する、請求項１３７～１４３のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  145. 単離されている、請求項５～１４４のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  146. 安定性の増大及び／又は製造性の増大を有する、請求項５～１４５のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  147. 軽鎖及び抗体ドメイン並びに／又は軽鎖のＣ末端に任意選択的に融合しているタンパク質を含むＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子であって、
    抗体ドメインが、
    （ｉ）Ｆａｂ、
    （ｉｉ）ｓｃＦｖ、
    （ｉｉｉ）ナノボディ、
    （ｉｖ）可変重鎖ホモ二量体（ＶＨＨ）及び／又は
    （ｖ）抗体断片
    から選択される、
    ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子。
  148. リンカーをさらに含む、請求項１４７に記載のＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子。
  149. リンカーが、ＧＧＧＧＳ（配列番号７１）リピートなどのリピートを含む、請求項１４８に記載のＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子。
  150. リンカーが、１、２、３、４、５、６、７及び８つのリピート、好ましくは４～６つのリピートから選択される複数のＧＧＧＧＳ（配列番号７１）リピートを含む、請求項１４７～１４９のいずれかに記載のＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子。
  151. ＣＨ１領域を含み、ＣＨ１領域が、ＣＨ１領域の位置１４にＣｙｓを含む、請求項１４７～１５０のいずれかに記載のＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子。
  152. 請求項５～１５１のいずれかに記載の抗体又はその断片及び薬学的に許容される担体などの賦形剤を含む医薬組成物。
  153. アジュバントを含む、請求項１５２に記載の医薬組成物。
  154. アジュバントが、β－Ｄ－ガラクトシルセラミド、α－Ｄ－ガラクトシルセラミド及びβ－グルカンからなる群から選択される、請求項１５３に記載の医薬組成物。
  155. 安定した医薬品である、請求項１５２～１５４のいずれかに記載の医薬組成物。
  156. 抗体若しくは抗原結合断片及び／又は医薬組成物が、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、経口投与及び／又は経鼻投与から選択される経路を介した投与を可能にする、請求項１～１５５のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物。
  157. 抗体若しくは抗原結合断片及び／又は医薬組成物が、経口投与及び経鼻投与から選択される経路を介した投与を可能にする、請求項１～１５６のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物。
  158. 炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１～１５７のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性疾患、精神免疫障害、自己免疫疾患及び／又は気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法。
  159. 炎症性疾患を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１～１５７のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、炎症性障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法。
  160. 気分障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１～１５７、１５９のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、気分障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法。
  161. 精神免疫障害を予防、治療及び／又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１～１５７、１５９、１６０のいずれかに記載の抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物を、精神免疫障害の予防、治療及び／又は緩和を必要とする患者に投与することを含む方法。
  162. 炎症性疾患、精神免疫障害及び／又は気分障害が、うつ、大うつ病性障害、自閉症（ＡＳＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分循環性障害、月経前不快気分障害、持続性抑うつ障害、重篤気分調節症、医学的疾患に伴ううつ、物質使用又は薬剤に誘導されたうつからなる群から選択される、請求項１５８～１６１のいずれかに記載の方法。
  163. 対象が成人又は小児対象である、請求項１５８～１６２のいずれかに記載の方法。
  164. 抗体若しくはその断片及び／又は医薬組成物が、皮下、皮内、筋肉内、経口及び／又は経鼻で投与される、請求項１５８～１６３のいずれかに記載の方法。
  165. 請求項５～１５１のいずれかに記載の抗体又はその断片及び使用のための説明書を含む診断キット。
  166. コンパニオン診断用である、請求項１６５に記載の診断キット。
  167. 請求項１～１６６のいずれかに記載の抗体又はその断片による治療から利益を得る可能性のある患者の選択用である、請求項１６５～１６６のいずれかに記載の診断キット。
  168. 対象の疾患を診断する方法であって、
    ａ．対象からの血液及び／又は唾液試料を提供するステップ、
    ｂ．血液及び／又は唾液試料を、請求項１～１６７のいずれかに記載の抗体又はその断片と接触させるステップ
    を含む方法。
  169. 対象の疾患の進行をスクリーニング及び／又はモニターする方法であって、
    ａ．対象からの血液及び／又は唾液試料を提供するステップ、
    ｂ．血液及び／又は唾液試料を、請求項１～１６８のいずれかに記載の抗体又はその断片と接触させるステップ
    を含む方法。
  170. 血液及び／又は唾液試料が、血液及び／又は唾液バイオマーカーについてモニターされる、請求項１６８～１６９のいずれかに記載の方法。
  171. 血液及び／又は唾液バイオマーカーがＴＲＥＧ細胞バイオマーカーである、請求項１６８～１７０のいずれかに記載の方法。
  172. 請求項５～１５１のいずれかに記載の抗体薬剤又はその断片をコードする、単離された核酸分子。
  173. 請求項１７２に記載の核酸分子を含む組換え体ベクター。
  174. 請求項１７３に記載の組換え体ベクターを含む宿主細胞。
  175. 請求項５～１５１のいずれかに記載の抗体又はその断片を生成するための方法であって、抗体又はその断片の発現を可能にする条件下の培養培地中で、請求項１７４に記載の宿主細胞を培養するステップ及び培養培地から抗体又はその断片を分離するステップを含む方法。
  176. 抗体をコードする核酸を含む組換え体ベクターによって生成される、請求項５～１５１のいずれかに記載の抗体又はその断片。
  177. ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
    ａ）第１のＦｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記第１のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置にアミノ酸置換を有する、ステップと、
    ｂ）第２のＦｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、４０５、４０９、２３４、２３５及び３２２（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される位置にアミノ酸置換を有し、
    前記第１の抗体及び前記第２の抗体のＣＨ３領域の配列が異なっている、ステップと、
    ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第１の抗体を前記第２の抗体と共にインキュベートして、
    ヘテロ二量体抗体を得るステップと
    を含む方法。
  178. ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
    ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含むが、位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップと、
    ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップと、
    ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第１の抗体を前記第２の抗体と共にインキュベートして、
    ヘテロ二量体抗体を得るステップと
    を含み、
    得られるヘテロ二量体抗体内の前記第１の抗体及び前記第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法。
  179. ヘテロ二量体抗体を生成するための方法であって、
    ａ）Ｆｃ領域を含む第１のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第１のＣＨ３領域を含む、ステップと、
    ｂ）Ｆｃ領域を含む第２のホモ二量体抗体を提供するステップであって、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ３領域からなる群から選択される第２のＣＨ３領域を含むが、位置４０５にアミノ酸置換及び位置４０９（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、ステップと、
    ｃ）ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第１の抗体を前記第２の抗体と共にインキュベートして、
    ヘテロ二量体抗体を得る、ステップ
    を含み、
    得られるヘテロ二量体抗体内の前記第１の抗体及び前記第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、方法。
  180. インビトロで実施される、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  181. 第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ２のものである、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  182. 第１及び／又は第２のＣＨ３領域が、ヒトＩｇＧ４のものである、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  183. 第１及び／又は第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ２又はヒトＩｇＧ４のものである、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  184. 第１のＦｃ領域及び／又は第２のＦｃ領域が、キメラ、ヒト化又はヒトである、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  185. ヘテロ二量体抗体が、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ１ヒンジ領域又はＩｇＧ４ヒンジ領域から選択されるヒンジ領域を含む、請求項１７７～１８４のいずれかに記載の方法。
  186. アミノ酸置換が、Ｆ４０５Ｌ、Ｋ４０９Ｒ、Ｌ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される、請求項１７７～１８５のいずれかに記載の方法。
  187. 第１及び第２のホモ二量体抗体が、異なるエピトープに結合する、請求項１７７～１８６のいずれかに記載の方法。
  188. 得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、Ｆａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、請求項１７７～１８７のいずれかに記載の方法。
  189. 得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、０．５ｍＭ ＧＳＨ、３７℃で、２４時間後にＦａｂアーム交換が起こらないような相互作用である、請求項１７７～１８８のいずれかに記載の方法。
  190. 得られるヘテロ二量体抗体内の第１及び第２の抗体の間のヘテロ二量体相互作用が、Ｆａｂアーム交換が起こらないような相互作用であり、第１及び／又は第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ４のものであるが、位置２２８（ＥＵナンバリング）にアミノ酸置換を有する、請求項１７７～１８９のいずれかに記載の方法。
  191. アミノ酸置換がＳ２２８Ｐである、請求項１９０に記載の方法。
  192. 第１のホモ二量体抗体が、位置４０９にＬｙｓ以外のアミノ酸を有し、第２のホモ二量体抗体が、位置４０５にＰｈｅ以外のアミノ酸を有する、請求項１７７～１９１のいずれかに記載の方法。
  193. 第１のホモ二量体抗体が位置４０９にＡｒｇを含み、第２のホモ二量体抗体が位置４０５にＬｅｕを含む、請求項１７７～１９２のいずれかに記載の方法。
  194. ステップａ）及びｂ）で提供される第１及び第２のホモ二量体抗体が精製される、請求項１７７～１９３のいずれかに記載の方法。
  195. 第１及び／又は第２のホモ二量体抗体が、薬物、プロドラッグ若しくは毒素に結合されている又は薬物、プロドラッグ若しくは毒素への結合のためのアクセプター基を含有する、請求項１７７～１９４のいずれかに記載の方法。
  196. ステップｃ）における還元条件が、還元剤の添加を含む、請求項１７７～１９４のいずれかに記載の方法。
  197. 還元剤の除去を含むステップｄ）をさらに含む、請求項１７７～１９６のいずれかに記載の方法。
  198. 第１のホモ二量体抗体及び／又は第２のホモ二量体抗体がＣＤ３に結合する、請求項１７７～１９７のいずれかに記載の方法。
  199. 第１のホモ二量体抗体及び／又は第２のホモ二量体抗体がＣＤ２５に結合する、請求項１７７～１７９のいずれかに記載の方法。
  200. 第１のホモ二量体抗体がＣＤ３に結合し、第２のホモ二量体抗体がＣＤ２５に結合する、請求項１７７～１９９のいずれかに記載の方法。
  201. ヘテロ二量体抗体が配列番号５１～６９の配列を含む、請求項１７７～２００のいずれかに記載の方法。
  202. ヘテロ二量体抗体が、配列番号５１～６９の配列と少なくとも７０％、好ましくは７５％、より好ましくは８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９７％、好ましくは９８％、より好ましくは９９％の配列同一性又は配列類似性を有する配列を含む、請求項１７７～２０１のいずれかに記載の方法。
  203. ステップｃ）が、宿主細胞内で軽鎖をコードする１種以上の核酸コンストラクトを同時発現することをさらに含む、請求項１７７～２０２のいずれかに記載の方法。
  204. 請求項５に記載の抗体又はその断片及び使用のための説明書を含む診断キット。
  205. コンパニオン診断用である、請求項２０４に記載の診断キット。
  206. 請求項５又は請求項１～２０５のいずれかに記載の抗体又はその断片による治療から利益を得る可能性のある患者の選択用である、請求項２０４に記載の診断キット。
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