JP2023537589A - 治療剤の標的化送達 - Google Patents

治療剤の標的化送達 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537589A
JP2023537589A JP2023508038A JP2023508038A JP2023537589A JP 2023537589 A JP2023537589 A JP 2023537589A JP 2023508038 A JP2023508038 A JP 2023508038A JP 2023508038 A JP2023508038 A JP 2023508038A JP 2023537589 A JP2023537589 A JP 2023537589A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
antimicrobial agent
cells
ligand
infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023508038A
Other languages
English (en)
Inventor
エミル サマラ
トマシュ グリンカ
ウォルフ－ニコラス フィッシャー
ベルンド ジャンデレイト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sepelo Therapeutics LLC
Original Assignee
Sepelo Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sepelo Therapeutics LLC filed Critical Sepelo Therapeutics LLC
Publication of JP2023537589A publication Critical patent/JP2023537589A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本願は、活性薬剤、特に抗菌剤に結合した標的部位を使用する方法及び組成物を提供する。かかる方法及び組成物は、例えば、抗生物質耐性細菌感染といった微生物感染等を治療するのに有用である。本願は、活性薬剤、特に抗菌剤に結合した標的部位を使用する方法及び組成物を提供する。かかる方法及び組成物は、例えば、抗生物質耐性細菌感染といった微生物感染等を治療するのに有用である。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月３日に出願の米国仮出願第６３／０６０，５４５号、表題「ＴＡＲＧＥＴＥＤ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＡＧＥＮＴＳ」、及び２０２０年１１月９日に出願の同第６３／１１１，５６１号、表題「ＴＡＲＧＥＴＥＤ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＡＧＥＮＴＳ」の優先権を主張し、その両方の出願は、参照により本明細書に援用される。
薬物耐性微生物感染、特に抗生物質耐性感染は、深刻な問題となっている。新規の効果的な治療法が必要である。
一態様において、組成物を本明細書で提供する。
特定の実施形態において、（ｉ）感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、リガンドは、受動拡散によって細胞内で濃縮される構造体を含む。特定の実施形態では、リガンドは、細胞の標的構造と相互作用するリガンドを含む。特定の実施形態では、感染治癒に関与する細胞は、免疫細胞を含む。特定の実施形態では、免疫細胞は、リンパ球、好中球、または単核細胞／マクロファージを含む。特定の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むリンパ球を含む。特定の実施形態では、免疫細胞は、好中球または単核細胞／マクロファージを含む。特定の実施形態では、免疫細胞は、好中球を含む。特定の実施形態では、感染治癒に関与する細胞は、組織修復細胞を含む。特定の実施形態では、組織修復細胞は、線維芽細胞を含む。特定の実施形態では、標的構造は、細胞の形質膜の細胞外表面上の構造体である。特定の実施形態では、標的構造は、膜貫通部位である。特定の実施形態では、膜貫通部位は、輸送体である。特定の実施形態では、輸送体は、栄養素輸送体である。特定の実施形態では、輸送体は、アミノ酸輸送体、核酸輸送体、炭水化物輸送体、有機カチオン輸送体、脂肪酸輸送体、抗酸化物輸送体、またはビタミン輸送体を含む。特定の実施形態では、輸送体は、グルコース輸送体を含む炭水化物輸送体である。特定の実施形態では、グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）またはＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３）輸送体を含む。特定の実施形態では、輸送体は、アミノ酸輸送体である。特定の実施形態では、アミノ酸輸送体は、ＡＴＢ０，＋（ＳＬＣ６Ａ１４）、ｂ０，＋ＡＴ（ＳＬＣ７Ａ９）、またはｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）を含む。特定の実施形態では、輸送体は、有機カチオン輸送体である。特定の実施形態では、有機カチオン輸送体は、ＯＣＮＴ１（ＳＬＣ２２Ａ４）またはＯＣＴＮ２（ＳＬＣ２２Ａ５）である。特定の実施形態では、輸送体は、抗酸化物輸送体またはビタミン輸送体である。特定の実施形態では、輸送体は、アスコルビン酸輸送体である。特定の実施形態では、アスコルビン酸輸送体は、ＳＶＣＴ１、ＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）、ＧＬＵＴ１またはＧＬＵＴ３を含む。特定の実施形態では、標的部位と相互作用するリガンドは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む。特定の実施形態では、標的構造は、感染に応答して発現が増加するものである。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗細菌剤、抗ウイルス薬、抗真菌剤、または抗寄生虫剤を含む。特定の実施形態では、抗菌剤は、規制当局の承認済のものである。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗細菌剤を含む。特定の実施形態では、抗細菌剤は、キノロンまたはβ－ラクタムを含む。特定の実施形態では、キノロンは、フルオロキノロンを含む。特定の実施形態では、フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、シタフロキサシン、ダロフロキサシン（ｄａｌｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アントフロキサシン、レボナジフロキサシン、ゲミフロキサシン、アコラフロキサシン、アミフロキサシン、アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベノフロキサシン、ベシフロキサシン、カドロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、エセノフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エサフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、イルロキサシン、レメフトキサシン（ｌｅｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、メラフロキサシン、モチフロキサシン、ナジフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、テマフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、ベブフロキサシン、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、抗生物質は、β－ラクタムを含む。特定の実施形態では、β－ラクタムは、カルバペネムを含む。特定の実施形態では、第１部位は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む。特定の実施形態では、抗細菌剤は、β－ラクタムを含む。特定の実施形態では、β－ラクタムは、カルバペネムを含む。特定の実施形態では、カルバペネムは、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネムまたはテビペネムを含む。特定の実施形態では、第１部位は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、アダマンタン抗ウイルス物質、例えばアマンタジン、リマンタジン；抗ウイルス性インターフェロン、例えばペグインターフェロンα－２ｂ、ペグインターフェロンα－２ｓ、ペグインターフェロンα－２ｂ；ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロク；インテグラーゼ鎖転移阻害剤、例えばラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル；ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、例えばエトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、ドラビリン、デラビルジン；非構造タンパク質５Ａ（Ｎｓ５Ａ）阻害剤、例えばダクラタシビル（ｄａｃｌａｔａｓｉｖｉｒ）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばケンテカビル（ｋｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、ラミブジン、アデフォビル、ジダノシン、テノホビル・アラフェナミド、テノホビル、ジドブジン、スタブジン、エムトリシタビン、ザルシタビン、テルビブジン；プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル、シメプレビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、ダルナビル、テラプレビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、サキナビル；プリンヌクレオシド、例えばリバビリン、バラシクロビル、アシクロビル、ファミシクロビル（ｆａｍｉｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドフォヴィルを含む。抗ウイルスブースター、例えばリトナビル、コビシスタットが、特定の実施形態において使用される。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗真菌剤を含む。特定の実施形態では、抗真菌剤は、アンホテリシンＢ；アゾール誘導体、例えばケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール；エキノカンジン、例えばアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン；フルシトシンを含む。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗寄生虫剤を含む。特定の実施形態では、抗寄生虫剤は、抗マラリア薬を含む。特定の実施形態では、第１部位と第２部位とは、共有結合される。特定の実施形態では、共有結合は、エステル結合、炭酸エステル結合、アミド結合、イミン結合、アセタール結合もしくはエーテル結合、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、第１部位と第２部位との間の共有結合は、直接共有結合である。特定の実施形態では、第１部位と第２部位との間の共有結合は、結合部位を介したものである。特定の実施形態では、共有結合は、組成物が感染治癒に関与する細胞と相互作用した後に切断されるように形成される。特定の実施形態では、共有結合は、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在下で、低ｐＨ環境下で、またはその両方で、切断されるように形成される。特定の実施形態では、共有結合は、加水分解に対して安定である。特定の実施形態では、結合は、アセタール－ボロナートを含む。特定の実施形態では、第１部位と第２部位とは、非共有結合される。特定の実施形態では、第１部位は、第１抗菌剤を含み、第２部位は、第２抗菌剤を含み、ここで、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、異なるものである。特定の実施形態では、第１抗菌剤は、フルオロキノロン、テトラサイクリン、またはマクロライドを含む。特定の実施形態では、第１部位及び第２部位は、抗菌剤の部分を含む。
特定の実施形態において、本願は、抗菌剤を含有する感染治癒細胞を含む組成物を提供する。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗細菌剤、抗ウイルス薬、抗真菌剤、または抗寄生虫剤を含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態では、感染治癒は、水性環境にあり、ここで、抗菌剤は、感染治癒細胞の細胞内環境下に第１濃度で存在し、かつ細胞外水性環境下に第２濃度で存在し、ここで、第２濃度に対する第１濃度の比率は、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１７、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、１００である。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗細菌剤を含む。特定の実施形態では、抗細菌剤は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムを含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、β－ラクタム、セファロスポリンを含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、感染治癒細胞の表面またはリソソームなどの感染治癒細胞の細胞器官、例えば好中球のリソソームに結合する。特定の実施形態では、抗菌物質は、細胞内に存在する。特定の実施形態では、抗菌物質の少なくとも５０％は、細胞質ゾルに存在する。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、通常のまたは実質的に通常の機能を果たすことができる。特定の実施形態では、抗菌物質は、感染治癒細胞のある部位と相互作用する部位に結合される。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）薬物耐性細菌に対して特異的な抗生物質と、（ｉｉ）当該抗生物質に結合されており、感染部位に存在する感染治癒細胞または感染部位に引き寄せられる感染治癒細胞を標的とするリガンドとを含む、薬物耐性細菌感染部位を治療するための組成物を提供する。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）１種以上の感染治癒細胞によって優先的に蓄積される第１抗菌剤と、（ｉｉ）当該第１抗菌剤に結合された第２抗菌剤とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、異なるものである。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、同種の抗菌剤である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、免疫細胞を含む。特定の実施形態では、免疫細胞は、食細胞を含む。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、創傷治癒細胞を含む。特定の実施形態では、創傷治癒細胞は、線維芽細胞を含む。特定の実施形態では、第１抗菌剤は、マクロライドを含む。特定の実施形態では、第１抗菌剤は、フルオロキノロンを含む。特定の実施形態では、マクロライドは、アジスロマイシンを含む。特定の実施形態では、第２抗菌剤は、フルオロキノロンを含む。特定の実施形態では、第２抗菌剤は、β－ラクタムを含む。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）感染治癒細胞に結合している部位と相互作用するリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドに共有結合されたリンカーと、（ｉｉｉ）当該リガンドに共有結合された抗生物質とを含む組成物を提供する。
特定の実施形態において、本願では、１種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤であって、リガンドに結合しており、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞において抗菌剤を濃縮させるものである、抗菌剤と、当該薬学的に許容される賦形剤とを含有する組成物を含む、医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体と、（ｉｉ）当該アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体に結合された抗菌剤とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体と抗菌剤とは、非共有結合されている。特定の実施形態では、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体と抗菌剤とは、共有結合されている。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗生物質を含む。特定の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムである。特定の実施形態では、抗生物質は、カルバペネムを含む。特定の実施形態では、リンカーは、加水分解に対して安定であるが、活性酸素種（ＲＯＳ）によって切断される。特定の実施形態では、リンカーは、アセタール－ボロナートを含む。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）感染治癒細胞において抗菌剤の濃度が上昇するように感染治癒細胞と相互作用する第１抗菌剤と、当該（ｉｉ）当該第１抗菌剤と結合された、第２抗菌剤とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、２つの同じ薬剤である。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、異なるものである。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞に結合している標的部位を標的とするリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドと結合された、抗ウイルス薬を含む部位とを含む組成物を提供する。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）単核細胞／マクロファージに結合している標的部位を標的とするリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドと結合された、抗真菌剤を含む部位とを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本願では、（ｉ）第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位に結合された第２部位を含む組成物を提供するが、ここで、当該第１部位及び当該第２部位は、アセタール－ボロナートを含むリンカーを介して結合される。
特定の実施形態において、本願では、（ｉ）感染治癒細胞の細胞膜を越えてリガンドを輸送するための膜輸送体を含む、感染治癒細胞と、（ｉｉ）抗菌剤に結合されたリガンドまたはリガンドの誘導体とを含む組成物を提供するが、ここで、当該リガンドまたはリガンド誘導体は、輸送体に連結されているか、または感染治癒細胞内部に存在する。
一態様において、本願では、方法を提供する。
特定の実施形態において、抗菌剤を細胞内に蓄積させる方法を提供するが、当該方法は、（ｉ）感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１リガンドを濃縮させるリガンドに結合された抗菌剤に、当該細胞を細胞外で接触させることと、（ｉｉ）リガンドと結合された抗菌剤を細胞内に蓄積させることとを含む。特定の実施形態では、当該方法は、（ｉｉｉ）リガンドと抗菌剤との間の結合を切断して、活性形態で薬剤を放出することをさらに含む。
特定の実施形態において、個体において１種以上の微生物因子によって媒介される感染部位に抗菌剤を送達する方法を提供する。当該方法は、（ｉ）リガンドに結合した抗菌剤を含む組成物を個体に投与することであって、リガンドは感染治癒細胞と相互作用して感染治癒細胞において抗菌剤を濃縮させるリガンドであり、感染治癒細胞は、感染部位に存在するか、または前記感染部位に優先的に移動する細胞であることと、
（ｉｉ）感染部位において、抗菌剤を１種以上の微生物因子と相互作用させることと当該当該当該を含む。特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）として、感染治癒細胞を溶解させることを含む。特定の実施形態では、１種以上の微生物因子のうち少なくとも１種は、抗生物質耐性細菌を含む。
特定の実施形態において、本願では、感染症に罹患している個体において、１種以上の微生物因子が原因の感染症を治療する方法を提供する。当該方法は、１種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤を含む、治療有効量の組成物を個体に投与することを含み、抗菌剤はリガンドに結合されており、リガンドは感染治癒細胞と相互作用して、感染治癒細胞において抗菌剤を濃縮させるものである当該。
特定の実施形態において、抗菌剤を細胞に輸送する方法を提供する。当該方法は、有効な量の組成物に細胞を接触させることを含み、組成物は抗菌剤に結合したリガンドを含み、リガンドは細胞の形質膜に存在する輸送体に対するリガンドであり、接触は、リガンドが輸送体に結合し、抗菌剤と共に細胞内に輸送される条件下で実施する。
参照による援用
本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により援用されることが指示されているのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に特に記載される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態について説明する後述の詳細な説明、及びそれに付随する以下の図面を参照することによって得られるであろう。
アスコルビン酸の構造を示す。 ６－アミノアスコルビン酸の構造を示す。 ５－アミノアスコルビン酸の構造を示す。 カルバペネムの１つのコア構造を示す。 カバペネム（ｃａｂａｐｅｎｅｍ）の別のコア構造を示す。 カルバペネムの別のコア構造を示す。 イミペネムの構造を示す。 メロペネムの構造を示す。 パニペネムの構造を示す。 ビアペネムの構造を示す。 エルタペネムの構造を示す。 テビペネムの構造を示す。 カルブペネム（ｃａｒｂｐｅｎｅｍ）の３位側鎖のアミノ基またはイミノ基を、対応するリンカーでアスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた構造を示す。 カルバペネムの３位側鎖のカルボキシ基を、対応するリンカーでアスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた構造を示す。 カルバペネムコアの８位の酸素を、対応するリンカーでアスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた構造を示す。 カルバペネムの３位側鎖のカルバペネムＮ原子を、対応するリンカーで、対応するアミノアスコルビン酸の５位または６位のＮ原子に結合させた構造を示す。 カルバペネムコアの８位の酸素を、対応するリンカーで、対応するアミノアスコルビン酸の５位または６位のＮ原子に結合させた構造を示す。 ６位を介してアスコルビン酸をメロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させたもの（タイプＬ１～Ｌ６）を示す。 ５位を介してアスコルビン酸をメロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を示す。 ６位を介してアスコルビン酸をパニペネムなどの３位側鎖のイミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を示す。 ５位を介してアスコルビン酸をパニペネムなどの３位側鎖のイミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を示す。 対応するリンカーで、エルタペネムなどのカルバペネムの３位側鎖のカルボキシ基を、アスコルビン酸の５位の酸素原子に結合させた一般的なタイプＬ７～Ｌ１２の組成物を示す。 ６位を介してアスコルビン酸をイミペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を示す。 ５位を介してアスコルビン酸をイミペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を示す。 ５位アミンを介して５－アミノアスコルビン酸をメロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させた状態のタイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を示す。 ６位を介してアスコルビン酸をテビペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を示す。 コア構造ＡまたはＢのフルオロキノロンの構造を示す。 アスコルビン酸部位、リンカー、及びフルオロキノロンからなるプロドラッグの構造（アミン基窒素で結合したフルオロキノロン構造）を示す。 アスコルビン酸部位、リンカー、及びフルオロキノロンからなるプロドラッグの構造（ヒドロキシ基酸素で結合したフルオロキノロン構造）を示す。 フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシンの第二級脂肪族アミンに６位または５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物の構造を示す。 シタフロキサシンなどのフルオロキノロンの第一級脂肪族アミンに６位または５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物の構造を示す。 ダロフロキサシン（ｄａｌｏｆｌｏｘａｃｉｎ）などのフルオロキノロンの複素環式芳香族化合物アミンに６位または５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物を示す。 アントフロキサシンなどのフルオロキノロンの芳香族アミンに６位または５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物を示す。 レボナジフロキサシンなどのフルオロキノロンのヒドロキシ基に６位または５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物を示す。 ゲミフロキサシンなどのフルオロキノロンコアＢの一級アミノ基に６位及び５位を介して結合させたアスコルビン酸を含む組成物を示す。 エルゴチオネインの構造及びエルゴチオネインコアの可能性のある置換を示す。 エルゴチオネインに結合された、シプロフラキシン（ｃｉｐｒｏｆｌａｘｉｎ）などのフルオロキノロンの例を示す。 エルゴチオネインに結合された、メロペネムなどのβ－ラクタムの例を示す。 －Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－を含むリンカーの例を示し、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＭｅから独立して選択される。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。 －ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－を含むリンカーの例を示し、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。 －Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ－を含むリンカーの例を示し、式中ｎ＝２～５であり、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択され、かつ、式中Ｒ１及びＲ２は共に、カルボニル基－Ｃ（Ｏ）－を表す場合がある。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。 －Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｐ（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５））ｒ（Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｓ－を含むリンカーの例を示し、式中ｐ＝０～１、ｒ＝１～５、ｓ＝０～１であり、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択され、Ｒ１及びＲ４は、飽和炭素環式３～６員環、飽和複素環式５～６員環、またはＮＨ２、ＮＨＭｅもしくはＮＭｅ２基に任意的に置換される１～３個の窒素原子を含む５～６員環芳香族複素環を形成するように接続される場合がある。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。 －（ＣＨ２Ｏ）ｄＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｇ－を含むリンカーの例を示し、式中ｄ＝０～１、ｅ＝０～２、及びｇ＝１～３である。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。 －（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））－ｎを含むリンカーの例を示し、式中ｎ＝０、１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２及びアミノ置換ピリジンもしくはイミダゾール環から独立して選択され、式中、一対のＲ１及びＲ２は、飽和炭素環式３～６員環、飽和複素環式５～６員環、またはＮＨ２、ＮＨＭｅもしくはＮＭｅ２基に任意的に置換される１～３個の窒素原子を含む５～６員環芳香族複素環を形成するように接続される場合がある。図中のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではない。左上の構造は、中間体結合を伴わない直接的な結合を示している。
概要
Ｉ．序文
ＩＩ．標的細胞
Ａ．免疫細胞
Ｂ．組織修復細胞
ＩＩＩ．リガンド
Ａ．表面部位
Ｂ．膜貫通部位
ＩＶ．抗菌物質
Ａ．抗細菌物質（抗生物質）
１．抗生物質群
２．キノロン及びフルオロキノロン
３．β－ラクタム
Ｂ．抗ウイルス物質
Ｃ．抗真菌物質
Ｄ．抗寄生虫物質
Ｖ．結合
Ａ．共有結合
Ｂ．非共有結合
ＶＩ．条件
Ａ．感染
１．概要
２．薬物耐性感染
Ｂ．その他
ＶＩ．組成物
ＶＩＩ．方法
Ｉ．序文
本願で提供する方法及び組成物は、１種以上の作用部位への治療剤の標的化送達のために使用される。特定の実施形態では、１種以上の治療剤、例えば薬物は、１種以上の作用部位において細胞と相互作用して、１種以上の治療剤、例えば薬物を含むペイロードを送達するリガンドによって、当該１種以上の部位に送達されるように標的化され得る。ペイロードは、細胞内及び／または細胞外に送達され得る。相互作用は、細胞上の１種以上の輸送体との相互作用、細胞によって放出されるか細胞に結合している１種以上の作用因子（例えば、活性酸素種、ＲＯＳ）との相互作用など、任意の好適な相互作用であるか、または１種以上の薬物を標的細胞の場所に向ける任意の他の好適な相互作用、例えば細胞及び／または細胞の細胞器官への受動的蓄積であってよい。特定の実施形態では、抗生物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、または抗寄生虫物質などの抗菌薬は、本願に記載の方法及び組成物を使用して、１種以上の感染部位に向けて標的化されるなど、特定の部位に向けて標的化され得る。特定の実施形態において、標的細胞上の輸送体または他の好適な部位によって認識されるリガンドに結合された１種以上の抗菌物質部位を含む組成物を本願で提供し、当該標的細胞は、感染部位などの作用部位に抗菌物質を運ぶように機能する任意の好適な細胞とすることができる。標的細胞としては、免疫細胞、例えばリンパ球などの白血球、または例えば好中球を挙げることができる。標的細胞としては、線維芽細胞のような、通常は血液供給をほとんどまたは全く受けないであろう領域に存在する細胞が挙げられ、本発明は、例えば、糖尿病のように血液供給が低下している患者において、通常は適切な用量の抗菌物質を受けないであろう感染症を標的とするのにも有用である可能性がある。薬物、例えば抗菌物質とリガンドとの結合は、リガンドに結合された１種以上の薬物が標的部位においてその意図された目的のために活性化される限り、任意の好適な結合、例えば共有結合または非共有結合とすることができる。場合によっては、薬物は、リガンドへの結合を維持して、活性状態を維持することができ、他の場合には、結合は、切断または改変され、例えば、共有結合は、任意の好適な方法で化学的に切断されてよい。標的細胞が輸送体を含む場合、好適な輸送体としては、標的細胞が存在する及び／またはそこに向かって優先的に遊走する１種以上の感染部位、例えば１種以上の感染部位において１種以上の抗菌物質の濃度が選択的に上昇するように、標的細胞の細胞表面で比較的高濃度で存在する輸送体が挙げられる。理論に縛られることなく、例えば能動輸送及び受動輸送を含む標的細胞内部への輸送によって（細胞内送達）、標的細胞外部に送達するか、または標的細胞外部で活性形態に変化させることによって（細胞外送達）、またはそれらの組み合わせによって、ペイロード（１種以上の薬物）を標的にまたは標的の近くに送達するために、リガンドはその標的と相互作用すると考えられている。
本願で提供する方法及び組成物は、特定の作用部位に薬物を送達することが望まれる任意の好適な状況において、例えば、薬物単体の全身投与では実現できない、または安全に実現できない薬物を局部的に高濃度にするために使用することができる。これは、種々の状況に有用となり得る。そのような状況の１つには、感染、場合によっては原因因子が薬物耐性である感染の治療がある。便宜上、方法及び組成物について、薬物耐性細菌感染を対象として説明するが、これは単に例示であり、標的細胞の部位における局部的治療に、任意の好適な薬剤が使用され得ることを理解されよう。例示的な実施形態では、１種以上の抗生物質は、免疫細胞またはその他の感染治癒細胞を標的とすることによって薬物耐性感染部位に送達され、感染部位において濃縮される。１種以上の抗生物質は、市販の抗生物質を含む、任意の好適な抗生物質であってよい。市販の抗生物質を使用する利点の１つは、そのような薬剤が、既にテストされ承認済であることである。本願で提供する組成物類及び方法は、薬物耐性細菌を排除するか、それらの数を大幅に減少させることができる程度まで、１種以上の抗生物質を局部的に高濃度にすることを可能にする。加えて、本願で提供する組成物及び方法は、例えば、全身投与される場合に必要な用量に起因する毒性が理由で、例えば、従来の全身投与では実現できない抗生物質などの治療剤の局部的な濃度を起こすことを可能にする。したがって、薬剤耐性の有無にかかわらず、通常は維持することができないであろう、治療上有効な薬物の局部的な濃度を実現することができる。薬物耐性細菌感染の場合、免疫細胞及び／またはその他の感染治癒担体細胞を使用した改質されて市販されている抗生物質の感染部位への標的化送達により、感染部位において抗生物質濃度が上昇し、ゆえに、抗生物質への細菌の感受性が回復することによって臨床転帰及び逆転耐性が改善される。
ＩＩ．標的細胞
概して、本願で提供する組成物及び方法は、１種以上の細胞種を標的とし、それらの細胞において、及び／またはそれらの細胞が活性状態である１種以上の部位において、活性薬剤、例えば抗菌物質を濃縮させるために使用される。場合によっては、組成物の標的化リガンドは、特定の細胞種において、及び／または当該細胞種が活性状態である箇所などの特定の状況において、非常に豊富な１種以上の部位を標的とする。したがって、これらの場合、組成物は、非常に豊富に標的部位を有する細胞に優先的に結合する。代替的にまたは追加的に、使用される組成物は、活性薬剤、例えば抗生物質などの抗菌物質が組成物の残りの部位（典型的には、標的化リガンドなどの第２部位、及び一般にリンカーを含む組成物の残りの部分）から切断されるまで、不活性であるか、もしくは部分的にしか活性状態ではなく、かつ、標的細胞、例えば活性酸素種（ＲＯＳ）を放出する細胞内で、または、酸性環境で、例えばリソソーム内で、及び／または標的部位でのみ、もしくは主に活性化し、この場合、組成物は、広範にわたって分散し得るが、活性部位が組成物の残りの部分から切断される特定の環境でのみ活性状態となる。
特定の実施形態では、組成物は、１種以上の感染部位に向けて標的化される。場合によっては、標的化は、感染治癒に関与する１種以上の細胞の標的部位と相互作用するリガンドを含む組成物によって実現される。そのような細胞は、感染を能動的に防御することに関与する免疫細胞であり得、及び／または、感染部位に存在する組織修復及び再構築に関与する組織修復細胞である場合もある。
活性薬剤を含む組成物を感染部位に向けて標的化することによって、例えば、感染部位に存在する細胞上の部位を標的とすることによって、または感染部位において薬剤を放出することによって、またはその両方によって、身体の他の部分は低濃度のまま、感染部位において優先的に、活性薬剤、例えば抗生物質などの抗菌物質を高濃度にすることができ、したがって、通常全身の至るところに分散する場合に副作用を発生させるであろう、治療レベルを感染部位において実現することが可能である。したがって、特定の実施形態において、特定の作用部位、例えば感染部位において、活性薬剤、例えば抗生物質などの抗菌物質の目標濃度を実現するための方法及び組成物を本願で提供し、ここで、目標濃度は、作用部位、例えば感染部位における治療効果のある濃度であるが、全身の至るところに分散する場合は毒性となるであろう濃度である。作用部位への、例えば感染治癒細胞内部への組成物の移動速度が、リンカーからの治療成分の放出速度と比べて比較的速い場合、全身的な大きな蓄積を伴うことなく、作用部位において好適な濃度を実現できることを理解されよう。
Ａ．免疫細胞
特定の実施形態では、１種以上の標的細胞は免疫細胞である。感染部位へと引き付けられる免疫細胞など任意の好適な種類の免疫細胞が、標的とされ得る。
場合によっては、感染部位への免疫抗菌物質などの免疫活性薬剤の標的化送達のために、身体内の自身の感染防御細胞（免疫細胞）を関与させることによる、抗菌物質、例えば抗生物質などの活性薬剤を標的化する、新規の免疫手法が用いられる。
侵入病原体、毒素またはアレルゲンに対する応答を動員する免疫系の能力にとって最も大事なものは、自己のものと非自己のものとを識別する能力である。宿主は、生得メカニズム及び適応メカニズムの両方を使用して、病原菌を検知して、それを排除し、また、これらのメカニズムの両方は、自己と非自己の識別を含む。免疫系は、広範囲の菌細胞を破壊し、広範囲の毒性及びアレルゲン性物質の両方を除去する能力を有する多数の強力なメカニズムを使用する。
免疫系は、感染を防御するように一緒に働く複数の細胞及びタンパク質で構成される。これらの細胞及びタンパク質は、心臓または肝臓のような単一の臓器を形成しない。その代わりに、免疫系は、身体の至るところに分散して、感染に対する急速な応答を発生させる。細胞は、血流を通って、またはリンパ管と呼ばれる特殊な管内で移動する。リンパ節及び脾臓は、細胞間情報伝達を促進する構造体を産生する。
免疫系の細胞は、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞）、好中球、好酸球、好塩基球、及び単核細胞／マクロファージに分類することができる。これらは、全て、白血球のタイプである。免疫系の主要なタンパク質には、主にシグナル伝達タンパク質（サイトカインと呼ばれることが多い）、抗体、及び補体タンパク質がある。
免疫系の全ての成分は互いに相互作用するが、自然免疫系及び適応免疫系の２つの大まかな免疫応答の分類と考えるのが一般的である。自然免疫応答は、それらの働きに対して追加の「訓練」を必要としない細胞に頼るものである。これらの細胞としては、好中球、単核細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び補体タンパク質と呼ばれる一連のタンパク質が挙げられる。感染に対する生得的応答は、急速に及び確実に起こる。適応免疫応答には、Ｔ細胞及びＢ細胞が関与し、この２つの細胞種は、自身の細胞を攻撃しなように「訓練」または教育を必要とする。適応応答の利点は、それらの長期寿命記憶及び新しい感染に適応する能力である。免疫応答の両方の分類にとって最も大事なものは、外部からの侵入物（攻撃すべきもの）と、保護されるべき自身の組織とを識別する能力である。生得的応答は、急速に応答することができるため、通常、感染に対する最初の応答である。この初期の応答は、警告を出し、適応応答を誘発するように機能し、完全に活性化するためには数日かかる場合がある。
主要な食細胞としては、好中球、単核細胞、及びマクロファージがある。これらの細胞は、病原菌を飲み込み、それらを細胞内液胞内の局部に留め、そこで、その侵入微生物を一酸化窒素、超酸化物、及び分解酵素などの毒作用分子に曝して、破壊する。
好中球または多形核白血球（ｐｏｌｙまたはＰＭＮ）は、白血球の全ての種類の中で最も数が多く、全体のおよそ半分以上を占めている。それらは、それらの細胞質に顆粒を含んでいるため顆粒球とも呼ばれる。それらは、血流中で見られ、数分間以内に、感染部位まで遊走することができる。それらは、感染の最初の数時間で、血流から離れ、組織に集積し、「膿」の形成に関与する細胞である。それらの主な役割は、細菌または真菌を取り込んで、それらを殺傷することである。それらの殺傷戦略は、細胞膜の特殊な小胞内に感染微生物を取り込み、その微生物を殺傷する毒性化学物質を含有する好中球の他の成分と融合させることによるものである。それらは、ウイルスに対する防御の役割はほとんど有していない。
単核細胞は、好中球に密接に関係しており、血流中を循環している。それらは、白血球のうち５～１０パーセントを占める。それらはまた、肝臓及び脾臓などの臓器の血管壁に沿って並んでいる。ここで、それらは、微生物が通過する際に血液中の微生物を捕らえる。単核細胞が血流から離れ、組織に入ると、それらは、形状及びサイズを変え、マクロファージになる。マクロファージは、真菌及び結核が属する細菌群（マイコバクテリウム）を殺傷するのに重要なものである。好中球のように、マクロファージも微生物を取り込み、外部からの侵入物に毒性化学物質を直接送達し、その侵入物を殺傷する。
Ｔ細胞（Ｔリンパ球と呼ばれることもある）は、別の種類の免疫細胞である。Ｔ細胞は、ウイルスに感染した細胞を直接攻撃し、また免疫系の調節因子としても機能する。免疫系の一部であるＴ細胞の重要な側面は、ウイルス、細胞内細菌、または他の細胞内寄生虫によって感染している宿主細胞を認識することである。Ｔ細胞は、分子複合体として自己抗原と一緒に外来抗原を認識する簡潔なメカニズムを進化させてきた。Ｔ細胞は、感染した細胞の事実上の破壊を実行する。キラーＴ細胞は、身体内の自身の細胞内部で、生き残りかつ再生することさえある能力のある特定の細菌及びウイルスから身体を守る。キラー細胞は、感染部位に遊走して、その標的に結合して、それを確実に破壊する必要がある。
Ｂ細胞（Ｂリンパ球と呼ばれることもある）は、免疫系の分化細胞であり、その主な機能は、抗体（免疫グロブリンまたはガンマグロブリンとも呼ばれる）を産生することである。Ｂ細胞が異物（抗原）に遭遇すると、それらは、形質細胞と呼ばれる別の細胞種に成熟することによって応答する。Ｂ細胞はまた、メモリー細胞へと成熟する場合があり、それにより、同じ感染に再度遭遇する場合、急速に応答することができる。形質細胞は、抗体を実際に産生する成熟細胞である。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ウイルスに感染した細胞を簡単に殺傷するためそのように名付けられている。ＮＫ細胞は、化学物質のキラーポーションを注入することによってウイルスに感染した細胞を殺傷する。それらは、ヘルペスウィルスに対する防御の際に特に重要である。
標的とされ得る例示的な免疫細胞は、白血球の１種以上の種類、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのリンパ球；好中球；及び／または単核細胞／マクロファージである。例えば、感染部位または細胞が活性化する場所で、場合によっては、他の細胞よりもより高い濃度／より多い量で免疫細胞上に発現する及び／または細胞が活性化される場合により高い濃度／より多い量で免疫細胞上に発現する及び／または免疫細胞が活性化される場合により高い活性を有する免疫細胞の標的部位に対してリガンドを使用することによって、免疫細胞は標的とされ得る。追加的にまたは代替的に、免疫細胞は、免疫細胞が感染を防御する部位においてリンカーを優先的に切断することによって標的とされ得、例えば、ＲＯＳによって切断されると、リンカーは、食細胞などの免疫細胞内で優先的に活性薬剤を放出し、その免疫細胞は、菌細胞を破壊する酸化バーストによって少なくとも部分的に感染を防御する。場合によっては、細胞の特定の部位を標的とすることなく、連結された治療剤を細胞内に受動的に蓄積させるリガンドが使用される。受動的蓄積は、例えば、細胞または細胞区画内部で薬剤が変化して、薬剤の細胞または細胞区画から漏出する能力が低下する場合に、起こり得る。特定の実施形態では、組成物中で使用される抗菌物質は、塩基性、例えば弱塩基性であり、その結果、酸性環境、例えばリソソームと交わるとプロトン化され、電荷を失い、膜を越えて酸性環境に戻ることができないか、膜を越えてゆっくりと戻るのみである。一例としては、塩基性マクロライド抗生物質アジスロマイシンがあり、これは、理論に縛られることなく、受動拡散によって好中球へ、さらに好中球のリソソームへ移動するように思われる。リソソーム内では、塩基性アジスロマイシンはプロトン化されると、電荷を失い、リソソームの中から外へ戻ることはできないか、リソソームの中から外へゆっくりと戻るのみであり、そのため、そこでアジスロマイシンは効果的に捕捉される。よって、特定の輸送体が関与しているように見えず、受動拡散後にリソソーム内部で非移動形態に変化する。
特定の実施形態では、標的細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはＮＫ細胞などのリンパ球、または好中球、単核細胞、もしくはマクロファージなどの食細胞を含む。特定の実施形態では、標的細胞は、好中球を含む。
かかる標的部位と相互作用するリガンドによって標的とされ得る種々の免疫細胞の特定の標的部位については、ＩＩＩ．リガンドの章に記載されている。
Ｂ．組織修復細胞
感染を撲滅する間、及び撲滅後、組織周辺に損傷が起こる可能性がある。その場合、結合組織細胞などの組織修復細胞が増殖し、損傷組織を修復し、かつ再生する。
本発明の組成物及び方法において、標的とされ得る組織修復細胞、例えば結合組織細胞としては、樹状細胞及び線維芽細胞が挙げられる。免疫系の一部ではないが、線維芽細胞は、細胞外マトリックス及びコラーゲンを合成し、体内組織の構造的基質（ストロマ）を産生する生物学的細胞の種類である。線維芽細胞は、外傷によって誘発される感染部位の原発部位の組織修復において重要な役割を担う。したがって、特定の実施形態では、標的細胞は、線維芽細胞を含む。線維芽細胞は、結合組織と共に人体を維持する最も重要な組織に貢献する物質である。結合組織は、臓器の実質組織を含む全ての他の組織に結合して、それらを補助する。この結合組織は、線維性タンパク質及びゼラチン状基質の巨大な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）中で広範に間隔をおいて存在する線維芽細胞でできている。線維芽細胞は、ＥＣＭ構造タンパク質を産生し、ＥＣＭ維持及び再吸収、組織修復、炎症、血管新生、がん進行、及び生理学的組織線維形成だけでなく病理学的組織線維形成において、さまざまな追加の役割を果たす。線維芽細胞は、胚の中胚葉組織に由来する偏在する間葉系細胞であり、それらは終末分化しない。それらは、増殖及び細胞分化を促進する種々の化学的シグナルによって活性化されて、マトリックス生成速度が上方制御された筋線維芽細胞を形成する場合がある。これらの種々の生物学的役割に付随して、線維芽細胞は、サイトカイン及び成長因子などの膨大な数のパラクリン及びオートクリンシグナルを産生して、それに反応する。
ＥＣＭの基質は、構造タンパク質の間に点在するプロテオグリカンの水和ゲルである。基質は、血管輸送範囲を超えて栄養素を組織へ流すための最終経路だけではなく、細胞間情報伝達のための経路を形成する。この無細胞媒体は、免疫細胞、線維芽細胞、及び筋線維芽細胞の細胞遊走の経路を形成する。線維芽細胞は、組織損傷に応答した組織修復において中心的な役割を果たす。まず、最初に、線維芽細胞は、増殖して、走化して組織の損傷部位に向かい、組織再生の足場としてＥＣＭを再構築することによって、組織修復に応答する。線維芽細胞が筋線維芽細胞に移行することによって、組織の損失による傷口を塞ぐためのマトリックスの収縮が可能になる。線維芽細胞は、炎症及び組織損傷部位への免疫細胞動員における役割を担う。さらに、線維芽細胞は、多くの炎症性サイトカインを産生し、それに応答する。線維芽細胞は、ＴＧＦβ１、ＩＬ－１β、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３ならびにプロスタグランジン及びロイコトリエンなどのサイトカインに応答する。線維芽細胞は、炎症性作用因子によって化学的に刺激され、マトリックス生成速度が大幅に上方制御された筋線維芽細胞に分化する（詳細については後述する）。次に、線維芽細胞は、ＴＧＦβ１、ＩＬ－１β、ＩＬ－３３、ＣＸＣ及びＣＣケモカインなどのサイトカイン、ならびに活性酸素種を産生して、分泌する。これらの因子により、線維芽細胞がマクロファージなどの常駐免疫細胞の活性化及び遊走を補助できるようになる。さらに、線維芽細胞媒介生成、及び免疫細胞の結合組織への血管外遊走のための通路として重要な役割を果たす比較的余裕のある細胞外マトリックスの非個体基質の維持により、非常駐免疫細胞の動員が促進される。これらの手段により、線維芽細胞に、化学的（非特異的）及び細胞媒介免疫、急性及び慢性炎症、ならびに炎症の解消における役割が付与される。線維芽細胞は、慢性炎症に寄与する場合があり、炎症性サイトカインは、相互補足的に線維芽細胞の筋線維芽細胞への移行を促進し、それにより線維形成が促進される。さらに、線維芽細胞は、走化性であり、かつ分泌されたサイトカインに応答して新しい領域に遊走して、集積する場合があり、この挙動は、組織損傷後の組織修復応答においてよく見られる特性である。線維芽細胞は、終末分化細胞種ではなく、線維芽細胞様細胞の亜型に分化するために活性化する潜在力を保持する。筋線維芽細胞は、健康なヒトの生理機能においてめったに見られず、それらは、損傷後、大幅に上方制御されるようになり、組織修復応答で重要な役割を果たす。
線維芽細胞または他の組織修復細胞を標的とすることには、これらの細胞が、例えば、中耳炎または歯肉炎における、通常の生理機能の一部として、及び／または嚢胞性線維症または糖尿病などの病理学的状態の結果として、環流の少ない領域に存在する可能性があるといった利点がある。このような場合、本願で提供する方法及び組成物は、それにより、例えば、線維芽細胞を含む部位に組成物が達すると、当該組成物はそこに留まり、ゆえに、活性薬剤をその部位において蓄積させることに起因して、抗菌物質、例えば抗生物質などの活性薬剤が、循環不良であっても蓄積され得る手段を提供する。一例としては、リガンドとしてのアジスロマイシンの使用があり、線維芽細胞は、アジスロマイシンが蓄積する部位となると思われ、したがって、アジスロマイシン自体は抗生物質であるが、線維芽細胞などの細胞に対する別の治療成分、例えば別の抗生物質を標的とするリガンドとして使用することができる。加えて、抗菌物質などの活性薬剤は、そのような細胞中に蓄積され得るが、薬剤が不活化される状況には曝されず、次いで、変化しないまま循環に放出され、それにより、実質的に、薬剤、例えば抗菌物質の半減期が延長される。場合によっては、筋線維芽細胞、脂肪線維芽細胞、マトリックス線維芽細胞、及び肺胞ニッチ細胞などの、肺胞線維芽細胞の亜集団のうち１つなどの線維芽細胞の特定の亜集団が、標的とされ得る。場合によっては、線維芽細胞の特定の亜集団、例えば感染などの病理学的状態において活性化された亜集団（例えば、さらに分化している線維芽細胞）、例えば筋線維芽細胞が、標的とされ得る。
かかる標的部位と相互作用するリガンドによって標的とされ得る種々の組織修復細胞、例えば線維芽細胞の特定の標的部位については、ＩＩＩ．リガンドの章に記載されている。
ＩＩＩ．リガンド
本願で提供する方法及び組成物は、細胞、例えば感染治癒に関与する細胞の標的部位と相互作用するリガンドを含む組成物の使用を伴う。本願で使用される場合、「と相互作用する」は、概して、組成物全体を標的細胞と接触させて、組成物を細胞に結合させるか（概して、必ずしも非共有相互作用を介してではないが）、または例えば、リガンドによって標的とされる輸送体を介して、もしくは細胞及び／または細胞器官へ受動的に組成物を細胞に移動させるように、リガンドが標的部位に結合することを含む。
Ａ．表面部位を標的とするリガンド
場合によっては、標的細胞上の表面部位を標的とし、標的部位及び活性薬剤、例えば抗菌物質を含む組成物を、細胞の細胞外表面と結合させるリガンドが使用され、それにより、活性薬剤、例えば抗菌物質が、細胞の部位において濃縮される。これは、表面部位、例えばタンパク質が、感染中に身体内の他の細胞よりも標的細胞でより高い濃度で発現する及び／またはより高い活性を有する場合に有益であり得る。
標的細胞が免疫細胞である実施形態では、そのリガンドが特定の種類の免疫細胞に対して特異的な細胞表面マーカーと相互作用する（例えば、結合する）組成物を使用して、当該特定の種類の免疫細胞を標的とすることが可能である。そのような相互作用が変化しないか、または実質的に変化しない限り、例えば、有益に変化する限り、標的化などの免疫細胞の機能を使用することができる。当技術分野で知られているように、異なる種類の免疫細胞は、異なる細胞表面マーカー、典型的には分化抗原群（ＣＤ）マーカーによって識別され得る。したがって、例えば、ＣＤ４５マーカーを使用して白血球を標的とすることができるが、白血球のうち１つの特定の種類である必要はなく、組成物は、ＣＤ４５マーカーに結合するリガンドを含む。別の例は、ＣＤ８マーカーを使用して、細胞傷害性Ｔ細胞を標的とし得ることであるが、この場合、ＣＤ８マーカーは優先的に発現しており、かつ組成物は、ＣＤ８マーカーに結合するリガンドを含む。同様に、ＣＤ４マーカーを使用して、ヘルパーＴ細胞を標的とすることができ、この場合、ＣＤ４マーカーは優先的に発現しており、そのような標的化は、例えば、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染症を標的とする組成物及び方法において有用である可能性がある。他の種類の免疫細胞を標的とする他のマーカー、及びそれらの適切なリガンドも、当業者に明らかであろう。所望の細胞種が、活性薬剤、例えば抗菌物質を細胞種において濃縮させるのに十分な発生量で存在する限り（例えば、所望の細胞よりも他の細胞に結合する場合であっても、例えば、低濃度であっても）、マーカーは、１つの種類の細胞に対して無条件に特異的である必要はないことが理解されるであろう。
Ｂ．膜貫通部位を標的とするリガンド
特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膜貫通部位、例えば形質膜の膜貫通部位及び／または細胞器官の膜貫通膜を標的とするリガンドを含む組成物を利用する。特に有用なのは、輸送体を標的とするリガンドであり、これは、それらを使用して、活性薬剤、例えば抗菌物質を含む所望の組成物を細胞内区画に移動させることができるためである。場合によっては、活性薬剤、例えば抗菌物質、例えば細胞内細菌感染に対抗する抗生物質は、その効果を細胞内で発揮する。代替的にまたは追加的に、活性薬剤、例えば抗菌物質は、例えば、標的細胞の細胞膜が溶解するか、または他の崩壊を起こす際に、例えば、抗生物質を使用して細胞外細菌感染に対抗する場合に、その効果を細胞内で発揮する。
１．輸送体を標的とするリガンド
リガンドが輸送体を標的とする場合、任意の好適な輸送体が標的とされてよい。概して、輸送体が、他の細胞よりも高いレベルで標的とされる細胞、例えば免疫細胞で発現する及び／または標的とされる細胞においてより高い活性を有することが望ましく、その結果、薬剤は、特に例えば感染中に活性化すると、免疫細胞によって優先的に取り込まれる。免疫細胞は、それらの代謝ニーズを満たす輸送体の亜集団を発現する。刺激を受けた免疫細胞で過剰発現する特定の取り込み輸送体は、リガンドの標的物として好適である。特定の実施形態では、標的輸送体は、アスコルビン酸輸送体などの輸送体であり、その発現は、白血球、例えば好中球などの特定の免疫細胞において、当該細胞が感染に対抗して活性化する場合に、増加する場合がある。リガンドは、輸送体に対するリガンド、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体であり得、かつ抗菌剤、例えば抗生物質、例えばβ－ラクタムまたはフルオロキノロンなどの治療剤に連結され得る。
細胞は、巨大分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、及び脂質類）の合成のための構築物として、及び代謝エネルギーの生成に向けた炭素源として、栄養素を必要とする。これらの栄養素としては、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、ビタミン、及び微量元素などの微量栄養素が挙げられる。これらの栄養素の大部分は親水性であり、哺乳動物細胞の形質膜を越えて簡単に浸透しない。細胞への親水性栄養素の取り込みには、形質膜の特定の輸送体が必要である。キャリアまたはパーミアーゼとしても知られている輸送体は、膜の片側で溶質に結合し、それを膜の反対側に運ぶ。刺激を受けると、免疫細胞は、グルコース輸送体ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３）、アミノ酸輸送体ＡＴＢ０，＋（ＳＬＣ６Ａ１４）、ｂ０，＋ＡＴ（ＳＬＣ７Ａ９）、ｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）、有機カチオン輸送体ＯＣＮＴ１（ＳＬＣ２２Ａ４）、ＯＣＴＮ２（ＳＬＣ２２Ａ５）、ならびにアスコルビン酸輸送体ＳＶＣＴ１（ＳＬＣ２３Ａ１）及びＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）などの輸送体の特定の亜集団を発現または過剰発現する。これらの輸送体を標的とすることは、標的化送達のために免疫細胞で抗生物質の濃度を上昇させる戦略を提供するが、この分野は、これまで注目されていなかった。輸送体の基質認識性を導く分子及び構造決定基が既知であれば、これらの基質認識要素で抗菌物質を修飾し、輸送体に対する基質とすることが可能である。このことは、プロドラッグ手法、ハイブリッド分子または設計要素をその抗菌物質に含めることによって実現可能である。基質認識要素及び抗菌物質は、リンカーによって分離することが可能である。
したがって、特定の実施形態では、リガンドは、栄養素輸送体を含む輸送体を標的とし、かつそれと相互作用する。本願で使用される場合、用語「栄養素」には、適切な細胞機能に必要な、または有用な物質が含まれ、アミノ酸、核酸、炭水化物、有機カチオン、脂肪酸、抗酸化物、及び／またはビタミンなどの任意の好適な物質が含まれる場合がある。特定の実施形態では、リガンドは、グルコース輸送体またはマンノース輸送体などの炭水化物輸送体を標的とする。例示的なグルコース輸送体としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）またはＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３）輸送体が挙げられる。特定の実施形態では、リガンドは、アミノ酸輸送体を標的とする。例示的なアミノ酸輸送体としては、ＡＴＢ０，＋（ＳＬＣ６Ａ１４）、ｂ０，＋ＡＴ（ＳＬＣ７Ａ９）、またはｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）が挙げられる。特定の実施形態では、リガンドは、有機カチオン輸送体である輸送体を標的とする。例示的な有機酸輸送体としては、ＯＣＮＴ１（ＳＬＣ２２Ａ４）またはＯＣＴＮ２（ＳＬＣ２２Ａ５）が挙げられる。別のリガンド輸送体としては、エルゴチオネインに関する輸送体が挙げられる。特定の実施形態では、リガンドは、抗酸化物輸送体またはビタミン輸送体、例えばアスコルビン酸輸送体である輸送体を標的とする。例示的なアスコルビン酸輸送体としては、ＳＶＣＴ１、ＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）、ＧＬＵＴ１またはＧＬＵＴ３が挙げられる。
リガンドがＳＶＣＴ１、ＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）、ＧＬＵＴ１またはＧＬＵＴ３などのアスコルビン酸輸送体を標的とする実施形態では、リガンドは、アスコルビン酸、その誘導体、デヒドロアスコルビン酸、またはその誘導体である場合がある。別の有用な１種以上の輸送体は、ＲＯＳ、特に一重項酸素をクエンチするのに特に適していると知られているビタミン様化合物である、エルゴチオネインに関する輸送体である。その点に関して、それは、グルタチオンよりも効率的であることがこれまでに明らかとなっている。図３６、３７、及び３８を参照されたい。
アスコルビン酸輸送体は、感染に応答してそのような輸送体の発現が増加して、自身の酸化バーストによって周辺組織に抗酸化保護をもたらす好中球などの細胞を標的とする際に特に有用である。したがって、それらを特定の標的として使用して、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、またはその誘導体などのリガンド、及び抗菌物質、例えば抗生物質などの活性薬剤を含む組成物を優先的に誘導して、細胞、例えば好中球で、かつ最終的に感染部位において活性薬剤を濃縮させることができる。アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、またはそれらの誘導体もしくは類似体の任意の好適な形態は、例えば、（その連結された活性薬剤と共に）輸送体によって取り込まれ、細胞へ輸送される限り、使用されてよい。好適なアスコルビン酸誘導体としては、５－アミノアスコルビン酸及び６－アミノアスコルビン酸が挙げられる。アスコルビン酸と、活性薬剤、例えば抗菌物質との間の任意の好適な結合が使用されてよく、それには、アスコルビン酸と、活性薬剤、例えば抗菌物質との直接結合、または中間体部位を介した間接結合（例えば、本願の他の箇所でより完全に記載されるようなアセタール－ボロナート）が含まれる。アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、または誘導体を用いて使用され得る例示的な結合については、Ｖ．結合の章に記載されている。
さらに有用なリガンドとしては、グルコースまたはグルコース誘導体、ＤＨＡ、マンノース、ガラクトース、アミノ酸、アミノ酸誘導体、カルニチン、コリスチン、セファロリジン、エルゴチオネイン、シタラビン、ヌクレオチド、シチジンまたは誘導体、ゲムシタビン、アミノ酸または誘導体、シスチン、カチオン性アミノ酸、シスタチオニン、グルタミン酸が挙げられる。
ＩＶ．抗菌物質
組成物の部位のうち１つまたは両方が抗菌剤を含む場合の本願で提供する組成物及び方法の実施形態では、任意の好適な抗菌物質が使用されてよい。抗生物質は、治療成分として使用することができる。場合によっては、抗生物質は、標的化部位として使用することができる。したがって、特定の実施形態では、両方の部位が抗生物質であり、第１抗生物質は、第１抗生物質に結合された第２活性抗生物質を標的化させるリガンドとして機能する。場合によっては、第１抗生物質も病態を治療する治療特性を有する場合もあるが、当該第１抗生物質は、少なくともこれらの組成物中の標的化リガンドとして使用される。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗細菌剤（本願で使用される場合、概して「抗生物質」と同義）を含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、抗真菌剤を含む。特定の実施形態では、抗菌物質は、抗寄生虫剤を含む。特定の実施形態では、フルオロキノロン及びβ－ラクタムなどの広域抗生物質（例えば、セファロスポリン、セファマイシン、オキサマジン（ｏｘａｍａｚｉｎｅ）、モノカルバム（ｍｏｎｏｃａｒｂａｍ）、モノバクタム及びカルバペネム）である抗生物質が用いられる。
Ａ．抗細菌物質（抗生物質）
リガンドに結合された治療剤として抗細菌物質（抗生物質）が使用される場合の実施形態では、任意の好適な抗生物質が使用されてよく、場合によっては、２つの抗生物質部位が、１つは標的化抗生物質（リガンド）として、もう１つは活性抗生物質として結合される。使用される抗生物質、例えば活性抗生物質は、感染を引き起こす１種以上の細微生物因子に対して有効性があることが望ましい。特定の実施形態では、抗生物質は、広域抗生物質である。特定の実施形態では、抗生物質は、グラム陰性菌に対して最も有効である。特定の実施形態では、抗生物質は、グラム陽性菌に対して最も有効である。特定の実施形態では、抗生物質は、抗生物質耐性細菌に対して有効なもの、またはなんらかの影響を及ぼすものであり、特定の種類の抗生物質耐性細菌によって決まる場合がある。
１．抗生物質群
抗生物質が使用される場合、任意の好適な抗生物質が使用されてよい。したがって、特定の実施形態では、抗生物質は、カルバペネム、セファロスポリン、モノバクタム、もしくはペニシリンなどのβ－ラクタム；アミノグリコシド；フルオロキノロンなどのキノロン；バンコマイシンなどの糖ペプチドもしくは脂肪糖ペプチド；エリスロマイシンもしくはアジスロマイシンなどのマクロライド；リネゾリドもしくはテジゾリドなどのオキサゾリジノン；ポリペプチド；リファマイシン；スルホンアミド、キヌプリスチンもしくはダルフォプリスチンなどのストレプトグラミン；クロラムフェニコールもしくはチアンフェニコール；クリンダマイシン；ダプトマイシン；ホスホマイシン；レファムリン；メトロニダゾール；ムピロシン；ニトロフラントイン；またはチゲサイクリン；あるいはこれらの組み合わせである。
２．フルオロキノロン
特定の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンである。任意の好適なフルオロキノロンが使用されてよい。本願の方法及び組成物の実施形態において有用な例示的なフルオロキノロンとしては、シプロフロキサシン、シタフロキサシン、デラフロキサシン、アントフロキサシン、レボナジフロキサシン、及びゲミフロキサシンが挙げられる。本願で提供する組成物及び方法において有用であり得る他のフルオロキノロンとしては、アコラフロキサシン、アミフロキサシン、アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベノフロキサシン、ベシフロキサシン、カドロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、エセノフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エサフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、イルロキサシン、レメフトキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、メラフロキサシン、モチフロキサシン、ナジフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、テマフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、ベブフロキサシンが挙げられる。任意の好適なリガンド及びフルオロキノロンへのリガンドの結合が使用されてよく、特定の実施形態では、リガンドは、輸送体、例えば、他の細胞よりも細菌感染部位に集積する免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞、例えば好中球、においてより高い濃度で発現するもの及び／またはより高い活性を有する輸送体を標的とする。１つの例示的なリガンドは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体である。アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体に結合されるフルオロキノロンの特定の例については、ＶＩ．組成物の章に示す。別の例は、免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞で受動的蓄積を引き起こすリガンドである。
３．β－ラクタム
特定の実施形態では、抗生物質は、β－ラクタムである。任意の好適なβ－ラクタム、例えばカルバペネム、セファロスポリン、モノバクタムまたはペニシリンが使用されてよい。特定の実施形態では、β－ラクタムは、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネムまたはテビペネムなどのカルバペネムである。特定の実施形態では、β－ラクタムは、第３世代セファロスポリンまたは第４世代セファロスポリンなどのセファロスポリンである。特定の実施形態では、β－ラクタムは、アミノペニシリンなどのペニシリン、例えばアンピシリン、アモキシシリン；抗緑膿菌性ペニシリン、例えばカルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン；天然のペニシリン、例えばペニシリンＧ、プロカインペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ベンザチン；ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、例えばオキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンである。特定の実施形態では、β－ラクタムは、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルジシンＡ、タブトキシンなどのモノバクタムである。特定の実施形態では、β－ラクタム抗生物質は、βラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用され、例えば、βラクタマーゼ阻害剤は、所望の細胞上の標的部位に対して特異的なリガンドに、単独でまたはβ－ラクタムと組み合わせて結合される。
任意の好適なリガンド及びβ－ラクタムへのリガンドの結合が使用されてよく、特定の実施形態では、リガンドは、輸送体、例えば、他の細胞よりも細菌感染部位に集積する免疫細胞または組織治癒細胞などの感染治癒細胞、例えば好中球、においてより高い濃度で発現する及び／またはより高い活性を有する輸送体を標的とする。１つの例示的なリガンドは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体である。アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体に結合されるβ－ラクタム（カルバペネム）の特定の例については、ＶＩ．組成物の章に示す。別の例は、免疫細胞または組織修復細胞など感染治癒細胞で受動的蓄積を引き起こすリガンドである。
Ｂ．抗ウイルス物質
抗ウイルス薬が使用される場合、任意の好適な抗ウイルス物質が使用されてよい。したがって、特定の実施形態では、抗ウイルス物質は、アダマンタン抗ウイルス物質、例えばアマンタジン、リマンタジン；抗ウイルス性インターフェロン、例えばペグインターフェロンα－２ｂ、ペグインターフェロンα－２ｓ、ペグインターフェロンα－２ｂ；ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロク；インテグラーゼ鎖転移阻害剤、例えばラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル；ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、例えばエトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、ドラビリン、デラビルジン；非構造タンパク質５Ａ（Ｎｓ５Ａ）阻害剤、例えばダクラタシビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばケンテカビル、ラミブジン、アデフォビル、ジダノシン、テノホビル・アラフェナミド、テノホビル、ジドブジン、スタブジン、エムトリシタビン、ザルシタビン、テルビブジン；プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル、シメプレビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、ダルナビル、テラプレビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、サキナビル；プリンヌクレオシド、例えばリバビリン、バラシクロビル、アシクロビル、ファミシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドフォヴィルである。抗ウイルスブースター、例えばリトナビル、コビシスタットが、特定の実施形態において使用される。特定の実施形態では、２つ以上の抗ウイルス物質が使用されてよく、抗ウイルス物質は、同じリガンド、異なるリガンド、またはこれらの組み合わせに連結されてよい。抗ウイルス物質のうちの１種以上が１種以上のリガンドに連結される組み合わせにおける抗ウイルス物質の例としては、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビル；アバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン；エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビル・アラフェナミド；ソホスブビル／ベルパタスビル；コビシスタット／ダルナビル／エムトリシタビン／テノホビル・アラフェナミド；エムトリシタビン／テノホビル；ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノホビル・アラフェナミド；コビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビル・アラフェナミド；ダサブビル／オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル；ドルテグラビル／リルピビリン；クムトリシタビン（ｃｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）／テノホビル・アラフェナミド；ラミブジン／ジドブジン／コビシスタット／ダルナビル；エムトリシタビン／テノホビル；エムトリシタビン／ロピナビル／リトナビル／テノホビル；エムトリシタビン／ネルフィナビル／テノホビル；ラミブジン／テノホビル；ドラビリン／ラミブジン／エトノフォビル（ｅｔｎｏｆｏｖｉｒ）；アタザナビル／コビシスタット；エファビレンツ／ラミブジン／テノホビル；オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル；ソホスブビル／ベルパタスビル／ボキシラプレビルが挙げられる。
任意の好適なリガンド及び抗ウイルス物質へのリガンドの結合が使用されてよく、特定の実施形態では、リガンドは、輸送体、例えば、他の細胞よりも、ウイルス感染部位に集積する免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞、例えばＮＫ細胞またはＴ細胞においてより高い濃度で発現する及び／またはより高い活性を有する輸送体を標的とする。場合によっては、例えば、ＨＩＶ感染症に対抗するために１種以上の抗ウイルス物質を送達する場合、リガンドは、Ｔヘルパー細胞を標的とするものであってよい。
Ｃ．抗真菌物質
抗真菌剤が使用される場合、任意の好適な抗真菌物質が使用されてよい。したがって、特定の実施形態では、抗真菌物質は、アンホテリシンＢ；アゾール誘導体、例えばケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール；エキノカンジン、例えばアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン；フルシトシンである。フルシトシン及びアンホテリシンＢ、またはフルシトシン及び抗真菌物質アゾールなどの、抗真菌物質の組み合わせが使用されてよく、これらは、同じリガンドまたは異なるリガンドのいずれかに連結され得る。
任意の好適なリガンド及び抗真菌物質へのリガンドの結合が使用されてよく、特定の実施形態では、リガンドは、輸送体、例えば、他の細胞よりも、ウイルス感染部位に集積する免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞、例えば単核細胞／マクロファージにおいてより高い濃度で発現する及び／またはより高い活性を有する輸送体を標的とする。
Ｄ．抗寄生虫物質
抗寄生虫剤が使用される場合、任意の好適な抗寄生虫物質が使用されてよい。特定の実施形態では、抗寄生虫剤は、抗マラリア薬であり、これらの実施形態のいくつかでは、リガンドは、赤血球を標的とするリガンドである。
Ｖ．結合
概して、本発明の組成物及び方法は、抗菌物質などの第２部位と結合された標的化リガンドなどの第１部位を含む。第１及び第２の部位は、それらが使用条件下にて未変化の状態を維持する、または実質的に未変化の状態を維持する共通の構造体で接合される場合、使用の際の特定の条件下で切断されるように意図的に設計される場合を除いて、本願で「結合」されていると表現される。したがって、例えば、特定の実施形態では、少なくとも細胞上の標的部位と相互作用を開始する際に、２つの部位は結合しており、かつ血液中でその結合を維持する。特定の実施形態では、当該２つの部位は結合を維持し（例えば、抗菌物質などの活性薬剤が、結合形態で活性状態を維持するか、または実質的に活性状態である場合）、他の実施形態では、部位間の結合は切断される（例えば、細胞内などに活性薬剤を放出するために）。共通構造で接合される場合に、部位は「結合」されている。特定の実施形態では、部位は、直接結合さている、すなわち、部位間にいずれの中間体も存在しない。特定の実施形態では、部位は、間接的に結合さている、すなわち、部位は、中間体リンカーを介して接合されている。結合は、共有結合または非共有結合であってよい。
Ａ．共有結合
特定の実施形態では、部位は、１種以上の共有結合によって結合されている。場合によっては、標的リガンド部位は、例えば、標的リガンド部位に関する基と、活性薬剤（例えば、抗菌剤）部位に関する基との間の共有結合を介して、活性薬剤部位、例えば抗菌剤に直接結合されている。各種の基が当技術分野において知られており、共有結合反応を起こし、共有結合を形成する場合がある。使用条件下で安定している限り、使用の際の特定の条件下で切断されるように意図的に設計される場合を除いて、任意の結合が使用されてよい。活性薬剤が活性状態を維持するか、実質的に活性状態である実施形態では、結合は、活性部位、例えば抗菌剤の活性を実質的に妨害しないようなものである必要がある。
場合によっては、標的リガンド部位は、中間体リンカーを介して、活性薬剤部位、例えば抗菌剤に間接的に結合されている。特定の実施形態では、リンカーは、標的リガンド部位と共有結合を形成し、かつ活性薬剤部位、例えば抗菌剤と別の共有結合を形成している。特定の実施形態では、リンカー、ならびにリンカーと標的リガンド部位及び活性薬剤部位との間で形成される共有結合は、結合が特定の使用条件下で安定な状態を維持しているが、その他の条件下では切断されるようなものであり、任意の好適な切断条件、例えば、活性薬剤、例えば抗菌剤が放出される部位において、またはその部位の近くで主としてまたは独占的に存在する条件が用いられてよい。一例には、ＶＩ．組成物の章でさらに記載するアセタールボロナートリンカーがあり、これは、加水分解に対して安定であるが、好中球などの食細胞の酸化バースト部位において、またはその部位の近くで活性酸素種によって切断されるような結合を形成する。このようにして、抗菌剤、例えば抗生物質などの活性薬剤は、場合によっては、部分的または完全に不活性であり、その活性が望まれる部位でのみ放出されるようにして、リンカー部位との結合が維持される場合がある。これは、薬剤を全身投与するが、その薬剤が作用部位でのみ活性状態にするのに有用であり、それにより、活性薬剤の高い濃度を、全身ではなく、所望の作用部位において実現させることができる。作用部位におけるこれらの濃度は、全身で達成される場合は、毒性となるであろう濃度よりも高くなり得る。リガンド及び抗菌物質へ共有結合している中間体リンカーが使用される場合、結合切断のいずれの好適な組み合わせも十分であり得、例えば、場合によっては、リンカーと抗菌物質との間の結合のみが切断され、場合によっては、リガンドとリンカーの間の結合のみが切断され（例えば、リンカーに連結される場合に抗菌物質が実質的な活性を維持する場合）、場合によっては、その両方が切断されることを理解されよう。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－を含み、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＭｅから独立して選択される。特定の実施形態では、リンカーは、図３９に示すようなリンカーを含む。図３９のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－を含み、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される。特定の実施形態では、リンカーは、図４０に示すようなリンカーを含む。図４０のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ－を含み、式中ｎ＝２～５であり、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択され、かつ、式中Ｒ１及びＲ２は共に、カルボニル基－Ｃ（Ｏ）－を表す場合がある。特定の実施形態では、リンカーは、図４１に示すようなリンカーを含む。図４１のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｐ（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５））ｒ（Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｓ－を含み、式中ｐ＝０～１、ｒ＝１～５、ｓ＝０～１であり、式中Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択され、Ｒ１及びＲ４は、飽和炭素環式３～６員環、飽和複素環式５～６員環、またはＮＨ２、ＮＨＭｅもしくはＮＭｅ２基に任意的に置換される１～３個の窒素原子を含む５～６員環芳香族複素環を形成するように接続される場合がある。特定の実施形態では、リンカーは、図４２に示すようなリンカーを含む。図４２のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－（ＣＨ２Ｏ）ｄＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｇ－を含み、式中ｄ＝０～１、ｅ＝０～２、及びｇ＝１～３である。特定の実施形態では、リンカーは、図４３に示すようなリンカーを含む。図４３のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、当該第１部位に結合されており、治療剤、例えば抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を提供し、ここで、リンカーは、－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））－ｎを含み、式中ｎ＝０、１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２及びアミノ置換ピリジンもしくはイミダゾール環から独立して選択され、式中、一対のＲ１及びＲ２は、飽和炭素環式３～６員環、飽和複素環式５～６員環、またはＮＨ２、ＮＨＭｅもしくはＮＭｅ２基に任意的に置換される１～３個の窒素原子を含む５～６員環芳香族複素環を形成するように接続される場合がある。特定の実施形態では、リンカーは、図４４に示すようなリンカーを含む。図４４のリンカーは、標的化部位のヒドロキシ基及びフルオロキノロン部位のカルボキシ基に結合されていることが示されているが、これらは単に例示的なものであり、リンカーを限定するものではないことに留意されたい。また、左上の構造体は、中間体結合を伴わない直接的な結合を示していることにも留意されたい。リガンドは、本願に記載のリガンドなど任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、本願に記載のもののうち１つ、例えば抗生物質などの任意の好適な薬剤であってよい。
Ｂ．非共有結合
部位間の１種以上の結合はまた、特定の実施形態では、直接的な結合または間接的な結合に関係なく、非共有結合とすることもできる。非共有結合としては、イオン結合、水素結合、静電相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、及び当技術分野において知られている任意の他の非共有結合が挙げられる。非共有結合が使用の所望の条件を満たす限り、任意の好適な非共有結合が用いられてよい。
ＶＩ．条件
特定の実施形態では、本発明の結合部位は、１種以上の病態の治療の際に使用される。結合部位による治療の影響を受ける任意の病態は、治療の対象である場合がある。
Ａ．感染
１．概要
感染は、微生物因子が生物の体内組織に侵入して、その中で増殖し、かつそれらが産生する病原菌及び／または毒素によって宿主組織へ損傷を与える場合に発生する。微生物感染は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫によって発生する場合があり、かつ、適切な活性薬剤、例えば抗細菌物質（抗生物質）、抗ウイルス物質、抗真菌物質、または抗寄生虫物質が、本願に記載の方法及び組成物を使用して、１種以上の感染部位に向けて標的化され得る。
細菌感染が標的とされる場合、グラム陽性及びグラム陰性菌を含む任意の適切な細菌感染が、好適な薬剤によって標的とされてよい。
２．薬物耐性感染
薬剤耐性は、国際的な公衆衛生の脅威となりつつある。ＣＤＣの報告によれば、２８０万以上の抗生物質耐性感染症が米国で毎年発生しており、年間約３５，０００人が死亡している。２００４年以降、少数の新しい抗生物質のみが、耐性グラム陰性菌の治療のために承認された。２０１４年には、この問題に取り組むために米国において特別研究班が編成された。耐性細菌は、関節置換などの多くの高度な外科的処置に影響を与え、その結果、リスクが大幅に増加する可能性があるため、広範囲に影響を及ぼす。米国における抗生物質に対する薬剤費は、年間８４億ドルから１０６億ドルである。世界的に、毎年、薬物耐性感染によって約７００，０００人が死亡しており、米国及びヨーロッパだけでも病院感染が原因で年間１３５億ドルの経済的損失がある。薬剤耐性により、２０５０年までに２８３０万人が極度の貧困に陥る可能性がある。
薬剤耐性の高まりは、一般的な感染症を治療する我々の能力を脅かす世界的な危機である。抗生物質耐性は、より高い医療費、長期間の入院、及び死亡率の増加に繋がる。抗生物質の有効性は、感染部位において最小阻止濃度（ＭＩＣ）よりも濃度が高くなることと直接関係する。耐性は、ＭＩＣの急激な上昇を引き起こし、有効性を低下させる。肺炎、淋病、及び食物性伝染疾患などの耐性グラム陰性菌による感染の治療は困難である。ＣＤＣデータに基づくと、２０１９年に記録された耐性細菌による感染症は約２８０万症例であり、そのうち約３０％が、肺炎患者である。抗菌物質を送達して感染を治療するために、新しい方法及び組成物が必要とされている。
特定の実施形態では、薬物耐性感染は、本願で提供する方法及び組成物を使用して治療される。例えば、特定の実施形態では、薬物耐性細菌感染症は、１種以上の抗生物質を感染部位に向けて標的化させることによって、例えば、感染部位に引き寄せられる免疫細胞のうち１種以上の種類及び／または線維芽細胞などの１種以上の組織修復細胞に結合する標的リガンドに１種以上の抗生物質を結合させ、それにより、１種以上の抗生物質の局部濃度を、感染原因の細菌の耐性を上回るまで上昇させることによって治療する。そのような局部濃度は、通常の抗生物質の全身投与によって達成する場合は、望ましくない毒性が生じるのに十分に高い濃度である。したがって、本願で提供する特定の実施形態の重要な態様は、全身毒性をほとんど、または全く伴わずに、所望の活性薬剤の非常に高い局部濃度を実現することができるものである。
特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種などのグラム陰性高耐性細菌を標的とする。これらは、任意の好適な抗生物質を使用して、例えば、作用機序（ＭＯＡ）が知られている市販の抗生物質を使用して、標的とし得る。市販の抗生物質の標的化送達により、結果的に、有効性が上昇し、毒性が低下する、及び／または開発及び登録の成功の確率が高まる。特定の実施形態では、フルオロキノロン及びβ－ラクタム（例えば、セファロスポリン、モノバクタム及びカルバペネム）などの広域抗生物質である抗生物質を使用する。
フルオロキノロン及びβ－ラクタムに対する耐性のメカニズムは知られており、文献に詳細が記載されている。感染部位への市販の抗生物質の標的化送達の手法は、典型的には、ＭＯＡまたは耐性の発達を導くメカニズムを変化させない。しかし、手法は、感染部位における抗生物質濃度を上昇させ、関連する抗生物質への細菌の感受性を回復させるため、耐性を低減する。これは、細胞内細菌及び細胞外細菌の両方に適用することができる。
したがって、特定の実施形態では、安全性及び有効性が確認されており、抗免疫担体細胞上の特定の輸送体を標的として、抗生物質の細胞内濃度を上昇させる市販の抗生物質のプロドラッグが使用される場合がある。抗生物質は、担体細胞と共に移動し、活性形態で感染部位に存在する。場合によっては、抗生物質は、標的リガンドに結合しているときであっても活性状態であり、他の場合は、抗生物質は標的リガンドに結合しているときは、不活性であるか、または部分的にしか活性状態ではなく、感染部位において活性形態で放出される。この手法により、細胞内病原体及び細胞外病原体の両方に対する有効性が改善される。これにより、全身濃度を減らすことができ、治療剤の全体的な安全性プロファイルを改善することができる。作用部位におけるより高い濃度により、細菌のより高い耐性株が排除され、かつ抗生物質への細菌の感受性が回復される。
特定の実施形態では、感染治療、例えばより高い耐性グラム陰性菌の治療の最後の手段と考えられている市販の２つの抗生物質群のうち１つが使用される場合がある。これらには、β－ラクタム、特にカルバペネム及びフルオロキノロンが含まれる。特定の方法については、ＶＩＩ．方法の章を参照されたい。
Ｂ．その他
場合によっては、標的化リガンド及び活性薬剤は、特定条件下でのみ活性薬剤を放出する、アセタールボロナートなどの新規のリンカーによって接合される。本願で使用される場合、用語「アセタールボロナート」は、（ジヒドロキシメチル）ボラネジオール（ｂｏｒａｎｅｄｉｏｌ）基礎構造体を含むアセタール－ボロナートを含む。アセタールボロナートの場合、結合が切断されると、ＲＯＳの存在下で活性薬剤が放出される。このことは食細胞が酸化バーストを産生する際に感染部位などで起こるが、このような構築物は、がんまたはがん化学療法などの酸化性条件が起こる他の条件においても有用である。アセタールボロナート構築物によって標的とされ得る局部的酸化的ストレスを誘発する任意の条件、例えば、局部的炎症は、ＲＯＳの局部的濃度を上昇させることを伴うことが多く、また、アセタールボロナートによって別の部位に結合される場合は不活性または部分的に活性状態であるが、高濃度のＲＯＳに起因して炎症部位において活性形態で優先的に放出される抗炎症剤を含む、アセタールボロナート構築物が使用される場合がある。他の部位は、標的リガンドとすることができるが、場合によっては、これは必要ではく、抗菌剤が放出される主要な領域は、感染部位であり、それ以外の場合は、構築物は、不活性のままであるか、または部分的にしか活性状態ではない。このようにして、抗生物質と同様に、活性薬剤の局部濃度は、全身では望ましくない毒性を産生するであろう濃度とすることができる。適切な炎症状態としては、例えば損傷に起因する急性炎症、及び／または例えば関節リウマチなどの自己免疫障害に起因する慢性炎症が挙げられる。
所望の作用部位に広く存在し、場合によっては、全身に広く存在しない条件下で切断されるように構成された任意の好適なリンカーを使用できることが理解されよう。場合によっては、組成物は、リンカーが全身で切断されても、取り込み速度に起因して、十分な早さで細胞内に蓄積され得、リンカーは、組成物が細胞に入った後に主に切断され、それにより治療成分の全身濃度の上昇が回避される。
ＶＩ．組成物
組成物を本願で提供する。
特定の実施形態において、目的の標的細胞、例えば、組成物によって標的とされる細胞または細胞種と、その濃度が当該細胞上または細胞内で上昇するような方法で相互作用する第１部位と、活性薬剤、例えば目的の細胞へ及び／または目的の細胞の環境へと送達される治療剤などの治療剤を含む第２部位とを含む組成物を本願で提供する。したがって、例えば、（ｉ）感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞上または細胞内で第１部位を濃縮させるリガンドを含む第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を本願で提供する。特定の実施形態では、リガンドは、受動拡散によって細胞内で濃縮される構造体を含む。特定の実施形態では、リガンドは、細胞の標的構造と相互作用するリガンドを含む。例えば、リガンドは、本願の他の箇所に記載のような任意の好適な標的部位（構造体）を標的とし、例えば、それと結合するか相互作用することができる。抗菌剤は、本願の他の箇所に記載のような任意の好適な抗菌剤であってよく、結合は、本願の他の箇所に記載のような任意の好適な結合であってよい。特定の実施形態では、感染治癒に関与する細胞は、免疫細胞であり得、場合によっては、免疫細胞は、リンパ球、好中球、もしくは単核細胞／マクロファージを含み、例えば、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのリンパ球を含み得るか、または免疫細胞は、好中球もしくは単核細胞／マクロファージを含み得る。場合によっては、免疫細胞は、好中球である。好中球は、循環する免疫細胞の大部分を占め、感染部位に集まり、かつ標的リガンドの標的として有用な輸送体が、感染の結果として上方制御する場合があるため、特に望ましい。特定の実施形態では、リガンドは、標的細胞の細胞器官、例えば好中球または他の感染治癒細胞、例えば線維芽細胞などの組織修復細胞のリソソームに蓄積する構造体である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は組織修復細胞であり、特定の実施形態では、組織修復細胞は、線維芽細胞を含む。特定の実施形態では、リガンドは、感染治癒に関与する細胞で発現している標的部位（構造体）、すなわち細胞の形質膜の細胞外表面の部位と相互作用し、標的部位へのリガンドの結合が細胞の通常の機能を妨害しないか、または実質的に妨害しない限り、所望の細胞を優先的に標的とするように機能する任意の好適な表面部位がリガンドによって標的とされてよい。組成物のリガンドによって標的とされ得る細胞の細胞外表面の例示的部位については、本願の他の箇所に記載されている。特定の実施形態では、リガンドは、感染治癒に関与する細胞で発現している標的部位（構造）、すなわち膜貫通部位と相互作用する。特定の実施形態では、輸送体は、標的部位である場合がある。輸送体へのリガンドの結合、及び、典型的にはその次の細胞内空間への（連結されている抗菌物質を伴う）輸送が、細胞の通常の機能を妨害しないか、または実質的にネガティブに妨害しない限り、所望の細胞を優先的に標的とするように機能する任意の好適な輸送体がリガンドによって標的とされ得る。したがって、これらの基準を満たす限り任意の好適なリガンドが、所与の輸送体と共に使用されてよく、場合によっては、リガンドは、輸送体によって輸送される通常の生理学的物質であり、他の場合には、通常の生理学的物質の誘導体もしくは類似体、または他の類似の構造である。これは、例えば、免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞において、輸送体の輸送機能が感染に応答して強まる場合に特に望ましい。グルコース及びアスコルビン酸輸送体がそのような輸送体の例である。
場合によっては、リガンドは、アミノ酸輸送体、核酸輸送体、炭水化物輸送体、有機カチオン輸送体、脂肪酸輸送体、抗酸化物輸送体、及び／またはビタミン輸送体などの栄養素輸送体である輸送体を標的とする。場合によっては、リガンドは、炭水化物輸送体、例えばＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）またはＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３）輸送体などのグルコース輸送体である輸送体を標的とする。特定の実施形態では、輸送体は、マンノース輸送体である。場合によっては、リガンドは、ＡＴＢ０，＋（ＳＬＣ６Ａ１４）、ｂ０，＋ＡＴ（ＳＬＣ７Ａ９）、及び／またはｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）などのアミノ酸輸送体である輸送体を標的とする。場合によっては、リガンドは、ＯＣＮＴ１（ＳＬＣ２２Ａ４）またはＯＣＴＮ２（ＳＬＣ２２Ａ５）輸送体などの有機カチオン輸送体である輸送体を標的とする。場合によっては、リガンドは、抗酸化物輸送体またはビタミン輸送体、例えばＳＶＣＴ１、ＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）、ＧＬＵＴ１及び／またはＧＬＵＴ３などのアスコルビン酸輸送体を標的にし、ある特定の例では、アスコルビン酸輸送体など輸送される物質は、ビタミン（少なくともヒト及びモルモットでは）及び抗酸化物の両方である。したがって、場合によっては、リガンドは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体、例えば、５もしくは６－アミノアスコルビン酸；デヒドロアスコルビン酸、またはその誘導体である。図１にアスコルビン酸を示す。抗菌物質は、直接的または間接的に、５－ヒドロキシル位、または６－ヒドロキシル位に結合され得る。図２に６－アミノアスコルビン酸を示す。抗菌物質は、直接的または間接的に、５－ヒドロキシル位、または６－アミノ位に結合され得る。図３に５－アミノアスコルビン酸を示す。抗菌物質は、直接的または間接的に、６－ヒドロキシル位または５－アミノ位に結合され得る。アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む特定の組成物については、さらに後述する。特定の実施形態では、リガンド、例えば細胞上の標的部位と相互作用するリガンドは、それ自体がフルオロキノロン、キノロン、ナフタリジノン（ｎａｐｈｔｙｒｉｄｉｎｏｎｅ）、テトラサイクリンまたはマクロライドなどの抗生物質または抗生物質の一部であり、したがって、これらの場合は、組成物は、抗生物質または抗生物質誘導体である第１部位を含み、かつ、第２部位は、抗菌物質であり、これはまた、第１部位と同種の抗生物質または異なる抗生物質などの抗生物質とすることができる。抗菌剤（第２部位）は、例えば、本願の他の箇所に記載の抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、または抗寄生虫剤などの任意の好適な抗菌剤とすることができる。場合によっては、抗菌剤は、これまでに規制当局の承認を得ているものである。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗生物質を含み、例示的な抗生物質については、ＩＶ．Ａの章に記載されている。特定の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンもしくはβ－ラクタム；例えば、図２７に示すようなコア構造のフルオロキノロン、及び／またはＩＶ．Ａ．２の章に記載されるフルオロキノロン、または、例えば、カルバペネムなどのβ－ラクタム、例えばイミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、もしくはテビペネム、セファロスポリン、モノバクタム、例えばアズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、タブトキシン、もしくはペニシリン、例えばアミノペニシリン、例えばアンピシリン、アモキシシリン；抗緑膿菌性ペニシリン、例えばカルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン；天然のペニシリン、例えばペニシリンＧ、プロカインペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ベンザチン；ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、例えばオキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンである。特定の実施形態では、組成物は、リガンド結合抗生物質構築物の一部として、または別々の構築物としてβラクタマーゼ阻害剤をさらに含み、例えば、抗菌物質に連結された標的リガンドの構築物と類似の方式でβラクタマーゼ阻害剤に結合された標的化リガンドを含む。特定の実施形態では、組成物は、フルオロキノロンに結合されたアスコルビン酸もしくは誘導体、またはデヒドロアスコルビン酸もしくは誘導体を含み、特定の例示的な組成物については、さらに後述する。特定の実施形態では、組成物は、カルバペネム、例えばイミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、またはテビペネムなどのβ－ラクタムに結合されたアスコルビン酸もしくは誘導体、またはデヒドロアスコルビン酸もしくは誘導体を含み、特定の組成物については、さらに後述する。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗ウイルス薬を含み、ＩＶ．Ｂの章に記載したもののうち１種以上などの任意の好適な抗ウイルス薬が、使用されてよく、特定の実施形態では、ＨＩＶに対して有効な組み合わせなどの抗ウイルス物質の組み合わせが使用されるが、この際、各抗ウイルス物質は、同じリガンド、異なるリガンド、またはその組み合わせに連結されてよい。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗真菌物質であり、ＩＶ．Ｃの章に記載したもののうち１種以上などの任意の好適な抗真菌剤が、使用されてよい。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗寄生虫物質であり、ＩＶ．Ｄの章に記載したもののうち１種以上などの任意の好適な抗寄生虫剤が、使用されてよい。第１（リガンド標的化）部位及び第２（抗菌剤、例えば抗生物質などの活性薬剤）は、任意の好適な結合によって結合されてよい。場合によっては、２つの部位は、既知の抗生物質にリガンド標的化部位を付加することで作成されたＮＣＥのような全構造体の一部である。場合によっては、２つの部位は、直接結合され、他の場合には、それらは、中間体部位を介して間接的に結合される。結合は、共有結合または非共有結合であってよい。共有結合は、部位の官能基間、及び／またはリンカーの官能基間の任意の好適な共有結合であってよく、例示的な共有結合としては、エステル結合、炭酸エステル結合、アミド結合、イミン結合、ヒドラゾン結合またはエーテル結合が挙げられる。特定の実施形態では、２つの部位間の共有結合は、組成物が感染治癒に関与する細胞と相互作用した後に切断されるように形成される。例えば、結合は、加水分解には安定であるが、ＲＯＳによって切断され得、この種類の例示的なリンカーは、アセタール－ボロナートである。
特定の実施形態において、抗菌剤を含む免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞を含む組成物を本願で提供する。抗菌剤は、本願に記載するような抗生物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、または抗寄生虫物質であってよい。場合によっては、抗菌物質は、抗生物質である。これらの実施形態では、抗生物質は、通常の生理学的条件下で細胞に蓄積するであろう濃度、例えば通常の投与濃度よりも高い濃度で存在する可能性がある。これは、抗生物質の細胞外濃度に対する抗生物質の細胞内濃度の比率で表すことができ、例えば、少なくとも１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、２５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、または５００、及び／または２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、２５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、または１０００以下の比率で表される。このような比率は、関連する感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞を、通常の投与の際に血液または組織で見られるであろう濃度と等しい濃度の抗生物質に曝して、抗生物質を含む組成物への適切な曝露期間後に、細胞内濃度を測定することによって特定することができるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで細胞内及び細胞外で達成される濃度の測定によって特定することができる。その他の抗菌物質、例えば抗真菌物質、抗ウイルス物質、及び抗寄生虫物質についても同様である。特定の実施形態では、抗生物質の細胞内濃度は、少なくとも０．１ｎｇ／ｌ及び／または１０ｕｇ／ｍｌ以下である。抗生物質は、任意の抗生物質、例えばＩＶ．Ａの章に記載の抗生物質とすることができる。特定の実施形態では、抗生物質は、通常細胞内に蓄積しないか、または実質的に蓄積しない抗生物質、例えばβ－ラクタムまたはセファロスポリンである。抗菌物質は、細胞内で及び／または細胞外で細胞に結合し得る。細胞内蓄積の場合には、場合によっては、抗菌物質の少なくとも５０％は、細胞質ゾルに存在する。場合によっては、抗菌物質の一部または全て、例えば抗菌物質の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％は、細胞内の細胞器官、例えばリソソームに存在する。特定の実施形態では、抗菌物質を含む免疫細胞及び／または組織修復細胞は、通常の、または実質的に通常の機能を果たすことができる。抗菌物質は、能動輸送または受動輸送に関する、免疫細胞及び／または組織修復細胞の標的部位と相互作用する部位に結合され得る。細胞が免疫細胞である場合、免疫細胞は、例えば、本願のＩＩ．Ａの章に記載するような免疫細胞のいずれかであってよく、特定の実施形態では、免疫細胞は、食細胞、例えば好中球である。組織修復細胞は、本願に記載のような任意の好適な細胞、例えば線維芽細胞、場合によっては、分化線維芽細胞とすることができる。
特定の実施形態において、（ｉ）細胞の細胞膜を越えてリガンドを輸送する膜輸送体を含む免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞と、（ｉｉ）抗菌剤に結合されたリガンドまたはリガンドの誘導体と、を含む組成物を本願で提供するが、ここで、当該リガンドまたはリガンド誘導体は、輸送体に連結されるか、または細胞内部に存在する。適切な免疫細胞、輸送体、リガンド、及び抗菌物質については、本願の他の箇所に記載されている。
特定の実施形態において、（ｉ）薬物耐性細菌に対して特異的な抗生物質と、（ｉｉ）当該抗生物質に結合されたリガンドであって、感染部位に存在するまたは感染部位に引き寄せられる感染治癒細胞（例えば免疫細胞または組織修復細胞）を標的とするリガンドとを含む、薬物耐性細菌感染部位を治療するための組成物を本願で提供する。好適な抗生物質、結合、及びリガンドについては、本願の他の箇所に記載されている。
特定の実施形態において、感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞などの１種以上の標的細胞種類によって優先的に蓄積される第１抗菌剤と、（ｉｉ）当該第１抗菌剤に結合された第２抗菌剤とを含む組成物を本願で提供する。特定の実施形態では、第１抗菌剤は、免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞によって取り込まれるマクロライド、フルオロキノロン、セファロスポリン、または他の抗生物質などの抗生物質である。第２抗菌物質は、抗生物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、または抗寄生虫物質とすることができ、特定の実施形態では、第２抗菌物質は、抗生物質である。特定の実施形態では、第１抗菌物質及び第２抗菌物質の両方は、抗生物質であり、これは、同じ抗生物質種類、または異なる種類、例えば、β－ラクタムに結合されたフルオロキノロンであってもよく、フルオロキノロンは、好中球などの免疫細胞に蓄積することが知られているが、これに対してβ－ラクタムは典型的には蓄積せず、ゆえに、β－ラクタムは、フルオロキノロンと共に細胞へ運ばれる。別の例は、別の抗生物質、例えばフルオロキノロンに結合されたアジスロマイシンなどのマクロライドであり、アジスロマイシンは、免疫細胞に（リソソームに）、好中球などの特定の食細胞に蓄積することが知られている。２つの抗菌物質は、本願に記載するように、直接的または間接的に結合されてよい。結合は、共有結合または非共有結合であってよい。特定の実施形態では、結合は、組成物がその使用部位、例えば免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞の内部に到達すると切断されるように形成される。特定の実施形態では、結合は、組成物がその使用部位、例えば免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞の内部に到達しても切断されず、抗生物質の１つまたは両方が結合しているときに活性状態を維持するように形成される。
特定の実施形態において、（ｉ）感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞、に結合している部位と相互作用し、それにより当該細胞においてリガンドの濃度を上昇させるリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドに共有結合されたリンカーと、（ｉｉｉ）当該リガンドに共有結合された抗生物質とを含む組成物を本願で提供する。リガンドは、例えば、本願に記載するような任意の好適なリガンドとすることができ、特定の実施形態では、リガンドは、ＩＩＩ．Ｂ．１の章に記載されるような細胞膜内の輸送体と相互作用するリガンドである。抗生物質は、ＩＶ．Ａの章に記載されるような任意の好適な抗生物質であってもよく、特定の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムである。特定の実施形態では、リガンドは、アスコルビンまたはアスコルビン酸誘導体、グルコースまたはグルコース誘導体、ＤＨＡ、マンノース、ガラクトース、アミノ酸、アミノ酸誘導体、カルニチン、コリスチン、セファロリジン、エルゴチオネイン、シタラビン、ヌクレオチド、シチジンまたは誘導体、ゲムシタビン、シスチン、カチオン性アミノ酸、シスタチオニン、グルタミン酸が挙げられる。特定の実施形態では、リガンドは、中間体リンカーを介して抗生物質に結合され、特定の実施形態では、中間体リンカーは、アセタール－ボロナートである。
特定の実施形態において、感染治癒に関与する細胞と相互作用して、当該細胞において抗菌剤を濃縮させるリガンドに結合されており、１種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を本願で提供する。細胞は、本願に記載するような感染治癒（組織修復）に関与する任意の細胞、例えば免疫細胞、例えば好中球または組織修復細胞、例えば線維芽細胞であってよい。リガンドは、ＩＩＩの章に記載のもののうち１つなど、アスコルビン酸もしくはその誘導体など、アミノアスコルビン酸もしくはデヒドロアスコルビン酸またはその誘導体などの、任意の好適なリガンドであってよい。抗菌剤は、ＩＶの章に記載のもののうち１つなど、任意の好適な抗菌剤、例えば抗生物質、例えばフルオロキノロンまたはβ－ラクタムであってよい。薬学的に許容される賦形剤は、任意の好適な賦形剤であってよい。本願で使用される場合、用語「薬学的に許容される」には、医薬組成物の他の成分と相溶性があり、対象に安全に投与することができる担体が含まれる。この用語は、「生理学的に許容される」及び「薬理学的に許容される」と同意語として使用される。医薬組成物ならびにそれらの調製及び使用のための技術は、本開示の見地から、当業者に既知のものである。好適な薬理学的組成物及びそれらの投与技術の詳細な一覧のうち、あるものは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．１９８５；Ｂｒｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００５；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ｅｄｓ．），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５；及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ｅｄｓ．），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８などの文面を参照するものである場合がある。薬学的に許容される担体は、少なくともヒトへの使用向けに一般的に無菌である。医薬組成物は、一般に、保管中の緩衝及び保存のための薬剤を含むことになり、投与経路に応じた適切な送達用の緩衝剤及び担体を含む場合がある。薬学的に許容される担体の例としては、限定はされないが、通常の生理食塩水（０．９％）、リン酸塩－緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）及びＰｌａｓｍａＬｙｔｅ ＡＴＭ（Ｂａｘｔｅｒ）などの複数の電解質溶液が挙げられる。代表的な賦形剤としては、用いられる投薬量及び濃度が、受容者にとって無毒なものが挙げられ、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン及びクエン酸を含む抗酸化物；保存剤（エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはこれらの組み合わせなど）；アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン及びこれらの組み合わせなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物；低分子量（約１０未満残基）ポリペプチド；ゼラチンまたは血清アルブミンなどのタンパク質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；トレハロース、ショ糖、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ－メチルグルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸などの糖類；及び／またはＴｗｅｅｎ、プルロニック、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、吸入による投与に適したもの、例えば乾燥粉末または水溶液などのエアロゾル化され得る組成物である。特定の実施形態では、組成物は、皮膚投与、例えば皮膚経路を介した全身投与または局部投与に適したものである。特定の実施形態では、組成物は、例えば、全身投与を実現させる経皮投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、例えば静脈内、皮下、筋肉内、またはくも膜下腔内注射に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、直腸投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、膣内投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、舌下投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔粘膜投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、眼球投与に適したものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、耳内投与に適したものである。
特定の実施形態において、（ｉｉ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体と、（ｉｉ）当該アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体に結合された抗菌剤を含む組成物を本願で提供する。特定の実施形態では、組成物は、アスコルビン酸を含み、抗菌剤は、直接的または間接的に、５－ヒドロキシル位または６－ヒドロキシル位でアスコルビン酸に共有結合される。特定の実施形態では、組成物は、５－アミノアスコルビン酸を含み、抗菌剤は、直接的または間接的に、５－アミノ位または６－ヒドロキシル位でアミノアスコルビン酸に共有結合される。特定の実施形態では、組成物は、６－アミノアスコルビン酸を含み、抗菌剤は、直接的または間接的に、６－アミノ位または５－ヒドロキシル位でアミノアスコルビン酸に共有結合される。本願の、例えば、ＩＶの章に記載のもののうち１つなどの任意の好適な抗菌剤が使用されてよい。特定の実施形態では、抗菌剤は、抗生物質を含み、例えば、ＩＶ．Ａの章に記載のもののうち１つなどの任意の好適な抗生物質が使用されてよい。特定の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムを含む。特定の実施形態では、抗生物質は、図２７に示すコア構造ＡまたはＢのフルオロキノロンなどのフルオロキノロンを含み、ここで、２つ以上の水素原子は、炭素、酸素、ハロゲン、窒素、またはイオウ原子に置換される。第一級及び第二級アミン脂肪族もしくは芳香族または複素環式芳香族化合物、ならびに活性フルオロキノロン抗細菌物質の一部を構成するヒドロキシ基を、プロドラッグ部位の連結ポイントとして利用することができる。アスコルビン酸部位、リンカー、及びフルオロキノロンからなるかかるプロドラッグの一般的構造を、図２８（アミン基窒素で結合したフルオロキノロン構造）及び図２９（ヒドロキシ基酸素で結合したフルオロキノロン構造）に示す。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシンの第二級脂肪族アミンに６位または５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３０を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、シタフロキサシンなどのフルオロキノロンの第一級脂肪族アミンに６位または５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３１を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、デラフロキサシンなどのフルオロキノロンの複素環式芳香族アミンに６位または５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３２を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、アントフロキサシンなどのフルオロキノロンの芳香族アミンに６位または５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３３を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、レボナジフロキサシンなどのフルオロキノロンのヒドロキシ基に６位または５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３４を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、ゲミフロキサシンなどのフルオロキノロンコアＢの一級アミノ基に６位及び５位を介して結合されたアスコルビン酸を含む。図３５を参照されたい。示したリンカーは、例示的なものであり、制限されるものではない。
特定の実施形態において、（ｉ）感染治癒細胞における抗菌剤の濃度が上昇するように当該感染治癒細胞と相互作用する第１抗菌剤と、（ｉｉ）当該第１抗菌剤と結合された、第２抗菌剤とを含む組成物を本願で提供する。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、異なる薬剤である。特定の実施形態では、第１抗菌剤及び第２抗菌剤は、同じ薬剤である（すなわち、２つの異なる部位のそれぞれは同じ分子構造を有する）。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、免疫細胞を含み、適切な免疫細胞は、本願に記載するようなものである。特定の実施形態では、免疫細胞は、好中球などの食細胞である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、創傷治癒細胞を含み、適切な創傷治癒細胞は、本願に記載するようなものである。特定の実施形態では、創傷治癒細胞は、線維芽細胞である。例示的な組み合わせは、別の抗生物質、例えばフルオロキノロンに結合されたアジスロマイシンなどのマクロライドを含み、ここで、マクロライドは、標的化部位として作用し、好適なマクロライド及びフルオロキノロンは、本願に記載するようなものである。別の例示的な組み合わせは、別の抗生物質、例えばβ－ラクタムに結合されたフルオロキノロンを含み、ここで、フルオロキノロンは、標的化部位として作用し、好適なフルオロキノロン及びβ－ラクタムは、本願に記載するようなものである。
特定の実施形態では、組成物は、図１のアスコルビン酸、または図２及び３に示すようなアミノアスコルビン酸誘導体と、それらに結合された、図４、５、または６に示すコア構造を有するカルバペネムのようなカルバペネムなどのβ－ラクタムとを含む。結合され得る例示的なカルバペネム、及び結合の潜在的部位としては、イミペネム（図７）、メロペネム（図８）、パニペネム（図９）、ビアペネム（図１０）、エルタペネム（図１１）、またはテビペネム（図１２）が挙げられる。概して、カルバペネムコアの酸性カルボキシ基以外の官能基を、部位の連結ポイントとして使用し、カルバペネムコアのカルボキシ基が未修飾のままの構造が得られる。アミノまたはイミノ基が対応する側鎖に存在し、活性カルバペネムの一部を構成するヒドロキシ基及びカルバペネムコアの一部ではないカルボキシ基を、プロドラッグ部位の連結ポイントとして利用することができる。アスコルビン酸部位、リンカー、及びカルバペネムからなるかかるプロドラッグの一般的構造を、図１３～１７に示す（注意：全ての一般的なスキームにおいて、ボックスに向かう結合は、特定の窒素（Ｎ）または酸素（Ｏ）原子への開放的結合を表している。これらの結合は、炭素間結合を意味するものではない）。対応するリンカーで、カルバペネムの３位側鎖のアミノ基またはイミノ基を、アスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた一般的なタイプＬ１～Ｌ６の組成物を、図１３に示す。対応するリンカーで、カルバペネムの３位側鎖のカルボキシ基を、アスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた一般的なタイプＬ７～Ｌ１２の組成物を、図１４に示す。対応するリンカーで、カルバペネムコアの８位酸素を、アスコルビン酸の５位または６位の酸素原子に結合させた一般的なタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を、図１５に示す。対応するリンカーで、カルバペネムの３位側鎖のカルバペネムＮ原子を、対応するアミノアスコルビン酸の５位または６位のＮ原子に結合させた一般的なタイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を、図１６に示す。対応するリンカーで、カルバペネムコアの８位酸素を、対応するアミノアスコルビン酸の５位または６位のＮ原子に結合させた一般的なタイプＬ２３～Ｌ２６の組成物を、図１７に示す。図１８～２６は、種々の結合の特定の例を示し、各例は、特定のカルバペネムを示しているが、必須の結合を形成する能力のある任意の好適なカルバペネムが使用されてよいことを理解されよう。６位を介してアスコルビン酸をメロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させた状態の組成物（タイプＬ１～Ｌ６）を図１８に示す。５位を介してアスコルビン酸をメロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を図１９に示す。同様に、アスコルビン酸を６位または５位を介して、３位側鎖のアミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を、イミペネム、ドリペネム、及びエルタペネムで構築することができる。６位を介してアスコルビン酸をパニペネムなどの３位側鎖のイミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を図２０に示す。５位を介してアスコルビン酸をパニペネムなどの３位側鎖のイミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を図２１に示す。同様に、アスコルビン酸を６位または５位を介して、３位側鎖のイミンに結合させた状態のタイプＬ１～Ｌ６の組成物を、末端イミンのその異性体のイミペネムで構築することができる。対応するリンカーで、エルタペネムなどのカルバペネムの３位側鎖のカルボキシ基を、アスコルビン酸の５位の酸素原子に結合させた一般的なタイプＬ７～Ｌ１２の組成物を図２２に示す。同様に、対応するリンカーで、エルタペネムの３位側鎖のカルボキシ基を、アスコルビン酸の６位の酸素原子に結合させたＬ７～Ｌ１２の組成物を構築することができる。６位を介してアスコルビン酸をイミペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を図２３に示す。５位を介してアスコルビン酸をイミペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を図２４に示す。同様に、対応するリンカーを介して、アスコルビン酸の６位または５位を、カルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１３～Ｌ１６の組成物を、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、エルタペネム及びテビペネムで構築することができる。５－アミノアスコルビン酸を５位アミンを介して、メロペネムなどの３位側鎖のアミンに結合させた状態のタイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を図２５に示す。同様に、対応するリンカーを介して、アミノアスコルビン酸の６位または５位を、メロペネム、イミペネム、ドリペネム、エルタペネムの３位側鎖のアミンに結合させた状態で、タイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を構築することができる。６位を介してアスコルビン酸をテビペネムなどのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態のタイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を図２６に示す。同様に、対応するリンカーを介して、アミノアスコルビン酸の６位または５位を、メロペネム、イミペネム、ドリペネム、ビアペネム、エルタペネム及びテビペネムのカルバペネムコアの８位の酸素原子に結合させた状態で、タイプＬ１７～Ｌ２２の組成物を構築することができる。
特定の実施形態において、（ｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞に結合している標的部位を標的とするリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドと結合された、抗ウイルス薬を含む部位とを含む組成物を本願で提供する。リガンド、リンク、及び抗ウイルス薬は、ＩＩＩ、ＩＶ．Ｂ、及びＶの章に記載されるものなどの任意の好適な構造体であってよい。
特定の実施形態において、（ｉ）単核細胞／マクロファージに結合している標的部位を標的とするリガンドと、（ｉｉ）当該リガンドと結合された、抗真菌剤を含む部位とを含む組成物を本願で提供する。リガンド、リンク、及び抗ウイルス薬は、ＩＩＩ、ＩＶ．Ｃ、及びＶの章に記載されるものなどの任意の好適な構造体であってよい。
特定の実施形態において、（ｉ）第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位に結合された第２部位とを含む組成物を本願で提供するが、ここで、当該第１部位及び当該第２部位は、アセタール－ボロナートを含むリンカーを介して結合される。第１部位は、例えば、本願に記載のようなリガンドなどのリガンドとすることができる。第２部位は、抗生物質などの抗菌物質、例えば本願に記載のような抗生物質とすることができる。
特定の実施形態では、本願で「プロドラッグ」と称される場合がある実施形態である、抗生物質などの１種以上の薬物、例えば適切な監督官庁にて承認されている市販の抗生物質が、輸送体などの標的細胞の適切な部位によって認識されるリガンド（輸送体認識リガンド）に結合され、及び／または標的細胞に受動的に輸送されて、（例えば、リソソーム内に）捕捉され、この際、結合は、細胞の内部及び／または細胞の周囲など適切な環境で薬物を放出するように形成され、放出される薬物は、活性形態であるか、または放出されると活性化する。特定の実施形態では、本願で「複合体」と称される場合がある実施形態である薬物は、リガンドに連結された状態であっても活性状態であるか、または活性化する能力があり、必ずしもリガンドから薬物を放出する必要はなく、すなわち、薬物とリガンドとの間の結合は、薬物が標的細胞に送達されても未変化の状態を維持する場合がある。これらの実施形態のいくつかでは、２つ以上の薬物が、別々の輸送体認識リガンドに連結されて、または連結されずに結合され、この際、薬物のうち少なくとも１種は、リガンドの不在下であっても標的細胞の内部に蓄積する薬物であり、したがって、薬物のうち１つは、全体のパッケージを標的とするだけではなく、それ自体が活性薬剤である。特定の実施形態は、本願で「ＮＣＥ」と称する場合がある実施形態である。新規化学物質は、別々の輸送体認識リガンドに連結されて、または連結されずに、標的細胞、例えば白血球、例えばリンパ球または好中球などの免疫細胞への輸送が改善された状態で作成される。
特定の実施形態では、市販の抗生物質のプロドラッグは、免疫細胞または組織修復細胞などの感染治癒細胞上の輸送体を使用して、能動的または受動的に、感染部位へ抗生物質を運ぶように作成される。これにより、全身曝露量を低減させながら、より有効な治療法がもたらされる可能性があり、ゆえに、最終的には抗生物質耐性を反転させることができる。現在の手法は、特に、Ｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅに対する抗生物質の開発を目的としているが、本願で提供する組成物及び方法は、これらの細菌以外も包含する。
ＶＩＩ．方法
特定の実施形態において、抗菌剤を感染治癒細胞内に蓄積させる方法を提供するが、当該方法は、（ｉ）感染治癒細胞内に蓄積するリガンドに結合された抗菌剤に、当該細胞を細胞外で接触させることと、（ｉｉ）リガンドと結合された抗菌剤を細胞に輸送して、それにより、抗菌剤を細胞内に蓄積させることとを含む。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、本願の他の箇所より完全に記載されるような、免疫細胞、例えば好中球などの食細胞である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、同じく本願の他の箇所でより完全に記載されるような、線維芽細胞などの創傷治癒細胞である。特定の実施形態では、抗菌物質は、細胞の細胞器官、例えばリソソームに蓄積する。特定の実施形態では、抗菌物質は、本願に記載のような抗生物質などの抗生物質である。場合によっては、抗菌剤とリガンドとの間の結合は、切断可能であり、かつ本方法は、結合を切断して抗菌剤を放出することを含む。場合によっては、抗菌物質－リンカー結合は、リンカー－リガンド結合を維持したまま、抗菌物質を放出するように切断され得る。場合によっては、抗菌剤は、リガンドへの結合を維持し、そのような場合、概して、抗菌剤は、その通常の活性またはその通常の活性の実質的な部分、例えば、通常の活性の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または１００％を維持する。場合によっては、方法は、例えば、細胞を溶解するか、細胞の溶解を可能にすることによって、または他の送達方法によって、抗菌剤を細胞外環境へ放出することをさらに含む。場合によっては、細胞内の抗菌剤の細胞内濃度は、抗菌剤の細胞外濃度の少なくとも１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍、及び／または抗菌剤の細胞外濃度の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１５０倍以下となるように増加する。場合によっては、細胞内の抗菌剤の濃度は、１ミリリットル当たり、少なくとも１ｐｇ、１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、及び／または１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。
特定の実施形態において、抗菌剤を細胞内に蓄積させる方法を本願で提供するが、当該方法は、（ｉ）リガンドに結合した抗菌剤を細胞と細胞外で接触させることであって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して、細胞上または細胞内に第１リガンドを濃縮させるリガンドであることと、（ｉｉ）当該リガンドに結合した抗菌剤を細胞内に蓄積させることとを含む。場合によっては、抗菌剤とリガンドとの間の結合は、切断可能であり、本方法は、リガンド－結合部位、結合－抗菌物質部位、またはその両方で、結合を切断して抗菌剤を放出することを含む。場合によっては、抗菌物質－リンカー結合は、リンカー－リガンド結合を維持したまま、抗菌物質を放出するように切断され得る。場合によっては、抗菌剤は、リガンドへの結合を維持し、そのような場合、概して、抗菌剤は、その通常の活性またはその通常の活性の実質的な部分、例えば、通常の活性の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または１００％を維持する。場合によっては、方法は、例えば、細胞を溶解するか、細胞の溶解を可能にすることによって、抗菌剤を細胞外環境へ放出することをさらに含む。場合によっては、細胞内の抗菌剤の細胞内濃度は、抗菌剤の細胞外濃度の少なくとも１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍、及び／または抗菌剤の細胞外濃度の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１５０倍以下となるように増加する。場合によっては、細胞内の抗菌剤の濃度は、１ミリリットル当たり、少なくとも１ｐｇ、１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、及び／または１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。
特定の実施形態において、個体において１種以上の微生物因子によって媒介される感染部位に抗菌剤を送達する方法を提供するが、当該方法は、（ｉ）リガンドに結合した抗菌剤を含む組成物を個体に投与することであって、リガンドは感染治癒細胞と相互作用して感染治癒細胞において抗菌剤を濃縮させるリガンドであり、感染治癒細胞は、感染部位に存在するか、または感染部位に優先的に移動する細胞であることと、（ｉｉ）感染部位において、当該抗菌剤を１種以上の微生物因子と相互作用させることとを含む。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、食細胞などの免疫細胞、例えば好中球である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、線維芽細胞などの組織修復細胞である。場合によっては、感染部位における抗菌剤の濃度は、個体の一般的な循環における抗菌剤の濃度の少なくとも１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍、及び／または個体の一般的な循環における抗菌剤の濃度の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１５０倍以下となるように増加する。場合によっては、方法は、感染部位における抗菌剤の濃度を、１ミリリットル当たり、少なくとも１ｐｇ、１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇ及び／または１０ｐｇ、１００ｐｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１ｕｇ、１０ｕｇ、１００ｕｇもしくは１０００ｕｇ、または１０ｍｇ、１００ｍｇ、あるいは１０００ｍｇ以下となるようにする。特定の実施形態では、１種以上の微生物因子のうち少なくとも１種は、抗生物質耐性細菌を含む。
特定の実施形態において、感染症に罹患している個体において１種以上の微生物因子が原因の感染症を治療する方法を本願で提供するが、当該方法は、１種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤を含む、治療有効量の組成物を個体に投与することを含み、抗菌剤はリガンドに結合されており、リガンドは感染治癒細胞と相互作用して、感染治癒細胞において抗菌剤を濃縮させるものである。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、食細胞などの免疫細胞、例えば好中球である。特定の実施形態では、感染治癒細胞は、線維芽細胞などの創傷治癒細胞である。感染は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である場合がある。特定の実施形態では、感染は、細菌感染であり、抗菌剤は、抗生物質である。個体は、動物であり得、特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物である。したがって、個体には、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類などの哺乳動物だけではなく、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ウサギ、ラット、マウス、ヤギ、ブタ、及びその他の哺乳類種が含まれる。対象には鳥類も含まれる場合がある。患者は、既存の治療レジメンの治療法、モニタリング、調整または調節などを求めている個体である場合がある。
本願で使用される場合、用語「有効な量」、「有効用量」及び「治療有効量」は、病態の徴候または症状の軽減もしくは排除または障害の緩和など、所望の応答を生成するのに十分な、本願に記載の組成物などの薬剤の量を含む。いくつかの例において、「有効な量」は、１種以上の症状及び／または障害もしくは疾患のいずれかの根本原因を治療し（予防処置を含む）、及び／または疾患の進行を予防する量である。例えば、所与のパラメータの中で、治療に有効な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％のいずれか、または少なくとも１００％の治療効果の増減を示すであろう。また、治療効果について、その増減が「～倍」と表される場合もある。例えば、治療有効量は、対照と比べた効果が、少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍以上のいずれかである場合がある。
用語「用量」及び「投薬量」は、本願では同じ意味で用いられる。用量とは、各投与で個体に与えられる有効成分の量を指す。用量は、投与頻度、個体のサイズ及び忍容性、病態の重症度、副作用のリスク、投与経路などの、いくつかの要因に応じて変化する。当業者であれば、用量が上記の要因に応じて、または治療プロセスに基づいて、変更可能であることを理解されるであろう。用語「剤形」とは、薬の特定の形態を指し、これは投与経路によって決まる。例えば、剤形は、液体、例えば、注射用生理食塩水である場合がある。剤形は、患者への粘膜（例えば、鼻、舌下、膣内、口腔、もしくは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは動脈内注射、ボーラスもしくは点滴のいずれか）、経口、または経皮投与用に調製される場合がある。剤形の例としては、分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト類；散剤（例えば、吸入用散剤）；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；貼付剤；エアロゾル（例えば、鼻内噴霧または吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液）、溶液及びエリキシル剤を含む患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するために溶液調製されることがある滅菌固形物（例えば、結晶性または非晶質固形物）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、経口投与される。投与される組成物の用量は、患者に対して有効な治療を提供するように選択され、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重未満の範囲、または患者当たり１ｍｇ～２ｇの範囲である。場合によっては、用量は、１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲、または患者当たり約５０ｍｇ～８０００ｍｇである。投与は、組成物の薬物動態（例えば、循環における組成物の半減期）及び薬力学的応答（例えば、組成物の治療効果の持続時間）に応じて、１日１回、３ヶ月ごとに１回などであり得る適切な頻度で繰り返されてよい。いくつかの実施形態では、約０．５日～約２５日のｉｎ ｖｉｖｏ半減期及び組成物投与は、４時間ごとに１回～３ヶ月ごとに１回繰り返される。投与または使用は周期的である場合がある。投与経路に応じて、例えば、０．２５、０．３３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１、または２８日以上ごとに１回（例えば、２、３、４、または６ヶ月ごとに１回）投与が行われ得る。場合によっては、投与は、例えば、１日２回または３回などより多い頻度で行われる。
当業者であれば理解されるように、患者は、治療の進行及び任意の有害な副作用に応じて投薬量及び投与の頻度を調整するようにモニタリングされる場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、追加の投与が、患者の経過に応じて行われ、例えば、患者は投与と投与の間にモニタリングされる。例えば、最初の投与または一連の投与後、患者は、感染または衰弱、痛み、悪心などの一般的な疾患関連症状の徴候についてモニタリングされる場合がある。多くの場合、一定の投与期間が、悪影響のある場合を除いて、臨床像に関係なく用いられる。感染の治療に向けた治療的使用において、組成物（例えば、治療剤及び／または診断薬を含む）は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与されて、時間の経過と共に調整される場合がある。約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日量が使用される場合がある。投薬量は、患者の必要条件、治療される病態の重症度、及び採用される標的化組成物に応じて変更される。本発明の文脈における患者へ投与される用量は、患者において、経時的に、有益な治療応答に影響を与えるのに十分である必要がある。用量のサイズはまた、当業者であれば理解されるように、特定の患者における特定の標的化組成物の投与に付随するいずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。
投与される組成物内に含有される抗菌物質、例えば抗生物質の投薬量は、適切な投薬量であり、場合によっては、投薬量は、抗菌物質、例えば、抗生物質の通常の中毒量よりも高く、例えば、通常の中毒量の少なくとも１、１．２、１．５、１．７、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍である。これは、例えば、抗菌物質、例えば抗生物質が組成物内で結合しているときは、活性状態ではないか、または部分的にしか活性状態ではなく、感染部位において放出される場合にのみ完全に活性状態となることが理由で起こり得、したがって、投与される組成物の投薬量が毒性レベルを超える場合であっても活性抗生物質の全身用量は毒性レベルが低い。特定の実施形態では、感染部位において実現される活性抗菌物質、例えば抗生物質の濃度は、血液中の活性抗生物質の濃度の少なくとも１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、３０、４０、５０、７０、または１００倍、及び／または血液中の活性抗菌物質、例えば抗生物質の濃度の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、３０、４０、５０、７０、１００または２００倍以下である。
特定の実施形態では、感染は、細菌感染である。任意の好適な細菌感染が、本願で提供する方法及び組成物を使用して治療され得る。例示的な細菌感染としては、淋病、肺炎、及び食物性伝染疾患が挙げられる。特定の実施形態では、感染は、細胞内感染を含む。特定の実施形態では、感染は、細胞外感染を含む。特定の実施形態では、細菌感染は、嚢胞性線維症患者におけるような１種以上の薬物耐性細菌が原因である。少なくとも１種の抗生物質部位を含む本願に記載の１種以上の組成物は、有効な用量、頻度、及び期間で個体に投与される。組成物は、従来の抗生物質治療を試みた後に投与されるか、または従来の抗生物質治療試験を伴わずに投与されてよい。投与される組成物は、本願に記載の抗生物質組成物などの任意の好適な組成物であってよい。場合によっては、投与される組成物は、マクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシンなどの、１種以上の感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞上の標的と相互作用するリガンドに結合されたフルオロキノロン抗生物質を含む。場合によっては、投与される組成物は、１種以上の感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞上の標的と、全身毒性をほとんどまたは全く伴わずに相互作用するリガンドに結合されており、例えば、フルオロキノロンに結合されたβ－ラクタム抗生物質を含む。
特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種などのグラム陰性高耐性細菌が標的とされる。これらは、任意の好適な抗生物質を使用して、例えば、作用機序（ＭＯＡ）が知られている市販の抗生物質を使用して、標的とされ得る。市販の抗生物質の標的化送達により、結果的に、有効性が上昇し、毒性が低下し、かつ開発及び登録の成功の確率が高まる。特定の実施形態では、フルオロキノロン及びβ－ラクタム（例えば、セファロスポリン、モノバクタム及びカルバペネム）などの広域抗生物質である抗生物質が使用される。
フルオロキノロン及びβ－ラクタムに対する耐性のメカニズムが知られており、文献に詳細が記載されている。感染部位への市販の抗生物質の標的化送達の手法は、典型的には、ＭＯＡまたは耐性の発達を導くメカニズムを変化させない。しかし、手法は、感染部位における抗生物質濃度を上昇させ、関連する抗生物質への細菌の感受性を回復させるため、耐性を低減する。これは、細胞内細菌及び細胞外細菌の両方に適用することができる。
したがって、特定の実施形態では、安全性及び有効性が確認されており、抗免疫担体細胞上の特定の輸送体を標的として、抗生物質の細胞内濃度を上昇させる市販の抗生物質のプロドラッグが使用される場合がある。抗生物質は、担体細胞と共に移動し、活性形態で感染部位に存在する。場合によっては、抗生物質は、標的リガンドに結合しているときであっても活性状態であり、他の場合、抗生物質は標的リガンドに結合しているときは、不活性であるか、または部分的にしか活性状態ではなく、感染部位において活性形態で放出される。この手法により、細胞内病原体及び細胞外病原体の両方に対する有効性が改善される。これにより、全身濃度を減らすことができ、治療剤の全体的な安全性プロファイルを改善することができる。作用部位におけるより高い濃度により、細菌のより高い耐性株が排除され、かつ抗生物質への細菌の感受性が回復される。
特定の実施形態では、より高い耐性グラム陰性菌の感染治療の最後の手段と考えられている市販の２つの抗生物質群のうち１つが使用される場合がある。これらには、β－ラクタム、特にカルバペネム及びフルオロキノロンが含まれる。特定の実施形態では、標的化部位は、例えば、マクロライド－フルオロキノロン組成物について言えば、マクロライド抗生物質である。
特定の実施形態において、抗菌剤を細胞に輸送する方法を本願で提供するが、当該方法は、有効な量の組成物に細胞を接触させることを含み、前記組成物は抗菌剤に結合したリガンドを含み、リガンドは細胞の形質膜に存在する輸送体に対するリガンドであり、接触はリガンドが輸送体に結合し、抗菌剤と共に前記細胞内に輸送される条件下で実施することを含む。
したがって、特定の実施形態において、免疫細胞及び／または組織修復細胞（担体細胞）などの内因性身体感染治癒細胞を利用して抗細菌物質耐性に対抗する、感染部位への抗生物質の標的化送達用の新規手法を本願で提供する。耐性細菌、特にグラム陰性感染に対する経口抗生物質の開発は、急を要するアンメットメディカルニーズとして世界的に認識されている。しかし、本技術は、抗ウイルス及び抗真菌療法を含む他の感染症にも適用することができる。感染治癒細胞、例えば免疫細胞及び／または組織修復細胞の能力と、作用部位により高い濃度で送達される市販の抗生物質とを組み合わせた標的化送達は、細胞内細菌及び細胞外細菌の両方に対する有効性の改善、分布の改善及び半減期の延長に起因する低環流組織における有効性の改善、嚢胞性線維症及び糖尿病などの特定の疾患における有効性の改善、細菌の感受性の回復による耐性の反転、全身曝露量の軽減による安全性プロファイルの向上、有効性及び安全性が知られている物質を使用することによる成功の可能性の向上、臨床開発期間の短縮、Ｆａｓｔ Ｔｒａｃｋステータス（ＱＩＤＰ指定）、及び／または５年間の追加的な市場独占期間（ＧＡＩＮ法令）をもたらすことができる。
重要な問題は、感染治癒細胞、例えば、免疫及び／または組織修復細胞と、輸送体と、抗生物質との組み合わせを選択することである。１つの手法は、最大のアンメットメディカルニーズに関連するＣＤＣ及びＷＨＯの両方の推奨に従うことである。候補は、次の基準を満たすことができるものである：プロドラッグは血漿中で十分な安定性を有する；プロドラッグは、所望の感染治癒細胞、例えば、免疫細胞または組織治癒細胞に蓄積する；プロドラッグは、感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞遊走を妨害しない、または実質的に妨害しない；抗生物質は、感染部位において活性状態である（例えば、放出される）。
一連のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｓｉｔｕ研究が、特定及び／または開発され得る。これらのスクリーニング研究により、プロドラッグが特定の基準を満たすことが確証される。例えば、血液／血漿の安定性研究を使用して、安定性をスクリーニングすることができる。感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞への蓄積は、ｉｎ ｓｉｔｕアッセイを使用して、例えば、新たに単離された細胞で達成することができる。動物のｉｎ ｖｉｖｏのＰＫ／ＰＤ研究を使用して、抗生物質が細胞に蓄積して、活性状態となる、例えば、感染部位に放出されてるといった仮説を確認することができる。また、感染症の動物モデルの比較研究により、安全かつ有効な用量を特定することができる。第Ｉ相ＰＫ／ＰＤ臨床研究を利用して、ヒトにおける仮説を確認することができ、第ＩＩＩ相試験（複数可）を使用して、治療が困難な感染症に対する安全性及び有効性の最終的なエビデンスを提供することができる。
したがって、特定の実施形態において、適切な標的化薬物組成物を選択する方法及び組成物を本願で提供する。例えば、複数の適切な抗生物質群、例えば市販の抗生物質と組み合わせる担体として、感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞を利用する新規なプロドラッグの大規模なライブラリを合成することが可能である。合成されたこれらのプロドラッグが、現在の基準に基づいてスクリーニングされると、主要候補（複数可）が、ＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排泄、及び毒性）及びｉｎ ｖｉｖｏ動物研究向けに選択され得る。
特定の実施形態では、商業的に使用されている抗生物質が使用される場合、それらは、治療範囲が広いことが証明されており、治療が困難な感染症、例えば主にグラム陰性菌が原因の感染症に対する既知の有効性である、それらの広域活性のために選択される場合がある。シプロフロキサシン及びメロペネムが、治療が困難な細菌に対する最終手段として使用されいる。しかし、これらの抗生物質に対する耐性の発生率は、上昇しつつあり、これまでの利益を制限する恐れがある。本願に記載の手法は、免疫系の能力と市販の抗生物質を組み合わせて、作用部位において抗生物質の濃度を上昇させることによって有効性を向上させる。
本願に記載の薬剤のうち１種以上を使用して、感染を治療する方法を本願で提供する。そのような方法は、感染症に罹患している個体に薬剤を送達することを含む。本願で提供するような薬剤を送達する任意の好適な方法を使用してもよい。特定の実施形態では、静脈内（ＩＶ）及び／または経口投与が使用される。ＩＶは、ＩＣＵの状況で使用される場合があるが、経口により、自宅での治療継続が可能である。これは、ただ単に例示的なものであり、例えば肺疾患の治療に関する吸入など、任意の好適な送達形態または形態の組み合わせが使用されてよい。
したがって、特定の実施形態において、市販の抗生物質を使用したプロドラッグの合成を本願で提供する。これらのプロドラッグは、内因性免疫担体細胞の特定の輸送体を標的として、抗生物質の細胞内濃度を上昇させる。感染治癒細胞、例えば免疫細胞または組織修復細胞が、感染部位へと引き付けられると、抗生物質は、それらと共に移動して、活性状態となる、例えば、それらの活性形態で感染部位において放出される。この手法により、細胞内病原体及び細胞外病原体の両方に対する有効性が改善される。標的化送達によって、プロドラッグは血流から除去されるために、体循環における薬物曝露が減少し、それにより治療剤の副作用プロファイルを改善することができる。安全性及び有効性が証明されている既存の薬物の使用により、結果的に、開発段階を短縮し、成功の確率が高まる。
肺細菌感染症の治療
特定の実施形態において、肺細菌感染症に罹患している哺乳動物、例えばヒト対象などの対象を、治療に有効な量のエアロゾル化された組成物、例えば、水性製剤、乾燥粉末製剤、またはリポソーム製剤などの液体製剤を投与することによって、治療する方法を本願で提供する。投与は吸入によるものであり、かつ吸入による投与に適した任意の形態の組成物が使用されてよい。特定の実施形態では、投与は、例えば、吸入による投与の補足として全身的に行うことができ、そのような場合、組成物の適切な剤形が使用される。組成物は、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物とすることができる。特定の実施形態では、対象は、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、気管支拡張症、喘息、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、もしくは嚢胞性線維症を患うヒト、または機械的に肺換気が行われるヒトである。特定の実施形態では、対象は、肺炎を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、ＣＯＰＤを患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、慢性気管支炎を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、気管支拡張症を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、喘息を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、副鼻腔炎を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、鼻副鼻腔炎を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、嚢胞性線維症を患うヒトである。特定の実施形態では、対象は、機械的に肺換気が行われるヒトである。
感染は、本願に記載されるような組成物のエアロゾル化形態による治療に適した任意の肺感染症である場合がある。特定の実施形態では、感染は、１種以上の細菌を含み、そのような細菌としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種、例えば、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種、例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、または上記のうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、肺感染症は、グラム陰性嫌気性細菌を含む場合がある。特定の実施形態では、肺感染症は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓのうち１種以上を含む場合がある。
特定の実施形態では、肺感染症は、グラム陽性菌を含む場合がある。特定の実施形態では、肺感染症は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇ群）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｃ／Ｆ群）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ亜種ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓのうち１種以上を含む場合がある。
いくつかの実施形態では、肺感染症は、グラム陽性嫌気性細菌を含む場合がある。いくつかの実施形態では、肺感染症は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔｉｎｉ及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍのうち１種以上を含む場合がある。
特定の実施形態では、肺感染症は、抗酸菌を含む場合がある。特定の実施形態では、肺感染症は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅのうち１種以上を含む場合がある。
特定の実施形態では、肺感染症は、異型細菌を含む場合がある。特定の実施形態では、肺感染症は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのうち１種以上を含む場合がある。
特定の実施形態では、肺感染症は、非発酵性グラム陰性菌（ＮＦＧＮＢ）を含む場合がある。ＮＦＧＮＢの例としては、Ｂｕｒｋｈｏｌｅｒｉａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、及びＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ種が挙げられる。
特定の実施形態では、細菌感染は、抗生物質耐性細菌感染である。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、またはそれらの２つ以上の組み合わせなどのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌を含む。特定の実施形態では、感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である。特定の実施形態では、細菌感染は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染である。特定の実施形態では、感染は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（Ｓｐ）感染である。特定の実施形態では、感染は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍもしくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅのうち１種以上などの１種以上のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む。
特定の実施形態では、組成物は、水性組成物である。特定の実施形態では、組成物は、乾燥粉末製剤である。特定の実施形態では、組成物は、リポソーム製剤である。特定の実施形態では、組成物は、製剤、例えば水溶液及びリポソーム懸濁液の組み合わせを含み、そのような製剤は、例えば水溶液からの即時効果と、例えばリポソームからの長期的な効果の両方を可能にする。異なる製剤の分布も異なり、それにより効果が高まる可能性がある。エアロゾル化された組成物内の抗菌物質、例えば抗生物質は、任意の好適な形態であってよい。
特定の実施形態では、組成物は、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくは鉄、またはそれらの組み合わせなどと共に投与され、特定の実施形態では、組成物は、マグネシウムまたはカルシウムなどの二価カチオンと共に投与され、特定の実施形態では、組成物は、マグネシウムなどの二価カチオン、例えば塩化マグネシウムと共に投与される。液体製剤、例えば、水性製剤では、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば、塩化マグネシウムなどのマグネシウムの濃度は、５０～４００ｍＭなどの任意の好適な濃度であってよく、例えば、この際、抗菌物質、例えば抗生物質の濃度は、５～８０、１０～７０、２０～６０、２０～５０、２０～４０、３０～１００、４０～１００、５０～１２０、６０～１２０、もしくは５０～２００ｍｇ／ｍｌ、または１００～３００ｍＭであり、例えば、この際、抗菌物質、例えば抗生物質の濃度は、７５～１５０ｍｇ／ｍｌ、または１５０～２５０ｍＭであり、あるいは、例えば、この際、抗菌物質、例えば抗生物質の濃度は、５～８０、１０～７０、２０～６０、２０～５０、２０～４０、３０～１００、４０～１００、５０～１２０、６０～１２０、または９０～１２５ｍｇ／ｍｌである。
特定の実施形態では、組成物は、水性組成物である。これらの実施形態では、組成物の浸透圧モル濃度は、任意の好適な浸透圧モル濃度、例えば、２００～１２５０、２５０～１０５０、３００～５００、３５０～７５０、または３５０～４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってよい。浸透性イオン濃度は、本願に記載されるような任意の好適な濃度、例えば、３０～３００ｍＭ、例えば５０～２００ｍＭであってよい。そのような一実施形態では、組成物内の１種以上の浸透性イオンは、塩化物及び臭化物からなる群から選択される。特定の実施形態では、組成物は、味覚マスキング剤を含み、これは、組成物に結合し、重量オスモル濃度が最適化され、及び／または浸透性イオン濃度が最適化された、糖、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせなどの任意の好適な味覚マスキング剤であってよい。ｐＨは、任意の好適なｐＨ、例えば、５～８、５～７．５、５～７、５～６．５、５～６、５．５～８、５．５～７．５、５．５～７、５．５～６．５、６～８、６～７．５、６～７、６～６．５、６．５～８、６．５～７．５、または６．５～７とすることができる。特定の実施形態では、ｐＨは、５～８である。特定の実施形態では、ｐＨは、５～６．５である。特定の実施形態では、ｐＨは、５．５～６．５である。
特定の実施形態では、組成物は、二価カチオン、例えばマグネシウムの濃度が５０～４００ｍＭ、ｐＨが５～８、及び浸透圧モル濃度が２００～１２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの水性組成物である。
特定の実施形態では、組成物は、５～８０、１０～７０、２０～６０、２０～５０、２０～４０、３０～１００、４０～１００、５０～１２０、６０～１２０、または５０～２００ｍｇ／ｍｌ、例えば、２０～１００ｍｇ／ｍｌ、または２０～８０ｍｇ／ｍｌ、または３０～１００ｍｇ／ｍｌ、または３０～８０ｍｇ／ｍｌ、または８０～１５０ｍｇ／ｍｌ、場合によっては９０～１１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗菌物質、例えば抗生物質を含み、塩化マグネシウムの濃度が１００～４００ｍＭ、例えば１２５～３００ｍＭ、場合によっては、１７５ｍＭ～約２２５ｍＭ、かつ、ｐＨが５～８、場合によっては、５～７．５、例えば、５～７、浸透圧モル濃度が２００～１２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、場合によっては、２５０～１０５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば、２５０～５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、特に３００～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、かつ任意選択でラクトースを含んでいない水性組成物である。特定の実施形態では、組成物は、抗菌物質、例えば、抗生物質の濃度が２０～５０ｍｇ／ｍｌまたは９０～１１０ｍｇ／ｍｌ、塩化マグネシウム濃度が１７５～２２５ｍＭ、ｐＨが５～７、浸透圧モル濃度が３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの水性組成物である。特定の実施形態では、組成物は、ラクトースを含んでいない。
特定の実施形態では、組成物は、任意の好適な乾燥粉末組成物、例えばラクトースなどのブレンディング剤を含有または非含有の乾燥粉末組成物などの乾燥粉末組成物である。
特定の実施形態では、組成物は、任意の好適なリポソームなどのリポソーム組成物である。
組成物は、組成物の性質に応じて、例えば、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、人工呼吸器、または任意の他の好適な方法による、任意の好適な様式で投与される。
特定の実施形態では、例えば、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位に結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含むエアロゾル化された組成物による治療期間は、少なくとも約１日／月、少なくとも約２日／月、少なくとも約３日／月、少なくとも約４日／月、少なくとも約５日／月、少なくとも約６日／月、少なくとも約７日／月、少なくとも約８日／月、少なくとも約９日／月、少なくとも約１０日／月、少なくとも約１１日／月、少なくとも約１２日／月、少なくとも約１３日／月、少なくとも約１４日／月、少なくとも約１５日／月、少なくとも約１６日／月、少なくとも約１７日／月、少なくとも約１８日／月、少なくとも約１９日／月、少なくとも約２０日／月、少なくとも約２１日／月、少なくとも約２２日／月、少なくとも約２３日／月、少なくとも約２４日／月、少なくとも約２５日／月、少なくとも約２６日／月、少なくとも約２７日／月、少なくとも約２８日／月、少なくとも約２９日／月、少なくとも約３０日／月、及び少なくとも約３１日／月を含む場合がある。
エアロゾル化された組成物、例えば、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物は、１日当たり約１、２、３、４回以上、１週間当たり１、２、３、４、５、６、７回以上、１月当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の頻度で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１日２回投与される。
特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物などのエアロゾル組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与され得る。特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物などのエアロゾル組成物は、１日１回投与される。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、１日２回投与される。特定の実施形態では、エアロゾル化された組成物は、１日２回以上送達される。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０日の期間にわたって投与され得る。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、約１４日間投与され得る。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、１４日間、１日１回投与される。特定の実施形態では、組成物治療は、周期的に繰り返され、例えば、組成物は、上記の期間で送達され、続いて、治療は、適切な期間、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０日間中断され、その後、例えば、本願に記載するような期間の間、治療が再開される。特定の実施形態、例えば、ＣＦの治療において、組成物は、２８日間のオン／２８日間のオフのサイクルで送達される。
組成物の１日の投薬量は、治療される対象及び疾患状態、罹患の重症度、投与様式及びスケジュール、ならびに担当医師の判断に依存する場合があり、例えば、組成物のエアロゾル投与の考えられる用量範囲は、約２０～８００ｍｇ／日であり、この際、投薬量は、抗菌物質、例えば抗生物質に基づいて計算される。組成物の１日のエアロゾル用量は、体重の約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、体重の約０．２０～８．０ｍｇ／ｋｇ、例えば体重の０．４～６．０ｍｇ／ｋｇとすることができる。したがって、体重が７０ｋｇの個人への投与の場合、投薬量範囲は、７．０～８４０．０ｍｇ／日、例えば１４．０～４７０．０ｍｇ／日、例えば２８．０～３５０ｍｇ／日である。
１回の投与当たりの組成物の投薬量は、任意の好適な投薬量とすることができる。
投与され得る抗菌物質、例えば抗生物質の量（呼吸に適する用量、噴霧器充填用量、及び／または堆積用量）は、少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、もしくは８００ｍｇ及び／または約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、もしくは約９００ｍｇ以下を含む場合がある。
成人の場合、１回の投与当たりの以下の投薬量が使用されてよい。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１～１００、１～８０、１～７０、２～６０、５～５０、１０～３０、または２０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１～１００、１～９０、１～８０、２～７０、５～６０、２０～４０、または３０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１～１１０、１～１００、１～９０、２～８０、５～７０、４０～６０、または５０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１０～１４０、２０～１３０、４０～１２０、５０～１１０、６０～１００、７０～９０、または８０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、４０～１６０、５０～１５０、６０～１４０、７０～１３０、８０～１２０、９０～１１０、または１００ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、４０～２００、６０～１８０、７０～１７０、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１３０、または１２０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、８０～２２０、９０～２１０、１００～２００、１１０～１９０、１２０～１８０、１３０～１７０、１４０～１６０、または１５０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、９０～２１０、１００～２２０、１１０～２１０、１２０～２００、１３０～１９０、１４０～１８０、１５０～１７０、または１６０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１００～１４０、１１０～１３０、１２０～２２０、１３０～２１０、１４０～２００、１５０～１９０、１６０～１８０、または１７０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１１０～２５０、１２０～２４０、１３０～２３０、１４０～２２０、１５０～２１０、１６０～２００、１７０～１９０、または１８０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１２０～２６０、１３０～２５０、１４０～２４０、１５０～２３０、１６０～２２０、１７０～２１０、１８０～２００、または１９０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、５０～４００、１００～３００、１２０～２７０、１５０～２５０、１６０～２４０、１７０～２３０、１８０～２２０、１９０～２１０、または２００ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、４０～３９０、１００～３２０、１２０～３００、１５０～２７０、１７０～２５０、１８０～２４０、１９０～２３０、２００～２２０、または２１０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、５０～３９０、１００～３４０、１３０～３１０、１６０～２８０、１８０～２６０、１９０～２５０、２００～２４０、２１０～２３０、２２０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、５０～４００、１００～３５０、１４０～３２０、１７０～２９０、１９０～２７０、２００～２６０、２１０～２５０、２２０～２４０、または２３０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、５０～４３０、１００～３８０、１３０～３５０、１６０～３２０、１８０～３００、２００～２８０、２１０～２７０、２２０～２６０、２３０～２５０、または２４０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１００～４００、１３０～３７０、１６０～３４０、１８０～３２０、２００～３００、２１０～２９０、２２０～２８０、２３０～２７０、２４０～２６０、または２５０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にした、エアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１００～４２０、１２０～４００、１５０～３７０、１７０～３５０、２００～３２０、２２０～３００、２３０～２９０、２４０～２８０、２５０～２７０、または２６０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１００～４４０、１５０～３９０、１８０～３６０、２１０～３３０、２３０～３１０、２４０～３００、２５０～２９０、２６０～２８０、または２７０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１１０～４５０、１４０～４２０、１７０～３９０、２００～３６０、２２０～３４０、２４０～３２０、２５０～３１０、２６０～３００、２７０～２９０、または２８０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１２０～４６０、１５０～４３０、１８０～４００、２１０～３７０、２３０～３５０、２５０～３３０、２６０～３２０、２７０～３１０、２８０～３００、または２９０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、７０～４３０、１００～４００、１２０～３８０、１４０～３６０、１６０～３４０、１７０～３３０、１８０～３２０、１９０～３１０、１９０～３１０、１９５～３０５、または３００ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１００～５２０、１７０～４５０、２００～４２０、２３０～３９０、２５０～３７０、２７０～３５０、２８０～３４０、２９０～３３０、３００～３２０、３１０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、１９０～４５０、２２０～４２０、２５０～３９０、２７０～３７０、２９０～３５０、３００～３４０、３１０～３３０、または３２０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２００～４６０、２４０～４２０、２７０～３９０、２９０～３７０、３００～３６０、３１０～３５０、３２０～３４０、または３３０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２００～４９０、２４０～４５０、２７０～４１０、２９０～３９０、３１０～３７０、３２０～３６０、３３０～３５０、または３４０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２００～５００、２４０～４６０、２７０～４３０、３００～４００、３２０～３８０、３３０～３７０、３４０～３６０、または３５０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２００～５２０、２３０～４９０、２６０～４６０、２９０～４３０、３１０～４１０、３３０～３９０、３４０～３８０、３５０～３７０、または３６０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２５０～４９０、２９０～４５０、３１０～４３０、３３０～４１０、３４０～４００、３５０～３９０、３６０～３８０、または３７０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２３０～５３０、２７０～４９０、３００～４６０、３２０～４４０、３４０～４２０、３５０～４１０、３６０～４００、３７０～３９０、または３８０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２５０～５３０、３００～４８０、３３０～４５０、３５０～４３０、３６０～４２０、３７０～４１０、３８０～４００、または３９０ｍｇである。
特定の実施形態では、送達される抗菌物質、例えば抗生物質を基準にしたエアロゾル化された組成物の１回の投与当たりの組成物の投薬量は、２６０～５４０、３００～５００、３３０～４７０、３５０～４５０、３７０～４３０、３８０～４２０、３９０～４１０、または４００ｍｇである。
特定の実施形態では、対象は、成人であり、１回の投与当たりの投薬量は、５０～５００、１００～４５０、２００～４００、２５０～３５０、２８０～３２０、２９０～３１０、もしくは３００ｍｇ；または１００～６００、２００～５００、３００～４００、３２０～３８０、３４０～３６０、もしくは３５０ｍｇ；または１００～７００、２００～６００、３００～５００、３５０～４５０、３８０～４２０、３９０～４１０、もしくは４００ｍｇ；または５０～６００、１００～５００、２００～４００、２３０～２７０、２４０～２６０、もしくは２５０ｍｇ；または５０～４００、１００～３００、１５０～２５０、１８０～２２０、１９０～２１０、もしくは２００ｍｇである。
特定の実施形態では、対象は、小児患者であり、必要に応じて、投薬量は、例えば、成人の用量の９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、または２０％未満まで減らされてもよい。
特定の実施形態では、少なくとも５、１０、２０、１００、１２５、または１５０ｍｇの呼吸に適する薬物用量（ＲＤＤ）の抗菌物質、例えば抗生物質が、肺に投与される。特定の実施形態では、少なくとも２０、４０、６０、８０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００ｍｇの充填用量の抗菌物質、例えば抗生物質が、エアロゾル化される。
エアロゾルは、１０分、５分、４分、３分、２分、または１分未満、肺に投与される場合がある。
特定の実施形態では、エアロゾル化された組成物の投与は、抗菌物質、例えば抗生物質の最大肺痰濃度、少なくとも１２００、１７００、２０００、３０００、または４０００ｍｇ／Ｌ、例えば少なくとも１２００ｍｇ／Ｌの（Ｃｍａｘ）、及び少なくとも１５００、１７００、２０００、３０００、または４０００ｈ・ｍｇ／Ｌ、例えば少なくとも１５００ｈ・ｍｇ／Ｌの肺痰曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する。これらの特定の実施形態では、組成物は、例えば、５０～４００ｍＭの濃度の二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくは鉄、またはこれらの組み合わせ、例えば、場合によっては、塩化マグネシウムの形態のマグネシウムを含む。抗菌物質、例えば抗生物質の、組成物内濃度は、１０～１００、または１０～２００、または２０～１００、または２０～８０、または５０～２００ｍｇ／ｍＬとすることができる。特定の実施形態では、組成物は、ラクトースを含まない。特定の実施形態では、組成物は、５０～４００、１００～３００、または１５０～２５０ｍＭの濃度の二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば二価カチオン、例えばマグネシウムを含む。特定の実施形態では、組成物は、１０～１００、１０～２００、２０～１００、または２０～８０、５０～２００、７５～１５０、または９０～１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗菌物質、例えば抗生物質を含む。特定の実施形態では、組成物の浸透圧モル濃度は、２００～８００、３００～６００、または３５０～４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、５～８、５～７、５～６．５、または５．５～６．５である。特定の実施形態では、組成物は、２０～８０ｍｇ／ｍｌ、または２０～４０ｍｇ／ｍｌ、または９０～１１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗菌物質、例えば抗生物質を含み、塩化マグネシウム濃度が１７５～２２５ｍＭ、ｐＨが５～７、浸透圧モル濃度が３００～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、かつ任意選択でラクトースを含んでいない。
特定の実施形態では、方法は、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を、対象、例えば、ヒトに、対象の肺における抗菌物質、例えば抗生物質の少なくとも５、１０、２０、２５、２７、３２、３５、４０、４５、５０、７０、１００、２００、５００、８００、１０００、１２００、または１５００μｇ／ｍｌの濃度を達成するように、投与することを含み、ここで、組成物は、エアロゾルとして投与される。特定の実施形態では、エアロゾルは、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、エアロゾルは、５０ｍｇ／ｍｌを超える抗菌物質、例えば抗生物質を含み、かつ、特定の実施形態では、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば、塩化マグネシウムによって供給されるマグネシウムなどのマグネシウムは、ｐＨが５～８、５～７．５、５～７、５．５～８、５．５～７．５、５．５～７、または５．５～６．５であり、重量オスモル濃度が１００～１２００、２００～１０００、３００～９００、または３５０～７５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
特定の実施形態では、方法は、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を、少なくとも１種の細菌が原因の細菌感染に罹患している対象、例えば、ヒトに投与することを含み、ここで、当該細菌は、少なくとも０．０１、０．０５、０．０７、０．１、０．１５、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、１、１．２、１．５、１．７、２、２．５、３、４、５、７、または１０ｍｇ／Ｌの抗菌物質、例えば抗生物質に曝され、当該組成物はエアロゾルとして投与される。特定の実施形態では、エアロゾルは、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、エアロゾルは、５０ｍｇ／ｍｌを超える抗菌物質、例えば抗生物質を含み、かつ、特定の実施形態では、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせ、例えば、塩化マグネシウムによって供給されるマグネシウムなどのマグネシウムは、ｐＨが５～８、５～７．５、５～７、５．５～８、５．５～７．５、５．５～７、または５．５～６．５であり、重量オスモル濃度が１００～１２００、２００～１０００、３００～９００、または３５０～７５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。特定の実施形態では、他の抗生物質は、吸入によって投与されず、特定の実施形態では、他の抗生物質は、投与されない。特定の実施形態では、少なくとも５、１０、２０、５０、７０、１００、１２０、１５０、１７０、２００、２２０、２５０、２７０、または３００ｍｇの抗菌物質、例えば抗生物質が、投与される。
特定の実施形態では、エアロゾル化された組成物は、繰り返し対象、例えばヒトに投与され、この際、繰り返しの投与は、結果として、関節痛は発生させないものである。特定の実施形態では、投与は、少なくとも１日１回を１４日間、少なくとも１日１回を２８日間、及び少なくとも１日１回を３５日間繰り返される。特定の実施形態では、投与は、少なくとも１日２回を少なくとも１４日間、少なくとも１日２回を少なくとも２８日間、及び少なくとも１日２回を少なくとも３５日間繰り返される。
特定の実施形態では、組成物は、液体、懸濁される固形物、乾燥粉末、凍結乾燥物、またはその他の組成物を含有するバイアルなどの単回投薬形態である。これらの実施形態では、組成物は、有効成分に加えて、ラクトース、ショ糖、リン酸ニカルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有してよい。
特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を含有するエアロゾルの粒子は、質量中央空気動力学的直径が２～５で、幾何学的標準偏差は約２．５ミクロン以下である。
特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を含有するエアロゾルの粒子は、質量中央空気動力学的直径が２．５～４．５で、幾何学的標準偏差は１．８ミクロン以下である。
特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を含有するエアロゾルの粒子は、質量中央空気動力学的直径が２．８～４．３で、幾何学的標準偏差は約２ミクロン以下である。
特定の実施形態では、方法はまた、振動メッシュ噴霧器を用いてエアロゾルを生成することを含む。いくつかのそのような実施形態では、振動メッシュ噴霧器は、ＰＡＲＩ Ｅ－ＦＬＯＷ（商標）噴霧器である。
特定の実施形態では、抗菌物質、例えば抗生物質を基準にして肺に投与される、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物の量は、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、及び少なくとも約１５０ｍｇである。
特定の実施形態では、エアロゾルで少なくとも約２０、４０、６０、８０、または１００ｍｇの抗菌物質、例えば抗生物質が、約１０分未満、約５分未満、約３分未満、約２分未満、肺に投与される。
特定の実施形態では、治療は、追加の活性薬剤、例えば、１種以上の抗生物質、気管支拡張薬、抗コリン作動薬、糖質コルチコイド、エイコサノイド阻害剤、ＣＦＴＲ調節物質、気道表面液体を回復させる薬剤、抗炎症剤、またはこれらの組み合わせを投与することを含む。共投薬は、薬剤の吸入を含む場合がある。薬剤は、エアロゾル化された組成物の一部として、別々に、またはこれらの組み合わせで投与されてよい。特定の実施形態では、抗生物質は、トブラマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、キヌプリスチン、リネゾリド、バンコマイシン、及びクロラムフェニコール、コリシチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）またはこれらの組み合わせを含む場合がある。いくつかの実施形態では、気管支拡張薬は、サルブタモール、レボサルブタロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、フェノテロール、テルブトレイン（ｔｅｒｂｕｔｌａｉｎｅ）、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダクトロール（ｉｎｄａｃｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト、またはこれらの組み合わせを含む場合がある。特定の実施形態では、抗コリン作動薬は、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びこれらの組み合わせとすることができる。特定の実施形態では、糖質コルチコイドは、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ベクロメタゾン、またはこれらの組み合わせを含む場合がある。特定の実施形態では、エイコサノイド阻害剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザイリュートン、ラマトロバン、セラトロダスト、またはこれらの組み合わせを含む場合がある。特定の実施形態では、ＣＦＴＲ調節物質は、ＶＸ－７７０、アトルレン（ａｔｌｕｒｅｎ）、ＶＸ－８０９、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、気道表面液体を回復させる薬剤は、デヌホゾール、マンニトール、ＧＳ－９４１１、ＳＰＩ－８８１１、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、抗炎症剤は、イブプロフェン、シルデナフィル、シマナバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、共投与は、追加の活性薬剤を吸入することを含む。特定の実施形態、例えば、ＣＦの治療では、追加の有効成分は、マンニトールを含む。
特定の実施形態では、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を含むエアロゾル療法剤は、治療法または予防処置として、他のエアロゾル、経口または非経口抗生物質と、治療上の順番で組み合わせて、またはそれらと交互に投与されてよい。任意の好適な抗生物質、例えば、トブラマイシン及び／またはその他のアミノグリコシド、アズトレオナム、カルモナム及び／またはチゲモナム及び／またはその他のβもしくはモノバクタム、シプロフロキサシン及び／またはその他のフルオロキノロン、アジスロマイシン及び／またはその他のマクロライドもしくはケトリド、テトラサイクリン及び／またはその他のテトラサイクリン、キヌプリスチン及び／またはその他のストレプトグラミン、リネゾリド及び／またはその他のオキサゾリジノン、バンコマイシン及び／またはその他の糖ペプチド、及び／またはクロラムフェニコール及び／またはその他のフェニコール、及び／またはコリシチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）及び／またはその他のポリミキシンが使用されてよい。特定の実施形態では、抗生物質は、キノロン、テトラサイクリン、糖ペプチド、アミノグリコシド、β－ラクタム、リファマイシン、マクロライド／ケトリド、オキサゾリジノン、クメルマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトグラミン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、またはポリミキシンを含む場合がある。いくつかの実施形態では、前述の抗生物質のいずれかが、任意の許容可能な方法または経路によって、例えば、エアロゾル、経口、または非経口によって投与されてよい。
β－ラクタム抗生物質
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したβ－ラクタム抗生物質としては、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファアセトリル（ｃｅｐｈａａｃｅｔｒｉｌｅ）、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セフメタゾール、セフォキシチン、セフォテタン、アズスレオナム、カルモナム、フロモキセフ、モキサラクタム、アミジノシリン（ａｍｉｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ベンジルペニシリン、カルフェシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、セフジトレン、ＳＣ００４、ＫＹ－０２０、セフジニル、セフチブテン、ＦＫ－３１２、Ｓ－１０９０、ＣＰ－０４６７、ＢＫ－２１８、ＦＫ－０３７、ＤＱ－２５５６、ＦＫ－５１８、セフォゾプラン、ＭＥ１２２８、ＫＰ－７３６、ＣＰ－６２３２、Ｒｏ０９－１２２７、ＯＰＣ－２００００、及びＬＹ２０６７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
マクロライド
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したマクロライドとしては、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロザラミシン、ロキシスロマイシン、及びトロレアンドマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
ケトリド
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したケトリドとしては、テリスロマイシン及びセスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
キノロン
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したキノロンとしては、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン；ゲミフロキサシン；ガレノフロキサシン（ｇａｒｅｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；ＰＤ１３１６２８、ＰＤ１３８３１２、ＰＤ１４０２４８、Ｑ－３５、ＡＭ－１１５５、ＮＭ３９４、Ｔ－３７６１、ルフロキサシン、ＯＰＣ－１７１１６、ＤＵ－６８５９ａ（例えば、Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：１４９１－９８を参照されたい）、及びＤＶ－７７５１ａ（例えば、Ｔａｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：２２１２－１８を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
テトラサイクリン、グリシルサイクリン及びオキサゾリジノン
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したテトラサイクリン、グリシルサイクリン、及びオキサゾリジノンとしては、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リネゾリド及びエペロゾリド（ｅｐｅｒｏｚｏｌｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アミノグリコシド
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したアミノグリコシドとしては、アミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォルチミシン（ｆｏｒｔｉｍｉｃｉｎ）、ゲンタミシン、カナマイシン、メオマイシン（ｍｅｏｍｙｃｉｎ）、ネチルマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
リンコサミド
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したリンコサミドとしては、クリンダマイシン及びリンコマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
ストレプトグラミン
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したストレプトグラミンとしては、キヌプリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。
糖ペプチド
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適した糖ペプチドとしては、バンコマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
ポリミキシン
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適したポリミキシンとしては、コリシチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物中の吸入による投与に適した追加の抗生物質としては、ホスホマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、ペネム、及びカルバセフェムが挙げられる。
特定の実施形態では、肺細菌感染症に罹患している対象、例えばヒトを、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含むエアロゾル化された組成物を用いて治療することは、臨床的に測定可能な応答、例えば、肺感染症の軽減、肺機能特徴の改善、例えば、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）、ＦＥＶ１（１秒間の努力呼気肺活量）の改善、及びＦＥＦ２５～７５（努力呼気流量率２５～７５％）をもたらし、それにより、他の吸入または全身抗生物質に対する必要性を低減し、病勢悪化の頻度、重症度、期間及び／または可能性を低減することができる。
肺感染症の軽減は、任意の好適な方法を使用して測定可能である。例えば、１種以上の微生物を含む肺感染症では、微生物の密度の減少が測定される場合がある。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、及び約１００％まで微生物の密度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、及び約１００％まで微生物の密度を減少させることができる。
微生物の密度は、対象から採取されたサンプル、例えば、気管支肺胞洗浄液、痰、または血清で測定可能である。特定の実施形態では、微生物の密度は、少なくとも約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．８、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ（痰）以上まで減少される可能性がある。
本願に記載の方法及び組成物の特定の実施形態は、肺機能パラメータを改善させることを含む。そのようなパラメータの例としては、ＦＥＶ（努力呼気肺活量）、ＦＥＶ１（１秒間の努力呼気肺活量）、及び／またはＦＥＦ２５～７５（努力呼気流量率２５～７５％）が挙げられる。特定の実施形態では、対象のＦＥＶ１は、本願に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％及びそれ以上、増加させることができる。特定の実施形態では、対象のＦＥＶ１は、本願に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約０．０１Ｌ、０．０２Ｌ、０．０３Ｌ、０．０４Ｌ、及び０．０５Ｌ、ならびに少なくとも約０．１Ｌ、０．２Ｌ、０．３Ｌ、０．４Ｌ、０．５Ｌ、０．６Ｌ、０．７Ｌ、０．８Ｌ、０．９Ｌ、１．０Ｌ及びそれ以上、増加させることができる。
特定の実施形態では、対象のＦＥＦ２５～７５は、本願に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、及び２５％、増加させることができる。特定の実施形態では、対象のＦＥＦ２５～７５は、本願に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約０．０１Ｌ、０．０２Ｌ、０．０３Ｌ、０．０４Ｌ、及び０．０５Ｌ、ならびに少なくとも約０．１Ｌ、０．２Ｌ、０．３Ｌ、０．４Ｌ、０．５Ｌ、０．６Ｌ、０．７Ｌ、０．８Ｌ、０．９Ｌ、１．０Ｌ以上、増加させることができる。
本願に記載の方法及び組成物の特定の実施形態は、抗緑膿菌抗菌物質などの他の吸入または全身抗生物質を必要とする対象に対する必要性を低減させることを含む場合がある。このような低減は、任意の好適な方法によって、例えば、他の吸入または全身抗生物質を必要とする時間を増やすことによって、測定可能である。このような必要性の低減は、種々の統計学的方法によって測定可能である。例えば、生存分析において、ハザード比を使用してもよい。いくつかの実施形態では、ハザード比は、約１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１未満、及びそれ以下である。
本願に記載の方法及び組成物のいくつかの実施形態は、病勢悪化の頻度、病勢悪化の重症度、病勢悪化の期間、及び／または起こるであろう病勢悪化の可能性を低減することを含む場合がある。病勢悪化は、いくつかの方法のいずれか、及びそのような方法によって与えられる基準によって定義付けられる場合がある。特定の実施形態では、患者は、病勢悪化のＦｕｃｈｓ定義のうち少なくとも４つの症状／徴候が同時に見られる（Ｆｕｃｈｓ Ｈ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＤＮａｓｅ ｏｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｏｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９４；３３１：６３７－６４２）。Ｆｕｃｈｓ基準によって定義付けられる症状／徴候としては、痰の変化；新たな喀血または喀血の増加；咳の増加；呼吸困難の増加；倦怠感、疲労感または無気力；３８℃を超える体温；食欲不振または体重減少；血脈洞疼痛または圧痛；血脈洞流出量の変化；胸部の身体診察における変化；以前に記録された値から１０％以上の肺機能の低下；及び肺感染を示すＸ線撮影の変化が挙げられる。
特定の実施形態では、病勢悪化プロファイルが改善される患者は、以下の徴候／症状のうち少なくとも１種、少なくとも２つ、少なくとも３つ、及び少なくとも４つを有し、この際、変化は、患者の通常の体験、例えば、毎日の体験、及び毎週の体験を基準として相対的なものであり得る。（１）痰の変化、例えば、痰生成の変化：患者に変化がない、咳をしたときの痰の量が少し少ない、もしくはかなり少ない。または痰の外観の変化：痰の厚さ、患者の痰が少し薄い、もしくはかなり薄い。痰の色：患者の痰の色が改善される（茶色→緑色→黄色→無色の順でより良い）。（２）喀血、例えば、患者の喀血の量が、少し減少するか、またはかなり減少する。（３）咳、例えば、咳の強さ。患者の咳が少し軽くなる、またはかなり軽くなる。咳の頻度。患者が咳をする頻度が少し減る、またはかなり減る。（４）呼吸困難、例えば、運動による呼吸困難。毎日の活動を行う際に、患者の呼吸が少し楽になる、またはかなり楽になる。（５）倦怠感、疲労感または無気力。例えば、患者のエネルギーが少し増す、またはかなり増す。及び／または患者の毎日の活動、例えば、階段を登ることが、少し楽になる、かなり楽になる。（６）体温。例えば、患者の体温が通常の健康な体温、例えば、約３７℃であるか、または患者に最近の発熱歴がない。（７）食欲不振または体重減少。例えば、患者の体重に変化がない、または体重が少し増えた、及び／または患者の食欲が少し増えた。（８）血脈洞疼痛または圧痛。例えば、患者に血脈洞疼痛または圧痛がない、または血脈洞疼痛または圧痛が軽減された。（９）血脈洞流出量の変化。例えば、患者の血脈洞流出量が改善される（厚みの減少及び／または色の改善）。（１０）胸部の身体診察の変化。例えば、患者の胸部の検査で徴候が改善された、及び、例えば、胸部鬱血が少し減った、または胸部鬱血がかなり減ったことが報告され得る。（１１）以前に記録された値から１０％以上の肺機能。例えば、肺機能検査において患者の肺機能が改善される。（１２）肺感染症を示すＸ線撮影の変化。例えば、患者が、肺感染症の軽減を示すＸ線撮影変化の改善を呈する。
特定の実施形態では、運動忍容性及び／または予定の行事、例えば、学校または仕事の長期欠席は、病勢悪化の徴候／症状として測定され得る。
そのような特性の概要は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第１０，７９２，２８９号の表１を参照されたい。
特定の実施形態では、治療は、ＣＦＱ－Ｒの呼吸セクションの１を超えるスコアの増加；少なくとも４０％の細菌の密度の減少；少なくとも２％のＦＥＶ１の増加；少なくとも５％のＦＥＦ２５～７５の減少；１．０未満の用量ハザード比；２μｇ／Ｌ／ｍｇを超える抗菌物質、例えば抗生物質の用量－正規化血清Ｃｍａｘ；及び／または少なくとも２０（ｎｇ・ｈ／Ｌ）ｍｇの抗菌物質、例えば抗生物質の用量－正規化血清ＡＵＣのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つをもたらす。
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態組成物は、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗生物質などの抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物を、二価もしくは三価カチオン、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、前述した転帰を実現するのに十分な投薬量、投与スケジュール及び／または投与方法で、投与することを含む。
嚢胞性線維症を患うヒトにおける肺感染症の治療
特定の実施形態において、細菌感染に罹患している嚢胞性線維症を患うヒト対象を、本願に記載の組成物のうち１つなどの治療に有効な量のエアロゾル化された組成物、例えば水性製剤、乾燥粉末製剤、またはリポソーム製剤などの液体製剤を投与することによって、治療する方法を本願で提供する。特定の実施形態では、投与は、予防的なものである。組成物は、例えば、（ｉ）リガンドを含む第１部位であって、リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して細胞上または細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、（ｉｉ）当該第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位とを含む組成物とすることができる。治療される細菌、特定の組成物、投与の頻度、投薬量、エアロゾル投与の期間、達成される濃度または効果、エアロゾルの粒径、追加の治療モダリティ、有効な治療の指示などは、上記「肺細菌感染症の治療」に記載のような任意の好適な実施形態であってよい。
特定の実施形態では、細菌感染は、抗菌剤による治療の影響を受けやすい任意の細菌感染であり得る。特定の実施形態では、細菌感染は、抗生物質耐性細菌感染である。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、またはそれらの２つ以上の組み合わせなどのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌を含む。特定の実施形態では、感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である。特定の実施形態では、細菌感染は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染である。特定の実施形態では、感染は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｓｓｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（Ｓｐ）感染である。特定の実施形態では、感染は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍもしくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅのうち１種以上などの１種以上のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａを含む。特定の実施形態では、細菌感染は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む。治療され得るその他の細菌には、「肺細菌感染症の治療」に記載されているようなものも含まれる。
特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、１日１回または１日２回投与され得る。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、少なくとも１日、３日、５日、１０日、１５日、２０日、または３０日の期間にわたって投与され得る。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、約１４日間投与され得る。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、１４日間、１日１回投与される。特定の実施形態では、エアロゾル組成物は、２８日間のオン、２８日間のオフの期間で送達される。特定の実施形態では、対象は、成人である。特定の実施形態では、対象は、小児患者である。特定の実施形態では、対象の年齢は、約１８歳未満、約１７歳未満、約１６歳未満、約１５歳未満、約１４歳未満、約１３歳未満、約１２歳未満、約１１歳未満、約１０歳未満、約９歳未満、約８歳未満、約７歳未満、約６歳未満、約５歳未満、約４歳未満、約３歳未満、約２歳未満、及び約１歳未満である。投薬量は、一般に対象の年齢及び／または体重に応じて変化する。特定の実施形態では、対象は、成人であり、１回の投与当たりの投薬量は、１０～１００、１０～２００、２０～１００、ｏ２０～８０、５０～５００、１００～４５０、２００～４００、２５０～３５０、２８０～３２０、２９０～３１０、もしくは３００ｍｇ；または１００～６００、２００～５００、３００～４００、３２０～３８０、３４０～３６０、もしくは３５０ｍｇ；または１００～７００、２００～６００、３００～５００、３５０～４５０、３８０～４２０、３９０～４１０、もしくは４００ｍｇ；または５０～６００、１００～５００、２００～４００、２３０～２７０、２４０～２６０、もしくは２５０ｍｇ；または５０～４００、１００～３００、１５０～２５０、１８０～２２０、１９０～２１０、もしくは２００ｍｇである。その他の好適な投薬量は、「肺細菌感染症の治療」に記載の通りである。特定の実施形態では、対象は、小児患者であり、必要に応じて、投薬量は、例えば、成人の用量の９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、または２０％未満まで減らされてもよい。
特定の実施形態において、嚢胞性線維症を患うヒトにおいて肺感染症を治療するための方法を提供し、ここで、当該肺感染症は、１種以上のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含み、当該方法は、吸入を介して、５０～１０００、７５～８００、１００～５００、１００～４００、２００～５００、２００～４００、２５０～３５０、または３００ｍｇの組成物を、１日２回、２８日間、嚢胞性線維症を患うヒトに投与して、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ肺感染症を治療することを含む。組成物は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０ｍｇ／ｍｌ～約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または１１０ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物を含む溶液のエアロゾルである場合がある。特定の実施形態において、嚢胞性線維症を患う対象、例えばヒトにおけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに起因する肺感染症を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を提供し、当該方法は、１０～５００、２０～４００、２０～１００、３０～３００、３０～１００、４０～２００、５０～２００、７０～２００、５０～１５０、９０～１１０、または１００ｍｇ／ｍｌの組成物を含む溶液のエアロゾルを、嚢胞性線維症を患う対象の肺に投与して、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに起因する慢性肺感染症を治療することを含む。
ＶＩＩ．実施例
実施例１
本実施例では、種々のプロドラッグを開発及び評価する。
期間１で、非ＧＬＰ化学的合成を使用して、概念実証に向けたスクリーニングに入れるサブグラムレベルの主要候補の小型のライブラリを準備する。いくつかの有望な候補ＮＣＥのスクリーニング後、ラボスケールアップを進める。グラム量の準備は、概念実証を導く不可欠の非臨床研究を行うために必要である。期間２で、このプロセスを、他の抗生物質群に対して繰り返す。続いて、期間１の作業から得られる主要候補を製剤開発、スケールアップ、及び前臨床ＩＮＤを可能にする研究をサポートするＧＬＰ／ＧＭＰ ＡＰＩ製造に進める。製剤化研究を、医薬品のＧＭＰ製造と一緒に開始する。安定性、特性評価、及び規格開発研究を、この研究期間を通して継続させて、ＩＮＤ申請及び最終的な臨床開発をサポートする。
プロセスの最初の工程は、免疫担体細胞上の許容可能な輸送体を特定して、標的の特異性を確認することである。厳密な文献探索により、活性化した感染治癒細胞、例えば、免疫細胞または組織修復細胞で発現し、かつプロドラッグ手法に適した輸送体の特定が可能である。予備実験により、輸送体発現及びプロドラッグ戦略を確認する。抗生物質ペイロードを、好ましくは、グラム陰性菌に対して広域活性のある抗生物質群から選択する。
医薬品化学戦略（すなわちＳＡＲ）としては、既存の抗感染薬の潜在的プロドラッグの拡張されたライブラリの生成が挙げられ、これにより、標的とされる輸送体（複数可）の細胞分布が増加する。目的の輸送体を条件付きで発現する細胞株のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、プロドラッグをスクリーニングし、それらの輸送体取り込みを特定する。加えて、新たに単離した細胞担体を用いたｉｎ ｓｉｔｕ実験を使用して、ｉｎ ｓｉｔｕでの標的特異性を確認する。化学的性質を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｓｉｔｕ研究で観察された構造活性関係に基づいて最適化し、最も有望な主要化合物をｉｎ ｖｉｖｏ試験向けに選択する。
主要化合物（複数可）を直ちに利用可能なスクリーニング群を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験し、ＡＤＭＥ特性を特定する。次に、安全性に関する動物でのｉｎ ｖｉｖｏ研究及び薬物動態評価を実施する。最も有望な化合物（複数可）を感染症の動物モデル群で試験し、ｉｎ ｖｉｖｏにおける概念実証（ＰＯＣ１）を確認する。
このプロセスを、追加の輸送体群及び抗生物質群に適用し、ｉｎ ｖｉｖｏ（ＰＯＣ２）を調査する。最も有望な主要候補を、開発向けにさらに選択し、例えば、ＩＮＤを進める。
本実施例では、提案する生成物は、感染部位への抗生物質の独特の標的化送達を介して、耐性微生物に対抗する現在市販されている抗生物質の有効性を向上させるためのものである。これらが、承認された抗生物質のプロドラッグであれば、開発期間は短縮される。肺感染症（特に嚢胞性線維症）、肺炎及び淋病などの治療が困難な感染症患者は、より回復を早めることができるため、死亡率が低下し、健康管理費用が低くなる。
好ましい本発明の実施形態について示し、本願に記載してきたが、このような実施形態は、例示目的のためのみに提示されていることは当業者にとって明白である。本発明から逸脱することなく多数の変形、変更、及び修正が、当業者によって行われるであろう。本願に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替物が本発明の実施に際して採用され得ることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義付け、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造、ゆえに、それらの等価物を対象とすることを意図している。

Claims (106)

  1. （ｉ）リガンドを含む第１部位であって、前記リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して前記細胞上または前記細胞内の前記第１部位を濃縮させるリガンドである、第１部位と、
    （ｉｉ）前記第１部位と結合された、抗菌剤を含む第２部位と
    を含む、組成物。
  2. 前記リガンドは、受動拡散によって前記細胞内で濃縮される構造を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記リガンドは、前記細胞の標的構造と相互作用するリガンドを含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記感染治癒に関与する細胞は、免疫細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記免疫細胞は、リンパ球、好中球、または単核細胞／マクロファージを含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むリンパ球を含む、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記免疫細胞は、好中球または単核細胞／マクロファージを含む、請求項５に記載の組成物。
  8. 前記免疫細胞は、好中球を含む、請求項５に記載の組成物。
  9. 前記感染治癒に関与する細胞は、組織修復細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記組織修復細胞は、線維芽細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記標的構造は、前記細胞の形質膜の細胞外表面上の構造である、請求項３に記載の組成物。
  12. 前記標的構造は、膜貫通部位である、請求項２に記載の組成物。
  13. 前記膜貫通部位は、輸送体である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記輸送体は、栄養素輸送体である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記輸送体は、アミノ酸輸送体、核酸輸送体、炭水化物輸送体、有機カチオン輸送体、脂肪酸輸送体、抗酸化物輸送体、またはビタミン輸送体を含む、請求項１３に記載の組成物。
  16. 前記輸送体は、グルコース輸送体を含む炭水化物輸送体である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）またはＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３）輸送体を含む、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記輸送体は、アミノ酸輸送体である、請求項１５に記載の組成物。
  19. 前記アミノ酸輸送体は、ＡＴＢ０，＋（ＳＬＣ６Ａ１４）、ｂ０，＋ＡＴ（ＳＬＣ７Ａ９）、またはｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）を含む、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記輸送体は、有機カチオン輸送体である、請求項１５に記載の組成物。
  21. 前記有機カチオン輸送体は、ＯＣＮＴ１（ＳＬＣ２２Ａ４）またはＯＣＴＮ２（ＳＬＣ２２Ａ５）である、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記輸送体は、抗酸化物輸送体またはビタミン輸送体である、請求項１５に記載の組成物。
  23. 前記輸送体は、アスコルビン酸輸送体である、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記アスコルビン酸輸送体は、ＳＶＣＴ１、ＳＶＣＴ２（ＳＬＣ２３Ａ２）、ＧＬＵＴ１またはＧＬＵＴ３を含む、請求項２３に記載の組成物。
  25. 標的部位と相互作用するリガンドは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む、請求項２３に記載の組成物。
  26. 前記標的構造は、感染に応答してその発現量が増加するものである、請求項３に記載の組成物。
  27. 前記抗菌剤は、抗細菌剤、抗ウイルス薬、抗真菌剤、または抗寄生虫剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  28. 前記抗菌剤は、規制当局による承認済のものである、請求項１に記載の組成物。
  29. 前記抗菌剤は、抗細菌剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
  30. 前記抗細菌剤は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムを含む、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記キノロンは、フルオロキノロンを含む、請求項２９に記載の組成物。
  32. 前記フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、シタフロキサシン、ダロフロキサシン（ｄａｌｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アントフロキサシン、レボナジフロキサシン、ゲミフロキサシン、アコラフロキサシン、アミフロキサシン、アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベノフロキサシン、ベシフロキサシン、カドロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、エセノフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エサフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、イルロキサシン、レメフトキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、メラフロキサシン、モチフロキサシン、ナジフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、テマフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、ベブフロキサシンを含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記抗生物質は、β－ラクタムを含む、請求項２９に記載の組成物。
  34. 前記β－ラクタムは、カルバペネムを含む、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記第１部位は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む、請求項３０に記載の組成物。
  36. 前記抗細菌剤は、β－ラクタムを含む、請求項３０に記載の組成物。
  37. 前記β－ラクタムは、カルバペネムを含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記カルバペネムは、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネムまたはテビペネムを含む、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記第１部位は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を含む、請求項３６に記載の組成物。
  40. 前記抗菌剤は、抗ウイルス薬を含む、請求項２７に記載の組成物。
  41. 前記抗ウイルス薬は、アダマンタン抗ウイルス物質、例えばアマンタジン、リマンタジン；抗ウイルス性インターフェロン、例えばペグインターフェロンα－２ｂ、ペグインターフェロンα－２ｓ、ペグインターフェロンα－２ｂ；ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロク；インテグラーゼ鎖転移阻害剤、例えばラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル；ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、例えばエトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、ドラビリン、デラビルジン；非構造タンパク質５Ａ（Ｎｓ５Ａ）阻害剤、例えばダクラタシビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばケンテカビル、ラミブジン、アデフォビル、ジダノシン、テノホビル・アラフェナミド、テノホビル、ジドブジン、スタブジン、エムトリシタビン、ザルシタビン、テルビブジン；プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル、シメプレビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、ダルナビル、テラプレビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、サキナビル；プリンヌクレオシド、例えばリバビリン、バラシクロビル、アシクロビル、ファミシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドフォヴィルを含む、請求項４０に記載の組成物。抗ウイルスブースター、例えばリトナビル、コビシスタットが、特定の実施形態において使用される。
  42. 前記抗菌剤は、抗真菌剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
  43. 前記抗真菌剤は、アンホテリシンＢ；アゾール誘導体、例えばケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール；エキノカンジン、例えばアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン；フルシトシンを含む、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記抗菌剤は、抗寄生虫剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
  45. 前記抗寄生虫剤は、抗マラリア薬を含む、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記第１部位と前記第２部位とは共有結合されている、請求項１に記載の組成物。
  47. 前記共有結合は、エステル結合、炭酸エステル結合、アミド結合、イミン結合、アセタール結合もしくはエーテル結合、またはこれらの組み合わせを含む、請求項４６に記載の組成物。
  48. 前記第１部位と前記第２部位との間の前記共有結合は、直接共有結合である、請求項４６に記載の組成物。
  49. 前記第１部位と前記第２部位との間の前記共有結合は、結合部位を介したものである、請求項４６に記載の組成物。
  50. 前記共有結合は、前記組成物が前記感染治癒に関与する細胞と相互作用した後に切断されるように形成されている、請求項４６に記載の組成物。
  51. 前記共有結合は、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在下、低ｐＨ環境下、またはその両方の下で切断されるように形成されている、請求項５０に記載の組成物。
  52. 前記共有結合は、加水分解に対して安定である、請求項５０に記載の組成物。
  53. 前記結合は、アセタール－ボロナートを含む、請求項５１に記載の組成物。
  54. 前記第１部位と前記第２部位とは、非共有結合されている、請求項１に記載の組成物。
  55. 前記第１部位は、第１抗菌剤を含み、前記第２部位は、第２抗菌剤を含み、前記第１抗菌剤及び前記第２抗菌剤は、異なるものである、請求項１に記載の組成物。
  56. 前記第１抗菌剤は、フルオロキノロン、テトラサイクリン、またはマクロライドを含む、請求項５５に記載の組成物。
  57. 前記第１部位及び前記第２部位は、抗菌剤の一部分を含む、請求項１に記載の組成物。
  58. 抗菌剤を含む感染治癒細胞を含む、組成物。
  59. 前記抗菌剤は、抗細菌剤、抗ウイルス薬、抗真菌剤、または抗寄生虫剤を含む、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  60. 前記抗菌物質は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  61. 前記感染治癒細胞は、水性環境にあり、前記抗菌剤は、前記感染治癒細胞の細胞内環境下に第１濃度で存在し、かつ細胞外水性環境下に第２濃度で存在し、第２濃度に対する第１濃度の比率は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１７、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、１００である、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  62. 前記抗菌剤は、抗細菌剤を含む、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  63. 前記抗細菌剤は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムを含む、請求項６２に記載の感染治癒細胞。
  64. 前記抗菌物質は、β－ラクタム、セファロスポリンを含む、請求項６３に記載の感染治癒細胞。
  65. 前記抗菌物質は、前記免疫細胞の表面に結合する、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  66. 前記抗菌物質は、細胞内にある、請求項５８に記載の感染治癒細胞。
  67. 前記抗菌物質の少なくとも５０％は、細胞質ゾルに存在する、請求項６６に記載の感染治癒細胞。
  68. 前記感染治癒細胞は、通常の、または実質的に通常の機能を果たすことができる、請求項６８に記載の感染治癒細胞。
  69. 前記抗菌物質は、前記感染治癒細胞の部位と相互作用する部位に結合される、請求項５８に記載の免疫細胞。
  70. 薬物耐性細菌感染部位を治療するための組成物であって、
    （ｉ）前記薬物耐性細菌に対して特異的な抗生物質と、
    （ｉｉ）前記抗生物質に結合されており、前記感染部位に存在する感染治癒細胞、または前記感染部位に引き寄せられる感染治癒細胞を標的とするリガンドと、
    を含む、組成物。
  71. （ｉ）１種以上の感染治癒細胞によって優先的に蓄積される第１抗菌剤と、
    （ｉｉ）前記第１抗菌剤と結合された、第２抗菌剤と、
    を含む組成物。
  72. 前記第１抗菌剤及び前記第２抗菌剤は、異なるものである、請求項７１に記載の組成物。
  73. 前記第１抗菌剤及び前記第２抗菌剤は、同種の抗菌剤である、請求項７１に記載の組成物。
  74. 前記感染治癒細胞は、免疫細胞を含む、請求項７１に記載の組成物。
  75. 前記免疫細胞は、食細胞を含む、請求項７４に記載の組成物。
  76. 前記感染治癒細胞は、創傷治癒細胞を含む、請求項７１に記載の組成物。
  77. 前記創傷治癒細胞は、線維芽細胞を含む、請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記第１抗菌剤は、マクロライドを含む、請求項７１に記載の組成物。
  79. 前記第１抗菌剤は、フルオロキノロンを含む、請求項７１に記載の組成物。
  80. 前記マクロライドは、アジスロマイシンを含む、請求項７８に記載の組成物。
  81. 前記第２抗菌剤は、フルオロキノロンを含む、請求項７１に記載の組成物。
  82. 前記第２抗菌剤は、β－ラクタムを含む、請求項７９に記載の組成物。
  83. 抗菌剤を細胞内に蓄積させる方法であって、
    （ｉ）リガンドに結合した抗菌剤を細胞と細胞外で接触させることであって、前記リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して、前記細胞上または前記細胞内に第１リガンドを濃縮させるリガンドであることと、
    （ｉｉ）前記リガンドに結合した前記抗菌剤を前記細胞内に蓄積させることと、
    を含む、方法。
  84. （ｉｉｉ）前記リガンドと前記抗菌剤との間の結合を切断して、前記薬剤を活性形態で放出すること、
    をさらに含む、請求項８３に記載の方法。
  85. 個体において、１種以上の微生物因子によって媒介される感染部位に抗菌剤を送達する方法であって、
    （ｉ）リガンドに結合した抗菌剤を含む組成物を個体に投与することであって、前記リガンドは感染治癒細胞と相互作用して前記感染治癒細胞において抗菌剤を濃縮させるリガンドであり、前記感染治癒細胞は、前記感染部位に存在するか、または前記感染部位に優先的に移動する細胞であることと、
    （ｉｉ）前記感染部位において、前記抗菌剤を前記１種以上の微生物因子と相互作用させることと、
    を含む、方法。
  86. ステップ（ｉｉｉ）として、前記感染治癒細胞を溶解させることを含む、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記１種以上の微生物因子のうちの少なくとも１種は、抗生物質耐性細菌を含む、請求項８５に記載の方法。
  88. （ｉ）感染治癒細胞に結合している部位と相互作用するリガンドと、
    （ｉｉ）前記リガンドに共有結合されたリンカーと、
    （ｉｉｉ）前記リガンドに共有結合された抗生物質と、
    を含む組成物。
  89. 感染症に罹患している個体において、１種以上の微生物因子が原因である前記感染症を治療する方法であって、前記１種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤を含む、治療有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗菌剤はリガンドに結合されており、前記リガンドは感染治癒細胞と相互作用して、前記感染治癒細胞において前記抗菌剤を濃縮させるものである、方法。
  90. １種以上の微生物因子に対して有効な抗菌剤であって、リガンドに結合しており、前記リガンドは感染治癒に関与する細胞と相互作用して、前記細胞において前記抗菌剤を濃縮させるものである、抗菌剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する組成物を含む、医薬組成物。
  91. （ｉ）アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体と、
    （ｉｉ）前記アスコルビン酸または前記アスコルビン酸誘導体と結合された抗菌剤と、を含む組成物。
  92. 前記アスコルビン酸または前記アスコルビン酸誘導体と前記抗菌剤とは、非共有結合されている、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記アスコルビン酸または前記アスコルビン酸誘導体と前記抗菌剤とは、共有結合されている、請求項９１に記載の組成物。
  94. 前記抗菌剤は、抗生物質を含む、請求項９１に記載の組成物。
  95. 前記抗生物質は、フルオロキノロンまたはβ－ラクタムである、請求項９４に記載の組成物。
  96. 前記抗生物質は、カルバペネムを含む、請求項９４に記載の組成物。
  97. リンカーは、加水分解に対して安定であるが、活性酸素種（ＲＯＳ）によって切断されるものである、請求項９１に記載の組成物。
  98. 前記リンカーは、アセタール－ボロナートを含む、請求項９７に記載の組成物。
  99. （ｉ）感染治癒細胞において抗菌剤の濃度が上昇するように感染治癒細胞と相互作用する第１抗菌剤と、
    （ｉｉ）前記第１抗菌剤と結合された、第２抗菌剤と、
    を含む組成物。
  100. 前記第１抗菌剤及び前記第２抗菌剤は、２種の同じ薬剤である、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記第１抗菌剤及び前記第２抗菌剤は、異なるものである、請求項９９に記載の組成物。
  102. （ｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞と関連する標的部位を標的とするリガンドと、
    （ｉｉ）前記リガンドと結合された、抗ウイルス薬を含む部位と、
    を含む組成物。
  103. （ｉ）単核細胞／マクロファージに関連した標的部位を標的とするリガンドと、
    （ｉｉ）前記リガンドと結合された、抗真菌剤を含む部位と、
    を含む組成物。
  104. （ｉ）第１部位と、
    （ｉｉ）前記第１部位と結合された第２部位と
    を含み、前記第１部位及び前記第２部位は、アセタール－ボロナートを含むリンカーを介して結合されている、組成物。
  105. 抗菌剤を細胞に輸送する方法であって、有効な量の組成物に前記細胞を接触させることを含み、前記組成物は抗菌剤に結合したリガンドを含み、前記リガンドは前記細胞の形質膜に存在する輸送体に対するリガンドであり、前記接触は、前記リガンドが前記輸送体に結合し、前記抗菌剤と共に前記細胞内に輸送される条件下で実施する、方法。
  106. （ｉ）感染治癒細胞の細胞膜を越えてリガンドを輸送するための膜輸送体を含む、感染治癒細胞と、
    （ｉｉ）抗菌剤に結合されたリガンドまたは前記リガンドの誘導体と
    を含み、前記リガンドまたは前記リガンド誘導体は、前記輸送体に連結されているか、または前記感染治癒細胞の内部にある、組成物。
JP2023508038A 2020-08-03 2021-08-03 治療剤の標的化送達 Pending JP2023537589A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063060545P 2020-08-03 2020-08-03
US63/060,545 2020-08-03
US202063111561P 2020-11-09 2020-11-09
US63/111,561 2020-11-09
PCT/US2021/044417 WO2022031761A2 (en) 2020-08-03 2021-08-03 Targeted delivery of therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023537589A true JP2023537589A (ja) 2023-09-04

Family

ID=80120139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023508038A Pending JP2023537589A (ja) 2020-08-03 2021-08-03 治療剤の標的化送達

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230285572A1 (ja)
EP (1) EP4188433A2 (ja)
JP (1) JP2023537589A (ja)
CN (1) CN116437961A (ja)
CA (1) CA3188359A1 (ja)
WO (1) WO2022031761A2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022240897A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Sepelo Therapeutics, Llc Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223263A (en) * 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JP2006520756A (ja) * 2003-01-29 2006-09-14 パナコス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ウイルスキャプシドスペーサーペプチド１タンパク質のプロセシングの破壊によるｈｉｖ−１複製の阻害
AU2004273773B2 (en) * 2003-02-21 2008-01-24 Jarrow Formulas, Inc. Methods for treatment of HIV or malaria using combinations of chloroquine and protease inhibitors
US20120244212A1 (en) * 2004-11-07 2012-09-27 Frederick Timothy Guilford Enhanced method and composition for the treatment of hiv+ tuberculosis patients with anti-retroviral drugs and liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione
NZ728072A (en) * 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US11000603B2 (en) * 2015-04-14 2021-05-11 Benhealth Biopharmaceutic (Shenzhen) Co., Ltd. Multi-specific binding conjugate, related pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP4188433A2 (en) 2023-06-07
WO2022031761A3 (en) 2022-03-17
CA3188359A1 (en) 2022-02-10
WO2022031761A2 (en) 2022-02-10
CN116437961A (zh) 2023-07-14
US20230285572A1 (en) 2023-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7235487B2 (ja) 肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグ組成物およびその薬学的組成物
JP6707512B2 (ja) 抗菌薬および抗菌薬関連化合物の高透過性組成物またはプロドラッグ
JP6283665B2 (ja) Ｇｄ２陽性癌を治療するための方法
US20210228589A1 (en) Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
JP2017505348A (ja) 肺疾患治療のための肥満細胞安定剤
US20230285572A1 (en) Targeted delivery of therapeutic agents
EP1736161A2 (en) Use of an arsenic compound for the manufacture of a medicament for the treatment of arsenic susceptible blast-like cell related diseases
CN111565716A (zh) 使用地匹福林的方法
JP2003531866A (ja) 抗体を用いた呼吸器疾患の組合せ治療法
JP2012516353A (ja) 血液系悪性腫瘍を治療するための方法及び組成物
Narasimhan et al. New and investigational treatments in cystic fibrosis
Hofmann New developments in inhaled antibiotics for the treatment of Pseudomonas aeruginosa
US7998973B2 (en) Tivozanib and temsirolimus in combination
JP6019118B2 (ja) 吸入に適した酸化型アビジンの医薬品組成物
da Rocha et al. Inhalation drug products containing nanomaterials
US20200246268A1 (en) Cpzen compositions and uses
US20230181615A1 (en) Composition of antiviral agent for use in prophylactic or post-exposure treatment of infectious or respiratory diseases
WO2023028364A1 (en) Targeted compositions and uses therof
EP4306130A1 (en) Inhalable formulation for use in the treatment of bacterial lung infections
US20230118877A1 (en) Adenosine a2a agonists for the treatment of cytokine storm syndrome
US20180177724A1 (en) Site-targeted nano-liposomal nitroglycerin therapeutics
WO2022240897A1 (en) Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung
Tarloff et al. of the Kidney
WO2012103116A1 (en) Pulmonary administration of rifalazil and analogs thereof
NZ620202B2 (en) Pharmaceutical composition of oxidised avidin suitable for inhalation