CN116437961A - 治疗剂的靶向递送 - Google Patents

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T·格林卡
W-N·费舍尔
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Abstract

本文提供了使用键联至活性剂，特别是抗微生物剂的靶部分的方法和组合物。此类方法和组合物可用于治疗例如微生物感染，诸如耐抗生素细菌感染。

Description

治疗剂的靶向递送
交叉引用
本申请要求2020年8月3日提交的题为“TARGETED DELIVERY OF THERAPEUTICAGENTS”的美国临时申请号63/060,545以及2020年11月9日提交的题为“TARGETEDDELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS”的63/111,561的权益，这两份申请均以引用的方式并入本文中。
背景技术
耐药性微生物感染是一个日益严重的问题，尤其是耐抗生素感染。需要新的并且有效的治疗方法。
发明内容
在一个方面中，本文提供了组合物。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，配体包含通过被动扩散集中于细胞中的结构。在某些实施方案中，配体包含与细胞的靶结构相互作用的配体。在某些实施方案中，参与感染治愈的细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含淋巴细胞、嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含淋巴细胞，所述淋巴细胞包含T细胞、B细胞或自然杀伤(NK)细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，参与感染治愈的细胞包含组织修复细胞。在某些实施方案中，组织修复细胞包含成纤维细胞。在某些实施方案中，靶结构为细胞质膜的细胞外表面上的结构。在某些实施方案中，靶结构为跨膜部分。在某些实施方案中，跨膜部分为转运体。在某些实施方案中，转运体为营养物转运体。在某些实施方案中，转运体包含氨基酸转运体、核酸转运体、碳水化合物转运体、有机阳离子转运体、脂肪酸转运体、抗氧化剂转运体或维生素转运体。在某些实施方案中，转运体为碳水化合物转运体，包含葡萄糖转运体。在某些实施方案中，葡萄糖转运体包含GLUT1(SLC2A1)或GLUT3(SLC2A3)转运体。在某些实施方案中，转运体为氨基酸转运体。在某些实施方案中，氨基酸转运体包含ATB0,+(SLC6A14)、b0,+AT(SLC7A9)或xCT(SLC7A11)。在某些实施方案中，转运体为有机阳离子转运体。在某些实施方案中，有机阳离子转运体为OCNT1(SLC22A4)或OCTN2(SLC22A5)。在某些实施方案中，转运体为抗氧化剂转运体或维生素转运体。在某些实施方案中，转运体为抗坏血酸转运体。在某些实施方案中，抗坏血酸转运体包含SVCT1、SVCT2(SLC23A2)、GLUT1或GLUT3。在某些实施方案中，与靶部分相互作用的配体包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，靶结构的表达响应于感染而增加。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗微生物剂已获得监管批准。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂。在某些实施方案中，抗细菌剂包含喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，喹诺酮包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，氟喹诺酮包含环丙沙星(ciprofloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、达氟沙星(dalofloxacin)、安妥沙星(antofloxacin)、左那氟沙星(levonadifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、阿科拉沙星(acorafloxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、阿氟沙星(avarofloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、倍诺沙星(benofloxacin)、贝西沙星(besifloxacin)、卡德沙星(cadroflocacin)、克林沙星(clinafloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、依生沙星(ecenofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、艾氯沙星(esafloxacin)、非那沙星(finafloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、伊洛沙星(irloxacin)、乐美沙星(lemefloxacin)、洛氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、美拉沙星(merafloxacin)、莫西沙星(motifloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、普多沙星(pradofloxacin)、沛马沙星(premafloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、尤利沙星(ulifloxacin)、维布沙星(vebufloxacin)。在某些实施方案中，抗生素包含β-内酰胺。在某些实施方案中，β-内酰胺包含碳青霉烯。在某些实施方案中，第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，抗细菌剂包含β-内酰胺。在某些实施方案中，β-内酰胺包含碳青霉烯。在某些实施方案中，碳青霉烯包含亚胺培南(imipenem)、美洛培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)或泰比培南(tebipenem)。在某些实施方案中，第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗病毒剂。在某些实施方案中，抗病毒剂包含金刚烷抗病毒剂，例如金刚烷胺、金刚乙胺；抗病毒干扰素，例如聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2s、聚乙二醇干扰素α-2b；趋化因子受体拮抗剂，例如马拉韦罗(maraviroc)；整合酶链转移抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)、度鲁特韦(dolutegravir)、艾维雷韦(elvitegravir)；神经氨酸酶抑制剂，例如扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如依曲韦林(etravirine)、依非韦伦(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、多拉韦林(doravirine)、地拉韦定(delavirdine)；非结构蛋白5A(Ns5A)抑制剂，例如达卡他韦(daclatasivir)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如肯替卡韦(kentecavir)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、地达诺新(didanosine)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替诺福韦、齐多夫定(zidovudine)、司他夫定(stavudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、扎西他滨(zalcitabine)、替比夫定(telbivudine)；蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦(boceprevir)、西美瑞韦(simeprevir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、地瑞那韦(darunavir)、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、阿扎那韦(atazanavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)；嘌呤核苷，例如利巴韦林(ribavirin)、伐昔洛韦(valacyclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famiciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、西多福韦(cidofovir)。在某些实施方案中，使用抗病毒增效剂，例如利托那韦、可比司他(cobicistat)。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗真菌剂。在某些实施方案中，抗真菌剂包含两性霉素B；唑类衍生物，例如酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)；棘白菌素，例如阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)；氟胞嘧啶。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗寄生虫剂包含抗疟疾剂。在某些实施方案中，第一部分与第二部分是共价键联的。在某些实施方案中，共价键联包含酯、碳酸酯、酰胺、亚胺、缩醛或醚键联或它们的组合。在某些实施方案中，第一部分与第二部分之间的共价键联是直接共价键联。在某些实施方案中，第一部分与第二部分之间的共价键联是经由键联部分。在某些实施方案中，共价键联被配置成在组合物与参与感染治愈的细胞相互作用后断裂。在某些实施方案中，共价键联被配置成在存在活性氧(ROS)的情况下、在低pH环境中或这两种情况下断裂。在某些实施方案中，共价键联为水解稳定的。在某些实施方案中，键联包含缩醛-硼酸酯。在某些实施方案中，第一部分与第二部分是非共价键联的。在某些实施方案中，第一部分包含第一抗微生物剂并且第二部分包含第二抗微生物剂，其中第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包括氟喹诺酮、四环素或大环内酯。在某些实施方案中，第一部分和第二部分包含抗微生物剂区域。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含含有抗微生物剂的感染治愈细胞。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗微生物剂以至少1ng/ml的浓度存在。在某些实施方案中，感染治愈是在水性环境中，并且其中抗微生物剂在感染治愈细胞的细胞内环境中以第一浓度存在并且在细胞外水性环境中以第二浓度存在，并且其中第一浓度与第二浓度的比率为至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、22、25、27、30、35、40、50、60、70、80、100。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂。在某些实施方案中，抗细菌剂包含氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，抗微生物剂包含β-内酰胺、头孢菌素。在某些实施方案中，抗微生物剂与感染治愈细胞的表面或感染治愈细胞的细胞器(诸如溶酶体，例如嗜中性粒细胞中的溶酶体)相缔合。在某些实施方案中，抗微生物剂为细胞内的。在某些实施方案中，至少50％的抗微生物剂位于胞质中。在某些实施方案中，感染治愈细胞能够正常或基本正常地发挥功能。在某些实施方案中，抗微生物剂键联至与感染治愈细胞的一个部分相互作用的部分。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于对耐药细菌感染位点进行处理的组合物，所述组合物包含(i)对耐药细菌具特异性的抗生素，所述抗生素键联至(ii)配体，所述配体靶向位于感染位点或被吸引至感染位点的感染治愈细胞。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂优先由一种或多种类型的感染治愈细胞累积，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是相同类型的抗微生物剂。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含吞噬细胞。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含伤口修复细胞。在某些实施方案中，伤口修复细胞包含成纤维细胞。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包含大环内酯。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，大环内酯包含阿奇霉素(azithromycin)。在某些实施方案中，第二抗微生物剂包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，第二抗微生物剂包含β-内酰胺。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体与同感染治愈细胞相缔合的部分相互作用；(ii)接头，所述接头与配体共价键联；(iii)抗生素，所述抗生素与配体共价键联。
在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：一种组合物，所述组合物包含有效对抗一种或多种微生物剂的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使抗微生物剂集中于所述细胞处；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物键联至(ii)抗微生物剂。在某些实施方案中，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与抗微生物剂非共价键联。在某些实施方案中，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与抗微生物剂共价键联。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗生素。在某些实施方案中，抗生素为氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，抗生素包含碳青霉烯。在某些实施方案中，接头为水解稳定的，但由活性氧(ROS)裂解。在某些实施方案中，接头包含缩醛-硼酸酯。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂以使感染治愈细胞处的抗微生物剂的浓度增加的方式与感染治愈细胞相互作用，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是两种相同的剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与天然杀伤(NK)细胞或T细胞相缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗病毒剂的部分。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与单核细胞/巨噬细胞相缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗真菌剂的部分。在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分键联至(ii)第二部分；其中第一部分与第二部分经由包含缩醛-硼酸酯的接头键联。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)感染治愈细胞，所述感染治愈细胞包含用于将配体转运穿过感染治愈细胞的细胞膜的膜转运体；(ii)配体或配体衍生物，所述配体或配体衍生物键联至抗微生物剂，其中配体或配体衍生物连接至转运体，或位于感染治愈细胞内。
在一个方面中，本文提供了方法。
在某些实施方案中，提供了一种使抗微生物剂在细胞中累积的方法，所述方法包括(i)使细胞在细胞外与键联至配体的抗微生物剂接触，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一配体集中于所述细胞上或所述细胞中；(ii)允许键联至配体的抗微生物剂在细胞中累积。在某些实施方案中，所述方法还包括(iii)使配体与抗微生物剂之间的键联裂解以释放活性形式的剂。
在某些实施方案中，本文提供了一种将抗微生物剂递送至个体中由一种或多种微生物剂介导的感染的位点的方法，所述方法包括(i)向个体施用包含键联至配体的抗微生物剂的组合物，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处，其中感染治愈细胞为存在于感染位点处或优先移动至感染位点的细胞；(ii)使抗微生物剂与感染位点处的一种或多种微生物剂相互作用。在某些实施方案中，步骤(iii)包括使感染治愈细胞溶解。在某些实施方案中，所述一种或多种微生物剂中的至少一者包含耐抗生素细菌。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗患有由一种或多种微生物剂引起的感染的个体的所述感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的组合物，所述组合物包含有效对抗一种或多种微生物剂的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处。
在某些实施方案中，提供了将抗微生物剂转运至细胞中的方法，所述方法包括使细胞与有效量的组合物在配体结合至转运体并且与抗微生物剂一起被携带至细胞中的条件下接触，所述组合物包含细胞质膜中的转运体的配体，所述配体键联至抗微生物剂。
以引用的方式并入
本说明书中提到的所有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本文中，其程度如同明确并且单独地指示将每一单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一般。
附图说明
本发明的新颖特征在随附权利要求书中具体阐述。参考阐明利用本发明原理的说明性实施方案的以下详细说明以及附图将更好地理解本发明的特征和优势，在附图中：
图1示出了抗坏血酸的结构
图2示出了6-氨基抗坏血酸的结构
图3示出了5-氨基抗坏血酸的结构
图4示出了碳青霉烯的一种核心结构
图5示出了碳青霉烯的另一种核心结构
图6示出了碳青霉烯的另一种核心结构
图7示出了亚胺培南的结构
图8示出了美洛培南的结构
图9示出了帕尼培南的结构
图10示出了比阿培南的结构
图11示出了厄他培南的结构
图12示出了泰比培南的结构
图13示出了碳青霉烯3位侧链的氨基或亚氨基用相应接头键联至抗坏血酸的5位或6位氧原子的结构
图14示出了碳青霉烯3位侧链的羧基用相应接头键联至抗坏血酸的5位或6位氧原子的结构
图15示出了碳青霉烯核心8位氧用相应接头键联至抗坏血酸5位或6位氧原子的结构
图16示出了采用用相应接头键联至5位或6位相应氨基抗坏血酸的N原子的碳青霉烯3位侧链的碳青霉烯N原子的结构
图17示出了碳青霉烯核心8位氧用相应接头键联至5位或6位相应氨基抗坏血酸的N原子的结构
图18示出了抗坏血酸通过6位键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺(L1-L6型)
图19示出了抗坏血酸通过5位键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺的L1-L6型组合物
图20示出了抗坏血酸通过6位键联至如通过帕尼培南所例示的3位侧链的亚胺的L1-L6型组合物
图21示出了抗坏血酸通过5位键联至如通过帕尼培南所例示的3位侧链的亚胺的L1-L6型组合物
图22示出了采用用相应接头键联至抗坏血酸的5位氧原子的如通过厄他培南所例示的碳青霉烯3位侧链的羧基的一般L7-L12型组合物
图23示出了抗坏血酸通过6位键联至如通过亚胺培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的L13-L16型组合物
图24示出了抗坏血酸通过5位键联至如通过亚胺培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的L13-L16型组合物
图25示出了5-氨基抗坏血酸通过5位胺键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺的L17-L22型组合物
图26示出了抗坏血酸通过6位键联至如通过泰比培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的L17-L22型组合物
图27示出了具有核心结构A或B的氟喹诺酮的结构
图28示出了由抗坏血酸部分、接头以及氟喹诺酮(氨基氮键联的氟喹诺酮结构)组成的前药的结构
图29示出了由抗坏血酸部分、接头以及氟喹诺酮(羟基氧键联的氟喹诺酮结构)组成的前药的结构
图30示出了包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(例如环丙沙星)的脂族仲胺的抗坏血酸的组合物的结构
图31示出了包含通过6位或5位键联至如通过西他沙星所例示的氟喹诺酮的脂族伯胺的抗坏血酸的组合物的结构。
图32示出了包含通过6位或5位键联至如通过达氟沙星所例示的氟喹诺酮的杂芳族胺的抗坏血酸的组合物
图33示出了包含通过6位或5位键联至如通过安妥沙星所例示的氟喹诺酮的芳族胺的抗坏血酸的组合物
图34示出了包含通过6位或5位键联至如通过左那氟沙星所例示的氟喹诺酮的羟基的抗坏血酸的组合物
图35示出了包含通过6位和5位键联至如通过吉米沙星所例示的氟喹诺酮核心B的伯氨基的抗坏血酸的组合物。
图36示出了麦角硫因的结构以及麦角硫因核心的可能的取代
图37示出了如通过环丙沙星所例示的氟喹诺酮与麦角硫因键联的实例。
图38示出了如通过美洛培南所例示的β-内酰胺与麦角硫因键联的实例
图39示出了包含-C(O)O-C(R1)(R2)-的接头的实例，其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OMe。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。
图40示出了包含-CH2OC(O)O-C(R1)(R2)-的接头的实例，其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。
图41示出了包含-C(O)O-(C(R1)(R2))n-的接头的实例，其中n＝2-5并且其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、H2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OH、OMe、OCH2CH2OH，并且其中R1与R2一起还可表示羰基-C(O)-。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。
图42示出了包含-C(O)(C(R1)(R2))p(C(R4)(R5))r(C(O)-O-C(R1)(R2))s-的接头的实例，其中p＝0-1，r＝1-5，s＝0-1，其中R1和R2独立地选自H、Me、CH2NMe2、OH、NH2，并且其中R1和R4还可连接形成饱和碳环3-6元环、饱和杂环5-6元环或5-6元杂芳族环，其含有任选用NH2、NHMe或NMe2基团取代的1-3个氮原子。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。
图43示出了包含-(CH2O)dC(O)-(CH2)e(OCH2CH2)g-的接头的实例，其中d＝0-1，e＝0-2，并且g＝1-3。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。
图44示出了包含-(C(R1)(R2))-n的接头的实例，其中n＝0、1，并且R1和R2独立地选自H、Me、Et、OMe、OEt、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OCH2CH2NHMe、OCH2CH2NMe2以及氨基取代的吡啶或咪唑环，并且其中偕位R1和R2还可连接形成饱和碳环3-6元环、饱和杂环5-6元环或5-6元杂芳族环，其含有任选用NH2、NHMe或NMe2基团取代的1-3个氮原子。此图中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。左上方的结构示出了没有中间键联的直接键联。
具体实施方式
提纲
I.引言
II.靶细胞
A.免疫细胞
B.组织修复细胞
III.配体
A.表面部分
B.跨膜部分
IV.抗微生物剂
A.抗细菌剂(抗生素)
1.抗生素的类别
2.喹诺酮和氟喹诺酮
3.β-内酰胺
B.抗病毒剂
C.抗真菌剂
D.抗寄生虫剂
V.键联
A.共价
B.非共价
VI.疾患
A.感染
1.概述
2.耐药感染
B.其他
VI.组合物
VII.方法
I.引言
本文所提供的方法和组合物用于将治疗剂靶向递送至一个或多个作用位点。在某些实施方案中，可例如通过配体靶向一种或多种治疗剂(例如药物)以在一个或多个作用位点进行递送，所述配体与所述一个或多个位点处的细胞相互作用以递送有效载荷，所述有效载荷包括一种或多种治疗剂，例如药物。有效载荷可在细胞内和/或细胞外递送。相互作用可为任何适合的相互作用，诸如与细胞上的一种或多种转运体、与由细胞释放或与细胞相关的一种或多种剂(例如活性氧，ROS)的相互作用，或使一种或多种药物靶向靶细胞的位置(例如被动累积至细胞和/或细胞的细胞器中)的任何其他适合的相互作用。在某些实施方案中，可使用本文所描述的方法和组合物使抗微生物药物(诸如抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂)靶向特定位点，诸如靶向一个或多个感染位点。在某些实施方案中，本文提供了组合物，所述组合物包含键联至配体的一个或多个抗微生物剂部分，所述配体由靶细胞上的转运体或其他适合的部分识别；靶细胞可为用于将抗微生物剂带至作用位点(诸如感染位点)的任何适合的细胞。靶细胞可包括免疫细胞，例如白血细胞，诸如淋巴细胞；或例如嗜中性粒细胞。靶细胞还可包括存在于以其他方式几乎不接受血液供应的区域的细胞，诸如成纤维细胞，所述细胞可用于靶向以其他方式将无法接受足够剂量的抗微生物剂的感染，以及例如用于血液供应受损的患者，诸如糖尿病患者。药物(例如抗微生物剂)与配体之间的键联可为任何适合的键联，例如共价键联或非共价键联，只要键联至配体的一种或多种药物在靶位点处被赋予用于其预期目的的活性即可。在某些情况下，药物可仍与配体保持键联并且保持活性；在其他情况下，键联被破坏或修改，例如可以任何适合的方式以化学方式使共价键联断裂。当靶细胞包含转运体时，适合的转运体可包括那些在靶细胞的细胞表面具有相对高浓度的转运体，使得可选择性地在靶细胞所在的一个或多个位点处使一种或多种抗微生物剂的浓度增加和/或优先迁移至例如一个或多个感染位点。不受理论的束缚，认为配体以一种方式与其靶标相互作用，这种方式例如通过在靶标内部转运(细胞内递送)(包括主动和被动转运)、通过在靶细胞外部以活性形式递送或转化(细胞外递送)或它们的组合将有效载荷(一种或多种药物)递送至靶标或靶标附近。
本文所提供的方法和组合物可用于需要将药物递送至特定作用位点的任何适合的情况，例如以引起通过单独全身施用药用无法实现或无法安全实现的局部药物高浓度。这在各种情况下都很有用。一种此类情况为对感染的治疗，在一些情况下，为其中致病物具耐药性的感染。为方便起见，方法和组合物将被描述成用于靶向耐药细菌感染，但应理解，这仅仅为示例性的，并且可使用用于在靶细胞位点进行局部治疗的任何适合的剂。在示例性实施方案中，通过靶向集中于感染位点的免疫细胞或其他感染治愈细胞，将一种或多种抗生素递送至耐药感染位点。一种或多种抗生素可为任何适合的抗生素，包括可商购获得的抗生素。使用可商购获得的抗生素的优势之一为此类剂已经过测试并且被批准。本文所提供的组合物和方法允许一种或多种抗生素的局部高浓度，达到甚至可消除耐药细菌或其数量大大减少的程度。此外，本文所提供的组合物和方法允许产生通过常规全身施用将无法实现(例如如果全身施用，那么因所需剂量的毒性而无法实现)的局部治疗剂(例如抗生素)浓度。因此，无论有或没有耐药性，都可实现治疗有效性局部药物浓度，这以其他方式将无法做到。在耐药细菌感染的情况下，使用免疫和/或其他感染治愈载体细胞将改良过的商业化抗生素靶向递送至感染位点使感染位点处的抗生素浓度增加，因此改善临床结果并且通过恢复细菌对抗生素的敏感性逆转耐药性。
II.靶细胞
一般来说，使用本文所提供的组合物和方法来靶向一种或多种细胞类型，以使活性剂(例如抗微生物剂)集中于所述细胞处和/或所述细胞具活性的一个或多个位点。在一些情况下，组合物的靶向配体靶向在特定细胞类型中和/或在特定情况下(诸如在所述细胞类型具活性的位点处)更丰富的一个或多个部分。因此，在这些情况下，组合物优先与具有最丰富的靶部分的细胞缔合。或者或另外，所用的组合物到活性剂(例如抗微生物剂，诸如抗生素)从组合物的其余部分(组合物中典型地包含第二部分(诸如靶向配体)并且通常包含接头的其余部分)裂解之前为非活性的或仅为部分活性的，并且仅在或主要在靶细胞(例如其中释放活性氧(ROS)的细胞)中或在酸性环境中(诸如在溶酶体中)和/或在靶位点处活化；在此情况下，组合物可为广泛分布的，但仅在其中活性部分从组合物的其余部分裂解的某些环境中具活性。
在某些实施方案中，组合物被靶向一个或多个感染位点。在一些情况下，通过包含与参与感染治愈的一种或多种细胞的靶部分相互作用的配体的组合物来实现靶向。此类细胞可为参与主动对抗感染的免疫细胞，和/或它可为参与组织修复并且在感染位点处重建的组织修复细胞。
通过例如通过靶向在感染位点处的细胞上的部分或在感染位点释放所述剂或两者使包含活性剂的组合物靶向感染位点，有可能优先在感染位点处实现高活性剂(例如抗微生物剂，诸如抗生素)浓度，而身体其余部分的浓度较低；因此，在感染位点处可达到以其他方式如果分布于全身那么将产生副作用的治疗水平。因此，在某些实施方案中，本文提供了用于在特定作用位点(例如感染位点)处实现靶活性剂(例如抗微生物剂，诸如抗生素)浓度的方法和组合物，其中靶浓度为作用位点(例如感染位点)处的治疗性浓度，但如果分布于全身，那么所述浓度将为毒性的。应了解，如果与治疗性部分从接头释放的动力学相比，组合物移动至作用位点(例如进入感染治愈细胞)的动力学为相对快速的，那么可在没有大规模全身累积的情况下在作用位点处实现适合的浓度。
A.免疫细胞
在某些实施方案中，一种或多种靶细胞为免疫细胞。可靶向任何适合类型的免疫细胞，诸如被吸引至感染位点的免疫细胞。
在某些情况下，使用新颖免疫方法通过接合人体自身的感染对抗细胞(免疫细胞)来靶向活性剂，诸如抗微生物剂，例如抗生素，以便将免疫活性剂(诸如免疫抗微生物剂)靶向递送至感染位点。
免疫系统调动对侵入病原体、毒素或过敏原的反应的能力的核心为其区别自身与非自身的能力。宿主使用先天和适应机制两者来检测和消除病原微生物，并且这两种机制均包括自身-非自身辨别。免疫系统使用许多有效机制，所述有效机制具有破坏广泛范围的微生物细胞并且清除广泛范围的毒性与过敏原物质的能力。
免疫系统包含合作提供针对感染的防御的细胞和蛋白质。这些细胞和蛋白质不形成像心脏或肝脏一样的单个器官。替代地，免疫系统散布于全身以对感染提供快速反应。细胞通过血流或在称为淋巴管的特化脉管中行进。淋巴结和脾脏提供有助于细胞与细胞连通的结构。
免疫系统的细胞可分类为淋巴细胞(T细胞、B细胞以及NK细胞)、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及单核细胞/巨噬细胞。这些为所有类型的白血细胞。免疫系统的主要蛋白质主要为信号传导蛋白(常常称为细胞因子)、抗体以及补体蛋白。
虽然免疫系统的所有组分彼此相互作用，但典型地将其视为两大类免疫反应：先天免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫反应为依赖于进行工作不需要额外“训练”的细胞的那些免疫反应。这些细胞包括嗜中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞以及一组称为补体蛋白的蛋白质。对感染的先天反应的进行快速并且可靠。适应性免疫反应涉及T细胞和B细胞，这是两种需要“训练”或教育来学会不攻击我们自己的细胞的细胞类型。适应性反应的优点为其历时长久的记忆以及适应于新的感染的能力。两种免疫反应类别的核心为区别外来侵入物(需要攻击的东西)与我们自己的组织(需要保护)的能力。由于先天反应能够快速作出反应，所以先天反应通常首先对感染作出反应。这种初始反应用以警告和触发适应性反应，完全激活适应性反应可能需要若干天。
主要吞噬细胞为嗜中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞。这些细胞吞没病原微生物并且使其定位于细胞内液泡中，在细胞内液泡中使其暴露于毒性效应分子，诸如氧化氮、过氧化物以及降解性酶，以破坏侵入性有机体。
嗜中性粒细胞或多形核白细胞(polys或PMN’s)为所有类型的白血细胞中数目最多的，占总数的约一半或更多。它们也被称为粒细胞，因为它们在细胞质中含有颗粒。它们在血流中被发现并且可在几分钟内迁移至感染位点。它们为离开血流并且在感染的最初几小时内在组织中累积并且负责形成“脓液”的细胞。其主要作用为摄取细菌或真菌并且将其杀死。其杀伤策略依赖于将感染有机体摄入特化的细胞膜袋中，然后所述特化的细胞膜袋与嗜中性粒细胞中含有杀死微生物的有毒化学品的其他部分融合。它们在针对病毒的防御中作用不大。
单核细胞与嗜中性粒细胞紧密相关并且被发现在血流中循环。它们构成白血细胞的5-10％。它们还衬于像肝脏和脾脏一样的器官中的血管壁上。在这里，在微生物经过时，它们捕获血液中的微生物。当单核细胞离开血流并且进入组织时，它们改变形状和尺寸并且变为巨噬细胞。巨噬细胞为将真菌和结核病所属细菌类别(分支杆菌属)杀死所必需的。像嗜中性粒细胞一样，巨噬细胞摄取微生物并且将有毒化学品直接递送至外来侵入物从而将其杀死。
T细胞(有时被称为T-淋巴细胞)为另一类型的免疫细胞。T细胞直接攻击感染病毒的细胞，并且它们还充当免疫系统的调控剂。免疫系统的T细胞分支的一个重要方面为识别由病毒、细胞内细菌或其他胞内寄生物感染的宿主细胞。T细胞已进化出识别呈分子复合物形式的外来抗原与自体抗原的精美机制。T细胞对感染的细胞进行实际破坏。杀伤T细胞防止人体受到能够在人体自己的细胞内存活并且甚至复制的某些细菌和病毒影响。杀伤细胞必须迁移至感染位点并且直接结合于其靶标以确保对它的破坏。
B细胞(有时被称为B-淋巴细胞)为免疫系统的特化细胞，其主要功能为产生抗体(也称为免疫球蛋白或γ-球蛋白)。当B细胞遇到外来物质(抗原)时，它们通过成熟为称为浆细胞的另一细胞类型来作出反应。B细胞还可成熟为记忆细胞，如果再次遇到相同感染，那么这允许快速反应。浆细胞为实际上产生抗体的成熟细胞。
自然杀伤(NK)细胞如此命名是因为它们容易杀死感染病毒的细胞。通过将NK细胞与杀伤剂量的化学品一起注射来杀死病毒感染的细胞。它们在针对疱疹病毒的防御中特别重要。
可被靶向的示例性免疫细胞为一种或多种类型的白血细胞，例如淋巴细胞，诸如T细胞、B细胞以及自然杀伤(NK)细胞；嗜中性粒细胞；和/或单核细胞/巨噬细胞。可通过使用免疫细胞靶部分的配体来靶向免疫细胞，所述靶部分在细胞上表达，在一些情况下，与在其他细胞上相比以更大的浓度/量在免疫细胞上表达，和/或当细胞被活化时以更大的浓度/量在免疫细胞上表达，例如在感染位点处或别处细胞被活化的位置，和/或当免疫细胞被活化时具有更大的活性。另外或或者，可通过接头在免疫细胞对抗感染的位点处的优先裂解来靶向免疫细胞；举例来说，由ROS裂解的接头将优先在免疫细胞(诸如吞噬细胞)中释放活性剂，从而至少部分通过破坏微生物细胞的氧化爆发来对抗感染。在一些情况下，所用的配体使得连接的治疗剂在细胞中被动累积，而没必要靶向细胞的特定部分。当例如一种剂在细胞或细胞区室内被改变以使得其逃出细胞或区室的能力降低时，可发生被动累积。在某些实施方案中，组合物中所用的抗微生物剂为碱性的，例如弱碱性的，使得在它进入酸性环境(例如溶酶体)中时，它变为质子化的，从而丢失电荷，并且不能向后通过膜离开酸性环境，或仅缓慢地离开。一个实例为碱性大环内脂类抗生素阿奇霉素，在不受理论约束的情况下，阿奇霉素似乎移动至嗜中性粒细胞中并且通过被动扩散进一步进入嗜中性粒细胞的溶酶体；一旦进入溶酶体，碱性阿奇霉素就发生质子化，丢失电荷，然后不能移动，或仅缓慢移动，从溶酶体中退出，从而有效地将阿奇霉素捕获其中；似乎不涉及特定转运体，而是在被动扩散之后在溶酶体内转化成非移动形式。
在某些实施方案中，靶细胞包含淋巴细胞，诸如T细胞、B细胞或NK细胞；或吞噬细胞，诸如嗜中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞。在某些实施方案中，靶细胞包含嗜中性粒细胞。
章节III配体中描述了可通过与各种免疫细胞的特定靶部分相互作用的配体所靶向的此类靶部分。
B.组织修复细胞
在感染根除期间和之后，可能对周围组织带来损害。然后组织修复细胞(诸如结缔组织细胞)增殖并且修复和置换受损的组织。
本发明的组合物和方法中可靶向的组织修复细胞(例如结缔组织细胞)包括树突细胞和成纤维细胞。虽然不是免疫系统的一部分，但成纤维细胞为一种合成细胞外基质和胶原蛋白的生物细胞类型，产生身体组织的结构骨架(基质)。成纤维细胞在创伤诱导的感染位点的原发性位点的组织修复中起重要作用。因此，在某些实施方案中，靶细胞包含成纤维细胞。成纤维细胞为将人体维系在一起的最重要组织(结缔组织)的主力。结缔组织连接并且支撑所有其他组织，包括器官的实质组织。此结缔组织由稀疏分散于纤维状蛋白的大量细胞外基质(ECM)和凝胶状基质中的成纤维细胞组成。成纤维细胞产生ECM的结构蛋白并且在ECM保持和重吸收、组织修复、炎症、血管生成、癌症进展中以及生理和病理性组织纤维化中发挥各种其他作用。成纤维细胞为来源于胚胎中胚层组织的普遍存在的间充质细胞，并且它们不为终末分化的。它们可由促进增殖和细胞分化的多种化学信号活化，从而以上调的基质产生速率形成成肌纤维细胞。伴随着所述各种生物作用，成纤维细胞产生广泛范围的旁分泌和自分泌信号(诸如细胞因子和生长因子)并且对其作出反应。
ECM的基质为散布于结构蛋白间的蛋白聚糖的水合凝胶。基质形成用于营养物流在到达血管外转运至组织中的最终路径以及用于细胞间连通的路径。此无细胞介质形成免疫细胞、成纤维细胞以及成肌纤维细胞进行细胞迁移的途径。成纤维细胞在响应于组织损伤的组织修复中具有关键作用。首先，成纤维细胞通过增殖并且通过趋化迁移(chemotaxing)至组织损伤位点对组织修复作出反应，从而将ECM重建为组织再生的支架。倘若发生组织损失，成纤维细胞向成肌纤维细胞转变使基质能够收缩从而将开放性伤口密封。成纤维细胞在炎症以及免疫细胞募集至组织损伤位点中起作用。此外，成纤维细胞产生许多炎性细胞因子并且对具反应性。成纤维细胞对细胞因子(诸如TGFβ1、IL-1β、白介素-6(IL-6)、IL-13、IL-33)以及前列腺素和白细胞三烯具反应性。成纤维细胞在化学上受到炎性剂刺激从而分化成成肌纤维细胞，所述成肌纤维细胞具有极大程度上调的基质产生速率(下文更详细论述)。成纤维细胞又产生和分泌细胞因子，诸如TGFβ1、IL-1β、IL-33、CXC以及CC趋化因子，以及活性氧。这些因子允许成纤维细胞帮助活化和迁移驻留免疫细胞，诸如巨噬细胞。此外，通过成纤维细胞介导的细胞外基质的相对大量的非固体基质的产生和保持来促进非驻留免疫细胞的募集，所述非固体基质作为免疫细胞外渗至结缔组织中的通道而起到重要作用。这些工具赋予成纤维细胞在化学(非特异性)和细胞介导的免疫性、急性和慢性炎症以及炎症消退中的作用。成纤维细胞可促进慢性炎症，并且相互地，炎性细胞因子促进成纤维细胞向成肌纤维细胞转变，从而促进纤维化。此外，成纤维细胞为趋化性的并且可响应于分泌的细胞因子发生迁移并且在新的区域中累积，这是在组织损伤之后的组织修复反应中被充分表征的行为。成纤维细胞不为终末分化细胞类型并且保留被活化从而分化为成纤维细胞样细胞的亚型的潜能。在健康人体生理学中很少发现成肌纤维细胞；在损伤之后它们变得极大程度上调并且在组织修复反应中发挥关键作用。
靶向成纤维细胞或其他组织修复细胞还具有以下优点，这些细胞可处于灌注水平低的区域中，灌注水平低为正常生理学的一部分，诸如在中耳炎或齿龈炎中，和/或为诸如囊性纤维化或糖尿病等病理性疾患的结果。在此类情况下，本文所提供的方法和组合物提供使得活性剂(诸如抗微生物剂，例如抗生素)甚至在不良循环的情况下也可发生累积的手段，因为当组合物到达具有例如成纤维细胞的位点时，它保留在那里，从而允许活性剂在所述位点处累积。一个实例为使用阿奇霉素作为配体；成纤维细胞被认为是阿奇霉素累积的位点；因此，可使用阿奇霉素(本身为抗生素)作为配体使另一治疗性部分(例如另一抗生素)靶向至诸如成纤维细胞等细胞。此外，活性剂(诸如抗微生物剂)可在此类细胞中累积并且不暴露于使所述剂失活的条件，然后使未改变的剂释放至循环中，因此，事实上，延长所述剂(例如抗微生物剂)的半衰期。在一些情况下，可靶向成纤维细胞的特定子集，诸如肺泡成纤维细胞的子集中的一者，诸如成肌纤维细胞、成脂肪纤维细胞、成基质纤维细胞以及肺泡壁龛细胞。在一些情况下，可靶向成纤维细胞的特定子集，例如在病理条件(诸如感染)下活化的子集(例如已经历进一步分化的成纤维细胞)，例如成肌纤维细胞。
章节III配体中描述了可由与各种组织修复细胞(例如成纤维细胞)的特定靶向部分相互作用的配体靶向的此类靶向部分。
III.配体
本文所提供的方法和组合物涉及使用一种组合物，所述组合物包含与细胞(例如参与感染治愈的细胞)的靶部分相互作用的配体。如本文所用，“与……相互作用”通常包括配体与靶部分以如下方式缔合，所述方式使得总体组合物与靶细胞接触，并且使组合物结合至细胞(通常但不一定通过非共价相互作用)或使组合物例如经由由配体靶向的转运体移动至细胞中或例如被动地移动至细胞和/或其细胞器中。
A.靶向表面部分的配体
在一些情况下，所用的配体靶向靶细胞上的表面部分并且使包含靶部分和活性剂(例如抗微生物剂)的组合物与细胞的细胞外表面缔合，从而使活性剂(例如抗微生物剂)集中于细胞位点处。如果表面部分(例如蛋白质)与在人体的其他细胞中相比在靶细胞上以更大的浓度表达和/或在感染期间具有更大的活性，那么可为有益的。
在靶细胞为免疫细胞的实施方案中，可使用组合物来靶向特定类型的免疫细胞，所述组合物的配体与对所述类型的免疫细胞具特异性的细胞表面标记物相互作用(例如与其结合)。只要此类相互作用不改变或基本上不改变(例如有利地改变)免疫细胞的功能，即可使用此类靶向。如本领域已知，可通过不同的细胞表面标记物(典型地为分化簇(CD)标记物)来区分不同类型的免疫细胞。因此，举例来说，可使用CD45标记物来靶向白细胞，不过不一定为一种特定类型的白细胞；组合物将包含结合至CD45标记物的配体。另一实例为可使用CD8标记物来靶向优先表达它的细胞毒性T细胞，并且组合物将包含结合至CD8标记物的配体。类似地，可使用CD4标记物来靶向优先表达它的辅助T细胞；此类靶向可用于例如在组合物和方法中靶向病毒感染，尤其HIV感染。靶向其他类型的免疫细胞的其他标记物以及其适当配体对本领域技术人员来说将为显而易见的。应了解，标记物不需要对一种类型的细胞为绝对特异性的，只要它以充足的丰度存在于所需细胞类型中从而使活性剂(例如抗微生物剂)集中于所述细胞类型处即可(例如即使与所需细胞相比它例如以较降的浓度结合至其他细胞)。
B.靶向跨膜部分的配体
在某些实施方案中，本发明的组合物和方法使用一种组合物，所述组合物包含靶向跨膜部分(例如质膜的跨膜部分和/或细胞器的跨膜部分)的配体。特别有用的是靶向转运体的配体，因为这些配体可用于使包含活性剂(例如抗微生物剂)的所需组合物移动至细胞内区室。在一些情况下，活性剂(例如抗微生物剂)在细胞内发挥其作用，例如用于对抗细胞内细菌感染的抗生素。或者或另外，活性剂(例如抗微生物剂)在细胞外发挥其作用，例如在靶细胞的细胞膜溶解或对其进行其他破坏后，诸如当抗生素用于对抗细胞外细菌感染时。
1.靶向转运体的配体
在配体靶向转运体的情况下，可靶向任何适合的转运体。一般来说，希望转运体例如与其他细胞相比以更高水平在靶向的细胞(例如免疫细胞)中表达，和/或在靶向的细胞中具有更大的活性，使得所述剂尤其当被活化时(例如在感染期间)优先由免疫细胞吸收。免疫细胞表达转运体的子集以满足其代谢需要。在受到刺激的免疫细胞中过表达的某些摄入转运体适合作为配体的靶标。在某些实施方案中，靶转运体为在某些免疫细胞(诸如白血细胞，例如嗜中性粒细胞)中当其被活化以对抗感染时表达可增加的转运体，诸如抗坏血酸转运体。配体可为转运体(诸如抗坏血酸或抗坏血酸衍生物)的配体，并且可连接至治疗剂，诸如抗微生物剂，例如抗生素，诸如β-内酰胺或氟喹诺酮。
细胞需要营养物作为合成巨分子(DNA、RNA、蛋白质以及脂质)的砌块并且作为用于产生代谢能的碳源。这些营养物包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、维生素以及微量营养物，诸如痕量元素。这些营养物大多数为亲水性的并且不容易渗透穿过哺乳动物细胞中的质膜。亲水性营养物摄入细胞中需要质膜中的特定转运体。转运体也称为载体或透性酶，它在膜的一侧结合溶质并且将其递送至另一侧。在刺激后，免疫细胞表达或过表达转运体的特定子集，诸如葡萄糖转运体GLUT1(SLC2A1)、GLUT3(SLC2A3)；氨基酸转运体ATB0,+(SLC6A14)、b0,+AT(SLC7A9)、xCT(SLC7A11)；有机阳离子转运体OCNT1(SLC22A4)、OCTN2(SLC22A5)；以及抗坏血酸转运体SVCT1(SLC23A1)和SVCT2(SLC23A2)。靶向这些转运体提供增加免疫细胞中的抗生素浓度以便进行靶向递送的策略，但此领域尚未受到太多关注。如果引导转运体的底物识别的分子和结构决定簇为已知的，那么有可能用这些底物识别元件来修饰抗微生物剂以使其成为转运体的底物。这可通过前药方法、杂交分子或将设计元件纳入抗微生物剂本身中来实现。底物识别元件和抗微生物剂可由接头隔开。
因此，在某些实施方案中，配体靶向包含营养物转运体的转运体并且与其相互作用。如本文所用，术语“营养物”包括适当细胞功能所必需的或可用的物质，并且可包括任何适合的物质，诸如氨基酸、核酸、碳水化合物、有机阳离子、脂肪酸、抗氧化剂和/或维生素。在某些实施方案中，配体靶向碳水化合物转运体，诸如葡萄糖转运体或甘露糖转运体。示例性葡萄糖转运体包括GLUT1(SLC2A1)或GLUT3(SLC2A3)转运体。在某些实施方案中，配体靶向氨基酸转运体。示例性氨基酸转运体包括ATB0,+(SLC6A14)、b0,+AT(SLC7A9)或xCT(SLC7A11)。在某些实施方案中，配体靶向为有机阳离子转运体的转运体。示例性有机酸转运体包括OCNT1(SLC22A4)或OCTN2(SLC22A5)。另一配体转运体包括用于麦角硫因的转运体。在某些实施方案中，配体靶向为抗氧化剂转运体或维生素转运体的转运体，诸如抗坏血酸转运体。示例性抗坏血酸转运体包括SVCT1、SVCT2(SLC23A2)、GLUT1或GLUT3。
在配体靶向抗坏血酸转运体(诸如SVCT1、SVCT2(SLC23A2)、GLUT1或GLUT3)的实施方案中，配体可为抗坏血酸、其衍生物、去氢抗坏血酸或其衍生物。另一种或多种可用的转运体为用于麦角硫因的那些转运体，麦角硫因为一种维生素样化合物，已知它特别适合于中止ROS(特别是单线态氧)的反应。已显示与谷胱甘肽相比在这方面它更高效。参见图36、图37以及图38。
抗坏血酸转运体尤其可用于靶向响应于感染增加此类转运体的表达以对周围组织提供针对其自身氧化爆发的抗氧化保护作用的细胞，诸如嗜中性粒细胞；因此，可使用它们作为特异性靶标，以优先引导包含配体(诸如抗坏血酸、去氢抗坏血酸或任一者的衍生物)和活性剂(诸如抗微生物剂，例如抗生素)的组合物，从而使活性剂集中于所述细胞(例如嗜中性粒细胞)处并且最终集中于感染位点处。可使用任何适合的形式的抗坏血酸、去氢抗坏血酸或其衍生物或类似物，只要它们例如由转运体吸收并且转运至细胞中(与它所连接的活性剂一起)即可。适合的抗坏血酸衍生物包括5-氨基抗坏血酸和6-氨基抗坏血酸。可使用抗坏血酸与活性剂(例如抗微生物剂)之间的任何适合的键联，包括抗坏血酸与活性剂(例如抗微生物剂)之间直接键联或经由中间部分(例如如本文别处更充分描述的缩醛-硼酸酯)间接键联。章节V键联中描述了可用于抗坏血酸、去氢抗坏血酸或衍生物的示例性键联。
其他可用的配体包括葡萄糖或葡萄糖衍生物、DHA、甘露糖、半乳糖、氨基酸、氨基酸衍生物、肉毒碱、粘菌素、头孢利定、麦角硫因、阿糖胞苷、核苷酸、胞苷或衍生物、吉西他滨、氨基酸或衍生物、胱氨酸、阳离子氨基酸、胱硫醚、谷氨酸盐。
IV.抗微生物剂
在本文所提供的组合物和方法的其中组合物的一个或两个部分包含抗微生物剂的实施方案中，可使用任何适合的抗微生物剂。可使用抗生素作为治疗性部分。在一些情况下，可使用抗生素作为靶向部分。因此，在某些实施方案中，两个部分均为抗生素，并且第一抗生素充当用于靶向键联至第一抗生素的第二活性抗生素的配体。虽然在一些情况下第一抗生素还可具有用于治疗疾患的治疗特性，但它至少用作这些组合物中的靶向配体。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂(如本文所用，通常与“抗生素”同义)。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗病毒剂。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗真菌剂。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗寄生虫剂。在某些实施方案中，所用的抗生素为广谱抗生素，诸如氟喹诺酮和β-内酰胺(例如头孢菌素、头孢霉素、oxamazine、单卡波姆(monocarbam)、单菌霉素以及碳青霉烯)。
A.抗细菌剂(抗生素)
在其中抗细菌剂(抗生素)用作键联至配体的治疗剂的实施方案中，可使用任何适合的抗生素；在一些情况下，两个抗生素部分为键联的，一者作为靶向抗生素(配体)并且另一者作为活性抗生素。理想的是，所用的抗生素(例如活性抗生素)对一种或多种引起感染的细菌剂有效。在某些实施方案中，抗生素为广谱抗生素。在某些实施方案中，抗生素对革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)最有效。在某些实施方案中，抗生素对革兰氏阳性细菌最有效。在某些实施方案中，抗生素为对耐抗生素细菌有效或具有一定作用的抗生素，这可取决于耐抗生素细菌的具体类型。
1.抗生素的类别
如果使用抗生素，那么可使用任何适合的抗生素。因此，在某些实施方案中，抗生素为β-内酰胺，诸如碳青霉烯、头孢菌素、单菌霉素或青霉素；氨基糖苷；喹诺酮，诸如氟喹诺酮；糖肽或脂糖肽，诸如万古霉素(vancomycin)；大环内酯，诸如红霉素或阿奇霉素；噁唑啶酮，诸如利奈唑胺(linezolid)或特地唑胺(tedizolid)；多肽；利福霉素(rifamycin)；磺酰胺、链阳性菌素，诸如奎奴普汀(quinupristin)或达福普汀(dalfopristin)；氯霉素或甲砜霉素(tiamphenicol)；克林霉素(clindamycin)；达托霉素(daptomycin)；磷霉素(fosfomycin)；来法莫林(lefamulin)；甲硝唑(metronidazole)；莫匹罗星(mupirocin)；硝基呋喃妥英(nitrofurantoin)；或替加环素(tigecycline)；或它们的组合。
2.氟喹诺酮
在某些实施方案中，抗生素为氟喹诺酮。可使用任何适合的氟喹诺酮。可用于本文的方法和组合物的实施方案中的示例性氟喹诺酮包括环丙沙星、西他沙星、德拉沙星(delafloxacin)、安妥沙星、左那氟沙星以及吉米沙星。可用于本文所提供的组合物和方法中的其他氟喹诺酮包括阿科拉沙星、氨氟沙星、阿氟沙星、巴洛沙星、倍诺沙星、贝西沙星、卡德沙星、克林沙星、达氟沙星、依生沙星、依诺沙星、恩诺沙星、艾氯沙星、非那沙星、氟罗沙星、加替沙星、格雷沙星、伊洛沙星、乐美沙星、洛氟沙星、洛美沙星、马波沙星、美拉沙星、莫西沙星(motifloxacin)、那氟沙星、奥比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普多沙星、沛马沙星、罗索沙星、芦氟沙星、沙拉沙星、替马沙星、曲氟沙星、尤利沙星、维布沙星。可使用任何适合的配体以及配体与氟喹诺酮的键联；在某些实施方案中，配体靶向转运体，例如与在其他细胞中相比，在集中在细菌感染的位点处的感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)(例如嗜中性粒细胞)中以更大的浓度表达和/或具有更大的活性的转运体。一种示例性配体为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。章节VI组合物中给出了键联至抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的氟喹诺酮的具体实例。另一实例为在感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)中引起被动累积的配体。
3.β-内酰胺
在某些实施方案中，抗生素为β-内酰胺。可使用任何适合的β-内酰胺，例如碳青霉烯、头孢菌素、单菌霉素或青霉素。在某些实施方案中，β-内酰胺为碳青霉烯，诸如亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南或泰比培南。在某些实施方案中，β-内酰胺为头孢菌素，诸如第三代或第四代头孢菌素。在某些实施方案中，β-内酰胺为青霉素，诸如氨基青霉素，例如安比西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)；抗单假胞菌青霉素，例如卡本西林(carbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)；天然青霉素，例如青霉素G、普鲁卡因青霉素G(procaine penicillinG)、青霉素V、苄星青霉素(benzathine)；耐青霉素酶青霉素，例如苯唑西林(oxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)。在某些实施方案中，β-内酰胺为单菌霉素，诸如氨曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡卢莫南(carumonam)、诺卡霉素A(nocardicinA)、烟毒素。在某些实施方案中，β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组合使用，例如β-内酰胺酶抑制剂本身单独或与β-内酰胺组合键联至对所需细胞上的靶部分具特异性的配体。
可使用任何适合的配体以及配体与β-内酰胺的键联；在某些实施方案中，配体靶向转运体，例如与在其他细胞中相比，在集中在细菌感染的位点处的感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织愈合细胞)(例如嗜中性粒细胞)中以更大的浓度表达和/或具有更大的活性的转运体。一种示例性配体为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。章节VI组合物给出了键联至抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的β-内酰胺(碳青霉烯)的具体实例。另一实例为在感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)中引起被动累积的配体。
B.抗病毒剂
如果使用抗病毒剂，那么可使用任何适合的抗病毒剂。因此，在某些实施方案中，抗病毒剂为金刚烷抗病毒剂，例如金刚烷胺、金刚乙胺；抗病毒剂干扰素，例如聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2s、聚乙二醇干扰素α-2b；趋化因子受体拮抗剂，例如马拉韦罗；整合酶链转移抑制剂，例如雷特格韦、度鲁特韦、艾维雷韦；神经氨酸酶抑制剂，例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如依曲韦林、依法韦仑、奈韦拉平、利匹韦林、多拉韦林、地拉韦定；非结构蛋白5A(Ns5A)抑制剂，例如达卡他韦；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如肯替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、地达诺新、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、齐多夫定、司他夫定、恩曲他滨、扎西他滨、替比夫定；蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦、西美瑞韦、福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、特拉匹韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、安普那韦、茚地那韦、沙奎那韦；嘌呤核苷，例如利巴韦林、伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦。在某些实施方案中使用抗病毒增效剂，例如利托那韦、可比司他。在某些实施方案中，可使用超过一种抗病毒剂；抗病毒剂可连接至相同配体、不同配体或它们的组合。其中抗病毒剂中的一者或多者连接至一个或多个配体的组合抗病毒剂的实例包括恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦；阿巴卡韦/度鲁特韦/拉米夫定；恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺；索非布韦(sofosbuvir)/维帕他韦(velpatasvir)；可比司他/地瑞那韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺；恩曲他滨/替诺福韦；比克替拉韦(bictegravir)/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺；可比司他/艾维雷韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺；达萨布韦(dasabuvir)/奥比他韦(ombitas ivir)/帕利瑞韦/利托那韦；度鲁特韦/利匹韦林；恩曲他滨(cmtricitabine)/替诺福韦艾拉酚胺；拉米夫定/齐多夫定/可比司他/地瑞那韦；恩曲他滨/替诺福韦；恩曲他滨/洛匹那韦/利托那韦/替诺福韦；恩曲他滨/奈非那韦/替诺福韦；拉米夫定/替诺福韦；多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦(etnofovir)；阿扎那韦/可比司他；依法韦仑/拉米夫定/替诺福韦；奥比他韦(ombitasvir)/帕利瑞韦/利托那韦；索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(voxi laprevir)。
可使用任何适合的配体以及配体与抗病毒剂的键联；在某些实施方案中，配体靶向转运体，例如与在其他细胞中相比，在集中于病毒感染的位点的感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)(例如NK细胞或T细胞)中以更大的浓度表达和/或具有更大的活性的转运体。在某些情况下，例如当递送一种或多种抗病毒剂以对抗HIV感染时，配体可为靶向T-辅助细胞的配体。
C.抗真菌剂
如果使用抗真菌剂，那么可使用任何适合的抗真菌剂。因此，在某些实施方案中，抗真菌剂为两性霉素B；唑衍生物，例如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑；棘白菌素，例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净；氟胞嘧啶。可使用连接至相同配体或不同配体(例如氟胞嘧啶和两性霉素B，或氟胞嘧啶和抗真菌唑)的抗真菌剂的组合。
可使用任何适合的配体以及配体与抗真菌剂的键联；在某些实施方案中，配体靶向转运体，例如与在其他细胞中相比，在集中于病毒感染的位点处的感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)(例如单核细胞/巨噬细胞)中以更大的浓度表达和/或具有更大的活性的转运体。
D.抗寄生虫剂
如果使用抗寄生虫剂，那么可使用任何适合的驱寄生虫剂。在某些实施方案中，抗寄生虫剂为抗疟疾剂，并且在这些实施方案中的一些中，配体为靶向红血细胞的配体。
V.键联
一般来说，本发明的组合物和方法包括第一部分，诸如靶向配体，所述第一部分键联至第二部分，诸如抗微生物剂。如果第一部分和第二部分连接在使用条件下保持完整或基本上保持完整的共同结构(除非被有意设计为在使用期间在某些条件下裂解)中，那么第一部分和第二部分为“键联”的，如所述术语在本文中所用。因此，举例来说，在某些实施方案中，两个部分为键联的并且在血液中并且至少最初在与细胞上的靶向部分相互作用时保持键联；在某些实施方案中，所述部分保持键联(例如如果活性剂(诸如抗微生物剂)在键联形式中保持具活性或基本上具活性)并且在其他实施方案中所述部分之间的键联裂解(例如以释放活性剂，诸如细胞内释放)。所述部分在连接在共同结构中时为“键联”的。在某些实施方案中，所述部分是直接键联的；换句话说，所述部分之间不存在中间物。在某些实施方案中，所述部分为间接键联的；换句话说，所述部分经由中间接头连接。键联可是共价或非共价的。
A.共价键联
在某些实施方案中，部分经由一个或多个共价键键联。在一些情况下，靶向配体部分经由靶向配体部分上的基团与活性剂(例如抗微生物剂)部分上的基团之间的共价键直接键联至活性剂部分，例如抗微生物剂。如本领域已知的各种基团可发生反应并且形成共价键。可使用任何键联，只要它在使用条件下保持稳定即可，除了被有意设计成在使用期间在某些条件下裂解。在其中活性剂保持为活性或基本上具活性的实施方案中，键联应使得基本上不妨碍活性部分(例如抗微生物剂)的活性。
在一些情况下，靶向配体部分经由中间接头间接键联至活性剂部分(例如抗微生物剂)。在某些实施方案中，接头与靶向配体部分形成共价键并且与活性剂部分(例如抗微生物剂)形成另一共价键。在某些实施方案中，接头以及接头与靶向配体部分和活性剂部分之间形成的共价键使得键联在某些使用条件下保持稳定，但在其他条件下裂解；可使用任何适合的裂解条件，例如主要或排他地存在于需要释放活性剂(例如抗微生物剂)的位点处或附近的条件。实例为章节VI组合物中进一步描述的缩醛硼酸酯接头，所述缩醛硼酸酯接头形成对于水解来说稳定但例如在吞噬细胞(诸如嗜中性粒细胞)的氧化爆发位点处或附近被活性氧裂解的键。以此方式，活性剂(诸如抗微生物剂，例如抗生素)可在一些情况下以使得部分或完全非活性的方式保持键合至接头部分，并且仅在需要其活性的位点处释放。这可用于允许全身施用所述剂，但使所述剂仅在其作用位点处具活性，从而可允许在所需作用位点处活性剂的浓度比以全身方式实现的更高。作用位点处的这些浓度可高于如果以全身方式实现那么将具毒性的那些浓度。应了解，当使用共价键合至配体以及抗微生物剂的中间接头时，可满足任何适合的链断裂组合；例如在一些情况下，仅接头与抗微生物剂之间的键断裂；在一些情况下，仅配体与接头之间的键断裂(例如当抗微生物剂在连接至接头时保持基本活性时)；在一些情况下，两者均可断裂。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-C(O)O-C(R1)(R2)-，其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OMe。在某些实施方案中，接头包含如图39中所示的接头；注意，图39中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-CH2OC(O)O-C(R1)(R2)-，其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2。在某些实施方案中，接头包含如图40中所示的接头；注意，图40中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-C(O)O-(C(R1)(R2))n-，其中n＝2-5并且其中R1和R2独立地选自H、Me、Et、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OH、OMe、OCH2CH2OH，并且其中R1与R2一起还可表示羰基-C(O)-。在某些实施方案中，接头包含如图41中所示的接头；注意，图41中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-C(O)(C(R1)(R2))p(C(R4)(R5))r(C(O)-O-C(R1)(R2))s-，其中p＝0-1，r＝1-5，s＝0-1，其中R1和R2独立地选自H、Me、CH2NMe2、OH、NH2，并且其中R1与R4还可连接形成饱和碳环3-6元环、饱和杂环5-6元环或5-6员杂芳族环，其含有任选被NH2、NHMe或NMe2基团取代的1-3个氮原子。在某些实施方案中，接头包含如图42中所示的接头；注意，图42中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-(CH2O)dC(O)-(CH2)e(OCH2CH2)g-，其中d＝0-1，e＝0-2，并且g＝1-3。在某些实施方案中，接头包含如图43中所示的接头；注意，图43中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至第二部分，所述第二部分包含治疗剂，例如抗微生物剂，其中接头包含-(C(R1)(R2))-n，其中n＝0、1，并且R1和R2独立地选自H、Me、Et、OMe、OEt、i-Pr、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NHC(O)Me、CH2NMeC(O)Me、CH2NHMe、CH2NMe2、OCH2CH2NHMe、OCH2CH2NMe2以及氨基取代的吡啶或咪唑环，并且其中偕位R1和R2还可连接形成饱和碳环3-6元环、饱和杂环5-6元环或5-6员杂芳族环，其含有任选被NH2、NHMe或NMe2基团取代的1-3个氮原子。在某些实施方案中，接头包含如图44中所示的接头；注意，图44中的接头显示连接至靶向部分上的羟基以及氟喹诺酮部分上的羧基，这些仅为示例性的并且不对接头进行限制。另外注意，左上方的结构显示没有中间键联的直接键联。配体可为任何适合的配体，诸如本文所描述的配体。抗微生物剂可为任何适合的剂，诸如本文所描述的那些抗微生物剂中的一者，例如抗生素。
B.非共价
在某些实施方案中，部分之间的直接或间接的一个或多个键还可是非共价的。非共价键包括离子键、氢键、静电相互作用、范德华相互作用(Van der Waals interaction)以及本领域已知的任何其他非共价键。只要非共价键满足所需使用条件，可使用任何适合的非共价键。
VI.疾患
在某些实施方案中，本发明的键联部分用于治疗一种或多种疾患。便于通过键联部分治疗的任何疾患均可为治疗对象。
A.感染
1.概述
当微生物剂侵入有机体的身体组织，在其中增殖并且通过感染剂和/或它们产生的毒素引起对宿主组织的损害时，发生感染。微生物感染可由细菌、病毒、真菌或寄生虫引起，并且可使用本文所描述的方法和组合物使适当的活性剂(例如抗细菌剂(抗生素)、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂)靶向一个或多个感染位点。
当靶向细菌感染时，可用适合的剂靶向任何适合的细菌感染，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。
2.耐药感染
耐药性为日益增长的全球公众健康威胁。根据CDC报道，美国每年发生超过280万例耐抗生素感染，导致每年约35,000例死亡。自2004年以来，仅少数新的抗生素被批准用于治疗耐药性革兰氏阴性细菌。2014年，美国成立了特别工作组来解决此问题。耐药细菌具有深远的影响，可影响许多先进手术程序，诸如关节置换，因为它使得风险显著增加。每年美国药物部门在抗生素上的花费介于$84至$106亿之间。全球每年约700,000人死于耐药感染，单独美国和欧洲每年因医院内感染财政损失135亿美元。到2050年，耐药性可能会使2830万人陷入极端贫困。
耐药性增长为威胁我们治疗常见感染性疾病的能力的一种全球危机。耐抗生素性导致医药费更高，住院时间延长并且死亡率增加。抗生素的功效与在感染位点处实现高于最低抑制浓度(MIC)的浓度直接相关。耐药性使MIC急剧升高，从而引起更低的功效。耐药性革兰氏阴性细菌引起的难以治疗的感染包括肺炎、淋病以及食物源性疾病。根据CDC数据，2019年记录了约280万例耐药细菌感染，其中约30％为肺炎患者。需要用于递送抗微生物剂以治疗感染的新的方法和组合物。
在某些实施方案中，使用本文所提供的方法和组合物治疗耐药感染。举例来说，在某些实施方案中，通过使一种或多种抗生素靶向感染位点，例如通过使一种或多种抗生素键联至靶向配体，所述靶向配体与被吸引至感染位点的一种或多种类型的免疫细胞和/或一种或多种组织修复细胞(诸如成纤维细胞)缔合，使得一种或多种抗生素的局部浓度增加至克服引起感染的细菌的耐药性的点来治疗耐药细菌感染。此类局部浓度典型地足够高，使得若要通过常规全身施用抗生素来实现它们，则将产生不希望的毒性。因此，本文所提供的某些实施方案的一个重要方面在于可在几乎没有全身毒性的情况下实现所需活性剂的非常高的局部浓度。
在某些实施方案中，靶向革兰氏阴性高度耐药细菌，诸如铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、沙门氏菌属(Salmonellae spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)。可使用任何适合的抗生素来靶向这些细菌，例如使用具有已知作用机制(MOA)的市售抗生素。靶向递送市售抗生素使得功效更高，毒性更低和/或成功开发和登记的可能性提高。在某些实施方案中，所用的抗生素为广谱抗生素，诸如氟喹诺酮和β-内酰胺(例如头孢菌素、单菌霉素以及碳青霉烯)。
氟喹诺酮和β-内酰胺的耐药性的机制为已知的并且在文献中有充分描述。将市售抗生素靶向递送至感染位点的方法典型地不改变MOA也不改变引起耐药性发展的机制。然而，所述方法降低耐药性，因为它增加感染位点处的抗生素浓度，从而使得细菌对相关抗生素的敏感性恢复。这可适用于细胞内与细胞外细菌两者。
因此，在某些实施方案中，可使用具有已知安全性和功效的市售抗生素的前药，所述前药靶向免疫载体细胞上的特定转运体以增加抗生素的细胞内浓度。抗生素随载体细胞一起移动并且以活性形式存在于感染位点处；在一些情况下，即使当键联至靶向配体时，抗生素也为活性的，并且在其他情况下，当键联至靶向配体时，抗生素为非活性的或仅为部分活性的，并且在感染位点处以其活性形式释放。此方法改善针对细胞内与细胞外病原体的功效。它可降低全身浓度，这可改善治疗剂的总体安全性型态。作用位点处更高的浓度可消除高度耐药的细菌菌株并且恢复细菌对抗生素的敏感性。
在某些实施方案中，可使用被认为是治疗感染的最后手段的两种类型的市售抗生素中的一者，例如高度耐药的革兰氏阴性细菌。这些抗生素包括β-内酰胺(特别是碳青霉烯)和氟喹诺酮。具体方法参见章节VII方法。
B.其他
在一些情况下，靶向配体与活性剂通过新颖接头(诸如缩醛硼酸酯)连接，所述新颖接头仅在某些条件下释放活性剂。如本文所用，术语“缩醛硼酸酯”包括包含(二羟甲基)硼烷二醇的亚结构的缩醛-硼酸酯。在缩醛硼酸酯的情况下，在存在ROS的情况下，键联裂解，从而释放活性剂。虽然在吞噬细胞产生氧化爆发时在例如感染位点处发生此情况，但此类构建体还可用于其中出现氧化条件的其他疾患，诸如癌症或癌症化学疗法。通过缩醛硼酸酯构建体可靶向诱导局部化氧化压力的任何疾患，例如局部化炎症常常伴随着ROS的高局部化浓度，并且可使用包含消炎剂的缩醛硼酸酯构建体，所述消炎剂当通过缩醛硼酸酯键联至另一部分时为非活性的或部分活性的，但归因于高ROS浓度优先在炎症位点处以其活性形式释放。另一部分可为靶向配体，不过在一些情况下这不是必需的，因为释放抗微生物剂的主要区域将位于感染位点处并且构建体将以其他方式保持为非活性或仅为部分活性的。以此方式，类似于抗生素，可实现如果为全身使用将产生不希望的毒性的局部活性剂浓度。适合的炎性疾患包括例如归因于损伤的急性炎症；和/或例如归因于自体免疫病症的慢性炎症，诸如类风湿性关节炎。
应了解，可使用被配置成在所需作用位点处普遍存在并且在一些情况下在全身使用情况下不普遍存在的条件下裂解的任何适合的接头。在某些情况下，组合物可足够快地在细胞内累积，尽管接头在全身施用情况下也裂解，但归因于摄入动力学，它主要在组合物进入细胞之后裂解，从而避免治疗剂部分的高全身浓度。
VI.组合物
本文提供了组合物。
在某些实施方案中，本文提供了组合物，所述组合物包含：第一部分，所述第一部分以增加其在所述细胞上或所述细胞中的浓度的方式与所关注的靶细胞(例如要由组合物靶向的细胞或细胞类型)相互作用；以及第二部分，所述第二部分包含活性剂，例如治疗剂，诸如要递送至所关注的细胞和/或所关注的细胞的环境的治疗剂。因此，举例来说，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(i i)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，配体包含通过被动扩散集中于细胞中的结构。在某些实施方案中，配体包含与细胞的靶结构相互作用的配体。举例来说，配体可靶向任何适合的靶部分(结构)，诸如本文别处描述的那些靶部分，例如与其结合或与其相互作用；抗微生物剂可为任何适合的抗微生物剂，诸如本文别处描述的那些抗微生物剂；并且键联可为任何适合的键联，诸如本文别处描述的那些键联。在某些实施方案中，参与感染治愈的细胞可为免疫细胞；在一些情况下，免疫细胞包含淋巴细胞、嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞；举例来说，免疫细胞可包含淋巴细胞，诸如T细胞、B细胞或自然杀伤(NK)细胞；或免疫细胞可包含嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞；在一些情况下，免疫细胞为嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞为尤其需要的，因为它们构成循环免疫细胞的一大部分，它们在感染位点处聚集，并且可用作靶向配体的靶标的转运体可因感染而上调。在某些实施方案中，配体为在靶细胞的细胞器中，例如在嗜中性粒细胞或其他感染治愈细胞(例如组织修复细胞，诸如成纤维细胞)的溶酶体中累积的结构。在某些实施方案中，感染治愈细胞为组织修复细胞；在某些实施方案中，组织修复细胞包含成纤维细胞。在某些实施方案中，配体与由参与感染治愈的细胞表达的作为细胞的质膜的细胞外表面的部分的靶向部分(结构)相互作用；用以优先靶向所需细胞的任何适合的表面部分均可由配体靶向，只要配体结合至靶部分不干扰或基本上不干扰细胞的正常功能即可。本文别处描述了可由组合物的配体靶向的细胞的细胞外表面的示例性部分。在某些实施方案中，配体与由参与感染治愈的细胞表达的作为跨膜部分的靶部分(结构)相互作用。在某些实施方案中，转运体可为靶部分。用以优先靶向所需细胞的任何适合的转运体均可被配体靶向，只要配体结合至转运体并且典型地其随后转运(与连接的抗微生物剂一起)至细胞内空间不干扰或基本上不负面地干扰细胞的正常功能即可。因此，任何适合的配体均可与给定转运体一起使用，只要它满足这些准则即可；在一些情况下，配体为由转运体转运的普通生理物质；在其他情况下，它为普通生理物质的衍生物或类似物或其他类似结构。如果例如在感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)中转运体的转运功能响应于感染而增加，那么是特别需要的。葡萄糖和抗坏血酸转运体为此类转运体的实例。在一些情况下，配体靶向为营养物转运体的转运体，诸如氨基酸转运体、核酸转运体、碳水化合物转运体、有机阳离子转运体、脂肪酸转运体、抗氧化剂转运体和/或维生素转运体。在某些情况下，配体靶向为碳水化合物转运体的转运体，例如葡萄糖转运体，诸如GLUT1(SLC2A1)或GLUT3(SLC2A3)转运体。在某些实施方案中，转运体为甘露糖转运体。在某些情况下，配体靶向为氨基酸转运体的转运体，诸如ATB0,+(SLC6A14)、b0,+AT(SLC7A9)和/或xCT(SLC7A11)。在某些情况下，配体靶向为有机阳离子转运体的转运体，诸如OCNT1(SLC22A4)或OCTN2(SLC22A5)。在某些情况下，配体靶向抗氧化剂转运体或维生素转运体，诸如抗坏血酸转运体，例如SVCT1、SVCT2(SLC23A2)、GLUT1和/或GLUT3；在某些情况下，诸如抗坏血酸转运体，转运的物质既是维生素(至少在人和豚鼠中)也是抗氧化剂。因此，在某些情况下，配体为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，诸如5-氨基抗坏血酸或6-氨基抗坏血酸；去氢抗坏血酸或其衍生物。图1中示出了抗坏血酸；抗微生物剂可直接或间接键联于5-羟基位置或6-羟基位置。图2中示出了6-氨基抗坏血酸；抗微生物剂可直接或间接键联于5-羟基位置或6-氨基位置。图3中示出了5-氨基抗坏血酸；抗微生物剂可直接或间接键联于6-羟基位置或5-氨基位置。下文进一步描述了包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的特定组合物。在某些实施方案中，配体(例如与细胞上的靶部分相互作用的配体)本身为抗生素，诸如氟喹诺酮、喹诺酮、萘啶酮、四环素或大环内酯，或抗生素的一部分；因此，在这些情况下，组合物包含为抗生素或抗生素衍生物的第一部分，并且第二部分为抗微生物剂，所述抗微生物剂也可为抗生素，所述抗生素为与第一部分相同类型的抗生素或不同的抗生素。抗微生物剂(第二部分)可为任何适合的抗微生物剂，诸如抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂，例如如本文别处所描述。在某些情况下，抗微生物剂为已获得监管部门批准的抗微生物剂。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗生素；章节IVA中描述了示例性抗生素。在某些实施方案中，抗生素为氟喹诺酮或β-内酰胺；例如具有诸如图27中所示的核心结构的氟喹诺酮和/或如章节IVA2中所描述的氟喹诺酮，或例如β-内酰胺，诸如碳青霉烯(例如亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南、多利培南或泰比培南)、头孢菌素、单菌霉素(例如氨曲南、替吉莫南、诺卡霉素A、烟毒素)或青霉素(例如氨基青霉素，例如安比西林、阿莫西林)；抗单假胞菌青霉素，例如卡本西林、哌拉西林、替卡西林；天然青霉素，例如青霉素G、普鲁卡因青霉素G、青霉素V、苄星青霉素；耐青霉素酶性青霉素，例如苯唑西林、双氯西林、萘夫西林。在某些实施方案中，组合物还包含β-内酰胺酶抑制剂，作为配体-接头-抗生素构建体的一部分或作为单独构建体，例如靶向配体以与靶向配体键联至抗微生物剂的构建体相同的方式键联至β-内酰胺酶抑制剂。在某些实施方案中，组合物包含键联至氟喹诺酮的抗坏血酸或衍生物或去氢抗坏血酸或衍生物；下文进一步描述了特定示例性组合物。在某些实施方案中，组合物包含键联至β-内酰胺(诸如碳青霉烯，例如亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南或泰比培南)的抗坏血酸或衍生物或去氢抗坏血酸或衍生物；下文进一步描述了特定组合物。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗病毒剂；可使用任何适合的抗病毒剂，诸如章节IVB中描述的那些抗病毒剂中的一者或多者；在某些实施方案中，使用抗病毒剂的组合，诸如对HIV有效的组合，其中各抗病毒剂可连接至相同配体、不同配体或它们的组合。在某些实施方案中，抗微生物剂为抗真菌剂；可使用任何适合的抗真菌剂，诸如章节IVC中描述的那些抗真菌剂中的一者或多者。在某些实施方案中，抗微生物剂为抗寄生虫剂；可使用任何适合的抗寄生虫剂，诸如章节IVD中描述的那些抗寄生虫剂中的一者或多者。第一(配体靶向)部分与第二部分(活性剂，诸如抗微生物剂，例如抗生素)可通过任何适合的键联相键联。在某些情况下，两个部分为整体结构的一部分，诸如由已知抗生素添加配体靶向部分形成的NCE。在某些情况下，两个部分直接键联；在其他情况下它们经由中间部分间接键联。键联可是共价或非共价的。共价键联可为所述部分上的官能团和/或接头上的官能团之间的任何适合的共价键联；示例性共价键联包括酯、碳酸酯、酰胺、亚胺、腙或醚键联。在某些实施方案中，两个部分之间的共价键联被配置成在组合物与参与感染治愈的细胞相互作用之后断裂。举例来说，键联可为对水解来说稳定的，但由ROS裂解；此类型的示例性接头为缩醛-硼酸酯。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含含有抗微生物剂的感染治愈细胞，诸如免疫细胞或组织修复细胞。抗微生物剂可为诸如本文所描述的抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在一些情况下，抗微生物剂为抗生素。在此实施方案中，抗生素可以比其在普通生理条件下(例如在普通施用浓度下)将在细胞中累积的浓度大的浓度存在。这可以抗生素的细胞内浓度与抗生素的细胞外浓度的比率来表示，例如比率为至少1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、25、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500和/或不超过2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、25、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400、500或1000。此类比率可通过使相关感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)暴露于浓度与其在普通施用期间将存在于血液或组织中的浓度相等的抗生素，并且确定在适合时间的暴露于包含抗生素的组合物之后的细胞内浓度来确定，或者它可由测量在体内在细胞内和细胞外实现的浓度来确定。其他抗微生物剂的情况也如此，例如抗真菌剂、抗病毒剂以及抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗生素的细胞内浓度为至少0.1ng/l和/或不超过10ug/ml。抗生素可为任何抗生素，例如如章节IVA中所描述的抗生素。在某些实施方案中，抗生素为在细胞内通常不累积或基本上不累积的抗生素，诸如β-内酰胺或头孢菌素。抗微生物剂可在细胞内和/或细胞外与细胞缔合。在细胞内累积的情况下，在一些情况下至少50％的抗微生物剂存在于胞质液中。在某些情况下，一些或所有抗微生物剂存在于细胞器(诸如溶酶体)中，诸如至少10、20、30、40、50、60、70、80或90％的抗微生物剂。在某些实施方案中，包含抗微生物剂的免疫细胞和/或组织修复细胞能够具有正常或基本上正常的功能。抗微生物剂可键联至与免疫细胞和/或组织修复细胞的靶部分相互作用以便进行主动或被动转运的部分。如果细胞为免疫细胞，那么免疫细胞可为如本文(例如章节IIA中)所描述的任何免疫细胞；在某些实施方案中，免疫细胞为吞噬细胞，例如嗜中性粒细胞。组织修复细胞可为任何适合的细胞，诸如本文所描述的那些组织修复细胞，例如成纤维细胞，在一些情况下为分化的成纤维细胞。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)感染治愈细胞，诸如免疫细胞或组织修复细胞，所述感染治愈细胞包含膜转运体用于将配体转运穿过细胞的细胞膜；以及(i i)配体或配体的衍生物，所述配体或配体的衍生物键联至抗微生物剂，其中配体或配体衍生物连接至转运体，或在细胞内。适合的免疫细胞、转运体、配体以及抗微生物剂如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于对耐药细菌感染的位点进行处理的组合物，所述组合物包含(i)抗生素，所述抗生素对耐药细菌具特异性，所述抗生素键联至(i i)配体，所述配体靶向位于感染位点或被吸引至感染位点的感染治愈细胞，例如免疫细胞或组织修复细胞。适合的抗生素、键联以及配体如本文别处所描述。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂优先由一种或多种类型的靶细胞(诸如感染治愈细胞，例如免疫细胞或组织修复细胞)累积，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂为抗生素，诸如大环内酯、氟喹诺酮、头孢菌素或由感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)吸收的其他抗生素。第二抗微生物剂可为抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂；在某些实施方案中，第二抗微生物剂为抗生素。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂均为抗生素，所述抗生素可是相同的抗生素类型或是不同的，例如氟喹诺酮键联至β-内酰胺；氟喹诺酮已知在免疫细胞(诸如嗜中性粒细胞)中累积，而β-内酰胺典型地不累积；因此，β-内酰胺与氟喹诺酮一起被带进细胞中。另一实例为大环内酯(诸如阿奇霉素)键联至另一抗生素(例如氟喹诺酮)；阿奇霉素已知在免疫细胞(特别是吞噬细胞，诸如嗜中性粒细胞)中(在溶酶体中)累积。如本文所描述，两种抗微生物剂可直接或间接键联。键联可是共价或非共价的。在某些实施方案中，键联被配置成当组合物达到其作用位点时，例如在感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)内部裂解。在某些实施方案中，键联被配置成当组合物达到其使用位点，例如在感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)内部时不裂解，但抗生素中的一者或两者在键联时保持活性。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，组合物包含(i)配体，所述配体与同感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)缔合的部分相互作用，以便增加配体在所述细胞处的浓度；(ii)接头，所述接头共价键联至配体；以及(iii)抗生素，所述抗生素共价键联至配体。配体可为例如如本文所描述的任何适合的配体；在某些实施方案中，配体为与细胞膜中的转运体相互作用的配体，诸如章节IIIB1中描述的那些配体。抗生素可为任何适合的抗生素，诸如章节IVA中描述的那些抗生素中的一者；在某些实施方案中，抗生素为氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，配体为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、葡萄糖或葡萄糖衍生物、DHA、甘露糖、半乳糖、氨基酸、氨基酸衍生物、肉毒碱、粘菌素、头孢利定、麦角硫因、阿糖胞苷、核苷酸、胞苷或衍生物、吉西他滨、胱氨酸、阳离子氨基酸、胱硫醚、谷氨酸盐。在某些实施方案中，配体经由中间接头键联至抗生素；在某些实施方案中，中间接头为缩醛-硼酸酯。
在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：键联至配体的对一种或多种微生物剂有效的抗微生物剂，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使抗微生物剂集中于所述细胞处；以及药学上可接受的赋形剂。细胞可为如本文所描述参与感染治愈(组织修复)的任何细胞，诸如免疫细胞，例如嗜中性粒细胞；或组织修复细胞，例如成纤维细胞。配体可为任何适合的配体，诸如章节III中描述的那些配体中的一者，诸如抗坏血酸或其衍生物，诸如氨基抗坏血酸或去氢抗坏血酸或其衍生物。抗微生物剂可为任何适合的抗微生物剂，诸如章节IV中描述的那些抗微生物剂中的一者，诸如抗生素，例如氟喹诺酮或β-内酰胺。药学上可接受的赋形剂可为任何适合的赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受”包括与药物组合物的其他成分相容并且可安全地向受试者施用的载体。术语与“生理学上可接受”和“药理学上可接受”按同义使用。药物组合物和其制备和使用技术为本领域技术人员根据本公开已知的。关于适合的药理学组合物和其施用技术，可参考诸如Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版1985；Brunton等,“Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,”McGraw-Hill,2005；University of the Sciences in Philadelphia(编),“Remington:The Science andPractice of Pharmacy,”Lippincott Williams&Wilkins,2005；以及University of theSciences in Philadelphia(编),“Remington:The Principles of Pharmacy Practice,”Lippincott Williams&Wilkins,2008等文本。药学上可接受的载体通常至少对于人类使用来说将为无菌的。药物组合物通常将包含用于缓冲和在储藏时防腐的剂，并且可包括缓冲剂和用于适当递送的载体，这取决于施用途径。药学上可接受的载体的实例包括但不限于普通(0.9％)盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced saltsolution，HBSS)以及多电解质溶液，诸如PlasmaLyte ATM(Baxter)。示例性赋形剂包括在使用的剂量和浓度下对接受者无毒的任何赋形剂，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐以及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸以及柠檬酸；防腐剂(诸如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或它们的组合)；氨基酸，诸如精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸以及它们的组合；单糖、二糖以及其他碳水化合物；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如明胶或血清白蛋白；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺以及神经氨酸；和/或非离子表面活性剂，诸如吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronics)、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。在某些实施方案中，药物组合物适合于经口施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于通过吸入施用，例如可气溶胶化的组合物，诸如干燥粉末或水溶液。在某些实施方案中，组合物适合于经皮肤施用，例如经由皮肤途径全身施用，或经表面施用。在某些实施方案中，组合物适合于经真皮施用，例如以实现全身施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于肠胃外施用，例如静脉内、皮下、肌肉内或鞘内注射。在某些实施方案中，药物组合物适合于鼻内施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于经直肠施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于经阴道施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于舌下施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于经颊施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于经眼施用。在某些实施方案中，药物组合物适合于经耳施用。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(ii)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物键联至(ii)抗微生物剂。在某些实施方案中，组合物包含抗坏血酸，并且抗微生物剂在5-羟基或6-羟基位置处直接或间接共价键联至抗坏血酸。在某些实施方案中，组合物包含5-氨基抗坏血酸，并且抗微生物剂在5-氨基位置或6-羟基位置处直接或间接共价键联至氨基抗坏血酸。在某些实施方案中，组合物包含6-氨基抗坏血酸，并且抗微生物剂在6-氨基位置或5-羟基位置处直接或间接共价键联至氨基抗坏血酸。可使用任何适合的抗微生物剂，诸如本文(例如章节IV中)所描述的那些抗微生物剂中的一者。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗生素；可使用任何适合的抗生素，诸如章节IVA中描述的那些抗生素中的一者。在某些实施方案中，抗生素包含氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，抗生素包含氟喹诺酮，诸如具有图27中所示的核心结构A或B的氟喹诺酮，其中两个或更多个氢原子由碳、氧、卤素、氮或硫原子置换。可使用构成活性氟喹诺酮抗细菌剂的一部分的伯胺和仲胺脂族或芳族或杂芳族基团以及羟基作为前药部分的连接点。图28(氨基氮键联的氟喹诺酮结构)和图29(羟基氧键联的氟喹诺酮结构中示出了此类由抗坏血酸部分、接头以及氟喹诺酮组成的前药的一般结构。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(例如环丙沙星)的脂族仲胺的抗坏血酸。参见图30。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(如通过西他沙星所例示)的脂族伯胺的抗坏血酸。参见图31。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(如通过德拉沙星所例示)的杂芳族胺的抗坏血酸。参见图32。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(如通过安妥沙星所例示)的芳族胺的抗坏血酸。参见图33。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位或5位键联至氟喹诺酮(如通过左那氟沙星所例示)的羟基的抗坏血酸。参见图34。所示接头为示例性的并且不具限制性。在某些实施方案中，组合物包含通过6位和5位键联至氟喹诺酮核心B(如通过吉米沙星所例示)的伯氨基的抗坏血酸。参见图35。所示接头为示例性的并且不具限制性。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂以使得抗微生物剂在感染治愈细胞处的浓度增加的方式与感染治愈细胞相互作用，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是相同的剂(即，两种不同的部分，其中每一者具有相同分子结构)。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含免疫细胞；适合的免疫细胞如本文所描述。在某些实施方案中，免疫细胞为吞噬细胞，诸如嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含伤口修复细胞；适合的伤口修复细胞如本文所描述。在某些实施方案中，伤口修复细胞为成纤维细胞。一种示例性组合包括大环内酯(诸如阿奇霉素)键联至另一抗生素(例如氟喹诺酮)，其中大环内酯充当靶向部分；适合的大环内酯和氟喹诺酮如本文所描述。另一示例性组合包括氟喹诺酮键联至另一抗生素，例如β-内酰胺，其中氟喹诺酮充当靶向部分；适合的氟喹诺酮和β-内酰胺如本文所描述。
在某些实施方案中，组合物包含抗坏血酸(图1)或氨基抗坏血酸衍生物(诸如图2和图3中所示的那些)，所述抗坏血酸或氨基抗坏血酸衍生物键联至β-内酰胺，诸如碳青霉烯，诸如具有图4、图5或图6中所示的核心结构的碳青霉烯。可键联的示例性碳青霉烯以及用于键联的潜在位点包括亚胺培南(图7)、美洛培南(图8)、帕尼培南(图9)、比阿培南(图10)、厄他培南(图11)或泰比培南(图12)。一般来说，将碳青霉烯核心中除酸性羧基外的官能团用作离开所得结构中未经修饰的碳青霉烯核心的羧基的部分的连接点。可使用存在于对应侧链处的氨基或亚氨基、构成活性碳青霉烯的一部分的羟基以及不为碳青霉烯核心的一部分的羧基作为前药部分的连接点。图13至图17中示出了由抗坏血酸部分、接头以及碳青霉烯组成的此类前药的一般结构(注意：在所有一般流程中，指向框的键表示连接至特定氮(N)或氧(O)原子的开放末端键。这些键不表示碳-碳键)。图13中示出了使用用对应接头键联至抗坏血酸的5位或6位氧原子的碳青霉烯3位侧链的氨基或亚氨基的一般L1-L6型组合物。图14中示出了使用用对应接头键联至抗坏血酸的5位或6位氧原子的碳青霉烯3位侧链的羧基的一般L7-L12型组合物。图15中示出了使用用对应接头键联至抗坏血酸的5位或6位氧原子的碳青霉烯核心8位氧的一般L13-L16型组合物。图16中示出了使用用对应接头键联至对应氨基抗坏血酸的5位或6位N原子的碳青霉烯3位侧链的碳青霉烯N原子的一般L17-L22型组合物。图17中示出了使用用对应接头键联至对应氨基抗坏血酸的5位或6位N原子的碳青霉烯核心8位氧的一般L23-26型组合物。图18至图26示出了各种键联的具体实例；虽然所述实例示出了特定碳青霉烯，但应了解，可使用能够形成必需的键联的任何适合的碳青霉烯。图18中示出了具有通过6位键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺的抗坏血酸的组合物(L1-L6型)。图19中示出了具有通过5位键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺的抗坏血酸的L1-L6型组合物。以类似方式，可由亚胺培南、多利培南以及厄他培南构造具有通过6位或5位键联至3位侧链的胺的抗坏血酸的L1-L6型组合物。图20中示出了具有通过6位键联至如通过帕尼培南所例示的3位侧链的亚胺的抗坏血酸的L1-L6型组合物。图21中示出了具有通过5位键联至如通过帕尼培南所例示的3位侧链的亚胺的抗坏血酸的L1-L6型组合物。以类似方式，可由末端亚胺呈异构形式的亚胺培南构造具有通过6位或5位键联至3位侧链的亚胺的抗坏血酸的L1-L6型组合物。图22中示出了如通过厄他培南所例示使用用对应接头键联至抗坏血酸的5位氧原子的碳青霉烯3位侧链的羧基的一般L7-L12型组合物。以类似方式，可构造使用用对应接头键联至抗坏血酸的6位氧原子的厄他培南3位侧链的羧基的L7-L12组合物。图23中示出了具有通过6位键联至如通过亚胺培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的抗坏血酸的L13-L16型组合物。图24中示出了具有通过5位键联至如通过亚胺培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的抗坏血酸的L13-L16型组合物。以类似方式，可由亚胺培南、多利培南、比阿培南、厄他培南以及泰比培南构造具有通过6位或5位的对应接头键联至碳青霉烯核心的8位氧原子的抗坏血酸的L13-L16型组合物。图25中示出了具有通过5位胺键联至如通过美洛培南所例示的3位侧链的胺的5-氨基抗坏血酸的L17-L22型组合物。以类似方式，可构造具有通过对应接头键联至美洛培南、亚胺培南、多利培南、厄他培南的3位侧链的胺的6位或5位氨基抗坏血酸的L17-L22型组合物。图26中示出了具有通过6位键联至如通过泰比培南所例示的碳青霉烯核心的8位氧原子的抗坏血酸的L17-L22型组合物。以类似方式，可构造具有通过对应接头键联至美洛培南、亚胺培南、多利培南、比阿培南、厄他培南以及泰比培南的碳青霉烯核心的8位氧原子的6位或5位氨基抗坏血酸的L17-L22型组合物。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与自然杀伤(NK)细胞或T细胞缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗病毒剂的部分。配体、键联以及抗病毒剂可为任何适合的结构，例如章节III、IVB以及V中描述的那些结构。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与单核细胞/巨噬细胞缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗真菌剂的部分。配体、键联以及抗病毒剂可为任何适合的结构，例如章节III、IVC以及V中描述的那些结构。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分键联至(ii)第二部分，其中第一部分与第二部分经由包含缩醛-硼酸酯的接头键联。第一部分可为例如配体，诸如如本文所描述的配体。第二部分可为例如抗微生物剂，诸如抗生素，例如如本文所描述的抗生素。
在本文中有时称为“前药”实施方案的某些实施方案中，一种或多种药物(诸如抗生素，例如由适合的管理机构批准的市售抗生素)键联至配体，所述配体由靶细胞的适合的部分(诸如转运体(转运体识别的配体))识别和/或被动转运至靶细胞中并且被捕获(例如在溶酶体中)，其中键联被配置成在适合的环境中(诸如在细胞内和/或在细胞的周围环境中)释放药物；所释放的药物呈活性形式或在释放后被活化。在本文中有时称为“缀合物”实施方案的某些实施方案中，药物在仍连接至配体时为活性的或能够活化，并且不一定从配体释放药物，即，在药物被递送至靶细胞后药物与配体之间的键联可保持完整。在这些实施方案中的一些中，在连接或不连接单独转运体识别配体的情况下，使两种或更多种药物键联，其中所述药物中的至少一者为甚至在不存在配体的情况下也在靶细胞内累积的药物，使得药物中的一者不仅起到靶向总体组合件的作用而且本身也是活性剂。在本文中有时称为“NCE”实施方案的某些实施方案中，形成了新的化学实体，其中在存在或不存在与其连接的单独转运体识别配体的情况下，向靶细胞(例如免疫细胞，诸如白血细胞，例如淋巴细胞或嗜中性粒细胞)中的转运得到改善。
在某些实施方案中，形成了市售抗生素的前药，所述前药使用感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)上的转运体(主动或被动)将抗生素带至感染位点。这可在降低全身暴露的同时使得治疗更有效，并且因此可最终引起抗生素抗性的逆转。虽然当前方法尤其以开发用于肺炎链球菌、肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌的抗生素为目标，但本文所提供的组合物和方法不只涵盖这些细菌。
VII.方法
在某些实施方案中，本文提供了一种在感染治愈细胞中累积抗微生物剂的方法，所述方法包括(i)使细胞在细胞外与在感染治愈细胞中累积的键联至配体的抗微生物剂接触；以及(ii)允许键联至配体的抗微生物剂转运至细胞中，使得抗微生物剂在细胞中累积。在某些实施方案中，如本文别处更充分描述，感染治愈细胞为免疫细胞，例如吞噬细胞，诸如嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，还如本文别处更充分描述，感染治愈细胞为伤口修复细胞，诸如成纤维细胞。在某些实施方案中，抗微生物剂在细胞的细胞器中(例如溶酶体中)累积。在某些实施方案中，抗微生物剂为抗生素，诸如如本文所描述的抗生素。在一些情况下，抗微生物剂与配体之间的键联为可裂解的，并且所述方法包括使键联裂解以释放抗微生物剂。在一些情况下，抗微生物剂-接头键可断裂，从而在接头-配体键保持完整的同时释放抗微生物剂。在一些情况下，抗微生物剂保持键联至配体；在此类情况下，通常抗微生物剂保留其正常活性或其基本部分的正常活性，诸如正常活性的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％。在一些情况下，所述方法还包括例如通过溶解细胞或允许细胞溶解或其他递送方法将抗微生物剂释放至细胞外环境中。在某些情况下，细胞中的抗微生物剂的细胞内浓度增加，使得它至少为抗微生物剂的细胞外浓度的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100倍，和/或不超过抗微生物剂的细胞外浓度的2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100或150倍。在某些情况下，细胞中抗微生物剂的浓度为每毫升至少1pg、10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug、1mg、10mg、100mg和/或不超过10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug、1mg、10mg、100mg或1000mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种使抗微生物剂在细胞中累积的方法，所述方法包括(i)使细胞在细胞外与键联至配体的抗微生物剂接触，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一配体集中于所述细胞上或所述细胞中；(ii)允许键联至配体的抗微生物剂在细胞中累积。在一些情况下，抗微生物剂与配体之间的键联为可裂解的，并且所述方法包括使键联在配体-键联位点、键联-抗微生物剂位点或两者处裂解以释放抗微生物剂。在一些情况下，抗微生物剂-接头键可断裂，从而在接头-配体键保持完整的同时释放抗微生物剂。在一些情况下，抗微生物剂保持键联至配体；在此类情况下，通常抗微生物剂保留其正常活性或其基本部分的正常活性，诸如正常活性的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％。在一些情况下，所述方法还包括例如通过溶解细胞或允许细胞溶解将抗微生物剂释放至细胞外环境中。在某些情况下，细胞中的抗微生物剂的细胞内浓度增加，使得它至少为抗微生物剂的细胞外浓度的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100倍，和/或不超过抗微生物剂的细胞外浓度的2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100或150倍。在某些情况下，细胞中抗微生物剂的浓度为每毫升至少1pg、10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug、1mg、10mg、100mg和/或不超过10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug、1mg、10mg、100mg或1000mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种将抗微生物剂递送至个体中由一种或多种微生物剂介导的感染的位点的方法，所述方法包括(i)向个体施用包含键联至配体的抗微生物剂的组合物，所述配体与感染治愈细胞(诸如免疫细胞或组织修复细胞)相互作用，以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处，其中感染治愈细胞为存在于感染位点处或优先移动至感染位点的细胞；以及(ii)允许抗微生物剂在感染位点处与所述一种或多种微生物剂相互作用。在某些实施方案中，感染治愈细胞为免疫细胞，诸如吞噬细胞，例如嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，感染治愈细胞为组织修复细胞，诸如成纤维细胞。在一些情况下，感染位点处抗微生物剂的浓度增加，使得浓度至少为个体的总体循环中抗微生物剂的浓度的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100倍，和/或不超过个体的总体循环中抗微生物剂的浓度的2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、27、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100或150倍。在某些情况下，所述方法使得在感染位点处抗微生物剂的浓度为每毫升至少1pg、10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug和/或不超过10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1ug、10ug、100ug或1000ug或10mg、100mg或1000mg。在某些实施方案中，所述一种或多种微生物剂中的至少一者包含耐抗生素细菌。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗罹患由一种或多种微生物剂引起的感染的个体的所述感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的包含对所述一种或多种微生物剂有效的抗微生物剂的组合物，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处。在某些实施方案中，感染治愈细胞为免疫细胞，诸如吞噬细胞，例如嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，感染治愈细胞为伤口修复细胞，诸如成纤维细胞。感染可为细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。在某些实施方案中，感染为细菌感染并且抗微生物剂为抗生素。个体可为动物；在某些实施方案中，个体为哺乳动物，诸如人。因此，个体包括哺乳动物，诸如人和非人灵长类动物，诸如猴，以及狗、猫、马、牛类、兔、大鼠、小鼠、山羊、猪以及其他哺乳动物物种。受试者还可包括禽类。患者可为正在寻求治疗、正在监测现有治疗方案、对现有治疗方案进行调整或改良等的个体。
如本文所用，术语“有效量”、“有效剂量”以及“治疗有效量”包括一种剂(诸如如本文所描述的组合物)足以产生所需反应(诸如减轻或消除疾患的迹象或症状)或改善病症的量。在一些实例中，“有效量”为治疗(包括预防)病症或疾病中的任一者的一种或多种症状和/或基础原因和/或预防疾病的进展的量。举例来说，对于给定参数，治疗有效量将显示治疗作用增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％中的任一者。治疗功效还可以增加或降低的“倍”数表示。举例来说，相较于对照，治疗有效量可具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍中的任一者的作用。
术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。剂量是指每次施用时给予个体的活性成分的量。剂量将根据许多因素而改变，包括施用频率；个体的体型和耐受性；疾患的严重程度；副作用风险；施用途径。本领域技术人员将认识到，可根据以上因素或基于治疗进展对剂量进行修改。术语“剂型”是指药物的特定模式，并且取决于施用途径。举例来说，剂型可呈液体形式，例如用于注射的盐水溶液。剂型可被制备成用于经粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、肌肉内或动脉内注射，无论推注还是输注)、经口或经真皮向患者施用。剂型的实例包括但不限于：分散体；栓剂；软膏；糊剂(泥罨剂)；糊状物；粉末(例如用于吸入的粉末)；敷料；乳霜；硬膏剂；溶液；贴片；气溶胶(例如鼻用喷雾或吸入物)；凝胶；适合于经口或经粘膜向患者施用的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液，水包油乳液，或油包水液体乳液)、溶液以及酏剂；适合于肠胃外向患者施用的液体剂型；以及可复原以提供适合于肠胃外向患者施用的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。在某些实施方案中，经口给予组合物。要施用的组合物的剂量经过选择以为患者提供有效治疗，并且在小于每千克体重0.1mg至每千克体重25mg范围内或在每个患者1mg-2g范围内。在一些情况下，剂量在1-100mg/kg范围内，或每个患者约50mg-8000mg。可以适当频率重复剂量，所述适当频率可在每天一次至每三个月一次范围内，这取决于组合物的药代动力学(例如组合物在循环中的半衰期)和药效动力学反应(例如组合物的治疗作用的持续时间)。在一些实施方案中，体内半衰期介于约0.5与约25天之间并且每四个小时一次至每3个月一次重复组合物投用。施用或使用可为周期性的。根据施用途径，可例如每0.25、0.33、0.5、1、2、3、4、5、6、7、10、14、21或28天或更长时间一次(例如每2、3、4或6个月一次)施用剂量。在一些情况下，施用更频繁，例如每天2或3次。
如本领域技术人员将认可，可根据治疗进展和任何有害副作用对患者进行监视以调整剂量和施用频率。因此，在一些实施方案中，根据患者进展进行额外的施用，例如在不同施用之间对患者进行监测。举例来说，在第一次施用或第一轮施用之后，可针对感染指示或一般疾病相关症状(诸如无力、疼痛、恶心等)对患者进行监测。除非产生有害作用，否则常常不考虑临床现象，使用一套施用疗程。在用于治疗感染的治疗用途中，可以每天约0.001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量施用组合物(例如包括治疗剂和/或诊断剂)并且随时间推移进行调整。可使用约0.01mg/kg至约500mg/kg或约0.1mg/kg至约200mg/kg或约1mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约50mg/kg的日剂量范围。根据患者要求、所治疗疾患的严重程度以及所使用的靶向组合物改变剂量。在本发明情形下，向患者施用的剂量应足以随时间推移在患者中实现有益治疗反应。如熟练开业医师将认可，还将通过特定患者中伴随特定靶向组合物的施用的任何有害副作用的存在、性质以及程度来确定剂量的大小。
要施用的组合物中所含的抗微生物剂(例如抗生素)的剂量为适合的剂量；在一些情况下，剂量高于抗微生物剂(例如抗生素)的常规毒性剂量，诸如常规毒性剂量的至少1、1.2、1.5、1.7、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10倍。这可能发生，因为例如抗微生物剂(例如抗生素)当结合在组合物中时不为活性的或仅为部分活性的，并且仅在于感染位点处释放时变为完全活性的；因此，即使施用时组合物中的剂量高于毒性水平，活性抗生素的全身剂量也低于毒性水平。在某些实施方案中，在感染位点处实现的活性抗微生物剂(例如抗生素)的浓度至少为血液中活性抗生素的浓度的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、12、15、20、30、40、50、70或100倍和/或不超过血液中活性抗微生物剂(例如抗生素)的浓度的2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、12、15、20、30、40、50、70、100或200倍。
在某些实施方案中，感染为细菌感染。任何适合的细菌感染均可使用本文所提供的方法和组合物进行治疗。示例性细菌感染包括淋病、肺炎以及食物源性疾病。在某些实施方案中，感染包含细胞内感染。在某些实施方案中，感染包含细胞外感染。在某些实施方案中，细菌感染由一种或多种耐药细菌引起，诸如在囊性纤维化患者中。以有效剂量、频率以及持续时间向个体施用包含至少一个抗生素部分的如本文所描述的一种或多种组合物。可在已尝试常规抗生素治疗之后施用组合物，或可在未进行常规抗生素治疗试验的情况下施用组合物。施用的组合物可为任何适合的组合物，诸如本文所描述的抗生素组合物。在一些情况下，施用的组合物包含键联至配体的氟喹诺酮抗生素(诸如大环内脂类抗生素，例如阿奇霉素)，所述配体与一种或多种感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)上的靶标相互作用。在一些情况下，施用的组合物包含键联至配体的β-内酰胺抗生素(例如键联至氟喹诺酮)，所述配体与一种或多种感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)上的靶标相互作用，而几乎没有全身性毒性。
在某些实施方案中，靶向革兰氏阴性高度耐药细菌，诸如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌、弯曲杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属。可使用任何适合的抗生素，例如使用具有已知作用机制(MOA)的市售抗生素靶向这些细菌。市售抗生素的靶向递送使得功效更高，毒性更低并且使成功开发和登记的可能性提高。在某些实施方案中，所用的抗生素为广谱抗生素，诸如氟喹诺酮和β-内酰胺(例如头孢菌素、单菌霉素以及碳青霉烯)。
氟喹诺酮和β-内酰胺的耐药性的机制为已知的并且在文献中有充分描述。将市售抗生素靶向递送至感染位点的方法典型地不改变MOA也不改变引起耐药性发展的机制。然而，所述方法降低耐药性，因为它增加感染位点处的抗生素浓度，从而使得细菌对相关抗生素的敏感性恢复。这可适用于细胞内与细胞外细菌两者。
因此，在某些实施方案中，可使用具有已知安全性和功效的市售抗生素的前药，所述前药靶向免疫载体细胞上的特定转运体以增加抗生素的细胞内浓度。抗生素随载体细胞一起移动并且以活性形式存在于感染位点处；在一些情况下，即使当键联至靶向配体时，抗生素也为活性的，并且在其他情况下，当键联至靶向配体时，抗生素为非活性的或仅为部分活性的，并且在感染位点处以其活性形式释放。此方法改善针对细胞内与细胞外病原体的功效。它可降低全身浓度，这可改善治疗剂的总体安全性型态。作用位点处更高的浓度可消除高度耐药的细菌菌株并且恢复细菌对抗生素的敏感性。
在某些实施方案中，可使用被认为是用于治疗高度耐药性革兰氏阴性细菌感染的最后手段的两种类型的市售抗生素中的一者。这些抗生素包括β-内酰胺(特别是碳青霉烯)和氟喹诺酮。在某些实施方案中，靶向部分可为大环内脂类抗生素，例如在大环内酯-氟喹诺酮组合物的情况下。
在某些实施方案中，本文提供了一种将抗微生物剂转运至细胞中的方法，所述方法包括使细胞与有效量的组合物在其中配体结合至转运体并且与抗微生物剂一起被携带至细胞中的条件下接触，所述组合物包含细胞质膜中的转运体的配体，所述配体键联至抗微生物剂。
因此，在某些实施方案中，本文提供了一种用于对抗抗细菌剂耐药性的新颖方法，所述新颖方法使用内源性身体感染治愈细胞(诸如免疫细胞和/或组织修复细胞(载体细胞))，以便将抗生素靶向递送至感染位点。开发用于耐药细菌，尤其用于革兰氏阴性感染的经口抗生素在全球被公认为急迫的未满足的医学需要。然而，所述技术可适应于其他感染性疾病，包括抗病毒和抗真菌疗法。用市售抗生素加以武装以在作用位点处递送更高浓度的组合感染治愈细胞(例如免疫细胞和/或组织修复细胞)的能力的靶向递送可产生：改善的对细胞内与细胞外细菌的功效；改善的在低灌注组织中的功效，因为改善分布并且增加半衰期；改善的在某些疾病(诸如囊性纤维化和糖尿病)中的功效；耐药性逆转，通过恢复细菌的敏感性；改善的安全性型态，通过降低全身性暴露；增加的成功可能性，因为具有已知功效和安全性的实体正被使用；更短的临床开发时间；快速跟踪状态(QIDP命名)；和/或额外5年的市场独占权(GAIN法案)。
一个重要问题为选择感染治愈细胞(例如免疫和/或组织修复细胞)、转运体以及抗生素的组合。一种方法为遵循CDC和WHO关于大多数未满足的医学需要的建议。候选物可满足以下准则：前药在血浆中具有充足的稳定性；前药在所需感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织愈合细胞)处累积；前药不干扰或基本上妨碍感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)迁移；抗生素在感染位点处为活性的(例如被释放)。
可确定和/或开展一组体外和原位研究。这些筛查研究确保前药满足某些准则。举例来说，可使用在血液/血浆中的稳定性研究来筛查稳定性。在例如新分离的细胞中可使用原位分析实现在感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)中的累积。可使用在动物中的体内PK/PD研究来证实以下假设，抗生素在细胞中累积并且为活性的，例如被释放至感染位点，并且感染性疾病动物模型中的比较研究可鉴定安全并且有效的剂量。在人类中可利用临床1期PK/PD研究证实假设，并且可使用一个或多个3期试验来提供在难以治疗的感染中的安全性和功效的最终证据。
因此，在某些实施方案中，本文提供了用于选择适合的靶向药物组合物的方法和组合物。举例来说，可合成与多种类别的适合的抗生素(例如市售抗生素)组合的利用感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)作为载体的大型新颖前药库。在合成后，根据预设准则对这些前药进行筛选，并且可选择一种或多种主导候选物用于ADMET(吸收、分布、代谢、消除以及毒性)和体内动物研究。
在某些实施方案中，如果使用商业上使用的抗生素，那么可针对广谱活性、对难以治疗的感染(例如主要由已被证实广泛治疗范围的革兰氏阴性细菌引起)的已知效能对其进行选择。环丙沙星和美洛培南已被用作用于难以治疗的细菌的最后手段。然而，针对这些抗生素的耐药性的发生率不断上升并且产生限制已取得的成果的威胁。本文所描述的方法通过使作用位点处抗生素的浓度升高将免疫系统与市售抗生素增加效能的能力加以组合。
本文提供了用于使用本文所描述的剂中的一者或多者治疗感染的方法；此类方法包括将所述剂递送至罹患感染的个体。可使用如本文所提供的任何适合的递送试剂的方法。在某些实施方案中，使用静脉内(IV)和/或经口递送。ICU环境中可使用IV，而经口递送允许在家继续治疗。这仅为示例性的并且可使用任何适合的递送模式或模式组合，例如在例如肺部疾患的治疗中使用吸入。
因此，在某些实施方案中，本文提供了使用市售抗生素进行的前药合成。这些前药靶向内源性免疫载体细胞的特定转运体以增加抗生素的细胞内浓度。随着感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)被吸引到感染位点，抗生素与其一起移动并且为活性的，例如在感染位点处以其活性形式释放。此方法改善针对细胞内与细胞外病原体的功效。归因于靶向递送，前药从血流移除，使得系统循环中的药物暴露较低，这又将改善治疗剂的副作用型态。证实了安全性和功效的现有药物的使用使开发阶段缩短并且使成功的概率增加。
肺部细菌感染的治疗
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗罹患肺部细菌感染的受试者(诸如哺乳动物，例如人受试者)的方法，所述方法通过施用治疗有效量的气溶胶化组合物(例如液体制剂，诸如水性制剂、干燥粉末制剂或脂质体制剂)来进行。施用通过吸入来进行，并且可使用适合于通过吸入施用的任何形式的组合物。在某些实施方案中，施用可为全身性的，例如作为通过吸入施用的补充；在此类情况下，使用适当剂型的组合物。组合物可为例如一种包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。在某些实施方案中，受试者为患有肺炎、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘、窦炎、鼻窦炎或囊性纤维化的人或正在进行机械通风的人。在某些实施方案中，受试者为患有肺炎的人。在某些实施方案中，受试者为患有COPD的人。在某些实施方案中，受试者为患有慢性支气管炎的人。在某些实施方案中，受试者为患有支气管扩张的人。在某些实施方案中，受试者为患有哮喘的人。在某些实施方案中，受试者为患有窦炎的人。在某些实施方案中，受试者为患有鼻窦炎的人。在某些实施方案中，受试者为患有囊性纤维化的人。在某些实施方案中，受试者为进行机械通风的人。
感染可为适合于用如本文所描述的组合物的气溶胶化形式治疗的任何肺部感染。在某些实施方案中，感染包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌可包括铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas sp.)(例如嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬细菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(Pasteurella haemolytica)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholera)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、伯克氏菌属(Burkholderia sp.)(例如洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia))、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、金氏菌属(Kingella)、摩拉克氏菌属(Moraxella)或以上中的两者或更多者的组合。
在某些实施方案中，肺部感染可包括革兰氏阴性厌氧菌。在某些实施方案中，肺部感染可包括以下中的一者或多者：脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)以及内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
在某些实施方案中，肺部感染可包括革兰氏阳性细菌。在某些实施方案中，肺部感染可包括以下中的一者或多者：白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、米勒链球菌(Streptococcus milleri)；链球菌(G组)；链球菌(C/F组)；粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)以及解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
在一些实施方案中，肺部感染可包括革兰氏阳性厌氧菌。在一些实施方案中，肺部感染可包括以下中的一者或多者：艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetini)以及肉毒杆菌(Clostridium botulinum)。
在某些实施方案中，肺部感染可包括抗酸细菌。在某些实施方案中，肺部感染可包括以下中的一者或多者：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)以及麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)。
在某些实施方案中，肺部感染可包括非典型性细菌。在某些实施方案中，肺部感染可包括肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)和肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)中的一者或多者。
在某些实施方案中，肺部感染可包含非发酵革兰氏阴性细菌(NFGNB)。NFGNB的实例可包括伯克氏菌属、寡养单胞菌属、不动杆菌属、假单胞菌属以及无色杆菌属(Achromobacter spp.)。
在某些实施方案中，细菌感染为耐抗生素细菌感染。在某些实施方案中，细菌感染包含假单胞菌属细菌，诸如铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌或其两者或更多者的组合。在某些实施方案中，感染为铜绿假单胞菌感染。在某些实施方案中，细菌感染为耐甲氧西林(methicillin)金黄葡萄球菌(MRSA)感染。在某些实施方案中，感染为肺炎链球菌(Sp)感染。在某些实施方案中，感染包含一种或多种分支杆菌，诸如以下中的一者或多者：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或麻风分枝杆菌，例如鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含流感嗜血杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含副流感嗜血杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。
在某些实施方案中，组合物为水性组合物。在某些实施方案中，组合物为干燥粉末制剂。在某些实施方案中，组合物为脂质体组合物。在某些实施方案中，组合物包含制剂(例如水溶液和脂质体悬浮液)的组合；此类制剂可允许即刻效应(例如来自水溶液)与长期效应(例如来自脂质体)两者。不同制剂的分布也可是不同的，从而增加有效性。气溶胶化组合物中的抗微生物剂(例如抗生素)可呈任何适合的形式。
在某些实施方案中，在存在二价或三价阳离子或它们的组合(诸如镁、钙、锌、铜、铝或铁或它们的组合)的情况下施用组合物；在某些实施方案中，在存在二价阳离子(诸如镁或钙)的情况下施用组合物；在某些实施方案中，在存在二价阳离子(诸如镁，例如氯化镁)的情况下施用组合物。在液体制剂(例如水性制剂)中，二价或三价阳离子或它们的组合(例如镁，诸如氯化镁)的浓度可为任何适合的浓度，诸如50-400mM，例如其中抗微生物剂(例如抗生素)的浓度为5-80、10-70、20-60、20-50、20-40、30-100、40-100、50-120、60-120或50-200mg/ml或100-300mM，例如其中抗微生物剂(例如抗生素)的浓度为75-150mg/ml或150-250mM，或例如其中抗微生物剂(例如抗生素)的浓度为5-80、10-70、20-60、20-50、20-40、30-100、40-100、50-120、60-120或90-125mg/ml。
在某些实施方案中，组合物为水性组合物。在这些实施方案中，组合物的渗透压可任何适合的渗透压，例如200-1250、250-1050、300-500、350-750或350-425mOsmol/kg。渗透离子浓度可为如本文所描述的任何适合的浓度，例如30-300mM，诸如50-200mM。在一个此类实施方案中，组合物中的一种或多种渗透离子选自由氯离子和溴离子组成的组。在某些实施方案中，组合物包含掩味剂，所述掩味剂可为任何适合的掩味剂，诸如糖、二价或三价阳离子或它们的组合，所述掩味剂与组合物、优化的渗透压和/或优化的渗透离子浓度相关。pH值可为任何适合的pH值，例如5-8、5-7.5、5-7、5-6.5、5-6、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7、5.5-6.5、6-8、6-7.5、6-7、6-6.5、6.5-8、6.5-7.5或6.5-7。在某些实施方案中，pH值为5-8。在某些实施方案中，pH值为5-6.5。在某些实施方案中，pH值为5.5-6.5。
在某些实施方案中，组合物为具有二价阳离子(例如镁)浓度为50-400mM、pH值为5-8并且渗透压为200-1250mosmol/kg的水性组合物。
在某些实施方案中，组合物为水性组合物，所述水性组合物包含浓度介于5-80、10-70、20-60、20-50、20-40、30-100、40-100、50-120、60-120或50-200mg/ml，诸如20-100mg/ml或20-80mg/ml或30-100mg/ml或30-80mg/ml或80-150mg/ml，在一些情况下为90-110mg/ml之间的抗微生物剂(例如抗生素)、氯化镁浓度为100-400mM，诸如125-300mM，在一些情况下为175mM至约225mM，并且pH值为5-8，在一些情况下为5-7.5，诸如5-7；渗透压为200-1250mOsmol/kg，在一些情况下为250-1050mOsmol/kg，例如250-550mOsmol/kg，特别是300-500mOsmol/kg，并且任选缺乏乳糖。在某些实施方案中，组合物为抗微生物剂(例如抗生素)浓度为20-50mg/ml或90-110mg/ml、氯化镁浓度为175-225mM、pH值为5-7；渗透压为300-mOsmol/kg的水性组合物。在某些实施方案中，组合物缺乏乳糖。
在某些实施方案中，组合物为干燥粉末组合物，诸如任何适合的干燥粉末组合物，例如含有或不含调味剂(诸如乳糖)的干燥粉末组合物。
在某些实施方案中，组合物为脂质体组合物，诸如任何适合的脂质体组合物。
根据组合物的性质以任何适合的方式施用组合物，例如通过液体喷雾器、干燥粉末吸入器、呼吸器或任何其他适合的方法施用。
在某些实施方案中，例如使用气溶胶化组合物的疗法的持续时间可包括每个月至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天、至少约21天、至少约22天、至少约23天、至少约24天、至少约25天、至少约26天、至少约27天、至少约28天、至少约29天、至少约30天以及至少约31天，所述气溶胶化组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。
可以约每天1、2、3、4次或更多次、每周1、2、3、4、5、6、7次或更多次、每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次的频率施用气溶胶化组合物，例如包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，每天两次施用组合物。
在某些实施方案中，可每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用气溶胶组合物，诸如包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，每天一次施用气溶胶组合物，诸如包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，每天两次施用气溶胶组合物。在某些实施方案中，每天超过两次递送气溶胶化组合物。在某些实施方案中，气溶胶组合物可施用至少1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30天的时间。在某些实施方案中，气溶胶组合物可施用约14天。在特定实施方案中，每天施用气溶胶组合物，持续14天。在某些实施方案中，组合物治疗循环进行，例如如上时间段内递送组合物，然后停止治疗持续适当量的时间，例如至少1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30天，然后恢复治疗，例如持续如本文所描述的时间。在某些实施方案(例如CF的治疗)中，按28天递送/28天停止的循环递送组合物。
组合物的日剂量可取决于受试者和所治疗的疾病状态、病痛的严重程度、施用的方式和时程以及处方医师的判断；例如，组合物的气溶胶施用的可能剂量范围将为每天约20至800mg，其中剂量基于抗微生物剂(例如抗生素)来计算。组合物的日气溶胶剂量可为每千克体重约0.1至10mg，例如每千克体重约0.20至8.0mg，诸如每千克体重0.4至6.0mg。因此，在向70kg的人施用时，剂量范围将为每天7.0至840.0mg，诸如每天14.0至470.0mg，诸如每天28.0至350mg。
每次施用的组合物剂量可为任何适合的剂量。
可施用的抗微生物剂(例如抗生素)的量(作为可吸入剂量、喷雾器加载剂量和/或沉积剂量)可包括至少约5mg、10mg、20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg或800mg和/或不超过约10mg、20mg、30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg或约900mg。
对于成人来说，每次施用可使用以下剂量。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为1-100、1-80、1-70、2-60、5-50、10-30或20mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为1-100、1-90、1-80、2-70、5-60、20-40或30mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为1-110、1-100、1-90、2-80、5-70、40-60或50mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为10-140、20-130、40-120、50-110、60-100、70-90或80mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为40-160、50-150、60-140、70-130、80-120、90-110或100mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为40-200、60-180、70-170、80-160、90-150、100-140、110-130或120mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为80-220、90-210、100-200、110-190、120-180、130-170、140-160或150mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为90-210、100-220、110-210、120-200、130-190、140-180、150-170或160mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为100-140、110-130、120-220、130-210、140-200、150-190、160-180或170mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为110-250、120-240、130-230、140-220、150-210、160-200、170-190或180mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为120-260、130-250、140-240、150-230、160-220、170-210、180-200或190mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为50-400、100-300、120-270、150-250、160-240、170-230、180-220、190-210或200mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为40-390、100-320、120-300、150-270、170-250、180-240、190-230、200-220或210mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为50-390、100-340、130-310、160-280、180-260、190-250、200-240、210-230、220mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为50-400、100-350、140-320、170-290、190-270、200-260、210-250、220-240或230mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为50-430、100-380、130-350、160-320、180-300、200-280、210-270、220-260、230-250或240mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为100-400、130-370、160-340、180-320、200-300、210-290、220-280、230-270、240-260或250mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物就抗微生物剂(例如抗生素)来说每次施用气溶胶化组合物所递送的组合物的剂量为100-420、120-400、150-370、170-350、200-320、220-300、230-290、240-280、250-270或260mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为100-440、150-390、180-360、210-330、230-310、240-300、250-290、260-280或270mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为110-450、140-420、170-390、200-360、220-340、240-320、250-310、260-300、270-290或280mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为120-460、150-430、180-400、210-370、230-350、250-330、260-320、270-310、280-300或290mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为70-430、100-400、120-380、140-360、160-340、170-330、180-320、190-310、190-310、195-305或300mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为100-520、170-450、200-420、230-390、250-370、270-350、280-340、290-330、300-320、310mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为190-450、220-420、250-390、270-370、290-350、300-340、310-330或320mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为200-460、240-420、270-390、290-370、300-360、310-350、320-340或330mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为200-490、240-450、270-410、290-390、310-370、320-360、330-350或340mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为200-500、240-460、270-430、300-400、320-380、330-370、340-360或350mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为200-520、230-490、260-460、290-430、310-410、330-390、340-380、350-370或360mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为250-490、290-450、310-430、330-410、340-400、350-390、360-380或370mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为230-530、270-490、300-460、320-440、340-420、350-410、360-400、370-390或380mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为250-530、300-480、330-450、350-430、360-420、370-410、380-400或390mg。
在某些实施方案中，每次施用气溶胶化组合物(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)所递送的组合物的剂量为260-540、300-500、330-470、350-450、370-430、380-420、390-410或400mg。
在某些实施方案中，受试者为成人并且每次施用的剂量为50-500、100-450、200-400、250-350、280-320、290-310或300mg；或100-600、200-500、300-400、320-380、340-360或350mg；或100-700、200-600、300-500、350-450、380-420、390-410或400mg；或50-600、100-500、200-400、230-270、240-260或250mg；或50-400、100-300、150-250、180-220、190-210或200mg。
在某些实施方案中，受试者为儿科患者，并且适当时，可使剂量降低例如至低于成人剂量的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％。
在某些实施方案中，向肺部施用至少5、10、20、100、125或150mg的可吸入药物剂量(RDD)的抗微生物剂(例如抗生素)。在某些实施方案中，使至少20、40、60、80、100、200、250、300、350或400mg的加载剂量的抗微生物剂(例如抗生素)气溶胶化。
可在不到10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内向肺部施用气溶胶。
在某些实施方案中，施用气溶胶化组合物实现至少1200、1700、2000、3000或4000mg/L(例如至少1200mg/L)的抗微生物剂(例如抗生素)最大肺痰液浓度(C最大)以及至少1500、1700、2000、3000或4000h·mg/L(例如至少1500h·mg/L)的肺痰液曲线下面积(AUC)。在这些实施方案中的某些中，组合物包含例如浓度为50-400mM的二价或三价阳离子或它们的组合，例如镁、钙、锌、铜、铝或铁或它们的组合，诸如镁，在一些情况下呈氯化镁形式。组合物中的抗微生物剂(例如抗生素)浓度可为10-100或10-200或20-100或20-80或50-200mg/mL。在某些实施方案中，组合物不包含乳糖。在某些实施方案中，组合物包含浓度为50-400、100-300或150-250mM的二价或三价阳离子或它们的组合，诸如二价阳离子，例如镁。在某些实施方案中，组合物包含浓度为10-100、10-200、20-100或20-80、50-200、75-150或90-125mg/mL的抗微生物剂(例如抗生素)。在某些实施方案中，组合物的渗透压为200-800、300-600或350-425mOsmol/kg。在某些实施方案中，组合物的pH值为5-8、5-7、5-6.5或5.5-6.5。在某些实施方案中，组合物包含20-80mg/ml或20-40mg/ml或90-110mg/ml的抗微生物剂(例如抗生素)浓度、175-225mM的氯化镁浓度、5-7的pH值；300-500mOsmol/kg的渗透压，并且任选缺乏乳糖。
在某些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如人)施用组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素，以在受试者的肺中实现至少5、10、20、25、27、32、35、40、45、50、70、100、200、500、800、1000、1200或1500μg/ml的抗微生物剂(例如抗生素)浓度，其中所述组合物以气溶胶形式施用。在某些实施方案中，气溶胶包含二价或三价阳离子或它们的组合。在某些实施方案中，气溶胶包含大于50mg/ml的抗微生物剂(例如抗生素)，并且在某些实施方案中包含二价或三价阳离子或它们的组合，例如镁，诸如由氯化镁供应的镁，具有5-8、5-7.5、5-7、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7或5.5-6.5的pH值，以及100-1200、200-1000、300-900或350-750mOsmol/kg的渗透压。
在某些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如罹患由至少一种类型的细菌引起的细菌感染的人)施用组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素，其中所述细菌暴露于至少0.01、0.05、0.07、0.1、0.15、0.2、0.3、
Figure BDA0004156588660000761
1.7、2、2.5、3、4、5、7或10mg/L的抗微生物剂(例如抗生素)，其中组合物以气溶胶形式施用。在某些实施方案中，气溶胶包含二价或三价阳离子或它们的组合。在某些实施方案中，气溶胶包含大于50mg/ml的抗微生物剂(例如抗生素)，并且在某些实施方案中包含二价或三价阳离子或它们的组合，例如镁，诸如由氯化镁供应的镁，具有5-8、5-7.5、5-7、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7或5.5-6.5的pH值，以及100-1200、200-1000、300-900或350-750mOsmol/kg的渗透压。在某些实施方案中，未通过吸入施用其他抗生素；在某些实施方案中，未施用其他抗生素。在某些实施方案中，施用至少5、10、20、50、70、100、120、150、170、200、220、250、270或300mg的抗微生物剂(例如抗生素)。
在某些实施方案中，向受试者(例如人)重复施用气溶胶化组合物，其中重复施用不导致发生关节痛。在某些实施方案中，至少每天一次持续14天、至少每天一次持续28天以及至少每天一次持续35天重复施用。在某些实施方案中，至少每天两次持续至少14天、至少每天两次持续至少28天以及至少每天两次持续至少35天重复施用。
在某些实施方案中，组合物呈单位剂型形式，诸如含有液体、待悬浮的固体、干燥粉末、冷冻干产物或其他组合物的小瓶。在这些实施方案中，组合物可含有活性成分以及稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及结合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。
在某些实施方案中，含有组合物的气溶胶的粒子具有2-5的质量中值空气动力学直径并且几何标准偏差小于或等于约2.5微米，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
在某些实施方案中，含有组合物的气溶胶的粒子具有2.5-4.5微米的质量中值空气动力学直径并且几何标准偏差小于或等于1.8微米，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
在某些实施方案中，含有组合物的气溶胶的粒子具有2.8-4.3微米的质量中值空气动力学直径并且几何标准偏差小于或等于约2微米，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
在某些实施方案中，所述方法还包括用振动网筛喷雾器产生气溶胶。在一些此类实施方案中，振动网筛喷雾器为PARI E-FLOWTM喷雾器。
在某些实施方案中，向肺部施用(就抗微生物剂(例如抗生素)来说)的组合物的量为至少约5mg、至少约10mg、至少约15mg、至少约20mg、至少约100mg、至少约125mg以及至少约150mg，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
在某些实施方案中，在不到约10分钟、不到约5分钟、不到约3分钟、不到约2分钟内向肺部施用含至少约20、40、60、80或100mg的抗微生物剂(例如抗生素)的气溶胶。
在某些实施方案中，治疗包括施用另一活性剂，例如一种或多种抗生素、支气管扩张剂、抗胆碱能剂、糖皮质激素、类二十烷酸抑制剂、CFTR调节剂、用于恢复气道表面液体的剂、消炎剂或它们的组合。共施用可包括吸入所述剂。所述剂可作为气溶胶化组合物的一部分而施用、单独施用或它们的组合。在某些实施方案中，抗生素可包括妥布霉素(tobramycin)、氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、四环素、奎奴普汀、利奈唑胺、万古霉素和氯霉素、克利司汀(colisitin)或它们的组合。在一些实施方案中，支气管扩张剂可包括沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、非诺特罗(fenoterol)、特布他林(terbutlaine)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、比托特罗(bitolterol)、瑞米特罗(rimiterol)、卡布特罗(carbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)、瑞普特罗(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacterol)、茶碱、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)或它们的组合。在某些实施方案中，抗胆碱能剂可为异丙托溴铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)以及它们的组合。在某些实施方案中，糖皮质激素可包括泼尼松(prednisone)、氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、倍氯米松(beclomethasone)或它们的组合。在某些实施方案中，类二十烷酸抑制剂可包括孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、雷马曲班(ramatroban)、塞曲司特(seratrodast)或它们的组合。在某些实施方案中，CFTR调节剂包括VX-770、阿塔鲁仑(atluren)、VX-809或它们的组合。在某些实施方案中，用于恢复气道表面液体的剂包括地纽福索(denufosol)、甘露醇、GS-9411、SPI-8811或它们的组合。在某些实施方案中，消炎剂包括布洛芬(ibuprofen)、西地那非(sildenafil)、辛伐他汀(simavastatin)或它们的组合。在某些实施方案中，共施用包括吸入另一活性剂。在某些实施方案(例如CF的治疗)中，另一活性成分包含甘露醇。
在某些实施方案中，可与其他气溶胶、经口或肠胃外抗生素一起以组合或交替治疗顺序作为治疗或预防措施来施用使用组合物的气溶胶疗法，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。可使用任何适合的抗生素，例如妥布霉素和/或其他氨基糖苷、氨曲南、卡卢莫南和/或替吉莫南和/或其他β或单菌霉素、环丙沙星和/或其他氟喹诺酮、阿奇霉素和/或其他大环内酯或酮内酯、四环素和/或其他四环素、奎奴普汀和/或其他链阳性菌素、利奈唑胺和/或其他噁唑烷酮、万古霉素和/或其他糖肽和/或氯霉素和/或其他利胆醇(phenicol)和/或克利司汀和/或其他多粘菌素。在某些实施方案中，抗生素可包括喹诺酮、四环素、糖肽、氨基糖苷、β-内酰胺、利福霉素、大环内酯/酮内酯、噁唑烷酮、香豆霉素、氯霉素、链阳性菌素、曲美普林、磺胺甲噁唑或多粘菌素。在一些实施方案中，可通过任何可接受的方法或途径(例如通过气溶胶、经口或肠胃外)施用前述抗生素中的任一者。
β-内酰胺抗生素
组合物中适合于通过吸入施用的β-内酰胺抗生素包括但不限于亚胺培南、美洛培南、比阿培南、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢克肟(cefixime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢特仑(cefteram)、头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑南(cefuzonam)、头孢乙腈(cephaacetrile)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢甘酸(cephaloglycin)、头孢利定、头孢洛新(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉定(cephradine)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan)、氨曲南(azthreonam)、卡卢莫南、氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(moxalactam)、美西林(amidinocillin)、阿莫西林、安比西林、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林、青霉素G、卡非西林(carfecillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林、甲氧西林、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林、头孢妥仑(cefditoren)、SC004、KY-020、头孢地尼(cefdinir)、头孢布烯、FK-312、S-1090、CP-0467、BK-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、头孢唑兰(cefozopran)、ME1228、KP-736、CP-6232、Ro09-1227、OPC-20000以及LY206763，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
大环内酯
组合物中适合于通过吸入施用的大环内酯包括但不限于阿奇霉素、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素、竹桃霉素、罗他霉素(rokitamycin)、罗沙米星(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)以及醋竹桃霉素(troleandomycin)，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
酮内酯
组合物中适合于通过吸入施用的酮内酯包括但不限于泰利霉素(telithromycin)和赛红霉素(cethromycin)，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
喹诺酮
组合物中适合于通过吸入施用的喹诺酮包括但不限于氨氟沙星、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹(flumequine)、洛美沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、洛氟沙星、奥索利酸(oxolinic acid)、培氟沙星、罗索沙星、替马沙星、妥舒沙星(tosufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、克林沙星、莫西沙星(moxifloxacin)；吉米沙星；盖伦氧氟沙星(garenofloxacin)；PD131628、PD138312、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、芦氟沙星、OPC-17116、DU-6859a(参见例如Sato,K.等,1992,Antimicrob Agents Chemother.37:1491-98)以及DV-7751a(参见例如Tanaka,M.等,1992,Antimicrob.Agents Chemother.37:2212-18)，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
四环素、甘氨酰环素以及噁唑烷酮
组合物中适合于通过吸入施用的四环素类、甘氨酰环素以及噁唑烷酮包括但不限于氯四环素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、赖甲环素(lymecycline)、甲烯土霉素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、氧四环素(oxytetracycline)、四环素、替加环素(tigecycline)、利奈唑胺(linezolide)以及艾培唑烷(eperozolid)，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
氨基糖苷
组合物中适合于通过吸入施用的氨基糖苷包括但不限于阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、福提米星(fortimicin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(meomycin)、奈替米星(netilmicin)、核糖霉素、西索米星(sisomicin)、状观霉素(spectinomycin)、链霉素以及妥布霉素，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
林可酰胺
组合物中适合于通过吸入施用的林可酰胺包括但不限于克林霉素和林可霉素(lincomycin)，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
链阳性菌素
组合物中适合于通过吸入施用的链阳性菌素包括但不限于奎奴普汀，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
糖肽
组合物中适合于通过吸入施用的糖肽包括但不限于万古霉素，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
多粘菌素
组合物中适合于通过吸入施用的多粘菌素类包括但不限于克利司汀，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
组合物中适合于通过吸入施用的其他抗生素包括磷霉素、青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、青霉烯(penem)以及碳头孢烯，所述组合物包含(i)第一部分，第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
在某些实施方案中，用气溶胶化组合物治疗罹患肺部细菌感染的受试者(例如人)可产生临床可测量的反应，诸如肺部感染减轻、肺部功能特征(诸如用力呼气量改善(FEV)、FEV1(1秒内用力呼气量)以及FEF 25-75(用力呼气流量25-75％))改善、对其他吸入或全身性抗生素的需要降低、加重的频率、严重程度、持续时间和/或可能性降低，所述气溶胶化组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
肺部感染减轻可使用任何适合的方法来测量。例如在包含一种或多种有机体的肺部感染中，可测得有机体的密度降低。在一些实施方案中，治疗可实现有机体的密度降低至少约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％以及约100％。在一些实施方案中，治疗可实现有机体的密度降低至少约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％以及约100％。
可在取自受试者的样品(例如支气管肺泡灌洗液、痰液或血清)中测量有机体的密度。在某些实施方案中，每克痰液的有机体的密度可降低至少约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.8、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5log10 CFU或更多。
本文所描述的方法和组合物的某些实施方案可包括实现肺功能参数的改善。此类参数的实例可包括FEV(用力呼气量)、FEV1(1秒内用力呼气量)和/或FEF 25-75(用力呼气流量25-75％)。在某些实施方案中，使用本文所描述的方法和组合物，可使受试者的FEV1增加至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％以及更多。在某些实施方案中，使用本文所描述的方法和组合物，受试者的FEV1可增加至少约0.01L、0.02L、0.03L、0.04L以及0.05L，以及至少约0.1L、0.2L、0.3L、0.4L、0.5L、0.6L、0.7L、0.8L、0.9L、1.0L以及更多。
在某些实施方案中，使用本文所描述的方法和组合物，受试者的FEF 25-75可增加至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％以及25％。在某些实施方案中，使用本文所描述的方法和组合物，受试者的FEF 25-75可增加至少约0.01L、0.02L、0.03L、0.04L以及0.05L，以及至少约0.1L、0.2L、0.3L、0.4L、0.5L、0.6L、0.7L、0.8L、0.9L、1.0L或更多。
本文所描述的方法和组合物的某些实施方案可包括降低受试者需要其他吸入或全身性抗生素(诸如抗假单胞菌抗微生物剂)的需要。此类降低可通过任何适合的方法来测量，例如通过到需要其他吸入或全身性抗生素的时间增加来测量。可通过多种统计手段来测量此类需要降低。举例来说，在存活分析中可使用危险比。在一些实施方案中，危险比小于约1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1以及更小。
本文所描述的方法和组合物的一些实施方案可包括降低加重的频率、加重的严重程度、加重的持续时间和/或会发生加重的可能性。加重可由若干方法中的任一者以及由此类方法提供的准则来定义。在某些实施方案中，患者可同时满足Fuchs对加重的定义中的至少4种症状/迹象(Fuchs H J等Effect of aerosolized recombinant human DNase onexacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patientswith cystic fibrosis.N Engl J Med 1994；331:637-642)。由Fuchs准则定义的症状/迹象包括：痰液的变化；有新的咯血或咯血增加；咳嗽增加；呼吸困难加剧；不适、疲劳或昏睡；温度超过38℃；厌食症或重量减轻；鼻窦疼痛或敏感；鼻窦排出物的变化；胸部体检的变化；肺功能相较于先前记录的值降低10％或更多；以及指示肺部感染的放射照相变化。
在某些实施方案中，具有改善的加重型态的患者可具有以下迹象/症状中的至少1者、至少2者、至少3者以及至少4者，其中改变可以是关于患者的典型经历，例如每天经历和每周经历。(1)痰液的变化，例如关于痰液产生：患者咳嗽时痰液的量无变化、稍微减少或少得多，或关于痰液外观的变化：关于痰液浓稠度，患者的痰液稍微变稀或变稀很多；关于痰液颜色，患者的痰液颜色变好(棕色→绿色→黄色→透明变好的程度增加)。(2)咯血，例如患者咳出血的量稍微降低或大大降低。(3)咳嗽，例如关于咳嗽的强度，患者的咳嗽稍微变轻或变轻很多；关于频率的咳嗽，患者的咳嗽稍微变少或变少得多。(4)呼吸困难，例如关于费力时呼吸困难，当进行日常活动时患者的呼吸变得容易一些或容易很多。(5)不适、疲劳或昏睡，例如患者的能量稍微变多或很大程度上变多，和/或患者进行日常活动(例如爬楼梯)变得稍微容易或容易很多。(6)温度，例如患者具有正常健康温度，例如约37℃，或患者当前没有发热史。(7)厌食症或重量减轻，例如患者的体重无变化，或体重稍微增加，和/或患者的食欲稍微增加。(8)鼻窦疼痛或敏感，例如患者没有鼻窦疼痛或敏感或具有更少的鼻窦疼痛或敏感。(9)鼻窦排出物的变化，例如患者的鼻窦排出物变好(浓稠度降低和/或颜色变好)。(10)胸部体检的变化，例如患者在胸部检查时具有改善的迹象并且可能报道例如胸部阻塞稍微减轻或胸部阻塞大大减轻。(11)相较于先前记录的值肺功能改善10％或更多，例如患者在肺功能测试中具有改善的肺功能。(12)指示肺部感染的放射照相变化，例如患者显示指示肺部感染减轻的改善的放射照相变化。
在某些实施方案中，可测量运动耐量和/或未能从事预定事件(例如上学或工作)作为加重的迹象/症状。
此类特征的概述为本领域已知的；参见例如美国专利号10,792,289的表1。
在某些实施方案中，治疗产生以下中的一者、两者、三者、四者、五者或六者：CFQ-R呼吸域增加大于1；细菌的密度降低至少40％；FEV1增加至少2％；FEF 25-75增加至少5％；危险比小于1.0；抗微生物剂(例如抗生素)的剂量规范化血清C最大大于2μg/L/mg；和/或抗微生物剂(例如抗生素)的剂量规范化血清AUC为至少20(ng·h/L)mg。
以上方法中的任一者的一些实施方案包括以足以实现以上所列结果的剂量、施用时程和/或施用方法与二价或三价阳离子或它们的组合加以组合来施用包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂，诸如抗生素。
患有囊性纤维化的人的肺部感染的治疗
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗罹患细菌感染的患有囊性纤维化的人受试者的方法，所述方法通过施用治疗有效量的气溶胶化组合物(诸如本文所描述的组合物中的一者(例如液体制剂(诸如水性制剂)、干燥粉末制剂或脂质体制剂))来进行。在某些实施方案中，施用为预防性的。组合物可为例如包含以下的组合物：(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。要处理的细菌、特定组合物、投用频率、剂量、气溶胶施用的持续时间、浓度或要实现的效应、气溶胶的粒度、额外治疗模式、有效治疗的指示等可为如上文“肺部细菌感染的治疗”所描述的任何适合的实施方案。
在某些实施方案中，细菌感染可为容易用抗微生物剂治疗的任何细菌感染。在某些实施方案中，细菌感染为耐抗生素细菌感染。在某些实施方案中，细菌感染包含假单胞菌属细菌，诸如铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌或其两者或更多者的组合。在某些实施方案中，感染为铜绿假单胞菌感染。在某些实施方案中，细菌感染为耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)感染。在某些实施方案中，感染为肺炎链球菌(Sp)感染。在某些实施方案中，感染包含一种或多种分支杆菌，诸如以下中的一者或多者：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或麻风分枝杆菌，例如鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含流感嗜血杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含副流感嗜血杆菌。在某些实施方案中，细菌感染包含卡他莫拉菌。可处理的其他细菌包括肺部细菌感染的治疗”中描述的那些细菌。
在某些实施方案中，气溶胶组合物可每天施用，或每天施用两次。在某些实施方案中，气溶胶组合物可施用至少1天、3天、5天、10天、15天、20天或30天的时间。在某些实施方案中，气溶胶组合物可施用约14天。在特定实施方案中，每天施用气溶胶组合物，持续14天。在某些实施方案中，气溶胶组合物递送28天的时间，停止28天。在某些实施方案中，受试者为成人。在某些实施方案中，受试者为儿科患者。在某些实施方案中，受试者具有小于约18岁、小于约17岁、小于约16岁、小于约15岁、小于约14岁、小于约13岁、小于约12岁、小于约11岁、小于约10岁、小于约9岁、小于约8岁、小于约7岁、小于约6岁、小于约5岁、小于约4岁、小于约3岁、小于约2岁以及小于约1岁的年龄。剂量通常将取决于受试者的年龄和/或体重。在某些实施方案中，受试者为成人并且每次施用的剂量为10-100、10-200、20-100、20-80、50-500、100-450、200-400、250-350、280-320、290-310或300mg；或100-600、200-500、300-400、320-380、340-360或350mg；或100-700、200-600、300-500、350-450、380-420、390-410或400mg；或50-600、100-500、200-400、230-270、240-260或250mg；或50-400、100-300、150-250、180-220、190-210或200mg。其他适合的剂量如“肺部细菌感染的治疗”中所描述。在某些实施方案中，受试者为儿科患者并且适当降低剂量，例如降至小于成人剂量的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗患有囊性纤维化的人的肺部感染的方法，其中所述肺部感染包含一种或多种分支杆菌属，所述方法包括经由吸入每天两次向患有囊性纤维化的人施用50-1000、75-800、100-500、100-400、200-500、200-400、250-350或300mg的组合物，持续28天，以治疗分支杆菌属肺部感染。组合物可呈包含浓度为约10、20、30、40、50、60、70、80或90mg/ml至约20、30、40、50、60、70、80、90、100或110mg/ml的组合物的溶液的气溶胶的形式。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的患有囊性纤维化的受试者(例如人)的归因于假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌)的肺部感染的方法，所述方法包括向患有囊性纤维化的受试者的肺部施用包含10-500、20-400、20-100、30-300、30-100、40-200、50-200、70-200、50-150、90-110或100mg/ml的组合物的溶液的气溶胶，以治疗归因于假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌)的慢性肺部感染。
VII.实施例
实施例1
在此实施例中，开发并且评估了各种前药。
在第1阶段中，使用非GLP化学合成来制备亚克水平的小型先导候选物库，所述先导候选物进入针对概念验证的筛选。筛选之后，几种有前景的候选NCE来到实验室规模扩大阶段。需要克量的制剂来进行必要的非临床研究，从而产生概念验证。在第2阶段中，针对其他类别的抗生素重复此方法。然后，来自第1阶段工作的先导候选物进展至制剂开发、规模扩大以及GLP/GMP API制造以支持临床前IND启动工作。配制工作与药物产品的GMP制造一起开始。在此工作阶段继续进行稳定性、表征以及规格开发工作以支持IND提交和最终的临床开发。
所述方法中的第一步为鉴定免疫载体细胞上的可接受的转运体以及证实靶标的特异性。严格的文献检索允许鉴定在活化的感染治愈细胞(例如免疫细胞或组织修复细胞)中表达并且适合于前药方法的转运体。中间试验证实转运体表达和前药策略。抗生素有效负荷选自优选对革兰氏阴性细菌具有广谱活性的抗生素类别。
药物化学策略(即，SAR)包括产生现有抗感染药物的扩大的潜在前药库，所述潜在前药将增加通过一种或多种靶向转运体实现的细胞分布。使用在有条件地表达所关注的转运体的细胞系中的体外分析来对前药进行筛选以确定其转运体摄入。此外，使用具有新分离的细胞载体的原位实验来证实原位靶标特异性。基于在体外和原位研究中所观测的结构活性关系对化学过程进行优化，并且选择最有前景的先导化合物进行体内测试。
使用轻易可获得的筛选系列在体外对一种或多种先导化合物进行测试以确定ADME特征。随后在动物中针对安全性和药代动力学评估进行体内研究。在一系列感染性疾病动物模型中对一种或多种最有前景的化合物进行测试以证实体内概念验证(POC 1)。
此方法适用于要在体内研究(POC 2)的其他类别的转运体和抗生素。选择最有前景的先导候选物用于进一步的开发并且向前推进至例如IND。
在此实施例中，所建议的产品旨在通过将抗生素独特地靶向递送至感染位点来改善当前出售的抗生素针对耐药性微生物的功效。开发时间线更短，因为这些是被批准的抗生素的前药。患有难以治疗的感染(诸如肺部感染(尤其在囊性纤维化中)、肺炎以及淋病)的患者能够更快地恢复，从而降低死亡率并且降低护理成本。
虽然本文已示出和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员来说将显而易见的是此类实施方案仅通过举例来提供。本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换而不偏离本发明。应当理解的是，可以在实践本发明时采用在本文中描述的本发明的实施方案的各种替代方案。所意图的是，以下权利要求限定本发明的范围以及由此涵盖这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。

Claims (106)

1.一种组合物，所述组合物包含
(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至
(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述配体包含通过被动扩散集中于所述细胞中的结构。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述配体包含与所述细胞的靶结构相互作用的配体。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述参与感染治愈的细胞包含免疫细胞。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述免疫细胞包含淋巴细胞、嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述免疫细胞包含淋巴细胞，所述淋巴细胞包含T细胞、B细胞或自然杀伤(NK)细胞。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所述免疫细胞包含嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。
8.如权利要求5所述的组合物，其中所述免疫细胞包含嗜中性粒细胞。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述参与感染治愈的细胞包含组织修复细胞。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述组织修复细胞包含成纤维细胞。
11.如权利要求3所述的组合物，其中所述靶结构为所述细胞的质膜的细胞外表面上的结构。
12.如权利要求2所述的组合物，其中所述靶结构为跨膜部分。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述跨膜部分为转运体。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述转运体为营养物转运体。
15.如权利要求13所述的组合物，其中所述转运体包含氨基酸转运体、核酸转运体、碳水化合物转运体、有机阳离子转运体、脂肪酸转运体、抗氧化剂转运体或维生素转运体。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述转运体为碳水化合物转运体，包含葡萄糖转运体。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述葡萄糖转运体包含GLUT1(SLC2A1)或GLUT3(SLC2A3)转运体。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所述转运体为氨基酸转运体。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述氨基酸转运体包含ATB0,+(SLC6A14)、b0,+AT(SLC7A9)或xCT(SLC7A11)。
20.如权利要求15所述的组合物，其中所述转运体为有机阳离子转运体。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述有机阳离子转运体为OCNT1(SLC22A4)或OCTN2(SLC22A5)。
22.如权利要求15所述的组合物，其中所述转运体为抗氧化剂转运体或维生素转运体。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述转运体为抗坏血酸转运体。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述抗坏血酸转运体包含SVCT1、SVCT2(SLC23A2)、GLUT1或GLUT3。
25.如权利要求23所述的组合物，其中与所述靶部分相互作用的所述配体包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。
26.如权利要求3所述的组合物，其中所述靶结构的表达响应于感染而增加。
27.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。
28.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂已获得监管批准。
29.如权利要求27所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗细菌剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述抗细菌剂包含氟喹诺酮或β-内酰胺。
31.如权利要求29所述的组合物，其中所述喹诺酮包含氟喹诺酮。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述氟喹诺酮包含环丙沙星、西他沙星、达氟沙星、安妥沙星、左那氟沙星、吉米沙星、阿科拉沙星、氨氟沙星、阿氟沙星、巴洛沙星、倍诺沙星、贝西沙星、卡德沙星、克林沙星、达氟沙星、依生沙星、依诺沙星、恩诺沙星、艾氯沙星、非那沙星、氟罗沙星、加替沙星、格雷沙星、伊洛沙星、乐美沙星、洛氟沙星、洛美沙星、马波沙星、美拉沙星、莫西沙星、那氟沙星、奥比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普多沙星、沛马沙星、罗索沙星、芦氟沙星、沙拉沙星、替马沙星、曲氟沙星、尤利沙星、维布沙星。
33.如权利要求29所述的组合物，其中所述抗生素包含β-内酰胺。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述β-内酰胺包含碳青霉烯。
35.如权利要求30所述的组合物，其中所述第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。
36.如权利要求30所述的组合物，其中所述抗细菌剂包含β-内酰胺。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述β-内酰胺包含碳青霉烯。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述碳青霉烯包含亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南或泰比培南。
39.如权利要求36所述的组合物，其中所述第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。
40.如权利要求27所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗病毒剂。
41.如权利要求40所述的组合物，其中所述抗病毒剂包含金刚烷抗病毒剂，例如金刚烷胺、金刚乙胺；抗病毒剂干扰素，例如聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2s、聚乙二醇干扰素α-2b；趋化因子受体拮抗剂，例如马拉韦罗；整合酶链转移抑制剂，例如雷特格韦、度鲁特韦、艾维雷韦；神经氨酸酶抑制剂，例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如依曲韦林、依法韦仑、奈韦拉平、利匹韦林、多拉韦林、地拉韦定；非结构蛋白质5A(Ns5A)抑制剂，例如达卡他韦；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如肯替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、地达诺新、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、齐多夫定、司他夫定、恩曲他滨、扎西他滨、替比夫定；蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦、西美瑞韦、福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、特拉匹韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、安普那韦、茚地那韦、沙奎那韦；嘌呤核苷，例如利巴韦林、伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦。在某些实施方案中使用抗病毒增效剂，例如利托那韦、可比司他。
42.如权利要求27所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗真菌剂。
43.如权利要求42所述的组合物，其中所述抗真菌剂包含两性霉素B；唑衍生物，例如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑；棘白菌素，例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净；氟胞嘧啶。
44.如权利要求27所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗寄生虫剂。
45.如权利要求44所述的组合物，其中所述抗寄生虫剂包含抗疟疾剂。
46.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一部分与所述第二部分是共价键联的。
47.如权利要求46所述的组合物，其中所述共价键联包含酯、碳酸酯、酰胺、亚胺、缩醛或醚键联或它们的组合。
48.如权利要求46所述的组合物，其中所述第一部分与所述第二部分之间的所述共价键联是直接共价键联。
49.如权利要求46所述的组合物，其中所述第一部分与所述第二部分之间的所述共价键联是经由键联部分。
50.如权利要求46所述的组合物，其中所述共价键联被配置成在所述组合物与所述参与感染治愈的细胞相互作用之后断裂。
51.如权利要求50所述的组合物，其中所述共价键联被配置成在存在活性氧(ROS)的情况下、在低pH值环境中或在两种情况下断裂。
52.如权利要求50所述的组合物，其中所述共价键联为水解稳定的。
53.如权利要求51所述的组合物，其中所述键联包含缩醛-硼酸酯。
54.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一部分与所述第二部分是非共价键联的。
55.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一部分包含第一抗微生物剂并且所述第二部分包含第二抗微生物剂，其中所述第一抗微生物剂与所述第二抗微生物剂是不同的。
56.如权利要求55所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂包含氟喹诺酮、四环素或大环内酯。
57.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一部分和所述第二部分包含抗微生物剂的区域。
58.一种组合物，所述组合物包含含有抗微生物剂的感染治愈细胞。
59.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。
60.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂以至少1ng/ml的浓度存在。
61.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述感染治愈细胞处于水性环境中，并且其中所述抗微生物剂在所述感染治愈细胞的细胞内环境中以第一浓度存在并且在细胞外水性环境中以第二浓度存在，并且其中第一浓度与第二浓度的比率为至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、22、25、27、30、35、40、50、60、70、80、100。
62.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂包含抗细菌剂。
63.如权利要求62所述的感染治愈细胞，其中所述抗细菌剂包含氟喹诺酮或β-内酰胺。
64.如权利要求63所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂包含β-内酰胺、头孢菌素。
65.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂与所述免疫细胞的表面缔合。
66.如权利要求58所述的感染治愈细胞，其中所述抗微生物剂为细胞内的。
67.如权利要求66所述的感染治愈细胞，其中至少50％的所述抗微生物剂位于胞质液中。
68.如权利要求68所述的感染治愈细胞，其中所述感染治愈细胞能够正常或基本上正常发挥功能。
69.如权利要求58所述的免疫细胞，其中所述抗微生物剂键联至与所述感染治愈细胞的一个部分相互作用的部分。
70.一种用于对耐药细菌感染的位点进行处理的组合物，所述组合物包含
(i)抗生素，所述抗生素对所述耐药细菌具特异性，所述抗生素键联至
(ii)配体，所述配体靶向位于所述感染位点处或被吸引至所述感染位点的感染治愈细胞。
71.一种组合物，所述组合物包含
(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂由一种或多种类型的感染治愈细胞优先累积，所述第一抗微生物剂键联至
(ii)第二抗微生物剂。
72.如权利要求71所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂与所述第二抗微生物剂是不同的。
73.如权利要求71所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂与所述第二抗微生物剂是相同类型的抗微生物剂。
74.如权利要求71所述的组合物，其中所述感染治愈细胞包含免疫细胞。
75.如权利要求74所述的组合物，其中所述免疫细胞包含吞噬细胞。
76.如权利要求71所述的组合物，其中所述感染治愈细胞包含伤口修复细胞。
77.如权利要求76所述的组合物，其中所述伤口修复细胞包含成纤维细胞。
78.如权利要求71所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂包含大环内酯。
79.如权利要求71所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂包含氟喹诺酮。
80.如权利要求78所述的组合物，其中所述大环内酯包含阿奇霉素。
81.如权利要求71所述的组合物，其中所述第二抗微生物剂包含氟喹诺酮。
82.如权利要求79所述的组合物，其中所述第二抗微生物剂包含β-内酰胺。
83.一种使抗微生物剂在细胞中累积的方法，所述方法包括
(i)使所述细胞在细胞外与键联至配体的所述抗微生物剂接触，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一配体集中于所述细胞上或所述细胞中；(ii)允许键联至所述配体的所述抗微生物剂在所述细胞中累积。
84.如权利要求83所述的方法，所述方法还包括
(iii)使所述配体与所述抗微生物剂之间的所述键联裂解以释放呈活性形式的所述剂。
85.一种将抗微生物剂递送至个体的感染位点的方法，所述感染由一种或多种微生物剂介导，所述方法包括
(i)向所述个体施用组合物，所述组合物包含键联至配体的抗微生物剂，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使所述抗微生物剂集中于所述感染治愈细胞处，其中所述感染治愈细胞为存在于所述感染位点处或优先行进至所述感染位点的细胞；以及
(ii)使所述抗微生物剂与所述感染位点处的所述一种或多种微生物剂相互作用。
86.如权利要求85所述的方法，其中步骤(iii)包括使所述感染治愈细胞溶解。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种微生物剂中的至少一者包含耐抗生素细菌。
88.一种组合物，所述组合物包含
(i)配体，所述配体与同感染治愈细胞缔合的部分相互作用；
(ii)接头，所述接头共价键联至所述配体；以及
(iii)抗生素，所述抗生素共价键联至所述配体。
89.一种治疗罹患由一种或多种微生物剂引起的感染的个体的所述感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的组合物，所述组合物包含针对所述一种或多种微生物剂有效的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使所述抗微生物剂集中于所述感染治愈细胞处。
90.一种药物组合物，所述药物组合物包含组合物和药学上可接受的赋形剂，所述组合物包含针对一种或多种微生物剂有效的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使所述抗微生物剂集中于所述细胞处。
91.一种组合物，所述组合物包含
(i)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物键联至
(ii)抗微生物剂。
92.如权利要求91所述的组合物，其中所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与所述抗微生物剂是非共价键联的。
93.如权利要求91所述的组合物，其中所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与所述抗微生物剂是共价键联的。
94.如权利要求91所述的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗生素。
95.如权利要求94所述的组合物，其中所述抗生素为氟喹诺酮或β-内酰胺。
96.如权利要求94所述的组合物，其中所述抗生素包含碳青霉烯。
97.如权利要求91所述的组合物，其中所述接头为水解稳定的，但由活性氧(ROS)裂解。
98.如权利要求97所述的组合物，其中所述接头包含缩醛-硼酸酯。
99.一种组合物，所述组合物包含
(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂以增加感染治愈细胞处所述抗微生物剂的浓度的方式与所述感染治愈细胞相互作用，所述第一抗微生物剂键联至
(ii)第二抗微生物剂。
100.如权利要求99所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂与所述第二抗微生物剂是两种相同的剂。
101.如权利要求99所述的组合物，其中所述第一抗微生物剂与所述第二抗微生物剂是不同的。
102.一种组合物，所述组合物包含
(i)配体，所述配体靶向与自然杀伤(NK)细胞或T细胞缔合的靶部分，所述配体键联至
(ii)包含抗病毒剂的部分。
103.一种组合物，所述组合物包含
(i)配体，所述配体靶向与单核细胞/巨噬细胞缔合的靶部分，所述配体键联至
(ii)包含抗真菌剂的部分。
104.一种组合物，所述组合物包含
(i)第一部分，所述第一部分键联至
(ii)第二部分；其中所述第一部分与所述第二部分经由包含缩醛-硼酸酯的接头键联。
105.一种将抗微生物剂转运至细胞中的方法，所述方法包括在其中所述细胞的质膜中的转运体的配体结合至所述转运体并且与所述抗微生物剂一起被携带至所述细胞中的条件下使所述细胞与有效量的组合物接触，所述组合物包含键联至所述抗微生物剂的所述配体。
106.一种组合物，所述组合物包含
(i)感染治愈细胞，所述感染治愈细胞包含用于将配体转运穿过所述感染治愈细胞的细胞膜的膜转运体；
(ii)配体或所述配体的衍生物，所述配体或所述配体的衍生物键联至抗微生物剂，其中所述配体或所述配体衍生物连接至所述转运体，或在所述感染治愈细胞内。
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